JPS62205048A - 光学活性(−)−オ−デマンシンbの合成法 - Google Patents
光学活性(−)−オ−デマンシンbの合成法Info
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- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の技術分野〕
本発明は光学活性(−)−オーデマンシンBの合成法に
関する。
関する。
オーデマンシン(Oudemansin )は、オーデ
マンシエラψムチダ(Oudemansiella
mucida)により生産される抗生物質であり、強い
抗菌作用を有する物質である。その他カビに対する呼吸
阻害、エーリッヒ腹水型ガン細胞の核酸合成阻害、ラッ
トの肝ミトコンドリアに対する抑・制等の生物活性が知
られている〔W、ステグリッチら、ジャーナル・オブ・
アンチバイオティクス(W、 Steglichet
al J、Antibiotics) % 32.1
112 (1979)参照。〕 その後、W、ステグリッチ(W、 Steglich
)らにより、新たに、上記オーデマンシン((−)−オ
ーデマンシンA)とは別に、それより活性の高い(−)
−オーデマンシンBが単離された〔凱Steglich
et al J、Antibiotics ) 、
36.661(1983)参照〕。
マンシエラψムチダ(Oudemansiella
mucida)により生産される抗生物質であり、強い
抗菌作用を有する物質である。その他カビに対する呼吸
阻害、エーリッヒ腹水型ガン細胞の核酸合成阻害、ラッ
トの肝ミトコンドリアに対する抑・制等の生物活性が知
られている〔W、ステグリッチら、ジャーナル・オブ・
アンチバイオティクス(W、 Steglichet
al J、Antibiotics) % 32.1
112 (1979)参照。〕 その後、W、ステグリッチ(W、 Steglich
)らにより、新たに、上記オーデマンシン((−)−オ
ーデマンシンA)とは別に、それより活性の高い(−)
−オーデマンシンBが単離された〔凱Steglich
et al J、Antibiotics ) 、
36.661(1983)参照〕。
しかしながら(−)−オーデマンシンBの生産量は極め
て低く、光学活性体の大量合成が強く要望されている。
て低く、光学活性体の大量合成が強く要望されている。
MeOCOOMe
光学活性(−)−オーデマンシンB
〔発明の目的〕
したがって本発明の目的は、光学活性(−)−オーデマ
ンシンBを立体選択的に高収率で合成する方法を提供す
ることである。
ンシンBを立体選択的に高収率で合成する方法を提供す
ることである。
本発明の目的化合物は、化合物(1)を出発物質として
、次のように合成することができる。
、次のように合成することができる。
式(1〕:
e
で表わされる化合物(1)を還元剤で処理して式(2)
:で表わされる化合物(2)を得、これをメチル剤で処
理して式(3): で表わされる化合物〔3)を辱、これを還元剤で処理し
、次いで酸化剤で処理して式(4):で表わされる化合
物(4)を得、これを−級アルコール保護剤で処理して
式(5): (式中Rは一級アルコール保護基を示す)で表わされる
化合物(5)を得、これを還元して式(6):で表わさ
れる化合物〔6)を得、これを式(7):で表わされる
化合物(7)と反応させて式(8):で表わされる化合
物(8)を得、次いで一級アルコール保護基Rを脱離し
て式(9): で表わされる化合物(9)を得、これをジョーンズ試薬
で処理したのち、ジアゾメタンでメチルエステル化して
式αG= 叫 で表わされる化合物α1を得、これをホルミル化剤で処
理し、次にジアゾメタンでメチルエーテル化することに
より得られる。
:で表わされる化合物(2)を得、これをメチル剤で処
理して式(3): で表わされる化合物〔3)を辱、これを還元剤で処理し
、次いで酸化剤で処理して式(4):で表わされる化合
物(4)を得、これを−級アルコール保護剤で処理して
式(5): (式中Rは一級アルコール保護基を示す)で表わされる
化合物(5)を得、これを還元して式(6):で表わさ
れる化合物〔6)を得、これを式(7):で表わされる
化合物(7)と反応させて式(8):で表わされる化合
物(8)を得、次いで一級アルコール保護基Rを脱離し
て式(9): で表わされる化合物(9)を得、これをジョーンズ試薬
で処理したのち、ジアゾメタンでメチルエステル化して
式αG= 叫 で表わされる化合物α1を得、これをホルミル化剤で処
理し、次にジアゾメタンでメチルエーテル化することに
より得られる。
本発明方法の出発物質であるアルキン(1)は、たとえ
ば次のような工程によって得ることができる。
ば次のような工程によって得ることができる。
1 1]
III IV■
■
(トランス体(■)/シス体(V) =85/15)す
なわち、α−クロロ−β−ケトエステル(I)を、サツ
力ロミセスセレビジアエ(Saccharomyces
cerev is iae )と接触させてβ−ヒドロ
キシエステル(n)、(III)を得る。これをNa0
Bt /εtOHで処理してエポキシ体(rV) 、(
V) を得る。これをブルシン塩として再結晶すること
により光学分割し、アルカリで処理してアルカリ塩とし
、次いで酸処理して遊離酸としたのち、ジアゾメタンで
メチルエステル化してトランスエポキシエステル(Vl
)を得る(b、ρ、70−73℃/ 26 mmHg。
なわち、α−クロロ−β−ケトエステル(I)を、サツ
力ロミセスセレビジアエ(Saccharomyces
cerev is iae )と接触させてβ−ヒドロ
キシエステル(n)、(III)を得る。これをNa0
Bt /εtOHで処理してエポキシ体(rV) 、(
V) を得る。これをブルシン塩として再結晶すること
により光学分割し、アルカリで処理してアルカリ塩とし
、次いで酸処理して遊離酸としたのち、ジアゾメタンで
メチルエステル化してトランスエポキシエステル(Vl
)を得る(b、ρ、70−73℃/ 26 mmHg。
トランス体(IV)からの収率28%)。(秋田、大石
ら、日本薬学会第11回反応と合成の進歩シンポジウム
−ライフサイエンスを志向した理論、反応および合成−
講演要旨集(昭和59年11月16日)16−19頁参
照)このエステル(Vl)をBt2^JCミCSiMe
、と反応させて出発物質(1)を得る。
ら、日本薬学会第11回反応と合成の進歩シンポジウム
−ライフサイエンスを志向した理論、反応および合成−
講演要旨集(昭和59年11月16日)16−19頁参
照)このエステル(Vl)をBt2^JCミCSiMe
、と反応させて出発物質(1)を得る。
本発明の一方の出発物質である化合物(7)は例えば次
のように合成することができる。
のように合成することができる。
1′ ■′
ill’ IV’V゛
a; Me2So</に2CO3b:にLL (::
LIA I II、d:P叶3 e;Ph5Glすな
わち市販の2−クロロ−5−メチルフェノール(I゛)
をアセトンに溶解し、Me2S’04/KzCOaで
処理してメトキシ体(■゛)とする。これをにM、0.
