JPS62145093A - ポドフイロトキシンおよび関連化合物製造用中間体、並びにその製造方法および利用 - Google Patents

ポドフイロトキシンおよび関連化合物製造用中間体、並びにその製造方法および利用

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JPS62145093A
JPS62145093A JP61289727A JP28972786A JPS62145093A JP S62145093 A JPS62145093 A JP S62145093A JP 61289727 A JP61289727 A JP 61289727A JP 28972786 A JP28972786 A JP 28972786A JP S62145093 A JPS62145093 A JP S62145093A
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alkoxy
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ethyl
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タクシ　カネコ
ヘンリー　エス　エル　ウォン
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Bristol Myers Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 （１）発明の背景 本発明は抗腫傷薬として知られるポドフィロトキシンお
よび関連化合物に転化できる中間体を指向する。より詳
しくは、本発明はポドフィロトキシンの有効な全合成に
関する。さらに本発明はそのような中間体を製造する方
法および該中間体をポドフィロトキシンおよび関連化合
物に容易に転化される公知中間体に転化する方法を提供
する。
（２）従来技術の説明 ポドフイラムの若干の種から分離された公知リグナンラ
クトンであるポドフィロトキシン（Ｉ）は強力な細胞毒
薬である。天然に存在するかまたは若干の天然存在化合
物から誘導される特徴的アリールテトラリン環構造を有
する多くの他の関連化合物が知られている。これらの化
合物の若干は抗腫瘍活性を有するが、他のものはそのよ
うな活性を有する化合物に転化させるのに有用である。
ポドフィロトキシンは抗腫傷薬エトポシドおよびその類
似体の製造に重要な中間体である。ポドフィロトキシン
は次の構造： ９１］ 」 を有する。
ポドフィロトキシンの鍵分子特徴は（１）Ｃ２−Ｃ３）
ランスラクトン、および（２）Ｃ１およびＣ２置換基間
のシス関係である。エトポシドの合成に対し、グリコシ
ド化段階においてＣ４βグリコシドのみが得られるので
Ｃ４ヒドロキシ基はα（ポドフィロトキシン）またはβ
（エピポドフィロトキシン）配位であることができる。
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー　（Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　　）　、３１．４００４〜４０
０８（１９６６）において、ゲンスラーほか（Ｗ、　　
Ｊ。
Ｇｅｎ５ｌｅｒ　ａｎｄ　Ｃ０Ｄ、　Ｇａｔｓｏｎｉｓ
）がピクロポドフィリンの○−テトラヒドロピラニル誘
導体のエノラートクエンチングによるエピマー化を通る
ポドフィロトキシンの全合成の完成を記載している。し
かし、このエピマー化は完全に進行せず、ポドフィロト
キシンおよびピクロポドフィリンの約４５：５５混合物
の分離が必要である。ポドフィロトキシンのシスーラク
トン異−性体であるピクロポドフィリンは構造： ９日 ＯＣ’ｌ１３　　　　　　ユ を有する。
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー　（Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　　）　、４６．２８２６〜
２８２８（１９８１）にケンデ（Ａ、Ｓ、　Ｋｅｎｄｅ
　）ほかがピペロナールから４．５％の全収率を有する
１２段階のポドフィロトキシンの改善された全合成につ
いて報告している。しかし、ケンデ（Ｋｅｎｄｅ　）合
成は製造および次の上記ゲンスラー（Ｇｅｎｓｌｅｒ　
）合成に類似するピクロポドフィリンのエピマー化ヲ必
要とする。
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイ（Ｊ、　Ａ＋ｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　）
、１０３．６２０８〜６２０９　（１９８１）に、ラジ
ャパクサほか（Ｄ、　Ｒａｊａｐａｋｓａ　ａｎｄ　Ｒ
，Ｒｏｄｒｉｇｏ　）がゲンスラーほかおよびケンデほ
かの上記参照文献に前に記載されたようなピクロポドフ
ィリンのポドフィロトキシンへの転化に存在する熱力学
障害を回避するポドフィロトキシンの新規合成法を報告
している。しかし、該合成法は二環式前駆物質の製造を
必要とし、満足な収率は繰りかえし操作によってのみ達
成することができる。
発明の概要 本発明によるポドフィロトキシンの製造もまたピクロポ
ドフィリン中間体を回避し、さらに式：のゲンスラ・−
（Ｇｅｎｓｌｅｒ　）ケトンで出発する新規かつ有効な
立体特異的合成を提供する。
本発明は式： のシスーゲンスラーケトンが有限的安定性を有すること
の認識に基く。この安定性はＣ２でエピマー化すること
なくＣ３にヒドロキシメチル基を組み込むことを可能に
する。
前にケンデ（Ｋｅｎｄｅ　）ほか〔ジャーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ。
Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　）　、９９．７
