JP2022521081A - Ｈｂｖ感染若しくはｈｂｖ誘導性疾患の治療において有用なアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

本願は、アミド誘導体、それらを調製するためのプロセス、医薬組成物及びそれらの使用、更に特に慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の治療におけるそれらの使用に関する。【化１】TIFF2022521081000134.tif56170

Description

本願は、アミド誘導体、それらを調製するためのプロセス、医薬組成物及びそれらの使用、更に特に慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染若しくはＨＢＶ誘導性疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界規模の重要な健康問題であり、世界人口の５％超（世界中で３億５千万人超の人々及び米国内で１２５万人の個人）に影響を及ぼしている。

予防用ＨＢＶワクチンが入手可能であるにもかかわらず、これは次善の治療選択肢であり、発展途上国の大半の地域においては新規感染率が持続しているために、慢性ＨＢＶ感染の負担は、未だに対処されていない世界規模の重大な医療問題であり続けている。

現行の治療は、治癒をもたらさず、２つのクラスの薬剤（インターフェロンα及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）のみに限定されている；薬剤耐性、低い有効性及び忍容性の問題は、それらの効果を制限している。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも部分的には、単一の抗ウイルス剤ではウイルス産生の完全な抑制を達成することが困難であるという事実に起因する。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌を予防するために役立つ。ＨＢＶ感染患者に関する現在の治療目標は、血清中のＨＢＶ ＤＮＡを低いレベル又は検出不能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低減又は予防することにある。

ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルス生活環中に必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞内通過の間にウイルスゲノムを保護する準安定性ウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、且つ更にゲノムカプシド形成、ゲノム複製並びにビリオンの形態形成及び放出を含むウイルス複製プロセスにおいて中心的な役割を果たす。

カプシド構造は更に、ウイルス侵入後の脱殻を可能にする環境要因にも応答する。

一貫して、カプシドの集合及び解体の適切なタイミング、適切なカプシド安定性及びコアタンパク質の機能は、ウイルスの感染性に極めて重要であることが見出されている。

国際公開第２０１５０１１２８１号パンフレット（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒ＆Ｄ Ｉｒｅｌａｎｄ）は、グリオキサミド置換ピロールアミド誘導体を開示しており、国際公開第２０１７１５６２５５号パンフレット（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）はアミド誘導体を開示しており、更に国際公開第２０１８０３９５３１号パンフレット（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）は、ＨＢＶに対して活性な化合物としての置換ピロリジン誘導体を開示している。

当技術分野において、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、ＨＢＶ感染を治療する、寛解させる、又は予防することができる治療薬が必要とされている。単剤療法として又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的な治療と組み合わせて、ＨＢＶ感染患者にそのような治療薬を投与することにより、ウイルス負荷量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少及びセロコンバージョン率の向上がもたらされることになる。

特に、カプシド集合調節を行うことができる化合物を見出すことが望ましい。

本発明は、カプシド集合調節を行うことができる化合物に向けられる。本発明の化合物は、先行技術の化合物に対して有益な特性の平衡を提供することができる。特に、それらは、様々なプロファイルを提示し、改良された溶解度及び／又は用量に比例した曝露を提示し得る。従って、本明細書では、その立体異性体又は互変異性体を含む式（Ｉ）：

（式中、

は、任意選択的に、１個以上のヘテロ原子であって、そのヘテロ原子若しくは複数のヘテロ原子のそれぞれが窒素であるヘテロ原子を含有する６員のアリールを表し；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^４は、Ｈ及びＦから成る群から選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｑは、
ハロ及びＳＯ_２Ｍｅから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ_２～５アルキル、
ハロゲン及び更に特に１個以上のフッ素で置換されたＣ_２～３アルケニル、
３～６員の単環式飽和環、
３～９員の多環式飽和環、
ここで（３～６員の単環式又は３～９員の多環式）飽和環は：
－１個以上のヘテロ原子であって、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択されたヘテロ原子を任意選択的及び独立して含有する、及び／又は
－Ｆ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３及び１個以上のフルオロで任意選択的に置換されたＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基と任意選択的及び独立して置換されている）から成る群から選択され；
Ｒ^６は、Ｈであり；
Ｒ^７は、
フェニル、
ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニル、
ピリジル、
ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたピリジル、
ピリミジル、
ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたピリミジル、
ピラジニル、
ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたピラジニル、
ピリダジニル、
ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群から独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたピリダジニル、
１～４個のヘテロ原子であって、それぞれがＮ、Ｏ及びＳから独立して選択されているヘテロ原子を含有する５員の不飽和複素環、及び
１～４個のヘテロ原子であって、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたＮ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択されているヘテロ原子を含有する５員の不飽和複素環から成る群から選択され；
Ｘは、ＣＲ^８であり；及び
Ｒ^８は、１つ以上のＦ及びＯＣＨ_３で任意選択的に置換されたＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

本願は、薬学的に許容される担体と合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。

本願は、薬学的に許容される担体と合わせて、少なくとも１つの本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ誘導性疾患を治療する方法であって、その個体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。

本願は、それを必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ誘導性疾患の予防若しくは治療における同時、個別若しくは連続的使用のための併用製剤として第１化合物及び第２化合物を含む生成物であって、前記第１化合物は、前記第２化合物とは異なり、前記第１化合物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは先行段落に記載した医薬組成物であり、前記第２化合物は、ＨＢＶ阻害剤である生成物を提供する。

本願は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害又は低減させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法を提供する。

本明細書で提供される方法の何れかは、前記個体に少なくとも１つの治療薬、更に特に少なくとも１つの他のＨＢＶ阻害剤を個体に投与する工程を更に含み得る。

本明細書では、それを必要とする被験者におけるＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ関連性（若しくはＨＢＶ誘導性）状態又は疾患の治療又は予防において顕著に有用である化合物、例えば式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

如何なる特定の作用機序にも束縛されるものではないが、これらの化合物は、ＨＢＶカプシド集合及びＨＢＶの複製又は感染性粒子の生成に必要な他のＨＢＶコアタンパク質（ＨＢｃ）の機能を調節又は破壊し、且つ／又はＨＢＶカプシド集合を破壊して、大幅に低減された感染性又は複製能力を有する空のカプシドをもたらし得ると考えられている。これを言い換えると、本明細書で提供される化合物は、カプシド集合調節剤又はコアタンパク質アロステリック調節因子として機能し得る。

本明細書で提供される化合物は、潜在的な抗ウイルス活性を有し、好都合な代謝特性、組織分布、安全性及び医薬プロファイルを呈し、且つヒトにおける使用に好適であると考えられている。開示される化合物は、通常のウイルスカプシド集合又は解体を調節し得るか（例えば、促進するか、遅らせるか、阻害するか、破壊するか又は減少させる）、カプシドに結合し得るか又は細胞のポリタンパク質及び前駆体の代謝を変え得る。調節は、カプシドタンパク質が成熟するとき又はウイルス感染性中に起こり得る。開示される化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性若しくは特性又は感染細胞内からのＨＢＶ ＲＮＡ粒子の生成若しくは放出を調節する方法に使用され得る。

本願の化合物は、ＨＢＶカプシド集合の動態を促進することができ、それによりＰｏｌ－ｐｇＲＮＡ複合体のカプシド形成を防止又は競合し、従ってｐｇＲＮＡの逆転写をブロックすることができる。

本願の化合物は、例えば、化合物がＢ型肝炎ウイルスコアタンパク質（ＨＢｃ）のスペックリングを誘導する、又は誘導しない能力を評価することによって判定することができる。

ＨＢｃは、正二十面体カプシドを形成する、約２１ｋＤａの低分子タンパク質である。ＨＢｃは、例えば、Ｄｉａｂ ｅｔ ａｌ．２０１８（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １４９（２０１８）２１１－２２０）に記載されている。

カプシド集合調節剤は、形態学的に無傷のカプシドの形成又は多形性非カプシド構造の形成を誘導し得る。多形性非カプシド構造は、ＨＢＶコアタンパク質に対する免疫蛍光染色によって、安定性ＨＢＶ複製細胞株において可視化することができ、核及び細胞質における「コアスペックリング」として出現する。

従って用語「ＨＢｃスペックリング」は、そのような多形性非カプシド構造の形成を誘導する能力を指す。

一態様では、本願は、更に特にＨＢｃのスペックリングを誘導しない（本明細書で記載される）化合物に関する。

別の態様では、本願は、更に特に（本明細書で記載される）ＨＢｃのスペックリングを誘導する化合物に関する。

ＨＢｃのスペックリングを誘導する、又は誘導しない能力は、当該分野における当業者であれば、例えば：
－本願の化合物をＨＢＶ感染細胞（例えば、（安定性）ＨＢＶ感染細胞株由来の細胞又は事前にＨＢＶ患者から採取されているＨＢＶ感染細胞）と接触させる工程；
－任意選択的に細胞を固定及び透過化する工程、又は任意選択的に細胞を溶解させる工程；及び
－これらの細胞を本願の化合物と接触させる工程がこれらの細胞においてＨＢｃスペックリングを誘導するか又は誘導しないかを決定する工程によって適切に見出せる任意の手段によって判定することができる。

これらの細胞を本願の化合物と接触させる工程がＨＢｃスペックリングを誘導するか、又は誘導しないかを決定する工程は、ＨＢｃに対する免疫蛍光染色、更に特に抗ＨＢｃ抗体を備えるＨＢｃに対する免疫蛍光染色を包含する。

本願の化合物がＨＢｃスペックリングを誘導する能力を有するか、又は有さないかを決定するための方法の例としては、下記の実施例において記載される方法、及びＣｏｒｃｕｅｒａ ｅｔ ａｌ．２０１８（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１８），ｄｏｉ／１０．１０１６／ｊ．ａｎｔｉｖｉｒａｌ．２０１８．０７．０１１，“Ｎｏｖｅｌ ｎｏｎ－ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ（ＨＡＰ）ｃａｐｓｉｄ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｈａｖｅ ａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ＨＡＰｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ”；ｃｆ§２．８ ｏｆ Ｃｏｒｃｕｅｒａ ｅｔ ａｌ．２０１８）に記載された免疫蛍光アッセイが挙げられる。Ｃｏｒｃｕｅｒａ ｅｔ ａｌ．２０１８の図は、試験化合物がＨＢｃスペックリングを誘導する場合（図５のＨＡＰ処置細胞を参照されたい）及び試験化合物がＨＢｃスペックリングを誘導しない場合（図５における、ＨＡＰ以外のＣＡＭを用いて処置されるそれらの細胞を参照されたい）のＨＢＶコアの形態を例示している。

