JPH11302173A

JPH11302173A - ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

Info

Publication number: JPH11302173A
Application number: JP10674298A
Authority: JP
Inventors: Tsuneshi Suzuki; 鈴木　　常司; Tomoyuki Ando; 知行安藤; Katsutoshi Tsuchiya; 土屋　　克敏; Osamu Nakanishi; 理中西; Akiko Saito; 明子齋藤; Takashi Yamashita; 俊山下
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1998-04-16
Filing date: 1998-04-16
Publication date: 1999-11-02
Anticipated expiration: 2018-04-16
Also published as: JP4405602B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【解決手段】下記一般式（１）で示されるヒストン脱ア
セチル化酵素阻害作用を持つベンズアミド誘導体。化合物の具体的一例を示すと、になる。【効果】上記のヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を
持つベンズアミド誘導体は、細胞の増殖に関わる疾患の
治療および／または改善剤、遺伝子治療の効果増強薬ま
たは免疫抑制剤として有用である。特に、制癌剤として
効果が高く、造血器腫瘍、固形癌に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はヒストン脱アセチル
化酵素阻害作用を持つベンズアミド誘導体に関する。さ
らに詳しくは、ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用に基
づく、制癌剤およびその他の医薬品への利用に関する。

【０００２】

【従来技術】細胞の核内でＤＮＡはヒストンと複合体を
形成し、高次に折り畳まれたクロマチン構造をとり不活
性な状態に保たれている（Ｋｎｅｚｅｔｉｃら、Ｃｅｌ
ｌ、４５：９５−１０４、１９８６など）。核内で遺伝
子の転写が行われるためには、その構造をほどけた状態
に導き、様々な転写因子がＤＮＡと接触できるようにす
ることが必要である（Ｆｅｌｓｅｎｆｅｌｄら、Ｃｅｌ
ｌ、８６：１３−１９、１９９６）。古くよりヒストン
のアセチル化と転写の活性化の関係は報告されていた
が、転写活性化に繋がる構造変化を引き起こす作用の１
つが、ヒストンのアセチル化であることが明らかになっ
た（Ｈｏｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８：
３０５−３１４、１９９３など）。また、そのアセチル
化をコントロールしているのがヒストンアセチル化酵素
（ｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓ
ｅ）とヒストン脱アセチル化酵素（ｈｉｓｔｏｎｅｄ
ｅａｃｅｔｙｌａｓｅ；ＨＤＡ）であり、近年その重要
性が認識されている（Ａ．Ｃｓｏｒｄａｓ、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｊ．、２６５：２３、１９９０など）。古くから
細胞周期の停止や分化の誘導が確認されていた酪酸ナト
リウムは代表的なＨＤＡ阻害剤であり（Ｌ．Ｓ．Ｃｏｕ
ｓｅｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５４：１７
１６、１９７９など）、臨床的な利用も試みられた（Ｎ
ｏｖｏｇｒｏｄｓｋｙら、Ｃａｎｃｅｒ、５１：９−１
４、１９８３およびＭｉｌｌｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａ
ｎｃｅｒＣｌｉｎ．Ｏｎｃｌ．、２３：１２８３−１
２８７、１９８７）。しかし、基本的な阻害活性が低く
生体内での持続性も短いため、効果を示すには高い投与
量が必要であった。そこで、酪酸のプロドラッグで持続
性の向上がはかられている（Ｚｉ−Ｘｉｎｇら、Ｃａｎ
ｃｅｒＲｅｓ．、５４：３４９４−３４９９、１９９
４およびＫａｓｕｋａｂｅら、ＢｒｉｔｉｓｈＪ．Ｃ
ａｎｃｅｒ、７５（６）：８５０−８５４、１９９７な
ど）。

【０００３】また、天然物のトリコスタチンＡ（ＴＳ
Ａ）が細胞周期の停止（吉田ら、Ｅｘｐ．ＣｅｌｌＲ
ｅｓ．、１７７：１２２−１３１、１９８８）、増殖停
止、分化の誘導（吉田ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．、４
７：３６８８−３６９１、１９８７）、細胞形態変化、
アポートーシスの誘導を導くことが見いだされた。その
メカニズムとしてＴＳＡがｉｎｖｉｔｒｏでの高活性
なＨＤＡ阻害剤であることが確認された（吉田ら、Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１７１７４、１９９
０）。

【０００４】また、その他のＨＤＡ阻害剤の研究が続け
られ、トラポキシン（Ｉｔａｚａｋｉら、Ｊ．Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔ．、４３（１２）：１５２４−１５３４、１９
９０など）、フェニル酪酸（Ｃａｒｄｕｃｃｉら、Ｃｌ
ｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．、２（２）：３７９、１
９９６など）などにも阻害作用が見いだされている。そ
れらのＨＤＡ阻害剤は、細胞周期の停止や分化誘導作用
を持つことから、第一に制癌剤への応用が期待されてい
る。また、ＨＤＡ阻害剤は、その他に様々な薬剤への応
用が期待されている。