０８２〜７０８３（１９７７）およびジャーナル・オブ
・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｑｒｇ、Ｃｈｅｍ
、）　、４６．２８２６〜２８２８　（１９８１））お
よびマーフィー（Ｍｕｒｐｈｙ　）はか〔ジャーナル・
オプ・ジ・ケミ力／ｌｚ　・ソサイエテイ（Ｊ、　Ｃ１
Ｓ、　）　、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　。
２７１〜２７６（１９８２’））は塩基およびホルムア
ルデヒドを用いてＣ３におけるヒドロキシメチル化を試
みた。これは主にビスアルキル化生成物を生じ、収率は
高くなかった。本発明はビスアルキル化を回避してＣ２
に所望の立体化学を有する生成物を与える。
本発明によるポドフィロトキシンおよび関連化合物の合
成は図式Ｉに示される。
図式　■（続き） ■ ９日 Ｒ５ 式中、Ｒ１およびＲ２は各独立に水素または（低級）ア
ルコキシであるか、あるいはＲ’およびＲ２は一緒にし
てメチレンジオキシであり、Ｒ３は水素またはカルボキ
シル保護基であり、Ｒ４およびＲ６は各独立に水素また
は（低級）アルコキシであり：Ｒ５は水素またはフェノ
ール保護基であり；Ｒ？　、Ｒ１１およびＲ９は各独立
に低級（アルキル）またはフェニルであり；Ｒ１０は水
素、低級（アルキル）、低級（アルコキシ）またはニト
ロである。
図式Ｉ中の化合物■、■、■および■は新規中間体であ
る。
発明の詳細な説明および特許請求の範囲に用いた「（低
級）アルキル」および［（低級）アルコキシ」という譜
は１〜６個の炭素原子を含む非枝分れ鎖または枝分れ鎖
のアルキルまたはアルコキシ基、例えばメチノペエチル
、プロピル、インプロピノペブチノペイソブチノペ　ｔ
−ブチル、アミル、ヘキシルなどの基を意味する。好ま
しくはこれらの基は１〜４個の炭素原子を含み、最も好
ましくはそれらは１個または２個の炭素原子を含む。
特別な例で指定しないかぎり、発明の詳細な説明および
特許請求の範囲、に用いた「ハロゲン」という語は塩素
、フッ素、臭素およびヨウ素を含めるものとする。
本発明においてカルボン酸基のブロックまたは保護に使
用できるカルボキシル保護基は当業者によく知られ、例
えば（低級）アルキル、フェニル（低級）アルキル、環
置換フェニル（低級）アルキル、メトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル、アリル、ジフェニルメチルなどのよ
うな成分が含まれる。本発明においてフェノール基のブ
ロックまたは保護に使用できるフェノール保護基もまた
当業者によく知られ、例えば（低級）アルキル、フェニ
ル（低級）アルキル、環置換フェニル（低級）アルキノ
ヘベンジルオキシカルボニル、２゜２．２−）リクロロ
エトキシ力ルボニル、メトキシメチル、アリルなどのよ
うな成分が含まれる。
他の適当な保護基は「有機合成における保護基（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　　Ｊ　　、チオドラ
・ダブリュ・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ。
Ｇｒｅｅｎ　）　　（ジョン・ワイリー・アンド・サン
ズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　）、１９８
１）中、フェノールについて第３章に、カルボキシルに
ついて第５章に開示され、それらは参照により加入され
る。
発明の詳細な説明 アリールテトラロン出発物質、式■のＲ１およびＲ２が
一緒にしてメチレンジオキシであり　Ｒ３が水素、ＣＨ
３またはＣ２Ｈ５であり、Ｒ４およびＲ６がメトキシで
あり、Ｒ５がメチルである化合物はジャーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミストリー（Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、　　）　、８２．１７１４〜１７２７　（１
９６０）　、ゲンスラー（Ｗ、Ｊ、Ｇｅｎ５ｌｅｒ　）
ほか、に記載された一般法により製造することができる
。弐■のＲ１がメトキシであり、Ｒ２が水素であるか、
またはＲ１およびＲ２が一緒にしてメチレンジオキシで
あり、Ｒ３が水素またはエチルであり、Ｒ４およびＲ６
が水素であるか、またはＲ４およびＲ６がメトキシであ
り、Ｒ５がメチルである化合物はまたジャーナル・オブ
・ジ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ｃ，Ｓ、）Ｐｒｅ
ｋｉｎ　Ｉ、２７１〜２７６　（１９８２）；マーフィ
ーほか（Ｗ、Ｓ、　Ｍｕｒｐｈｙ　ａｎｄ　Ｓ、Ｗａｔ
ｔａｎａｓｉｎ）に記載された改良法により製造するこ
とができる。
相対的トランス配置でエステル基を有する式■の化合物
を低温、すなわち約−８０〜−２０℃、好ましくは約−
７８℃、で非求核性強塩基例えばリチウムへキサメチル
ジシラジド、ナトリウムメチルスルフィニルメチド、リ
チウム１．１，６゜６−チトラメチルピペリドおよびリ
チウムジイソプロピルアミドを用いて不活性有機溶媒例
えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメ
トキシメタン、ヘキサメチルホスホルアミドおよびテト
ラメチル尿素中でエノールクエンチングし次いで鉱酸例
えば塩酸を加えることにより式■のシスアリールテトラ
ロンにエピマー化する。これは図式Ｉの反応へである。
図式■の反応Ｂは式■の化合物からのエノールシリルエ
ーテル、式■の化合物、の製造を示す。
これは式■の化合物と式： （式中、Ｒ１、Ｒ１１およびＲ９は前記のとおりでアリ
、Ｘはハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホナ
ート基である） を有する試薬とを反応させることにより行なわれる。反
応は一７８℃〜２５℃の温度で非求核性塩基の存在下に