相補的に、化合物が多形性非カプシド構造を誘導するか、又は誘導しないかの確証は、組み換えＨＢＶコア二量体（即ち、ＨＢＶ誘導性細胞を使用しないが、組み換えＨＢＶコア二量体を使用して）及び分析的サイズ排除クロマトグラフィー及び電子顕微鏡分析を使用して無細胞生化学的アッセイを実施することによって得ることができる：例えば、§２．４～２．５及びＣｏｒｃｕｅｒａ ｅｔ ａｌ．２０１８の図２～３を参照されたい；例えば、Ｂｅｒｋｅ ｅｔ ａｌ．２０１７の「材料及び方法」並びに図２を参照されたい（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ａｕｇｕｓｔ ２０１７ ｖｏｌｕｍｅ ６１ Ｉｓｓｕｅ ８ ｅ００５６０－１７“Ｃａｐｓｉｄ Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｈａｖｅ ａ ｄｕａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ”）；例えば、Ｈｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１８の実験の部及び図４を参照されたい（ＡＣＳ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１８ Ｄｅｃ ２４．ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓｉｎｆｅｃｄｉｓ．８ｂ００２３５；“Ｎｏｖｅｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｃａｐｓｉｄ－Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈａｔ Ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ Ｃｏｒｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｅｎｔｒｙ ｏｆ Ｖｉｒａｌ Ｃｏｒｅｓ”）。

一実施形態では、本明細書に記載される化合物は単剤療法に好適であり、且つ自然又は天然のＨＢＶ株及び現在知られている薬物に対して耐性のＨＢＶ株に対して有効である。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組み合わせ療法における使用に好適である。

下記では、本願の主題物質を説明するために使用される種々の用語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きな群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学及びペプチド化学における実験手順は、当該技術分野では周知のものであり、一般的に用いられているものである。

本明細書で使用する冠詞「１つの」は、冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（即ち、少なくとも１つ）を表す。一例として、「１つの要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。更に、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形の使用は、限定するものではない。

本明細書で使用する用語「約」は、当業者により理解され、用いられる文脈によってある程度変化するであろう。量、時間の長さ等の測定可能な値に言及する場合に本明細書で使用される用語「約」は、開示された方法を実施するためにそのような変動が適切であるように、指定される値から±５％、±１％及び±０．１％を含む±２０％又は±１０％の変動を包含することを意味する。

本明細書で使用する用語「カプシド集合調節剤」は、通常のカプシド集合（例えば、成熟の間）又は通常のカプシド分解（例えば、感染性の間）を崩壊させるか又は促進するか又は阻害するか又は妨害するか又は遅らせるか又は減少させるか又は調節するか又はカプシド安定性を不安定化させ、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシド集合調節剤は、カプシド集合又は解体を促進し、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例えば、活性部位に結合するか、アロステリック部位に結合するか、フォールディング等を変更するか又は妨害する）、それによりカプシド集合又は解体を破壊する。更に別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、ＣＡの構造又は機能（例えば、集合する、解体する、基質に結合する、好適な立体構造にフォールドする等のＣＡの能力）における不安定化をもたらし、これによりウイルス感染性を減弱するか又はウイルスに対して致死性となる。

本明細書で使用する用語「治療」又は「治療する」は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒するか、治すか、緩和するか、軽減するか、変化させるか、矯正するか、寛解させるか、改善するか又は影響を及ぼす目的を伴って、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者に対し、治療薬、即ち開示された化合物を（単独で若しくは別の医薬品と組み合わせて）適用若しくは投与すること又は患者から単離された組織若しくは細胞株への治療薬の（例えば、診断若しくは生体外適用のための）適用若しくは投与であると定義されている。このような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて、具体的に調整又は改変され得る。

本明細書で使用する用語「予防する」又は「予防」は、何も発生していなかった場合は障害若しくは疾患が発症しないことを意味する、又は既に障害若しくは疾患の発症が発生していた場合には、それ以上の障害若しくは疾患が発症しないことを意味する。更に、障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを予防する個体の能力も考慮されている。

本明細書で使用する用語「患者」、「個体」又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びネズミ科の動物等の家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象又は個体は、ヒトである。

本明細書で使用する用語「有効量」、「薬学的有効量」及び「治療有効量」は、無毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状若しくは原因の低減若しくは緩和、又は生物システムの任意の他の望ましい変化であり得る。任意の個々の場合において適切な治療量は、当業者によって通常の実験を用いて決定され得る。

本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物活性又は特性を損なわない、比較的無毒性の担体又は希釈剤等の材料を指す（即ち、その材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はそれが含まれる組成物の成分の何れかと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得る）。

本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体を指し、この場合、親化合物は、現存の酸部分又は塩基部分を変換させることにより修飾されて、その塩形態になる。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されるものではないが、アミン等の塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本願の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を水中若しくは有機溶媒中又はその２つの混合物中（一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８ ａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，ｉｓｓｕｅ １，ｐｐ１－１９（１９７７）に見られ、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用する用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１種の化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する複数の手法が存在し、以下に限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアゾール投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び局所投与が含まれる。

本明細書で使用する用語「薬学的に許容される担体」は、本願の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように患者の体内において又は患者に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物又は担体を意味する。典型的には、このような構築物は、身体のある臓器又は一部分から、身体の別の臓器又は一部分へと運搬又は輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、配合物の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料の幾つかの例としては、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリーの水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。

本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」には又、本願の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤並びに吸収遅延剤等も含まれる。補助的活性化合物も又本組成物に組み込まれ得る。本願の医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分は、当技術分野において既知であり、且つ例えば参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で説明されている。

本明細書で使用する用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味し（即ち、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル若しくはＣ_１～３アルキルは、１～３個の炭素原子を有するアルキルを意味し、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル若しくＣ_１～４アルキルは、１～４個の炭素を有するアルキルを意味する）、直鎖及び分枝鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。アルキルの実施形態としては、一般的にはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、例えばＣ_１～Ｃ_６アルキル、例えばＣ_１～Ｃ_４アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する用語「アルケニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む炭化水素の直鎖又は分枝鎖を意味する（即ち、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル若しくはＣ_２～３アルケニルは、２～３個の炭素原子を有するアルケニルを意味し、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル若しくはＣ_２～４アルケニルは２～４個の炭素原子を有するアルケニルを意味する）。Ｃ_４～Ｃ_８アルケニル若しくはＣ_４～８アルケニルは、４～８個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。

本明細書で使用する用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。

本明細書で使用する用語「飽和環」は、任意選択的に１個以上のヘテロ原子であって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されたヘテロ原子を含有する飽和環を指す。

そのようなヘテロ原子が存在しない場合、飽和環はシクロアルキルである。用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子（即ち、骨格原子）のそれぞれが炭素原子である単環式非芳香族飽和ラジカルを指す。Ｃ_３～６シクロアルキルには、３～６個の環原子を有する基が含まれる。そのような３～６員の飽和環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

飽和環が１個以上のヘテロ原子を含有する場合、これらは独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される。当業者であれば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１個以上のヘテロ原子が、化学的に存在しない構造を提供する等のためには選択されないことを理解するであろう。一般に、これは当業者に異常とは考察されない化学をさすことは理解されるであろう。例えば、当業者は、一般に、単一の６員飽和環中に３個の窒素、酸素又は硫黄原子が存在し得ることを知っているであろう。当業者は更に、一般に、単一の５又は６員の飽和環中に２個のヘテロ原子、例えば窒素／窒素、窒素／酸素、硫黄／窒素、酸素／酸素及び硫黄／硫黄等の数種の組み合わせが存在し得ることを知っているであろう。一般に、Ｏ－Ｏ、Ｓ－Ｎ、Ｓ－Ｓ及びＯ－Ｓから成る群から選択される隣接結合は存在しない。

飽和環の例としては、１、２又は３個のヘテロ原子、一層更に特に１又は２個、及び最も特に１個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基が含まれるがそれらに限定されない。前記環ヘテロ原子は、それぞれＯ、Ｓ及びＮから選択される。一実施形態では、各ヘテロシクリル基は、前記基の環が隣接Ｏ又はＳ原子を含有していないことを前提に、その環系内に３～６個の原子を有する。ヘテロシクリル基は、特に明記しない限り、安定した構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子で分子の残部に結合され得る。

３員ヘテロシクリル基の例としては、アジリジンが挙げられるが、これに限定されない。４員ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン及びβラクタムが挙げられるが、これらに限定されない。５員ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジン、オキサゾリジン及びチアゾリジンジオンが挙げられるが、これらに限定されない。６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。

ヘテロシクリル基の他の非限定的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等の単環式の基が挙げられる。

本明細書で使用する用語「５員の不飽和複素環」は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含有する、即ち環状構造内に少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和環を指す。従ってそのような５員の不飽和複素環は、不飽和である複素環を指し、非芳香族性又は芳香族性を有し得るが、芳香族性を有する５員の不飽和複素環（ヘテロアリールとも呼ばれる）が好ましい。５員の不飽和複素環の例としては、イミダゾール、テトラゾール及びトリアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する用語「芳香族」は、１つ以上の多価不飽和環を伴い、芳香族性を有する、即ち（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子（ｎは整数である）を有する炭素環又は複素環を指す。

本明細書で使用する用語「アリール」は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられるが、特に明記しない限り、１つ以上の環（典型的には１、２又は３つの環）を含有する炭素環芳香族系を意味し、ここで、そのような環は、ペンダント様式で合わせて結合されてもよいし（ビフェニル等）、又は縮合されてもよい（ナフタレン等）。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、及びナフチルが挙げられる。好ましい例は、フェニル（例えば、Ｃ_６アリール又は６員アリール）及びビフェニル（例えば、Ｃ_１２アリール）である。幾つかの実施形態では、アリール基は、６～１６個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アリール基は、６個（６員アリールとも呼ばれる）～１２個の炭素原子（例えば、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール）を有する。幾つかの実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子（例えば、Ｃ_６アリール）を有する。

本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」若しくは「ヘテロ芳香族」は、芳香族性を有する複素環を指す。芳香族性について言及することによって、当業者であれば、環原子の数に関する慣習的制限について知っている。一般的に、ヘテロアリール置換基は、例えばＣ_１～Ｃ_１２ヘテロアリールのように炭素原子の数によって定義することができ、例えばＣ_３～９は、ヘテロ原子の数を含まずにヘテロアリール基に含有される炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ_１～Ｃ_９ヘテロアリールは、追加して１～４個のヘテロ原子を含むであろう。多環式ヘテロアリールは、部分飽和している１個以上の環を含み得る。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、２－及び４－ピリミジニルを含む）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば、２－ピロリルを含む）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（例えば、３－及び５－ピラゾリルを含む）、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル及び１，３，４－オキサジアゾリルが挙げられる。

多環式複素環及びヘテロアリールの非限定的な例としては、インドリル（例えば、３－、４－、５－、６－及び７－インドリルを含む）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（例えば、１－及び５－イソキノリルを含む）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例えば、２－及び５－キノキサリニルを含む）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８－ナフチリジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５－ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば、３－、４－、５－、６－、及び７－ベンゾフリルを含む）、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，２－ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（例えば、３－、４－、５－、６－、及び７－ベンゾチエニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例えば、２－ベンゾチアゾリル及び５－ベンゾチアゾリルを含む）、プリニル、ベンズイミダゾリル（例えば、２－ベンズイミダゾリルを含む）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルが挙げられる。

