JP2856838B2 - ステロイド誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式（Ｉ） ［式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子、アシル基、低級
アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基を
有していてもよいアルコキシメチル基を表し、R³は低級
アルキル基を表す。］ で示されるステロイド誘導体の製造方法に関する。

本発明により製造される一般式（Ｉ）で示されるステ
ロイド誘導体は慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟
化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療に
有効であることが知られている１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンD₃及びその誘導体の合成中間体として有用であ
る。

［従来の技術］ 従来、一般式（Ｉ′） ［式中、Ｒはアシル基を表す。］ で示されるステロイド誘導体は27−ノル−コレスト−５
−エン−25−オンを出発原料として９工程を経由して製
造されることが知られている（特開昭64−85993号公報
及び特公平１−46505号公報参照）。

［発明が解決しようとする課題］ 上記の一般式（Ｉ′）で示されるステロイド誘導体の
製造方法は工程数が多く、一般式（Ｉ′）で示されるス
テロイド誘導体の収量も低い。一般式（Ｉ′）で示され
るステロイド誘導体を容易に入手可能な原料からより少
ない工程によって工業的に有利に製造することができれ
ば、工業的に有利に１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃
を製造することができる。

本発明の目的は、容易に入手可能な原料を用いて、よ
り少ない工程によって工業的に有利に一般式（Ｉ′）で
示されるステロイド誘導体等を製造する方法を提供する
ことにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、上記の目的は 一般式（II） ［式中、R¹及びR²は前記定義のとおりであり、Ｘはハロ
ゲン原子を表す。］ で示されるステロイド誘導体と一般式（IV） ［式中、R³は前記定義のとおりである。］ で示されるエノンとを亜鉛−銅カップルの存在下に超音
波を照射することにより縮合させることを特徴とする一
般式（Ｉ）で示されるステロイド誘導体の製造方法、及
び 一般式（III） ［式中、R¹及びR²は前記定義のとおりであり、R⁴はアリ
ール基を表す。］ で示されるステロイド誘導体にハロゲン化アルカリ金属
を作用させることにより一般式（II）で示されるステロ
イド誘導体を得、該一般式（II）で示されるステロイド
誘導体と一般式（IV）で示されるエノンとを亜鉛−銅カ
ップルの存在下に超音波を照射することにより縮合させ
ることを特徴とする一般式（Ｉ）で示されるステロイド
誘導体の製造方法 を提供することにより達成される。

上記の各一般式におけるR¹、R²、R³、R⁴及びＸを以下
に詳しく説明する。R¹及びR²のそれぞれが表すアシル基
としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロ
イル基、ベンゾイル基、モノクロルアセチル基、トリフ
ルオロアセチル基等が挙げられ、低級アルコキシカルボ
ニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられ、
三置換シリル基としては、トリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が
挙げられ、また置換基を有していてもよいアルコキシメ
チル基としては、メトキシメチル基、メトキシエトキシ
メチル基、１−（エトキシ）エチル基、１−（メトキ
シ）イソプロピル基、テトラヒドロフラニル基、テトラ
ヒドロピラニル基等が挙げられる。R³が表す低級アルキ
ル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基等が挙げられる。R⁴が表すアリール基としては、フ
ェニル基、トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ブ
ロムフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基等が挙げられ
る。Ｘが表すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）で示
される化合物を以後それぞれ下記のように称することが
ある。

ステロイド誘導体（III）からステロイド誘導体（I
I）への変換は、ステロイド誘導体（III）にハロゲン化
アルカリ金属を作用させることにより行われる。ハロゲ
ン化アルカリ金属としては、ヨウ化ナトリウム、臭化リ
チウム、塩化リチウム等が用いられる。ハロゲン化アル
カリ金属の使用量はステロイド誘導体（III）１モルに
対して通常約1.2〜20モルである。反応は溶媒中で行う
のが好ましく、溶媒としては、例えば、アセトン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、エチルセロソルブ及びこれらの混合溶媒などが使
用される。溶媒の使用量はステロイド誘導体（III）に
対して通常約５〜200倍重量である。反応は、通常約20
〜100℃の範囲内の温度で行われる。

このようにして得られたステロイド誘導体（II）の反
応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離
・精製において用いられる方法と同様にして行われる。
例えば、反応混合物を水にあけ、ジエチルエーテル等の
有機溶媒で抽出し、抽出液を水、チオ硫酸ナトリウム水
溶液、重曹水、食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮して
粗生成物を得、該生成物を必要に応じて再結晶、クロマ
トグラフィー等により精製することにより行われる。