行なわれる。ｃ２におけるエピマー化を回避するため、
可能な最も温和な条件を使用すべきである。シリル試薬
ＸＩは、例えばトリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホナート（ＴＭＳＯＴｆ　）、トリメチルシリルヨー
シト、ｔ−ブチルージメチルシリルヨージド、またはト
リメチルシリルヨーシトであることができる。
式■の化合物は、式■の化合物を精製または分離するこ
となく式■の化合物に転化できる（図式Ｉの反応Ｃ）。
これは式■の化合物と式：Ｘ■ を有するビスベンジルオキシメタンまたは式：を有する
ベンジルオキシメチルハライド、（式中、ＲＩＯは前記
のとおりであり、Ｘはハロゲンである） はの反応により行なわれる。この反応はルイス酸例えば
ＴＭＳＯＴｆ　、　ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２およびＴｉ
Ｃｊ７４の存在下に行なわれる。反応は約−５０ｔ〜２
゜℃の温度で、好ましくは約Ｏ℃で行なうべきである。
式■の化合物は一２０℃〜２０℃の温度で還元剤例えば
し１Ｂ）Ｉ、、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ　ｚ　ＬＩ
ＢＨＣ２Ｈ５またはＩｎ　（ＢＨ４）　２を使用して０
４カルボニツト基を還元することにより式■の化合物に
転化される。化合物■は、本反応の副生成物として得ら
れる。
図式■の反応Ｆは式■の化合物を得るための式■の化合
物の脱ベンジル化を示す。脱ベンジル化は標準水素化条
件により、すなわち触媒例えばＰｔ　、ラネーＮｉ　、
Ｒｈおよび溶媒例えばＴＨＦ、エタノールおよび酢酸エ
チルの使用により行なうことができる。この反応は０〜
５０℃、好ましくは約２５℃の温度で行なわれる。
式■の化合物は水性塩基で処理し、次に縮合試薬、例え
ばジシクロへキシルカルボジイミド、１−シクロへキシ
ル−３−（２−モルホリノエチル）−カルボジイミドメ
トｐ−）ルエンスルホナート、クロロギ酸イソプロピル
などで処理することにより式Ｘの化合物に転化される（
図式Ｉの反応Ｇ）。
この反応は約Ｏ〜約５０℃、好ましくは約２５℃の温度
で行なわれる。
本発明の方法によれば、Ｃ２アニオンは、それがラクト
ンとして結合し、またラクトンが開けばカルボキシラー
ド塩が０２における脱プロトン化を抑制するのでエピマ
ー化しない。
特定態様の説明 以下の実施例１〜６において、融点はトーツス・ツーバ
ー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ　）毛管融点測定装置
で記録され、未補正である。プロトンＮＭＲスペクトル
はプルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　ＷＭ　３６０分光計でテ
トラメチルシランを内部標準として用いて記録した。赤
外スペクトルはニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ　）５ＤＸ
ＦＴ　　ＩＲ分光光度計で測定した。クロマトグラフィ
ー分離はウォルム（Ｗｏｅｌｍ　）シリカゲル（０，０
４０〜（１，０６３正）を用いてフラッシュクロマトグ
ラフ法で行なうか、または０．５ｍｍＥ。
メルク（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ）　　シリカゲルプレート（
６０Ｆ−２５４）を用いて行なった。
実施例１ ｄ、βシス−エチル１，２．３．４−テトラビトロ−６
，７−メチレンジオキシ−４−オキソ−１−（３，４，
５−）リメトキシフェニル）ナフタレン−２二カルボキ
シラード（ｒＶａ）、（Ｒ１およびＲ２は一緒にしてメ
チレンジオキシ、Ｒ３”　Ｃ２Ｒ５、Ｒ’およびＲ５＝
ＣＨ３、Ｒ５＝ＣＨ３である化合物■） ヘキサン中のｎＢｕい溶液（１，７Ｍ、１６．５　ｍｆ
、２８ミリモル）を、ジイソプロピルアミン（３，９４
ｍ１．２８ミリモル）のＴＨＦ１０ｍβ中の溶液に一７
８℃で滴加した。−７８℃で２０分間かくはんした後、
化合物Ｉｎａ　（Ｒ’〜Ｒ６が本実施例の表題に規定し
たとおりである化合物ＩＩＩ）（３，０ｇ、７．０　ミ
！Ｊモル）のＴＨＦ溶液を加えた。溶液を一４０℃に１
時間加温し、次いで＠ＨＣＥ溶液（！ＩＨＣβ　５　ｍ
、ｊをＴＨＦで１０ｍＡに希釈した）を加えた。反応混
合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＮａＳＯ
４上で乾燥し、溶媒を除去すると白色固体が得られた。
これを熱エタノールから再結晶すると表題化合物２．１
１ｇ（７０％）が得られた； ｍｐ１４６−１４８℃：　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）　　δ
１．２２　（ｔ。
３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．７４　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ
＝１８．１．４．２Ｈｚ）。
２．９３　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１８．０．　１３．
３Ｈｚ）、　３．７２　（ｓ、　６１−１＞。
３．８０　（Ｓ、　３Ｈ）、　４．１０　（ｍ、　２Ｈ
）、　４．６６　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、
　６．０３　（ｓ、　ＩＨ）、　６．０４　（ｓ、　　
Ｅ）、　６．１７　（ｓ。
２Ｈ）、　６．６２　（ｓ、　ＬＨ）、　７．５４　（
ｓ、　　ＩＨ）；　　ＩＲ（ＫＢｒ）１７３１、　１６
７４．　１５９０．　１５０４．　１４８１．　１２５
５．　１１３０゜１０３ｇ、　　ｃ＋＋ｒ’。
元素分析：計算値（Ｃ２ｓＬ４Ｄａ　’０．２５Ｈ２０
）　：［１’、　６３．８１；　Ｈ，５，７０測定値ゴ
