KR20210130753A - Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체 - Google Patents

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바트 루돌프 로마니 케스텔린
샌드린 셀린 그로세
팀 휴고 마리아 존커스
얀 마틴 버크
기어윈 이본 폴 하치
에드거 자코비
모건 찰스 알 레콤트
캐롤라이나 마르티네즈 라멘카
압델라 타리
카렌 마야 베르가우웬
사라 사우빌러
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Abstract

본 출원은 하기 화학식 I:
[화학식 I]

Description

HBV 감염 또는 HBV-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
본 출원은 아미드 유도체, 이의 제조 방법, 제약 조성물, 및 이의 용도, 더 구체적으로 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 또는 HBV-유발성 질환의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염은 전 세계 인구의 5%를 넘는 인구(전 세계적으로 3억 5천만명이 넘는 사람, 및 미국에서 125만명이 넘는 개인)에서 발생하는 중대한 세계적 건강 문제이다.
예방용 HBV 백신의 이용가능성에도 불구하고, 만성 HBV 감염의 부담은 개발 도상국의 대부분의 지역에서 최적이 아닌 치료 옵션과 지속적인 신규 감염률로 인해 계속해서 중대한, 해결되지 않은 전 세계적 의료 문제가 되고 있다.
현행 치료제는 치유를 제공하지 않으며, 단지 두 부류의 에이전트(인터페론 알파 및 뉴클레오시드 유사체/바이러스 폴리머라아제의 억제제)에 한정되고; 약물 내성, 낮은 효능, 및 내용성 문제가 이들의 영향을 제한한다. 낮은 HBV 치유율은 적어도 부분적으로는, 바이러스 생성을 완전히 억제하는 것이 단일 항바이러스제에 의해서는 달성하기 어렵다는 사실에 기인한다. 그러나, HBV DNA의 지속적 억제는 간질환의 진행을 늦추고 간세포 암종의 예방을 돕는다. HBV-감염 환자에 대한 현행 치료법의 목표는 혈청중 HBV DNA를 낮은 수준 또는 검출불가능한 수준까지 감소시키고 궁극적으로는 간경변 및 간세포 암종의 발생을 감소시키거나 예방하는 것이다.
HBV 캡시드 단백질은 바이러스 생명 주기 동안 필수적인 기능을 한다. HBV 캡시드/코어 단백질은 세포간 통과 동안 바이러스 게놈을 보호하는 준안정성 바이러스 입자 또는 단백질 쉘을 형성하고, 또한 게놈 캡시드화, 게놈 복제, 및 비리온의 형태 형성 및 탈출을 포함하는 바이러스 복제 과정에서 중추적인 역할을 한다.
캡시드 구조는 또한 바이러스 진입 후 탈코팅을 허용하도록 환경 신호(environmental cue)에 반응한다.
이와 일관되게, 캡시드 조립 및 분해의 적절한 타이밍, 적절한 캡시드 안정성 및 코어 단백질 기능은 바이러스 감염성에 결정적인 것으로 밝혀졌다.
WO2015011281(Janssen R&D Ireland)에는 글리옥사미드 치환된 피롤아미드 유도체가 개시되어 있고, WO2017156255(Emory University)에는 아미드 유도체가 개시되어 있고, WO2018039531(Gilead Sciences, Inc.)에는 HBV에 대해 활성인 화합물로서의 치환된 피롤리진 유도체가 개시되어 있다.
바이러스 생성 억제를 증가시킬 수 있고 HBV 감염을 치료, 개선 또는 예방할 수 있는 치료제가 당업계에 필요하다. 이러한 치료제를 단독요법으로 또는 다른 HBV 치료 또는 보조 치료와 병용하여 HBV 감염 환자에게 투여하면, 바이러스 부담이 현저히 감소하고, 예후가 개선되고, 질환의 진행이 감소하고, 혈청전환율이 향상될 것이다.
특히, 캡시드 조립 조절이 가능한 화합물을 찾는 것이 요망된다.
본 발명은 캡시드 조립 조절이 가능한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 선행 기술 화합물에 대하여 특성들의 유리한 균형을 제공할 수 있다.　 특히, 본 화합물은 상이한 프로파일을 나타내며, 개선된 용해도 및/또는 용량 비례 노출을 나타낼 수 있다. 따라서, 하기 화학식 I의 화합물(이의 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 포함함), 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서,
Figure pct00002
는 하나 이상의 헤테로원자(들)(헤테로원자 또는 각각의 헤테로원자는 질소임)를 선택적으로 포함하는 6원 아릴을 나타내며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CHF2, CH2F, CF3, CN, C1- 4알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H, C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Q는
할로 및 SO2Me로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C2-5알킬,
할로겐, 더 구체적으로 하나 이상의 불소로 치환된 C2-3알케닐,
3~6원 단환식 포화 고리,
3~9원 다환식 포화 고리
(여기서, 상기 (3~6원 단환식 도는 3~9원 다환식) 포화 고리는
- 선택적으로 그리고 독립적으로, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고/하거나,
- 선택적으로 그리고 독립적으로, F, 옥소, OH, C(=O)NHCH3 및 C1- 4알킬(하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 H이며;
R7은
페닐,
할로, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐,
피리딜,
할로, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피리딜,
피리미딜,
할로, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피리미딜,
피라지닐,
할로, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피라지닐,
피리다지닐,
할로, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피리다지닐,
N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화 복소환, 및
N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 할로, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 5원 불포화 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 CR8이며;
R8은 H, F, Cl, Br, CN, OC1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, C2- 3알케닐 및 C1- 4알킬(하나 이상의 F 및 OCH3으로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 출원은 적어도 하나의 개시된 화합물을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 양태에서, HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원은 HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물의 HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 예방 또는 치료에서의 동시 사용, 개별 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 생성물을 제공하며, 여기서, 상기 제1 화합물은 상기 제2 화합물과는 상이하고, 상기 제1 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 제약 조성물(전술한 단락에 기술됨)이며, 상기 제2 화합물은 HBV 억제제이다.
본 출원은 HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재의 억제 또는 감소를 필요로 하는 개체에서 HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재를 억제하거나 감소시키는 방법을 제공하며, 본 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 제공된 임의의 방법은 적어도 하나의 추가 치료제, 더 구체적으로 적어도 하나의 다른 HBV 억제제를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
설명
HBV 감염 또는 HBV-관련(또는 HBV-유도성) 병태 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염 또는 HBV-관련(또는 HBV-유도성) 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 특히 유용한 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에 제공된다.
특정한 작용 기작에 구애됨이 없이, 이들 화합물은 HBV 복제 또는 감염성 입자의 생성에 필요한 HBV 캡시드 조립 및 다른 HBV 코어 단백질(HBc)의 기능을 조절 또는 방해하는 것으로 여겨지고/지거나 HBV 캡시드 조립을 방해하여 감염성 또는 복제 능력이 크게 감소된 빈 캡시드를 초래할 수 있다. 환언하면, 본원에 제공된 화합물은 캡시드 조립 조절제 또는 코어 단백질 알로스테릭 조절제(CpAM)로 작용할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 강력한 항바이러스 활성을 가지며, 유리한 대사 특성, 조직 분포, 안전성 및 제약 프로파일을 나타내고 인간에서 사용하기에 적합한 것으로 여겨진다. 본 개시 화합물은 정상적인 바이러스 캡시드 조립 또는 분해를 조절하거나(예를 들어, 가속화하거나, 지연시키거나, 억제하거나, 방해하거나 또는 감소시키거나), 캡시드에 결합하거나 또는 세포 폴리단백질 및 전구체의 대사를 변경시킬 수 있다. 캡시드 단백질이 성숙할 때 또는 바이러스 감염 동안 상기 조절이 일어날 수 있다. 본 개시 화합물은 감염된 세포 내에서의 HBV RNA 입자의 생성 또는 방출, 또는 HBV cccDNA의 활성 또는 특성의 조절 방법에 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물은 HBV 캡시드 조립의 동역학을 가속화하여 Pol-pgRNA 복합체의 캡시드화를 방지하거나 이와 경쟁하고 이에 따라 pgRNA의 역전사를 차단할 수 있다.
본 출원의 화합물은 예를 들어 B형 간염 바이러스 코어 단백질(HBc)의 스펙클링(speckling)을 유도하거나 유도하지 않는 화합물의 능력을 평가함으로써 평가될 수 있다.
HBc는 20면체 캡시드를 형성하는 약 21 kDa의 작은 단백질이다. HBc는 예를 들어 문헌[Diab et al. 2018 (Antiviral Research 149 (2018) 211-220)]에 기술되어 있다.
캡시드 조립 조절제는 형태학적으로 온전한 캡시드의 형성 또는 다형성 비캡시드 구조의 형성을 유도할 수 있다. 다형성 비캡시드 구조는 HBV 코어 단백질에 대한 면역형광 염색에 의해 안정한 HBV-복제 세포주에서 시각화될 수 있으며 핵 및 세포질에서 "코어 스펙클링"으로 나타날 수 있다.
따라서 용어 "HBc 스펙클링"은 이러한 다형성 비캡시드 구조의 형성을 유도하는 능력을 지칭한다.
일 양태에서, 본 출원은 더 구체적으로 HBc의 스펙클링을 유도하지 않는 화합물(본원에 기술된 바와 같음)에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 더 구체적으로 HBc의 스펙클링을 유도하는 화합물(본원에 기술된 바와 같음)에 관한 것이다.
HBc 스펙클링을 유도하거나 유도하지 않는 능력은 당업자가 적절하다고 생각하는 임의의 수단에 의해, 예를 들어 다음에 의해 평가될 수 있다:
- 본 출원의 화합물을 HBV-감염된 세포(예를 들어, (안정한) HBV-감염된 세포주로부터의 세포 또는 HBV 환자로부터 이전에 수집된 HBV 감염된 세포)와 접촉시킴;
- 선택적으로 세포를 고정 및 투과화하거나 선택적으로 세포를 용해시킴; 및
- 이들 세포와 본 출원의 화합물의 접촉이 이들 세포에서 HBc 스펙클링을 유도하는지 유도하지 않는지를 결정함.
이들 세포와 본 출원의 화합물의 접촉이 HBc 스펙클링을 유도하는지 유도하지 않는지를 결정하는 것은 예를 들어 HBc에 대한 면역형광 염색, 더 구체적으로 항-HBc 항체를 사용한 HBc에 대한 면역형광 염색을 포함할 수 있다.
본 출원의 화합물이 HBc 스펙클링을 유도하는 능력을 갖는지 갖지 않는지를 결정하는 방법의 예는 하기 실시예에 기술된 방법 및 문헌[Corcuera et al. 2018, Antiviral Research (2018), doi/ 10.1016/j.antiviral.2018.07.011, "Novel non-heteroarylpyrimidine ( HAP ) capsid assembly modifiers have a different mode of action from HAPs in vitro"](문헌[Corcuera et al. 2018]의 §2.8 참조)에 기술된 면역형광 분석을 포함한다. 문헌[Corcuera et al. 2018]의 도 5는 테스트 화합물이 HBc 스펙클링을 유도할 때(도 5의 HAP-처리된 세포 참조) 및 테스트 화합물이 HBc 스펙클링을 유도하지 않을 때(도 5에서, HAP 이외의 CAM으로 처리된 세포 참조)의 HBV 코어 형태를 예시한다.
보완적으로, 분석적 크기 배제 크로마토그래피 및 전자 현미경 분석을 사용하여 그리고 재조합 HBV 코어 이량체를 사용하여(즉, HBV-감염 세포를 사용하지 않고 재조합 HBV 코어 이량체를 사용하여) 세포 무함유 생화학적 분석을 구현함으로써 화합물이 다형성 비캡시드 구조의 형성을 유도하고 있다는 것을 확인할 수 있다: 예를 들어, 문헌[Corcuera et al. 2018]의 §2.4~2.5. 및 도 2~3 참조; 예를 들어, 문헌[Berke et al. 2017 (Antimicrobial Agents and Chemotherapy August 2017 volume 61 Issue 8 e00560-17 "Capsid Assembly Modulators have a dual mechanism of action in primary human hepatocytes infected with Hepatitis B virus")]의 재료 및 방법과, 도 2 참조; 예를 들어, 문헌[Huber et al 2018 (ACS Infect Dis. 2018 Dec 24. doi: 10.1021/acsinfecdis.8b00235; "Novel Hepatitis B Virus Capsid-Targeting Antiviral that Aggregates Core Particles and Inhibits Nuclear Entry of Viral Cores")]의 실험 섹션 및 도 4 참조.