【０００５】すなわち細胞の増殖に関わる疾患の治療・
改善薬として、例えば自己免疫疾患、皮膚病、感染症
（Ｄａｒｋｉｎ−Ｒａｔｔｒａｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：１３１４３−１
３１４７、１９９６）などの治療・改善薬、さらには遺
伝子治療におけるベクター導入の効率化（Ｄｉｏｎら、
Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２３１：２０１−２０９、１９９
７）、導入遺伝子の発現亢進（Ｃｈｅｎら、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：５７９８
−５８０３、１９９７）など様々な応用が試みられてい
る。しかし、これまでの阻害剤は安定性、毒性、薬物動
態や活性強度など考慮すると医薬品として十分に満足で
きるレベルには達したものはない。そこでそれらの問題
点を解決した薬剤の開発が強く望まれている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、これ
までのＨＤＡ阻害剤の問題点を改善した、細胞の増殖に
関わる疾患の治療および／または改善剤や遺伝子治療の
効果増強薬などの医薬品として有用な化合物を提供する
ことにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記課題を解
決すべく鋭意検討した結果、既に分化誘導作用を有する
ことを報告しているベンズアミド誘導体（特願平０９−
２６０２７７）が、強いＨＤＡ阻害作用を持つことを確
認し、本発明を完成させた。

【０００８】すなわち本発明は、［１］式（１）［化
８］

【０００９】

【化８】［式中、Ａは置換されていてもよいピリジン環または縮
合ピリジン環（置換基として、ハロゲン原子、水酸基、
アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のア
ミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭
素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ
基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパ
ーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロア
ルキルオキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアル
コキシカルボニル基からなる群より選ばれた基を１〜４
個有する）を表す。Ｘは直接結合または式（２）［化
９］

【００１０】

【化９】｛式中、ｅは１〜４の整数を表す。ｇおよびｍはそれぞ
れ独立して０〜４の整数を表す。Ｒ４は水素原子、置換
されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または式
（３）［化１０］

【００１１】

【化１０】（式中、Ｒ６は置換されていてもよい炭素数１〜４のア
ルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、フ
ェニル基またはピリジン環を表す）で表されるアシル基
を表す。Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい炭
素数１〜４のアルキル基を表す｝で示される構造のいず
れかを表す。ｎは１〜４の整数を表す。

【００１２】Ｑは式（４）［化１１］

【００１３】

【化１１】（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子
または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基
を表す）で示される構造のいずれかを表す。

【００１４】Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４
のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１
〜４のアミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミ
ノ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシル
アミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜
４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフル
オロアルキルオキシ基、カルボキシル基または炭素数１
〜４のアルコキシカルボニル基を表す。

【００１５】Ｒ３は、アミノ基または水酸基を表す。］
で示されるベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素
阻害剤であり、また、［２］式（５）［化１２］

【００１６】

【化１２】で示されるベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素
阻害剤であり、また、［３］式（６）［化１３］

【００１７】

【化１３】で示されるベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分とするヒストンデアセチラーゼ阻
害剤であり、また、［４］式（７）［化１４］

【００１８】

【化１４】で示されるベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素
阻害剤であり、また、［５］［１］〜［４］のいずれ
かに記載のうち、少なくとも１つを有効成分として含有
する制癌剤であり、また、［６］［１］〜［４］のい
ずれかに記載のうち、少なくとも１つを有効成分として
含有する皮膚病の治療および／または改善剤であり、ま
た、［７］［１］〜［４］のいずれかに記載のうち、
少なくとも１つを有効成分として含有する感染症の治療
および／または改善剤であり、また、［８］［１］〜
［４］のいずれかに記載のうち、少なくとも１つを有効
成分として含有するアレルギー性疾患の治療および／ま
たは改善剤であり、また、［９］［１］〜［４］のい
ずれかに記載のうち、少なくとも１つを有効成分として
含有する自己免疫性疾患の治療および／または改善剤で
あり、また、［１０］［１］〜［４］のいずれかに記
載のうち、少なくとも１つを有効成分として含有する遺
伝子治療効果増強剤であり、また、［１１］［１］〜
［４］のいずれかに記載のうち、少なくとも１つを有効
成分として含有する血管性疾患の治療および／または改
善剤であり、また、［１２］［１］〜［４］のいずれ
かに記載のうち、少なくとも１つを有効成分として含有
する医薬品である。