本明細書で使用する用語「置換（された）」は、原子又は原子群が、別の基に付着した置換基として水素を置換したことを意味する。

本明細書で使用する用語法「から選択される」（例えば、「Ｒ^４は、Ａ、Ｂ及びＣから選択される」）は、用語法「から成る群から選択される」（例えば、「Ｒ^４は、Ａ、Ｂ及びＣから成る群から選択される」）に対応するものとして理解されている。

本願は、その立体異性体又は互変異性形態を含む式（Ｉ）：

（式中：

は、任意選択的に、１個以上のヘテロ原子であって、そのヘテロ原子若しくは複数のヘテロ原子のそれぞれが窒素であるヘテロ原子を含有する６員のアリールを表し；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ及びＦから成る群から選択され；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｑは、
ハロゲン及びＳＯ_２Ｍｅから成る群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているＣ_２～５アルキル、
ハロゲン及び更に特に１個以上のフッ素で置換されたＣ_２～３アルケニル、
３～６員の単環式飽和環、
３～９員の多環式飽和環から成る群から選択され、
ここで（３～６員の単環式又は３～９員の多環式）飽和環は：
－１個以上のヘテロ原子であって、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択されたヘテロ原子を任意選択的（及び独立して）含有する、及び／又は
－Ｆ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３及び１個以上のフッ素で任意選択的に置換されたＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択的（及び独立して）置換される；
Ｒ^６は、Ｈであり；
Ｒ^７は、
フェニル、
ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル、
ピリジル、
ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群から選択される１つ以上の置換基で置換されたピリジル、
ピリミジル、
ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群から選択される１つ以上の置換基で置換されたピリミジル、
ピラジニル、
ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群から選択される１つ以上の置換基で置換されたピラジニル、
ピリダジニル、
ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群から選択される１つ以上の置換基で置換されたピリダジニル、
１～４個のヘテロ原子であって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されたヘテロ原子を含有する５員の不飽和複素環、及び
１～４個のヘテロ原子であって、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＮ、Ｏ及びＳから独立して選択されたヘテロ原子を含有する５員の不飽和複素環から成る群から選択され；
Ｘは、ＣＲ^８であり；及び
Ｒ^８は、１つ以上のＦ及びＯＣＨ_３で任意選択的に置換されたＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_１～４アルキルから成る群から選択される）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｑは、１個以上のヘテロ原子であって、それぞれがＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された、及びそれぞれが独立してＦ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル及び１つ以上のフルオロで置換されたＣ_１～４アルキルから成る群から選択された１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたヘテロ原子を任意選択的に含有する３～６員の単環式飽和環である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｑは、任意選択的にＯ又はＳヘテロ原子を含有する、及びＦ、オキソ、ＯＨ及び１つ以上のフルオロで置換されたＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれが独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択的に置換された３～６員の単環式飽和環、更に特に３～５員の単環式飽和環である。

式（Ｉ）の化合物の更に別の実施形態では、Ｑは、それぞれがＦ、オキソ、ＯＨ及び１つ以上のフルオロで置換されたＣ_１～４アルキルから成る群から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択的に置換されてよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル及びチエタニルから成る群から選択される、更に特にシクロプロピル及びシクロブチルから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^７はフェニルである、又は１～４個のヘテロ原子であって、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択された、及びハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨＦ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたヘテロ原子を含有する５員の不飽和複素環である。ここで更に、ヘテロ原子の数及び組み合わせは、上記で考察したように、異常である化学的性質を含まないことは理解されるであろう。特に、置換基は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキル、より特にＣ_１～４アルキルから選択され得る。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^７は、１～４個のヘテロ原子であって、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択された、及びハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨＦ_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたヘテロ原子を含有する５員の不飽和複素環である。ここで更に、ヘテロ原子の数及び組み合わせは、上記で考察したように、異常である化学的性質を含まないことは理解されるであろう。

式（Ｉ）の化合物の又別の実施形態では、Ｒ^７は、１～４個の窒素原子であって、特にイミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル、及び特にハロ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１個以上の置換基で任意選択的に置換されている窒素原子を含有する５員の不飽和複素環である。更に特に、Ｒ^７は、それぞれが独立してＣ_１～４アルキルから選択される、１又は２個の置換基で任意選択的に置換されてよいイミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから成る群から選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれはＨであり、Ｒ^３はメチル、クロロ若しくはシアノであり、及びＲ^４はフルオロである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、

は、メタ位及びパラ位におけるフェニル担持置換基を表し、それにより１つの置換基はフッ素であり、他の置換基はフッ素、塩素、シアノ及びメチルから成る群から選択される；又は

は、ＣＨＦ_２で置換されたピリジルを表す。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、

は、メタ位及びパラ位におけるフェニル担持置換基を表し、それにより１つの置換基はフルオロであり、他の置換基はフルオロ、クロロ、シアノ及びメチルから成る群から選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、特に

は、メタ位及びパラ位にあるフェニル担持置換基を表し、それにより１つの置換基はフルオロであり、他の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ及びメチルから成る群から選択される；Ｑは、３～６員環、特に３～５員環、更に特にそれぞれがＦ、オキソ、ＯＨ及びＣＨＦ_２から成る群から独立して選択された１又は２個の置換基で任意選択的に置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、チエタニル若しくはシクロペンチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、特に、

は、メタ位及びパラ位におけるフェニル担持置換基を表し、それにより１つの置換基はフルオロであり、他の置換基はフルオロ、クロロ、シアノ及びメチルから成る群から選択される；Ｑでは、３～６員環は、シクロブチル、特に１個以上のフルオロ、更に特に３，３－ジフルオロシクロブチルで置換されたシクロブチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、特に

は、メタ位及びパラ位におけるフェニル担持置換基を表し、それにより１つの置換基はフルオロであり、他の置換基はフルオロ、クロロ、シアノ及びメチルから成る群から選択される；Ｑは、１個以上のハロ置換基、特にフルオロで任意選択的に置換されたＣ_２～５アルキルである。更に特に、Ｑは、

から成る群から選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、特に

は、メタ位及びパラ位におけるフェニル担持置換基を表し、それにより１つの置換基はフルオロであり、他の置換基はフルオロ、クロロ、シアノ及びメチルから成る群から選択され、Ｑは、Ｃ_２～５アルキル、特にエチル又はイソプロピルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、特に

は、メタ位及びパラ位におけるフェニル担持置換基を表し、それにより１つの置換基はフルオロであり、他の置換基はフルオロ、クロロ、シアノ及びメチルから成る群から選択され、Ｑは：
－ハロゲン及びＳＯ_２Ｍｅから成る群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているＣ_２～５アルキル、又は
－３～６員の単環式飽和環であって、３～６員の単環式飽和環は：
－１個以上のヘテロ原子であって、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択されたヘテロ原子を任意選択的（及び独立して）含有する、及び／又は
－Ｆ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３及び１個以上のフッ素で任意選択的に置換されたＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択的（及び独立して）置換される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、特に

は、メタ位及びパラ位におけるフェニル担持置換基を表し、それにより１つの置換基はフルオロであり、他の置換基はフルオロ、クロロ、シアノ及びメチルから成る群から選択され、Ｑは：
－１つ以上のハロ置換基、特にフルオロで任意選択的に置換されたＣ_２～５アルキルである、又は
－それぞれがＦ、オキソ、ＯＨ及びＣＨＦ_２から成る群から独立して選択された１又は２つの置換基でそれぞれが任意選択的に置換されている、３～６員環、特に３～５員環、更に特にシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、チエタニル又はシクロペンチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、特に

は、メタ位及びパラ位におけるフェニル担持置換基を表し、それにより１つの置換基はフルオロであり、他の置換基はフルオロ、クロロ、シアノ及びメチルから成る群から選択され、Ｑは：
－１つ以上のハロ置換基、特にフルオロで任意選択的に置換されたＣ_２～５アルキルである、又は
－それぞれがＦ、オキソ、ＯＨ及びＣＨＦ_２から成る群から独立して選択される１又は２つの置換基でそれぞれが任意選択的に置換されている、３～６員環、特に３～５員環、より特にシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、チエタニル又はシクロペンチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、特に

は、メタ位及びパラ位におけるフェニル担持置換基を表し、それにより１つの置換基はフルオロであり、他の置換基はフルオロ、クロロ、シアノ及びメチルから成る群から選択され、Ｑは：

又は
－３，３－ジフルオロシクロブチルから成る群から選択される、１つ以上のフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_２～５アルキルである。

上記又は下記で考察した実施形態の全ての組み合わせは、明示的に含まれる。

本願に従った化合物としては、下記の式を有する化合物が挙げられるが、それらに限定されない。

更に特に、本願に従った化合物としては、式１又は２を有する化合物が挙げられるが、それらに限定されない（上記の表１を参照されたい）。

更に特に、本願に従った化合物としては、式１～８及び１２～１６（上記の表１を参照されたい）、更に特に式２～８及び１２～１６から選択される下記の式を有する化合物が挙げられるが、それらに限定されない。

更に特に、本願に従った化合物としては、式１及び９～１１（上記の表１を参照されたい）から選択される下記の式を有する化合物が挙げられるが、それらに限定されない。

開示された化合物は、１つ以上の立体中心を持つ場合があり、各立体中心は、Ｒ又はＳ立体配置の何れかにおいて独立して存在し得る。絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って特定される。本明細書で「ＲＳ」という表記が示されている場合は常に、特記しない限り、それは化合物がラセミ混合物であることを意味する。本明細書で注釈「^＊ＲＳ」で指示されている場合は常に、化合物はシス又はトランス相対配置の２つのエナンチオマーのラセミ混合物であることを意味しており（固体／ハッシュ楔形結合によって更に特定されるが、ここで固体／ハッシュ楔形結合は、トランスジアステレオ異性体のシスであることを示すために無作為に指定されている）、例えばＩ３７は２つのトランスエナンチオマーのラセミ混合物に対応する。化合物自体が単一の立体異性体として単離され、且つエナンチオマー的に純粋であるとしても、絶対立体化学が決定されておらず、及びエナンチオマー的／ジアステレオマー的に純粋である場合は、立体化学的配置は、示された中心で（^＊Ｒ）、（^＊Ｓ）、（Ｒ^＊）又は（Ｓ^＊）として割り当てられる。本明細書に記載される化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載される治療的に有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体及び立体異性体又はそれらの組み合わせを包含することを理解されたい。化合物の絶対Ｒ又はＳ立体化学が決定できない場合、それは、クロマトグラフィーカラム、溶離液等により決定される特定のクロマトグラフィー条件下でのクロマトグラフィー後の保持時間によって同定することができる。

化合物の立体異性体は、結合の同一配列によって結合された同一原子から構成されるが互換可能ではない異なる三次元構造を有するあらゆる可能性のある化合物を指す。

光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ体の分解、光学活性の出発材料からの合成、キラル合成又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離を含む任意の好適な方法において達成される。１つ以上の異性体の混合物は、本明細書に記載される開示化合物として利用され得る。本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得る。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段により調製され得る。化合物及びその異性体の分解は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶化、蒸留及びクロマトグラフィーを含む任意の手段により達成され得る。