일 실시 형태에서, 본원에 기술된 화합물은 단독요법에 적합하고, 천연 또는 자연 HBV 주에 대해 그리고 현재 알려진 약물에 내성이 있는 HBV 주에 대해 효과적이다. 또 다른 실시 형태에서, 본원에 기술된 화합물은 병용 요법에 사용하기에 적합하다.
본 출원의 요지를 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의가 아래에 열거되어 있다. 이들 정의는 특정한 경우에 달리 제한되지 않는 한, 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로, 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 세포 배양, 분자 유전학, 유기 화학, 및 펩티드 화학에서의 실험실 절차는 당업계에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것들이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형 용어("a" 및 "an")는 하나 이상의(즉, 적어도 하나의) 이의 문법적 대상을 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나보다 더 많은 요소를 의미한다. 더욱이, "포함하는"이라는 용어와, 다른 형태, 예컨대 "포함하고 있다", "포함하다", 및 "포함된"의 사용은 한정적인 것이 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 그것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 변할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 양, 시간적 기간 등과 같은 측정가능한 값을 언급할 때, 용어 "약"은 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%(±5%, ±1% 및 ±0.1% 포함)의 변동을 포함함을 의미하며, 그 이유는 상기 변동이 본 개시 방법을 수행하기에 적절하기 때문이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "캡시드 조립 조절제"는 정상적인 캡시드 조립(예를 들어, 성숙 동안) 또는 정상적인 캡시드 분해(예를 들어, 감염 동안)를 방해하거나 가속화하거나 억제하거나 저해하거나 지연시키거나 감소시키거나 변경시키거나, 또는 캡시드 안정성을 교란하고 이에 의해 비정상적인 캡시드의 형태 및 기능을 유도하는 화합물을 지칭한다. 일 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절제는 캡시드 조립 또는 분해를 가속화함으로써 비정상적인 캡시드 형태를 유도한다. 또 다른 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절제는 주요 캡시드 조립 단백질(CA)과 상호작용(예를 들어, 활성 부위에서의 결합, 알로스테릭 부위에서의 결합, 폴딩의 변경 또는 저해 등)함으로써 캡시드의 조립 또는 분해를 방해한다. 또 다른 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절제는 CA의 구조 또는 기능(예를 들어, CA의 조립 능력, 분해 능력, 기질에의 결합 능력, 적합한 형태로의 폴딩 등)의 교란을 야기하며, 이는 바이러스 감염성을 약화시키거나 바이러스에 치명적이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염이 발생할 가능성을 치유하거나, 고치거나, 경감시키거나, 완화하거나, 변경하거나, 해결하거나, 개선시키거나, 호전시키거나 영향을 줄 목적으로, 치료제, 즉 본 개시 화합물(단독으로 또는 또 다른 약제와 조합하여)을, HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염이 발생할 가능성을 갖는 환자에게 적용하거나 투여하는 것으로 정의되거나, 환자로부터의 단리된 조직 또는 세포주에 (예를 들어, 진단 또는 생체 외 적용을 위하여) 치료제를 적용하거나 투여하는 것으로 정의된다. 이러한 치료는 약물유전체학 분야에서 얻은 지식을 기반으로 구체적으로 조정되거나 변형될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 아무것도 발생하지 않은 경우 장애 또는 질환 발생이 없음, 또는 이미 장애 또는 질환의 발생이 있었던 경우 추가의 장애 또는 질환 발생이 없음을 의미한다. 또한 장애 또는 질환과 관련된 증상의 일부 또는 전부를 예방하는 능력이 고려된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자", "개체" 또는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물을 지칭한다. 비-인간 포유동물은 예를 들어 가축 및 애완 동물, 예컨대 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 쥣과 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량", "제약적 유효량"및 "치료적 유효량"은 원하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분하면서도 비독성인 에이전트의 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 또는 경감일 수 있거나, 또는 생체계의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 치료량은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 손상시키지 않고 상대적으로 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하며, 즉 이 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 이 물질을 함유하는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고서 개체에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 본 개시 화합물의 유도체(여기서, 모 화합물은 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형됨)를 지칭한다.　 제약상 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 또는 유기 산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.　 본 출원의 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다.　 본 출원의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다.　 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다.　 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, issue 1, pp 1-19 (1977)]에서 발견되는데, 이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 본 출원의 하나 이상의 화합물과 제약상 허용가능한 담체의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 환자 또는 대상체에게 화합물을 투여하는 것을 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안과, 폐 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 본 출원의 화합물을 환자 내로 또는 환자에게 운반하거나 수송하여 상기 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있게 하는 데 관여하는, 제약상 허용가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 구축물은 하나의 기관, 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관, 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송된다. 각각의 담체는 본 출원의 화합물을 비롯한 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 제약상 허용되는 담체 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당류, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말형 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장 식염수; 링거액(Ringer’s solution); 에틸 알코올; 인산염 완충액; 및 제약 제형에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한 담체"는 또한 본 출원의 화합물의 활성과 양립가능하고 환자에게 생리학적으로 허용가능한 모든 코팅, 항균 및 항진균제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적 활성 화합물이 또한 조성물 내에 혼입될 수 있다. 본 출원의 제약 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 본원에 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한 지정된 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하며(즉, C1-C3알킬 또는 C1-3 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미하며, C1-C4알킬 또는 C1-4 알킬은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬을 의미함), 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸을 포함한다. 알킬의 실시 형태는 일반적으로 C1-C10 알킬, 예컨대 C1-C6 알킬, 예컨대 C1-C4 알킬을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한 지정된 탄소 원자수를 갖는, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다(즉, C2-C3 알케닐 또는 C2- 3알케닐은 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 의미하며, C2-C4 알케닐 또는 C2- 4알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 의미한다). C4-C8 알케닐 또는 C4-8알케닐은 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자, 바람직하게는, 불소, 염소, 또는 브롬, 더 바람직하게는, 불소 또는 염소를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포화 고리"는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 포화 고리를 지칭하며, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다.
이러한 헤테로원자가 존재하지 않는 경우, 포화 고리는 시클로알킬이다. 용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 단환식 비방향족 포화 라디칼을 지칭한다. C3 -6 시클로알킬은 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 이러한 3원 내지 6원 포화 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포화 고리가 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 경우, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 당업자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 상기 하나 이상의 헤테로원자가 화학적으로 존재하지 않는 구조를 제공하지 않도록 선택됨을 이해할 것이다. 일반적으로, 이것은 당업자에 의해 비정상적인 것으로 간주되지 않는 화학을 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 숙련자는 일반적으로 단일 6원 포화 고리에 최대 3개의 질소, 산소 또는 황 원자가 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 숙련자는 또한 일반적으로 단일, 5원 또는 6원 포화 고리에 질소/질소, 질소/산소, 황/질소, 산소/산소 및 황/황과 같은 2개의 헤테로원자의 여러 조합이 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 일반적으로, O-O, S-N, S-S 및 O-S로 이루어진 군으로부터 선택되는 인접 결합은 존재하지 않는다.
포화 고리의 예는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 더욱 더 구체적으로 1 또는 2개, 가장 특히 1개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴 기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 고리 헤테로원자는 각각 O, S, 및 N으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 각각의 헤테로시클릴 기는 그의 고리 시스템에 3 내지 6개의 원자를 갖고, 단, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 헤테로시클릴 기는 달리 언급되지 않는 한, 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
3원 헤테로시클릴 기의 예는 아지리딘을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 4원 헤테로시클릴 기의 예는 아제티딘 및 베타 락탐을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 5원 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리딘, 옥사졸리딘, 및 티아졸리딘디온을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 6원 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
헤테로시클릴 기의 다른 비제한적 예는 단환식 기, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 디옥솔란, 술폴란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "5원 불포화 복소환"은 불포화 고리, 즉, 환형 구조에 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 고리를 지칭하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 따라서 이러한 5원 불포화 복소환은 불포화되고 비방향족 또는 방향족 특성을 가질 수 있는 복소환을 지칭하며, 방향족 특성을 갖는 5원 불포화 복소환(헤테로아릴로도 지칭됨)이 바람직하다. 5원 불포화 복소환의 예는 이미다졸, 테트라졸 및 트리아졸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "방향족"은 하나 이상의 다중불포화 고리를 갖고 방향족 특성을 갖는, 즉 (4n + 2)개의 비편재화 π(파이) 전자(n은 정수임)를 갖는 탄소환 또는 복소환을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 고리(전형적으로 1, 2 또는 3개의 고리)를 함유하는 탄소환식 방향족 시스템을 의미하며, 여기서, 이러한 고리들은 바이페닐과 같이 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 안트라실, 및 나프틸을 포함한다. 바람직한 예로는 페닐(예를 들어, C6-아릴 또는 6원 아릴) 및 바이페닐(예를 들어, C12-아릴)이 있다. 일부 실시 형태에서, 아릴 기는 6 내지 16개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 아릴 기는 6개의 탄소 원자(6원 아릴로도 지칭됨) 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, C6-C12-아릴). 일부 실시 형태에서, 아릴 기는 6개의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, C6-아릴).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 특성을 갖는 복소환을 지칭한다. 방향족 특성과 관련하여, 당업자는 고리 원자의 수에 대한 통상적인 제한을 알고 있다. 일반적으로, 헤테로아릴 치환체는 탄소 원자의 수에 의해 정의될 수 있으며, 예를 들어 C1-12헤테로아릴, 예컨대 C3-9는 헤테로원자의 수를 포함하지 않고서 헤테로아릴 기 내에 포함된 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, C1-C9-헤테로아릴은 추가의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 다환식 헤테로아릴은 부분 포화된 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 (예를 들어, 2- 및 4-피리미디닐을 포함함), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴 (예를 들어, 2-피롤릴을 포함함), 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴(예를 들어, 3- 및 5-피라졸릴을 포함함), 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
다환식, 예컨대 이환식 복소환 및 헤테로아릴의 비제한적 예는 인돌릴(예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴을 포함함), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴(예를 들어, 1- 및 5-이소퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐(예를 들어, 2- 및 5-퀴녹살리닐을 포함함), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴(예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴을 포함함), 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐(예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐을 포함함), 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴을 포함함), 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 2-벤즈이미다졸릴을 포함함), 벤조트리아졸릴, 티오잔티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 원자 또는 원자 그룹이 또 다른 그룹에 부착된 치환체로서 수소를 대체한 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "...로부터 선택되다"(예를 들어, "R4는 A, B 및 C로부터 선택된다")는 용어 "...으로 이루어진 군으로부터 선택되다"(예를 들어, "R4는 A, B 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된다")와 동등한 것으로 이해된다.