、　６３．５９；　Ｈ，５，４３実施例２ ｄ、ｆシス−エチル（１，２−ジヒドロ−６゜７−メチ
レンジオキシ−４τトリメチルシリノこオキシ−１（３
，４，５−）リメトキシフェニル）ナフタレ、ノー２−
カルボキシラード（■ａ）、（Ｒ’　およびＲ２は一緒
にしてメチレンジオキシ、Ｒ３＝Ｃ２Ｈ３、Ｒ４および
Ｒ５＝ＣＨ３、Ｒ’　＝ＣＨ３、Ｒ’　、Ｒ”δ６よび
Ｒ９＝ＣＨ３である化合物■） 化合物■ａ（８５６ｍｇ、２ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃ
ｆ１２１０　ｍβ中の溶液に３℃でトリエチルアミン＜
３０４ｍｇ、３ミリモルンおよびトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ　、６６７
ｍｇ、３ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間が
くはんした。混合物を再び冷却し、同量のトリエチルア
ミンおよびＴＭＳＯＴｆを加えた。混合物を室温で１時
間かくはんし、次いで冷飽和ＮａＨＣ○３溶液で洗浄し
た。有機層をｐＪ　ａ　２　Ｓ　０４上で乾燥し、濃縮
すると粗表題化合物が得られた、 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　６０．１５　（ｍ、　９ｆｔ
）、　１．３２（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．３２１Ｈｚ　）
、　３゜７６　（ｓ、　６Ｈ）、　３．７８　（ｓ。
３Ｈ）、　４．０１　（ｍ、　２ｆｔ）、　４．２３　
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．４３９Ｈｚ）。
５．１７　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝２．７７６Ｈｚ）、　５
．９０　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．６２３Ｈｚ）、　６．
４４　（ｓ、　２Ｈ）、　６．６　（ｓ、　ＬＨ）、　
７．０　（ｓ、　ＩＨ）。
実施例３ ｄ、　４１！　［１α、２α、３β〕−エチル１．２゜
３．４−テトラヒドロ−３−ベンジルオキシメチル−４
−オキソ−１−［”３．４．５−）リメトキシフェニル
〕ナフタレン−２−カルボキシラード（ＶＩａ）、（Ｒ
’　およびＲ２は一緒にしてメチレンジオキシ、Ｒ’　
＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ５およびＲｅ　＝ＣＣＨ３、Ｒ５＝ＣＨ
３、Ｒ１０＝Ｈである化合物■） Ａ、実施例２で得られた粗Ｖａ化合物をＣＨ２Ｃβ２５
　ｍｆ！に再溶解し、−２０℃でビスベンジルオキシメ
タン（９１２ｎ＋ｇ、５ミリモル）のＣＨ２Ｃ１１２１
０ｍｇ中のＴＭＳＯＴｆ溶液０．１＋ｙ＋１を含む溶液
に加えた（ＴＭＳＯＴｆ溶液はＴＭＳＯＴｆｌｏｇをＣ
Ｈ２Ｃβ２１０ｍ１に溶解することにより調製した）、
。室温で１８時間かくはんした後、反応混合物を飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯｓ溶液で洗浄し、Ｎａｚ　Ｓ　０４上で乾
燥した。溶媒を除去し、残留物の３１０２（４％酢酸エ
チル−Ｃ８２Ｃδ２２）クロマトグラフィーを行なうと
表題化合物６１３ｍｇ　（回収された出発物質１７０ｍ
ｇを考慮して７０％）が得られた、 ｍｐ１０７−１０９℃：　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．
δ９　（ｔ、　３８．　Ｊ＝７Ｈｚ　）、　２．９９　
（ｄｔ、　ＬＨ，Ｊ＝１２．２１）１ｚ）、　３．６３
　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９．２．３．３Ｈｚ＞、　３．
７１（ｓ、　６Ｈ）、　３．７８　（ｓ、　３ｆｔ）、
　３．８３　（ｄｄ、　１）１．　Ｊ＝１２．５．５．
０Ｈｚ）、　４．０１　（ｍ、　２Ｈ）、　４．３０　
（ｄｄ、　１８゜Ｊ＝９．０．２．３　Ｈｚ）、　４．
３６　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。
４．５０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１２．１）ＩＺ）、　４
．５６　（ｄ、　ｌ）Ｉ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ＞。
６．０１　（ｓ、　１４１）、　６．０２　（ｓ、　Ｉ
ＪＩ）、　６．１０　（ｓ、　２Ｈ）。
’　　６．５９　（ｓ、　ＩＩ（）、　７．２９　（ｍ
、　５Ｈ）、　７．５５　（ｓ、　ＬＨ）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　１７３３．　’１６７２．１５９０．１５６０．
１５３２．１２５０゜１１３０、　１０３５ｃｍ−’。
元素分析：計算値（Ｃ３１Ｈ３２０９’　０．２５８２
０）　：Ｃ，６７，３２；　Ｈ，５，９２ 測定値：Ｃ，６７，２４；　Ｈ，５，９３Ｂ、化合物Ｉ
Ｖａ　（１４０ｍｇ５０．３３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ
２２５　ｍｌ中（Ｄ溶液にＣ１ｔでトリエチルアミン（
５５μβ、ｏ、４０ミリモル）およびＴＭＳＯＴｆ　　
（８０μ７，０．４０ミリモル）を加えた。０℃で０．
５時間がくはんした後、同量のトリエチルアミンおよび
ＴＭＳＯＴｆを加えた。反応混合物をさらに０．５時間
がくはんした後飽和ＮａＨＣ○３溶液で・洗浄した。Ｃ
Ｈ２Ｃβ２層をＮａ２Ｓ○４上で乾燥し、蒸発させると
粗ａ化合物が得られた。この物質をＣＨ２Ｃβ２５ｍ２
に再溶解して一７８℃に冷却した。ベンジルオキシメチ
ルクロリド（１００ｍｇ、０．８ミリモル）の添加後、
ＴｘＣＣ（４４μ！、０．４ミリモル）を滴加した。か