で酸化してカルボン酸(■′) としたのち、LiA
i’ )I4で還元してアルコール(■′)を得る。
LIA I II、d:P叶3 e;Ph5Glすな
わち市販の2−クロロ−5−メチルフェノール(I゛)
をアセトンに溶解し、Me2S’04/KzCOaで
処理してメトキシ体(■゛)とする。これをにM、0.
で酸化してカルボン酸(■′) としたのち、LiA
i’ )I4で還元してアルコール(■′)を得る。
このアルコール(■′)をPer、で処理してプロミド
(V′)を得、これをトリフエニホスフインと反応させ
ると化合物(7)が得られる。
(V′)を得、これをトリフエニホスフインと反応させ
ると化合物(7)が得られる。
アルキン体(1)を還元剤で処理してビニル体(2)を
得る。この反応はCH,Cf 2のような溶媒中、リン
ドラ−(Lindler)触媒、ラネーニッケル触媒、
あるいはパラジウム触媒存在下に、常圧接触還元により
行われる。
得る。この反応はCH,Cf 2のような溶媒中、リン
ドラ−(Lindler)触媒、ラネーニッケル触媒、
あるいはパラジウム触媒存在下に、常圧接触還元により
行われる。
ビニル体(2)をDMF等に溶解し、Ag、0のような
銀化合物触媒下に、ヨウ化メチルのようなメチル化剤で
処理するか、あるいはに、CO3のようなアルカリ存在
下ジメチル硫酸で処理することにより、メチル化し、メ
トキシ体(3)を得る。この反応はアルゴンのような不
活性雰囲気中、室温、2〜20時間程度行えばよい。
銀化合物触媒下に、ヨウ化メチルのようなメチル化剤で
処理するか、あるいはに、CO3のようなアルカリ存在
下ジメチル硫酸で処理することにより、メチル化し、メ
トキシ体(3)を得る。この反応はアルゴンのような不
活性雰囲気中、室温、2〜20時間程度行えばよい。
2−メチル−2−ブテンの無水THF溶液にアルゴンの
ような不活性ガス気流下、0℃で883・Me、Sを加
え、同温度で10〜30時間攪拌する。この反応生成物
(ジシアミルボラン)にメトキシ体(3)のTHF溶液
を0℃で加え、数分間攪拌後、さらに室温で1〜20時
間攪拌し、還元する。次に0℃でNaOHのようなアル
カリと、H,0□を加えて同温度で5〜60分間攪拌す
ると、アルコール(4)が得られる。H2O。の代りに
メタクロロ過安息香酸(MCPBA>を使用することも
できる。
ような不活性ガス気流下、0℃で883・Me、Sを加
え、同温度で10〜30時間攪拌する。この反応生成物
(ジシアミルボラン)にメトキシ体(3)のTHF溶液
を0℃で加え、数分間攪拌後、さらに室温で1〜20時
間攪拌し、還元する。次に0℃でNaOHのようなアル
カリと、H,0□を加えて同温度で5〜60分間攪拌す
ると、アルコール(4)が得られる。H2O。の代りに
メタクロロ過安息香酸(MCPBA>を使用することも
できる。
次にこのアルコール(4)の−級アルコールを保護する
。たとえばアルコール(4)を無水DMF等に溶解し、
これにt−ブチルジメチルシリルハライド(たとえばク
ロリド)と、脱ハロゲン化水素剤(たとえばイミダゾー
ル)を加えて、室温で2〜40時間攪拌すると、シリル
体(5)が得られる。あるいはジヒドロピラン/ピリジ
ウム・パラトルエンスルホネート(PPTS)や、エチ
ルビニルエーテル/PPTSなどにより一級アルコール
を保護してもよい。このばあい、それぞれ2−ピラニル
体または1−二トキシエチル体となる。これらの脱保護
はPPTSやパラトルエンスルホン酸が使用される。
。たとえばアルコール(4)を無水DMF等に溶解し、
これにt−ブチルジメチルシリルハライド(たとえばク
ロリド)と、脱ハロゲン化水素剤(たとえばイミダゾー
ル)を加えて、室温で2〜40時間攪拌すると、シリル
体(5)が得られる。あるいはジヒドロピラン/ピリジ
ウム・パラトルエンスルホネート(PPTS)や、エチ
ルビニルエーテル/PPTSなどにより一級アルコール
を保護してもよい。このばあい、それぞれ2−ピラニル
体または1−二トキシエチル体となる。これらの脱保護
はPPTSやパラトルエンスルホン酸が使用される。
シリル体(5)を無水エーテル等に溶解し、アルゴン等
の不活性ガス雲囲気下、冷却(たとえば−78t)、攪
拌下、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL
−H”)のような還元剤を加え、同温度で10分〜5時
間攪拌すると、アルデヒド(6)が得られる。
の不活性ガス雲囲気下、冷却(たとえば−78t)、攪
拌下、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL
−H”)のような還元剤を加え、同温度で10分〜5時
間攪拌すると、アルデヒド(6)が得られる。
ホスホニウム塩(7)を、無水THF等に溶解し、アル
ゴン等の不活性ガス雰囲気下、0℃でn−ブチルリチウ
ム、リチウムジインプロピルアミド(LDA)、5ec
−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウ
ムジシクロへキシルアミド、リチウムビストリメチルシ
リルアミドなどのカルバニオンを発生させる強塩基を加
え、10〜60分間攪拌する。これにアルデヒド(6)
の無水THF溶液を加え、数分間攪拌後、室温で10〜
200分間攪拌すると、トランス体(8)とシス体(8
′)の約1:1の混合物が得られる。
ゴン等の不活性ガス雰囲気下、0℃でn−ブチルリチウ
ム、リチウムジインプロピルアミド(LDA)、5ec
−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウ
ムジシクロへキシルアミド、リチウムビストリメチルシ
リルアミドなどのカルバニオンを発生させる強塩基を加
え、10〜60分間攪拌する。これにアルデヒド(6)
の無水THF溶液を加え、数分間攪拌後、室温で10〜
200分間攪拌すると、トランス体(8)とシス体(8
′)の約1:1の混合物が得られる。