【００１９】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明でいう炭素数１〜４とは、単位置換基あたりの炭
素数を表す。すなわち、例えばジアルキル置換の場合
は、炭素数２〜８を意味する。

【００２０】式（１）で示される化合物における縮合ピ
リジン環とは、キノリン、イソキノリン、ナフチリジ
ン、フロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、
オキサゾロピリジン、イミダゾロピリジン、チアゾロピ
リジンなどの２環式縮合ピリジン環などを挙げることが
できる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。

【００２１】炭素数１〜４のアルキル基とは、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。炭素数１〜
４のアルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ
基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、アリルオキ
シ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブト
キシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができ
る。炭素数１〜４のアミノアルキル基とは、例えばアミ
ノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノプロピル
基などを挙げることができる。

【００２２】炭素数１〜４のアルキルアミノ基とは、例
えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルア
ミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基などを挙げる
ことができる。炭素数１〜４のアシル基とは、例えばア
セチル基、プロパノイル基、ブタノイル基を挙げること
ができる。

【００２３】炭素数１〜４のアシルアミノ基とは、例え
ばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイ
ルアミノ基などを挙げることができる。

【００２４】炭素数１〜４のアルキルチオ基とは、メチ
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などを挙げる
ことができる。炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基
とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエ
チル基などを挙げることができる。

【００２５】炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキ
シ基とは、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフル
オロエトキシ基などを挙げることができる。炭素数１〜
４のアルコキシカルボニル基とは、例えばメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基などを挙げることがで
きる。

【００２６】置換されていてもよい炭素数１〜４のアル
キル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などやこれに置換
基として、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ
基、シアノ基、、フェニル基、ピリジン環からなる群よ
り選ばれた基を１〜４個有するものを挙げることができ
る。薬理学的に許容される化合物の塩とは、この分野で
常用される塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸
や、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル
酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの
有機酸との塩を挙げることができる。

【００２７】医薬品とは制癌剤の他、皮膚病、感染症、
アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、血管性疾患などの
治療および／または改善薬または遺伝子治療効果増強剤
を表す。式（１）で表される化合物において不斉炭素を
有する場合は、異なった立体異性形態またはラセミ形態
を含む立体異性形態の混合物の形態で存在することがで
きる。すなわち、本発明はこのように規定した種々の形
態をも包含するが、これらも同様に有効成分化合物とし
て用いることができる。

【００２８】以下、本発明の式（１）で示される代表的
化合物を表−１［表１−表１４］に例示する。なお、本
発明はこれらの例に限定されるものではない。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【表２】

【００３１】

【表３】

【００３２】

【表４】

【００３３】

【表５】

【００３４】

【表６】

【００３５】

【表７】

【００３６】

【表８】

【００３７】

【表９】

【００３８】

【表１０】

【００３９】

【表１１】

【００４０】

【表１２】

【００４１】

【表１３】

【００４２】

【表１４】本発明の式（１）で示される化合物またはその薬理学的
に許容される塩の製造は、特願平０９−２６０２７７に
記載の方法によって行うことができるが、例えば下記の
ような方法により製造することができる。（ａ）式（８）［化１５］

【００４３】

【化１５】［式中、ＡおよびＸは前記と同義。Ｒ９は−Ｃ（＝Ｇ）
ＯＨ（Ｇは、酸素原子または硫黄原子を表す）または−
ＮＨ2を表す。］で示される化合物と式（９）［化１
６］

【００４４】

【化１６】［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同義。Ｒ１０はＲ
９が−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは前記と同義）のときは−Ｎ
Ｈ₂を表し、Ｒ９が−ＮＨ₂のときは−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ
（Ｇは前記と同義）を表す。Ｒ１１はｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基などの通常のペプチド形成反応に用いら
れる保護基で保護されたアミノ基またはベンジル基など
の通常のペプチド形成反応に用いられる保護基で保護さ
れた水酸基を表す。］で示される化合物を縮合反応に付
すか、（ｂ）式（１０）［化１７］

【００４５】

【化１７】（式中、ＡおよびＸは前記と同義。Ｒ１２は−ＯＨまた
は−ＮＨ₂を表す。）で示される化合物と式（１１）
［化１８］

【００４６】

【化１８】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびｎは前記と同義。Ｒ
１３は−ＯＨまたは−ＮＨ₂を表す。）で示される化合
物を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’
−チオカルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはチオ
ホスゲンなどを用いて縮合反応に付して得られる式（１
２）［化１９］

【００４７】

【化１９】（式中、Ａ、Ｘ、Ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１は前
記と同義。）で示される化合物の保護基を除去すること
により本発明の化合物を得ることができる。（ｃ）式（８）で示される化合物と式（１３）［化２
０］

