TW202132344A - 用於治療血液癌症之診斷及治療方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示用於治療包括多發性骨髓瘤(MM)之血液癌症的診斷及治療方法以及相關組合物。詳言之，本發明係關於用於涉及PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(atezolizumab))及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗(daratumumab))之治療的診斷及治療方法，以用於治療血液癌症(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)。

Description

用於治療血液癌症之診斷及治療方法
本文提供用於治療血液癌症(例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之方法及組合物。詳言之，本發明提供用於患者鑑定、選擇及治療之生物標記物。
癌症仍然為對人類健康最致命之威脅之一。在美國，癌症每年影響近130萬新患者，係僅次於心臟病之第二大死亡原因，約占四分之一之死亡。亦預測，在5年內，癌症可能超過心血管疾病成為第一大死亡原因。在美國，血液癌症多發性骨髓瘤(MM)每年影響近20,000人，且在全球範圍內，每年約160,000人經診斷患有MM。儘管治療取得進展，但MM仍無法治癒，標準風險骨髓瘤之中位存活期估計為8-10年，且高風險疾病為2-3年。
免疫檢查點抑制劑之人類研究表明，利用免疫系統控制及根除腫瘤生長係有希望的。程式化死亡1 (PD-1)受體及其配位體程式化死亡-配位體1 (PD-L1)係與慢性感染、妊娠、組織同種異體移植、自體免疫疾病及癌症期間免疫系統反應之抑制有關的免疫檢查點蛋白。PD-L1藉由與在T細胞、B細胞及單核球之表面上表現的抑制性受體PD-1結合來調節免疫反應。PD-L1亦經由與另一種受體B7-1相互作用來負調節T細胞功能。PD-L1/PD-1及PD-L1/B7-1複合物之形成負調節T細胞受體信號傳導，從而導致T細胞活化之下調及抗腫瘤免疫活性之抑制。
儘管在癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之治療中取得顯著進展，但仍在尋求改善之療法及診斷方法。
本發明係關於用於治療血液癌症(例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之診斷及治療方法。
在一個態樣中，本揭示案特徵在於一種鑑定可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之治療的患有血液癌症之個體的方法，該方法包括確定自個體獲得之腫瘤樣品中的破骨細胞數目，其中低於參考破骨細胞數目之破骨細胞數目將個體鑑定為可能得益於治療之個體。
在一些態樣中，腫瘤樣品中之破骨細胞數目為腫瘤區內破骨細胞之數目。在一些態樣中，腫瘤區包括包含腫瘤細胞及相鄰骨髓細胞之區域。在一些態樣中，腫瘤區不包含脂肪體及骨小樑。在一些態樣中，腫瘤區包括在腫瘤細胞或與腫瘤細胞相鄰之骨髓細胞之約40 μm至約1 mm內之區域。
在一些態樣中，腫瘤樣品中之破骨細胞數目低於參考破骨細胞數目且該方法進一步包括向該個體投與包括PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之治療。
在另一態樣中，本揭示案特徵在於一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包括：(a)確定自該個體獲得之腫瘤樣品中之破骨細胞數目，其中該腫瘤樣品中之破骨細胞數目經測定低於參考破骨細胞數目；及(b)基於步驟(a)中測定之腫瘤樣品中之破骨細胞數目，向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體。
在另一態樣中，本揭示案特徵在於一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包括向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體，其中在治療之前自該個體獲得之腫瘤樣品中之破骨細胞數目經測定低於參考破骨細胞數目。
在一些態樣中，參考破骨細胞數目為患有血液癌症之個體之參考群體中的基綫破骨細胞數目，參考群體由已用PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之個體組成。在一些態樣中，基於對用PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之反應的顯著差異，參考破骨細胞數目將參考群體中個體之第一子集與個體之第二子集明顯分開。在一些態樣中，對治療之反應係根據客觀反應。在一些態樣中，客觀反應為嚴格完全反應(sCR)、完全反應(CR)、極佳部分反應(VGPR)、部分反應(PR)或最小反應(MR)。
在一些態樣中，參考破骨細胞數目為預先指定之破骨細胞數目。
在一些態樣中，該方法包括向個體靜脈內投與抗CD38抗體。
在一些態樣中，該方法包括向個體投與約16 mg/kg之劑量的抗CD38抗體。
在另一態樣中，本揭示案特徵在於一種鑑定可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之治療的患有血液癌症之個體的方法，該方法包括確定自個體獲得之腫瘤樣品中的CD8+ T細胞密度，其中高於參考CD8+ T細胞密度之CD8+ T細胞密度將個體鑑定為更可能得益於治療之個體。
在一些態樣中，腫瘤樣品中之CD8+ T細胞密度為腫瘤簇內之CD8+ T細胞之密度。在一些態樣中，腫瘤簇為包括相鄰腫瘤細胞之區域。在一些態樣中，腫瘤簇沿其最長軸之長度為至少約25 μm至約400 μm。
在一些態樣中，腫瘤樣品中之CD8+ T細胞密度高於參考CD8+ T細胞密度且該方法進一步包括向該個體投與包括PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之治療。
在另一態樣中，本揭示案特徵在於一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包括：(a)確定自該個體獲得之腫瘤樣品中之CD8+ T細胞密度，其中該腫瘤樣品中之CD8+ T細胞密度經測定高於參考CD8+ T細胞密度；及(b)基於步驟(a)中測定之腫瘤樣品中之CD8+ T細胞密度，向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體。
在另一態樣中，本揭示案特徵在於一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包括向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體，其中在治療之前自該個體獲得之腫瘤樣品中之CD8+ T細胞密度經測定高於參考CD8+ T細胞密度。
在一些態樣中，參考CD8+ T細胞密度為患有血液癌症之個體之參考群體中的腫瘤簇內之CD8+ T細胞之基綫密度，參考群體由已用PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之個體組成。在一些態樣中，基於對用PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之反應的顯著差異，參考CD8+ T細胞密度將參考群體中個體之第一子集與個體之第二子集明顯分開。
在一些態樣中，參考CD8+ T細胞密度為預先指定之CD8+ T細胞密度。
在一些態樣中，先前未曾向個體投與包括PD-L1軸結合拮抗劑之治療。在一些態樣中，先前未曾向個體投與包括PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之治療。
在一些態樣中，對治療之反應係根據客觀反應。在一些態樣中，客觀反應為嚴格完全反應(sCR)、完全反應(CR)、極佳部分反應(VGPR)、部分反應(PR)或最小反應(MR)。
在另一態樣中，本揭示案特徵在於一種監測患有血液癌症之個體對包括PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之治療之反應的方法，該方法包括：(a)測定在投與該PD-L1軸結合拮抗劑及該抗CD38抗體之後自該個體獲得之生物樣品中，骨髓中之活化CD8+ T細胞數目；及(b)比較生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目與參考活化CD8+ T細胞數目，其中生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目相對於參考活化CD8+ T細胞數目增加指示個體對該治療作出反應。
在一些態樣中，生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目相對於參考活化CD8+ T細胞數目增加。在一些態樣中，該方法包括基於步驟(b)中測定的該生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目的增加，向該個體投與另一劑量之PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體。
在一些態樣中，參考活化CD8+ T細胞數目為(i)在投與PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之前自個體獲得之生物樣品中的活化CD8+ T細胞數目；(ii)在先前時間點自個體獲得之生物樣品中的活化CD8+ T細胞數目，其中先前時間點係在投與PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體後；或(iii)預先指定數目之活化CD8+ T細胞。
在一些態樣中，生物樣品為骨髓穿刺液。
在一些態樣中，對治療之反應係根據客觀反應。在一些態樣中，客觀反應為嚴格完全反應(sCR)、完全反應(CR)、極佳部分反應(VGPR)、部分反應(PR)或最小反應(MR)。
在一些態樣中，血液癌症為骨髓瘤。在一些態樣中，骨髓瘤為多發性骨髓瘤(MM)。在一些態樣中，MM為復發性或難治性MM。
在一些態樣中，抗CD38抗體為抗CD38拮抗劑抗體。
在一些態樣中，抗CD38抗體包括以下互補決定區(CDR)：(a)包括SFAMS (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列之CDR-H1；(b)包括AISGSGGGTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列之CDR-H2；(c)包括DKILWFGEPVFDY (SEQ ID NO: 3)之胺基酸序列之CDR-H3；(d)包括RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 4)之胺基酸序列之CDR-L1；(e)包括DASNRAT (SEQ ID NO: 5)之胺基酸序列之CDR-L2；及(f)包括QQRSNWPPTF (SEQ ID NO: 6)之胺基酸序列之CDR-L3。在一些態樣中，抗CD38抗體包括以下輕鏈可變區構架區(FR)：(a)包括EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 7)之胺基酸序列之FR-L1；(b)包括WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 8)之胺基酸序列之FR-L2；(c)包括GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 9)之胺基酸序列之FR-L3；及(d)包括GQGTKVEIK (SEQ ID NO: 10)之胺基酸序列之FR-L4。在一些態樣中，抗CD38抗體包括以下重鏈可變區FR：(a)包括EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN (SEQ ID NO: 11)之胺基酸序列之FR-H1；(b)包括WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 12)之胺基酸序列之FR-H2；(c)包括RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK (SEQ ID NO: 13)之胺基酸序列之FR-H3；及(d)包括WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14)之胺基酸序列之FR-H4。在一些態樣中，抗CD38抗體包括：(a)重鏈可變(VH)域，其包括與EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGT YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 15)之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包括與EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIP ARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 16)之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些態樣中，抗CD38抗體包括：(a)包括SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH域；及(b)包括SEQ ID NO: 16之胺基酸序列之VL域。
在一些態樣中，抗CD38抗體為單株抗體。
在一些態樣中，抗CD38抗體為人類抗體。
在一些態樣中，抗CD38抗體為全長抗體。
在一些態樣中，抗CD38抗體為達雷木單抗(daratumumab)。
在一些態樣中，抗CD38抗體為選自由以下組成之群的結合CD38之抗體片段：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、單鏈可變片段(scFv)及(Fab')2 片段。
在一些態樣中，抗CD38抗體為IgG類抗體。在一些態樣中，IgG類抗體為IgG1子類抗體。
在一些態樣中，該方法包括向個體靜脈內投與抗CD38抗體。
在一些態樣中，該方法包括向個體投與約16 mg/kg之劑量的抗CD38抗體。
在一些態樣中，PD-L1軸結合拮抗劑係選自由以下組成之群：結合PD-L1之拮抗劑、PD-1結合拮抗劑及結合PD-L2之拮抗劑。在一些態樣中，PD-L1軸結合拮抗劑為結合PD-L1之拮抗劑。在一些態樣中，結合PD-L1之拮抗劑抑制PD-L1與其配位體結合搭配物中之一或多者的結合。在一些態樣中，結合PD-L1之拮抗劑抑制PD-L1與PD-1、B7-1或PD-1及B7-1兩者之結合。
在一些態樣中，PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。在一些態樣中，抗PD-1抗體為MDX‑1106 (納武單抗(nivolumab))、MK-3475 (派姆單抗(pembrolizumab))、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810或BGB-108。
在一些態樣中，PD-1結合拮抗劑為Fc融合蛋白。在一些態樣中，Fc融合蛋白為AMP-224。
在一些態樣中，PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。在一些態樣中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(atezolizumab，TECENTRIQ® )、MDX- 1105、MEDI4736 (度伐魯單抗(durvalumab))或MSB0010718C (阿維魯單抗(avelumab))。在一些態樣中，抗PD-L1單株抗體為阿特珠單抗。在一些態樣中，抗PD-L1抗體包括以下高變區(HVR)：(a) GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 17)之HVR-H1序列；(b) AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 18)之HVR-H2序列；(c) RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 19)之HVR-H3序列；(d) RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 20)之HVR-L1序列；(e) SASFLYS (SEQ ID NO: 21)之HVR-L2序列；及(f) QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 22)之HVR-L3序列。在一些態樣中，該抗PD-L1抗體包括：(a)重鏈可變(VH)域，其包括與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包括與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些態樣中，該抗PD-L1抗體包括：(a) VH域，其包括與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列；(b) VL域，其包括與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些態樣中，該抗PD-L1抗體包括：(a) VH域，其包括與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列；(b) VL域，其包括與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些態樣中，該抗PD-L1抗體包括：(a) VH域，其包括與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少96%序列一致性之胺基酸序列；(b) VL域，其包括與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少96%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些態樣中，該抗PD-L1抗體包括：(a) VH域，其包括與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少97%序列一致性之胺基酸序列；(b) VL域，其包括與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少97%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些態樣中，該抗PD-L1抗體包括：(a) VH域，其包括與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少98%序列一致性之胺基酸序列；(b) VL域，其包括與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少98%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些態樣中，該抗PD-L1抗體包括：(a) VH域，其包括與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少99%序列一致性之胺基酸序列；(b) VL域，其包括與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少99%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些態樣中，該抗PD-L1抗體包括：(a) VH域，其包括SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；(b) VL域，其包括SEQ ID NO: 24之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些態樣中，該抗PD-L1抗體包括：(a) VH域，其包括SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及(b) VL域，其包括SEQ ID NO: 24之胺基酸序列。
在一些態樣中，該方法包括向個體靜脈內投與PD-L1軸結合拮抗劑。在一些態樣中，PD-L1軸結合拮抗劑為阿特珠單抗。在一些態樣中，以每2週約840 mg、每3週約1200 mg或每4週約1680 mg之劑量向個體靜脈內投與阿特珠單抗。在一些態樣中，以每3週約1200 mg之劑量向個體靜脈內投與阿特珠單抗。在一些態樣中，在一或多個21天給藥週期之第-2天至第4天以約1200 mg之劑量向個體靜脈內投與阿特珠單抗。在一些態樣中，在每個21天給藥週期之第1天以約1200 mg之劑量向個體靜脈內投與阿特珠單抗。
在一些態樣中，PD-L1軸結合拮抗劑為PD-1結合拮抗劑。在一些態樣中，PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與其配位體結合搭配物中之一或多者的結合。在一些態樣中，PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1、PD-L2或PD-L1及PD-L2兩者之結合。
在一些態樣中，PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。在一些態樣中，抗PD-1抗體為MDX‑1106 (納武單抗)、MK-3475 (派姆單抗)、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810或BGB-108。
在一些態樣中，PD-1結合拮抗劑為Fc融合蛋白。在一些態樣中，Fc融合蛋白為AMP-224。