この混合物をTHF等に溶解し、テトラブチルアンモニ
ウムフルオリド・三水和物等を加え、室温で1〜5時間
攪拌すると、t−ブチルジメチルシリル基が脱離してア
ルコールのトランス体(9)とシス体(9°′)の混合
物が得られる。この混合物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー等に付して、トランス体(9)とシス体(9
′)を分離する。
ウムフルオリド・三水和物等を加え、室温で1〜5時間
攪拌すると、t−ブチルジメチルシリル基が脱離してア
ルコールのトランス体(9)とシス体(9°′)の混合
物が得られる。この混合物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー等に付して、トランス体(9)とシス体(9
′)を分離する。
トランス体(9)をアセトン等に溶解し、0℃攪拌下、
ジョーンズ試薬を加え、5〜60分間攪拌してカルボン
酸に酸化する。このカルボン酸を過剰のジアゾメタン−
エーテル溶液でエステル化すると、メチルエステルαQ
が得られる。
ジョーンズ試薬を加え、5〜60分間攪拌してカルボン
酸に酸化する。このカルボン酸を過剰のジアゾメタン−
エーテル溶液でエステル化すると、メチルエステルαQ
が得られる。
メチルエステルαQをTHF等に溶解し、アルゴン等の
不活性ガス雰囲気下、−78℃でLDAのTHF溶液に
少量づつ滴下し、同温度で10〜60分間攪拌する。そ
の後ギ酸メチルまたはギ酸エチルを加え、0℃で10〜
120分間攪拌する。
不活性ガス雰囲気下、−78℃でLDAのTHF溶液に
少量づつ滴下し、同温度で10〜60分間攪拌する。そ
の後ギ酸メチルまたはギ酸エチルを加え、0℃で10〜
120分間攪拌する。
反応混合物に水を加えてエーテルなどの有機溶媒で抽出
し、有機溶媒層をアルカリ抽出し、これを酸性にした後
、クロロホルム等で抽出し、さらにジアゾメタンにより
処理して、目的の光学活性(−)−オーデマンシンBl
+を得る。
し、有機溶媒層をアルカリ抽出し、これを酸性にした後
、クロロホルム等で抽出し、さらにジアゾメタンにより
処理して、目的の光学活性(−)−オーデマンシンBl
+を得る。
上記反応工程の一例を次のスキームに示す。
OMe
^1
=56/44
OMe GOOMe
上記スキームにおいてa −gはそれぞれ下記の意味を
表わす。
表わす。
a:Hz/リンドラ−触媒
b :Mel/AgaO/DMF
C:1)ジシアミルボラン/THF
2)30%8.02/3N−NaOH
d : t−BuMezSif/イミダゾール/DMF
e : D I BAL−H/ )ルエンf:ホスホニ
ウム塩(7)/n−BuLi/THFg : Bo3
N”F− h:1)ジョーンズ試薬 2)CH2N。
e : D I BAL−H/ )ルエンf:ホスホニ
ウム塩(7)/n−BuLi/THFg : Bo3
N”F− h:1)ジョーンズ試薬 2)CH2N。
i : 1)HCOOMe /LDA/THF。
−78°〜0℃
2) OH−,3) H” 、4)CH,N、 / M
eOH〔実施例〕 以下参考例及び実施例により本発明をさらに具体的に説
明する。
eOH〔実施例〕 以下参考例及び実施例により本発明をさらに具体的に説
明する。
参考例1
エチニルトリノチルシラン1.96 g (0,02m
ol)のトルエン20mJ溶液に一40℃、アルゴン気
流下、n −BuLi (1,38M) 15 mlを
加え5分間攪拌する。その後、Bt、A (l Cll
−n−ヘキサン溶液(15%w/w) l 5 mll
を加え同温度で40分攪拌する。その後、エポキシエス
テル(VICl、16gのトルエン溶液(5ml>を加
え同温度で30分間攪拌後、0℃で10分、更に7〜8
℃で18時間攪拌する。反応生成物に水を加えて内容物
をセライトを用いて濾過する。濾液を酢酸エチルエステ
ルから抽出し、有機層を飽和NaCβ水溶液で洗浄後、
mgso4で脱水乾燥する。溶媒を溜去して油状物2−
ヒドロキシエステルを2.19g得る。2−ヒドロキシ
エステルにDMSO(ジメチルスルホキシド)5 mb
を加え、水10滴、KF581mgを加え室温にて1時
間攪拌する。反応生成物に水を加えエーテルから抽出す
る。有機層を74gSOsで脱水乾燥後、溶媒を溜去し
油状物を得た。これをシリカゲル(C−200,120
g)を用いて、カラムクロマトグラフィーに付し、n−
ヘキサン:^cOBt= 24 : 1の溶出部により
アルキンメチルエステル(1)857mg (60%)
を得た。
ol)のトルエン20mJ溶液に一40℃、アルゴン気
流下、n −BuLi (1,38M) 15 mlを
加え5分間攪拌する。その後、Bt、A (l Cll
−n−ヘキサン溶液(15%w/w) l 5 mll
を加え同温度で40分攪拌する。その後、エポキシエス
テル(VICl、16gのトルエン溶液(5ml>を加
え同温度で30分間攪拌後、0℃で10分、更に7〜8
℃で18時間攪拌する。反応生成物に水を加えて内容物
をセライトを用いて濾過する。濾液を酢酸エチルエステ
ルから抽出し、有機層を飽和NaCβ水溶液で洗浄後、
mgso4で脱水乾燥する。溶媒を溜去して油状物2−
ヒドロキシエステルを2.19g得る。2−ヒドロキシ
エステルにDMSO(ジメチルスルホキシド)5 mb
を加え、水10滴、KF581mgを加え室温にて1時
間攪拌する。反応生成物に水を加えエーテルから抽出す
る。有機層を74gSOsで脱水乾燥後、溶媒を溜去し
油状物を得た。これをシリカゲル(C−200,120
g)を用いて、カラムクロマトグラフィーに付し、n−
ヘキサン:^cOBt= 24 : 1の溶出部により
アルキンメチルエステル(1)857mg (60%)
を得た。
旋光度
CC)、−23,32°(C20、CHCj3)N M
R< CD CI! a ) δ1.210 d、 J=7.1Hz
3H,(Sec−Me)2.163 d、 J=2
.5Hz 18. (−C−CH)3.
