JP2000512646A

JP2000512646A - ５ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのスルホンアミド誘導体

Info

Publication number: JP2000512646A
Application number: JP10502263A
Authority: JP
Inventors: フォーブス，イアン・トムソン; ラーマン，シャーリー・キャサリン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-17
Publication date: 2000-09-26
Also published as: EP0912550A1; WO1997049695A1; US6025367A

Abstract

(57)【要約】本発明は、薬理学的活性を有する式（Ｉ）［式中、Ａｒは置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族または複素芳香族環であり；Ａｒ’は置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族または複素芳香族環であり；Ｒ¹はＣ_1-6アルキルであるか、または基Ｒ³と一緒になって、Ｃ_1-6アルキルにより置換されていてもよい、１個または２個の異種原子を含む５〜８員環を形成し；Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキルであるか、または基Ｒ¹と一緒になって、Ｃ_1-6アルキルにより置換されていてもよい、１個または２個の異種原子を含む５〜８員環を形成し；Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；ｐは１、２または３であり；ｑは１ないし３であり；ｒは１または２である］で示されるスルホンアミド化合物またはその塩、それらの製造方法、それらを含有する組成物ならびにＣＮＳ疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】５ＨＴ７受容体アンタゴニストとしてのスルホンアミド誘導体本発明は、薬理学的活性を有する化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物、およびＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。ＥＰＡ００２１５８０およびＥＰＡ００７６０７２には、抗不整脈活性を有するものとして開示されたスルホンアミド誘導体が記載されており、それらは５ＨＴ₇受容体アンタゴニスト活性を有することがわかっている。５ＨＴ₇受容体アンタゴニストは、不安症、鬱病、睡眠障害、および***病のごときある種のＣＮＳ障害の治療において潜在的に有用であると考えられている。それゆえ、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：［式中、Ａｒは置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族または複素芳香族環であり；Ａｒ’は置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族または複素芳香族環であり；Ｒ¹はＣ_1-6アルキルであるか、または基Ｒ³と一緒になって、Ｃ_1-6アルキルにより置換されていてもよい、１個または２個の異種原子を含む５〜８員環を形成し；Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキルであるか、または基Ｒ¹と一緒になって、Ｃ_1-6アルキルにより置換されていてもよい、１個または２個の異種原子を含む５〜８員環を形成し；Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；ｐは１、２または３であり；ｑは１、２または３であり；ｒは１または２である］で示される化合物またはその塩を提供する。Ｃ_1-6アルキル基は、単独であってもあるいは別の基の一部であってもよく、直鎖状または分枝状であってよい。芳香族および複素芳香族基に対する最適な置換基は、ＮＲ⁷Ｒ⁸により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸ 、ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、Ｓ（Ｏ）_pＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＨＯ、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＯＳＯ₂Ｒ⁹、ＣＯＲ⁹、ＣＨ₂ＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹またはＯＲ⁹を包含し、ここにｐは１または２であり、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-6アルキルである。１個よりも多い置換基が存在可能であり、複数置換基の場合、これらは同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、Ａｒは置換されていてもよい二環式芳香族基である。最も好ましくはＡｒはナフチルである。好ましくは、Ａｒ’は置換されていてもよい単環式芳香族基である。最も好ましくはＡｒ’はフェニルである。Ｒ¹がＣ_1-6アルキルである基の例はエチルであり、最も好ましくはメチルである。基Ｒ¹およびＲ³が一緒になって複素環を形成する場合、その好ましい例は５員環、あるいは最も好ましくは６員環である。好ましくは、Ｒ²は水素またはメチルである。Ｒ³がＣ_1-6アルキルである場合、その好ましい基はメチルである。Ｒ¹およびＲ³が一緒になって複素環を形成する場合、その好ましい例は５員環、あるいは最も好ましくは６員環である。好ましくは、Ｒ⁴は水素である。好ましくはＲ⁵およびＲ⁶は水素である。好ましくは、ｑおよびｒは、それらが５または６員環の一部を形成するような値を有する。最も好ましくは、ｑおよびｒは、６員環の一部を形成するような値を有し、すなわち、ｑおよびｒの合計は３である。本発明の特別な化合物は：２−（２−［１−ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、２−（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−ピペリジン-２−イル）− エチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、およびそれらの医薬上許容される塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、慣用的な医薬上許容される酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデリン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸のごとき酸とともに酸付加塩を形成しうる。