在一些態樣中，個體為人類。序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式電子提交且以引用之方式整體併入本文中。該ASCII複本於2020年11月3日建立，名稱為51177-028TW3_Sequence_Listing_11.3.20_ST25，且大小為38,756位元組。
I. 導言
本發明提供用於癌症治療之診斷及治療方法及組合物。本發明至少部分地基於以下發現：在自患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體獲得之樣品中例如破骨細胞數目、CD8+ T細胞密度及/或活化CD8+ T細胞數目的測定可用於針對利用包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之抗癌療法的治療診斷、治療及監測個體。II. 通用技術
使用習知方法，例如以下中描述之廣泛利用之方法，本領域之技術人員一般更好地理解本文中描述或提及之技術及程序且常採用所述技術及程序：Sambrook等人,Molecular Cloning: A Laboratory Manual 第3版 (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel等人編輯, (2003))；系列Methods in Enzymology (Academic Press公司):PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames及G.R. Taylor編輯 (1995)), Harlow及Lane編輯 (1988)Antibodies, A Laboratory Manual , 及Animal Cell Culture (R.I. Freshney編輯 (1987))；Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait編輯, 1984)；Methods in Molecular Biology , Humana Press；Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis編輯, 1998) Academic Press；Animal Cell Culture (R.I. Freshney)編輯, 1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather及P.E. Roberts, 1998) Plenum Press；Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, 及D.G. Newell編輯, 1993-8) J. Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir及C.C. Blackwell編輯)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller及M.P. Calos編輯, 1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction , (Mullis等人編輯, 1994)；Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan等人編輯, 1991)；Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)；Immunobiology (C.A. Janeway及P. Travers, 1997)；Antibodies (P. Finch, 1997)；Antibodies: A Practical Approach (D. Catty.編輯, IRL Press, 1988-1989)；Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd及C. Dean編輯, Oxford University Press, 2000)；Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow及D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)；The Antibodies (M. Zanetti及J. D. Capra編輯, Harwood Academic Publishers, 1995)；以及Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita等人編輯, J.B. Lippincott公司, 1993)。III. 定義
應瞭解本文中描述之本發明之態樣及實施例包括「由態樣及實施例組成」及/或「基本上由態樣及實施例組成」。如本文所用，除非另外指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個提及物。
如本文所用，術語「約」係指所屬領域之技術人員容易知道之相應值的常見誤差範圍。本文中對「約」值或參數之提及包括(及描述)針對該值或參數本身之實施例。舉例而言，關於「約X」之描述包括「X」之描述。
生物標記物之「量」、「水準」、「表現水準」(在本文中可互換使用)係生物樣品中之可偵測水準。「表現」一般係指資訊(例如基因編碼及/或表觀遺傳資訊)轉變成細胞中存在及起作用之結構的過程。因此，如本文所用，「表現」可指轉錄成多核苷酸、轉譯成多肽或甚至多核苷酸及/或多肽修飾(例如多肽之轉譯後修飾)。所轉錄之多核苷酸、所轉譯之多肽或多核苷酸及/或多肽修飾(例如多肽之轉譯後修飾)的片段無論來源於藉由替代剪接而產生之轉錄產物或降解之轉錄產物，或來源於多肽之轉譯後加工，例如蛋白質水解，均亦應視為表現。「表現之基因」包括轉錄成多核苷酸，成為mRNA且接著轉譯成多肽的基因，以及轉錄成RNA而非轉譯成多肽(例如轉移及核糖體RNA)之基因。表現水準可藉由所屬領域之技術人員已知以及本文揭示之方法量測。生物標記物之表現水準或量可用於鑑定/表徵可能對特定療法(例如包含PD-1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之一或多個給藥週期的療法)作出反應或得益於特定療法的患有癌症(例如血液癌症(例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)或淋巴瘤(例如NHL，例如復發性或難治性DLBCL或復發性或難治性FL)))之個體。
樣品中本文所述之多種生物標記物之存在及/或表現水準/量可藉由多種方法來分析，其中許多方法係所屬領域中已知且熟練技術人員所瞭解的，包括(但不限於)免疫組織化學(「IHC」)、西方墨點分析(Western blot analysis)、免疫沈澱、分子結合分析、ELISA、ELIFA、螢光活化細胞分選(「FACS」)、MassARRAY、蛋白質組學、基於血液之定量分析(例如血清ELISA)、生物化學酶活性分析、原位雜交、螢光原位雜交(FISH)、南方分析(Southern analysis)、北方分析(Northern analysis)、全基因組測序、大規模平行DNA測序(例如下一代測序)、NANOSTRING® 、聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR) (包括定量即時PCR (qRT-PCR)及其他擴增型偵測方法，諸如分支鏈DNA、SISBA、TMA及其類似方法)、RNA-seq、微陣列分析、基因表現概況分析及/或基因表現系列分析(「SAGE」)以及可藉由蛋白質、基因及/或組織陣列分析進行之多種分析中之任一者。用於評估基因及基因產物之狀態的典型方案可見於例如Ausubel等人編輯, 1995,Current Protocols In Molecular Biology , 單元2 (北方墨點法)、4 (南方墨點法)、15 (免疫墨點法)及18 (PCR分析)中。亦可使用多工免疫分析，諸如可以自Rules Based Medicine或Meso Scale Discovery (「MSD」)獲得之彼等免疫分析。
術語「拮抗劑」以最廣泛之意義使用，且包括部分或完全阻斷、抑制或中和本文揭示之天然多肽之生物活性的任何分子。合適拮抗劑分子具體包括拮抗劑抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)、天然多肽之片段或胺基酸序列變異體、肽、反義寡核苷酸、小有機分子等。用於鑑定多肽之拮抗劑之方法可包括使多肽與候選拮抗劑分子接觸且量測正常與多肽有關之一或多種生物活性的可偵測之變化。
除非另外指示，否則如本文所用，「CD38」係指在包括CD4+ 、CD8+ 、B淋巴球及自然殺手(NK)細胞之許多免疫細胞之表面上發現的CD38糖蛋白，且包括來自包括諸如靈長類動物(例如人類)之哺乳動物及囓齒動物(例如小鼠及大鼠)之任何脊椎動物來源的任何天然CD38。與正常淋巴細胞及骨髓細胞相比，CD38在骨髓瘤細胞上更高水準及更均一地表現。該術語涵蓋「全長」、「未加工CD38」以及由細胞中之加工產生的CD38之任何形式。該術語亦涵蓋CD38之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。CD38在所屬領域中亦稱為分化簇38、ADP-核糖基環化酶1、cADPr水解酶1及環狀ADP-核糖水解酶1。CD38由CD38 基因編碼。示例性人類CD38 之核酸序列展示於NCBI參考序列下：NM_001775.4或SEQ ID NO: 25。由CD38 編碼之示例性人類CD38蛋白之胺基酸序列展示於UniProt寄存編號P28907或SEQ ID NO: 26下。
術語「抗CD38抗體」涵蓋所有結合CD38之抗體，其以足夠親和力結合CD38，以使得該抗體可用作靶向表現該抗原之細胞的治療劑且在以下描述之分析中不顯著地與諸如陰性對照蛋白之其他蛋白交叉反應。舉例而言，抗CD38抗體可結合於MM細胞表面上之CD38，且經由補體依賴性細胞毒性、ADCC、抗體依賴性細胞吞噬(ADCP)及由Fc交聯介導之細胞雕亡的活化而介導細胞溶解作用，引起惡性細胞之耗盡及整體癌症負荷之降低。抗CD38抗體亦可經由核糖基環化酶酶活性之抑制及CD38之環二磷酸腺苷核糖(cADPR)水解酶活性之刺激調節CD38酶活性。在某些態樣中，結合於CD38之抗CD38抗體的解離常數(KD ) ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM或≤ 0.001 nM (例如10-8 M或更少，例如10-8 M至10-13 M，例如10-9 M至10-13 M)。在某些態樣中，抗CD38抗體可結合於人類CD38與黑猩猩CD38。抗CD38抗體亦包括抗CD38拮抗劑抗體。亦涵蓋雙特異性抗體，其中抗體之一個臂結合CD38。抗CD38抗體之此定義亦涵蓋前述抗體之功能片段。結合CD38之抗體之實例包括：達雷木單抗(DARZALEX® ) (美國專利第7,829,673號及美國公開案第20160067205 A1號，以引用之方式明確地併入本文中)；「MOR202」(美國專利第8,263,746號，以引用之方式明確地併入本文中)；及伊沙妥昔單抗(isatuximab)(SAR-650984) (美國專利第8,153,765號，以引用之方式明確地併入本文中)。
術語「PD-L1軸結合拮抗劑」係指一種分子，其抑制PD-L1軸結合搭配物與其結合搭配物中之任一者或多者的相互作用，以便移除由PD-1信號傳導軸上之信號傳導引起的T細胞功能障礙，從而恢復或增強T細胞功能(例如增殖、細胞介素產生及/或標靶細胞殺死)。如本文所用，PD-L1軸結合拮抗劑包括PD-L1結合拮抗劑、PD-1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。
術語「PD-L1結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物中之任一者或多者，諸如PD-1及/或B7-1之相互作用所引起之信號轉導的分子。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1與其結合搭配物之結合的分子。在一特定態樣中，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1及/或B7-1之結合。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑包括減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物中之一或多者，諸如PD-1及/或B7-1之相互作用所引起之信號轉導的抗PD-L1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及其他分子。在一個實施例中，PD-L1結合拮抗劑減少由或經由在T淋巴球上表現之細胞表面蛋白介導的經由PD-L1介導信號傳導之負面共刺激信號，使得功能障礙性T細胞較少功能障礙(例如增強效應子對抗原識別之反應)。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。在一特定態樣中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗，以TECENTRIQ® 出售，具有WHO藥物資訊(國際非專利藥名(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances))，所提出之INN：清單112，第28卷，第4期，2015年1月16日公開(見第485頁)，本文所述。在另一特定態樣中，抗PD-L1抗體為本文所述之MDX-1105。在另一特定態樣中，抗PD-L1抗體為YW243.55.S70。在另一特定態樣中，抗PD-L1抗體為MEDI4736 (度伐魯單抗)。在另一特定態樣中，抗PD-L1抗體為MSB0010718C (阿維魯單抗)。
術語「PD-1結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與其結合搭配物中之一或多者，諸如PD-L1及/或PD-L2之相互作用所引起之信號轉導的分子。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1與其一或多種結合搭配物之結合的分子。在一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1及/或PD-L2之結合。舉例而言，PD-1結合拮抗劑包括減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與PD-L1及/或PD-L2之相互作用所引起之信號轉導的抗PD-1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及其他分子。在一個實施例中，PD-1結合拮抗劑減少由或經由在T淋巴球上表現之細胞表面蛋白介導的經由PD-1介導信號傳導之負面共刺激信號，使得功能障礙性T細胞較少功能障礙(例如增強效應子對抗原識別之反應)。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。在一個特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為本文所述之MDX-1106 (納武單抗)。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為本文所述之MK-3475 (派姆單抗)。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為本文所述之MEDI-0680 (AMP-514)。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為本文所述之PDR001。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為本文所述之REGN2810。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為本文所述之BGB-108。
術語「PD-L2結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其結合搭配物中之任一或多者，諸如PD-1之相互作用所引起之信號轉導的分子。在一些實施例中，PD-L2結合拮抗劑為抑制PD-L2與其結合搭配物中之一或多者之結合的分子。在一特定態樣中，PD-L2結合拮抗劑抑制PD-L2與PD-1之結合。在一些實施例中，PD-L2拮抗劑包括減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其結合搭配物中之任一或多者，諸如PD-1之相互作用所引起之信號轉導的抗PD-L2抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及其他分子。在一個實施例中，PD-L2結合拮抗劑減少由或經由在T淋巴球上表現之細胞表面蛋白介導的經由PD-L2介導信號傳導之負面共刺激信號，使得功能障礙性T細胞較少功能障礙(例如增強效應子對抗原識別之反應)。在一些實施例中，PD-L2結合拮抗劑為免疫黏附素。
如本文所用，「投與」意謂向個體給予一定劑量之化合物(例如PD-L1軸結合拮抗劑或抗CD38抗體)或組合物(例如醫藥組合物，例如包括PD-L1軸結合拮抗劑或抗CD38抗體之醫藥組合物)的方法。本文所述之方法中所利用的化合物及/或組合物可例如經靜脈內(例如藉由靜脈內輸注)、皮下、肌肉內、皮內、經皮、動脈內、腹膜內、損害內、顱內、關節內、***內、胸膜內、氣管內、鼻內、玻璃體內、***內、直腸內、表面、經腫瘤內、經腹膜、結膜下、囊內、經黏膜、心包內、臍內、眼內、經口、表面、局部、藉由吸入、藉由注射、藉由輸注、藉由持續輸注、藉由直接局部灌注浸浴標靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、呈乳膏或呈脂質組合物投與。投與方法可視多種因素(例如投與之化合物或組合物及治療之疾患、疾病或病症之嚴重度)而變。
本文中治療劑(例如PD-L1軸結合拮抗劑，例如抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之「固定」或「均一」劑量係指不考慮患者體重或體表面積(BSA)下向患者投與之劑量。因此，固定或均一劑量不以mg/kg劑量或mg/m2 劑量提供，而以治療劑之絕對量(例如mg)提供。
如本文所用，術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指經設計以在臨床病理學過程中改變治療之個體或細胞之自然過程的臨床介入。期望之治療作用包括延遲或降低疾病進展速率，改善或緩和疾病病況及症狀緩解或預後改善。舉例而言，若與癌症相關之一或多種症狀得到減輕或消除，包括(但不限於)減少癌細胞之增殖(或摧毀)、減少由疾病引起之症狀、提高罹患疾病者之生活品質、減少治療疾病所需之其他藥物之劑量、延遲疾病進展及/或延長個體存活期，則成功「治療」個體。
如本文所用，「與……組合」或「結合」係指除另一治療模態之外一種治療模態之投與。因而，「與……組合」或「結合」係指在另一治療模態向個體投與之前、期間或之後一種治療模態之投與。
「病症」或「疾病」為將得益於治療之任何疾患，包括(但不限於)與一定程度之異常細胞增殖相關之病症，例如癌症，例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)或淋巴瘤(例如NHL，例如復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或復發性或難治性濾泡性淋巴瘤(FL)))。
在免疫功能障礙之情形下，術語「功能障礙」係指對抗原刺激之免疫反應減少的狀態。
如本文所用，術語「功能障礙」亦包括不易抗原識別或對抗原識別無反應，具體而言，將抗原識別轉譯成下游T細胞效應功能，諸如增殖、細胞介素產生(例如γ干擾素)及/或標靶細胞殺死之能力削弱。
術語「癌症」及「癌」係指或描述哺乳動物中通常特徵在於不受管制之細胞生長的生理疾患。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病。此類癌症之更特定實例包括(但不限於)血液癌症，包括骨髓瘤及B細胞淋巴瘤(包括MM (例如復發性或難治性MM)、DLBCL (例如復發性或難治性DLBCL)、FL (例如復發性或難治性FL)、低級/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)；小淋巴球性(SL) NHL；中級/濾泡性NHL；中級彌漫性NHL；高級免疫母細胞性NHL；高級淋巴母細胞性NHL；高級小無核裂細胞性NHL；大腫塊性NHL；套細胞淋巴瘤；AIDS相關之淋巴瘤；及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia))；慢性淋巴球性白血病(CLL)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；急性骨髓性白血病(AML)；毛細胞白血病；慢性骨髓胚細胞性白血病(CML)；肺癌，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)，其包括鱗狀NSCLC或非鱗狀NSCLC，包括局部晚期之不可切除之NSCLC (例如IIIB期NSCLC)或重複發生或轉移性NSCLC (例如IV期NSCLC)、肺腺癌或鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)；食道癌；腹膜癌；肝細胞癌；胃或胃癌，包括胃腸癌及胃腸基質癌；胰臟癌；膠質母細胞瘤；子宮頸癌；卵巢癌；肝癌；膀胱癌(例如尿路上皮膀胱癌(UBC)、肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)及BCG難治性非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC))；尿路癌；肝癌；乳癌(例如HER2+ 乳癌及三陰性乳癌(TNBC)，其為***受體(ER-)、孕激素受體(PR-)及HER2 (HER2-)陰性)；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮內膜或子宮癌瘤；唾液腺癌瘤；腎臟或腎癌(例如腎細胞癌瘤(RCC))；***癌；外陰癌；甲狀腺癌；肝癌瘤；肛門癌瘤；陰莖癌瘤；黑色素瘤，包括淺表擴散性黑色素瘤、惡性小痣黑色素瘤、肢端黑色素瘤及結節性黑色素瘤；移植後淋巴組織增生病症(PTLD)；及骨髓發育不良症候群(MDS)，以及與母斑細胞病相關之異常血管增生、水腫(諸如與腦腫瘤相關之水腫)、梅格斯氏症候群(Meigs' syndrome)、腦癌、頭頸部癌及相關轉移。