100 d 、 J=6.4Hz IH
,(−OH)3.820 s、
3H,(−COOMe)4.270 dd、 J
=4.0Hz、 J=6.4Hz、 IH,(Ill−
Oil)参考例2 市販の2−クロロ−5−メチルフェノール(I’)(1
0,46g)を7−k)ン(200mjiりに溶解し、
95%Me2SOi(30g )と、K、CO。
R< CD CI! a ) δ1.210 d、 J=7.1Hz
3H,(Sec−Me)2.163 d、 J=2
.5Hz 18. (−C−CH)3.
100 d 、 J=6.4Hz IH
,(−OH)3.820 s、
3H,(−COOMe)4.270 dd、 J
=4.0Hz、 J=6.4Hz、 IH,(Ill−
Oil)参考例2 市販の2−クロロ−5−メチルフェノール(I’)(1
0,46g)を7−k)ン(200mjiりに溶解し、
95%Me2SOi(30g )と、K、CO。
(21g)を加え、24時間還流攪拌後、濾過し、濾液
を減圧濃縮した。残渣に水を加えエーテルから抽出した
。エーテル層をMg5O,で脱水乾燥後、溶媒を溜去し
、油状物(■′)を11.8409 g(定量的)得た
。この油状物(■′)に水(200mjり、KMnO4
(61g)を加え、18時間還流攪拌後セライトを用い
て濾過する。濾液を減圧濃縮後、残渣に10%−HCl
を加え、生じた無色の結晶を減圧乾燥して化合物(■′
)(6,695g(I’)より通算49%〕を得た5〔
化合物(n’)) NMR(60MH2CDCβ3 TMS)2.331
s3H: アC1?チックMe3.881 s 3H
:OMe 化合物(■′)の一部をCH2N2でメチル化し、メチ
ルエステル(■“〉としてIRSNMRを測定した。
を減圧濃縮した。残渣に水を加えエーテルから抽出した
。エーテル層をMg5O,で脱水乾燥後、溶媒を溜去し
、油状物(■′)を11.8409 g(定量的)得た
。この油状物(■′)に水(200mjり、KMnO4
(61g)を加え、18時間還流攪拌後セライトを用い
て濾過する。濾液を減圧濃縮後、残渣に10%−HCl
を加え、生じた無色の結晶を減圧乾燥して化合物(■′
)(6,695g(I’)より通算49%〕を得た5〔
化合物(n’)) NMR(60MH2CDCβ3 TMS)2.331
s3H: アC1?チックMe3.881 s 3H
:OMe 化合物(■′)の一部をCH2N2でメチル化し、メチ
ルエステル(■“〉としてIRSNMRを測定した。
I R(CC1<) νmax 1720 cm−’
(C[lOMe)NMR(60MHz CDCj2
. TMS)7.381 d Jabi、57H
z IH: H。
(C[lOMe)NMR(60MHz CDCj2
. TMS)7.381 d Jabi、57H
z IH: H。
7.576 d Jbc−1,74Hz LH
: HC参考例3 カルボン酸(III’)(10,928g)のTHF(
150ml)溶液にLIA jHl、(2,2g )を
加え、水冷下1時間攪拌した。反応終了後、水を徐々に
加え、10%−HCl、、で塩酸性後、酢酸エチルより
2回抽出した。酢酸エチル層を飽和NaCl水溶液で洗
浄し、Mg5O<で脱水乾燥後、溶媒を溜去しアルコー
ル(rV’)(10,07g)を得た。
: HC参考例3 カルボン酸(III’)(10,928g)のTHF(
150ml)溶液にLIA jHl、(2,2g )を
加え、水冷下1時間攪拌した。反応終了後、水を徐々に
加え、10%−HCl、、で塩酸性後、酢酸エチルより
2回抽出した。酢酸エチル層を飽和NaCl水溶液で洗
浄し、Mg5O<で脱水乾燥後、溶媒を溜去しアルコー
ル(rV’)(10,07g)を得た。
〔化合物(rV’))
I R(CC1a) 3600cm−’
(DH)NMR(60MI(z CDC1,T
MS)3.879 s 3H: OM
e4.622 s
2tl : CH20H2JOObr、s
IH: ロ■このアルコール(rV’
) (6,584g)/無水エーテル(20mJりに
溶解し、PBr、(3,89g)/無水エーテル(5n
+1)溶液を加えて、水冷下20分間攪拌する。反応終
了後、水を加え、エーテルで抽出する。エーテル層を飽
和NaC1水溶液で洗浄後、Mg5Lで脱水乾燥して、
溶媒を溜去し、プロミド(V’ ) (8,018g
)を得た。
(DH)NMR(60MI(z CDC1,T
MS)3.879 s 3H: OM
e4.622 s
2tl : CH20H2JOObr、s
IH: ロ■このアルコール(rV’
) (6,584g)/無水エーテル(20mJりに
溶解し、PBr、(3,89g)/無水エーテル(5n
+1)溶液を加えて、水冷下20分間攪拌する。反応終
了後、水を加え、エーテルで抽出する。エーテル層を飽
和NaC1水溶液で洗浄後、Mg5Lで脱水乾燥して、
溶媒を溜去し、プロミド(V’ ) (8,018g
)を得た。
〔化合物(V’))
NMR(60MII□CDIJ、TMS)3.96
s 3H: OMe4.442 s
2H: CtlJr化合物(V’ ) (8,01
8g)を無水ベンゼン(50ml)に溶解させ、PPh
3(8,93g >を加え、14時間還流攪拌後、生じ
た無色結晶を濾取する。結晶をエーテルで洗浄後、乾燥
させ、ホスホニウム塩(7)(14,486g:カルボ
ン酸(■′)から通算76%)を得た。
s 3H: OMe4.442 s
2H: CtlJr化合物(V’ ) (8,01
8g)を無水ベンゼン(50ml)に溶解させ、PPh
3(8,93g >を加え、14時間還流攪拌後、生じ
た無色結晶を濾取する。結晶をエーテルで洗浄後、乾燥
させ、ホスホニウム塩(7)(14,486g:カルボ
ン酸(■′)から通算76%)を得た。
実施例1
アルキン体(1) 1 gをC1bCj’210 ma
lに溶解させ、リンドラ−触媒500gを加えて、常圧
接触還元に付す。理論水素吸収量(約160111f)