ステロイド誘導体（II）からステロイド誘導体（Ｉ）
への変換は、ステロイド誘導体（II）とエノン（IV）と
を亜鉛−銅カップルの存在下、超音波の照射下に縮合さ
せることにより行われる。エノン（IV）の使用量はステ
ロイド誘導体（II）１モルに対して通常約１〜200モ
ル、好ましくは約１〜10モルである。亜鉛−銅カップル
に使用される亜鉛としては、種々の形態のものが用いら
れるが、粉末状亜鉛が好ましい。亜鉛の使用量はステロ
イド誘導体（II）１モルに対して通常約１〜20モルであ
る。また、亜鉛−銅カップルに使用される銅としては、
塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅などのハロゲン化銅を用いる
ことが好ましい。銅の使用量はステロイド誘導体（II）
１モルに対して通常約0.5〜10モル、好ましくは約0.7〜
１モルである。超音波は約30分間〜10時間照射する。反
応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、例え
ば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチル
エーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、アセトン、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、水及びこれらの混合
溶媒などが使用される。なかでも、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン
等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒を用いるのが好ま
しく、そのエーテル系溶媒と水との混合比は１対１〜５
対１の範囲が望ましい。溶媒の使用量はステロイド誘導
体（II）に対して通常約５〜200倍重量である。反応
は、通常約−10℃〜50℃の範囲内の温度で行われる。

このようにして得られたステロイド誘導体（Ｉ）の反
応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離
・精製において用いられる方法と同様にして行われる。
例えば、反応混合物を水又は食塩水にあけ、ジエチルエ
ーテル、塩化メチレン、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽
出し、抽出液を食塩水で洗浄したのち、乾燥後、濃縮し
て粗生成物を得、該粗生成物を必要に応じて再結晶、ク
ロマトグラフィーなどにより精製することにより行われ
る。

ステロイド誘導体（III）は、例えば横山らの方法
（日本化学会第58春季年会講演予稿集II、2IL34、1184
頁、1989年参照）に従って調製される一般式 ［式中、R⁶及びR⁷はそれぞれ水酸基の保護基を表す。］ で示されるアルコールを常法によりアリールスルホネー
トに変換することにより製造することができる。

ステロイド誘導体（Ｉ）は、例えば、次の方法により
１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃などに誘導される。

［上記式中、R¹、R²及びR³は前記定義のとおりであり、
R⁵は低級アルキル基を表す。］ ステロイド誘導体（Ｉ）にメチルリチウム、エチルリ
チウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシ
ウムブロミドなどの有機金属化合物を作用させることに
より一般式（Ｖ）で示されるプロビタミンD₃誘導体を
得、次いで該プロビタミンD₃誘導体を水酸基の脱保護反
応に付することにより一般式（VI）で示されるプロビタ
ミンD₃誘導体を得る。一般式（VI）で示されるプロビタ
ミンD₃誘導体を公知の方法に準じて光反応させ、次いで
その生成物を熱異性化させることにより一般式（VII）
で示されるビタミンD₃誘導体、すなわち、１α,25−ジ
ヒドロキシビタミンD₃などを得ることができる。

［実施例］ 以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。

［実施例］ 以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。

参考例１ １α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−20−メチルプレグナ−5,7−ジエン−21−オール1
5.3gをピリジン250mlに溶解し、氷水冷しながら攪拌し
た。得られた溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド8.
5gを加え、18時間攪拌した。反応混合液を水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、水、食塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、１α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−20−メチル−21−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシプレグナ−5,7−ジエンを16.9g得た。

参考例２ 参考例１においてｐ−トルエンスルホニルクロリド8.
5gの代わりにベンゼンスルホニルクロリド7.9gを用いる
以外は同様にして反応及び操作を行うことにより、21−
ベンゼンスルホニルオキシ−１α,3β−ビス（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−20−メチルプレグナ−
5,7−ジエンを14.2g得た。

参考例３ １α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プレグナ−5,7−ジエン16.9gをメタノール300mlに溶解
し、得られた溶液にｐ−トルエンスルホン酸0.5gを加
え、室温で４時間攪拌した。反応混合液に重曹水を加
え、減圧下にメタノールを留去した。残渣を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮するこ
とにより、20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシプレグナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオールの粗
生成物を12.5g得た。