術語「腫瘤」係指無論惡性或良性之所有贅生性細胞生長及增殖，及所有癌變前及癌變細胞及組織。術語「癌症」、「癌」、「細胞增殖病症」、「增生性病症」及「腫瘤」在本文中提及時不互斥。
「腫瘤免疫」係指腫瘤逃避免疫識別及清除之過程。因此，作為治療概念，當此類逃避減弱時，「治療」腫瘤免疫，且腫瘤由免疫系統識別及攻擊。腫瘤識別之實例包括腫瘤結合、腫瘤縮小及腫瘤清除。
如本文所用，「轉移」意謂癌症自其初始部位擴散至體內其他地方。癌細胞可自原發瘤掙脫，滲入***及血管，在血流中迴圈，且在體內別處之正常組織中之遠距離病灶中生長(轉移)。轉移可為局部或遠距離的。轉移為一個順序過程，視腫瘤細胞自原發瘤破裂、穿過血流及中止在遠距離部位上而定。在新的部位，細胞建立血液供應且可生長形成危急生命之腫塊。腫瘤細胞內之刺激性與抑制性分子路徑調節此行為，且腫瘤細胞與遠距離部位中之宿主細胞之間的相互作用亦為顯著的。
術語「抗癌療法」係指可用於治療癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)或淋巴瘤(例如NHL，例如復發性或難治性DLBCL或復發性或難治性FL))之療法。抗癌治療劑之實例包括但限於例如免疫調節劑(例如免疫調節劑(例如減少或抑制一或多種免疫共抑制受體(例如選自PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、TIGIT及/或VISTA之一或多種免疫共抑制受體)之藥劑，諸如CTLA-4拮抗劑，例如抗CTLA-4拮抗劑抗體(例如伊匹單抗(ipilimumab，YERVOY® ))、抗TIGIT拮抗劑抗體或抗PD-L1拮抗劑抗體，或增加或活化一或多種免疫共刺激受體(例如選自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM及/或GITR之一或多種免疫共刺激受體)之藥劑，諸如OX-40促效劑，例如OX-40促效劑抗體))、化學治療劑、生長抑制劑、細胞毒性劑、用於放射療法中之藥劑、抗血管生成劑、細胞雕亡劑、抗微管蛋白劑及其他治療癌症之藥劑。其組合亦包括在本發明中。
如本文所用，術語「細胞毒性劑」係指抑制或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括(但不限於)放射性同位素(例如At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 及Lu之放射性同位素)；化學治療劑或藥物(例如甲胺喋呤(methotrexate)、阿德力黴素(adriamicin)、長春花生物鹼(長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、依託泊苷(etoposide))、多柔比星(doxorubicin)、美法侖(melphalan)、絲裂黴素C(mitomycin C)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、道諾黴素(daunorubicin)或其他嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如溶核酶；抗生素；毒素，諸如細菌、真菌、植物或動物來源之小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段及/或變異體；及以下揭示之多種抗腫瘤或抗癌劑。
「化學治療劑」包括可用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括埃羅替尼(erlotinib) (TARCEVA® ，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib) (VELCADE® ，Millennium Pharm.)、雙硫侖(disulfiram)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)、海洋放線菌素(salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、17-AAG (格爾德黴素(geldanamycin))、根赤殼菌素(radicicol)、乳酸脫氫酶A (LDH-A)、氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX® ，AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib) (SUTENT® ，Pfizer/Sugen)、來曲唑(letrozole) (FEMARA® ，Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate) (GLEEVEC® ，Novartis)、菲那舒那(finasunate) (VATALANIB® ，Novartis)、奧沙利鉑(oxaliplatin) (ELOXATIN® ，Sanofi)、5-FU (5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil))、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、雷帕黴素(Rapamycin) (西羅莫司(Sirolimus)，RAPAMUNE® ，Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib) (TYKERB® ，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Lonafamib) (SCH 66336)、索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR® ，Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib) (IRESSA® ，AstraZeneca)、AG1478、烷基化劑(諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN® 環磷醯胺(cyclosphosphamide))；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐替派(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替派(uredopa)；乙烯亞胺及甲基密胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(triethylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)及三羥甲基蜜胺(trimethylomelamine)；多聚乙醯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括拓撲替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡力斯他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；隱藻素類(cryptophycin) (尤其隱藻素1及隱藻素8)；腎上腺類固醇(包括普賴蘇(prednisone)及普賴蘇濃(prednisolone))；乙酸賽普龍(cyproterone acetate)；5α-還原酶，包括非那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride)；伏瑞斯特(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸、莫塞司他(mocetinostat)朵拉司他汀(dolastatin)；阿地白介素(aldesleukin)、滑石多米卡新(duocarmycin)(包括合成類似物、KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；番拉司他汀(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥類，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物鹽酸鹽(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲(nitrosoureas)，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽(bisphosphonates)，諸如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycins)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (多柔比星(doxorubicin)、N-嗎啉基-多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基N-嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及去氧多柔比星))、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺藥，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如弗羅林酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；洛尼代寧(lonidainine)；美登素類(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK® 多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecenes) (尤其T-2毒素、維拉庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞圖辛(gacytosine)；***糖苷(arabinoside，「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；紫杉烷(taxoids)，例如TAXOL (太平洋紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (不含Cremophor)、白蛋白工程改造之太平洋紫杉醇奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)及TAXOTERE® (多西紫杉醇(docetaxel)、多烯紫杉醇(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；GEMZAR® (吉西他濱(gemcitabine))；6-硫代鳥嘌呤(6-thioguanine)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲胺喋呤(methotrexate)；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春花鹼(vinblastine)；依託泊苷(etoposide，VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼；(NAVELBINE® (長春瑞濱(vinorelbine))；諾消靈(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；卡培他濱(capecitabine，XELODA® )；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(difluoromethylornithine，DMFO)；類視色素，諸如視黃酸；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括(i)用於調節或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗***類及選擇性***受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX® ，檸檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、吲哚昔芬(iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON® (托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制調節腎上腺中***產生之酶芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特(aminoglutethimide)、MEGASE® (乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN® (依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、RIVISOR® (伏羅唑(vorozole))、FEMARA® (來曲唑(letrozole)；Novartis)及ARIMIDEX® (阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素類，諸如氟他米特(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡米特(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、三特瑞林(tripterelin)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)、普雷馬林(premarin)、氟羥***(fluoxymesterone)、所有反式維甲酸、芬尼替尼(fenretinide)以及曲沙他濱(troxacitabine) (1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑(例如退行性淋巴瘤激酶(Alk)抑制劑，諸如AF-802 (亦稱CH-5424802或阿來替尼(alectinib)))；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，尤其抑制與異常細胞增殖相關之信號傳導路徑中基因之表現的反義寡核苷酸，諸如PKC-α、Ralf及H-Ras；(vii)核糖酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME® )及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN® 、LEUVECTIN® 及VAXID® ；PROLEUKIN® 、rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN® ；ABARELIX® rmRH；及(ix)以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括抗體，諸如阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath)、貝伐單抗(bevacizumab) (AVASTIN® ，Genentech)；西妥昔單抗(cetuximab) (ERBITUX® ，Imclone)；帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX® ，Amgen)、利妥昔單抗(rituximab) (RITUXAN® ，Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (OMNITARG® 、2C4，Genentech)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN® ，Genentech)、托西莫單抗(tositumomab) (Bexxar，Corixia)及抗體藥物結合物吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG® ，Wyeth)。具有作為藥劑之治療潛能，與所述化合物組合之額外人類化單株抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿特利珠單抗(atlizumab)、巴匹珠單抗(bapineuzumab)、比伐單抗美登素(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠單抗美登素(cantuzumab mertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、西弗斯妥珠單抗(cidfusituzumab)、西妥珠單抗(cidtuzumab)、達利珠單抗(daclizumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、非維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、伊諾妥珠單抗奧唑米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗(ipilimumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、莫妥維珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾洛維珠單抗(nolovizumab)、努馬維珠單抗(numavizumab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、帕氟珠單抗(pecfusituzumab)、帕妥珠單抗(pectuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、若利珠單抗(ralivizumab)、蘭尼單抗(ranibizumab)、熱利維珠單抗(reslivizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、熱西維珠單抗(resyvizumab)、羅維珠單抗(rovelizumab)、魯利單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、希普利珠單抗(siplizumab)、索土珠單抗(sontuzumab)、他珠單抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、特非珠單抗(tefibazumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、西莫白介素單抗(tucotuzumab celmoleukin)、圖庫斯珠單抗(tucusituzumab)、烏瑪珠單抗(umavizumab)、烏珠單抗(urtoxazumab)、優特克單抗(ustekinumab)、維西珠單抗(visilizumab)及抗介白素-12 (ABT-874/J695，Wyeth Research及Abbott Laboratories)，其為經基因修飾以識別介白素-12 p40蛋白之重組僅人類序列全長IgG1 λ抗體。