を吸収後、濾過し、濾液を濃縮しビニル体(2)を得る
。
lに溶解させ、リンドラ−触媒500gを加えて、常圧
接触還元に付す。理論水素吸収量(約160111f)
を吸収後、濾過し、濾液を濃縮しビニル体(2)を得る
。
本還元反応を合計3回(使用量3.18 g )を行な
い、粗還元物2.7764g(86%)を得る。
い、粗還元物2.7764g(86%)を得る。
NMR(400MHz 、CDCL )δ1.012
d、 J=6.83Hz、 3H,(Se
c−Me)3.798 s、 、
3H,(COOMe)4.191 dd、 J=
3.6611z、J=6.2)1z、 18. (′
C,1l−011)実施例2 ビニル体(2)1.0026gを無水DMF2mJに溶
解させ、Mel 1.98g−Alho 3.23g
を加えアルゴン気流下、14時間攪拌する。反応生成物
をセライトを用いて濾過をし、濾液に水を加えてエーテ
ルから抽出する。エーテル層をMg5Osで脱水乾後、
溶媒を溜去し油状物(3)を得た。これは、精製するこ
となく次の反応に用いた。
d、 J=6.83Hz、 3H,(Se
c−Me)3.798 s、 、
3H,(COOMe)4.191 dd、 J=
3.6611z、J=6.2)1z、 18. (′
C,1l−011)実施例2 ビニル体(2)1.0026gを無水DMF2mJに溶
解させ、Mel 1.98g−Alho 3.23g
を加えアルゴン気流下、14時間攪拌する。反応生成物
をセライトを用いて濾過をし、濾液に水を加えてエーテ
ルから抽出する。エーテル層をMg5Osで脱水乾後、
溶媒を溜去し油状物(3)を得た。これは、精製するこ
となく次の反応に用いた。
2−メチル−2−ブテン1.953 gの無水T)IP
(10mf)溶液にアルゴン気流下、0℃でBH3・M
e、S t、 32m lを加え同温度で21時間30
分攪拌する。この反応生成物にメトキシ体(3)の無水
THF (8mlり溶液を同温度にて加え、5分間攪拌
後、室温で6時間攪拌する。その後、0℃テ□水を3〜
4滴加え3N−NaOH2,5ml。
(10mf)溶液にアルゴン気流下、0℃でBH3・M
e、S t、 32m lを加え同温度で21時間30
分攪拌する。この反応生成物にメトキシ体(3)の無水
THF (8mlり溶液を同温度にて加え、5分間攪拌
後、室温で6時間攪拌する。その後、0℃テ□水を3〜
4滴加え3N−NaOH2,5ml。
30%H2O3,4mlを同時に加え、同温度にて30
分間 攪拌する。反応生成物に水を加え、エーテルから
抽出する。エーテル層をMgSO4で脱水乾燥後、溶媒
を溜去し油状物を得る。これをシリカゲル(C−200
,40g)を用いて、カラムクロマトグラフィーに付し
、n−ヘキサン: Ac0Bt=4:1の溶出部より、
アルコール(4)を468mg (化合物(2)から通
算した収率38.2%)得る。
分間 攪拌する。反応生成物に水を加え、エーテルから
抽出する。エーテル層をMgSO4で脱水乾燥後、溶媒
を溜去し油状物を得る。これをシリカゲル(C−200
,40g)を用いて、カラムクロマトグラフィーに付し
、n−ヘキサン: Ac0Bt=4:1の溶出部より、
アルコール(4)を468mg (化合物(2)から通
算した収率38.2%)得る。
〔メトキシ体(3)〕
NMR(400MHz、 CDCβ3 )δ 1.06
7 d、 J=6.84Hz 3)f
(Sec−Me)3.387 s 、
3)1 (−OMe )3.74
9 s、 3H(−COO
Me)〔アルコール体(4)〕 NMR(400M七、CDCβ3) δ0.946 d、J=7.08Hz 3N
(Sec−Me )3.404 s 、
3H(−OMe )3.772
s、 3H(−COOMe)3.74
8 d、 J=3.66Hz IH
(工1トOMe)IR(CCf4 ) 3625.3470cm−’ (DH)1750
cm” (COOMe )1735
cm= (sh) 1785 cm−’ (sh) 実施例3 アルコール(4)0.749gを無水DMF8+nnに
溶解させ、tBuMe2StCR0,962g sイミ
ダゾール0.435gを加え室温で17時間攪拌する。
7 d、 J=6.84Hz 3)f
(Sec−Me)3.387 s 、
3)1 (−OMe )3.74
9 s、 3H(−COO
Me)〔アルコール体(4)〕 NMR(400M七、CDCβ3) δ0.946 d、J=7.08Hz 3N
(Sec−Me )3.404 s 、
3H(−OMe )3.772
s、 3H(−COOMe)3.74
8 d、 J=3.66Hz IH
(工1トOMe)IR(CCf4 ) 3625.3470cm−’ (DH)1750
cm” (COOMe )1735
cm= (sh) 1785 cm−’ (sh) 実施例3 アルコール(4)0.749gを無水DMF8+nnに
溶解させ、tBuMe2StCR0,962g sイミ
ダゾール0.435gを加え室温で17時間攪拌する。
反応生成物に水を加えエーテルより抽出する。エーテル
層をMg5Qaで脱水乾燥後、溶媒を溜去し油状物を得
た。これをシリカゲル(C=200.50g)を用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン:Ac
0Bt = 49 : 1の溶出部より、シリル体(5
)を1.1482g(93%)得た。
層をMg5Qaで脱水乾燥後、溶媒を溜去し油状物を得
た。これをシリカゲル(C=200.50g)を用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン:Ac
0Bt = 49 : 1の溶出部より、シリル体(5
)を1.1482g(93%)得た。
〔化合物(5)〕
〔α〕。+19.34°(C= 5 、CHCj2s
)IR(CCA’4) 1755.174.0caI−’ (sh) (−C