また、式（Ｉ）の化合物は、水和物のごとき溶媒和物を形成してもよく、本発明はこれらの形態も包含する。本明細書において、「式（Ｉ）の化合物」はこれらの形態も包含するものと理解される。式（Ｉ）のある種の化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する立体異性体として存在でき、本発明は、これらの各異性体およびラセミ体を包含するこれらの混合物も包含する。通常の方法により異なる立体異性体を互いに分離してもよく、あるいは立体特異的合成または不斉合成により特定の異性体を得てもよい。本発明は、互変異性体およびそれらの混合物も包含する。また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法も提供し、該方法は、（ａ）式（ＩＩ）：ＡｒＳＯ₂Ｌ（ＩＩ）［式中、Ａｒは式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは脱離基である］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：［式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＡｒ’は式（Ｉ）における定義と同じ］で示される化合物とカップリングさせ；あるいは（ｂ）式（ＩＶ）：［式中、Ａｒ、ｐ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶は式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌ¹は脱離基である］で示される化合物を式（Ｖ）：［式中、ｑ、ｒ、Ｒ⁴およびＡｒ’は式（Ｉ）における定義と同じ］で示される化合物とカップリングさせ；（ａ）または（ｂ）を行った後、所望により、医薬上許容される塩を得ることを含む。適当な脱離基ＬおよびＬ¹は、ハロゲン、詳細にはクロロを包含する。好ましくは、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応を、ジクロロメタンのごとき不活性溶媒中、所望によりトリエチルアミンのごとき塩基の存在下で行う。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はいずれも市販されているか、あるいは既知方法または既知方法に類似の方法により製造できる。新規な式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は本発明のさらなる態様を形成する。適当な酸または酸誘導体との反応により、慣用的に医薬上許容される塩を製造してもよい。式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は５ＨＴ₇受容体アンタゴニスト活性を有し、不安症、鬱病、日周期リズムの例を包含する睡眠障害、および***病のごときＣＮＳ障害の治療または予防について潜在的に有用であると考えられる。よって、さらに本発明は、とりわけ上記疾病の治療または予防における治療物質として使用される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらに本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を対象に投与することを含む、ヒトを包含する補乳動物における上記疾病の治療または予防方法を提供する。もう１つの態様において、本発明は、上記疾病の治療または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明医薬組成物は、適当には周囲温度および大気圧での混合により製造してもよく、通常には経口、非経口または直腸投与に適合され、そのようなものとして錠剤、カプセル、経口液体調合品、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、復元可能粉末、注射可能または輸液可能な溶液もしくは懸濁液、または坐薬の形態であってもよい。経口投与可能組成物が一般的に好ましい。経口投与用錠剤およびカプセルは１回分の剤形であってもよく、結合剤、充填剤、成形剤、滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られた方法により錠剤をコーティングしてもよい。経口液体調合品は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当な担体で復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調合品は、懸濁剤、乳化剤、非水性担体（食用油を包含）、保存料、および必要ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。非経口投与用には、本発明化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌担体を用いて液体の１回分の剤形を調製する。使用担体および濃度にもよるが、本発明化合物を担体に懸濁または溶解することができる。溶液の調製に際して、化合物を注射用水に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填してシールする前にフィルター滅菌することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントを担体に溶解する。安定性をさせるために、組成物をバイアルに充填後、凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物を担体に溶解するかわりに懸濁し、滅菌を濾過によっては行わないこと以外は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に溶解する前にエチレンオキサイドにさらすことにより化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均一な分散を容易ならしめる。投与方法にもよるが、組成物は０.１ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の活性物質を含有していてもよい。上記疾病の治療に用いる化合物の用量は、疾病の重さ、対象の体重、および他の同様の因子に応じて通常どおり変更されよう。しかしながら、一般的指針として、適当な１回分の用量は０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０.０５ないし２０.０ｍｇ、例えば０.２ないし５ｍｇであり、かかる１回分の用量を１日に１回以上、例えば１日に２回または３回投与して、１日の全用量が約０.