化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」，其係指結合於EGFR或以其他方式直接與EGFR相互作用且阻止或減少其信號傳導活性的化合物，且可替代地稱為「EGFR拮抗劑」。此類藥劑之實例包括結合於EGFR之抗體及小分子。結合於EGFR之抗體之實例包括MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509) (參見美國專利第4,943, 533號, Mendelsohn等人)及其變異體，諸如嵌合化225 (C225或西妥昔單抗；ERBUTIX®)及重塑人類225 (H225) (參見WO 96/40210，Imclone Systems公司)；IMC-11F8，靶向EGFR之完全人類抗體(Imclone)；結合II型突變EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號)；結合EGFR之人類化及嵌合抗體，如美國專利第5,891,996號中所述；及結合EGFR之人類抗體，諸如ABX-EGF或帕尼單抗(參見WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto等人 Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996))；EMD7200 (馬妥珠單抗)，與EGF及TGF-α兩者競爭結合EGFR的針對EGFR之人類化EGFR抗體(EMD/Merck)；人類EGFR抗體，HuMax-EGFR (GenMab)；稱為E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6. 3及E7.6. 3且在US 6,235,883中描述之完全人類抗體；MDX-447 (Medarex公司)；及mAb 806或人類化mAb 806 (Johns等人, J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))。抗EGFR抗體可與細胞毒性劑結合，因此產生免疫結合物(參見例如EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗劑包括諸如以下中描述之化合物的小分子：美國專利第5,616,582號、第5,457,105號、第5,475,001號、第5,654,307號、第5,679,683號、第6,084,095號、第6,265,410號、第6,455,534號、第6,521,620號、第6,596,726號、第6,713,484號、第5,770,599號、第6,140,332號、第5,866,572號、第6,399,602號、第6,344,459號、第6,602,863號、第6,391,874號、第6,344,455號、第5,760,041號、第6,002,008號及第5,747,498號以及以下PCT公開案：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及WO99/24037。特定小分子EGFR拮抗劑包括OSI-774 (CP-358774、埃羅替尼、TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033、2-丙烯醯胺、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-二鹽酸鹽，Pfizer公司)；ZD1839、吉非替尼(IRESSA® ) 4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-(N-嗎啉基)丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 ((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥苯基)-4-[(1-苯乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；雙重EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(TYKERB® 、GSK572016或N-[3-氯-4-[(3 氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括前段中指出之靶向EGFR之藥物；胰島素受體酪胺酸激酶抑制劑，包括退行性淋巴瘤激酶(Alk)抑制劑，諸如AF-802 (亦稱CH-5424802或阿來替尼(alectinib))、ASP3026、X396、LDK378、AP26113、克唑替尼(crizotinib) (XALKORI® )及色瑞替尼(ceritinib) (ZYKADIA® )；小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如可得自Takeda之TAK165；CP-724,714，ErbB2受體酪胺酸激酶之口服選擇性抑制劑(Pfizer及OSI)；雙重HER抑制劑，諸如EKB-569 (可得自Wyeth)，其優先結合EGFR但抑制過度表現HER2及EGFR兩者之細胞；拉帕替尼(lapatinib) (GSK572016；可得自Glaxo-SmithKline)，口服HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166 (可得自Novartis)；泛HER抑制劑，諸如卡奈替尼(canertinib) (CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制劑，諸如可得自ISIS Pharmaceuticals之反義藥劑ISIS-5132，其抑制Raf-1信號傳導；非HER靶向性TK抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC® ，可得自Glaxo SmithKline)；多標靶酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib) (SUTENT® ，可得自Pfizer)；VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如瓦他拉尼(vatalanib) (PTK787/ZK222584，可得自Novartis/Schering AG)；MAPK胞外調節激酶I抑制劑CI-1040 (可得自Pharmacia)；喹唑啉，諸如PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，諸如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706；吡唑并嘧啶，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶；薑黃素(二阿魏醯甲烷，4,5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲醯亞胺)；含有硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostines)；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子，(例如結合於編碼HER之核酸之反義分子)；喹喔啉(美國專利第5,804,396號)；酪胺酸磷酸化抑制劑(tryphostins) (美國專利第5,804,396號)；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛HER抑制劑，諸如CI-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC® )；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；司馬沙尼(Semaxinib) (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)、雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE® )；或如以下專利公開案中之任一者中所述：美國專利第5,804,396號；WO 1999/09016 (American Cyanamid)；WO 1998/43960 (American Cyanamid)；WO 1997/38983 (Warner Lambert)；WO 1999/06378 (Warner Lambert)；WO 1999/06396 (Warner Lambert)；WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)；WO 1996/33978 (Zeneca)；WO 1996/3397 (Zeneca)及WO 1996/33980 (Zeneca)。
化學治療劑亦包括***(dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼(colchicine)、氯苯胺啶(metoprine)、環孢黴素(cyclosporine)、兩性黴素(amphotericin)、甲硝唑(metronidazole)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、胺磷汀(amifostine)、三氧化二砷、(asparaginase)、活BCG、貝伐單抗(bevacuzimab)、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺(lenalidomide)、左旋四咪唑(levamisole)、巰乙磺酸鈉(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培加帕酶(pegaspargase)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、光神黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、奎吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、維甲酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽(zoledronate)及唑來膦酸(zoledronic acid)及其醫藥學上可接受之鹽。
化學治療劑亦包括氫化可體松(hydrocortisone)、醋酸氫化可體松(hydrocortisone acetate)、醋酸可體松(cortisone acetate)、特戊酸巰氫可體松(tixocortol pivalate)、去炎松丙酮化物(triamcinolone acetonide)、去炎松醇(triamcinolone alcohol)、莫米松(mometasone)、安西縮松(amcinonide)、布地縮松(budesonide)、***(desonide)、氟西奈德(fluocinonide)、醋酸膚輕鬆(fluocinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、***(dexamethasone)、***磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、氟考龍(fluocortolone)、氫化可體松-17-丁酸鹽(hydrocortisone-17-butyrate)、氫化可體松-17-戊酸鹽(hydrocortisone-17-valerate)、二丙酸阿克羅美他松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、氯氟美松酮-17-丁酸鹽(clobetasone-17-butyrate)、氯倍他索-17-丙酸鹽(clobetasol-17-propionate)、己酸氟考龍(fluocortolone caproate)、特戊酸氟考龍(fluocortolone pivalate)及乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)；免疫選擇性消炎肽(ImSAID)，諸如***酸-麩醯胺酸-甘胺酸(FEG)及其D-異構形式(feG) (IMULAN BioTherapeutics，LLC)；抗風濕病藥，諸如咪唑硫嘌呤(azathioprine)、環孢黴素(環孢黴素A))、D-青黴胺(D-penicillamine)、金鹽、羥氯奎(hydroxychloroquine)、來氟米特(leflunomide)米諾環素(minocycline)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、腫瘤壞死因子α (TNFα)阻斷劑(諸如依那西普(etanercept，Enbrel))、英夫利昔單抗(infliximab，Remicade)、阿達木單抗(adalimumab，Humira)、聚乙二醇結合賽妥珠單抗(Cimzia)、戈利木單抗(golimumab，Simponi)、介白素1 (IL-1)阻斷劑(諸如阿那白滯素(anakinra，Kineret))、T細胞共刺激阻斷劑(諸如阿巴西普(abatacept，Orencia))、介白素6(IL-6)阻斷劑(諸如托珠單抗(ACTEMERA® ))；介白素13 (IL-13)阻斷劑，諸如萊瑞珠單抗(lebrikizumab)；干擾素α(IFN)阻斷劑，諸如羅利珠單抗(Rontalizumab)；β7整合素阻斷劑，諸如rhuMAb β7；IgE路徑阻斷劑，諸如抗M1初免劑；分泌之同三聚體LTa3及膜結合之異三聚體LTa1/β2阻斷劑，諸如抗淋巴細胞毒素α (LTa)；放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及Lu之放射性同位素)；其他研究藥劑，諸如硫鉑(thioplatin)、PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法尼基轉移酶抑制劑(L-739749、L-744832)；多酚，諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、沒食子酸兒茶素沒食子酸酯、茶黃素、黃烷醇、原花青素(procyanidin)、樺木酸及其衍生物；自體吞噬抑制劑，諸如氯喹；δ-9-四氫***酚(屈***酚(dronabinol)，MARINOL® )；β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕醇；秋水仙鹼；樺木酸；乙醯基喜樹鹼(acetylcamptothecin)、東莨菪素(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼)；足葉草毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur，UFTORAL® )；貝沙羅汀(TARGRETIN® )；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(例如BONEFOS® 或OSTAC® )、依替膦酸鹽(etidronate，DIDROCAL® )、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(ZOMETA® )、阿侖膦酸鹽(alendronate，FOSAMAX® )、帕米膦酸鹽(pamidronate，AREDIA® )、替魯膦酸鹽(tiludronate，SKELID® )或利塞膦酸鹽(risedronate，ACTONEL® )；及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如THERATOPE® 疫苗；哌立福新(perifosine)、COX-2抑制劑(例如塞來昔布(celecoxib)或依託昔布(etoricoxib))、蛋白酶體抑制劑(例如PS341)；CCI-779；替匹法尼(tipifarnib，R11577)；奧拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制劑，諸如奧利默森鈉(oblimersen sodium，GENASENSE® )；匹杉瓊(pixantrone)；法尼醯轉移酶抑制劑，諸如洛那法尼(lonafarnib，SCH 6636、SARASARTM)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上兩者或更多者之組合，諸如CHOP，環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼及潑尼松龍之組合療法的縮寫；及FOLFOX，奧沙利鉑(ELOXATINTM )與5-FU及甲醯四氫葉酸組合之治療方案的縮寫。
化學治療劑亦包括具有止痛、退熱及消炎作用之非類固醇消炎藥。NSAID包括酶環加氧酶之非選擇性抑制劑。NSAID之特定實例包括阿司匹林(aspirin)、丙酸衍生物(諸如布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin)及萘普生(naproxen))、乙酸衍生物(諸如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、雙氯芬酸(diclofenac))、烯醇酸衍生物(諸如吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)及依索昔康(isoxicam))、滅酸衍生物(諸如甲滅酸(mefenamic acid)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、氟滅酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid))及COX-2抑制劑(諸如塞來昔布、依託昔布(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、羅非昔布及伐地昔布(valdecoxib))。NSAID可指示用於緩解諸如以下疾患之症狀：類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性關節病、僵直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、急性痛風、痛經、轉移性骨骼疼痛、頭痛及偏頭痛、術後疼痛、由發炎及組織損傷引起之輕度至中度疼痛、發熱、腸梗阻及腎絞痛。
化合物、例如PD-L1軸結合拮抗劑或抗CD38抗體或其組合物(例如醫藥組合物)之「有效量」為至少實現所需治療結果，諸如特定疾病或病症(例如癌症，例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)或淋巴瘤(例如NHL，例如復發性或難治性DLBCL或復發性或難治性FL)之整體存活率或無進展存活期的可量測增加所需要的最低量。本文中之有效量可根據諸如疾病病況、患者之年齡、性別及體重以及抗體在個體中引起所需反應之能力的因素變化。有效量亦為治療有益作用勝過治療之任何有毒或不利影響的量。對於預防性使用，有益或所需結果包括諸如以下之結果：消除或降低疾病風險、減輕疾病嚴重程度或延遲疾病發作，包括疾病之生物化學、組織學及/或行為症狀、其並發症及在疾病發展期間呈現之中間病理性表型。對於治療性使用，有益或所需結果包括諸如以下之臨床結果：減少由疾病引起之一或多種症狀(例如減少或延遲癌症相關疼痛、增加罹患疾病者之生活品質、減少治療疾病所需之其他藥物之劑量、諸如經由靶向而增強另一藥物之作用、延遲疾病進展(例如無進展存活期)；延遲明確臨床進展(例如癌症相關之疼痛進展、東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Group Oncology Group，ECOG)效能狀態(PS) (例如疾病如何影響患者之每天活動能力)之退化及/或開啟接下來之全身性抗癌療法)及/或延長存活期。在癌症或腫瘤情況下，有效量之藥物可有效降低癌細胞數目；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即在某種程度上減緩或理想地中止)癌細胞浸潤至周圍器官中；抑制(亦即在某種程度上減緩或理想地中止)腫瘤轉移；在某種程度上抑制腫瘤生長；及/或在某種程度上減輕與病症相關之一或多種症狀。有效量可呈一或多次投藥來投與。對本發明而言，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量為足以直接或間接實現預防性或治療性治療之量。如臨床背景下所瞭解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量可或不可結合另一藥物、化合物或醫藥組合物來實現。因此，在投與一或多種治療劑之背景下可考慮「有效量」，且若結合一或多種其他藥劑，可實現或實現所需結果，則單一藥劑可視為以有效量給予。
「免疫原性」係指特定物質激起免疫反應之能力。腫瘤為免疫原性的且增強腫瘤免疫原性有助於藉由免疫反應清除腫瘤細胞。增強腫瘤免疫原性之實例包括(但不限於)用抗PD-L1抗體及抗CD38抗體治療。
可使用任何指示對個體之益處的終點評定「個別反應」或「反應」，包括不限於(1)在某種程度上抑制疾病進展(例如癌症，例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)或淋巴瘤(例如NHL，例如復發性或難治性DLBCL或復發性或難治性FL)之進展)，包括減緩及完全抑制；(2)減小腫瘤尺寸；(3)抑制(亦即減少、減緩或完全中止)癌細胞浸潤至相鄰周圍器官及/或組織；(4)抑制(亦即減少、減緩或完全中止)轉移；(5)在某種程度上緩解與疾病或病症相關之一或多種症狀(例如癌症，例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)或淋巴瘤(例如NHL，例如復發性或難治性DLBCL或復發性或難治性FL))；(6)增加或延長存活長度，包括整體存活率及無進展存活期；及/或(9)減少在治療後之給定時間點的死亡率。
「客觀反應」係指可量測反應，包括完全反應(CR)或部分反應(PR)。在一些態樣中，「客觀反應率」(ORR)係指完全反應(CR)率及部分反應(PR)率之總和。對於MM，ORR可定義為具有嚴格完全反應(sCR)、完全反應(CR)、極佳部分反應(VGPR)或部分反應(PR)之最佳總體反應的患者比例(參見例如以下表1)，如以下中揭示之國際骨髓瘤工作組均一反應(IMWG)標準所定義：Durie等人 Leukemia. 20(9):1467-73 (2006)；Durie等人Leukemia . 29:2416-7 (2015)；及Kumar等人Lancet Oncol . 17:e328-46 (2016)，其以引用之方式整體併入本文中。
如本文所用，「客觀反應持續時間」(DOR)定義為自第一次出現記錄之客觀反應至疾病進展(例如根據MM之IMWG標準(參見例如以下表2及3)，或由上一劑治療之30天內的任何原因引起之死亡(以先到者為準)的時間。
如本文所用，「存活」係指患者保持活著，且包括整體存活率以及無進展存活期。
如本文所用，「整體存活率」(OS)係指一組中在特定持續時間之後，例如自診斷或治療時間以來1年或5年活著的個體百分比。在一些態樣中，OS可定義為自登記至由任何原因引起之死亡的時間。
如本文所用，「無進展存活率」(PFS)係指期間及治療後治療之疾病(例如癌症，例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)或淋巴瘤(例如NHL，例如復發性或難治性DLBCL或復發性或難治性FL))未變壞，亦即未進展(例如根據MM之IMWG標準(參見例如以下表2及3)的時間長度。無進展存活率可包括患者已經歷完全反應或部分反應之時間量，以及患者已經歷穩定疾病之時間量。如技術人員所瞭解，若與類似處境患者之對照組之平均或平均無進展存活時間相比患者經歷之疾病未進展之持續時間較長，則患者之無進展存活期得到改善或增強。
如本文所用，「完全反應」或「CR」係指癌症所有徵象消失(例如標靶病變消失)。此不一定意謂癌症已治癒。對於MM，根據IMWG標準(例如如以下表1中所述)進一步定義CR。
如本文所用，「嚴格完全反應」或「sCR」係指如IMWG標準(例如如以下表1中所述)所定義之完全反應，加上藉由免疫組織化學，正常無輕鏈(FLC)比率及骨髓中缺乏純系細胞(在計數≥100個漿細胞之後κ及λ患者之κ/λ比率分別≤4:1或≥ 1:2)。