[lOMe )NMR(400M七、CDCf3) δ0.046 s 、 611.
(SiMeJu’ )0、904 d 、 J =
7.08. 311. (Sec−Me )0.89
5 s、 911. (SiMeJu
t)3.388 s、 311. (
−OMe)3.760 s、 3N
、 (−COOMe)3、711 d 、 J
=3.9. IH,(;Ctl−OMe )実施
例4 シリル体(5N、0982 gを無水エーテルlQmI
!に溶かし、アルゴン気流下、−78℃、攪拌下 ′
IM−DIBAL (ジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド)4.6mAを加え、同温度で1時間30分攪拌後、
水を加え、内容物セライトを用いて濾過する。濾液は酢
酸エステルより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を溜去して、粗油状物
(6)を得る。
)IR(CCA’4) 1755.174.0caI−’ (sh) (−C
[lOMe )NMR(400M七、CDCf3) δ0.046 s 、 611.
(SiMeJu’ )0、904 d 、 J =
7.08. 311. (Sec−Me )0.89
5 s、 911. (SiMeJu
t)3.388 s、 311. (
−OMe)3.760 s、 3N
、 (−COOMe)3、711 d 、 J
=3.9. IH,(;Ctl−OMe )実施
例4 シリル体(5N、0982 gを無水エーテルlQmI
!に溶かし、アルゴン気流下、−78℃、攪拌下 ′
IM−DIBAL (ジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド)4.6mAを加え、同温度で1時間30分攪拌後、
水を加え、内容物セライトを用いて濾過する。濾液は酢
酸エステルより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を溜去して、粗油状物
(6)を得る。
〔化合物(6)〕
IR(C(1,)、 1735CDI−’ < −
CHo )NMR(60M七、CDCβ3、TMS)0
、053 s 6 HSiM=eJutO,89
3s 9 HSiMeJz’3.439 s
3HOMe9.682 d J =1
.8Hz 、 LHCll0ホスホニウム塩(7)3
.77 gを無水THF40mlに溶かし、アルゴン気
流下、0℃で1.329M−n−BuLi(n−ブチル
リチウム)5.7mA’を加え、30分攪拌する。その
後、上記アルデヒド(6)の無水THF (5mI2)
溶液を加え、5分後室温に戻して100分間攪拌する。
CHo )NMR(60M七、CDCβ3、TMS)0
、053 s 6 HSiM=eJutO,89
3s 9 HSiMeJz’3.439 s
3HOMe9.682 d J =1
.8Hz 、 LHCll0ホスホニウム塩(7)3
.77 gを無水THF40mlに溶かし、アルゴン気
流下、0℃で1.329M−n−BuLi(n−ブチル
リチウム)5.7mA’を加え、30分攪拌する。その
後、上記アルデヒド(6)の無水THF (5mI2)
溶液を加え、5分後室温に戻して100分間攪拌する。
反応液に水を加え、エーテルから抽出する。エーテル層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、溶
媒を溜去して油状物を得る。これをシリカゲル(C−2
00)80g用いてカラムクロマトに付し、n−へ牛サ
ン/酢酸エステル=100:1の溶出部より縮合物(8
)と(8′)の混合物1.058g(化合物(5)より
通算収率70%)を得る。
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、溶
媒を溜去して油状物を得る。これをシリカゲル(C−2
00)80g用いてカラムクロマトに付し、n−へ牛サ
ン/酢酸エステル=100:1の溶出部より縮合物(8
)と(8′)の混合物1.058g(化合物(5)より
通算収率70%)を得る。
〔化合物(8)と(8′)の約1:1の混合物〕(60
M)tz NMR,CDC1’3、TMS)実施例5 化合物(8)と(8′)の混合物1.058 gをTH
Fを加え、室温で2時間攪拌後、反応液に水を加え、エ
ーテルから抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後
、硫酸マグネシウムで脱水乾燥して溶媒を溜去し、油状
物を得る。これをシリカゲル(C−200)50gを用
いてカラムクロマトに付し、n−へキサン/酢酸エステ
ル=4=1の溶出部より溶出部にシス体(9’ )
341.5 mgとトランス体(9)267mgを得る
。((9’) :(9)=56 : 44)(9′)
と(9)の収率;81% 〔化合物(9’)) 〔α〕。+74.90° (C=5.1、CHCj3)
I R(CCI4) ; 3440 cm−’、3
670cm−’、(OH)NMR(60MHz NM
RS FT、TMS)0、953 d J =6
.5 Hz 3H10−Me’3.213 s
3H9−OMe3.898 s
3H4−OMe5.661
dd Ja、s=9.8Hz Jt、5=12Hz
、 IH,8−H6、733d Jt、 e=12
Hz LH,7−H〔化合物(9)
〕 〔α)o+31.03°(C=4.18、CHCl5
)I R(CCC) ; 3440 cm−’、363
0cm−’、(OH)NMR(60M七 FT NMR
SCDIJ3 、TMS )0.963 d J
=6.5 Hz 3H10−Me3.337 s
3H9−OMe3.927 s
3H4−OMe6
、06 dd JL 5=15.9Hz、 Js
、 s=7.2Hz IH8−1(6,524d
Jt、5=15.9Hz IH7−H実施
例6 化合物(9) 282.6 mgをアセトン3n+j!