５ないし１００ｍｇとなるようにしてもよい。かかる治療を何週間または何カ月かにわたり継続してもよい。本発明に従って投与する場合、本発明化合物については許容されない毒物学的効果は考えられない。以下の記載例および実施例は本発明化合物の製造を説明する。記載例１２−（２−クロロエチル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン（Ｄ１）トルエン（３００ｍｌ）中の塩化１−ナフタレンスルホニル（２６．６４ｇ）の溶液に、２−ピペリジンエタノール（８．９９ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６．８ｍｌ）を添加した。混合物を加熱して一晩還流させた。室温まで冷却後、溶媒を減圧濃縮し、残渣を、５０％酢酸エチルおよび石油エーテル（沸点６０〜８０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。標記化合物を油状物質として得て、それは放置すると固化した（１２．５ｇ,５３％）。ＭＨ⁺３３８。より極性の大きい生成物である２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）− ピペリジン−２−イル］エタノールも油状物質として単離した（９．８ｇ,４４％）。記載例２２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ２）２−ピペリジンエタノール（３９．６ｍｌ,０.３１ｍｏｌ）を５ＭＮａＯＨ水溶液（６２ｍｌ,０.３１ｍｏｌ）およびジオキサン（１００ｍｌ）に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（４５.３ｍｌ,０.３２ｍｏｌ）および５ＭＮａＯＨ（６２ｍｌ,０.３１ｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間撹拌を継続した。ジオキサンを減圧除去し、水相をエーテルで抽出し、ついで、これを５ＮＨＣｌで酸性にし、エーテルで再抽出した。有機相を乾燥させ、減圧蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（７７.２ｇ,９５％）。ＭＨ⁺２６４。記載例３２−［２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ３）ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ２,２０ｇ,７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２１ｍｌ,１５２ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（２０ｇ,１１４ｍｍｏｌ）を、０℃において添加した。撹拌を１時間継続した。反応混合物をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗メシレートを得た。これをジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２１ｍｌ,１６７ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌を４８時間継続した。反応混合物をＨ₂ＯおよびＣＨ₂Ｃｌ₂間に分配させた。有機相を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（１３ｇ,４９％）。ＭＨ⁺３７９。記載例４２−（２−ピペリジン−２−イルエチル）−１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（Ｄ４）保護されたアミン２−［２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２− イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ３,１４ｇ,０ .０３７ｍｏｌ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ上で１８時間水素添加して標記化合物を得た（９ｇ,１００％）。ＭＨ⁺２４５。実施例１２−（２−［１−ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ１）アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−（２−クロロエチル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン（Ｄ１,２５０ｍｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ）および１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１１７μｌ）を添加した。混合物を還流状態で一晩加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧除去した。残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して純粋な標記化合物を泡状物質として得た（１２７ｍｇ,４０％）。ＭＨ⁺４３５。２−（２−クロロエチル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン（Ｄ１）および適当に置換された１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用い、実施例１において説明した手順を用いて実施例２〜実施例１２の化合物（Ｅ２〜Ｅ１２）を製造した。実施例１３（±）７−アミノ−２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン-２-イル］エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ１３）メタノール（３００ｍl）中の７−ニトロ−２−（２−［１−（ナフタレン− １−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ２）（２２ｍｍｏｌ）の温溶液を、鉄粉（３.８ｇ）を含む水（１００ｍｌ）中の塩化アンモニウムの溶液に添加した。混合物を加熱して５時間還流させた。熱いうちに混合物を濾過し、ついで、メタノールを減圧除去した。粗生成物を酢酸エチル／メタノールから結晶化させて標記化合物を得た（５．９ｇ,５８％）。融点２１２〜２１８℃。ＭＨ⁺４５０。実施例１４（±）７−ブロモ−２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ１４）０℃の４５％ＨＢｒ中の（±）７−アミノ−２−（２−［１−（ナフタレン− １−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ１３）（４ｇ,８.