参考例４ 20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレ
グナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール12.3gを塩化メ
チレン250mlに懸濁させ、得られた懸濁液にピリジン10m
l及び４−ジメチルアミノピリジン0.5gを加え、氷冷下
に攪拌した。得られた溶液にクロル炭酸メチル3.8mlを
加え、30分間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、ジエ
チルエーテルで抽出した。抽出液を希塩酸、水、重曹
水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、減圧下に濃縮して、14.8gの粗生成物を得た。こ
の粗生成物を塩化メチレン300mlに溶解し、得られた溶
液にジイソプロピルエチルアミン43ml及び４−ジメチル
アミノピリジン1.0gを加え、氷冷下に攪拌した。得られ
た溶液にクロル炭酸メチル9.5mlを加え、室温で５時間
攪拌した。反応混合液を氷水にあけ、ジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を希塩酸、水、重曹水、食塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、１α,3β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）−20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シプレグナ−5,7−ジエンを14.0g得た。

参考例５ 20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレ
グナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール231mgを塩化メ
チレン3mlに溶かし、得られた溶液にイミダゾール133mg
を加えて氷冷下に攪拌した。得られた溶液にトリメチル
シリルクロリド0.11mlを加え、氷冷したまま１時間攪拌
した。反応混合物を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出
した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮することにより、１
α,3β−ビス（トリメチルシリルオキシ）−20−メチル
−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグナ−5,7−
ジエンの粗生成物を288mg得た。

参考例６ 20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレ
グナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール1.32gをピリジ
ン5mlに溶かし、得られた溶液に無水酢酸1.7ml及び４−
ジメチルアミノピリジン20mgを加えて室温で２時間攪拌
した、反応混合物を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出
した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１α,3β−ジ
アセトキシ−20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニル
オキシプレグナ−5,7−ジエンを1.39mg得た。