如本文所用，「部分反應」或「PR」係指一或多種病變或腫瘤之尺寸或體內癌症之程度對治療作出反應而降低。關於MM，PR係指血清M-蛋白減少50%且24小時尿M-蛋白至少減少90%至小於200 mg/24小時之水準。對於MM，根據IMWG標準(例如如以下表1中所述)進一步定義PR。
如本文所用，「極佳部分反應」或「VGPR」係指藉由免疫固定而非電泳上可偵測之血清及尿M-蛋白；或如IMGW標準(參見例如以下表1)所定義，血清M-蛋白≥90%減少-加尿M-蛋白水準＜100 mg/24小時。
如本文所用，「最小反應」或「MR」根據IMGW標準(參見例如以下表2)定義，且係指25%≤血清M-蛋白減少≤49%，且24小時尿M-蛋白減少50%-89%，且另外，若在基線存在，則軟組織漿細胞瘤之尺寸(SPD)c 減少25%-49%。
如本文所用，「穩定疾病」或「SD」係指標靶病變既未足夠縮小及/或體內癌症程度下降至符合PR，亦未足夠增加至符合PD。對於MM，SD係指在其他方面不符合如根據IMWG標準(例如如以下表1及2中所述)定義之MR、CR、VGPR、PR或PD標準的反應。
如本文所用，「進行性疾病」或「PD」係指一或多種病變或腫瘤之尺寸或體內癌症之程度對治療作出反應而增加。關於MM，PD係指以下中之至少一者自最小反應值增加至少25%：(a)血清M-蛋白、(b)尿M-蛋白、(c)涉及與未涉及FLC水準之間的差異、(d)不管基綫狀態如何之骨髓漿細胞百分比、(e)出現新病變或(f)迴圈漿細胞至少增加50%。對於MM，根據IMWG標準(例如如以下表2中所述)進一步定義PD。
如本文所用，「臨床復發」係指直接顯示增加與基礎純系漿細胞增殖病症有關之疾病及/或終末器官功能障礙。對於MM，臨床復發根據IMWG標準(參見例如以下表2)定義且包括以下中之一或多者：(a)顯現新軟組織漿細胞瘤或骨骼病變；(b)已存在之漿細胞瘤或骨骼病變之尺寸明確增加，此定義為如藉由可量測病變之橫直徑之積和連續量測，增加50% (及≥1 cm)；(c)高血鈣＞ 11 mg/dL (2.65 mm/L)；(d)與療法或其他非骨髓瘤相關疾患不相關之血紅蛋白下降≥2 g/dL (1.25 mmol/L)；(e)自療法開始且因骨髓瘤而血清肌酐升高2 mg/dL或更多(177 μmol/L或更多)；及/或(f)與血清病變蛋白相關之黏度過大。
如本文所用，病症或疾病之「進展延遲」意謂疾病或病症(例如癌症，例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)或淋巴瘤(例如NHL，例如復發性或難治性DLBCL或復發性或難治性FL))之發展推遲、延滯、減緩、放慢、穩定及/或延緩。此延遲可具有變化之時間長度，視病史及/或治療之個體而定。如所屬領域之技術人員顯而易見，足夠或顯著延遲實際上可涵蓋預防，因為個體未發展疾病。舉例而言，在晚期癌症中，可延遲中樞神經系統(CNS)轉移之發展。
如本文所用，術語「減少或抑制癌症復發」意謂減少或抑制腫瘤或癌症復發或者腫瘤或癌症進展。
「減少或抑制」意謂引起20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更大之整體減少的能力。減少或抑制可指所治療病症(例如癌症，例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)或淋巴瘤(例如NHL，例如復發性或難治性DLBCL或復發性或難治性FL))之症狀、轉移之存在或尺寸或者原發瘤之尺寸。
如本文所用，「參考破骨細胞數目」為患有血液癌症之個體之參考群體中破骨細胞之基綫數目，其中該參考群體由用PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之個體組成，且其中基於對用PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之反應的顯著差異，參考破骨細胞數目將參考群體中個體之子集明顯分開。在一些情況下，參考破骨細胞數目可預先指定。
如本文所用，「參考CD8+ T細胞密度」為患有血液癌症之個體之參考群體中腫瘤簇內CD8+ T細胞之基線CD8+ T細胞密度，其中該參考群體由用PD-1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之個體組成，且其中基於對用結合PD-L軸之拮抗劑及抗CD38抗體治療之反應的顯著差異，參考CD8+ T細胞密度將參考群體中個體之子集明顯分開。在一些情況下，參考CD8+ T細胞密度可預先指定。
如本文所用，「參考活化CD8+ T細胞數目」為來自在投與PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之前獲得的患有血液癌症之個體之生物樣品(例如骨髓或血液)中的CD8+ HLA-DR+ Ki-67+ T細胞數目；在先前時間點，其中該先前時間點在投與PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之後，但在再投與PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之前，其中基於對用PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之反應的顯著差異，參考活化CD8+ T細胞數目將參考群體中個體之子集明顯分開。在一些情況下，參考活化CD8+ T細胞數目可為預先指定之數目。
「延長存活」意謂相對於未經治療之患者(例如相對於未用藥物治療之患者)，或相對於未表現指定水準之生物標記物的患者，及/或相對於用批准之抗腫瘤劑治療之患者，增加經治療之患者中之整體存活率或無進展存活期。客觀反應係指可量測之反應，包括嚴格完全反應(sCR)、完全反應(CR)、極佳部分反應(VGPR)、部分反應(PR)及最小反應(MR)。
術語「偵測(detecting/detection)」在本文中以最廣泛之意義使用以包括標靶分子之定性與定量量測。偵測包括僅僅鑑定樣品中標靶分子之存在以及確定標靶分子是否以可偵測水準存在於樣品中。偵測可為直接或間接的。
如本文所用，術語「生物標記物」係指可在樣品中檢測到之指示物，例如預測性、診斷性及/或預後性。生物標記物可充當特徵在於分子、病理性、組織學及/或臨床特徵之疾病或病症(例如癌症，例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)或淋巴瘤(例如NHL，例如復發性或難治性DLBCL或復發性或難治性FL))之特定亞型的指示物。在一些態樣中，生物標記物為基因。生物標記物包括(但不限於)多肽、多核苷酸(例如DNA及/或RNA)、多核苷酸、複製數改變(例如DNA複製數)、多肽及多核苷酸修飾(例如轉譯後修飾)、碳水化合物及/或基於糖脂之分子標記物。
術語「抗體」包括單株抗體(包括具有免疫球蛋白Fc區之其全長抗體)、具有多抗原決定基特異性之抗體組合物、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、雙功能抗體及單鏈分子，以及抗體片段，包括抗原結合片段，諸如Fab、F(ab')2 及Fv。術語「免疫球蛋白」(Ig)與「抗體」在本文中可互換使用。
基礎4鏈抗體單元為一種雜四聚體糖蛋白，由兩條相同輕(L)鏈及兩條相同重(H)鏈構成。IgM抗體由基礎雜四聚體單元中之5個以及稱為J鏈之額外多肽組成，且含有10個抗原結合位點，而IgA抗體包含基礎4鏈單元中之2-5個，該等基礎4鏈單元可聚合以與J鏈組合形成多價組裝物。在IgG情況下，4鏈單元通常為約150,000道爾頓。各L鏈藉由一個共價二硫鍵連接於H鏈，而兩條H鏈藉由一或多個二硫鍵連接於彼此，視H鏈同型而定。各H及L鏈亦具有有規則間隔之鏈內二硫鍵。各H鏈在N端具有可變域(VH )，接著α及γ鏈每一者為三個恆定域(CH )且μ及ε同型為四個CH 域。各L鏈在N端具有可變域(VL )，接著在其另一端具有恆定域。VL 與VH 對齊，且CL 與重鏈之第一恆定域(CH 1)對齊。咸信特定胺基酸殘基在輕鏈與重鏈可變域之間形成介面。VH 與VL 配對一同形成單一抗原結合位點。關於不同類別抗體之結構及特性，參見例如Basic and Clinical Immunology , 第8版, Daniel P. Sties, Abba I. Terr及Tristram G. Parsolw (編輯), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, 第71頁及第6章。來自任何脊椎動物物種之L鏈可基於其恆定域之胺基酸序列而分配至兩種明顯不同類型之一，稱為κ及λ。視其重鏈之恆定域(CH)之胺基酸序列而定，免疫球蛋白可分配至不同類別或同型。存在五種類別之免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，分別具有稱為α、δ、ε、γ及μ之重鏈。基於CH序列及功能之相對微小差異，γ及α類別進一步分成子類，例如人類表現以下子類：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1及 IgA2。
如本文所用，術語「高變區」或「HVR」係指序列高變的抗體可變域之各區域(「互補決定區」或「CDR」)。通常，抗體包含六個CDR：三個在VH中(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)且三個在VL中(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。本文中示例性CDR包括： (a)      出現在胺基酸殘基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)及96-101 (H3)之CDR (Chothia及Lesk,J. Mol. Biol. 196:901-917, 1987)； (b)     出現在胺基酸殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)及95-102 (H3)之CDR (Kabat等人Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第5版Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))；及 (c)      出現在胺基酸殘基27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)及93-101 (H3)之抗原觸點(MacCallum等人J. Mol. Biol. 262: 732-745, 1996)。
除非另外指示，否則HVR殘基及可變域中之其他殘基(例如FR殘基)在本文中根據上述Kabat等人編號。
表述「如Kabat中編號之可變域殘基」或「如Kabat中編號之胺基酸位置」及其變體係指上述Kabat等人中用於抗體編譯之重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用此編號系統，實際綫性胺基酸序列可含有更少或額外的與可變域之FR或HVR縮短或***相對應之胺基酸。舉例而言，重鏈可變域可在H2之殘基52之後包括單個胺基酸***(根據Kabat殘基52a)且在重鏈FR殘基82之後***殘基(例如根據Kabat殘基82a、82b及82c等)。給定抗體之殘基之Kabat編號可藉由在抗體之序列同源性區域與「標準」Kabat編號序列比對來確定。
術語「可變」係指在抗體當中可變域之某些區段在序列上廣泛地不同之實情。V域介導抗原結合且界定特定抗體針對其特定抗原之特異性。然而，可變性在可變域之整個跨度並非均勻分佈。相反，其集中在輕鏈與重鏈可變域中的三個稱為高變區(HVR)之區段中。可變域之更高度保守部分稱為構架區(FR)。天然重鏈及輕鏈之可變域各包含四個FR區，基本上採用β-片狀組態，由三個HVR連接，該等HVR形成環連接且在一些情況下成為β片狀結構之一部分。各鏈中之HVR藉由FR區緊密結合在一起，且與來自另一鏈之HVR一起促成抗體之抗原結合位點的形成(參見Kabat等人, Sequences of Immunological Interest , 第五版, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991))。恆定域不直接與抗體結合於抗原有關，而是展現多種效應功能，諸如抗體參與抗體依賴性細胞毒性。
抗體之「可變區」或「可變域」係指抗體之重鏈或輕鏈之胺基端域。重鏈及輕鏈之可變域可分別稱為「VH」及「VL」。此等域通常為抗體之最可變部分(相對於相同類別之其他抗體)且含有抗原結合位點。
「構架」或「FR」係指除高變區(HVR)殘基以外的可變域殘基。可變域之FR通常由四個FR域組成：FR1、FR2、FR3及FR4。因此，HVR及FR序列通常在VH (或VL)中以如下序列出現：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」可互換使用，係指與抗體片段相對比，呈基本上完整形式之抗體。具體而言，全抗體包括具有包括Fc區之重鏈及輕鏈的抗體。恆定域可為天然序列恆定域(例如人類天然序列恆定域)或其胺基酸序列變異體。在一些情況下，完整抗體可具有一或多個效應功能。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，較佳為完整抗體之抗原結合及/或可變區。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2 及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體(參見美國專利5,641,870，實例2；Zapata等人, Protein Eng. 8(10): 1057-1062 (1995))；單鏈抗體分子及由抗體片段形成之多特異性抗體。抗體之木瓜蛋白酶消化產生兩個稱為「Fab」片段之相同抗原結合片段；及殘餘「Fc」片段，其名稱反映容易結晶之能力。Fab片段由整個L鏈以及H鏈(VH )之可變區域及一條重鏈之第一恆定域(CH 1)組成。各Fab片段關於抗原結合係單價的，亦即其具有單個抗原結合位點。抗體之胃蛋白酶處理得到單個大F(ab')2 片段，其大致對應於兩個具有不同抗原結合活性之經二硫鍵連接之Fab片段，且仍然能夠交聯抗原。Fab'片段與Fab片段的不同之處在於在CH 1域之羧基端具有幾個額外殘基，包括來自抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸。Fab'-SH係本文中針對其中恆定域之半胱胺酸殘基載有游離硫醇基之Fab'的名稱。F(ab')2 抗體片段最初作為之間具有鉸鏈半胱胺酸的Fab'片段對產生。亦已知抗體片段之其他化學偶合。
Fc片段包含藉由二硫鍵結合在一起之兩個重鏈之羧基端部分。抗體之效應功能由Fc區中之序列決定，該Fc區為亦由在某些類型細胞上發現之Fc受體(FcR)識別的區域。
抗體之「功能片段」包含完整抗體之一部分，通常包括完整抗體之抗原結合或可變區或保留或具有經修飾之FcR結合能力的抗體Fc區。抗體片段之實例包括線性抗體、單鏈抗體分子及由抗體片段形成之多特異性抗體。
「Fv」係含有完整抗原識別及抗原結合位點之最小抗體片段。此片段由以一個重鏈及一個輕鏈可變區域呈緊密非共價締合而成之二聚體組成。由此兩個域之摺疊，散發六個高變環(各有3個環來自H鏈及L鏈)，該等高變環貢獻用於抗原結合之胺基酸殘基且賦予抗體抗原結合特異性。然而，即使單個可變域(或Fv一半，其僅僅包含三個HVR，對抗原具有特異性)能夠識別及結合抗原，但親和力低於整個結合位點。
「單鏈Fv」亦縮寫為「sFv」或「scFv」，為包含連接成單一多肽鏈之VH 及VL 抗體域的抗體片段。較佳地，sFv多肽在VH 與VL 域之間進一步包含能夠使sFv形成抗原結合所需結構的多肽連接子。關於sFv之評述，參見Pluckthun,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies , 第113卷, Rosenburg及Moore編輯, Springer-Verlag, New York, 第269-315頁 (1994)。
本文中術語「Fc區」用於定義免疫球蛋白重鏈之C端區，包括天然序列Fc區及變異Fc區。雖然免疫球蛋白重鏈之Fc區之邊界可變化，但人類IgG重鏈Fc區通常界定為自位置Cys226之氨基酸殘基或自Pro230延伸至其羧基端。例如可在產生或純化抗體期間，或藉由將編碼抗體之重鏈之核酸重組工程改造來移除Fc區之C端離胺酸(根據EU編號系統之殘基447)。因此，完整抗體之組合物可包含移除所有K447殘基之抗體群體、未移除K447殘基之抗體群體及具有含及不含K447殘基之抗體之混合物的抗體群體。適用於所述抗體之天然序列Fc區包括人類IgG1、IgG2 (IgG2A、IgG2B)、IgG3及IgG4。除非本文中另作說明，否則Fc區或恆定區之胺基酸殘基之編號係根據EU編號系統，亦稱為EU索引，如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所述。
術語「雙功能抗體」係指藉由用短連接子(約5-10個殘基)在VH 與VL 域之間構築sFv片段(參見前段)，從而實現V域之鏈間而非鏈內成對，藉此產生二價片段，亦即具有兩個抗原結合位點之片段所製備的小抗體片段。雙特異性雙功能抗體為兩個「交叉」sFv片段之異二聚體，其中兩個抗體之VH 及VL 域存在於不同多肽鏈上。雙功能抗體更詳細地描述於例如EP 404,097；WO 93/11161；Hollinger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)中。
本文中單株抗體特定包括「嵌合」抗體(免疫球蛋白)，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與源自於特定物種或屬於特定抗體類別或子類之抗體中的對應序列一致或同源，而鏈之剩餘部分與源自於另一物種或屬於另一抗體類別或子類之抗體中的對應序列一致或同源，以及此類抗體之片段，只要其展現所需生物活性即可(美國專利第4,816,567號；Morrison等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 81:6851-6855 (1984))。本文中所關注之嵌合抗體包括PRIMATIZED® 抗體，其中抗體之抗原結合區源自於藉由例如用所關注抗原對獼猴進行免疫接種而產生的抗體。如本文所用，「人類化抗體」作為「嵌合抗體」之子集使用。
抗體之「類別」係指重鏈所具有之恆定域或恆定區的類型。抗體存在五個主要類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中之若干類別可進一步地分成子類(同型)，例如IgG1 、IgG2 、IgG3 、IgG4 、IgA1 及IgA2 。與不同類別免疫球蛋白對應之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。
「親和力」係指分子(例如抗體)之單個結合位點與其結合搭配物(例如抗原，例如PD-L1或CD38)之間的非共價相互作用之總和的強度。除非另外指示，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體與抗原)之成員之間的1:1相互作用的固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力可一般由解離常數(KD )表示。親和力可藉由所屬領域中已知之常見方法，包括本文所述之方法量測。在下面描述用於量測結合親和力之特定例示性及示例性態樣。
「Fc受體」或「FcR」描述結合於抗體之Fc區之受體。較佳FcR為天然序列人類FcR。此外，較佳FcR為結合IgG抗體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及 FcγRIII子類之受體的FcR，包括此等受體之對偶基因變異體及可替代剪接形式，FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有主要在細胞質域中不同之類似胺基酸序列。活化受體FcγRIIA在細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化基元(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制基元(ITIM)。(參見例如M. Daëron,Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)。FcR評述於Ravetch及Kinet,Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)；Capel等人,Immunomethods 4: 25-34 (1994)；及de Haas等人, J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995)。本文中術語「FcR」涵蓋其他FcR，包括待在將來鑑定之FcR。
「人類抗體」為具有與由人類產生之抗體之胺基酸序列相對應的胺基酸序列及/或使用製造如本文揭示之人類抗體之任一技術製成的抗體。人類抗體之此定義特別排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可使用所屬領域中已知之多種技術，包括噬菌體呈現文庫來產生。Hoogenboom及Winter,J. Mol. Biol ., 227:381 (1991)；Marks等人,J. Mol. Biol ., 222:581 (1991)。以下中描述之方法亦可用於製備人類單株抗體：Cole等人,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy , Alan R. Liss, 第77頁 (1985)；Boerner等人,J. Immunol. , 147(1):86-95 (1991)。亦參見van Dijk及van de Winkel,Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)。人類抗體可藉由向經修飾以響應於抗原激發而產生此類抗體但內源性基因座已失能的轉殖基因動物，例如經免疫接種之xenomice投與抗原來製備。(關於XENOMOUSETM 技術參見例如美國專利第 6,075,181號及第6,150,584號)。關於經由人類B細胞雜交瘤技術產生之人類抗體，亦參見例如Li等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 103:3557-3562 (2006)。