본 출원은 하기 화학식 I의 화합물(이의 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 포함함)을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
여기서,
Figure pct00004
는 하나 이상의 헤테로원자(들)(헤테로원자 또는 각각의 헤테로원자는 질소임)를 선택적으로 포함하는 6원 아릴을 나타내며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CHF2, CH2F, CF3, CN, C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H, C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Q는
할로겐 및 SO2Me로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C2- 5알킬,
할로겐, 더 구체적으로 하나 이상의 불소로 치환된 C2- 3알케닐,
3~6원 단환식 포화 고리,
3~9원 다환식 포화 고리
(여기서, 상기 (3~6원 단환식 도는 3~9원 다환식) 포화 고리는
- 선택적으로(그리고 독립적으로), N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고/하거나,
- 선택적으로(그리고 독립적으로), F, 옥소, OH, C(=O)NHCH3 및 C1-4알킬(하나 이상의 불소로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 H이며;
R7은
페닐,
할로겐, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐,
피리딜,
할로겐, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피리딜,
피리미딜,
할로겐, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피리미딜,
피라지닐,
할로겐, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피라지닐,
피리다지닐,
할로겐, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피리다지닐,
N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화 복소환, 및
N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 할로겐, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 5원 불포화 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 CR8이며;
R8은 H, F, Cl, Br, CN, OC1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, C2- 3알케닐 및 C1- 4알킬(하나 이상의 F 및 OCH3으로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, Q는 하나 이상의 헤테로원자(헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)를 선택적으로 함유하며, F, 옥소, OH, C(=O)NHCH3, C1- 4알킬, 및 하나 이상의 플루오로로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 3~6원 단환식 포화 고리이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, Q는 O 또는 S 헤테로원자를 선택적으로 함유하며, F, 옥소, OH, 및 하나 이상의 플루오로로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 3~6원 단환식 포화 고리, 더 구체적으로, 3~5원 단환식 포화 고리이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 추가 실시 형태에서, Q는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 및 티에타닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더 구체적으로 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 선택되며, 이들 각각은 F, 옥소, OH, 및 하나 이상의 플루오로로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, R7은 페닐이거나, 1 내지 4개의 헤테로원자(헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)를 함유하며 할로, CN, CF3, CF2H, CHF2, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 불포화 복소환이다. 여기에서도, 헤테로원자의 수 및 조합은 위에서 논의된 바와 같이 비정상적인 화학을 포함하지 않는 것으로 이해될 것이다. 구체적으로, 치환체는 할로, C1-4알킬, 및 C3- 6시클로알킬, 더 구체적으로, C1- 4알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, R7은 1 내지 4개의 헤테로원자(헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)를 함유하며 할로, CN, CF3, CF2H, CHF2, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 불포화 복소환이다. 여기에서도, 헤테로원자의 수 및 조합은 위에서 논의된 바와 같이 비정상적인 화학을 포함하지 않는 것으로 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물의 추가 실시 형태에서, R7은 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하며(구체적으로 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴), 할로, C1- 4알킬, 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 불포화 복소환이다. 더 구체적으로, R7은 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, R1 및 R2 각각은 H이며, R3은 메틸, 클로로 또는 시아노이며, R4는 플루오로이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서,
Figure pct00005
는 하나의 치환체가 플루오르이며 다른 하나의 치환체가 플루오르, 염소, 시아노, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 메타 위치 및 파라 위치에 치환체를 지닌 페닐을 나타내거나; 또는
Figure pct00006
는 CHF2로 치환된 피리딜을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서,
Figure pct00007
는 하나의 치환체가 플루오로이며 다른 하나의 치환체가 플루오로, 클로로, 시아노, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 메타 위치 및 파라 위치에 치환체를 지닌 페닐을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, 구체적으로
Figure pct00008
는 하나의 치환체가 플루오로이며 다른 하나의 치환체가 플루오로, 클로로, 시아노, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 메타 위치 및 파라 위치에 치환체를 지닌 페닐을 나타내며; Q는 3~6원 고리, 구체적으로, 3~5원 고리, 더 구체적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 티에타닐, 또는 시클로펜틸(이들 각각은 F, 옥소, OH, 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, 구체적으로
Figure pct00009
는 하나의 치환체가 플루오로이며 다른 하나의 치환체가 플루오로, 클로로, 시아노, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 메타 위치 및 파라 위치에 치환체를 지닌 페닐을 나타내며; Q에서, 3~6원 고리는 시클로부틸, 구체적으로, 하나 이상의 플루오로로 치환된 시클로부틸, 더 구체적으로 3,3-디플루오로시클로부틸이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, 구체적으로
Figure pct00010
는 하나의 치환체가 플루오로이며 다른 하나의 치환체가 플루오로, 클로로, 시아노, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 메타 위치 및 파라 위치에 치환체를 지닌 페닐을 나타내며; Q는 하나 이상의 할로 치환체, 구체적으로 플루오로로 선택적으로 치환된 C2- 5알킬이다. 더 구체적으로, Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, 구체적으로
Figure pct00013
는 하나의 치환체가 플루오로이며 다른 하나의 치환체가 플루오로, 클로로, 시아노, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 메타 위치 및 파라 위치에 치환체를 지닌 페닐을 나타내며, Q는 C2- 5알킬, 구체적으로 에틸 또는 이소프로필이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, 구체적으로
Figure pct00014
는 하나의 치환체가 플루오로이며 다른 하나의 치환체가 플루오로, 클로로, 시아노, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 메타 위치 및 파라 위치에 치환체를 지닌 페닐을 나타내며, Q는
- 할로겐 및 SO2Me로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C2- 5알킬, 또는
- 3~6원 단환식 포화 고리로서,
- 선택적으로(그리고 독립적으로), N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고/하거나,
- 선택적으로(그리고 독립적으로), F, 옥소, OH, C(=O)NHCH3 및 C1- 4알킬(하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 3~6원 단환식 포화 고리이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, 구체적으로
Figure pct00015
는 하나의 치환체가 플루오로이며 다른 하나의 치환체가 플루오로, 클로로, 시아노, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 메타 위치 및 파라 위치에 치환체를 지닌 페닐을 나타내며, Q는
- 하나 이상의 할로 치환체, 구체적으로 플루오로로 선택적으로 치환된 C2- 5알킬, 또는
- 3~6원 고리, 구체적으로, 3~5원 고리, 더 구체적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 티에타닐, 또는 시클로펜틸(이들 각각은 F, 옥소, OH, 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, 구체적으로
Figure pct00016
는 하나의 치환체가 플루오로이며 다른 하나의 치환체가 플루오로, 클로로, 시아노, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 메타 위치 및 파라 위치에 치환체를 지닌 페닐을 나타내며, Q는
- 하나 이상의 할로 치환체, 구체적으로 플루오로로 선택적으로 치환된 C2- 5알킬, 또는
- 3~6원 고리, 구체적으로, 3~5원 고리, 더 구체적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 티에타닐, 또는 시클로펜틸(이들 각각은 F, 옥소, OH, 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, 구체적으로
Figure pct00017
는 하나의 치환체가 플루오로이며 다른 하나의 치환체가 플루오로, 클로로, 시아노, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 메타 위치 및 파라 위치에 치환체를 지닌 페닐을 나타내며, Q는
- 하나 이상의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환되며
Figure pct00018
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택되는 C2- 5알킬; 또는
- 3,3-디플루오로시클로부틸이다.
이상에서 또는 이하에서 논의되는 실시 형태의 모든 조합이 명시적으로 포함된다.
본 출원에 따른 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
[표 1]
Figure pct00020
Figure pct00021
더 구체적으로, 본 출원에 따른 화합물은 화학식 1 또는 2를 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다(상기 표 1 참조).
더 구체적으로, 본 출원에 따른 화합물은 화학식 1~8 및 12~16(상기 표 1 참조), 더 구체적으로 화학식 2~8 및 12~16 중에서 선택되는 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
더 구체적으로, 본 출원에 따른 화합물은 화학식 1 및 9~11(상기 표 1 참조) 중에서 선택되는 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 개시 화합물은 하나 이상의 입체중심을 보유할 수 있으며, 각각의 입체중심은 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 본원에서 "RS"라는 표기가 사용되는 모든 경우에 있어, 이것은 달리 나타내지 않는 한 화합물이 라세미 혼합물임을 나타낸다. 본원에서 "* RS"라는 표기가 사용되는 모든 경우에 있어, 이것은 화합물이 시스 또는 트랜스 상대 배열의 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물임을 나타내며(솔리드/해시드 웨지(hashed wedged) 결합에 의해 추가로 명시된 바와 같음, 여기서, 솔리드/해시드 웨지 결합은 시스 또는 트랜스 부분입체이성질체를 나타내기 위해 무작위로 할당됨), 예를 들어 I37은 2개의 트랜스 거울상 이성질체의 라세미 혼합물에 상응한다. 입체화학적 배열은, 화합물 그 자체가 단일 입체이성질체로서 단리되었고 거울상 이성질체로서/부분입체 이성질체로서 순수하다 할지라도 절대 입체화학 특성이 결정되지 않은 경우 표시된 중심에서 (*R), (*S), (R*) 또는 (S*)로 할당될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재한다. 본원에 개시된 화합물은 본원에 기술된 치료적으로 유용한 특성을 보유하는 라세미, 광학 활성, 위치이성질체 및 입체이성질체 형태 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 절대 R 또는 S 입체화학이 결정될 수 없는 경우, 이것은 크로마토그래피 컬럼, 용출제 등에 의해 결정되는 바와 같은 특정 크로마토그래피 조건 하에서의 크로마토그래피 후 체류 시간에 의해 확인될 수 있다.
입체이성질체 형태의 화합물은 동일한 시퀀스(sequence)의 결합으로 결합된 동일 원자들로 구성되지만 호환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 모든 가능한 화합물을 지칭한다.
광학 활성 형태의 제조는 비제한적인 예로서 재결정화 기술을 이용한 라세미 형태의 분할, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의한 것을 포함하여 임의의 적합한 방식으로 달성된다.　 하나 이상의 이성질체의 혼합물이 본원에 기술된 개시된 화합물로서 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 이들 화합물은 입체 선택적 합성, 거울상 선택적 합성 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 분리를 포함하는 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다. 화합물 및 이의 이성질체의 분할은 비제한적인 예로서 화학 공정, 효소 공정, 분별 결정화, 증류 및 크로마토그래피를 포함하는 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다.
개시된 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. "호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 모든 호변이성질체가 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다.
본원에 개시된 화합물은 또한, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자가 대체된 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물 내로의 포함에 적합한 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 및 35S를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 동위원소-표지 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있다.　 중수소와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성(이는 예를 들어, 생체 내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 이어질 수 있음)을 제공할 수 있다.　
양전자 방출 동위원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O, 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.　 동위원소-표지 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해, 또는 비표지 시약을 사용하는 대신에 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지체, 또는 화학발광 표지체의 사용을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 수단에 의해 표지될 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련 화합물은 본원에 개시된 기술 및 재료와, 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 합성될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위해 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변경될 수 있다.　
본원에 개시된 화합물은 상업적 공급처로부터 입수가능한 화합물로부터 출발하여 임의의 적합한 절차를 사용하여 합성되거나, 본원에 기술된 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
본 출원의 화합물은 HBV 감염과 관련된 바이러스 로드의 감소를 필요로 하는 개체에서, 예를 들어 이를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 투여함으로써, HBV 감염과 관련된 바이러스 로드를 감소시키는 데 유용할 수 있다.
본 출원의 화합물은 HBV 감염의 재발의 감소를 필요로 하는 개체에서, 예를 들어 이를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 투여함으로써, HBV 감염의 재발을 감소시키는 데 유용할 수 있다.
본 출원의 화합물은 HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재의 억제 또는 감소를 필요로 하는 개체에서, 예를 들어 상기 개체에게 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 투여함으로써, HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재를 억제하거나 감소시키는 데 유용할 수 있다.
본 출원의 화합물은 HBV 감염의 불리한 생리학적 영향의 감소를 필요로 하는 개체에서, 예를 들어 상기 개체에게 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 투여함으로써, HBV 감염의 불리한 생리학적 영향을 감소시키는 데 유용할 수 있다.
본 출원의 화합물은, HBV 감염의 감소, 둔화, 또는 억제를 필요로 하는 개체에서, 예를 들어 상기 개체에게 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 투여함으로써, HBV 감염을 감소시키거나, 둔화시키거나, 억제하는 데 유용할 수 있다.
본 출원의 화합물은 HBV 감염으로부터의 간 손상의 역전의 유도를 필요로 하는 개체에서, 예를 들어 상기 개체에게 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 투여함으로써, HBV 감염으로부터의 간 손상의 역전을 유도하는 데 유용할 수 있다.
본 출원의 화합물은 HBV 감염에 대한 장기간 항바이러스 요법의 생리학적 영향의 감소를 필요로 하는 개체에서, 예를 들어 상기 개체에게 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 투여함으로써, HBV 감염에 대한 장기간 항바이러스 요법의 생리학적 영향을 감소시키는 데 유용할 수 있다.
본 출원의 화합물은 HBV 감염의 예방적 치료를 필요로 하는 개체에서, 예를 들어 상기 개체에게 치료적 유효량의 본 개시 화합물을 투여함으로써, HBV 감염을 예방적으로 치료하는 데 유용할 수 있으며, 여기서, 개체는 잠복성 HBV 감염을 앓고 있다.
본 출원의 화합물은 필요로 하는 개체에서 정상적인 건강을 증진시키거나 정상화시키거나 회복시키거나, 정상적인 건강의 완전한 회복을 초래하거나, 기대 수명을 회복시키거나, 바이러스 감염을 해결하는 데 유용할 수 있다.
본 발명이 의약으로 사용하기 위한, 또는 포유동물, 구체적으로 인간에서 HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물에 관한 것으로 언급되는 경우, 사용을 위한 그러한 화합물 또는 조성물은 특정 관할권에서 예를 들어 대상체, 예컨대 포유동물, 구체적으로 인간에서의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도로서 해석되어야 함이 이해된다.