実施例１ １α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プレグナ−5,7−ジエン11.2gをアセトン100mlに溶かし
た。得られた溶液にヨウ化ナトリウム8.03gを加えて、
窒素雰囲気下、35℃〜40℃で一晩攪拌した。反応混合液
を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、下記の物性を有する１α,3β−ビ
ス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−21−ヨウ
ド−20−メチルプレグナ−5,7−ジエンを8.57g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.61（s,3H）,0.90〜1.00（6H）， 2.96〜3.25（m,2H）， 3.25〜3.77（6H）， 4.61〜4.96（2H）， 5.26〜5.46（m,1H）， 5.56〜5.72（m,1H） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末1.52g、ヨウ化銅1.54g、
テトラヒドロフラン15ml及び水15mlを反応器に入れ、超
音波を照射した。約30分後、１α,3β−ビス（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−21−ヨウド−20−メチ
ルプレグナ−5,7−ジエン5.2gをテトラヒドロフラン30m
l及びエチルビニルケトン5.08mlに溶かして得られた溶
液を、上記で調製した溶液に約２時間かけて滴下し、室
温で更に約10時間超音波を照射した。反応混合液に食塩
水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下
に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、下記の物性を有する27−ノル−１α,3
β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメトキ
シ）−26−メチルコレスト−5,7−ジエン−25−オンを
2.1g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.59（s,3H）,0.98（s,3H）， 3.22〜3.87（6H）， 4.52〜4.89（2H）， 5.26〜5.43（m,1H）， 5.56〜5.68（m,1H） 実施例２ 21−ベンゼンスルホニルオキシ−１α,3β−ビス（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−20−メチルプレ
グナ−5,7−ジエン3.0gをアセトン30mlに溶かした。得
られた溶液に臭化リチウム1.5gを加えて、窒素雰囲気
下、45℃〜50℃で一晩攪拌した。反応混合液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、下記の物性を有する１α,3β−ビス（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−21−ブロム−20−
メチルプレグナ−5,7−ジエンを2.0g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.60（s,3H）,0.92〜1.05（6H）， 2.85〜3.22（m,2H）， 3.26〜3.76（6H）， 4.59〜4.93（2H）， 5.26〜5.43（m,1H）， 5.55〜5.71（m,1H） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末0.60g、臭化銅0.45g、テ
トラヒドロフラン6ml及び水6mlを反応器に入れ、超音波
を照射した。30分後、１α,3β−ビス（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−21−ブロム−20−メチルプレ
グナ−5,7−ジエン2.0gをテトラヒドロフラン15ml及び
メチルビニルケトン1.90mlに溶かして得られた溶液を、
上記で調製した溶液に約１時間かけて滴下し、室温で更
に約10時間超音波を照射した。反応混合液に食塩水を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、下記の物性を有する27−ノル−１α,3β−ビ
ス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメトキシ）コ
レスト−5,7−ジエン−25−オンを0.71g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.59（s,3H）,0.97（s,3H）， 1.01〜1.32（3H）,2.00（s,3H）， 3.21〜3.88（6H）， 4.50〜4.85（2H）， 5.25〜5.43（m,1H）， 5.56〜5.67（m,1H） 実施例３ 20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレ
グナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール535mgをアセト
ン5mlに溶かした。得られた溶液に臭化リチウム300mgを
加えて、窒素雰囲気下、45℃〜50℃で一晩攪拌した。反
応混合液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、下記の物性を有する21−
ブロム−20−メチルプレグナ−5,7−ジエン−１α,3β
−ジオールを378mg得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.62（s,3H）,0.90（s,3H）， 1.12（d,3H）,2.90〜3.20（m,2H）， 3.70〜4.23（2H）， 5.23〜5.45（m,1H）， 5.63〜5.80（m,1H） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末0.12g、臭化銅0.08g、テ
トラヒドロフラン1ml及び水1.2mlを反応器に入れ、超音
波を照射した。30分後、21−ブロム−20−メチルプレグ
ナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール350mgをテトラヒ
ドロフラン3ml及びメチルビニルケトン0.7mlに溶かして
得られた溶液を、上記で調製した溶液に30分間かけて滴
下し、室温で更に12時間超音波を照射した。反応混合液
に食塩水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、下記の物性を有する27−ノル−
１α,3β−ジヒドロキシコレスト−5,7−ジエン−25−
オンを0.12g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.62（s,3H）,0.98（s,3H）， 1.02〜1.25（3H）,2.01（s,3H）， 3.70〜4.23（2H）， 5.22〜5.43（m,1H）， 5.54〜5.67（m,1H） 実施例４ １α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−20−
メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグナ−
5,7−ジエン15.8gをアセトン130mlに溶かした。得られ
た溶液にヨウ化ナトリウム8.75gを加えて、窒素雰囲気
下、35℃〜40℃で一晩攪拌した。反応混合液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、下記の物性を有する１α,3β−ビス（メト
キシカルボニルオキシ）−21−ヨウド−20−メチルプレ
グナ−5,7−ジエンを14.2g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.60（s,3H）,0.95〜1.01（6H）， 3.01〜3.41（m,2H）， 3.74（s,3H）,3.77（s,3H）， 4.67〜5.11（m,2H）， 5.28〜5.53（m,1H）， 5.61〜5.84（m,1H） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末4.22g、ヨウ化銅4.29g、
テトラヒドロフラン45ml及び水45mlを反応器に入れ、超
音波を照射した。30分後、１α,3β−ビス（メトキシカ
ルボニルオキシ）−21−ヨウド−20−メチルプレグナ−
5,7−ジエン13.21gをテトラヒドロフラン80ml及びメチ
ルビニルケトン11.8mlに溶かして得られた溶液を、上記
で調製した溶液に２時間かけて滴下し、室温で更に５時
間超音波を照射した。反応混合液に食塩水を加え、ジエ
チルエーテル及び酢酸エチルで順次抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、下記の物性を有する27−ノル−１
α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コレスト−
5,7−ジエン−25−オンを4.5g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.59（s,3H）,0.98（6H）， 3.72（s,3H）,3.75（s,3H）， 4.61〜5.06（2H）， 5.22〜5.48（brm,1H）， 5.48〜5.75（brm,1H） 実施例５ １α,3β−ビス（トリメチルシリルオキシ）−20−メ
チル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグナ−5,
7−ジエン1.1gをアセトン10mlに溶かした。得られた溶
液にヨウ化ナトリウム610mgを加えて、窒素雰囲気下、3
5℃〜40℃で一晩攪拌した。反応混合液を水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、下記の物性を有する１α,3β−ビス（トリメチ
ルシリルオキシ）−21−ヨウド−20−メチルプレグナ−
5,7−ジエンを790mg得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.04（18H）， 0.62（s,3H）,0.97（s,3H）， 1.02〜1.22（3H）,2.99〜3.38（m,2H）， 3.30〜4.01（m,2H）， 5.25〜5.52（m,1H）， 5.60〜5.81（m,1H） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末0.23g、ヨウ化銅0.23g、
テトラヒドロフラン3ml及び水3mlを反応器に入れ、超音
波を照射した。30分後、１α,3β−ビス（トリメチルシ
リルオキシ）−21−ヨウド−20−メチルプレグナ−5,7
−ジエン790mgをテトラヒドロフラン5ml及びエチルビニ
ルケトン0.8mlに溶かして得られた溶液を、上記で調製
した溶液に15分間かけて滴下し、室温で更に８時間超音
波を照射した。反応混合液に食塩水を加え、ジエチルエ
ーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記
の物性を有する27−ノル−１α,3β−ビス（トリメチル
シリルオキシ）−26−メチルコレスト−5,7−ジエン−2
5−オンを0.29g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.03（18H）， 0.59（s,3H）,0.98（s,3H）， 3.15〜3.67（2H）， 5.25〜5.45（m,1H）， 5.54〜5.67（m,1H） 実施例６ １α,3β−ジアセトキシ−20−メチル−21−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプレグナ−5,7−ジエン1.0gをア
セトン10mlに溶かした。得られた溶液にヨウ化ナトリウ
ム600mgを加えて、窒素雰囲気下、35℃〜40℃で一晩攪
拌した。反応混合液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の物性
を有する１α,3β−ジアセトキシ−21−ヨウド−20−メ
チルプレグナ−5,7−ジエンを775mg得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.61（s,3H）,0.99（s,3H）， 1.02〜1.20（3H）,2.95〜3.32（m,2H）， 4.65〜5.17（m,2H）， 5.24〜5.50（m,1H）， 5.50〜5.78（m,1H） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末0.25g、ヨウ化銅0.25g、
テトラヒドロフラン2.7ml及び水3.0mlを反応器に入れ、
超音波を照射した。30分後、１α,3β−ジアセトキシ−
21−ヨウド−20−メチルプレグナ−5,7−ジエン775mgを
テトラヒドロフラン5ml及びメチルビニルケトン1.0mlに
溶かして得られた溶液を、上記で調製した溶液に15分間
かけて滴下し、室温で更に７時間超音波を照射した。反
応混合液に食塩水を加え、ジエチルエーテル及び酢酸エ
チルで順次抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下
記の物性を有する27−ノル−１α,3β−ジアセトキシコ
レスト−5,7−ジエン−25−オンを0.20g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.61（s,3H）,0.98（3H）， 1.02〜1.26（3H）,2.00（s,6H）， 2.04（s,3H）， 4.60〜5.11（2H）， 5.22〜5.48（brm,1H）， 5.48〜5.75（brm,1H） 参考例７ 27−ノル−１α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）コレスト−5,7−ジエン−25−オン4.5gを窒素雰囲
気下にジエチルエーテル146mlに溶かした。ドライアイ
ス−アセトン浴中で冷却下、得られた溶液にメチルリチ
ウムのエーテル溶液（1.27mol/l）10.9mlを加えて１時
間攪拌した。反応混合液に希塩酸を加え、ジエチルエー
テルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、１α,3β−ビス（メ
トキシカルボニルオキシ）−25−ヒドロキシコレスト−
5,7−ジエンを3.3g得た。