開示される化合物は、互変異性体として存在し得る。「互変異性体」は、分子の１つの原子から同一分子の別の原子へのプロトン移動を指す。全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。

本明細書に記載される化合物は又、同位体標識化合物を含むが、ここで、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本明細書に記載される化合物に含めるのに好適な同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３６Ｃｌ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ及び^３５Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布試験において有用であり得る。重水素等のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は用量要件の低減）をもたらし得る。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎ等の陽電子放出同位体との置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識化合物は、任意の好適な方法により、又は別途用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスにより調製され得る。

本明細書に記載される化合物は、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段により標識され得る。

本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される技術及び材料並びに当業者に知られる技術を使用して合成され得る。本明細書に記載される化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に提供される式で見出される種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により改変され得る。

本明細書に記載される化合物は、市販の供給源から入手可能であるか、又は本明細書に記載される手順を使用して調製される化合物から開始する任意の好適な手順を使用して合成され得る。

本願の化合物は、例えば、それを必要とする個体に治療有効量の開示される化合物を投与する工程によって、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染に関連するウイルス量を減少させるために有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、それを必要とする個体に治療有効量の開示される化合物を投与する工程によって、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染の再発を減少させるために有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与する工程によって、それを必要とする個体におけるＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は減少させる方法のために有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、個体に治療有効量の開示される化合物を投与する工程によって、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染の有害な生理学的影響を減少させるために有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、個体に治療有効量の開示される化合物を投与する工程によって、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染の再発を減少させる、緩徐化させる又は阻害するために有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、個体に治療有効量の開示される化合物を投与する工程によって、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染からの肝障害の逆転を誘導するために有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、個体に治療有効量の開示される化合物を投与する工程によって、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染の長期抗ウイルス療法の生理学的影響を減少させるために有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与する工程によって、それを必要とする潜在性のＨＢＶ感染に罹患している個体におけるＨＢＶ感染を予防的に治療するために有用であり得る。

本願の化合物は、それを必要とする個体における正常な健康を増加させる、又は正常化する、若しくは回復させる、又は正常な健康の完全な回復を誘導する、又は平均余命を取り戻す、又はウイルス感染を消散させるために有用であり得る。

本発明が医薬品として使用するため、又は哺乳動物における、特にヒトにおけるＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ誘導性疾患の予防若しくは治療において使用するための本発明による化合物又は組成物に関すると言われる場合、使用するためのそのような化合物又は組成物は、例えば、被験者、例えば哺乳動物、特にヒトにおける治療又は予防のための医薬品の製造のための本発明による化合物又は組成物の使用としての所定の権限において解釈されるべきであると理解されている。

本願は、本明細書に記載される少なくとも１種の化合物又は薬学的に許容される塩を含み、更に少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

本願は、医薬品として使用するための、そのような化合物又は薬学的に許容される塩、又はそのような医薬組成物に関する。

本願は、それを必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療において使用するための、そのような化合物又は薬学的に許容される塩又はそのような医薬組成物に関する。

本願は、慢性Ｂ型肝炎の予防、悪化の予防、改善又は治療において使用するための、そのような化合物又は薬学的に許容される塩又はそのような医薬組成物に関する。

本願は、ＨＢＶ誘導性疾患若しくは状態の予防、悪化の予防、改善又は治療において使用するための、そのような化合物又は薬学的に許容される塩又はそのような医薬組成物に関する。

本願は、医薬品の製造のための、そのような化合物又は薬学的に許容される塩、又はそのような医薬組成物の使用に関する。

本願は、それを必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療において使用するための医薬品の製造のための、そのような化合物又は薬学的に許容される塩の使用又はそのような医薬組成物の使用に関する。

本願は、慢性Ｂ型肝炎の予防、悪化の予防、改善又は治療において使用するための医薬品の製造のための、そのような化合物又は薬学的に許容される塩の使用又はそのような医薬組成物の使用に関する。

本願は、ＨＢＶ誘導性疾患若しくは状態の予防、悪化の予防、改善又は治療において使用するための医薬品の製造のための、そのような化合物又は薬学的に許容される塩の使用、又はそのような医薬組成物の使用に関する。

ＨＢＶ誘導性疾患若しくは状態には、肝硬変、末期肝疾患及び肝細胞癌に進行する進行性肝線維症、炎症及び壊死が含まれる。更に、ＨＢＶは、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）にとってのヘルパーウイルスとして作用し、世界中で１５００万人を超える人々がＨＢＶ／ＨＤＶに重感染している可能性があり、ＨＢＶ単独に罹患している患者よりも肝硬変への迅速な進行及び肝臓代償不全の増加のリスク増大を有すると推定されている（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７８，７３－８５）。従って、ＨＤＶは、ＨＢＶ感染に罹患している患者に感染する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶ／ＨＤＶ重感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ重感染に関連する疾患の治療及び／又は予防において使用され得る。従って、特定の実施形態では、ＨＢＶ感染は、特にＨＢＶ／ＨＤＶ重感染であり、及び哺乳動物、特にヒトは、ＨＢＶ／ＨＤＶに重感染している、又はＨＢＶ／ＨＤＶ重感染のリスク状態にある可能性がある。

本願は、上記で言及した使用、更に特に下記の項目：
－慢性肝炎感染、更に特に慢性Ｂ型肝炎感染の予防（即ち、肝炎（Ｂ型）感染が慢性になることを防止する）；
－肝炎関連性若しくは肝炎誘導性（慢性）疾患若しくは状態、更に特にＢ型肝炎関連性若しくはＢ型肝炎誘導性（慢性）疾患若しくは状態の改善若しくは治療；
－肝炎関連性若しくは肝炎誘導性（慢性）疾患若しくは状態、更に特にＢ型肝炎関連性若しくはＢ型肝炎誘導性（慢性）疾患若しくは状態の悪化の予防；
－（慢性）肝炎感染によって、更に特に（慢性）Ｂ型肝炎感染によって誘導される、肝線維症の段階又は肝損傷の程度の改善（逆行又は進行の非存在）；
－（慢性）肝炎感染の線維症進行速度の改善（減少）、更に特に（慢性）肝炎感染を有する被験者における肝硬変の予防、更に特に（慢性）Ｂ型肝炎感染による（例えば、被験者が線維症の肝硬変段階に達することを予防する）の１つ以上の予防、悪化の予防、改善又は治療において使用するための、そのような化合物又は薬学的に許容される塩又はそのような医薬組成物に関する。

本願の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在してもよい。本明細書では「溶媒和物」という用語は、本願の化合物と１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を説明するために使用される。

用語「多形体」は、本願の化合物が２つ以上の形態又は結晶構造で存在する能力を指す。

本願の化合物は、結晶質又は非晶質生成物として投与されてもよい。それらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥等の方法によって、例えば、固体プラグ、粉末又はフィルムとして得ることができる。それらは、単独で又は本願の１種以上のその他の化合物と組み合わせて、又は１種以上の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と結び付けた製剤として投与されることになる。用語「賦形剤」は、本明細書では、本願の化合物以外の任意の成分を説明するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与形態、溶解性及び安定性への添加剤の影響並びに剤形の性質等の要因に大きく左右される。

本願は、それを必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ誘導性疾患の予防若しくは治療における同時、個別若しくは連続的使用のための組み合わせ製剤として第１化合物及び第２化合物を含む生成物であって、前記第１化合物は、前記第２化合物とは異なり、前記第１化合物は、本明細書に記載した化合物又は薬学的に許容される塩又は本願の医薬組成物であり、前記第２化合物は、又別のＨＢＶ阻害剤である生成物に関する。

例えば、第２化合物は、ＨＢＶ複合薬、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔｏｌｌ様（ＴＬＲ）受容体調節剤、インターフェロンα受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、短鎖干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイド（ｆａｒｎｓｏｉｄ）Ｘ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（Ｐ１３Ｋ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンα－１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤及び他の抗ＨＢＶ薬から成る群から選択される別のＨＢＶ阻害剤である。

本願の化合物又はその任意のサブグループは、投与目的で様々な医薬品形態に配合され得る。適切な組成物としては、全身性投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることができる。本願の医薬組成物を調製するために、有効成分としての化合物の有効量が、任意選択的に追加的に塩形態で、医薬的に許容される担体と密接に混合されて組み合わされるが、その担体は、投与のために所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口、直腸又は経皮投与に好適な単一剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形で調製する際、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び溶液等の経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油及びアルコール等；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等の固体担体等の通常の医薬媒体の何れでも使用することができる。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。使用直前に液体形態に変換することができる固形製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物の場合、担体は、任意選択的に浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に少ない割合の任意の性質の好適な添加物と組み合わせて含み、これらの添加物は、皮膚に有意な有害作用を及ぼすものではない。前記添加物は、皮膚への投与を容易にし得、且つ／又は所望の組成物を調製するのに役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法において、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与することができる。本願の化合物は、吸入又は送気を介して、吸入又は送気による投与のために当技術分野において使用される方法及び製剤によって投与することもできる。従って、一般に、本願の化合物は、溶液、懸濁液又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。

投与を容易にし、且つ用量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に配合することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位用量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液又は懸濁剤等及びそれらの分離複合剤である。

感染症の治療の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（体重）であろうことが企図されている。必要な用量は、２回、３回、４回以上のサブ用量として、１日を通して適切な間隔をあけて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１～１０００ｍｇ、及び特に５～２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化されてもよい。

正確な用量及び投与頻度は、当業者に周知であるように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定患者の年齢、体重及び全身状態並びに個体が摂取している可能性がある他の医薬品に依存する。更に、有効量は、治療される対象の応答に応じて、及び／又は本願の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減又は増加されてもよいことは明らかである。従って、上記の有効量の範囲は指針であるに過ぎず、本願の範囲又は使用を如何なる程度であれ限定するものではない。

化合物の調製においては、数種の中間化合物を使用することができる。これに関連して、本開示の一態様は、下記の式ＩＩ：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＸは、上述の意味を有する）を有する化合物に関する。

化合物を調製する際に、式（ＩＩ）の中間体は、例えば、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^６、Ｒ^７及びＱは、上述の意味を有する）の中間体と反応させることができる。

本開示に従った中間体としては、下記に提供する合成例に示した式を有する中間体化合物が挙げられるがそれらに限定されない。

「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」と同義である用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」はオープンエンドであり、且つ更なる列挙されていない要素、成分、又は方法工程を除外しないが、これに対して、用語「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」はクローズドタームであり、明示的に列挙されていない任意の更なる要素、工程、又は成分を除外する。

用語「から本質的に成る（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、部分的なオープンタームであり、（これらの更なる要素、工程又は成分が、本願の主題の基本的及び新規な特性に実質的に影響しない限り）更なる列挙されていない要素、工程又は成分を除外しない。