본 출원은 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염을 포함하고, 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 의약으로 사용하기 위한 이러한 화합물 또는 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 이러한 화합물 또는 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 만성 B형 간염의 예방, 이의 악화의 예방, 만성 B형 간염의 개선 또는 치료에 사용하기 위한 이러한 화합물 또는 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 HBV-유도성 질환 또는 병태의 예방, 이의 악화의 예방, HBV-유도성 질환 또는 병태의 개선 또는 치료에 사용하기 위한 이러한 화합물 또는 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 의약의 제조를 위한 이러한 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 용도, 또는 이러한 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 출원은 HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 이러한 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 용도, 또는 이러한 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 출원은 만성 B형 간염의 예방, 이의 악화의 예방, 만성 B형 간염의 개선 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 이러한 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 용도, 또는 이러한 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 출원은 HBV-유도성 질환 또는 병태의 예방, 이의 악화의 예방, HBV-유도성 질환 또는 병태의 개선 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 이러한 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 용도, 또는 이러한 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
HBV-유도성 질환 또는 병태는 진행성 간 섬유증, 간경화를 초래하는 염증 및 괴사, 말기 간 질환 및 간세포 암종을 포함한다. 부가적으로, HBV는 델타 간염 바이러스(hepatitis delta virus; HDV)에 대하여 헬퍼(helper) 바이러스로서 작용하며, 전 세계적으로 1500만명 초과의 사람이 HBV/HDV 동시감염되어 있을 수 있다고 추정되고, 이 경우 HBV만을 앓고 있는 환자에 비해 간경변으로의 빠른 진행의 위험이 증가하고 비대상성 간경변(hepatic decompensation)이 증가한다(문헌[Hughes, S.A. et al. Lancet 2011, 378, 73-85)]. 따라서 HDV는 HBV 감염을 앓고 있는 대상체를 감염시킨다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 HBV/HDV 동시감염, 또는 HBV/HDV 동시감염과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 특정 실시 형태에서, HBV 감염은 구체적으로 HBV/HDV 동시감염이고, 포유동물, 구체적으로 인간은 HBV/HDV 동시감염될 수 있거나 HBV/HDV 동시감염의 위험이 있다.
본 출원은 상기 용도 중 임의의 것을 위한, 더 구체적으로 하기 항목 중 하나 이상의 예방, 이의 악화의 예방, 이의 개선 또는 치료에 사용하기 위한 이러한 화합물 또는 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 제약 조성물에 관한 것이다:
- 만성 간염, 더 구체적으로 만성 B형 간염 감염의 예방(즉, (B형) 간염 감염이 만성이 되는 것을 예방);
- 간염-관련 또는 간염-유도성 (만성) 질환 또는 병태, 더 구체적으로 B형 간염-관련 또는 B형 간염-유도성 (만성) 질환 또는 병태의 개선 또는 치료;
- 간염-관련 또는 간염-유도성 (만성) 질환 또는 병태, 더 구체적으로 B형 간염-관련 또는 B형 간염-유도성 (만성) 질환 또는 병태의 악화의 예방;
- (만성) 간염 감염, 더 구체적으로 (만성) B형 간염 감염에 의해 유도되는 간 섬유증의 병기 또는 간 손상 정도의 개선(퇴행, 또는 진행의 부재);
- (만성) 간염 감염의 섬유화 진행률의 개선(감소), 더 구체적으로 (만성) 간염 감염을 갖는 대상체에서의, 더 구체적으로 (만성) B형 간염 감염에 의한 간경변의 예방(예를 들어, 대상체가 섬유증의 간경변 병기에 도달하는 것을 예방).
본 출원의 화합물은 비용매화 형태 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 "용매화물"이라는 용어는, 본 출원의 화합물과 하나 이상의 제약상 허용가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하는 데 사용된다.
용어 "다형체"는 1개 초과의 형태 또는 결정 구조로 존재하는 본 출원의 화합물의 능력을 지칭한다.
본 출원의 화합물은 결정질 또는 비정질 생성물로서 투여될 수 있다. 이것은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 이것은 단독으로, 또는 본 출원의 하나 이상의 다른 화합물과 조합되어, 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합되어 투여될 수 있다. 일반적으로 이것은 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 결부된 제형으로서 투여될 것이다. 본원에서 "부형제"라는 용어는 본 출원의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기술하는 데 사용된다. 부형제의 선택은 주로 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 영향, 및 투여 형태의 성질과 같은 요인에 의존한다.
본 출원은 또한 HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 예방 또는 치료에서의 동시 사용, 개별 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 생성물을 제공하며, 여기서, 상기 제1 화합물은 상기 제2 화합물과는 상이하고, 상기 제1 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 제약상 허용가능한 염, 또는 본 출원의 제약 조성물이고, 상기 제2 화합물은 또 다른 HBV 억제제이다.
예를 들어, 제2 화합물은 HBV 병용 약물, HBV DNA 폴리머라아제 억제제, 면역조절제, toll-유사 수용체(TLR) 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다아제 억제제, b형 간염 표면 항원(HbsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유적 폐쇄 원형 DNA(covalently closed circular DNA; cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 작용제, 사이토카인, 핵단백질 조절제, 레틴산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 억제제, 인돌 아민 2,3-디옥시게나아제(IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나아제 억제제 및 다른 HBV 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 또 다른 HBV 억제제이다
본 출원의 화합물 또는 이의 임의의 하위군(subgroup)은 투여 목적에 따라 다양한 제약적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서는, 전신 투여 약물용으로 통상적으로 이용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 출원의 제약 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 특정 화합물(선택적으로 부가염 형태)의 유효량이 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 이러한 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 바람직하게는 예를 들어 경구 투여, 직장 투여 또는 경피 투여에 적합한 일원화 투여 형태로 존재한다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 제조물의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 고체 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 임의의 일반적인 약학 매질이 이용될 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 대표하는데, 이 경우에는 고체 약학 담체가 명백히 이용된다. 사용 직전에 액체 형태로 전환될 수 있는 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 선택적으로, 피부에 유의한 유해 영향을 끼치지 않는 임의의 성질의, 작은 비율의 적합한 첨가제와 배합된다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 요망되는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물은 또한 흡입 또는 통기를 통한 투여에 대한 당업계에서 사용되는 방법 및 제형에 의해 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수 있다. 따라서, 일반적으로 본 출원의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 제약 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단위 투여 형태는 일원화 투여형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하는데, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 결부되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 유효 성분을 포함한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제(분할정(scored tablet) 또는 코팅정을 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 그리고 이의 분리형 복합 투여가 있다.
감염성 질환의 치료 분야의 숙련자라면 이하에 제시되는 테스트 결과로부터 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 일일 유효량이 체중 1 ㎏ 당 0.01 mg 내지 50 mg, 더 바람직하게는 체중 1 ㎏ 당 0.1 mg 내지 10 mg인 것이 고려된다. 요구되는 용량을 하루 동안 2, 3, 또는 4회 또는 이보다 더 많은 횟수의 하위용량(sub-dose)으로서 적절한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위용량은 예컨대 단위 투여 형태당 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 정확한 투여의 빈도 및 투여량은 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 종합적인 건강 상태와, 개체가 복약 중일 수 있는 다른 약에 의존한다. 더욱이, 유효량은 치료받는 대상체의 반응에 따라, 및/또는 본 출원의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다. 따라서, 위에 언급된 유효량 범위는 단지 지침일 뿐이고, 본 출원의 범주 또는 용도를 임의의 정도로 제한하고자 하는 것은 아니다.
화합물의 제조에서 여러 중간체 화합물을 사용할 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 양태는 하기 화학식 II를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00022
여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 상기 언급된 의미를 갖는다.
화합물의 제조에서 화학식 II의 중간체를 예를 들어 하기 화학식 III의 중간체와 반응시킬 수 있다:
[화학식 III]
Figure pct00023
여기서, R6, R7 및 Q는 상기 언급된 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 중간체는 아래에 주어진 합성예에 나타낸 화학식을 갖는 중간체 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"포함하는" 또는 "함유하는"과 동의어 "포함하고 있는"이라는 용어는 개방형이며 추가의 언급되지 않은 요소(들), 성분(들) 또는 방법 단계(들)를 배제하지 않는 반면, "~으로 이루어진"이라는 용어는 명시적으로 언급된 것이 아닌 임의의 추가적인 요소, 단계 또는 성분을 제외하는 폐쇄형 용어이다.
용어 "~으로 본질적으로 이루어진"은 부분 개방형 용어이며, 이는 추가의 언급되지 않은 요소(들), 단계(들) 또는 성분(들)이 본 출원의 요지의 기본적인 그리고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 한 이러한 추가의 언급되지 않은 요소(들), 단계(들) 또는 성분(들)을 배제하지 않는다.
따라서 용어 "포함하는"(또는 "포함하다")은 용어 "~으로 이루어진"("~으로 이루어지다")과, 용어 "~으로 본질적으로 이루어진"("~으로 본질적으로 이루어지다")을 포함한다. 따라서, 본 출원에서 용어 "포함하는"(또는 "포함하다")은, 더 구체적으로 용어 "~으로 이루어진"("~으로 이루어지다") 및 용어 "~으로 본질적으로 이루어진"("~으로 본질적으로 이루어지다")을 포함함을 의미한다.
본 출원의 독자를 돕기 위해 설명은 다양한 단락 또는 섹션으로 분리되었다. 이러한 분리는 소정의 단락 또는 섹션의 요지를 또 다른 단락 또는 섹션의 요지에서 분리하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 반대로, 본 설명은 고려될 수 있는 다양한 섹션, 단락 및 문장의 모든 조합을 포함한다.
본원에 인용된 모든 참고 문헌의 각각의 관련 개시 내용이 구체적으로 참고로 포함된다. 하기 실시예는 예시로 제공되는 것으로서, 제한으로 제공되는 것이 아니다.
실시예
이제 본 출원의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 아래의 그의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 스킴 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 당업자는 본원의 다양한 화합물을 얻기 위해, 원하는 생성물을 생성하기 위하여 적절한 경우 보호를 이용하거나 이용하지 않고서 궁극적으로 원하는 치환체가 반응 스킴을 통하여 운반되도록 출발 물질을 적합하게 선택할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환체 대신에 반응 스킴을 통해 운반될 수 있고 적절한 경우 원하는 치환체로 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 화학식 I을 참조하여 상기 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이, 바람직하게는 0℃와 용매의 환류 온도 사이에서 수행될 수 있다. 반응물을 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여 가열할 수 있다. 반응은 또한 용매의 정상 환류 온도보다 높은 온도에서 밀봉 가압 용기에서 수행될 수 있다.
1. 일반적 정보
1.1. LCMS 방법의 일반 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 컬럼(각각의 방법에 명시된 바와 같음)을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어로 데이터를 획득하였다.
화합물들은 그들의 실험 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술되어 있다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]- (탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접적으로 이온화가능한 것이 아닌 경우, 부가 생성물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하에서, "BPR"은 배압 조절기를 의미하며, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를, "MSD"는 질량 선택적 검출기를, "RT"는 실온을, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를, "HSS"는 고강도 실리카를, "Q-Tof"는 사중극자 비행시간 질량 분광계를, "CLND"는 화학발광 질소 검출기를, "ELSD"는 증발 광 스캐닝 검출기를 의미한다.
LCMS / SFC 방법
유량은 mL/분으로 표현되며; 컬럼 온도(T)는 ℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분으로 표현된다.
[표 2a]
Figure pct00024
[표 2b]
Figure pct00025
Figure pct00026
1.2. NMR 분석
1H NMR 스펙트럼은 1) Bruker DPX 400 MHz 분광계 또는 2) Bruker Avance 400 MHz 분광계 또는 c) Bruker Avance III 400 MHz 분광계 또는 d) Bruker Avance 600 MHz 분광계에서 기록되었다.
달리 기재되지 않는 한, 주위 온도에서의 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 데이터를 다음과 같이 기록한다: 눈금의 TMS(δ = 0 ppm)에 대한 백만분율(ppm) 단위의 화학적 이동, 적분, 다중성 (s = 단일 피크, d = 이중 피크, t = 삼중 피크, q = 사중 피크, quin = 오중 피크, sext = 육중 피크, sept = 칠중 피크, m = 다중 피크, b = 브로드, 또는 이들의 조합), 헤르츠(Hz) 단위의 커플링 상수(들) J.