くはんを−７８℃で１時間、および室温で一夜続けた。
反応混合物をＣ）（２Ｃβ２で希釈し、ブラインで洗浄
した。Ｎａ２Ｓ○４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後得
られた残留物を、ＳｉＯ□　（５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２
Ｃｆ！２　）上でクロマトグラフを行なうと化合物ＶＩ
ａ８５ｍｇ（回収された出発物質５０ｍｇを考慮して７
４％収率）が得られた。この物質はＮＭＲおよび質量分
析法により本実施例のＡで得られた生成物に等しかった
。
実施例４ ｄ、　ｆｌ［１α、２α、３β、４α〕−エチル１．２
，３．４−テトラヒドロ−３−ベンジルオキシメチル−
４−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル〉ナフタレン−２−カルボキシラード（■ａ）、（
Ｒ’　およびＲ２は一緒にしてメチレンジオキシ、Ｒ３
二Ｃ２Ｈ５、Ｒ４およびＲ５＝ＣＨ３、Ｒ”　＝ＣＨ３
、Ｒ１０＝Ｈである化合物■） および ネオポドフィロトキシンベンジルエーテル（■ａ）、（
Ｒ’　およびＲ２は一緒にしてメチレンジオキシ、Ｒ’
　＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ’およびＲ５＝○ＣＨ，、Ｒ５＝ＣＨ
３、Ｒ”＝１−１である化合物■）化合物■ａ　（４０
０ｍｇ、　０．５５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ中２Ｍ中の
溶液に０℃でＬＩＢＨ４溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）０．６ｍ
ｆを加えた。室温でかくはんした後、反応を飽和ＮＨ４
Ｃｊ！溶液の添加によりクエンチした。生成物を酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層をＮａ２Ｓ　０４上で乾燥
した。溶媒の蒸発後に得られた残留物を、ＳｉＯ□プレ
ート（１０％酢酸エチル−ＣＨ，ＣＩ！２）上でクロマ
トグラフを行なうと第２の表題化合物、すなわちネオポ
ドフィロトキシンベンジルエーテル１２０ｍｇ（４３％
）が得られた。
ｍｐ１９４−１９６℃。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３　
）６２．９６　（ｔ、　ＬＨ，Ｊ＝４．５Ｈｚ　）、　
３．２５　（ｍ、　ＬＨ）、　３．３９（ｃｌｄ、　１
）１．　Ｊ＝７．９．７．５）１ｚ）、　３．５５　（
ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝’？、４゜７．２Ｈｚ）、　　３．
７１　（ｓ、　　６Ｈ）、　　３．８３　（ｓ、　　３
８）、　　４．１．０　（ｄ。
ＩＨ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　４．４５　（ｓ、　ＬＨ）
、　５．１６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　５
．９６　（ｓ、　２Ｈ）、　６．２１　（ｓ、　２）ｌ
）、　６．４２　（ｓ、　ＩＨ）。
６．７１　（ｓ、　ＬＨ）、　７．２９　（ｍ、　５Ｈ
）；　ＩＲ（ＫＢｒ）　１７７５．１５９０゜１５０８
、１４８５．１３３０．１２５５．　Ｌ１２５ｃｍ−’
。
元素分析：計算値（Ｃ２９＋１２８Ｄ８・Ｈ２ｏ　）　
　：Ｃ，６６，６５；　）ｔ、　　５．７７測定値：Ｃ
，６６，７０；　Ｈ，５，５４より極性のバンドは第１
の表題化合物（■ａ）７０ｍｇ（２５％）が得られた。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）　　δ１，０ｇ　（ｔ、　
３１１．　Ｊ＝７゜ＩＨｚ）、　２．７５　（ｍ、　Ｌ
Ｈ）、　２．９９　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１１．９．５
．４Ｈｚ）、　３．５０　（ｔ、　ＬＨ，Ｊ＝Ｌ５）Ｉ
ｚ）、　３．６１１１−３．８９　（ｍ。
４Ｈ）、　　　３．７５　　　（ｓ、　　　６８）、　
　　３．８０　　　（ｓ、　　　３１（）、　　　４．
２７　　　（ｄ、　　　１８Ｋ Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　４．４９　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１
２．０ｌ（ｚ）、　４．５７　（ｄ、ｌｔｌ。
Ｊ＝１２．０ｌｌｚ）、　４．７７　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ）、　５．９０　（ｓ。
ＬＨ）、　　５．９１　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　６．
２３　（ｓ、　　２Ｈ）、　　６．３８　（ｓ。
ＬＨ）、　　７．０７　（ｓ、　　ＩＨ）、　　７．３
３　　（ｍ、　　５）１）　　。
化合物■ａは温和な塩基の存在下に化合物■ａに転化さ
せることができる。
実施例５ ネオポドフィロトキシン（ＩＸａ）、（Ｒ’およびＲ２
は一緒にしてメチレンジオキシ、Ｒ４およびＲ５＝ＣＨ
３、Ｒ’　＝ＣＨ３の化合物■）化合物■ａ（８０ｍｇ
、０．１６ミリモル）の酢酸エチル１０ｍβ中のメタノ
ール数滴および１０％Ｐｄ／Ｃ４０ｍｇを含む溶液を８
２２．１　ｋｇ／　ａｍ２（３０ｐｓｉ）下に室温で３
時間水素化した。セライ）　（ｃｅｌｉｔｅ）を通して
濾過した後溶媒を除去すると白色固体が得られた。この
物質を、５１０２プレー）　（ＣＨ２Ｃβ２層）上でク
ロマトグラフを行なうと表題化合物３６ｍｇ（５５％）
が得られた。
ｍｐ２３５−２３７℃：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ３．０