従って、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」）は、用語「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ）」）並びに用語「から本質的に成る（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（から本質的に成る「ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ」）を含む。従って、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」）は、本願では、特に、用語「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ）」）及び用語「から本質的に成る（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（「から本質的に成る（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ）」）を包含するものとして意味する。

本願の読者を助けるため、本明細書は様々な段落又は節に分割されている。これらの分割は、段落又は節の内容を、別の段落又は節の内容から切り離すものと見なされるべきではない。反対に、本明細書は、考えられ得る様々な節、段落及び文の全ての組み合わせを包含する。

本明細書で引用される全ての参考文献の関連する開示の各々が、参照により具体的に組み込まれる。以下の実施例は、例示を目的として与えられるものであり、限定を目的とするものではない。

次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、適宜保護を伴うか又は伴わずに、最終的に望ましい置換基が反応スキームを通して保持されて、所望の生成物を産生することになるように、出発物質が好適に選択され得ることを当業者は理解するであろう。或いは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されてもよく、且つ適宜、所望の置換基で置換されてもよい、好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に明記されない限り、変数は、式（Ｉ）に関して上で定義される通りである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施され得る。反応は、従来型の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応は、溶媒の通常の還流温度より高い温度の密閉圧力容器内でも実施され得る。

１．一般的情報
１．１．ＬＣＭＳ法についての一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。

カラムからの流れは、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、滞留時間等）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は、適切なソフトウェアを用いて実施した。

化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）及びイオンで記載される。データの表において別に明記されていない場合、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加体の種類が明記される（即ち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－等）。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。

以下、「ＢＰＲ」は背圧調整器を意味し、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は質量選択検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は高強度シリカ、「Ｑ－Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析計、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器、「ＥＬＳＤ」は蒸発光走査検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を意味する。

ＬＣＭＳ／ＳＦＣ法
（流量はｍＬ／分で表し；カラム温度（Ｔ）は℃で表し；分析時間は分で表す）。

１．２．ＮＭＲ分析
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、１）Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光計又は２）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計又はｃ）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ分光計又はｄ）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００ＭＨｚ分光計上で記録した。

ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、周囲温度で記録した。データは次の通りに報告する：ＴＭＳ（δ＝０ｐｐｍ）規模、積分、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｘｔ＝六重項、ｓｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂ＝ブロード又はこれらの組み合わせ）に対するｐｐｍ（百万分率）単位の化学シフト、ヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数Ｊ。

２．略語

３．手順
中間体の合成
中間体Ｉ４ｃの合成
工程１

エチル３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（５ｇ、２９．２１ｍｍｏｌ）を（モレキュラーシーブ上で乾燥させた）ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を氷浴で冷却し、３－クロロ－４－フルオロアニリン（４．７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中で１Ｍ）（５８．４ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。氷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）により反応停止させ、生じた混合物はＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過してｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮すると、ベージュ色の固体としてＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（７．３ｇ、収率８３％）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

工程２

Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミドをＤＣＭ（モレキュラーシーブ上）（３７ｍＬ）中に溶解させ、緩徐な窒素流下の水／氷浴上で冷却した。ＤＣＭ（モレキュラーシーブ上）（１８．７ｍＬ）中の塩化エチルオキサリルの溶液を滴加し、混合物を１０分間撹拌した。三塩化アルミニウム（２．９５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）は１０分間かけて少量ずつ添加し、混合物は９０分間に渡り０℃で攪拌した。得られた混合物を１００ｍＬの氷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）により抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、蒸発乾固させると、中間体Ｉ４ｂが得られた。残留物を２０ｍＬのＥｔＯＨ中に取り上げ、ＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中で１Ｍ）（１１．８７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を氷上で冷却し、４０ｍＬの水及び次に完全に沈殿するまで濃ＨＣｌを添加した（ｐＨ＝１）。

沈殿物を濾過して取り除き、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、固体として２－（５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸中間体Ｉ４ｃ（２．５ｇ、収率８５％）が得られたので、これをそのまま使用した。

他に指示されない限り、下記の中間体は、中間体Ｉ４ａ～ｃについて報告した手順に従って合成した。

＊ 工程１：ＭｅＴＨＦ及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ）が使用された。
＊＊ 工程１：別の方法が使用された：トルエン（５．２ｍＬ）中の５－アミノ－２－フルオロベンゾニトリル（９９７ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中で２Ｍ）（３．６６ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、反応混合物を５分間撹拌した。トルエン（１９ｍＬ）中のメチル３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（８２６ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、Ｎａ_２ＳＯ_４十水塩（５００ｍｇ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次に反応混合物をＮａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（８５／１５～７５／２５のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド中間体Ｉ２ａ（１．１１ｇ、収率８３％）が得られた。

中間体Ｉ１６ｃの合成
工程１

三つ口丸底フラスコに中間体Ｉ１１ａ（７００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２７９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１８２．８１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７３．１８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１．６２ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を装填した。フラスコを真空下で排気させ、Ｎ_２をバックフィルした。トルエン（４３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を添加し、５分間中にＮ_２（発泡性）の緩徐な流動を実施した。反応物及び次に混合懸濁液を撹拌し、１００℃で加熱した。２４時間後、ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、所望の生成物並びにそれでも一部のＳＭが存在することを示した。反応物を１００℃で一晩放置した（総計４８時間）。

反応混合物を水で反応停止させ、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４の上方で乾燥させ、濃縮した。残留物を次にシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０／３０）によって精製すると、所望の生成物Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２０８ｍｇ、収率３４％）が白色固体として得られた。

工程２

Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミドをＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、緩徐な窒素流下の水／氷浴上で冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化エチルオキサリル（０．１８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を１０分間撹拌した。塩化アルミニウム（２５４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ添加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。４時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示したが、それでも一部の出発材料が残された。反応混合物を室温で一晩撹拌した。

反応混合物を１００ｍＬの氷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）により抽出した。合わせた抽出物を塩水により洗浄し、蒸発乾固させた。残留物を４ｍＬのＥｔＯＨ中に取り上げ、ＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中で１Ｍ、３．８ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。氷、次に水（１４ｍＬ）及び完全に沈殿するまで濃ＨＣｌを添加した（ｐＨ＝１）。沈殿物を濾別し、水（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させると、淡いベージュ色の固体として中間体Ｉ１６ｃ（１５４ｍｇ、収率６８％）が産生した。

中間体Ｉ１７ｃの合成

中間体Ｉ１０ｃ（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）は、ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＮＢＳ（７７２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で一晩置いた後、一部の出発物質が残留していた。

０℃で、残りのＮＢＳ（５０ｍｇ）を添加し、次に反応混合物を更に一晩室温で撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、酢酸エチルにより抽出した。所望の画分を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／２％のＨＣＯＯＨ、１００／０～９０／１０）上で精製すると、中間体Ｉ１７ｃ（２ｇ、混合物６６／２３所望の生成物／出発物質）が得られた。

中間体Ｉ１８ｂの合成

ＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）及びＤＭＦ（１８ｍＬ）の混合物中の中間体Ｉ６ｃ（１．１０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１．０８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～５６／４４）により精製すると、白色固体として中間体Ｉ１８ｂ（８０５ｍｇ、収率６０％）が得られた。

中間体Ｉ１９ｃの合成
工程１

シアン化銅（９４．３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）は、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ１８ｂ（３０９ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波条件下の１６０℃で３０分間加熱し、次に室温へ冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に取り上げ、水（４０ｍＬ）、次にアンモニアの３３％（約１０滴）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９０／１０～６０／４０）によって精製すると、ベージュ色の固体としてエチル２－（２－シアノ－５－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（１２１ｍｇ、収率３７％）が得られた。

工程２

水（０．８ｍＬ）とメタノール（０．８ｍＬ）との混合液中のエチル２－（２－シアノ－５－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（１１０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（０．８５ｍＬ、水中で１Ｍ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。メタノールを除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により洗浄した。次に、水層は、ｐＨが約１になるまで１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮すると、白色固体として中間体Ｉ１９ｃ（５１ｍｇ、収率４３％）が得られた。

中間体Ｉ２０ｃの合成
工程１

トルエン（２５ｍＬ）中の中間体Ｉ１８ｂ（４００ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロピルボロン酸（１５６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９６ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（７４．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０～６０／４０）によって精製すると、エチル２－（５－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－シクロプロピル－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（３４２ｍｇ、収率７０％）が得られた。

工程２

エタノール（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のエチル２－（５－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－シクロプロピル－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（３４２ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＯＨ（２．５６ｍＬ、ＥｔＯＨ中で１Ｍ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。有機層を廃棄し、ｐＨ＝１になるまで水層に１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上方で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８＿ＩＲ＿５０＿Ｆ００２５、水／ＡＣＮ、９８／２～７５／２５、１時間）によって精製すると、非純粋の黄色固体が得られた。逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８＿ＩＲ＿５０＿Ｆ００２５、水＋０．１％のＨＣＯＯＨ／ＡＣＮ、９８／２～７５／２５、４０分間）による第２精製により、白色固体として中間体Ｉ２０ｃ（３９ｍｇ、収率１２％）が得られた。

中間体Ｉ２１ｃの合成
工程１

ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ１８ｂ（２３５ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルボロキシン（０．４４８ｍＬ、ＴＨＦ中の５０重量％溶液、１．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４３．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物は、排気させて窒素でバックフィルし、次に１００℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０～６０／４０）によって精製すると、エチル２－（５－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（１４３ｍｇ、収率７１％）が白色固体として得られた。

工程２

エタノール（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のエチル２－（５－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（１４１ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＯＨ（１．１３ｍＬ、ＥｔＯＨ中で１Ｍ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。有機層を廃棄した。ｐＨ＝１になるまで水層に１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮すると、白色固体として中間体Ｉ２１ｃ（１１４ｍｇ、収率８８％）が得られた。

中間体Ｉ２２ｃの合成
工程１

中間体Ｉ１０ｂ（５５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。ＮＢＳ（５３４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間後、反応混合物を室温に加温するに任せた。室温で２時間後、ＬＣＭＳは、反応の完了を証明した。反応混合物は、ＥｔＯＡｃ、飽和 Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液により反応を停止させ、酢酸エチルにより抽出した（４×）。所望の画分を分離し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製すると、エチル２－（２－ブロモ－５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（４１０ｍｇ、収率６１％）が得られた。

工程２

ＤＭＥ（５．２ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）をＭＷフラスコ内のエチル２－（２－ブロモ－５－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７７ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３５２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物は、窒素を用いて１０分間フラッシュし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６５．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水により希釈した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮したが、ほんの僅かな量の所望の生成物及び数種の不純物しか含有していなかった。

水相を濃縮し、生じた固体をＭｅＯＨで数回洗浄し、収集した有機溶媒を濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００）により精製すると、中間体Ｉ２２ｃが得られた（１７０ｍｇ、収率１００％）。

中間体Ｉ２３ｃの合成
工程１

中間体Ｉ１３ｂ（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸（８２μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。ＮＣＳ（８２．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をこの温度で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。