2. 약어
[표 3]
Figure pct00027
Figure pct00028
3. 절차
중간체의 합성
중간체 I4c의 합성
단계 1
Figure pct00029
에틸 3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (5 g, 29.21 mmol)를 THF (분자 체에서 건조) (80 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 3-클로로-4-플루오로아닐린 (4.7 g, 32.1 mmol)을 첨가하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 1 M) (58.4 mL, 58.4 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 (150 mL)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 X 150 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 (7.3 g, 수율: 83%)를 베이지색 고형물로 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2
Figure pct00030
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드를 DCM (분자 체에서) (37 mL)에 용해시키고, 물/얼음 조에서 냉각시켰다 (부드러운 질소 유동 하에). DCM (분자 체에서) (18.7 mL) 중 에틸 옥살릴 클로라이드 (2.07 mL, 18.5 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 삼염화알루미늄 (2.95 g, 22.2 mmol)을 10분에 걸쳐 일부씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 100 mL의 얼음물에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I4b를 수득하였다. 잔사를 20 mL의 EtOH에 녹이고, NaOH (H2O 중 1 M) (11.87 mL, 11.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음 상에서 냉각시키고, 40 ml의 물 및 그 후 진한 HCl을 완전히 침전될 때까지 (pH = 1) 첨가하였다.
침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공에서 하룻밤 건조시켜 2-(5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-플루오로-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 중간체 I4c (2.5 g, 수율: 85%)를 고형물로 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 중간체를 중간체 I4a-c에 대해 보고된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
* 단계 1 : MeTHF 및 LiHMDS (THF 중 1.0 M)를 사용하였다.
** 단계 1 : 또 다른 방법을 사용하였다: 톨루엔 (5.2 mL) 중 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (997 mg, 7.32 mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄 용액 (톨루엔 중 2 M) (3.66 mL, 7.32 mmol)을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 톨루엔 (19 mL) 중 메틸 3-메톡시-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (826 mg, 4.88 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Na2SO4 십수화물 (500 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (85/15로부터 75/25까지의 시클로헥산/EtOAc)로 정제하여 N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 중간체 12a (1.11 g, 83%의 수율)를 수득하였다.
중간체 I16c의 합성
단계 1
Figure pct00035
3구 둥근 바닥 플라스크에 중간체 I11a (700 mg, 2.17 mmol), 시클로프로필보론산 (279 mg, 3.26 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (182.81 mg, 0.65 mmol), 아세트산팔라듐 (73.18 mg, 0.326 mmol) 및 제3인산칼륨 (1.62 g, 7.61 mmol)을 충전시켰다. 플라스크를 진공 하에 소기시키고, N2로 역충전시켰다. 톨루엔 (43 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 부드러운 N2 유동 (버블링)을 5분 동안 수행하였다. 상기 반응물을 그리고 그 후 혼합 현탁물을 교반시키고, 가열하였다 (100℃에서). 24시간 후, TLC 및 LCMS는 원하는 생성물과, 여전히 약간의 SM의 존재를 나타냈다. 반응물을 100℃에서 하룻밤 방치하였다 (총 48시간).
반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 그 후 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 그 후 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (70/30의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드 (208 mg, 34%의 수율)를 백색 고형물로 수득하였다.
단계 2
Figure pct00036
N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드를 DCM (4 mL)에 용해시키고, 물/얼음 조에서 냉각시켰다 (부드러운 질소 유동 하에). DCM (2 mL) 중 에틸 옥살릴 클로라이드 (0.18 mL, 1.59 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 염화알루미늄 (254 mg, 1.91 mmol)을 10분에 걸쳐 일부씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 4시간 후, LCMS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈지만 여전히 약간의 출발 물질이 남아 있다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다.
반응 혼합물을 100 mL의 얼음물에 붓고, EtOAc (2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 전조상태까지 증발시켰다. 잔사를 4 ml의 EtOH에 녹이고, NaOH (H2O 중 1 M, 3.8 mL, 3.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 얼음, 그 후 물 (14 mL) 및 그 후 진한 HCl을 완전히 침전될 때까지 (pH = 1) 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물 (20 mL) 및 디에틸 에테르 (2 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 하룻밤 건조시켜 중간체 I16c (154 mg, 수율: 68%)를 옅은 베이지색 고형물로 수득하였다.
중간체 I17c의 합성
Figure pct00037
중간체 I10c (1 g, 2.89 mmol)를 CH3CN (20 mL) 및 DMF (10 mL)에 용해시켰다. NBS (772 mg, 4.34 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 후, 약간의 출발 물질이 남아 있었다.
0℃에서, 추가의 NBS (50 mg)를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 실온에서 추가로 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 수성 포화 Na2S2O3 및 수성 포화 NaHCO3으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 원하는 분획을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (100/0에서 90/10까지의 DCM/MeOH 중 2% HCOOH)로 정제하여 중간체 I17c (2 g, 66/23의 원하는 생성물/출발 물질의 혼합물)를 수득하였다.
중간체 I18b의 합성
Figure pct00038
CH3CN (60 mL)과 DMF (18 mL)의 혼합물 중 중간체 I6c (1.10 g, 3.05 mmol)의 용액에 NBS (1.08 g, 6.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 아세토니트릴을 감압 하에 증발시키고, 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (100/0에서 56/44까지의 시클로헥산/EtOAc)에서 정제하여 중간체 I18b (805 mg, 60%의 수율)를 백색 고형물로 수득하였다.
중간체 I19c의 합성
단계 1
Figure pct00039
시안화구리 (94.3 mg, 1.05 mmol)를 DMF (15 mL) 중 중간체 I18b (309 mg, 0.702 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 160℃에서 30분 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (40 mL) 및 물 (40 mL)에 녹이고, 그 후 33% 수성 암모니아 (약 10 드롭)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc: 90/10에서 60/40까지)로 정제하여 에틸 2-(2-시아노-5-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-플루오로-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (121 mg, 37%의 수율)를 베이지색 고형물로 수득하였다.
단계 2
Figure pct00040
물 (0.8 mL)과 메탄올 (0.8 mL)의 혼합물 중 에틸 2-(2-시아노-5-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-플루오로-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (110 mg, 0.285 mmol)의 용액에 NaOH (0.85 mL, 물 중 1 M, 0.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 제거하고, 잔사를 물 (15 mL)에 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 세척하였다. 그 후 수성 층을 pH가 대략 1이 될 때까지 1 M HCl의 수성 용액으로 산성화하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 I19c (51 mg, 43%의 수율)를 백색 고형물로 수득하였다.
중간체 I20c의 합성
단계 1
Figure pct00041
톨루엔 (25 mL) 중 중간체 I18b (400 mg, 0.909 mmol)의 용액에 시클로프로필 보론산 (156 mg, 1.82 mmol), 탄산세슘 (296 mg, 0.909 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (74.2 mg, 0.091 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (100/0으로부터 60/40까지의 시클로헥산/EtOAc)에서 정제하여 에틸 2-(5-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-2-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (342 mg, 70%의 수율)를 수득하였다.
단계 2
Figure pct00042
에탄올 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 에틸 2-(5-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-2-시클로프로필-4-플루오로-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (342 mg, 0.852 mmol)의 용액에 NaOH (2.56 mL, EtOH 중 1 M, 2.56 mmol)를 첨가하였다 (0℃에서). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 버리고, pH = 1이 될 때까지 수성 층에 1 M HCl (5 mL)을 첨가하고, 그 후 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 플래시 크로마토그래피 (C18_IR_50_F0025, 98/2로부터 75/25까지의 물/ACN, 1시간)로 정제하여 불순한 황색 고형물을 수득하였다 역상 플래시 크로마토그래피 (C18_IR_50_F0025, 물 + 0.1 %의 HCOOH/ACN (98/2로부터 75/25까지), 40분)에 의한 두 번째 정제로 중간체 I20c (39 mg, 12%의 수율)를 백색 고형물로 수득하였다.
중간체 I21c의 합성
단계 1
Figure pct00043
디옥산 (15 mL) 중 중간체 I18b (235 mg, 0.534 mmol)의 용액에 트리메틸보록신 (0.448 mL, THF 중 50% (w/w) 용액, 1.60 mmol), 탄산칼륨 (221 mg, 1.60 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 ( 43.6 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 그 후 질소로 다시 충전시키고, 그 후 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (100/0으로부터 60/40까지의 시클로헥산/EtOAc)로 정제하여 에틸 2-(5-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-플루오로-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (143 mg, 71%의 수율)를 백색 고형물로 수득하였다.
단계 2
Figure pct00044
에탄올 (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 에틸 2-(5-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-플루오로-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (141 mg, 0.376 mmol)의 용액에 NaOH (1.13 mL, EtOH 중 1 M, 1.13 mmol)를 첨가하였다 (0℃에서). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 버렸다. pH = 1이 될 때까지 수성 층에 1 M HCl (5 mL)을 첨가하고, 그 후 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 I21c (114 mg, 88%의 수율)를 백색 고형물로 수득하였다.
중간체 I22c의 합성
단계 1
Figure pct00045
중간체 I10b (550 mg, 1.5 mmol)를 CH3CN (10 mL) 및 DMF (5 mL)에 용해시켰다. NBS (534 mg, 2.99 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 1시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 실온에서 2시간 후, LCMS는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc, 포화 수성 Na2S2O3 및 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (4x)로 추출하였다. 원하는 분획을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (100/0에서 80/20까지의 헵탄/EtOAc)에서 정제하여 에틸 2-(2-브로모-5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-플루오로-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (410 mg, 61%의 수율)를 수득하였다.
단계 2
Figure pct00046
MW 플라스크에서 DME (5.2 mL) 및 물 (1.7 mL)을 에틸 2-(2-브로모-5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-플루오로-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (200 mg, 0.449 mmol), 시클로프로필보론산 (77 mg, 0.898 mmol) 및 인산칼륨 (352 mg, 1.66 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 10분 동안 플러싱하고, 그 후 Pd(dppf)Cl2 (65.7 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰지만, 단지 적은 양의 원하는 생성물 및 몇몇 불순물을 함유하였다.
수성 상을 농축시키고, 생성된 고형물을 MeOH로 수 회 세척하고, 수집된 유기 용매를 농축시켰다. 조 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (100/0에서 0/100까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 I22c (170 mg, 100%의 수율)를 수득하였다.
중간체 I23c의 합성
단계 1
Figure pct00047
중간체 I13b (300 mg, 0.62 mmol)를 아세토니트릴 (4 mL) 및 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 (82 μL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. NCS (82.8 mg, 0.62 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반시켰다.
상기 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다.
이 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100/0으로부터 95/5까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 에틸 2-(5-((3-브로모-4-플루오로페닐)카르바모일)-2-클로로-1,4-디메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (180 mg, 82%의 순도, 53%의 수율)를 수득하였다.
단계 2
Figure pct00048
물/THF/MeOH (0.6/18/0.6 mL) 중 에틸 2-(5-((3-브로모-4-플루오로페닐)카르바모일)-2-클로로-1,4-디메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (180 mg, 0.331 mmol) 및 LiOH 일수화물 (28 mg, 0.662 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 교반시켰다. 상기 혼합물 용액을 농축시키고, 물로 희석시켰다. 그 후 DCM 및 1 N HCl을 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 I23c (140 mg)을 수득하고, 이 조 물질을 그대로 사용하였다.
중간체 I24의 합성
단계 1
Figure pct00049
4℃에서 DME (4 mL) 중 tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실산 (1 g, 3.77 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (421 mg, 4.15 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.54 mL, 4.15 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 그 후 예냉 (4℃) 플라스크 내로 여과시켰다. 물 (1.76 mL) 중 NaBH4 (213 mg, 5.65 mmol)를 첨가한 다음 즉시 물 (125 mL)을 첨가하였다. 그 후 반응물을 20℃까지 가온하고, 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2
Figure pct00050
2-요오독시벤조산 (1.05 g, 3.75 mmol)을 EtOAc (10 mL) 중 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (0.75 g, 3 mmol)의 용액에 첨가하고, 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조로 냉각시키고, 여과시키고, 여과액을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3
Figure pct00051
디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (0.45 mL, 3 mmol)를 0℃에서 MeOH 중 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-포르밀시클로펜틸)카르바메이트 (748 mg, 3 mmol) 및 K2CO3 (829 mg, 6 mmol)의 현탁물에 첨가하였다. 30분 후 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 교반을 계속하였다 (하룻밤). 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르 (5 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 4
Figure pct00052
tert-부틸 (1-에티닐-3,3-디플루오로시클로펜틸)카르바메이트 (0.5 g, 2.04 mmol), 아지도트리메틸실란 (0.8 mL, 5.71 mmol) 및 요오드화구리 (19.4 mg, 0.1 mmol)를 DMF (5 mL) 및 MeOH (0.5 mL)에 분배하고, 100℃에서 5시간 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 헵탄에서 EtOAc까지의 구배를 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피에서 잔사를 정제하여 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로펜틸)카르바메이트 (330 mg, 56%의 수율)를 백색 분말로 수득하였다.