２　（ｔ、　ｌ）Ｉ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ　＞、　３．１
７　（ｍ、　１）１）、　３．６７（ｔ、　ｉｔ（、Ｊ
＝４．８Ｈｚ）、　３．７６　（ｍ、　ＩＨ）、　３．
７８　（ｓ、　６Ｈ）。
３．８５　（ｓ、　３Ｈ）、　４．２５　（ｄ、　１８
．　Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　５．１８　（ｄ。
ＩＨ，Ｊ＝４．８１（ｚ）、　　５．９５　（ｄ、　　
１Ｎ、　　Ｊ＝１．０Ｈｚ）、　　５．９７　（ｄ。
ＩＨ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、　　６．２７　（ｓ、　　２
Ｈ）、　　６．４９　（ｓ、　　１）１）。
６．７４　（ｓ、　　ＩＨ）；　　ｒＲ（ＫＢｒ）　３
４２５．　１？６４．　１５９２゜１５０８、　１４８
９．　１３３３．　１２５５．　１２４０．　１１２５
．　１０３７ｃｍ−’。
元素分析：計算値（Ｃ２□Ｎ２２０１１・０．５Ｈ２［
１）　　：Ｃ，６２，４０；　Ｈ，５，４７ 測定値：Ｃ，６２，３４；　Ｈ，５，２２実施例６ ポドフィロトキシン（Ｘａ）、（Ｒ’およびＲ２は一緒
にしてメチレンジオキシ、Ｒ４およびＲ５＝ＯＣＨ３、
Ｒ’　＝ＣＨ３である化合物）ネオポドフィロトキシン
（ＩＸａ）（３３ｍｇ。
０．０８ミリモル）をＴＨＦｌｍｌおよび水２ｍｌに溶
解し、ｌＮ−ＮａＯＨ溶液０．２ｍＪで室温で２．５時
間処理した。生じた溶液を冷却し、ｌＮ−ＨＣｌ溶液で
酸性にした。それを速やかに酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２５Ｏ１上で乾燥し
た。溶媒の蒸発後に得られた残留物を乾燥ＴＨＥ２１１
１１に溶解し、水浴温度で２時間ジシクロへキシルカル
ボジイミド（２５ｍｇ、０．１２　ミｒ）モル）で処理
した。生じた混合物を蒸発させ、５１０２プレート（２
０％酢酸エチル−Ｃ８２Ｃβ２　）上でクロマトグラフ
を行なうと表題化合物１５ｍｇ（４５９６）が得られた
、ｒｎｐ２３４−２３６℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１
．９９　（６，１）１．　Ｊ＝８．１）ｌｚ　＞、　２
．７７−２．８７　（ｍ、　２）１）。
３．７６　（Ｓ、　６Ｈ）、　３．８１　（Ｓ、　３Ｈ
）、　４．０９　（ｔ、　ＬＨ，Ｊ＝９ｚ）、　４．５
９　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝５．１Ｈ２）、　４．６１　（
ｔ、　１）１．　Ｊ＝６．９）１２）、　４．７７　（
ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝８）１ｚ）、　５．９７　（ｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、　５．９８　（６，１）１．　
Ｊ＝１．２Ｈｚ）、　６．３７　（ｓ、　２）１）。
６．５１　（ｓ、　１Ｎ）；　７．１１　（Ｓ、　ＩＨ
）；　ＩＲ（ＫＥｌｒ）　３４２０゜１７６５、１５９
２．１５０１１４８５．　Ｌ’２４０．１１３０ｃ「’
。
元素分析：計算値（Ｃ２２Ｌ２０ｅ・０．２５８２Ｅｌ
　）　：Ｃ，６３，０８；　Ｈ，５，４１ 測定値：［”、　６３．００；　Ｈ，５，３３

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｖ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各独立に水素または（低
    級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１およびＲ＾２
    は一緒にしてメチレンジオキシであり；Ｒ＾３は水素ま
    たはカルボキシル保護基であり；Ｒ＾４およびＲ＾６は
    各独立に水素または（低級）アルコキシであり；Ｒ＾５
    は水素またはフェノール保護基であり；Ｒ＾７、Ｒ＾８
    およびＲ＾９は各独立に低級（アルキル）またはフェニ
    ルである〕 の化合物。
  2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒にしてメチレンジオキ
    シであり、Ｒ＾３がエチルであり、Ｒ＾４およびＲ＾６
    が各メトキシであり、Ｒ＾５がメチルであり、Ｒ＾７、
    Ｒ＾８およびＲ＾９が各メチルである、特許請求の範囲
    第（１）項記載の化合物。
  3. （３）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ VI 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各独立に水素または（低
    級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１およびＲ＾２
    は一緒にしてメチレンジオキシであり；Ｒ＾３は水素ま
    たはカルボキシル保護基であり；Ｒ＾４およびＲ＾６は
    各独立に水素または（低級）アルコキシであり；Ｒ＾５
    は水素またはフェノール保護基であり；Ｒ＾１＾０水素
    、低級（アルキル）、低級（アルコキシ）またはニトロ
    である〕 の化合物。
  4. （４）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒にしてメチレンジオキ
    シであり、Ｒ＾３がエチルであり、Ｒ＾４およびＲ＾６
    が各メトキシであり、Ｒ＾５がメチルであり、Ｒ＾１＾
    ０が水素である、特許請求の範囲第（３）項記載の化合
    物。
  5. （５）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ VII 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各独立に水素または（低