非人類(例如鼠科)抗體之「人類化」形式為含有源自於非人免疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。在一個態樣中，人類化抗體為來自接受者之HVR (以下定義)經來自具有所需特異性、親和力及/或能力之非人類物種(供體抗體)，諸如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物之HVR之殘基置換的人類免疫球蛋白(接受者抗體)。在一些態樣中，人類免疫球蛋白之構架(「FR」)殘基經對應非人類殘基置換。此外，人類化抗體可包含未在接受者抗體中或供體抗體中發現之殘基。可進行此等修飾以進一步改進抗體效能，諸如結合親和力。一般而言，人類化抗體將包含至少一個及通常兩種可變域的基本上全部，其中高變環之全部或基本上全部與非人類免疫球蛋白序列之高變環對應，且FR區之全部或基本上全部為人類免疫球蛋白序列之FR區，不過FR區可包括一或多個改良諸如結合親和力、異構化、免疫原性等抗體效能之個別FR殘基取代。FR中此等胺基酸取代之數目通常在H鏈中為至多6個，且在L鏈中為至多3個。人類化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)，通常人類免疫球蛋白之恆定區的至少一部分。關於進一步細節，參見例如Jones等人, Nature 321:522-525 (1986)；Riechmann等人, Nature 332:323-329 (1988)；及Presta,Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)。亦參見例如Vaswani及Hamilton,Ann. Allergy, Asthma & Immunol . 1:105-115 (1998)；Harris,Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995)；Hurle及Gross,Curr. Op. Biotech . 5:428-433 (1994)；及美國專利第6,982,321號及第7,087,409號。
術語「經分離之抗體」在用於描述本文揭示之多種抗體時，意謂已經鑑定且自表現其之細胞或細胞培養物分離及/或回收的抗體。其自然環境之污染組分為通常干擾多肽之診斷或治療用途的物質，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶質。在一些態樣中，如藉由例如電泳(例如SDS-PAGE、等電點聚焦(IEF)、毛細管電泳)或層析(例如離子交換或逆相HPLC)所測定，抗體純化至超過95%或99%純度。關於評定抗體純度之方法之評述，參見例如Flatman等人,J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)。在較佳態樣中，抗體將(1)藉由使用旋轉杯測序儀純化至足以獲得N端或內部胺基酸序列之至少15個殘基的程度；或(2)在非還原或還原條件下藉由SDS-PAGE使用考馬斯藍(Coomassie blue)或較佳銀染色純化至均質。經分離之抗體包括重組細胞內之原位抗體，因為多肽自然環境之至少一種組分不會存在。然而，通常，經分離之多肽將藉由至少一個純化步驟製備。
如本文所用之術語「單株抗體」係指自一群基本上均質之抗體獲得的抗體，亦即除可能少量存在之可能天然存在之突變及/或轉譯後修飾(例如異構化、醯胺化)外，構成該群之個別抗體一致。單株抗體為高度特異性的，針對單個抗原位點。與通常包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相比，各單株抗體針對抗原上之單個決定子。除其特異性之外，單株抗體之有利之處在於其藉由雜交瘤培養而合成，因此未經其他免疫球蛋白污染。修飾語「單株」指示如自基本上均質之抗體群體獲得的抗體特徵，且不應視為需要藉由任何特定方法產生抗體。舉例而言，根據本發明使用之單株抗體可藉由多種技術製成，包括例如雜交瘤法(例如Kohler及Milstein. ,Nature , 256:495-97 (1975)；Hongo等人, Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow等人,Antibodies: A Laboratory Manual , (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第2版 1988)；Hammerling等人,Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981))、重組DNA法(參見例如美國專利第4,816,567號)、噬菌體呈現技術(參見例如Clackson等人,Nature , 352: 624-628 (1991)；Marks等人,J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Sidhu等人,J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等人,J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人,J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)及用於在動物中產生具有編碼人類免疫球蛋白序列之人類免疫球蛋白基因座或基因之一部分或全部的人類或人類樣抗體的技術(參見例如WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993)；Jakobovits等人,Nature 362: 255-258 (1993)；Bruggemann等人,Year in Immunol. 7:33 (1993)；U.S. Patent Nos. 5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；及5,661,016；Marks等人,Bio/Technology 10: 779-783 (1992)；Lonberg等人,Nature 368: 856-859 (1994)；Morrison,Nature 368: 812-813 (1994)；Fishwild等人,Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996)；Neuberger,Nature Biotechnol. 14: 826 (1996)；以及Lonberg及Huszar,Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)。
如本文所用，術語「結合」、「特異性結合」或「對……具有特異性」係指可量測及可複現之相互作用，諸如標靶與抗體之間的結合，此決定在包括生物分子之異質分子群體存在下標靶的存在。舉例而言，特異性或優先結合於標靶(其可為抗原決定基)之抗體為以比其結合於其他標靶更大親和力、親合力、更容易及/或更長持續時間結合此標靶之抗體。在一個態樣中，如例如藉由放射免疫分析(RIA)所量測，抗體與無關標靶之結合程度小於抗體與標靶之結合的約10%。在某些態樣中，特異性地結合於標靶之抗體具有≤1 μM、≤100 nM、≤10 nM、≤1 nM或≤0.1 nM之解離常數(KD )。在某些態樣中，抗體特異性地結合於蛋白質上在不同物種之蛋白質當中保守的抗原決定基。在另一態樣中，特異性結合可包括但無需排他性結合。如本文所用，該術語可體現在例如分子對標靶之KD 為10-4 M或更低，可替代地10-5 M或更低，可替代地10-6 M或更低，可替代地10-7 M或更低，可替代地10-8 M或更低，可替代地10-9 M或更低，可替代地10-10 M或更低，可替代地10-11 M或更低，可替代地10-12 M或更低或KD 在10-4 M至10-6 M或10‑ 6 M至10‑ 10 M或10‑ 7 M至10‑ 9 M範圍內。如熟練技術人員所瞭解，親和力及KD 值逆相關。對抗原之高親和力藉由低KD 值量測。在一個態樣中，術語「特異性結合」係指分子結合於特定多肽或特定多肽上之抗原決定基且基本上不結合於任何其他多肽或多肽抗原決定基的結合。
關於參考多肽序列的「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列及必要時引入間隙以實現最大序列一致性百分比後且不考慮任何保守取代作為序列一致性之一部分下，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基相同的胺基酸殘基的百分比。可根據所屬領域技能內之多種方式，例如使用公眾可獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體，實現比對，以確定胺基酸序列一致性百分比。所屬領域技術人員可確定用於比對序列之適當參數，包括實現所比較之全長序列上的最大比對所需的任何演算法。然而，出於本文中之目的，胺基酸序列一致性%值使用序列比較電腦程式ALIGN-2產生。ALIGN-2序列比較電腦程式由Genentech公司創造，且原始程式碼已在U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559以用戶檔說明進行備案，其中其以美國版權登記號TXU510087寄存。ALIGN-2程式可自 Genentech公司(South San Francisco, California)公眾獲得，或可自原始程式碼編譯。ALIGN-2程式應經編譯以用於UNIX作業系統上，包括數位UNIX V4.0D。所有序列比較參數由ALIGN-2程式設定且不變化。
在ALIGN-2用於胺基酸序列比較之情況下，給定胺基酸序列A對、與或針對給定胺基酸序列B的胺基酸序列一致性% (其可替代地用短語表達為給定胺基酸序列A具有或包含對、與或針對給定胺基酸序列B之一定胺基酸序列一致性%)計算如下： 100乘以分數X/Y 其中X為在序列比對程式ALIGN-2對A及B進行比對中，藉由程式評分為相同匹配的胺基酸殘基數目，且其中Y為B中胺基酸殘基總數。應瞭解在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不等的情況下，A對B之胺基酸序列一致性%不等於B對A之胺基酸序列一致性%。除非另外特別陳述，否則本文中使用之所有胺基酸序列一致性%值均如剛剛前段中所述使用ALIGN-2電腦程式獲得。
如本文所用，「個體(subject)」或「個體(individual)」意謂哺乳動物，包括(但不限於)人類或非人類哺乳動物，諸如牛、馬、犬科動物、綿羊或貓科動物。在一些態樣中，個體為人類。在本文中患者亦為個體。
如本文所用，術語「樣品」係指自所關注之個體及/或個體獲得或源自於其的含有將例如基於物理、生物化學、化學及/或生理特徵進行表徵及/或鑑定之細胞及/或其他分子實體的組合物。舉例而言，短語「腫瘤樣品」、「疾病樣品」及其變體係指自所關注之個體獲得的將預期或已知含有將進行表徵之細胞及/或分子實體的任何樣品。在一些態樣中，樣品為腫瘤組織樣品(例如腫瘤生檢，例如淋巴結生檢(例如淋巴液))、骨髓樣品(例如骨髓穿刺液)或血液樣品(例如全血樣品、血清樣品或血漿樣品)。其他樣品包括(但不限於)初代或培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞溶解產物、血小板、玻璃體液、滑液、***、***、羊水、乳汁、血液來源細胞、尿、腦脊髓液、唾液、痰液、淚液、汗液、黏液、糞便、腫瘤溶解產物及組織培養基、組織提取物(諸如均質化組織)、細胞提取物及其組合。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「蛋白質」係指來自任何脊椎動物來源，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如人類)及囓齒動物(例如小鼠及大鼠)之任何天然蛋白質。該術語涵蓋「全長」未加工蛋白質以及由細胞中之加工產生的蛋白質之任何形式。該術語亦涵蓋該蛋白質之天然存在之變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。
如本文中可互換使用之「多核苷酸」或「核酸」係指任何長度之核苷酸聚合物，且包括DNA及RNA。核苷酸可為去氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼基及/或其類似物，或可藉由DNA或RNA聚合酶或藉由合成反應併入聚合物中的任何受質。因此，因此，對於態樣，如本文中定義之多核苷酸包括不限於單股及雙股DNA、包括單股及雙股區之DNA、單股及雙股RNA及包括單股及雙股區之RNA、包含可為單股或更通常雙股或包括單股及雙股區之DNA及RNA的雜交分子。另外，如本文所用，術語「多核苷酸」係指包含RNA或DNA或RNA與DNA之三股區。此類區中之股可來自相同分子或不同分子。該等區域可包括該等分子中之一或多種全部，但更通常僅僅涉及一些分子之區域。三螺旋區之分子之一為寡核苷酸。術語「多核苷酸」及「核酸」特別地包括mRNA及cDNA。
多核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及其類似物。若存在，則可在聚合物組裝之前或之後給予核苷酸結構修飾。核苷酸序列可間雜有非核苷酸組分。多核苷酸可在合成之後，諸如藉由與標記結合而進一步修飾。其他類型修飾包括例如天然存在之核苷酸中之一或多個經類似物的「帽」取代、核苷酸間修飾(諸如具有不帶電鍵(例如膦酸甲酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、胺基甲酸酯及其類似物)之修飾及具有帶電鍵(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯及其類似物)之修飾)、含有諸如蛋白質(例如核酸酶、毒素、抗體、信號肽、聚-L-離胺酸及其類似物)之側接部分之修飾、具有嵌入劑(例如吖啶、補骨脂素及其類似物)之修飾、含有螯合劑(例如金屬、放射性金屬、硼、氧化金屬及其類似物)之修飾、含有烷基化劑之修飾、具有修飾鍵(例如異頭物核酸)之修飾以及多核苷酸之未經修飾之形式。此外，糖中通常存在之任一羥基可例如經膦酸基、磷酸基替換，經標準保護基保護，或經活化以製備與額外核苷酸之額外鍵，或可結合於固體或半固體支撐物。5'及3'端OH可磷酸化或經胺或具有1至20個碳原子之有機封端基團部分取代。其他羥基亦可衍生化成標準保護基。多核苷酸亦可含有所屬領域中通常已知之核糖或去氧核糖之類似形式，包括例如2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基-、2'-氟-或2'-疊氮基-核糖；碳環糖類似物；α-異頭物糖；差向異構物糖，諸如***糖、木糖或來蘇糖；哌喃糖；呋喃糖；景天庚酮糖；非環狀類似物；及無鹼基核苷類似物，諸如甲基核糖核苷。一或多個磷酸二酯鍵可經替代連接基團替換。此等替代連接基團包括(但不限於)其中磷酸經P(O)S (「硫代硫酸酯」)、P(S)S (「二硫代硫酸酯」)、「(O)NR2 (「醯胺酯」)、P(O)R、P(O)OR'、CO或CH2 (「甲縮醛」)替換的態樣，其中各R或R'獨立地為H或視情況含有醚(-O-)鍵、芳基、烯基、環烷基、環烯基或芳烴基(araldyl)之經取代或未經取代之烷基(1-20 C)。並非多核苷酸中之所有鍵均需一致。前面描述適用於本文中提及之所有多核苷酸，包括RNA及DNA。
如本文所用，「載劑」包括在所採用之劑量及濃度下對暴露於其之細胞或哺乳動物無毒的醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑。生理學上可接受之載劑常為水性pH緩衝溶液。生理學上可接受之載劑之實例包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖醇，諸如甘露糖醇或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；及/或非離子型界面活性劑，諸如TWEEN™、聚乙二醇(PEG)及PLURONICS™。
短語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物必須在化學上及/或毒理學上與構成調配物之其他成分及/或用其治療之哺乳動物相容。
術語「醫藥調配物」係指為允許其中含有之活性成分之生物活性有效而呈此類形式且不含對調配物將投與之個體具有不可接受之毒性的額外組分的製劑。
「製品」為包含至少一種試劑，例如用於治療疾病或病症(例如癌症，例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)或淋巴瘤(例如NHL，例如復發性或難治性DLBCL或復發性或難治性FL))之藥物及包裝說明書的任何製造品(例如包裝或容器)或套組。在某些態樣中，製造品或套組呈用於進行本文描述之方法的單元推銷、分配或出售。
「包裝說明書」係指通常包括在藥物之商業包裝中的說明書，其含有有關藥物之商業包裝中通常包括之指示的資訊，該等指示含有有關適應症、用法、劑量、投藥、禁忌症、與包裝產品組合之其他藥物及/或關於此類藥物使用之警告的資訊。IV. 診斷方法及用途
本文提供治療可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療之個體的癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))的診斷方法及用途。作為預測生物標記物之破骨細胞數目
本發明至少部分地基於以下發現：自患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體獲得之腫瘤樣品中存在的破骨細胞數目可用於將個體鑑定為可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療之個體。詳言之，基於破骨細胞數目低於參考破骨細胞數目，可鑑定患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療。因此，本發明之特徵在於一種鑑定可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)的患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體的方法，該方法包括測定自該個體獲得之腫瘤樣品中的破骨細胞數目，其中破骨細胞數目低於參考破骨細胞數目將該個體鑑定為可能得益於該治療之個體。
在一些情況下，腫瘤樣品中之破骨細胞數目為腫瘤區內之破骨細胞數目。在某些實施例中，腫瘤區含有含腫瘤細胞及相鄰骨髓細胞之區域。在一些情況下，腫瘤區不含有脂肪體及骨小樑。在一些實施例中，腫瘤區含有在腫瘤細胞或與腫瘤細胞相鄰之骨髓細胞之約40 µm至約1 mm (例如約40 µm至約900 µm之間，例如約40 µm至約850 µm之間，例如約40 µm至約700 µm之間，例如約40 µm至約600 µm之間，例如約40 µm至約500 µm之間，例如約40 µm至約400 µm之間，例如約40 µm至約350 µm之間，例如約40 µm至約300 µm之間，例如約50 µm至約300 µm之間，例如約60 µm至約300 µm之間，例如約70 µm至約300 µm之間，例如約80 µm至約300 µm之間，例如約90 µm至約300 µm之間，例如約100 µm至約300 µm之間，例如約100 µm至約280 µm之間，例如約100 µm至約260 µm之間，例如約100 µm至約240 µm之間，例如約100 µm至約220 µm之間，例如約100 µm至約200 µm之間，例如約110 µm至約200 µm之間，例如約120 µm至約200 µm之間，例如約130 µm至約200 µm之間，例如約140 µm至約200 µm之間，例如約150 µm至約200 µm之間，例如約160 µm至約200 µm之間，例如約170 µm至約200 µm之間，例如約180 µm至約200 µm之間，例如約190 µm至約200 µm，例如190、191、192、193、194、195、196、197、198、199或200 µm)，諸如約200 µm內之區域。在一些實施例中，腫瘤區含有腫瘤細胞或與腫瘤細胞相鄰之骨髓細胞之40 µm、41 µm、42 µm、43 µm、44 µm、45 µm、46 µm、47 µm、48 µm、49 µm、50 µm、51 µm、52 µm、53 µm、54 µm、55 µm、56 µm、57 µm、58 µm、59 µm、60 µm、61 µm、62 µm、63 µm、64 µm、65 µm、66 µm、67 µm、68 µm、69 µm、70 µm、71 µm、72 µm、73 µm、74 µm、75 µm、76 µm、77 µm、78 µm、79 µm、80 µm、81 µm、82 µm、83 µm、84 µm、85 µm、86 µm、87 µm、88 µm、89 µm、90 µm、91 µm、92 µm、93 µm、94 µm、95 µm、96 µm、97 µm、98 µm、99 µm、100 µm、101 µm、102 µm、103 µm、104 µm、105 µm、106 µm、107 µm、108 µm、109 µm、110 µm、111 µm、112 µm、113 µm、114 µm、115 µm、116 µm、117 µm、118 µm、119 µm、120 µm、121 µm、122 µm、123 µm、124 µm、125 µm、126 µm、127 µm、128 µm、129 µm、130 µm、131 µm、132 µm、133 µm、134 µm、135 µm、136 µm、137 µm、138 µm、139 µm、140 µm、141 µm、142 µm、143 µm、144 µm、145 µm、146 µm、147 µm、148 µm、149 µm、150 µm、155 µm、160 µm、165 µm、170 µm、175 µm、180 µm、185 µm、190 µm、195 µm、200 µm、210 µm、220 µm、230 µm、240 µm、250 µm、260 µm、270 µm、280 µm、290 µm、300 µm、320 µm、340 µm、350 µm、360 µm、380 µm、400 µm、450 µm、500 µm、550 µm、600 µm、700 µm、800 µm、900 µm或1000 µm內之區域。