【００４８】

【化２０】（式中、Ｒ１、Ｒ１０およびｎは前記と同義。Ｒ１４
は、メチル基、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表
す。）で示される化合物を縮合反応に付すか、（ｄ）式（１０）で示される化合物と式（１４）［化
２１］

【００４９】

【化２１】（式中、Ｒ１、Ｒ１３、Ｒ１４およびｎは前記と同
義。）で示される化合物を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾー
ル、ホスゲンまたはチオホスゲンなどを用いて縮合反応
に付して得られる式（１５）［化２２］

【００５０】

【化２２】（式中、Ａ、Ｘ、Ｑ、ｎ、Ｒ１およびＲ１４は前記と同
義。）で示される化合物を加水分解して得られる式（１
６）［化２３］

【００５１】

【化２３】（式中、Ａ、Ｘ、Ｑ、ｎおよびＲ１は前記と同義。）で
示される化合物を式（１７）［化２４］

【００５２】

【化２４】（式中、Ｒ２およびＲ１１は前記と同義。）で示される
化合物と縮合反応に付して得られる式（１２）で示され
る化合物の保護基を除去することによっても本発明の化
合物を得ることができる。（ｅ）式（１６）で示される化合物と式（１８）［化
２５］

【００５３】

【化２５】（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義。）で示される化
合物を縮合反応に付すことによっても本発明の化合物を
得ることができる。

【００５４】代表的な中間体の合成について述べる。式
（８）で示される化合物は、式（１９）［化２６］

【００５５】

【化２６】（式中、Ｒ１、Ｒ１０およびｎは前記と同義。）で示さ
れる安息香酸誘導体に適当な保護基を導入した後、式
（１７）で示される化合物と縮合反応に付し、さらに脱
保護を行うことにより得ることができる。

【００５６】式（１１）で示される化合物は、式（２
０）［化２７］

【００５７】

【化２７】（式中、Ｒ１、Ｒ１３およびｎは前記と同義。）で示さ
れる安息香酸誘導体に適当な保護基を導入した後、式
（１７）で示される化合物と縮合反応に付し、さらに脱
保護を行うことにより得ることができる。式（１７）で
示される化合物は、式（１８）で示される化合物に保護
基を導入することにより得ることができる。

【００５８】次に反応について述べる。（ａ）の縮合反応は、通常のペプチドにおけるアミド結
合形成反応、例えば活性エステルまたは混合酸無水物ま
たは酸塩化物の方法によって実施することができる。例
えば、カルボン酸成分［式（８）においてＲ９が−Ｃ
（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは前記と同義。）で示される化合物ま
たは式（９）においてＲ１０が−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは
前記と同義）で示される化合物］と２、４、５−トリク
ロロフェノール、ペンタクロロフェノールもしくは４−
ニトロフェノールなどのフェノール類、またはＮ−ヒド
ロキシスクシイミド、Ｎ−ヒドキシベンズトリアゾール
などのＮ−ヒドロキシ化合物を、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドの存在下に縮合させ、活性エステル体に変換
した後、アミン成分［式（８）においてＲ９が−ＮＨ ₂
で示される化合物または式（９）においてＲ１０が−Ｎ
Ｈ₂で示される化合物］と縮合させることによって行う
ことができる。

【００５９】また、カルボン酸成分［式（８）において
Ｒ９が−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは前記と同義）で示される
化合物または式（９）においてＲ１０が−Ｃ（＝Ｇ）Ｏ
Ｈ（Ｇは前記と同義）で示される化合物］を塩化オキザ
リル、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどと反応させ、
酸塩化物に変換した後、アミン成分［式（１４）におい
てＲ９が−ＮＨ₂で示される化合物または式（９）にお
いてＲ１０が−ＮＨ2で示される化合物］と縮合させる
ことによって行うことができる。

【００６０】また、カルボン酸成分［式（８）において
Ｒ９が−Ｃ（＝Ｇ）ＯＨ（Ｇは前記と同義）で示される
化合物または式（９）においてＲ１０が−Ｃ（＝Ｇ）Ｏ
Ｈ（Ｇは前記と同義）で示される化合物］をクロロ炭酸
イソブチルまたはメタンスルホニルクロライドなどと反
応させることによって混合酸無水物を得た後、アミン成
分［式（８）においてＲ９が−ＮＨ₂で示される化合物
または式（９）においてＲ１０が−ＮＨ₂で示される化
合物］と縮合させることによって行うことができる。

【００６１】さらにまた、当該縮合反応は、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール、ジフェニルリン酸アジド、ジエチルリン酸シア
ニド、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾロニウム
クロライドなどのペプチド縮合試薬を単独で用いて行う
こともできる。