この混合物を水により反応停止させ、ＤＣＭにより抽出し（３×）、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ，濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製すると、エチル２－（５－（（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－クロロ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（１８０ｍｇ、８２％純粋、収率５３％）が得られた。

工程２

水／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．６／１８／０．６ｍＬ）中のエチル２－（５－（（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－クロロ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（１８０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ一水和物（２８ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この混合溶液を濃縮し、水で希釈した。次にＤＣＭ及び１ＮのＨＣｌを添加し、水相をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層を結合し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、中間体Ｉ２３ｃ（１４０ｍｇ）が得られ、この粗生成物をそのまま使用した。

中間体Ｉ２４の合成
工程１

ＤＭＥ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジフルオロシクロペンタンカルボン酸（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（４２１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に４℃でクロロギ酸イソブチル（０．５４ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、この反応混合物を５分間撹拌し、次に事前に冷却した（４℃）フラスコに濾過して入れた。水（１．７６ｍＬ）中のＮａＢＨ_４（２１３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加し、その直後に水（１２５ｍＬ）を添加した。この反応物を、次に２０℃へ加温し、３０分間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭにより抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を次の工程においてそのまま使用した。

工程２

２－ヨードオキシ安息香酸（１．０５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバメート（０．７５ｇ、３ｍｍｏｌ）溶液に添加し、８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を氷浴により冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。この残留物をそのまま次の工程で使用した。

工程３

ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（０．４５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－ホルミルシクロペンチル）カルバメート（７４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。３０分後、反応混合物が室温に達するに任せ、一晩攪拌を継続した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配させた。有機層をＮａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。この残留物をそのまま次の工程で使用した。

工程４

ｔｅｒｔ－ブチル（１－エチニル－３，３－ジフルオロシクロペンチル）カルバメート（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．８ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（１９．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に分注し、１００℃で５時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いるシリカカラムクロマトグラフィー上で精製すると、白色粉末としてｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロペンチル）カルバメート（３３０ｍｇ、収率５６％）が得られた。

工程５

ｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロペンチル）カルバメート（３３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１．８１ｍＬ、ｉＰｒＯＨ中で６Ｍ、１０．８７ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾過し、オーブン内で一晩乾燥させると中間体２４（２００ｍｇ、収率６６％）が得られた。

中間体Ｉ２５の合成
工程１

ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（０．６２ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル（４，４，４－トリフルオロ－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１４５ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。３０分後、反応混合物が室温に達するに任せ、一晩攪拌を継続した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配させた。有機層をＮａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。この残留物をそのまま次の工程で使用した。

工程２

ｔｅｒｔ－ブチル（５，５，５－トリフルオロペント－１－イン－３－イル）カルバメート（０．７５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（１．２３ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（３０．１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に分注し、１００℃で５時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をヘプタンからＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカ上で精製すると、白色粉末としてｔｅｒｔ－ブチル（３，３，３－トリフルオロ－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロピル）カルバメート（４９０ｍｇ、収率５５％）が得られた。

工程３

ｔｅｒｔ－ブチル（３，３，３－トリフルオロ－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロピル）カルバメート（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（２．９７ｍＬ、ｉＰｒＯＨ中で６Ｍ、１７．８４ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾過し、オーブン内で一晩乾燥させると黄色粉末として中間体Ｉ２５（２３０ｍｇ、収率６２％）が得られた。

中間体Ｉ２６の合成
工程１

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル３－アミノチエタン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に氷冷下でトリエチルアミン（４１２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５９３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を次の工程でそのまま使用した。

工程２

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チエタン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２．６２ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を再結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、白色固体として所望のメチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チエタン－３－カルボキシレート１，１－ジオキシド（１．３６ｇ、収率８０％）が得られた。

工程３

水素化ホウ素リチウム（４．８７ｍＬ、１９．４８ｍｍｏｌ）を無水２－ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チエタン－３－カルボキシレート１，１－ジオキシド（１．３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の氷***液に緩徐に添加した。反応混合物を１５分間かけて室温に到達させ、更に１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を証明した。クエン酸（９．７４ｍＬ、１Ｍ、９．７４ｍｍｏｌ）は、温度を２０℃未満に維持しながら緩徐に添加した（発泡）。添加後、反応混合物を水（７５ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層はＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発乾固させると、白色粉末としてｔｅｒｔ－ブチル（３－（ヒドロキシメチル）－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）カルバメートが得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

工程４

２－ヨードオキシ安息香酸（１．７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（ヒドロキシメチル）－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）カルバメート（１．２２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）溶液に添加し、８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を氷浴により冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物をヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いるシリカカラムクロマトグラフィー上で精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ホルミル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）カルバメートが白色粉末として得られた。

中間体Ｉ２４又は中間体Ｉ２５に類似する方法で
－中間体Ｉ２６

は、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ホルミル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）カルバメートから出発する３工程で得られた。
－中間体Ｉ２７

は、メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）オキセタン－３－カルボキシレートから出発する５工程で合成した。
－中間体

は、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－（＋）－ｔｅｒｔ－ロイシノールから出発する４工程で合成した。
－中間体Ｉ２９

は、市販のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４，４－ジフルオロ－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートから出発して生成した。

中間体Ｉ３０の合成
工程１

ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３，３－ジフルオロ－２－メチルプロパン酸（８００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（６９９μＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加し、クロロギ酸エチル（３５２μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を０℃に冷却し、その後に水素化ホウ素リチウムの溶液（１．６７ｍＬ、ＴＨＦ中で４Ｎ、６．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７／３）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバメート（４７３ｍｇ、収率６３％）が白色固体として得られた。

工程２

ＤＣＭ（１６．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１，１－ジフルオロ－２－メチル－３－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４７３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でデス・マーチン ペルヨージナン（１．２５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６時間撹拌し、氷浴が室温に戻るに任せた。反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の１Ｍ溶液（１５０ｍＬ）で反応停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ）の飽和水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８／２）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１，１－ジフルオロ－２－メチル－３－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４５１ｍｇ、９６％）が白色固体として得られた。

工程３

メタノール（７．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１，１－ジフルオロ－２－メチル－３－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で炭酸カリウム（５５７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（３１８μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１８時間撹拌し、氷浴が室温に戻るに任せた。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１，１－ジフルオロ－２－メチルブト－３－イン－２－イル）カルバメート（３２６ｍｇ、７４％）が得られた。

工程４

ＭＷバイアル内のＤＭＦ（３ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）の混合液中のｔｅｒｔ－ブチル（１，１－ジフルオロ－２－メチルブト－３－イン－２－イル）カルバメート（４１５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化銅（１８．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びアジドトリメチルシラン（７０２μＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、次に１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９５／５）上で精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１，１－ジフルオロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（６２９ｍｇ、８６％）が淡黄色油として得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

工程５

ＨＣｌ（４．３３ｍＬ、ｉＰｒＯＨ中で６Ｍ、２６．０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１，１－ジフルオロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（６２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＤＣＭ（５×１０ｍＬ）を用いて共蒸発させ、５０℃で一晩真空乾燥させると、中間体Ｉ３０（３１２ｍｇ、収率９７％）が淡緑色の固体として得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

類似の方法で、中間体Ｉ３１

は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメートから４工程で合成された。

類似の方法で、中間体Ｉ３２

は、２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパン酸から５工程で合成された。

類似の方法で、中間体Ｉ３３

は、１－（Ｂｏｃ－アミノ）－３－フルオロシクロブタンカルボン酸（混合物トランス／シス：７／３又は３／７として提供された）から５工程で合成された。

中間体Ｉ３４の合成
工程１

０℃のＤＣＭ（３６ｍＬ）中のメチル１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、トランス／シス混合物：７／３又は３／７）の溶液に、イミダゾール（８２４ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（９９６ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１６時間撹拌し、氷浴が室温に戻るに任せた。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、メチル１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン－１－カルボキシレートが得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

工程２

ＴＨＦ（３６ｍＬ）中のメチル１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（１．６３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で水素化ホウ素リチウム（２．７５ｍＬ、ＴＨＦ中で４Ｎ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を３時間撹拌し、氷浴が室温に戻るに任せた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８／２）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバメート（１．１５ｇ、収率９４％）が白色固体として得られた。

工程３

０℃のＤＣＭ（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバメート（１．１５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン ペルヨージナン（２．０５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６時間撹拌し、氷浴が室温に戻るに任せた。この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の１Ｍ溶液（１５０ｍＬ）で反応停止させた。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ）の飽和水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：：１００／０～８／２）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ホルミルシクロブチル）カルバメート（１．０７ｇ、９４％）が白色固体として得られた。

工程４

０℃のメタノール（１２．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ホルミルシクロブチル）カルバメート（１．０７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（８９９ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）及びジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（５１３μＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１８時間撹拌し、氷浴が室温に戻るに任せた。この反応物を濃縮した。得られた残留物を水（１００ｍＬ）中に希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させると、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－エチニルシクロブチル）カルバメート（９５０ｍｇ、収率８２％）が得られた。

工程５

ＴＨＦ（５．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－エチニルシクロブチル）カルバメート（９００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（５９５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びアジドトリメチルシラン（４０１μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）により希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＴＡＡｃＯＮａ Ｌ＝０．４１ｍｍｏｌ／ｇ（２．５等量、１５ｇ）を添加した。懸濁液を１時間撹拌し、濾過した。固相をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）カルバメート（８９８ｍｇ、収率９０％）が白色固体として得られた。

工程６

ＤＣＭ（９．５ｍＬ）及びＨＣｌ（９．５５ｍＬ、ジオキサン中で４Ｎ、３８．２ｍｍｏｌ）の混合液中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）カルバメート（８９０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＤＣＭ（５×１０ｍＬ）と共蒸発させると、５５６ｍｇの中間体Ｉ３４が白色の固体（収率は定量的と見なされた）として得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

中間体Ｉ３５の合成
工程１

メチル１－（［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシレート（５ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水化物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、６０℃で一晩加熱した。沈殿物を濾別して乾燥させると、白色粉末としてｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル）カルバメート（４．０２ｇ、収率８０％）が得られた。

工程２

ｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル）カルバメート（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、エタンイミド酸エチル・塩酸塩（４８９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１６５．８ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に分注し、７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物の形成を証明した。撹拌を８５℃で一晩継続した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ中で粉砕して濾過すると、白色粉末としてｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバメート（８４８ｍｇ、収率７８％）が得られた。

工程３

ｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバメート（８４８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４０ｍＬ、ｉＰｒＯＨ中で６Ｍ、２４０ｍｍｏｌ）中に分注し、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ中に再溶解させて蒸発乾固させると、中間体Ｉ３５（７５４ｍｇ、収率９８％）が白色粉末として得られた。

中間体Ｉ３６の合成
工程１

ｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバメート（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、エチルホルムイミデート塩酸塩（４７４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１６５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、７０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に分注し、１４０℃のマイクロ波で１時間加熱した。反応混合物を冷却して沈殿物を濾別すると、白色粉末としてｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバメートが得られた。