    級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１およびＲ＾２
    は一緒にしてメチレンジオキシであり；Ｒ＾３は水素ま
    たはカルボキシル保護基であり；Ｒ＾４およびＲ＾６は
    各独立に水素または（低級）アルコキシであり；Ｒ＾５
    は水素またはフェノール保護基であり；Ｒ＾１＾０は水
    素、低級（アルキル）、低級（アルコキシ）またはニト
    ロである〕 の化合物。
  6. （６）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒にしてメチレンジオキ
    シであり、Ｒ＾３がエチルであり、Ｒ＾４およびＲ＾６
    が各メトキシであり、Ｒ＾５がメチルであり、Ｒ＾１＾
    ０が水素である、特許請求の範囲第（５）項記載の化合
    物。
  7. （７）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ VIII 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各独立に水素または（低
    級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１およびＲ＾２
    は一緒にしてメチレンジオキシであり；Ｒ＾４およびＲ
    ＾６は各独立に水素または（低級）アルコキシであり；
    Ｒ＾５は水素またはフェノール保護基であり；Ｒ＾１＾
    ０は水素、低級（アルキル）、低級（アルコキシ）また
    はニトロである〕 の化合物。
  8. （８）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒にしてメチレンジオキ
    シであり、Ｒ＾４およびＲ＾６が各メトキシであり、Ｒ
    ＾５がメチルであり、Ｒ＾１＾０が水素である、特許請
    求の範囲第（７）項記載の化合物。
  9. （９）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｖ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各独立に水素または（低
    級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１およびＲ＾２
    は一緒にしてメチレンジオキシであり；Ｒ＾３は水素ま
    たはカルボキシル保護基であり；Ｒ＾４およびＲ＾６は
    各独立に水素または（低級）アルコキシであり；Ｒ＾５
    は水素またはフェノール保護基であり；Ｒ＾７、Ｒ＾８
    およびＲ＾９は各独立に低級（アルキル）またはフェニ
    ルである〕 を有する化合物と、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ＸII を有するビスベンジルオキシメタンまたは式、▲数式、
    化学式、表等があります▼ ＸIII を有するベンジルオキシメチルハライド 〔式中、Ｒ＾１＾０は水素、低級（アルキル）、低級（
    アルコキシ）またはニトロであり、Ｘはハロゲンである
    〕 とを反応させることを含む、特許請求の範囲第（３）項
    記載の化合物を製造する方法。
  10. （１０）反応が約−５０℃〜２０℃の温度で行なわれる
    、特許請求の範囲第（９）項記載の方法。
  11. （１１）反応が触媒量のルイス酸の存在下に行なわれる
    、特許請求の範囲第（９）項記載の方法。
  12. （１２）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒にしてメチレンジオ
    キシであり、Ｒ＾３がエチルであり、Ｒ＾４およびＲ＾
    ６が各メトキシであり、Ｒ＾５がメチルであり、Ｒ＾７
    Ｒ＾８およびＲ＾９が各メチルであり、Ｒ＾１＾０が水
    素であり、Ｘがクロロである、特許請求の範囲第（９）
    項記載の方法。
  13. （１３）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ VI 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各独立に水素または（低
    級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１およびＲ＾２
    は一緒にしてメチレンジオキシであり；Ｒ＾３は水素ま
    たはカルボキシル保護基であり；Ｒ＾４およびＲ＾６は
    各独立に水素または（低級）アルコキシであり；Ｒ＾５
    は水素またはフェノール保護基であり；Ｒ＾１＾０は水
    素、低級（アルキル）、低級（アルコキシ）またはニト
    ロである〕 を有する化合物を還元し、特許請求の範囲（５）項記載
    の化合物を反応混合物から分離することを含む、特許請
    求の範囲第（５）項記載の化合物を製造する方法。
  14. （１４）還元が−２０℃〜２０℃の温度で還元剤の存在
    下に行なわれる、特許請求の範囲第（１３）項記載の方
    法。
  15. （１５）還元剤がＬｉＢＨ＿４、ＮａＢＨ＿４、ＮａＢ
    Ｈ＿３ＣＮ、ＬｉＢＨＣ＿２Ｈ＿５およびＺｎ（ＢＨ＿
    ４）＿２からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第（
    １４）項記載の方法。
  16. （１６）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒にしてメチレンジオ
    キシであり、Ｒ＾３がエチルであり、Ｒ＾４およびＲ＾
    ６が各メトキシであり、Ｒ＾５がメチルであり、Ｒ＾１