【００６２】反応は、通常−２０〜＋５０℃で０．５〜
４８時間行う。用いられる溶媒としては例えば、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの他、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類またはこれらの混合
物が挙げられる。必要により有機塩基例えば、トリエチ
ルアミンまたはピリジンなどを加えて反応する。

【００６３】（ｂ）の縮合反応は、式（１０）または式
（１１）で示される化合物のどちらか一方をホスゲン、
チオホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールや
Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールなどを用いて
活性化した後、もう一方の化合物と反応させることによ
って行うことができる。反応は、通常−２０〜＋５０℃
で０．５〜４８時間反応行う。用いられる溶媒としては
例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルな
どのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
またはこれらの混合物が挙げられる。必要により有機塩
基例えば、トリエチルアミンまたはピリジンなどを加え
て反応を行う。

【００６４】（ｃ）の縮合反応は、（ａ）の縮合反応と
同様の方法により行うことができる。

【００６５】（ｄ）の縮合反応は、（ｂ）の縮合反応と
同様の方法により行うことができる。式（１１）で示さ
れる化合物の保護基の除去は、通常のペプチド形成反応
に用いられる条件で行われる。例えば、式（１２）にお
いてＲ１１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護
されたアミノ基の場合は、塩酸またはトリフルオロ酢酸
などの酸で処理することにより脱保護反応を行うことが
できる。

【００６６】式（１）で示される化合物の塩は、式
（１）で示される化合物を製造する反応で得ることもで
きるが、薬学的に許容される酸と容易に塩を形成し得
る。その酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸などの無機酸や、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイ
ン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸を挙げることができる。
これらの塩もまたフリー体の式（１）の化合物と同様に
本発明の有効成分化合物として用いることができる。

【００６７】式（１）で示される化合物は、反応混合物
から通常の分離手段、例えば抽出法、再結晶法、カラム
クロマトグラフィーなどの方法により単離精製すること
ができる。

【００６８】本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害作
用を持つベンズアミド誘導体は、細胞の増殖に関わる疾
患の治療および／または改善剤、遺伝子治療の効果増強
薬または免疫抑制剤として有用である。ここで細胞の増
殖に関わる疾患とは、悪性腫瘍、自己免疫性疾患、皮膚
病、感染症、血管性疾患、アレルギー性疾患、消化管傷
害、ホルモン性疾患、糖尿病などが挙げられる。

【００６９】悪性腫瘍とは急性白血病、慢性白血病、悪
性リンパ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症など
の造血器腫瘍の他、大腸癌、脳腫瘍、頭頚部癌、乳癌、
肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵癌、膵
島細胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、
睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カ
ルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、軟部組
織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、網膜芽細胞腫
などの固形腫瘍が挙げられる。自己免疫性疾患とはリウ
マチ、腎炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、ヒト自
己免疫性リンパ球増殖性リンパ節症、免疫芽細胞性リン
パ節症、クローン病、潰瘍性大腸炎などが挙げられる。
皮膚病とは乾せん、アクネ、湿疹、アトピー性皮膚炎、
寄生性皮膚疾患、脱毛症、化膿性皮膚疾患、皮膚硬化症
などが挙げられる。感染症とは、様々な細菌、ウィルス
あるいは寄生虫などの感染によって引き起こされる疾患
を意味する。血管性疾患とは、動脈硬化症などが挙げら
れる。遺伝子治療の効果増強とは、遺伝子ベクター導入
の効率化、導入遺伝子の発現亢進などが挙げられる。な
お、本発明の対象疾患はこれらに限定されることはな
い。

【００７０】本発明の有効成分化合物は、医薬品として
有用であり、これらは一般的な医療製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）および坐剤
等が挙げられる。

【００７１】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、例えば乳
糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、
プロピルアルコール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラック、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、カルメロースカルシウム、デンプン、乳糖等の崩
壊剤、白糖、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレ
ングリコール等の滑沢剤等を使用することができる。さ
らに錠剤については、必要に応じ通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶性被包錠、フ
ィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とするこ
とができる。

【００７２】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えば結晶セルロース、乳糖、デンプン、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメロー
スカルシウム、カンテン等の崩壊剤等が挙げられる。

【００７３】カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化
合物を上記で例示した各種の担体と混合して、硬質ゼラ
チンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

【００７４】注射剤として調製する場合、液剤、乳剤お
よび懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であることが好
ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているもの、例えば水、
エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等を使用することができる。この場合
等張性の溶液を調製するのに必要な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、
また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加して
もよい。

【００７５】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用することができる。その
例としては、例えば半合成グリセライド、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ポリエチ
レングリコール等を挙げることができる。