に溶かし0℃攪拌下、ジョーンズ試薬3mj7を加え、
20分間攪拌する。その後1so−PrOHを加えて、
5分攪拌し、水を加えてクロロホルムから抽出する。
M)tz NMR,CDC1’3、TMS)実施例5 化合物(8)と(8′)の混合物1.058 gをTH
Fを加え、室温で2時間攪拌後、反応液に水を加え、エ
ーテルから抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後
、硫酸マグネシウムで脱水乾燥して溶媒を溜去し、油状
物を得る。これをシリカゲル(C−200)50gを用
いてカラムクロマトに付し、n−へキサン/酢酸エステ
ル=4=1の溶出部より溶出部にシス体(9’ )
341.5 mgとトランス体(9)267mgを得る
。((9’) :(9)=56 : 44)(9′)
と(9)の収率;81% 〔化合物(9’)) 〔α〕。+74.90° (C=5.1、CHCj3)
I R(CCI4) ; 3440 cm−’、3
670cm−’、(OH)NMR(60MHz NM
RS FT、TMS)0、953 d J =6
.5 Hz 3H10−Me’3.213 s
3H9−OMe3.898 s
3H4−OMe5.661
dd Ja、s=9.8Hz Jt、5=12Hz
、 IH,8−H6、733d Jt、 e=12
Hz LH,7−H〔化合物(9)
〕 〔α)o+31.03°(C=4.18、CHCl5
)I R(CCC) ; 3440 cm−’、363
0cm−’、(OH)NMR(60M七 FT NMR
SCDIJ3 、TMS )0.963 d J
=6.5 Hz 3H10−Me3.337 s
3H9−OMe3.927 s
3H4−OMe6
、06 dd JL 5=15.9Hz、 Js
、 s=7.2Hz IH8−1(6,524d
Jt、5=15.9Hz IH7−H実施
例6 化合物(9) 282.6 mgをアセトン3n+j!
に溶かし0℃攪拌下、ジョーンズ試薬3mj7を加え、
20分間攪拌する。その後1so−PrOHを加えて、
5分攪拌し、水を加えてクロロホルムから抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水
乾燥し、溶媒を溜去して油状物を得る。これを過剰のジ
アゾメタン−エーテル溶液でエステル化後、残った油状
物をシリカゲル(C−200)40gを用いてカラムク
ロマトに付し、n−へキサン/酢酸エステル=19:l
の溶出部からメチルエステルα(1231,5mg (
75%)を得る。
乾燥し、溶媒を溜去して油状物を得る。これを過剰のジ
アゾメタン−エーテル溶液でエステル化後、残った油状
物をシリカゲル(C−200)40gを用いてカラムク
ロマトに付し、n−へキサン/酢酸エステル=19:l
の溶出部からメチルエステルα(1231,5mg (
75%)を得る。
〔α)o +10.23 ” (C=3.1、CHCj
!* )IR(CCβ4 )、NMR(400M七 F
lNMR,CDCji!3、TMS)は標品と一致した
。
!* )IR(CCβ4 )、NMR(400M七 F
lNMR,CDCji!3、TMS)は標品と一致した
。
実施例7
メトキシエステルαI(315,5■)のTHF(8m
i’)溶液をアルゴン気流下、−78℃でLDA (1
,5mmol) /THF (3ml溶液に少量づつ(
約10分間かける)滴下し、滴下後、同温度で30分間
攪拌する。その後HCOOMe o、 32mg (5
eq、mol)を加え、0℃で60分間攪拌する。反応
終了後、水を加え、エーテルから抽出する。エーテル層
を10%NaOH水溶液で3回洗い、このアルカリ層を
10%HCf水溶液で酸性化後、クロロホルムから抽出
する。クロロホルム層を飽和NiC1水溶液で洗い、M
g5O,で脱水乾燥後、溶媒を溜去して油状物(酸性部
)を得る。酸性部をMeO)1 (5m l )に溶か
し、過剰のCLN2 / エーテル溶液を加えて、室温
で18時間攪拌後、エーテルを加え、10%NaOH水
溶液飽和、NaCI!水溶液で順次洗い、M g S
O4で脱水乾燥後、溶媒を溜去して中性部276mgを
得る。これをシリカゲル(C−200)(25g)を用
いてカラムクロマトに付し、yl−ヘキサン/Ac0B
t = 9 : 1の溶出部から油状物を得る。これを
再度HPLCにより精製する。
i’)溶液をアルゴン気流下、−78℃でLDA (1
,5mmol) /THF (3ml溶液に少量づつ(
約10分間かける)滴下し、滴下後、同温度で30分間
攪拌する。その後HCOOMe o、 32mg (5
eq、mol)を加え、0℃で60分間攪拌する。反応
終了後、水を加え、エーテルから抽出する。エーテル層
を10%NaOH水溶液で3回洗い、このアルカリ層を
10%HCf水溶液で酸性化後、クロロホルムから抽出
する。クロロホルム層を飽和NiC1水溶液で洗い、M
g5O,で脱水乾燥後、溶媒を溜去して油状物(酸性部
)を得る。酸性部をMeO)1 (5m l )に溶か
し、過剰のCLN2 / エーテル溶液を加えて、室温
で18時間攪拌後、エーテルを加え、10%NaOH水
溶液飽和、NaCI!水溶液で順次洗い、M g S
O4で脱水乾燥後、溶媒を溜去して中性部276mgを
得る。これをシリカゲル(C−200)(25g)を用
いてカラムクロマトに付し、yl−ヘキサン/Ac0B
t = 9 : 1の溶出部から油状物を得る。これを
再度HPLCにより精製する。
センシューパック(Senshu Pack) N 5
0−5(ヌクレオシル(Nucleosil)、5mμ
)8φX300o+m流速 6mi/min 溶媒; n−ヘキサン/Ac0Bt = 15 :
1t*=33.6分のところから単一な油状物(オーデ
マンシンB);112■を得る。
0−5(ヌクレオシル(Nucleosil)、5mμ
)8φX300o+m流速 6mi/min 溶媒; n−ヘキサン/Ac0Bt = 15 :
1t*=33.6分のところから単一な油状物(オーデ
マンシンB);112■を得る。
収率;31%