단계 5
Figure pct00053
Tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로펜틸)카르바메이트 (330 mg, 1.09 mmol)를 HCl (1.81 mL, iPrOH 중 6 M, 10.87 mmol)에 용해시키고, 실온에서 18시간 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 DIPE에 미분화하고, 여과시키고, 오븐에서 하룻밤 건조시켜 중간체 24 (200 mg, 66%의 수율)를 수득하였다.
중간체 I25의 합성
단계 1
Figure pct00054
디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (0.62 mL, 4.15 mmol)를 0℃에서 MeOH 중 tert-부틸 (4,4,4-트리플루오로-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (1 g, 4.15 mmol) 및 K2CO3 (145 mg, 8.29 mmol)의 현탁물에 첨가하였다. 30분 후 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 교반을 계속하였다 (하룻밤). 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르 (5 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2
Figure pct00055
Tert-부틸 (5,5,5-트리플루오로펜트-1-인-3-일)카르바메이트 (0.75 g, 3.16 mmol), 아지도트리메틸실란 (1.23 mL, 8.85 mmol) 및 요오드화구리 (30.11 mg, 0.16 mmol)를 DMF (5 mL) 및 MeOH (0.5 mL)에 분배하고, 100℃에서 5시간 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 헵탄에서 EtOAc까지의 구배를 사용하여 실리카에서 잔사를 정제하여 tert-부틸 (3,3,3-트리플루오로-1-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필)카르바메이트 (490 mg, 55%의 수율)를 백색 분말로 수득하였다.
단계 3
Figure pct00056
Tert-부틸 (3,3,3-트리플루오로-1-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필)카르바메이트 (500 mg, 1.78 mmol)를 HCl (2.97 mL, iPrOH 중 6 M, 17.84 mmol)에 용해시키고, 실온에서 18시간 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 DIPE에 미분화하고, 여과시키고, 오븐에서 하룻밤 건조시켜 중간체 I25 (230 mg, 62%의 수율)를 황색 분말로 수득하였다.
중간체 I26의 합성
단계 1
Figure pct00057
빙냉 하에 트리에틸아민 (412 mg, 4.08 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (593 mg, 2.72 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 메틸 3-아미노티에탄-3-카르복실레이트 (200 mg, 1.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 조 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2
Figure pct00058
디클로로메탄 (20 ml) 중 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티에탄-3-카르복실레이트 (1.5 g, 6.06 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (2.62 g, 15.16 mmol)을 첨가하였다 (0℃에서). 상기 용액을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 재결정화 (EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티에탄-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (1.36 g, 80%의 수율)를 백색 고형물로 수득하였다.
단계 3
Figure pct00059
리튬 보로히드라이드 (4.87 mL, 19.48 mmol)를 건조 2-MeTHF (25 mL) 중 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티에탄-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (1.3 g, 4.87 mmol)의 빙냉 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 실온에 도달하게 하고, 추가로 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 시트르산 (9.74 mL, 1 M, 9.74 mmol)을 서서히 첨가하였다 (발포). 첨가 후 반응 혼합물을 물 (75 mL) 및 DCM (100 mL)으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 X 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 tert-부틸 (3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도티에탄-3-일)카르바메이트를 백색 분말로 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 4
Figure pct00060
2-요오독시벤조산 (1.7 g, 6.07 mmol)을 EtOAc (75 mL) 중 tert-부틸 (3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도티에탄-3-일)카르바메이트 (1.22 g, 4.85 mmol)의 용액에 첨가하고, 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조로 냉각시키고, 여과시키고, 여과액을 건조상태까지 증발시켰다. 헵탄에서 EtOAc까지의 구배를 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피에서 잔사를 정제하여 tert-부틸 (3-포르밀-1,1-디옥시도티에탄-3-일)카르바메이트를 백색 분말로 수득하였다.
중간체 I24 또는 중간체 I25와 유사한 방식으로,
- 중간체 I26
Figure pct00061
을 tert-부틸 (3-포르밀-1,1-디옥시도티에탄-3-일)카르바메이트로부터 출발하여 3단계로 수득하였다.
- 중간체 I27
Figure pct00062
을 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥세탄-3-카르복실레이트로부터 출발하여 5단계로 합성하였다.
- 중간체
Figure pct00063
를 N-Boc-(S)-(+)-tert-류시놀로부터 출발하여 4단계로 합성하였다.
- 중간체 I29
Figure pct00064
- 를 상업적 tert-부틸 N-(4,4-디플루오로-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트로부터 출발하여 생성하였다.
중간체 I30의 합성
단계 1
Figure pct00065
0℃에서 THF (8 mL) 중 2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3,3-디플루오로-2-메틸프로판산 (800 mg, 3.34 mmol)의 용액에 DIPEA (699 μL, 4.01 mmol)를 첨가하고 에틸 클로로포르메이트 (352 μL, 3.68 mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 2시간 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과시키고, 무수 테트라히드로푸란 (5 mL)으로 세척하였다. 여과액을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 리튬 보로히드라이드 용액 (1.67 mL, THF 중 4 N, 6.69 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100/0으로부터 7/3까지의 시클로헥산/EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (1,1-디플루오로-3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (473 mg, 63%의 수율)를 백색 고형물로 수득하였다.
단계 2
Figure pct00066
0℃에서 DCM (16.8 mL) 중 tert-부틸 (1,1-디플루오로-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (473 mg, 2.10 mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 (1.25 g, 2.94mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 6시간 동안 교반시켜 빙조가 실온까지 되돌아가게 하였다. 반응 혼합물을 1 M Na2S2O3 용액 (150 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtAOc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 용액 (2 x 100 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (100/0으로부터 8/2까지의 시클로헥산/EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (1,1-디플루오로-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (451 mg, 96%)를 백색 고형물로 수득하였다.
단계 3
Figure pct00067
0℃에서 메탄올 (7.9 mL) 중 tert-부틸 (1,1-디플루오로-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (450 mg, 2.02 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (557 mg, 4.03 mmol) 및 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (318 μL, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 18시간 동안 교반시켜 빙조가 실온까지 되돌아가게 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 H2O (100 mL)에 히석시키고, Et2O (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 수득된 잔사를 DCM (10 mL)에 용해시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 tert-부틸 (1,1-디플루오로-2-메틸부트-3-인-2-일)카르바메이트 (326 mg, 74%)를 수득하였다.
단계 4
Figure pct00068
MW 바이알에서 DMF (3 mL)와 메탄올 (0.3 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 (1,1-디플루오로-2-메틸부트-3-인-2-일)카르바메이트 (415 mg, 1.89 mmol)의 용액에 요오드화구리 (18.0 mg, 0.095 mmol) 및 아지도트리메틸실란 (702 μL, 5.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 그 후 100℃에서 5시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 염수 (3 x 100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100/0으로부터 95/5까지의 DCM/MeOH)에서 정제하여 tert-부틸 (1,1-디플루오로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 (629 mg, 86%)를 연한 황색 오일로 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 5:
Figure pct00069
HCl (4.33 mL, iPrOH 중 6 N, 26.0 mmol) 중 tert-부틸 (1,1-디플루오로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 (625 mg, 1.63 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, DCM (5 x 10 mL)과 공동증발시키고, 50℃에서 하룻밤 진공 건조시켜 중간체 I30 (312 mg, 97%의 수율)을 연한 녹색 고형물로 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
유사한 방식으로 중간체 I31
Figure pct00070
을 tert-부틸 N-(3,3-디플루오로-1-히드록시부탄-2-일)카르바메이트로부터 4단계로 합성하였다.
유사한 방식으로 중간체 I32
Figure pct00071
를 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산으로부터 5단계로 합성하였다.
유사한 방식으로 중간체 I33
Figure pct00072
을 1-(Boc-아미노)-3-플루오로시클로부탄카르복실산으로부터 5단계로 합성하였다 (7/3 또는 3/7의 트랜스/시스 혼합물로 제공됨).
중간체 I34의 합성
단계 1
Figure pct00073
0℃에서 DCM (36 mL) 중 메틸 1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트 (900 mg, 3.67 mmol, 7/3 또는 3/7의 트랜스/시스 혼합물)의 용액에 이미다졸 (824 mg, 12.1 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (996 mg, 6.61 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 16시간 동안 교반시켜 빙조가 실온까지 되돌아가게 하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석시키고, 수성 1 N HCl 용액 (2 x 150 mL), 수성 포화 NaHCO3 용액 (150 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 메틸 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부탄-1-카르복실레이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2
Figure pct00074
0℃에서 THF (36 mL) 중 메틸 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부탄-1-카르복실레이트 (1.63 g, 3.67 mmol)의 용액에 리튬 보로히드라이드 (2.75 mL, THF 중 4 N, 11.0 mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 3시간 동안 교반시켜 빙조가 실온까지 되돌아가게 하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100/0으로부터 8/2까지의 시클로헥산/EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(히드록시메틸)시클로부틸)카르바메이트 (1.15 g, 94%의 수율)를 백색 고형물로 수득하였다.
단계 3
Figure pct00075
0℃에서 DCM (28 mL) 중 tert-부틸 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(히드록시메틸)시클로부틸)카르바메이트 (1.15 g, 3.45 mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난 (2.05 g, 4.84 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 6시간 동안 교반시켜 빙조가 실온까지 되돌아가게 하였다. 반응 혼합물을 1 M Na2S2O3 용액 (150 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (3 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 용액 (2 x 100 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100/0으로부터 8/2까지의 시클로헥산/EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-포르밀시클로부틸)카르바메이트 (1.07 g, 94%)를 백색 고형물로 수득하였다.
단계 4
Figure pct00076
0℃에서 메탄올 (12.7 mL) 중 tert-부틸 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-포르밀시클로부틸)카르바메이트 (1.07 g, 3.25 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (899 mg, 6.51 mmol) 및 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (513 μL, 3.42 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 18시간 동안 교반시켜 빙조가 실온까지 되돌아가게 하였다. 상기 반응물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 물 (100 mL)에 희석시키고, Et2O (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켜 tert-부틸 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-에티닐시클로부틸)카르바메이트 (950 mg, 82%의 수율)를 백색 고형물로 수득하였다.
단계 5
Figure pct00077
THF (5.8 mL) 중 tert-부틸 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-에티닐시클로부틸)카르바메이트 (900 mg, 2.52 mmol)의 용액에 구리(I) 3-메틸살리실레이트 (595 mg, 2.77 mmol) 및 아지도트리메틸실란 (401 μL, 3.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 MeOH (30 mL)로 희석시키고, SiliaMetS® TAAcONa L=0.41 mmol/g (2.5 당량, 15 g)을 첨가하였다. 상기 현탁물을 1시간 교반시키고, 여과시켰다. 고체상을 MeOH로 세척하고, 여과액을 농축시켰다. 수득된 잔사를 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (3 x 150 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (100/0으로부터 95/5까지의 DCM/MeOH)에서 정제하여 tert-부틸 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)카르바메이트 (898 mg, 90%의 수율)를 백색 고형물로 수득하였다.
단계 6
Figure pct00078
DCM (9.5 mL)과 HCl (9.55 mL, 디옥산 중 4 N, 38.2 mmol)의 혼합물 중 tert-부틸 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)카르바메이트 (890 mg, 2.39 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, DCM (5 x 10 mL)과 공동증발시켜 556 mg의 중간체 I34를 백색 고형물로 수득하고 (수율은 정량적인 것으로 간주됨), 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 I35의 합성
단계 1
Figure pct00079
메틸 1-([(tert-부톡시)카르보닐]아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트 (5 g, 18.85 mmol) 및 히드라진 수화물을 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(히드라진카르보닐)시클로부틸)카르바메이트 (4.02 g, 수율: 80%)를 백색 분말로 수득하였다.