【００７６】さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有
させることもできる。

【００７７】本発明のこれらの医薬製剤中に含有される
べき有効成分化合物の量は、特に限定されずに広範囲か
ら適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重
量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。

【００７８】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の
程度およびその他の条件に応じた方法で投与される。例
えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカ
プセル剤の場合には、経口投与され、注射剤の場合は、
単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合
して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直腸
内投与される。

【００７９】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別、疾患の程度およびその他の条件
により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量とし
ては、体重１ｋｇ当り、一日約0.0001〜100ｍｇ程度と
するのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分
化合物が約0.001〜1,000ｍｇの範囲で含有されることが
望ましい。

【００８０】本発明の式（１）で表される化合物および
その塩は、薬理学的に効果を示す投与量において毒性を
示さない。

【００８１】

【実施例】以下に本発明を実施例で詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。試験例１（ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用）（１）［³Ｈ］アセチルヒストンの調製Ｋ５６２細胞（１０⁸個）を［³Ｈ］ｎ−酪酸ナトリウム
で標識し、吉田らの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、
２６５：１７１７４、１９９０）に従ってヒストンを抽
出した。（２）ヒストン脱アセチル化酵素の部分精製Ｋ５６２細胞（２．５Ｘ１０⁸個）より採取した核を吉
田らの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１７
１７４、１９９０）により抽出し、その抽出液をＭｏｎ
ｏＱＨＲ５／５（ファルマシア社）を用い、０−１Ｍ
のＮａＣｌの濃度勾配によりヒストン脱アセチル化酵素
の部分精製を行った。（３）ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性の測定（１）で調製した［³Ｈ］アセチルヒストンを１００μ
ｇ／ｍｌと（２）で調製したヒストン脱アセチル化酵素
分画２μｌを含む緩衝液Ａ［組成：５ｍＭリン酸カリウ
ム（ｐＨ７．５）、５％グリセロール、１３ｍＭＥＤ
ＴＡ］５０μｌ中で、１０分間３７℃にて反応をさせ
た。２．５規定塩酸を添加して反応を停止した後、酢酸
エチル５５０μｌを加え、ボルテックスおよび遠心を行
い、酢酸エチル層４００μｌをシンチレーションバイア
ルに採取し、２ｍｌのシンチレーターを加えて反応によ
り遊離した［³Ｈ］酢酸の放射活性を測定した。ヒスト
ン脱アセチル化酵素阻害活性の測定は、供試化合物をＤ
ＭＳＯに溶解後、緩衝液Ａで適宜希釈して反応系に添加
して、５０％の酵素阻害を惹起する薬物の濃度（Ｉ
Ｃ ₅₀：μＭ）を求めた。以下に、実験結果を、表−２
［表１５〜表１７］に示した。

【００８２】

【表１５】表−２ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用 ───────────────────── 詳細な説明の活性値表−１中の化合物番号（ＩＣ₅₀：μＭ） ───────────────────── １２．０１４９．１３５４．２０８４．２３９７．０１１１１８．５０１２６．８９１３０．８７１４３．２２１５３．７２１６２．８８１７２．６６１８２．４３１９１．９４２０５．１１２２２．４６ ─────────────────────

【００８３】

【表１６】表−２続き（１） ───────────────────── 詳細な説明の活性値表−１中の化合物番号（ＩＣ₅₀：μＭ） ───────────────────── ２３３．３０２４１．６９２５４．５３２６７．０７２７８．７７２８１．８０２９４．８５３０５．０４３１１０．４３３２２４．３０３３３．０１３４４．１１３６６．８９３８１２．２５３９１．４２４０１．７５４１３．７２４２２．９９４３３．２７４４５．４０ ─────────────────────

【００８４】

【表１７】表−２続き（２） ───────────────────── 詳細な説明の活性値表−１中の化合物番号（ＩＣ₅₀：μＭ） ───────────────────── ４５３．９０４６４．１７４７２．５０４８２．３０５０４．８６５１２．１２５２３．８６５３２．５２５４１．２２５５２．６３５７２．２２５８３．４８５９１．００６０１．９２６１３．１４６２３．１７６３４．７６６４０．５３６５４．３６６６３．５９６７２．２０酪酸ナトリウム１９０ ─────────────────────

【００８５】参考例１Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−
３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズア
ミド（表−１：化合物番号１４）の合成（１−１）４−アミノメチル安息香酸２１ｇ（１４０
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍｌ）懸濁液に、
トリエチルアミン４２ｍｌ（３００ｍｍｏｌ）を加え
た。氷冷下、内温を３〜８℃に保ちながら無水トリフル
オロ酢酸６０ｇ（２８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（５０ｍｌ）溶液を滴下した後、３時間攪拌した。飽和
重曹水中に反応液をあけた後、さらに１０％塩酸水溶液
で酸性にした。析出したゲル状沈澱物を、濾取、乾燥す
ることにより、４−（Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ
メチル）安息香酸３０ｇ（収率８７％）を乳白色固体と
して得た。 1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.47(2H,d,J=5.8Hz),
7.39(2H,d,J=8.1Hz), 7.93(2H,d,J=8.1Hz), 10.08(1H,
t,J=5.8Hz), 12.95(1H,br.s).