〔α)、−1,48°(C=6.5、CHCl!、 )
(文献値〔α)、−8,3°(C=1.52、CHCl
!s)NMR(400MHz、 FT−NMR、CD(
、j!3、TMS)1.265 d J=6,
83 3H; 10−Me (14−tl)3.3
24 s 3H; 9−0!Je (1
7−H)3.642 s 3tt; C00
IJe (16−H)3.773 s
3)1; 12−0!Ae (15−H)3、9
07 s 3)1; 4−OMe6.36
3 d 、b、5=15.4 1H:
7 H7,197s IH; 12−H
270(4,18) 、2604.28)248(4
,31) 、223(4,38)CD(ジオキサン)
: 〔θ:1...=0、〔θ〕3゜、5 =−0,885
XIO’〔θ) 302 =−0,59xt03、〔θ
〕2..=0〔θ) 259 =+13.279X1
03 、 〔θ〕2.。=0〔θ〕233= 30.
985x103400M七 NMR,IR,UV、CD
は天然のオーデマンシンBと一致シタ。
(文献値〔α)、−8,3°(C=1.52、CHCl
!s)NMR(400MHz、 FT−NMR、CD(
、j!3、TMS)1.265 d J=6,
83 3H; 10−Me (14−tl)3.3
24 s 3H; 9−0!Je (1
7−H)3.642 s 3tt; C00
IJe (16−H)3.773 s
3)1; 12−0!Ae (15−H)3、9
07 s 3)1; 4−OMe6.36
3 d 、b、5=15.4 1H:
7 H7,197s IH; 12−H
270(4,18) 、2604.28)248(4
,31) 、223(4,38)CD(ジオキサン)
: 〔θ:1...=0、〔θ〕3゜、5 =−0,885
XIO’〔θ) 302 =−0,59xt03、〔θ
〕2..=0〔θ) 259 =+13.279X1
03 、 〔θ〕2.。=0〔θ〕233= 30.
985x103400M七 NMR,IR,UV、CD
は天然のオーデマンシンBと一致シタ。
本発明によれば、立体選択的かつ高収率で、光学活性(
−)−オーデマンシンBを合成することができる。
−)−オーデマンシンBを合成することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式(1): ▲数式、化学式、表等があります▼(1) で表わされる化合物(1)を還元剤で処理して式(2)
:▲数式、化学式、表等があります▼(2) で表わされる化合物(2)を得、これをメチル化剤で処
理して式(3): ▲数式、化学式、表等があります▼(3) で表わされる化合物(3)を得、これを還元剤で処理し
、次いで酸化剤で処理して式(4): ▲数式、化学式、表等があります▼(4) で表わされる化合物(4)を得、これを一級アルコール
保護剤で処理して式(5): ▲数式、化学式、表等があります▼(5) (式中Rは一級アルコール保護基を示す) で表わされる化合物(5)を得、これを還元して式(6
):▲数式、化学式、表等があります▼(6) で表わされる化合物(6)を得、これを式(7):▲数
式、化学式、表等があります▼(7) で表わされる化合物(7)と反応させて式(8):▲数
式、化学式、表等があります▼(8) で表わされる化合物(8)を得、次いで一級アルコール
保護基Rを脱離して式(9): ▲数式、化学式、表等があります▼(9) で表わされる化合物(9)を得、これをジョーンズ試薬
で処理したのち、ジアゾメタンでメチルエステル化して
式(10): ▲数式、化学式、表等があります▼(10) で表わされる化合物(10)を得、これをホルミル化剤
で処理し、次にジアゾメタンでメチルエーテル化するこ
とを特徴とする、式(11); ▲数式、化学式、表等があります▼(11) で表わされる光学活性(−)−オーデマンシンBの合成
法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61045993A JPS62205048A (ja) | 1986-03-03 | 1986-03-03 | 光学活性(−)−オ−デマンシンbの合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61045993A JPS62205048A (ja) | 1986-03-03 | 1986-03-03 | 光学活性(−)−オ−デマンシンbの合成法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62205048A true JPS62205048A (ja) | 1987-09-09 |
Family
ID=12734648
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61045993A Pending JPS62205048A (ja) | 1986-03-03 | 1986-03-03 | 光学活性(−)−オ−デマンシンbの合成法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62205048A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5286895A (en) * | 1992-02-19 | 1994-02-15 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
-
1986
- 1986-03-03 JP JP61045993A patent/JPS62205048A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5286895A (en) * | 1992-02-19 | 1994-02-15 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
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