在一些實施例中，當腫瘤樣品中之破骨細胞數目低於參考破骨細胞數目時，可向個體投與包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療。
在一些情況下，參考破骨細胞數目為患有血液癌症之個體之參考群體中的預先指定破骨細胞數目，該參考群體由已用PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之個體組成。在一些態樣中，基於對用PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之反應的顯著差異，參考破骨細胞數目將參考群體中個體之子集明顯分開。參考破骨細胞數目可介於1與約200個破骨細胞之間(例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、101個、102個、103個、104個、105個、110個、115個、120個、130個、140個、150個、160個、170個、180個、190個或200個破骨細胞)。較佳地，參考破骨細胞數目可介於約3個與約70個破骨細胞之間(例如3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個或70個破骨細胞)。
在一些實施例中，可在開啟PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之前，諸如在開啟治療之前約3天至約20週(例如3天、4天、5天、6天、1週、2週、4週、8週、12週、16週或20週)，諸如約4週，自個體獲取腫瘤樣品(例如生檢)。作為預測生物標記物之 CD8+ T 細胞密度
本發明至少部分地基於以下發現：自患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體獲得之腫瘤樣品中存在的CD8+ T細胞密度可用於將個體鑑定為可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療之個體。詳言之，基於CD8+ T細胞密度高於參考CD8+ T細胞密度，可鑑定患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療。因此，本發明之特徵在於一種鑑定可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，(例如達雷木單抗))的患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體的方法，該方法包括測定自該個體獲得之腫瘤樣品中的CD8+ T細胞密度，其中CD8+ T細胞密度高於參考CD8+ T細胞密度將該個體鑑定為可能得益於該治療之個體。
在一些情況下，腫瘤樣品中之CD8+ T細胞密度為腫瘤簇內之CD8+ T細胞之密度。在一些實施例中，腫瘤簇為含有相鄰腫瘤細胞之區域。在一些實施例中，腫瘤簇沿其最長軸之長度為至少約25 µm至約400 µm (例如約25 µm至約380 µm之間，例如約25 µm至約360 µm之間，例如約25 µm至約340 µm之間，例如約25 µm至約320 µm之間，例如約25 µm至約300 µm之間，例如約25 µm至約280 µm之間，例如約25 µm至約260 µm之間，例如約25 µm至約240 µm之間，例如約25 µm至約220 µm之間，例如約25 µm至約200 µm之間，例如約25 µm至約180 µm之間，例如約25 µm至約160 µm之間，例如約25 µm至約140 µm之間，例如約25 µm至約120 µm之間，例如約25 µm至約100 µm之間，例如約25 µm至約90 µm之間，例如約25 µm至約80 µm之間，例如約25 µm至約75 µm之間，例如約30 µm至約70 µm之間，例如約35 µm至約65 µm之間，例如約40 µm至約60 µm之間，例如約45 µm至約55 µm，例如45 µm、46 µm、47 µm、48 µm、49 µm、50 µm、51 µm、52 µm、53 µm、54 µm或55 µm)，諸如約50 µm。在一些實施例中，腫瘤簇沿其最長軸之長度為25 µm、26 µm、27 µm、28 µm、29 µm、30 µm、31 µm、32 µm、33 µm、34 µm、35 µm、36 µm、37 µm、38 µm、39 µm、40 µm、41 µm、42 µm、43 µm、44 µm、45 µm、46 µm、47 µm、48 µm、49 µm、50 µm、51 µm、52 µm、53 µm、54 µm、55 µm、56 µm、57 µm、58 µm、59 µm、60 µm、61 µm、62 µm、63 µm、64 µm、65 µm、66 µm、67 µm、68 µm、69 µm、70 µm、71 µm、72 µm、73 µm、74 µm、75 µm、76 µm、77 µm、78 µm、79 µm、80 µm、81 µm、82 µm、83 µm、84 µm、85 µm、86 µm、87 µm、88 µm、89 µm、90 µm、91 µm、92 µm、93 µm、94 µm、95 µm、96 µm、97 µm、98 µm、99 µm、100 µm、101 µm、102 µm、103 µm、104 µm、105 µm、106 µm、107 µm、108 µm、109 µm、110 µm、111 µm、112 µm、113 µm、114 µm、115 µm、116 µm、117 µm、118 µm、119 µm、120 µm、121 µm、122 µm、123 µm、124 µm、125 µm、126 µm、127 µm、128 µm、129 µm、130 µm、131 µm、132 µm、133 µm、134 µm、135 µm、136 µm、137 µm、138 µm、139 µm、140 µm、141 µm、142 µm、143 µm、144 µm、145 µm、146 µm、147 µm、148 µm、149 µm、150 µm、155 µm、160 µm、165 µm、170 µm、175 µm、180 µm、185 µm、190 µm、195 µm、200 µm、210 µm、220 µm、230 µm、240 µm、250 µm、260 µm、270 µm、280 µm、290 µm、300 µm、310 µm、320 µm、330 µm、340 µm、350 µm、360 µm、370 µm、380 µm、390 µm或400 µm。在一些實施例中，腫瘤簇為具有至少約500 µm2 至約125000 µm2 (例如約500 µm2 至約120000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約110000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約100000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約90000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約80000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約70000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約60000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約50000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約45000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約40000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約35000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約30000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約25000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約20000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約15000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約10000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約9000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約8000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約6000 µm2 之間，例如約500 µm2 至約5000 µm2 之間，例如約700 µm2 至約4000 µm2 之間，例如約1000 µm2 至約3500 µm2 之間，例如約1250 µm2 至約3000 µm2 之間，例如約1500 µm2 至約2500 µm2 之間，例如約1750 µm2 至約2250 µm2 之間，例如約1800 µm2 至約2200 µm2 之間，例如約1850 µm2 至約2150 µm2 之間，例如約1900 µm2 至約2100 µm2 之間，例如約1950 µm2 至約2050 µm2 ，例如1950 µm2 、1960 µm2 、1970 µm2 、1980 µm2 、1990 µm2 、2000 µm2 、2010 µm2 、2020 µm2 、2030 µm2 、2040 µm2 或2050 µm2 )，諸如約2000 µm2 之面積的腫瘤細胞塊。在一些實施例中，腫瘤簇為具有500 µm2 、600 µm2 、700 µm2 、800 µm2 、900 µm2 、1000 µm2 、1100 µm2 、1200 µm2 、1300 µm2 、1400 µm2 、1450 µm2 、1500 µm2 、1550 µm2 、1600 µm2 、1650 µm2 、1700 µm2 、1750 µm2 、1800 µm2 、1810 µm2 、1820 µm2 、1830 µm2 、1840 µm2 、1850 µm2 、1860 µm2 、1870 µm2 、1880 µm2 、1890 µm2 、1900 µm2 、1910 µm2 、1920 µm2 、1930 µm2 、1940 µm2 、1950 µm2 、1960 µm2 、1970 µm2 、1980 µm2 、1990 µm2 、2000 µm2 、2010 µm2 、2020 µm2 、2030 µm2 、2040 µm2 、2050 µm2 、2060 µm2 、2070 µm2 、2080 µm2 、2090 µm2 、2100 µm2 、2110 µm2 、2120 µm2 、2130 µm2 、2140 µm2 、2150 µm2 、2160 µm2 、2170 µm2 、2180 µm2 、2190 µm2 、2200 µm2 、2250 µm2 、2300 µm2 、2350 µm2 、2400 µm2 、2450 µm2 、2500 µm2 、2600 µm2 、2700 µm2 、2800 µm2 、2900 µm2 、3000 µm2 、3500 µm2 、4000 µm2 、4500 µm2 、5000 µm2 、6000 µm2 、7000 µm2 、8000 µm2 、9000 µm2 、10000 µm2 、15000 µm2 、20000 µm2 、25000 µm2 、30000 µm2 、35000 µm2 、40000 µm2 、45000 µm2 、50000 µm2 、55000 µm2 、60000 µm2 、65000 µm2 、70000 µm2 、80000 µm2 、90000 µm2 、100000 µm2 、110000 µm2 或120000 µm2 之面積的腫瘤細胞塊。
在一些實施例中，當腫瘤樣品中之CD8+ T細胞密度高於參考CD8+ T細胞密度時，可向個體投與包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療。
在一些情況下，參考CD8+ T細胞密度為患有血液癌症之個體之參考群體中的CD8+ T細胞之預先指定CD8+ T細胞密度，該參考群體由已用結合PD-1軸之拮抗劑及抗CD38抗體治療之個體組成。在一些態樣中，基於對用PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之反應的顯著差異，參考CD8+ T細胞密度將參考群體中個體之子集明顯分開。參考CD8+ T細胞密度可介於約100個與約700個目標/mm2 面積之間(例如100個、101個、102個、103個、104個、105個、106個、107個、108個、109個、110個、115個、120個、130個、140個、150個、175個、200個、225個、250個、300個、400個、500個、600個或700個目標/mm2 面積)。較佳地，參考CD8+ T細胞密度可介於約200個與600個目標/mm2 面積之間(例如200個、201個、202個、203個、204個、205個、206個、207個、208個、209個、210個、215個、220個、225個、230個、240個、250個、260個、270個、280個、290個、300個、310個、320個、330個、340個、350個、360個、370個、380個、390個、400個、410個、420個、430個、440個、450個、460個、470個、480個、490個、500個、510個、520個、530個、540個、550個、560個、570個、580個、590個或600個目標/mm2 面積)。
在一些實施例中，可在開啟PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之前，諸如在開啟治療之前約3天至約20週(例如3天、4天、5天、6天、1週、2週、4週、8週、12週、16週或20週)，諸如約4週，自個體獲取腫瘤樣品(例如生檢)。活化 CD8+ T 細胞數目監測治療反應之用途
本發明至少部分地基於以下發現：骨髓中之活化CD8+ T細胞(CD8+ HLA-DR+ Ki-67+ T細胞)可用於監測患有血液癌症(例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體對包括PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療的反應。詳言之，基於活化CD8+ T細胞數目之增加，可監測患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體器對包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療的反應。因此，該方法包括(a)使用在投與該PD-1軸結合拮抗劑及該抗CD38抗體之後的時間點來自該個體之生物樣品測定骨髓中活化CD8+ T細胞數目；及(b)比較生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目與參考活化CD8+ T細胞數目，其中生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目相對於參考活化CD8+ T細胞數目增加指示個體對該治療作出反應。
在一些情況下，生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目相對於參考活化CD8+ T細胞數目增加。
在一些實施例中，該方法包括基於步驟(b)中確定的生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目的增加，向該個體投與另一劑量之PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體。
在一些實施例中，參考活化CD8+ T細胞數目為在投與PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之前自個體獲得的生物樣品之活化CD8+ T細胞數目。在一些態樣中，參考活化CD8+ T細胞數目為在先前時間點自個體獲得之生物樣品中的活化CD8+ T細胞數目，其中先前時間點係在投與PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之後。在一些情況下，參考活化CD8+ T細胞數目可為預先指定之活化CD8+ T細胞數目。
在一些實施例中，參考活化CD8+ T細胞數目可為在投與PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之前約1分鐘至約12個月(例如1分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、8小時、10小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、4週、8週、12週、4個月、5個月、6個月、8個月、10個月或12個月)，諸如約2週來自個體之生物樣品(例如骨髓或血液)中的活化T細胞數目。
在一些態樣中，參考活化CD8+ T細胞數目可為在先前時間點自個體獲得之生物樣品中的活化T細胞數目，其中先前時間點係在投與PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之後。先前時間點可為在投與PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之後約1分鐘至約12個月(例如1分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、8小時、10小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、4週、8週、12週、4個月、5個月、6個月、8個月、10個月或12個月)，諸如約2週。先前時間點可為在後來時間點之前約1週至約12個月(例如1週、2週、4週、8週、12週、4個月、5個月、6個月、8個月、10個月或12個月)。
在一些態樣中，參考活化CD8+ T細胞數目可為預先指定之數目。預先指定之參考活化CD8+ T細胞數目可介於約1×105 與約1×108 個細胞之間(例如約1×105 與約1×108 個細胞之間，例如約2×105 與約9×107 個細胞之間，例如約3×105 與約8×107 個細胞之間，例如約4×105 與約7×107 個細胞之間，例如約5×105 與約6×107 個細胞之間，例如約6×105 與約5×107 個細胞之間，例如約7×105 與約4×107 個細胞之間，例如約8×105 與約3×107 個細胞之間，例如約9×105 與約2×107 個細胞之間，例如約1×106 與約1×107 個細胞之間，例如約1×106 與約9×106 個細胞之間，例如1×105 個、1.1×105 個、1.2×105 個、1.3×105 個、1.4×105 個、1.5×105 個、1.6×105 個、1.7×105 個、1.8×105 個、1.9×105 個、2×105 個、2.5×105 個、3×105 個、3.5×105 個、4×105 個、4.5×105 個、5×105 個、6×105 個、7×105 個、8×105 個、9×105 個、1×106 個、2×106 個、3×106 個、4×106 個、5×106 個、6×106 個、7×106 個、8×106 個、9×106 個、1×107 個、2×107 個、3×107 個、4×107 個、5×107 個、6×107 個、7×107 個、8×107 個、9×107 個或1×108 個細胞)。在一些實施例中，預先指定之參考活化CD8+ T細胞數目可為1×105 個、1.1×105 個、1.2×105 個、1.3×105 個、1.4×105 個、1.5×105 個、1.6×105 個、1.7×105 個、1.8×105 個、1.9×105 個、2×105 個、2.5×105 個、3×105 個、3.5×105 個、4×105 個、4.5×105 個、5×105 個、6×105 個、7×105 個、8×105 個、9×105 個、1×106 個、2×106 個、3×106 個、4×106 個、5×106 個、6×106 個、7×106 個、8×106 個、9×106 個、1×107 個、2×107 個、3×107 個、4×107 個、5×107 個、6×107 個、7×107 個、8×107 個、9×107 個或1×108 個細胞。
在一些實施例中，與參考活化CD8+ T細胞數目相比生物樣品中活化CD8+ T細胞數目增加至少約1.1倍與約100倍之間(例如1.1倍、1.15倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、21倍、22倍、23倍、24倍、25倍、26倍、27倍、28倍、29倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍)，諸如約2倍鑑定該個體對治療作出反應。
在一些態樣中，生物樣品為骨髓穿刺液。
在一些態樣中，生物樣品為血液。V. 治療方法及用途
本發明提供用於治療患有血液癌症(例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之方法。在一些情況下，本發明之方法包括基於本揭示案之生物標記物(例如破骨細胞數目、CD8+ T細胞密度或活化CD8+ T細胞數目)向患者投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)。本文所述或所屬領域中已知之PD-L1軸結合拮抗劑、抗CD38抗體或其他抗癌劑中的任一種可用於該等方法中。破骨細胞數目作為治療方法之預測生物標記物
本發明至少部分地基於以下發現：自患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體獲得之腫瘤樣品中存在的破骨細胞數目可用於將個體鑑定為可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療之個體。詳言之，基於破骨細胞數目低於參考破骨細胞數目，可鑑定患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療。