【００８６】（１−２）ｏ−フェニレンジアミン１０
８ｇ（１．０ｍｏｌ）のジオキサン（１０００ｍｌ）溶
液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加
え、氷冷下ジｔｅｒｔ−ブトキシジカーボネート２１８
ｇ（１．１ｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍｌ）溶液を
加えた。室温で６時間攪拌後、一晩放置した。溶媒を１
／２容にまで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）で精製し、得られた固体をエチルエーテルで洗浄す
ることによりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｏ−
フェニレンジアミン６８．４ｇ（収率３２％）を白色固
体として得た。 1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.51(9H,s), 3.75(2H,
s), 6.26(1H,s), 6.77(1H,d,J=8.1Hz), 6.79(1H,dd,J=
7.3,8.1Hz), 7.00(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.27(1H,d,J=
8.1Hz).

【００８７】（１−３）工程（１−１）で得られた化
合物３０ｇ（１２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０
０ｍｌ）懸濁液に、氷冷しながら（内温１０〜１５℃）
オキザリルクロライド２１ｇ（１６５ｍｍｏｌ）を徐々
に滴下した。その際にときどき（およそ２ｍｌ滴下する
毎に０．１ｍｌ）ＤＭＦを加えた。全量滴下後、発泡が
止まるまで攪拌し、その後４０℃で１時間攪拌した。溶
媒を留去した後、トルエンで過剰のオキザリルクロライ
ドを共沸し、再度ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解
した。工程（１−２）で得られた化合物２２ｇ（１１０
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）−ピリジン
（２００ｍｌ）溶液に、先に調製した酸クロライド溶液
を氷冷下（内温７〜９℃）滴下した。滴下終了後、室温
まで昇温させた後、一晩放置した。反応混合物に飽和重
曹水を加えた後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣にメタノ
ール−ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を
濾取、乾燥することにより、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−４−（Ｎ−
トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンズアミド２８
ｇ（収率５８％）を淡黄色固体として得た。 1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.44(9H,s), 4.48(2H,
d,J=5.9Hz), 7.12-7.23(2H,m), 7.44(2H,d,J=8.1Hz),
7.54(2H,d,J=8.1Hz), 7.94(2H,d,J=8.1Hz), 8.68(1H,b
r.s), 9.83(1H,s), 10.10(1H,br.t,J=5.9Hz).

【００８８】（１−４）工程（１−３）の化合物１３
ｇ（３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍｌ）−水
（１８０ｍｌ）懸濁液に炭酸カリウム４．７ｇ（３４ｍ
ｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間加熱攪拌した。クロロ
ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、
溶媒を留去し、乾燥することにより、４−アミノメチル
−Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノフェニル］ベンズアミド１０．３ｇ（定量的）を淡
黄色アモルファス状固体として得た。 1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 3.80(2H,s), 7.13-7.2
3(2H,m), 7.48-7.58(4H,m), 7.90(2H,d,J=8.1Hz), 8.69
(1H,br.s), 9.77(1H,br.s).

【００８９】（１−５）３−ピリジンメタノール３８
４ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解
し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール５２３ｍｇ
（３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した
後、工程（１−４）の化合物１．０ｇ（２．９ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液６ｍｌを加えた。室温で一夜放置
後、クロロホルム１００ｍｌを加え、水２０ｍｌで３回
洗浄した。ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３
０：１）で精製し、Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノフェニル］−４−［Ｎ−（ピリジ
ン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベン
ズアミド１．２ｇをアモルファス状固体として得た（定
量的）。 1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.51(9H,s), 4.45(2H,d,
J=5.9Hz), 5.16(1H,s),7.10-7.50(7H,m), 7.70(1H,d,J=
8.1Hz), 7.80(1H,d,J=7.3Hz), 7.93(1H,d,J=8.1Hz), 8.
57(1H,d,J=4.4Hz), 8.63(1H,s), 9.17(1H,s).