단계 2
Figure pct00080
Tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(히드라진카르보닐)시클로부틸)카르바메이트 (1 g, 3.77 mmol), 에틸 에탄이미도에이트.히드로클로라이드 (489 mg, 3.96 mmol) 및 NaOH (165.8 mg, 4.15 mmol)를 MeOH (10 mL)에 분배하고, 70℃에서 2시간 교반시켰다. LCMS는 생성물 형성을 나타냈다. 교반을 85℃에서 하룻밤 계속하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 DCM에 미분화하고, 여과시켜 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트 분말 (848 mg, 78%의 수율)을 백색 물질로 수득하였다.
단계 3
Figure pct00081
Tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트 (848 mg, 2.94 mmol)를 HCl (40 mL, iPrOH 중 6 M, 240 mmol)에 분배하고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 MeOH에 재용해시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I35를 백색 분말로 수득하였다 (754 mg, 98%의 수율).
중간체 I36의 합성
단계 1
Figure pct00082
Tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트 (1 g, 3.77 mmol), 에틸 포름이미데이트 히드로클로라이드 (474 mg, 4.34 mmol) 및 NaOH (165 mg, 4.15 mmol)를 MeOH (10 mL)에 현탁시키고, 70℃에서 하룻밤 교반시켰다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 EtOH (10 mL)에 분배하고, 마이크로웨이브에서 140℃에서 1시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하여 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)카르바메이트를 백색 분말로 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
단계 2
Figure pct00083
HCl (6.28 mL, iPrOH 중 6 M, 37.7 mmol)을 iPrOH (10 mL) 중 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸) (1.03 mg, 3.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 I36 (508 mg, 54%의 수율)을 백색 분말로 수득하였다.
중간체 I37의 합성
단계 1
Figure pct00084
N2 하에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (2.98 g, 26.56 mmol)의 현탁물에 N-Cbz-2-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (8 g, 24.15 mmol)를 첨가하였다. 이것을 이 온도에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 디플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈 (6.09 g, 48.30 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 18시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 N HCl 몇 드롭을 첨가하여 pH=5로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (70/30의 EtOAc/PE)에서 정제하여 메틸 (E)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디플루오로부트-2-에노에이트 (6 g, 87%의 수율)를 경질 오일로 수득하였다.
단계 2
Figure pct00085
4-디메틸아미노피리딘 (0.26 g, 2.10 mmol, 0.1 당량)을 포함하는 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 (E)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디플루오로부트-2-에노에이트 (6 g, 21.03 mmol, 1 당량)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.89 g, 31.55 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (1/3의 EA/PE)에서 정제하여 (E)-메틸 2-((벤질옥시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-4,4-디플루오로부트-2-에노에이트 (7 g, 86 %의 수율)를 경질 오일로 수득하였다.
단계 3
Figure pct00086
DMSO (60 ml) 중 수소화나트륨 (0.61 g, 25.30 mmol)의 혼합물에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (5.78 mg, 26.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 (E)-메틸 2-((벤질옥시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-4,4- 디플루오로부트-2-에노에이트 (7.5 g, 19.46 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 18시간 동안 교반시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 이어서 1 N HCl을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE (85/15))에서 정제하여 메틸 1- ((벤질옥시카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(디플루오로메틸)시클로프로판카르복실레이트 (2 g, 25 %의 수율) 및 메틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2- (디플루오로메틸)시클로프로판카르복실레이트 (1.5 g, 29 %의 수율)를 오일로 수득하였다.
단계 4
Figure pct00087
메탄올 (20 ml) 중 메틸 1-(((벤질옥시)카르보닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (3 g, 7.5 mmol)의 용액에 수산화팔라듐 (105.5mg, 0.751 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 역 C18 컬럼 (0~60% H2O (0.5%TFA)/ACN)으로 정제하여 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(디플루오로메틸)시클로프로판카르복실산 (1.27 g, 61%의 수율)을 백색 고형물로 수득하였다.
단계 5
Figure pct00088
리튬 보로히드라이드 (7.5 mL, THF 중 4 M, 30 mmol)를 건조 Me-THF (50 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(디플루오로메틸)시클로프로판카르복실산 (1.9 g, 7.17 mmol)의 빙냉 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 실온에 도달하게 하고, 추가로 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. EtOAc (11.7 mL, 120 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 DCM (100 mL)으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 X 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 tert-부틸 (2-(디플루오로메틸)-1-(히드록시메틸)시클로프로필)카르바메이트를 백색 분말로 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 6~9: 중간체 I24를 수득한 것과 유사한 방식으로 중간체 I37
Figure pct00089
을 3단계로 수득하였다.
중간체 I38의 합성
단계 1
Figure pct00090
메틸 1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트 (10 g, 37.70 mmol) 및 수산화리튬 (1.81 g, 75.40 mmol,)의 혼합물에 THF/MeOH/H2O (v/v/v=3/1/1) (70 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 유지하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 후, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 백색 고형물이 나타날 때까지 (pH=2) 잔존 수상을 1 N HCl로 산성화하였다. 고형물을 여과를 통하여 수집하고, 감압 하에 건조시켜 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (8.8 g, 92%의 수율)을 백색 고형물로 수득하였다.
단계 2
Figure pct00091
DMF (50 ml) 중 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (8.8 g, 35.03 mmol)의 용액에 염화암모늄 (9.37 g, 175 mmol) 및 HATU (19.98 g, 52.54 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물에 DIPEA (22.64 g, 175.14 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 유지하고 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 휘발성 물질을 압력 하에 제거하고 잔사를 EtOAc/헥산을 사용한 재결정화를 통해 정제하여 tert-부틸 (1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트 (8.7 g, 99%의 수율)를 수득하였다.
단계 3
Figure pct00092
DCM (50 ml) 중 tert-부틸 (1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트 (8.7 g, 34.77 mmol)의 용액에 피리딘 (11 g, 139.06 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 트리플루오로아세트산 무수물 (14.60 g, 39.53 mmol)을 상기 온도에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 EA/헥산을 사용한 재결정화를 통해 정제하여 tert-부틸 (1-시아노-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트 (6.52 g, 81%의 수율)를 수득하였다.
단계 4
Figure pct00093
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 (1-시아노-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트 (500 mg, 2.15 mmol)의 용액에 암모늄 (575 mg, 10.77 mmol) 및 소듐 아지드 (699 mg, 10.77 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, decalite®로 여과시키고, DMF (2 mL)로 세척하고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0%로부터 100%까지의 헵탄 중 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(2H-테트라졸-5-일)시클로부틸)카르바메이트 (400 mg, 수율: 67%)를 백색 분말로 수득하였다.
단계 5
Figure pct00094
Tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-(2H-테트라졸-5-일)시클로부틸)카르바메이트를 DCM/에틸 아세테이트 (10 mL / 5 mL)에 용해시키고, HCl (1.82 mL, 디옥산 중 4 M, 7.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 생성된 현탁물을 여과시키고, 고형물을 DCM으로 세척하여 중간체 I38 (132 mg, 85%)을 백색 고형물로 수득하였다.
중간체 I40c의 합성
단계 1
Figure pct00095
중간체 I39b (1.8 g, 4.765 mmol)를 아세토니트릴 (32 mL) 및 DMF (16 mL)에 현탁시켰다. NBS (1.3 g, 7.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 잔사를 얼음물에 적가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 에틸 2-(2-브로모-4-클로로-5-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (1.8 g, 수율: 83%)를 담황색 고형물로 수득하고, 이를 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2
Figure pct00096
에틸 2-(2-브로모-4-클로로-5-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (250 mg, 0.55 mmol), 테트라메틸주석 (159 μL, 1.09 mmol) DMF (2.5 mL)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (63 mg, 0.055 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0/100에서 100/0까지의 EtOAc/헵탄)로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 생성된 생성물을 DIPE에 미분화하고, 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 에틸 2-(4-클로로-5-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (156 mg, 수율: 72%)를 황백색 고형물로 수득하였다.
단계 3
Figure pct00097
THF (10 mL), MeOH (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 에틸 2-(4-클로로-5-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세테이트 (156 mg, 0.4 mmol)를 LiOH (1.19 mL, 물 중 1 M, 1.19 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. HCl (1.19 mL, H2O 중 1 M, 1.19 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물만 남을 때까지 증발시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 X 50 mL)를 이용하여 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 I40c를 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
최종 화합물의 합성
화합물 1 의 합성
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-4-(옥소{[1-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸]아미노}아세틸)-1H-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00098
중간체 I1 (150 mg, 0.47 mmol, 96%의 순도), 중간체 I2 (186 mg, 1.66 mmol), DIPEA (0.41 mL, 2.37 mmol) 및 HATU (234 mg, 0.62 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 실리카 카트리지에 로딩하고 생성물을 헵탄에서 (EtOAc:EtOH)(3:1)까지의 구배로 용출시켰다. 수득된 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc)로 정제하였다. 세 번째 정제를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50x150 mm, 이동상: NH4HCO3 (H2O 중 0.25%) / CH3CN)를 통하여 수행하여 화합물 1 (49.9 mg, 26%)을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 14.51 - 15.11 (m, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.99 - 9.12 (m, 1H), 8.15 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.80 (m, 3H), 7.48 - 7.57 (m, 1H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.17 - 5.29 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H); LCMS (방법 A): Rt = 0.85분; 질량: C19H19FN6O3에 대한 이론치: 398.2, m/z 실측치: 399.2 [M+H]+
화합물 2 의 합성
4-[{[3,3-디플루오로-1-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸]아미노}(옥소)아세틸]-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00099
화합물 1의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 화합물 2 (143 mg, 65%)를 합성하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 14.43 - 15.42 (m, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.13 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.92 (m, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 2H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33 - 3.44 (m, 2H), 3.19 - 3.29 (m, 2H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3H); LCMS (방법 A): Rt = 0.94분; 질량: C21H19F3N6O3에 대한 이론치: 460.2, m/z 실측치: 461.2 [M+H]+
달리 지시되지 않는 한, 하기 표의 화합물을 화합물 1에 대하여 보고된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
화합물 14~16의 합성
Figure pct00107
DMF (1 mL) 중 화합물 3 (120 mg, 0.23 mmol)의 용액에 DMF (100 μl) 중 MeI (14.5 μL, 0.23 mmol) 및 Cs2CO3 (56.91 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 내에 부었다. 백색 고형물을 여과시키고, 물 (2 x 1 mL)로 세척하였다. 고형물을 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0/100으로부터 100/0까지의 에틸 아세테이트/헵탄)를 사용하여 정제하여 다음을 수득하였다:
- 제1 화합물 (이를 메탄올에 현탁시키고, 건조상태까지 농축시켜 화합물 16을 백색 분말로 수득함 (81 mg, 수율: 65%))
- 제2 화합물 14 (37 mg, 수율: 30%).
- 제3 잔사 (이를 추가로 분취용 SFC (고정상: Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 iPrNH2)로 정제하여 화합물 15 (7 mg, 수율: 7%)를 수득함)
화합물 33의 합성
Figure pct00108
질소 분위기 하에 마이크로웨이브 튜브에 화합물 31 (150 mg, 0.273 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(63 mg, 0.055 mmol), 시안화아연 (51.21 mg, 0.436 mmol) 및 DMF (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 180℃에서 40분 동안 가열하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 전환 및 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (30/70의 헵탄/EtOAc)에서 정제하여 화합물 33 (85 mg, 63%의 수율)을 백색 고형물로 수득하였다 (수율: 63%).
화합물 35의 합성
Figure pct00109
화합물 13 (30 mg, 0.059 mmol)을 아세토니트릴 (0.4 mL) 및 DMF (0.2 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 (8 μL, 0.0882 mmol)을 첨가하였다. N-클로로숙신이미드 (7.8 mg, 0.059 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고 그 후 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 추가의 N-클로로숙신이미드 (4 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반시켰다. LCMS는 반응의 완료를 나타냈다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, iPrOH + 0.4 iPrNH2)로 정제하여 화합물 35 (9 mg, 28%)를 백색 고형물로 수득하였다.
화합물 37의 합성
Figure pct00110
격막 캡과 교반 막대가 있는 오븐 건조 시험관에 화합물 31 (100 mg, 0.182 mmol), 플루오르화칼륨 (31.67 mg, 0.545 mmol), 요오드화구리 (6.92 mg, 0.036 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (6.55 mg, 0.036 mmol)을 충전시켰다. 반응 용기를 닫고, 그 후 소기시키고, 질소로 재충전하였다 (버블링). DMSO (1.0 mL), 트리메틸 보레이트 (60.8 μL, 0.545 mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (80.5 μL, 0.545 mmol)을 시린지를 통하여 첨가하였다. 생성된 현탁물을 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 NH3 (25%)/포화 수성 NH4Cl의 1:1 혼합물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 그 후 유기 층을 물로 세척하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 그 후 조 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50x250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 37 (9 mg, 9%의 수율)을 수득하였다.