    ＾０が水素である、特許請求の範囲第（１３）項記載の
    方法。
  17. （１７）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ VI 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各独立に水素または（低
    級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１およびＲ＾２
    は一緒にしてメチレンジオキシであり；Ｒ＾３は水素ま
    たはカルボキシル保護基であり；Ｒ＾４およびＲ＾６は
    各独立に水素または（低級）アルコキシであり；Ｒ＾５
    は水素またはフェノール保護基であり；Ｒ＾１＾０は水
    素、低級（アルキル）、低級（アルコキシ）またはニト
    ロである〕 を有する化合物を還元し、特許請求の範囲第（７）項記
    載の化合物を反応混合物から分離することを含む、特許
    請求の範囲第（７）項記載の化合物を製造する方法。
  18. （１８）還元が−２０℃〜２０℃の温度で還元剤の存在
    下に行なわれる、特許請求の範囲第（１７）項記載の方
    法。
  19. （１９）還元剤がＬｉＢＨ＿４、ＮａＢＨ＿４、ＮａＢ
    Ｈ＿３ＣＮ、ＬｉＢＨＣ＿２Ｈ＿５およびＺｎ（ＢＨ＿
    ４）＿２からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第（
    １８）項記載の方法。
  20. （２０）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒にしてメチレンジオ
    キシであり、Ｒ＾３がエチルであり、Ｒ＾４およびＲ＾
    ６が各メトキシであり、Ｒ＾５がメチルであり、Ｒ＾１
    ＾０が水素である、特許請求の範囲第（１７）項記載の
    方法。
  21. （２１）特許請求の範囲第（７）項記載の化合物を水素
    化することを含む、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ IX 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各独立に水素または（低
    級）アルコキシであるか、あるいはＲ＾１およびＲ＾２
    は一緒にしてメチレンジオキシであり；Ｒ＾およびＲ＾
    ６は各独立に水素または（低級）アルコキシであり；Ｒ
    ＾５は水素またはフェノール保護基である〕 の化合物を製造する方法。
  22. （２２）水素化がＰｔ、ラネ−Ｎｉ、およびＲｈからな
    る群から選ばれる触媒の存在下に行なわれる、特許請求
    の範囲第（２１）項記載の方法。
  23. （２３）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒にしてメチレンジオ
    キシであり、Ｒ＾３がエチルであり、Ｒ＾４およびＲ＾
    ６が各メトキシであり、Ｒ＾５がメチルである、特許請
    求の範囲第（２２）項記載の方法。
  24. （２４）ポドフイロトキシンを製造する方法であって、 （ａ）シス−エチル１，２，３，４−テトラヒドロ−６
    ，７−メチレンジオキシ−４−オキソ−１−（３，４，
    ５−トリメトキシフェニル）ナフタレン−２−カルボキ
    シラートをヘキサメチルジシラザンおよびトリメチルシ
    リルヨージドで処理して相当するエノールシリルエーテ
    ルを得、 （ｂ）前記エノールシリルエーテルとビスベンジルオキ
    シメタンとを、触媒量のトリエチルシリルトリフレート
    の存在下に反応させてｄ，ｌ〔１α，２α，３β〕−エ
    チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ベンジルオ
    キシメチル−４−オキソ−１−（３，４，５−トリメト
    キシフェニル）ナフタレン−２−カルボキシラートを得
    、 （ｃ）前記ｄ，ｌ〔１α，２α，３β〕−エチル−１，
    ２，３，４−テトラヒドロ−３−ベンジルオキシ−メチ
    ル−４−オキソ−１−（３，４，５−トリメトキシフェ
    ニル）ナフタレン−２−カルボキシラートのＣ４カルボ
    キシル基を還元してネオポドフイロトキシンベンジルエ
    ーテルを得、 （ｄ）前記ネオポドフイロトキシンベンジルエーテルを
    水素化してネオポドフイロトキシンを与え、 （ｅ）前記ネオポドフイロトキシンを加水分解し、縮合
    試薬で処理してポドフイロトキシンを生成させる、 ことを含む方法。
  25. （２５）式IV、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥IV￥ を有する化合物と式Ｘ I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｘ I 〔式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９は各独立に低級（
    アルキル）またはフェニルであり、Ｘはハロゲン原子ま
    たはトリフルオロメタンスルホナート基である〕 の化合物とを反応させることを含む、特許請求の範囲第
    （１）項記載の式Ｖの化合物を製造する方法。
  26. （２６）反応が−７８℃〜２５℃の温度で非求核性塩基
    の存在下に行なわれる、特許請求の範囲第（２５）項記
    載の方法。
  27. （２７）式Ｘ I の化合物がトリメチルシリルヨージド
    、ｔ−ブチル−ジメチルシリルヨージドまたはトリエチ
    ルシリルヨージドである、特許請求の範囲第（２５）項
    または第（２６）項記載の方法。
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