工程２

ＨＣｌ（６．２８ｍＬ、ｉＰｒＯＨ中の６Ｍ、３７．７ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）（１．０３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去すると、白色粉末として中間体Ｉ３６（５０８ｍｇ、収率５４％）が得られた。

中間体Ｉ３７の合成
工程１

テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブトキシドカリウムの懸濁液（２．９８ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ）にＮ－Ｃｂｚ－２－ホスホノグリシントリメチルエステル（８ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）をＮ_２下の－７８℃で添加した。それをこの温度で３０分間撹拌し、次にジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（６．０９ｇ、４８．３０ｍｍｏｌ）を緩徐に撹拌した。生じた混合物を室温に加温して１８時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、数滴の１ＮのＨＣｌを添加することによりｐＨ＝５へ調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ７０／３０）上で精製すると、メチル（Ｅ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，４－ジフルオロブト－２－エノエート（６ｇ、収率８７％）が軽油として得られた。

工程２

テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，４－ジフルオロブト－２－エノエート（６ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に４－ジメチルアミノピリジン（０．２６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、０．１等量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６．８９ｇ、３１．５５ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ １／３）上で精製すると、（Ｅ）－メチル－２－（（（ベンジルオキシカルボニル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４，４－ジフルオロブト－２－エノエート（７ｇ、収率８６％）が軽油として得られた。

工程３

ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．６１ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）の混合物にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５．７８ｍｇ、２６．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。次に（Ｅ）－メチル２－（（ベンジルオキシカルボニル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４，４－ジフルオロブト－２－エノエート（７．５ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１等量）を添加し、この混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応物を次に室温に冷却し、１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、次にｐＨを５に調整するために１ＮのＨＣｌを添加した。この混合物は、酢酸エチルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ（ｓｏｌｉｃａ）カラムクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／ＰＥ（８５／１５）上で精製すると、油としてメチル１－（（ベンジルオキシカルボニル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシレート（２ｇ、収率２５％）及びメチル１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシレート（１．５ｇ、収率２９％）が得られた。

工程４

メタノール（２０ｍＬ）中のメチル１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化パラジウム（１０５．５ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラム（０～６０％のＨ_２Ｏ（０．５％ＴＦＡ）／ＡＣＮ）によって精製すると、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１．２７ｇ、収率６１％）が白色固体として得られた。

工程５

水素化ホウ素リチウム（７．５ｍＬ、ＴＨＦ中で４Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を無水Ｍｅ－ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１．９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の氷***液に緩徐に添加した。反応混合物は、１５分間かけて室温に到達させ、更に１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を証明した。ＥｔＯＡｃ（１１．７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間に渡り撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発乾固させると、白色粉末としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（ジフルオロメチル）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カルバメートが得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

工程６～９：中間体Ｉ３７

は、中間体Ｉ２４を入手した方法と類似の方法で３工程で入手した。

中間体Ｉ３８の合成
工程１

メチル１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシレート（１０ｇ、３７．７０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１．８１ｇ、７５．４０ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝３／１／１）（７０ｍＬ）の混合物を添加した。この混合物を窒素下で維持し、室温で２時間撹拌した。反応後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留した水相は、白色固体が出現するまで１ＮのＨＣｌによって酸性化した（ｐＨ＝２）。この固体を濾過を通して収集し、減圧下で乾燥させると、１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸（８．８ｇ、収率９２％）が白色固体として得られた。

工程２

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸（８．８ｇ、３５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アンモニウム（９．３７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９．９８ｇ、５２．５４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。次に、生じた混合物にＤＩＰＥＡ（２２．６４ｇ、１７５．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この反応混合物を窒素下で維持し、室温で一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる再結晶化を通して精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１－カルバモイル－３，３－ジフルオロシクロブチル）カルバメート（８．７ｇ、収率９９％）が得られた。

工程３

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－カルバモイル－３，３－ジフルオロシクロブチル）カルバメート（８．７ｇ、３４．７７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１１ｇ、１３９．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、トリフルオロ酢酸無水物（１４．６０ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ）を同じ温度で反応混合物に滴加した。生じた混合物を室温へ加温し、２時間に渡り攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＥＡ／ヘキサンを用いる再結晶化を通して精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノ－３，３－ジフルオロシクロブチル）カルバメート（６．５２ｇ、収率８１％）が得られた。

工程４

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノ－３，３－ジフルオロシクロブチル）カルバメート（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニウム（５７５ｍｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（６９９ｍｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３時間に渡り１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｄｅｃａｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＭＦ（２ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の酢酸エチル、０～１００％）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロブチル）カルバメート（４００ｍｇ、収率６７％）が白色粉末として得られた。

工程５

ｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロブチル）カルバメートをＤＣＭ／酢酸エチル（１０ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（１．８２ｍＬ、ジオキサン中で４Ｍ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、固体をＤＣＭにより洗浄すると、中間体Ｉ３８（１３２ｍｇ、８５％）が白色固体として得られた。

中間体Ｉ４０ｃの合成
工程１

中間体Ｉ３９ｂ（１．８ｇ、４．７６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３２ｍＬ）及びＤＭＦ（１６ｍＬ）中に懸濁させた。ＮＢＳ（１．３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。アセトニトリルは、蒸溜により除去した。残留物を氷水に滴加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。生成物を真空下で乾燥させると、エチル２－（２－ブロモ－４－クロロ－５－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（１．８ｇ、収率８３％）が淡黄色の固体として得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

工程２

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）のエチル２－（２－ブロモ－４－クロロ－５－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、テトラメチル錫（１５９μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）の溶液を５分間、窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１４０℃のマイクロ波で３０分間照射した。ｒｍ（反応混合物）を濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０／１００～１００／０）により精製した。生成物の画分を濃縮し、生じた生成物をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別し、真空下で乾燥させると、オフホワイトの固体としてエチル２－（４－クロロ－５－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（１５６ｍｇ、収率７２％）が得られた。

工程３

ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のエチル２－（４－クロロ－５－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸塩（１５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ（１．１９ｍＬ、水中で１Ｍ、１．１９ｍｍｏｌ）により処理し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＨＣｌ（１．１９ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中で１Ｍ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を水しか残留しなくなるまで蒸発させた。水層は、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると中間体Ｉ４０ｃが得られたので、これをそのまま次の工程で使用した。

最終化合物の合成
化合物１の合成
Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－１－メチル－４－（オキソ｛［１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル］アミノ｝アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

中間体Ｉ１（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、純度９６％）、中間体Ｉ２（１８６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をシリカカートリッジ上に装填し、生成物はヘプタンから（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）（３：１）への勾配により溶出させた。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。第３回精製を分取的ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中で０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ）によって実施すると、化合物１（４９．９ｍｇ、２６％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １４．５１－１５．１１（ｍ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．９９－９．１２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．２９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８５分；Ｃ_１９Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_３の質量計算値３９８．２、ｍ／ｚの実測値３９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２の合成
４－［｛［３，３－ジフルオロ－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

化合物２（１４３ｍｇ、６５％）は、化合物１の合成について報告した手順に従って合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １４．４３－１５．４２（ｍ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分；Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３の質量計算値４６０．２、ｍ／ｚの実測値４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

他に特記していない限り、下記の表中の化合物は、化合物１について報告した手順に従って合成した。

化合物１４～１６の合成

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物３（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１００μＬ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（５６．９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１４．５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注いだ。白色固体を濾別し、水（２×１ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、０／１００～１００／０）により精製して下記を得た：
－第１化合物が得られ、これをメタノール中に懸濁させ、乾燥するまで濃縮すると白色粉末として化合物１６（８１ｍｇ、収率６５％）が得られた
－第２化合物１４（３７ｍｇ、収率３０％）。
－第３の残留物が生じたので、これを分取的ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ_２）によって更に精製すると、化合物１５（７ｍｇ、収率７％）が得られた。

化合物３３の合成

窒素雰囲気下のマイクロ波管内に化合物３１（１５０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５１．２１ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８０℃のマイクロ波照射下で４０分間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全変換及び所望の生成物の形成を証明した。反応混合物は、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３０／７０）上で精製すると、化合物３３（８５ｍｇ、収率６３％）が白色固体として得られた（収率６３％）。

化合物３５の合成

化合物１３（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．４ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸（８μＬ、０．０８８２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ－クロロスクシンイミド（７．８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で２時間撹拌した。追加のＮ－クロロスクシンイミド（４ｍｇ）を添加し、反応混合物を更に１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を証明した。この混合物を水により反応停止させ、ＤＣＭにより抽出し（３×）、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。残留物を分取的ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ｉＰｒＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ_２）により精製すると、化合物３５（９ｍｇ、２８％）が白色固体として得られた。

化合物３７の合成

セプタムキャップとスターバーを備えたオーブン乾燥試験管に化合物３１（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３１．６７ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６．９２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び１，１０－フェナントロリン（６．５５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を装填した。反応容器を密封し、次に排気させ、窒素（発泡性）を再充填した。ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）、ホウ酸トリメチル（６０．８μＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（８０．５μＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）はシリンジを介して添加した。生じた懸濁液を６０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ_３（２５％）／飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の１：１混合液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。次に有機層を水で洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に粗残留物を分取的ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ；移動相：０．２５％のＮＨ_４ＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製して、化合物３７を得た（９ｍｇ、収率９％）。

化合物４６及び化合物５３の合成
工程１

２－（５－（エトキシカルボニル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸（３．０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロ－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブタン－１－アミン（２．７７ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．７２ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８．６４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物をシリカプラグ上に注ぎ入れ、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ、１００／０～０／１００）によって精製した。所望の画分をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、５５℃の真空オーブン内で２４時間に渡り乾燥させると、エチル４－（２－（（３，３－ジフルオロ－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（４．５ｇ、収率９１％）が得られたので、これをそのまま使用した。

工程２

ＬｉＯＨ（６２ｍＬ、１Ｍ、６１．７２ｍｍｏｌ）の水溶液をＴＨＦ（２０ｍＬ、２４６．８６ｍｍｏｌ）中のエチル４－（２－（（３，３－ジフルオロ－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２．４４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を水しか残留しなくなるまで蒸発させ、生じた水性残留物を０℃に冷却し、ｐＨが約３になるまでＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中で１Ｍ）により処理した。水層は、Ｍｅ－ＴＨＦで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると、４－（２－（（３，３－ジフルオロ－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１．６５ｇ、収率７３％）が白色粉末として得られたので、これをそのまま使用した。

工程３

４－（２－（（３，３－ジフルオロ－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（２ｍＬ）中に溶解させた。３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（８３．９２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３８μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の６０％の形成を証明した。反応混合液を９０℃で３時間加熱し（完全変換が観察された）、ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中で１Ｍ）（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中に注ぎ入れた。生じた固体を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の酢酸エチル、０／１００～１００／０）により精製すると、オフホワイトの粉末として第１画分が産生した。濾液を２－ＭｅＴＨＦ（３×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮すると、第２画分が得られた。両方の画分を分取的ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３の０．２５％水溶液、ＭｅＯＨ）により更に精製すると、化合物４６（１３ｍｇ、収率９％）が白色固体として得られた。