【００９０】（１−６）工程（１−５）の化合物１．
２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し
た。４規定塩酸−ジオキサン溶液２０ｍｌを加え、室温
で１．５時間撹拌した。希水酸化ナトリウム水溶液にあ
けた後、クロロホルム６０ｍｌで３回抽出した。飽和食
塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮して０．８８ｇの結晶を得た。ついでエタノール１６
ｍｌで再結晶を行い、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４
−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルア
ミノメチル］ベンズアミド６６８ｍｇ（収率７３％）を
得た。 mp. 159-160℃. 1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.28(2H,d,J=5.9Hz),
4.86(2H,s), 5.10(2H,s), 6.60(1H,t,J=7.3Hz), 6.78(1
H,d,J=7Hz), 6.97(1H,t,J=7Hz), 7.17(1H,d,J=8Hz), 7.
3-7.5(3H,m), 7.78(1H,d,J=8Hz), 7.93(2H,d,J=8Hz),
8.53(1H,d,J=3.7Hz), 8.59(1H,s), 9.61(1H,s). IR(KBr)cm^-1: 3295,1648,1541,1508,1457,1309,1183,74
2.

【００９１】

【発明の効果】本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害
作用を持つベンズアミド誘導体は、細胞の増殖に関わる
疾患の治療および／または改善剤、遺伝子治療の効果増
強薬または免疫抑制剤として有用である。特に制癌剤と
して効果が高く、造血器腫瘍、固形癌に有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 ＡＤＡＡ６１Ｋ 31/44 ＡＤＡＡＤＵＡＤＵＡＤＺＡＤＺＡＧＺＡＧＺ // Ａ６１Ｋ 48/00 48/00 (72)発明者中西理千葉県茂原市東郷1900番地の１三井製薬工業株式会社内 (72)発明者齋藤明子千葉県茂原市東郷1900番地の１三井製薬工業株式会社内 (72)発明者山下俊千葉県茂原市東郷1900番地の１三井製薬工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）［化１］【化１】［式中、Ａは置換されていてもよいピリジン環または縮
合ピリジン環（置換基として、ハロゲン原子、水酸基、
アミノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のア
ミノアルキル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭
素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ
基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパ
ーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロア
ルキルオキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアル
コキシカルボニル基からなる群より選ばれた基を１〜４
個有する）を表す。Ｘは直接結合または式（２）［化
２］【化２】｛式中、ｅは１〜４の整数を表す。ｇおよびｍはそれぞ
れ独立して０〜４の整数を表す。Ｒ４は水素原子、置換
されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または式
（３）［化３］【化３】（式中、Ｒ６は置換されていてもよい炭素数１〜４のア
ルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、フ
ェニル基またはピリジン環を表す）で表されるアシル基
を表す。Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい炭
素数１〜４のアルキル基を表す｝で示される構造のいず
れかを表す。ｎは１〜４の整数を表す。Ｑは式（４）
［化４］【化４】（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子
または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基
を表す）で示される構造のいずれかを表す。Ｒ１および
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水
酸基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアミノアルキル
基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４の
アシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜
４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアル
キル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ
基、カルボキシル基または炭素数１〜４のアルコキシカ
ルボニル基を表す。Ｒ３は、アミノ基または水酸基を表
す。］で示されるベンズアミド誘導体またはその薬理学
的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル
化酵素阻害剤。
【請求項２】式（５）［化５］【化５】で示されるベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素
阻害剤。
【請求項３】式（６）［化６］【化６】で示されるベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素
阻害剤。
【請求項４】式（７）［化７］【化７】で示されるベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素
阻害剤。
【請求項５】請求項１〜４のいずれか一項に記載の阻
害剤を少なくとも１つ有効成分として含有する制癌剤。
【請求項６】請求項１〜４のいずれか一項に記載の阻
害剤を少なくとも１つ有効成分として含有する皮膚病の
治療および／または改善剤。
【請求項７】請求項１〜４のいずれか一項に記載の阻
害剤を少なくとも１つ有効成分として含有する感染症の
治療および／または改善剤。
【請求項８】請求項１〜４のいずれか一項に記載の阻
害剤を少なくとも１つ有効成分として含有するアレルギ
ー性疾患の治療および／または改善剤。
【請求項９】請求項１〜４のいずれか一項に記載の阻
害剤を少なくとも１つ有効成分として含有する自己免疫
性疾患の治療および／または改善剤。
【請求項１０】請求項１〜４のいずれか一項に記載の
阻害剤を少なくとも１つ有効成分として含有する遺伝子
治療効果増強剤。
【請求項１１】請求項１〜４のいずれか一項に記載の
阻害剤を少なくとも１つ有効成分として含有する血管性
疾患の治療および／または改善剤。
【請求項１２】請求項１〜４のいずれか一項に記載の
阻害剤を少なくとも１つ有効成分として含有する医薬
品。