화합물 46 및 화합물 53의 합성
단계 1
Figure pct00111
2-(5-(에톡시카르보닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-3-일)-2-옥소아세트산 (3.0 g, 12.54 mmol), 3,3-디플루오로-1-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부탄-1-아민 (2.77 g, 13.17 mmol) 및 HATU (5.72 g, 15.05 mmol)를 DMF (30 mL)에 용해시켰다. DIPEA (8.64 mL, 16 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 조 물질을 실리카 플러그에 붓고 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헵탄으로부터 EtOAc까지 (100/0으로부터 0/100까지))로 정제하였다. 원하는 분획을 진공에서 농축시키고, 진공 오븐에서 55℃에서 24시간 동안 건조시켜 에틸 4-(2-((3,3-디플루오로-1-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (4.5 g, 수율: 91%)를 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
단계 2
Figure pct00112
LiOH 수용액 (62 mL, 1 M, 61.72 mmol)을 THF (20 mL, 246.86 mmol) 중 에틸 4-(2-((3,3-디플루오로-1-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (2.44 g, 6.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 물만 잔존 때까지 용매를 증발시키고, 생성된 수성 잔사를 0℃까지 냉각시키고 pH가 대략 3이 될 때까지 HCl (H2O 중 1 M)로 처리하였다. 수성 층을 Me-THF (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 4-(2-((3,3-디플루오로-1-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (1.65 g, 수율: 73%)을 백색 분말로 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
단계 3
Figure pct00113
4-(2-((3,3-디플루오로-1-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (100 mg, 0.27 mmol)을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI) (2 mL)에 용해시켰다. 3-아미노-2,6-디플루오로벤조니트릴 (83.92 mg, 0.54 mmol), DIPEA (238 μL, 1.36 mmol) 및 HATU (155 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 114시간 동안 교반시켰다. LCMS는 60%의 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. (완전한 전환이 관찰되었으며), HCl (H2O 중 1 M) (15 mL, 15 mmol)에 부었다. 생성된 고형물을 여과시키고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0/100으로부터 100/0까지의 헵탄 중 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 제1 분획을 황백색 분말로 수득하였다. 여과액을 2-MeTHF (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 제2 분획을 수득하였다. 상기 둘 다의 분획을 추가로 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm,30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)로 정제하여 화합물 46 (13 mg, 수율: 9%)을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure pct00114
2-(디플루오로메틸)피리딘-4-아민을 사용하여 화합물 46과 유사한 방식으로 화합물 53을 합성하였다 (5.3 mg, 수율: 2%).
화합물 55의 합성
Figure pct00115
건조 DMF (1 mL) 중 화합물 41 (110 mg, 0.192 mmol)의 용액에 시안화아연 (45 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소로 5분 동안 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 마이크로웨이브에서 120℃에서 60분 동안 가열하였다. LCMS는 1:1의 출발 물질:원하는 화합물의 비를 나타냈다. 일단 실온까지 냉각되면, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 상기 두 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel ID 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 iPrNH2), 이어서 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm,50x250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 55 (4.5 mg, 5%)를 황색의 솜털 같은 고형물로 수득하였다.
하기 키랄 화합물을 상응하는 혼합물의 SPC 분리에 의해 수득하였다.
분취용 SFC(고정상: Chiralpak Daicel IG 20 x 250 mm, 이동상: CO2, MeOH-iPrOH 또는 iPrOH 또는 MeOH (50-50) + 0.4% iPrNH2)
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
[표 1]
Figure pct00119
Figure pct00120
[표 2]
Figure pct00121
[표 3]
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
생물학적 실시예 -화학식 I의 화합물의 항- HBV 활성
절차
안정한, 유도성 HBV 생산 세포주인 HepG2.117 세포주를 이용하여 항 HBV 활성을 측정하였는데, 상기 세포주는 독시사이클린의 부재 하에 HBV를 복제시킨다 (Tet-off 시스템). HepG2 세포주는 번호 HB-8065로 ATCC®로부터 입수가능하다. HepG2 세포주의 형질감염은 문헌[Sun and Nassal 2006 Journal of Hepatology 45 (2006) 636-645 "Stable HepG2 - and Huh7 -based human hepatoma cell lines for efficient regulated expression of infectious hepatitis B virus"]에 기술된 바와 같을 수 있다.
항바이러스 분석을 위해, HBV 복제를 유도하고, 이어서 96웰 플레이트에서 연속 희석 화합물로 처리하였다. 3일의 처리 후, 실시간 PCR 및 HBV 특이적 프라이머 세트 및 프로브를 사용한 세포내 HBV DNA의 정량화에 의해 항바이러스 활성을 결정하였다.
화합물들의 존재 하에 4일간 인큐베이션한 HepG2 또는 HepG2.117 세포를 사용하여 화합물들의 세포독성을 테스트하였다. Perkin Elmer ATPlite Luminescence Assay System을 사용하여 세포의 생존력을 평가하였다.
결과
[표 4]
Figure pct00130
Figure pct00131
표 4에 예시된 항-HBV 활성 데이터로서, 화합물 1 및 2는 Ref. 화합물 59에 비해 각각 대략 10배 및 18배 개선의 항-HBV 활성 개선을 나타낸다.
약동학적 평가
약동학적 프로파일은 먹이를 먹인 수컷 C57BL 마우스 (n = 3마리/군)에서 평가되었다. 마우스는 2.5 mg/kg의 테스트 화합물 (PEG400/물 (70/30) 중 용액으로 제형화)을 정맥내 주사하고, 0.05, 0.117, 0.333, 1, 2, 4, 7 및 24시간에서 배측 중족 정맥으로부터 혈액 샘플을 수집하여 EDTA-함유 미세원심분리 튜브 내에 넣었다. 테스트 화합물을 10 mg/kg 및 50 mg/kg (PEG400 중 용액으로 제형화)으로 경구 투여하고, 0.5, 1, 2, 4, 7, 12 및 24시간에서 배측 중족 정맥으로부터 혈액 샘플을 수집하여 EDTA-함유 미세원심분리 튜브 내에 넣었다. 혈액 샘플을 즉시 4℃에서 원심분리하고, 혈장을 -80℃에서 보관하였다. 혈장 샘플로부터의 화합물 농도를 LC-MS/MS (LCMS-8050 기기)를 사용하여 분석하였다. 개별 혈장 농도-시간 프로파일은 Phoenix™ WinNonlin 버전 6.1 (미국 뉴저지주 체타라 소재)을 사용하여 비구획 약동학 분석(NCA)을 하였다.
HT EQ 용해도 분석
분석을 삼중으로 실행하였으며, 모든 액체 취급에 대해 Tecan Fluent를 사용하여 반자동화하였다. 20 μL의 10 mM 스톡 용액을 500 μL 96웰 플레이트에 분배하였다. DMSO를 증발시켰다 (Genevac). 교반 막대 및 400 μL의 완충액/생물학적 관련 배지를 추가하였다. 용액을 72시간 (pH2 및 pH7) 또는 24시간 (FaSSIF 및 FeSSIF) 동안 교반시켰다. 용액을 여과시키고, 여과액을 3점 보정 곡선을 사용하여 UPLC/UV로 정량화하였다.
열역학적 용해도 분석
x mg의 화합물에 500 μL의 용매를 첨가하였다 (최대 농도 y mg/mL). 24시간/72시간 진탕/교반 후 용액을 여과시키고 (0.45 μm 막), pH를 기록하였다. 여과액을 100 μg/mL (CH3CN/0.1 N HCl (1/1))의 최대 농도까지 희석시키고, 샘플을 LC/UV로 정량화하였다. 보정 표준은 100 μg/mL, 10 μg/mL 및 1 μg/mL이었다.
[표 5]
Figure pct00132
HBC 스펙클링의 유도 또는 비-유도
HepG2.117 세포를 독시사이클린의 부재 하에 DMSO 또는 테스트 화합물의 존재 하에 배양하였다.
포름알데히드 고정 및 Triton-X-100 투과화 후, B형 간염 바이러스 코어 단백질 (HBc)을 일차 항-HBc 항체로 면역표지하였다. ALEXA 488-콘쥬게이션된 이차 항체를 일차 HBV 코어 신호의 형광 검출에 사용하였다. CELLMASK Deep Red 및 HOECHST 33258을 각각 세포질 및 핵의 검출에 사용하였으며, 이는 세포 구획의 분할을 가능하게 하였다.
상이한 형태학적 표현형을 검출할 수 있는 영상 분석 소프트웨어를 사용하여 세포질 또는 핵에서 HBV 코어의 수준을 결정하였다(고화질 영상 분석).
본 발명의 화합물은 이 분석에서 테스트될 때 스펙클링을 나타냈다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물(이의 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 포함함), 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00133

    [여기서,
    Figure pct00134
    는 하나 이상의 헤테로원자(헤테로원자 또는 각각의 헤테로원자는 질소임)를 선택적으로 포함하는 6원 아릴을 나타내며;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CHF2, CH2F, CF3, CN, C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 H, C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Q는
    할로겐 및 SO2Me로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C2- 5알킬,
    할로겐, 더 구체적으로 하나 이상의 플루오로로 치환된 C2- 3알케닐,
    하나 이상의 헤테로원자(헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)를 선택적으로 함유하며, F, 옥소, OH, C(=O)NHCH3, 및 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 3~6원 단환식 포화 고리,
    하나 이상의 헤테로원자(헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)를 선택적으로 함유하며, F, 옥소, OH, C(=O)NHCH3, 및 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 3~9원 다환식 포화 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6은 H이며;
    R7은
    페닐,
    할로, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐,
    피리딜,
    할로, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피리딜,
    피리미딜,
    할로, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피리미딜,
    피라지닐,
    할로, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피라지닐,
    피리다지닐,
    할로, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피리다지닐,
    N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화 복소환,
    N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 할로겐, CN, CF3, CF2H, CH2F, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 5원 불포화 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 CR8이며;
    R8은 H, F, Cl, Br, CN, OC1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, C2- 3알케닐 및 C1- 4알킬(하나 이상의 F 및 OCH3으로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  2. 제1항에 있어서, Q는 하나 이상의 헤테로원자(헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)를 함유하는 3~6원 단환식 포화 고리이며, Q는 F, 옥소, OH, C(=O)NHCH3, 및 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q는 하나 이상의 헤테로원자(헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)를 선택적으로 함유하며, Q는 F, 옥소, OH, C(=O)NHCH3, 및 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 1 내지 4개의 헤테로원자(헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)를 함유하며 할로, CN, CF3, CF2H, CHF2, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, OH 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 불포화 복소환인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 각각은 H이며, R3은 메틸, 클로로 또는 시아노이며, R4는 F인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00135
    는 메타 위치 및 파라 위치에 치환체를 지닌 페닐을 나타내며, 이때 하나의 치환체가 플루오로이며 다른 하나의 치환체가 플루오로, 클로로, 시아노, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제7항에 있어서, 시클로부틸은 하나 이상의 플루오로로 치환되고, 더 구체적으로 3,3-디플루오로시클로부틸인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 시클로부틸인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 C2- 5알킬, 구체적으로 에틸 또는 이소프로필인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염을 포함하고, 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염 또는 제10항의 제약 조성물.
  12. HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염 또는 제10항의 제약 조성물.
  13. 만성 B형 간염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염 또는 제10항의 제약 조성물.
  14. HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서의 HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염 또는 제10항의 제약 조성물의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 HBV 감염 또는 HBV-유도성 질환의 예방 또는 치료에서의 동시 사용, 개별 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 생성물로서, 상기 제1 화합물은 상기 제2 화합물과는 상이하고, 상기 제1 화합물은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염 또는 제10항의 제약 조성물이며, 상기 제2 화합물은 또 다른 HBV 억제제인, 생성물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 염기, 더 구체적으로 DIPEA, 및 커플링 시약, 더 구체적으로 HATU의 존재 하에 화학식 II의 화합물(여기서, 화학식 II는
    Figure pct00136
    임)과 화학식 III의 화합물(여기서, 화학식 III은
    Figure pct00137
    임)을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 제조 방법(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 Q는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의됨).
  17. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 배합하는 단계를 포함하는, 제10항의 제약 조성물의 제조 방법.
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