化合物５３は、化合物４６と類似の方法で、２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－アミンを用いて合成した（５．３ｍｇ、収率２％）。

化合物５５の合成

無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４１（１１０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を窒素により５分間に渡り排気させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、１２０℃のマイクロ波で６０分間に渡り加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質：所望の化合物の１：１の比率を示した。室温に冷却したら、反応物を減圧下で濃縮した。生じた残留物をＤＣＭ中に溶解させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した。２層を分離し、水層をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取的ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ_２）、その後に分取的ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製すると、黄色の毛羽だった固体として化合物５５（４．５ｍｇ、５％）が得られた。

対応する混合物のＳＰＣ分離によって下記のキラル化合物が得られた。

分取的ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＭｅＯＨ－ｉＰｒＯＨ又はｉＰｒＯＨ又はＭｅＯＨ（５０－５０）＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）

生物学的実施例－式（Ｉ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
手順：
抗ＨＢＶ活性は、ドキシサイクリン（ｄｏｘｉｃｙｃｌｉｎｅ）の非存在下（Ｔｅｔ－ｏｆｆシステム）でＨＢＶを複製する、安定性の誘導性ＨＢＶ産生細胞株であるＨｅｐＧ２．１１７細胞株を使用して測定した。ＨｅｐＧ２細胞株は、番号ＨＢ－８０６５を付してＡＴＣＣ（登録商標）から入手できる。ＨｅｐＧ２細胞株のトランスフェクションは、Ｓｕｎ ａｎｄ Ｎａｓｓａｌ ２００６ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４５（２００６）６３６－６４５“Ｓｔａｂｌｅ ＨｅｐＧ２－ ａｎｄ Ｈｕｈ７－ｂａｓｅｄ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ”に記載されたとおりであり得る。

抗ウイルスアッセイのために、ＨＢＶ複製を誘導し、系列希釈した化合物による処理を９６ウェルプレート内で実施した。３日間処理した後、リアルタイムＰＣＲ並びにＨＢＶ特異的プライマーセット及びプローブを使用して、細胞内ＨＢＶ ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を決定した。

化合物の細胞毒性は、化合物の存在下で４日間インキュベートした、ＨｅｐＧ２又はＨｄｐＧ２．１１７細胞を使用して試験した。細胞の生存能力は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＴＰｌｉｔｅ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ．”を用いて評価した。

結果

表４に示した抗ＨＢＶ活性のデータとして、化合物１及び２は、参照化合物５９に比して、それぞれ約１０倍及び１８倍の改善である抗ＨＢＶ活性の改善を示している。

薬物動態学的評価
薬物動態学的プロファイルは、給餌した雄性Ｃ５７ＢＬマウス（ｎ＝３／群）において評価した。マウスには、ＰＥＧ４００／水（７０／３０）中の溶液として調製した試験化合物を２．５ｍｇ／ｋｇで静脈内（ｉ．ｖ．）注射し、血液試料を背側中足静脈から０．０５、０．１１７、０．３３３、１、２、４、７及び２４時間後にＥＤＴＡ含有微量遠心管内に採取した。試験化合物をマウスにＰＥＧ４００中の溶液として調製した１０ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇで経口（ｐ．ｏ．）投与し、血液試料を背側中足静脈から０．５、１、２、４、７、１２及び２４時間後にＥＤＴＡ含有微量遠心管内に採取した。血液試料は直ちに４℃で遠心し、血漿を－８０℃で保存した。血漿試料からの化合物濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（ＬＣＭＳ－８０５０機器）を用いて分析した。個々の血漿濃度－時間プロファイルは、Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６．１を用いて無隔壁の薬物動態学的分析（ＮＣＡ）にかけた（Ｃｅｒｔａｒａ、ＮＪ、ＵＳＡ）。

ＨＴ ＥＱ溶解度アッセイ
本アッセイは、３回ずつランし、全ての液体処理のためにＴｅｃａｎ Ｆｌｕｅｎｔを用いて半自動化した。２０μＬの１０ｍＭのストック液を５００μＬの９６ウエルプレート内に分注した。ＤＭＳＯを蒸発させた（Ｇｅｎｅｖａｃ）。スターバー及び４００μＬのバッファー／生体関連媒体を添加した。この溶液を７２時間（ｐＨ２及びｐＨ７）又は２４時間（ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ）撹拌した。この溶液を濾過し、濾液は、３点校正曲線を用いてＵＰＬＣ／ＵＶによって定量した。

熱力学的溶解度アッセイ
ｘｍｇの化合物に５００μＬの溶媒を添加した（最大濃度ｙｍｇ／ｍＬ）。２４時間／７２時間の振とう／撹拌後に、溶液を濾過し（０．４５μｍの膜）、ｐＨを記録した。濾液を１００μｇ／ｍＬ（ＣＨ_３ＣＮ／０．１ＮのＨＣｌ １／１）の最大濃度に希釈し、試料をＬＣ／ＵＶによって定量した。校正標準は、１００μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ及び１μｇ／ｍＬであった。

ＨＢｃスペックリングの誘導又は非誘導
ＨｅｐＧ２．１１７細胞は、ドキシサイクリンの非存在下でのＤＭＳＯ又は試験化合物の存在下で培養した。

ホルムアルデヒドの固定及びＴｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００透過化後、Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質（ＨＢｃ）を一次抗ＨＢｃ抗体により免疫標識した。ＡＬＥＸＡ ４８８－コンジュゲート化二次抗体は、一次ＨＢＶコアシグナルの蛍光検出のために使用した。細胞質及び核それぞれを検出するためには、細胞内コンパートメントのセグメント化を許容するＣＥＬＬＭＡＳＫ Ｄｅｅｐ Ｒｅｄ及びＨＯＥＣＨＳＴ ３３２５８を使用した。

様々な形態学的表現型の検出を許容する画像解析ソフトウェアを使用して細胞質又は核におけるＨＢＶコアのレベルを決定した（高含量イメージングアッセイ）。

本発明の化合物は、このアッセイで試験した場合にスペックリングを証明している。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   （式中、
   

   

   
   は、任意選択的に、１個以上のヘテロ原子であって、そのヘテロ原子若しくは複数のヘテロ原子のそれぞれが窒素であるヘテロ原子を含有する６員のアリールを表し；
   Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ及びＦから成る群から選択され；
   Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから成る群から選択され；
   Ｑは、
   ハロゲン及びＳＯ_２Ｍｅから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択的に置換された、Ｃ_２～５アルキル、
   ハロゲン及び更に特に１つ以上のフルオロで置換されたＣ_２～３アルケニル、
   ３～６員の単環式飽和環であって、前記３～６員の単環式飽和環は、任意選択的に１個以上のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子はそれぞれがＮ、Ｏ及びＳから独立して選択され、及びそれぞれが１個以上のフルオロで任意選択的に置換されたＦ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３及びＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１個以上の置換基で任意選択的に置換された３～６員の単環式飽和環、
   ３～９員の多環式飽和環であって、前記３～９員の多環式飽和環は任意選択的に１個以上のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子はそれぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから選択され、及び１個以上のフルオロで任意選択的に置換されたＦ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３及びＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１個以上の置換基で任意選択的に置換された３～９員の多環式飽和環から成る群から選択され；
   Ｒ^６は、Ｈであり；
   Ｒ^７は、
   フェニル、
   ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニル、
   ピリジル、
   ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたピリジル、
   ピリミジル、
   ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたピリミジル、
   ピラジニル、
   ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたピラジニル、
   ピリダジニル、
   ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたピリダジニル、
   １～４個のヘテロ原子を含有する５員の不飽和複素環であって、前記ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択されている５員の不飽和複素環、
   １～４個のヘテロ原子を含有する５員の不飽和複素環であって、前記ヘテロ原子は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で置換された、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択されている５員の不飽和複素環から成る群から選択され；及び
   Ｘは、ＣＲ^８であり；及び
   Ｒ^８は、１つ以上のＦ及びＯＣＨ_３で任意選択的に置換されたＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_１～４アルキルから成る群又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物から選択される）の化合物であって、その立体異性体又は互変異性体を含む化合物。
2. Ｑは、１個以上のヘテロ原子を含有する３～６員の単環式飽和環であって、前記ヘテロ原子は、それぞれがＮ、Ｏ及びＳから独立して選択され、及びＱは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されたＦ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３及びＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１個以上の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１に記載の化合物。
3. Ｑは、１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する３～６員の単環式飽和環であって、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、Ｑは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されたＦ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３及びＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１個以上の置換基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^７は、１～４個のヘテロ原子であって、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択されている、及びハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨＦ_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ及びＯＣ_１～４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているヘテロ原子を含有する５員の不飽和複素環である、請求項１～３の何れか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれはＨであり、Ｒ^３はメチル、クロロ若しくはシアノであり、及びＲ^４はＦである、請求項１～４の何れか一項に記載の化合物。
6. 

   
   は、メタ位及びパラ位におけるフェニル担持置換基を表し、それにより１つの置換基はフルオロであり、他の置換基はフルオロ、クロロ、シアノ及びメチルから成る群から選択される、請求項１～５の何れか一項に記載の化合物。
7. 前記シクロブチルは、１個以上のフルオロ、更に特に３，３－ジフルオロシクロブチルで置換されている、請求項７に記載の化合物。
8. Ｑは、シクロブチルである、請求項１～６の何れか一項に記載の化合物。
9. Ｑは、Ｃ_２～５アルキル、特にエチル又はイソプロピルである、請求項１～６の何れか一項に記載の化合物。
10. 請求項１～９の何れか一項に記載の少なくとも１種の化合物又は薬学的に許容される塩を含み、更に少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
11. 医薬品として使用するための、請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩又は請求項１０に記載の医薬組成物。
12. それを必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の前記予防又は治療における使用のための、請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩又は請求項１０に記載の医薬組成物。
13. 慢性Ｂ型肝炎の前記予防又は治療における使用のための、請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩又は請求項１０に記載の医薬組成物。
14. それを必要とする個人におけるＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ誘導性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩又は請求項１０に記載の医薬組成物を前記個人に投与する工程を含む方法。
15. それを必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ誘導性疾患の予防若しくは治療における同時、個別若しくは連続的使用のための併用製剤として第１化合物及び第２化合物を含む生成物であって、前記第１化合物は、前記第２化合物とは異なり、前記第１化合物は、請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩又は請求項１０に記載の医薬組成物であり、前記第２化合物は、別のＨＢＶ阻害剤である生成物。
16. 請求項１～９の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、式（ＩＩ）が
    

    

    
    である式（ＩＩ）の化合物と、
    式（ＩＩＩ）が
    

    

    
    である式（ＩＩＩ）の化合物との反応を含み、
    塩基、更に特にＤＩＰＥＡ及び結合試薬、更に特にＨＡＴＵの存在下で、式（Ｉ）の化合物を形成するためのプロセスであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ及びＱが、請求項１～９の何れかで規定されているプロセス。
17. 請求項１０に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、請求項１～９の何れか一項に記載の有効量の化合物又は薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と密接に混合して組み合わせる工程を含むプロセス。