参考例８ １α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−25−
ヒドロキシコレスト−5,7−ジエン2.07gをメタノール24
mlに溶解した。得られた溶液に炭酸カリウム0.68gを加
え、40℃で24時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢
酸エチル及びテトラヒドロフランで順次抽出した。抽出
液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
したのち、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄
し、１α,3β,25−トリヒドロキシコレスト−5,7−ジエ
ンを1.52g得た。

参考例９ １α,3β,25−トリヒドロキシコレスト−5,7−ジエン
500mgをジエチルエーテル50ml及びヘキサン450mlに溶解
し、氷水冷し、得られた溶液に、窒素気流下、バイコー
ルフィルターを用い、高圧水銀灯で３分間光照射した。
反応混合物を２時間加熱還流させ、減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液
体クロマトグラフィーを用いて精製し、１α,25−ジヒ
ドロキシビタミンD₃を25.5mg得た。

［発明の効果］ 本発明によればステロイド誘導体（Ｉ）を工業的に有
利に製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07J 9/00

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（II） ［式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子、アシル基、低級
   アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基を
   有していてもよいアルコキシメチル基を表し、Ｘはハロ
   ゲン原子を表す。］ で示されるステロイド誘導体と一般式（IV） ［式中、R³は低級アルキル基を表す。］ で示されるエノンとを亜鉛−銅カップルの存在下に超音
   波を照射することにより縮合させることを特徴とする一
   般式（Ｉ） ［式中、R¹、R²及びR³は前記定義のとおりである。］ で示されるステロイド誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】一般式（III） ［式中、R¹及びR²は請求項１記載の定義のとおりであ
   り、R⁴はアリール基を表す。］ で示されるステロイド誘導体にハロゲン化アルカリ金属
   を作用させることにより一般式（II） ［式中、R¹、R²及びＸは請求項１記載の定義のとおりで
   ある。］ で示されるステロイド誘導体を得、該一般式（II）で示
   されるステロイド誘導体と一般式（IV） ［式中、R³は請求項１記載の定義のとおりである。］ で示されるエノンとを亜鉛−銅カップルの存在下に超音
   波を照射することにより縮合させることを特徴とする請
   求項１記載の一般式（Ｉ）で示されるステロイド誘導体
   の製造方法。