９ｍｍｏl）の溶液に、水（５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０.６５ｇ）を添加した。得られた混合物を、臭化水素酸（３ｍｌ）中の臭化銅（Ｉ）（０.７５ｇ）の溶液に滴下した。発泡が停止したら、混合物を４０％ＮａＯＨ水溶液およびＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ間に分配させた。有機相を分離し、濾過し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製して標記化合物を得た（２.７３ｇ,６０％）。ＭＨ⁺５１３／５１５。実施例１５〜実施例２４の化合物（Ｅ１５〜Ｅ２４）を下記の一般的手順により製造した。１,２−ＤＭＥおよび水（１：１,２０ｍｌ）中の（±）７−ブロモ−２−（２ −［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル） −１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ１４）（１ｍｍｏｌ）、およびアリールボロニックアシッド（１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０３ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して３時間還流させた。ＤＭＥ除去後、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。Ｅｔ₂Ｏ中１ＭＨＣｌを用いて粗生成物をその塩酸塩に変換した。実施例２５（±）２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−トリフルオロメチルイソキノリン（Ｅ２５）トルエン（３ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中の（±）７−ブロモ−２−（２ −［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル）−１ ,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ１４）（０．５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸カリウム（３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.５６ｇ）の混合物を１３５℃で２４時問加熱した。混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行って標記化合物を得た。ＭＨ⁺５０３。実施例２６（±）６−ヒドロキシ-２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ２６）三臭化ホウ素（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１Ｍ）（６.６ｍｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の６−メトキシ−２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ５）（０.５ｇ,１.１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、氷冷濃アンモニア溶液に注いだ。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行って標記化合物を得た（０. ２ｇ,４０％）。ＭＨ⁺４５１。実施例２７（±）６−フェニル-２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ２７）０℃のピリジン（２ｍｌ）中の（±）６−ヒドロキシ−２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル）−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン（Ｅ２６）（０.１６ｇ,０.３５ｍｍoｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０.３９ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間撹拌後、混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水洗し、乾燥させ、濃縮して６−トリフルオロメタンスルホネート誘導体（０.１８ｇ,６６％）を得た。フェニルボロニックアシッドおよび実施例１５記載の方法を用いてこの化合物を標記化合物に変換した。ＭＨ⁺５１１。実施例２８（±）５−アミノ−２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ２８）ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の５−アセチルアミノ化合物（実施例７）（１.１ｇ, ２.２ｍｍｏｌ）および２０％ＮａＯＨ水溶液（３.５ｍｌ）の混合物を加熱して４８時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。溶液を５ＭＨＣｌで２回抽出した。酸性抽出物を４０％ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（０.５１ｇ,５１％）。ＭＨ⁺４５０。実施例２９（±）５−ブロモ−２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ２９）実施例１４記載の方法を用いて５−アミノ化合物（Ｅ２８）（０.４３ｇ,０. ９６ｍｍｏｌ）を標記化合物に変換した（０.３１ｇ,６３％）。ＭＨ⁺５１３／５１５。実施例３０（±）２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル）−５−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ３０）（±）５−ブロモ−２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ２９）およびフェニルボロニックアシッドを用いて、実施例１５において説明した手順に従って標記化合物を製造した。ＭＨ⁺５１１。実施例３１（±）７−ベンジルオキシ−２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ３１）実施例２６において説明したように７−メトキシ化合物（実施例６）（０.９３ｇ,２ｍｍｏｌ）をＢＢｒ₃で処理して７−ヒドロキシ誘導体（０.１３ｇ,１５％）を得た。この化合物を８０％水素化ナトリウム（０.２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の臭化ベンジル（０.２２ｍｍｏｌ）でアルキル化して標記化合物を得た（４０ｍｇ,３４％）。ＭＨ⁺５４１。実施例３２〜４４の化合物（Ｅ３２〜Ｅ４４）を下記の一般的手順により製造した。アイスバスにより冷却されているジクロロメタン中の２−（２−ピペリジン− ２−イル−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｄ４）（１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、塩化アリールスルホニル（１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を継続しながら、２４時間かけて溶液を室温に到達させた。溶液を徹底的に洗浄し（１０％ＮａＯＨおよびブラインで）、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。７−フェニル−２−（２−ピペリジン−２−イル−エチル）−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリンおよび塩化アリールスルホニルを用いて、実施例３２〜実施例４４において説明した手順に従って実施例４５〜実施例５２の化合物（Ｅ４５〜Ｅ５２）を製造した。薬理学的データ２９３細胞において発現されたヒト５−ＨＴ₇受容体クローンへのインビトロにおける［³Ｈ］−５−カルボキシアミドトリプタミンの結合５−ＨＴ₇受容体結合部位に対する試験薬剤の親和性を、２９３細胞において発現された５−ＨＴ₇受容体クローンから［³Ｈ］−５−カルボキシアミドトリプタミンを排除する能力を評価することにより決定することができる（To et al. ，1995およびSleight et al.，1995）。ＴｒｉｓＨＣｌバッファー（ｐＨ７.４）中、３７℃で、細胞懸濁液（４００ μｌ）を［³Ｈ］−５−カルボキシアミドトリプタミン（０.５ｎＭ）とともに４５分間インキュベーションした。５−ヒドロキシトリプタミン（１０^-6Ｍ）の存在下で非特異的結合を測定した。体積５０μｌとした１０種の濃度の試験化合物を添加した（最終濃度１０^-11ないし１０^-5Ｍ）。全アッセイ体積は５００μ ｌであった。Tomtecセルハーベスター（cell harvester）を用いて迅速に濾過することによりインキュベーションを停止し、PackardTopcountによるシンチレーションカウンティングにより放射活性を測定した。EXCELをベースにした非線形回帰曲線適合プログラムINFLEXIONによりＩＣ₅₀値およびｐＫ_i値を計算した（Bo wen and Jerman，1994）。 Bowen，W．and Jerman，J．(1994)．Br．J．Pharmacol.,112，440P． Sleight，A.J.，Carolo，C.,Petit，N.,Zweingelstein，C．and Bourson，A.(19 95)．Mol．Pharmacol.,47，99. To，Z.P.，Bonhaus，D.W.，Eglen，R.M．and Jakeman，L.B．(1995)．Br．J.Pha rmacol.,15，107. 実施例１から５２までのすべての化合物は上記試験において活性を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者ラーマン，シャーリー・キャサリンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ａｒは置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族または複素芳香族環であり；Ａｒ’は置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族または複素芳香族環であり；Ｒ¹はＣ_1-6アルキルであるか、または基Ｒ³と一緒になって、Ｃ_1-6アルキルにより置換されていてもよい、１個または２個の異種原子を含む５〜８員環を形成し；Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキルであるか、または基Ｒ¹と一緒になって、Ｃ_1-6アルキルにより置換されていてもよい、１個または２個の異種原子を含む５〜８員環を形成し；Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；ｐは１、２または３であり；ｑは１ないし３であり；ｒは１または２である］で示される化合物またはその塩。２．Ａｒが置換されていてもよい二環式芳香族基である請求項１記載の化合物。３．Ａｒ’が置換されていてもよい単環式芳香族基である請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。４．２−（２−［１−ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、２−（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−ピペリジン−２−イル）− エチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよびそれらの医薬上許容される塩である請求項１の化合物。５．治療に使用される請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。６．請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。７．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、（ａ）式（ＩＩ）：ＡｒＳＯ₂Ｌ（ＩＩ）［式中、Ａｒは式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは脱離基である］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：［式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＡｒ’は式（Ｉ）における定義と同じ］で示される化合物とカップリングさせ；あるいは（ｂ）式（ＩＶ）：［式中、Ａｒ、ｐ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶は式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌ¹は脱離基である］で示される化合物を式（Ｖ）：［式中、ｑ、ｒ、Ｒ⁴およびＡｒ’は式（Ｉ）における定義と同じ］で示される化合物とカップリングさせ；（ａ）または（ｂ）を行った後、所望により、医薬上許容される塩を得ることを含む方法。８．不安症および／または鬱病の治療のための医薬の製造のための請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物の使用。