因此，本發明之特徵在於一種治療可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)的患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體的方法，該方法包括測定自該個體獲得之腫瘤樣品中的破骨細胞數目，其中破骨細胞數目低於參考破骨細胞數目將該個體鑑定為可能得益於該治療之個體。
在一些情況下，自個體獲得之腫瘤樣品中的破骨細胞數目比參考破骨細胞數目低(例如至少約1個至約50個破骨細胞之間(例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個破骨細胞))，可向個體投與包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)的治療。
在一些實施例中，該方法包括治療患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體，該方法包括：(a)確定自個體獲得之腫瘤樣品(例如腫瘤生檢)中的破骨細胞數目，其中腫瘤樣品中之破骨細胞數目經測定比參考破骨細胞數目低(例如至少約1個至約50個破骨細胞之間(例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個破骨細胞))；及(b)基於步驟(a)中測定之腫瘤樣品中之破骨細胞數目，向個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)。
在一些情況下，治療患有血液癌症之個體之方法包括向個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)，其中在治療之前，諸如在治療之前約3天至約20週之間(例如3天、4天、5天、6天、1週、2週、4週、8週、12週、16週或20週)，諸如約4週，自個體獲得之腫瘤樣品中的破骨細胞數目經測定低於參考破骨細胞數目。
本文所述之方法中利用的組合物(例如PD-L1軸結合拮抗劑、抗CD38抗體及其他抗癌治療劑)可藉由任何合適方法投與，包括例如靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、經皮(percutaneously)、動脈內、腹膜內、損害內、顱內、關節內、***內、胸膜內、氣管內、鞘內、鼻內、***內、直腸內、表面、經腫瘤內、經腹膜、結膜下、囊內、經黏膜、心包內、臍內、眼內、眼眶內、經口、表面、透皮、玻璃體內(例如藉由玻璃體內注射)、藉由滴眼、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由持續輸注、藉由直接局部灌注浸浴標靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、呈乳膏或呈脂質組合物。本文所述之組合物亦可全身或局部投與。投與方法可視多種因素(例如投與之化合物或組合物及治療之疾患、疾病或病症之嚴重度)而變。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑經靜脈內、肌肉內、皮下、表面、經口、透皮、腹膜內、眼眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、腦室內或鼻內投與。給藥可藉由任何合適途徑，例如藉由注射，諸如靜脈內或皮下注射，部分地視投與為簡短還是長期而定。本文中涵蓋多種給藥時程，包括但不限於經多個時間點單次或多次投與、推注投與及脈衝式輸注。
包括例如PD-L1軸結合拮抗劑、抗CD38抗體及本文所述之其他抗癌治療劑(或任何額外治療劑) (例如抗體、結合多肽及/或小分子)的治療劑可以符合優良醫療實踐之方式調配、給藥及投與。在此上下文中考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床狀態、病症之起因、藥劑之遞送部位、投與方法、投藥時程及開業醫生已知之其他因素。治療劑不需要但視情況與一或多種當前用於預防或治療所討論病症之藥劑一起調配及/或同時投與。此類其他藥劑之有效量視調配物中存在之治療劑之量、病症或治療之類型及上文論述之其他因素而定。此等一般以與本文所述相同之劑量及投藥途徑，或本文所述之劑量的約1%至99%，或憑經驗/臨床確定適當之任何劑量及任何途徑使用。
為治療癌症(例如血液癌症(例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))，本文所述之治療劑(例如PD-L1軸結合拮抗劑、CD38拮抗劑或任何其他抗癌治療劑) (當單獨或與一或多種其他額外治療劑組合使用時)將視有待治療之癌症類型、癌症之嚴重度及過程、治療劑出於預防還是治療之目的投與、先前療法、患者病史及主治醫師之判斷而定。治療劑適合一次性或經一系列治療向患者投與。一種典型日劑量可在約1 μg/kg至100 mg/kg或更多範圍內，視以上提及之因素而定。對於在若干天或更長時間內之重複投與，視疾患而定，治療一般將持續，直至出現疾病症狀之所需抑制。此類劑量可間歇投與，例如每週或每三週(例如以便患者接受例如約二至約二十或例如約六劑治療劑)。可投與初始較高負荷劑量，隨後一或多個較低劑量。然而，其他給藥方案可適用。此療法之進展容易藉由習知技術及分析來監測。
舉例而言，作為一般建議，向人類投與之抗體(例如抗PD-L1拮抗劑抗體或CD38拮抗劑抗體)的治療有效量將在約0.01至約50 mg/kg患者體重範圍內，無論藉由一或多次投藥。在一些情況下，使用之抗體為例如每日、每週、每兩週、每三週或每月投與約0.01 mg/kg至約45 mg/kg、約0.01 mg/kg至約40 mg/kg、約0.01 mg/kg至約35 mg/kg、約0.01 mg/kg至約30 mg/kg、約0.01 mg/kg至約25 mg/kg、約0.01 mg/kg至約20 mg/kg、約0.01 mg/kg至約15 mg/kg、約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、約0.01 mg/kg至約5 mg/kg或約0.01 mg/kg至約1 mg/kg。在一些情況下，抗體以15 mg/kg投與。然而，其他給藥方案可適用。在一種情況下，本文所述之抗PD-L1抗體在21天週期(每三週，q3w)之第1天以約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg或約1800 mg之劑量投與人類。在一些情況下，抗PD-L1抗體阿特珠單抗以每三週(q3w) 1200 mg靜脈內投與。在一些情況下，抗PD-L1抗體阿特珠單抗以每兩週(q2w) 840 mg靜脈內投與。在一些情況下，抗PD-L1抗體阿特珠單抗以每四週(q4w) 1680 mg靜脈內投與。劑量可呈單劑或呈多劑(例如2或3劑)，諸如輸注投與。組合治療中投與之抗體之劑量與單一治療相比可減少。此療法之進展容易藉由習知技術來監測。
在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為每兩週介於約30 mg至約1650 mg之間(例如介於約30 mg至約1650 mg之間，例如介於約50 mg至約1600 mg之間，例如介於約100 mg至約1500 mg之間，例如介於約200 mg至約1400 mg之間，例如介於約300 mg至約1300 mg之間，例如介於約400 mg至約1200 mg之間，例如介於約500 mg至約1100 mg之間，例如介於約600 mg至約1000 mg之間，例如介於約700 mg至約900 mg之間，例如介於約800 mg至約900 mg，例如840 mg ± 10 mg，例如840 ± 6 mg，例如840 ± 5 mg，例如840 ± 3 mg，例如840 ± 1 mg，例如840 ± 0.5 mg，例如840 mg)之固定劑量。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為每三週介於約30 mg至約1200 mg之間(例如介於約30 mg至約1100 mg之間，例如介於約60 mg至約1000 mg之間，例如介於約100 mg至約900 mg之間，例如介於約200 mg至約800 mg之間，例如介於約300 mg至約800 mg之間，例如介於約400 mg至約800 mg之間，例如介於約400 mg至約750 mg之間，例如介於約450 mg至約750 mg之間，例如介於約500 mg至約700 mg之間，例如介於約550 mg至約650 mg，例如600 mg± 10 mg，例如600± 6 mg，例如600± 5 mg，例如600± 3 mg，例如600± 1 mg，例如600± 0.5 mg，例如600 mg)之固定劑量。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為每三週介於約30 mg至約600 mg之間(例如介於約50 mg至約600 mg之間，例如介於約60 mg至約600 mg之間，例如介於約100 mg至約600 mg之間，例如介於約200 mg至約600 mg之間，例如介於約200 mg至約550 mg之間，例如介於約250 mg至約500 mg之間，例如介於約300 mg至約450 mg之間，例如介於約350 mg至約400 mg之間，例如約375 mg)之固定劑量。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為每三週約600 mg之固定劑量。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為600 mg之固定劑量。
在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之有效量為介於約8 mg/kg至約24 mg/kg個體體重之間(例如介於8 mg/kg至約22 mg/kg之間，例如介於約10 mg/kg至約20 mg/kg之間，例如介於約10 mg/kg至約18 mg/kg之間，例如介於約12 mg/kg至約16 mg/kg之間，例如約16 ± 2 mg/kg、約16 ± 1 mg/kg、約16 ± 0.5 mg/kg、約16 ± 0.2 mg/kg或約16 ± 0.1 mg/kg，例如約16 mg/kg)的劑量。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之有效量為約16 mg/kg之劑量。
在本發明之方法及用途中之任一者中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)可呈包括至少九個給藥週期(例如9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個或50個或更多個給藥週期)之給藥方案投與。在其他態樣中，給藥方案包括至少12個給藥週期。在其他態樣中，給藥方案包括至少16個給藥週期。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之給藥週期繼續，直至臨床益處喪失(例如經證實疾病進展、抗藥性、死亡或不可接受之毒性)。在一些態樣中，每個給藥週期之長度為約15至24天(例如15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天或24天)。在一些態樣中，每個給藥週期之長度為約21天。
在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在每個給藥週期之約第1天(例如第1天±1天)投與。舉例而言，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在週期1之第2天及第16天以及在此後每28天週期之第1天及第15天以約840 mg之固定劑量(亦即每兩週以約840 mg之固定劑量)靜脈內投與。在另一態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在每21天週期之第1天以約600 mg之固定劑量(亦即每三週以約600 mg之固定劑量)靜脈內投與。在另一態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在每21天週期之第2天以約600 mg之固定劑量(亦即每三週以約600 mg之固定劑量)靜脈內投與。類似地，在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)在給藥週期1-3之各週期的第或約第1天(例如第1天±1天)、第或約第8天(例如第8天±1天)及第或約第15天(例如第15天±1天)、在給藥週期4-8中之各週期的第或約第1天(例如第1天±1天)及給藥週期9之第或約第1天(例如第1天±1天)投與。舉例而言，抗CD38抗體在給藥週期1、2及3之第1天、第8天及第15天中的每一天、在給藥週期4、5、6、7、8及9中之各週期之第1天以16 mg/kg之劑量靜脈內投與。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)每四週投與一次，在週期九之第或約第1天開始。舉例而言，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)在給藥週期九之第1天、在給藥週期10之第8天、在給藥週期11之第15天、在給藥週期13之第1天、在給藥週期14之第8天、在給藥週期15之第15天、在給藥週期17之第1天及此後每四週一次以16 mg/kg之劑量靜脈內投與。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之任一劑量可分成兩劑且經連續兩日之過程向個體投與。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之第一劑經週期1之第1天及第2天投與。
在一些態樣中，當抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)預定在同一天投與時，抗CD38抗體可在該天或在連續第二天投與。因此，在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在給藥週期之第1天向個體投與，且抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)在給藥週期之第2天向個體投與。在其他態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)兩者均在給藥週期之第1天向個體投與。在抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)兩者在同一天向個體投與的態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前投與。
在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向個體投與。在一些態樣中，舉例而言，在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後及投與抗CD38抗體之前，該方法包括干預之第一觀察期。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與抗CD38抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第一觀察期及在投與抗CD38抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期時長各介於約30分鐘至約60分鐘之間。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約60分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗PD-L1拮抗劑抗體及抗CD38抗體之後約30±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約30分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗PD-L1拮抗劑抗體及抗CD38抗體之後約15±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。
在其他態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)在抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之前向個體投與。在一些態樣中，舉例而言，在投與抗CD38抗體之後及投與抗PD-L1拮抗劑抗體之前，該方法包括干預之第一觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗CD38抗體之後的第一觀察期及在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期時長各介於約30分鐘至約60分鐘之間。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約60分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗CD38抗體及抗PD-L1拮抗劑抗體之後約30±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約30分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗CD38抗體及抗PD-L1拮抗劑抗體之後約15±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。
在一些態樣中，該等方法及用途進一步包括在每次投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向該個體投與皮質類固醇(例如甲基潑尼松龍(methylprednisolone))、退熱劑(例如醋胺酚(acetaminophen))及抗組胺劑(例如苯海拉明(diphenhydramine))中之一或多種。在一些態樣中，該等方法及用途進一步包括在每次投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向該個體投與皮質類固醇(例如甲基潑尼松龍)、退熱劑(例如醋胺酚)及抗組胺劑(例如苯海拉明)。舉例而言，在投與抗CD38抗體之前約一至三小時，向個體投與100 mg IV甲基潑尼松龍、650-1000 mg口服醋胺酚及/或25-50 mg口服或IV苯海拉明。在其他態樣中，該等方法及用途包括在投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之後兩天中的每一天向該個體投與皮質類固醇，在投與後之日開始。舉例而言，在投與抗CD38抗體之後的第1天及第2天向個體投與20 mg甲基潑尼松龍。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有復發性或難治性MM之個體之方法，該方法係藉由以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與840 mg固定劑量之阿特珠單抗及16 mg/kg劑量之達雷木單抗進行，其中每個給藥週期之長度為約21天，且其中(a)抗PD-L1拮抗劑抗體每兩週投與一次且(b)抗CD38抗體在給藥週期1-2中之每個週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之每個週期期間每兩週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在另一態樣中，本發明提供一種抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)，其用於治療患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體的方法中，其中該方法包括以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與有效量之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文所述之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)，其中(a)抗PD-L1拮抗劑抗體每三週投與一次；且(b)抗CD38抗體在給藥週期1-2中之每個週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之每個週期期間每兩週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之有效量為介於約8 mg/kg至約24 mg/kg個體體重之間(例如介於約8 mg/kg至約22 mg/kg之間，例如介於約10 mg/kg至約20 mg/kg之間，例如介於約10 mg/kg至約18 mg/kg之間，例如介於約12 mg/kg至約16 mg/kg之間，例如約16 ± 2 mg/kg、約16 ± 1 mg/kg、約16 ± 0.5 mg/kg、約16 ± 0.2 mg/kg或約16 ± 0.1 mg/kg，例如約16 mg/kg)的劑量。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之有效量為約16 mg/kg之劑量。
在本發明之方法及用途中之任一者中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)將以包括至少九個給藥週期之給藥方案投與(例如9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個或50個或更多個給藥週期)。在其他態樣中，給藥方案包括至少12個給藥週期。在其他態樣中，給藥方案包括至少16個給藥週期。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之給藥週期繼續，直至臨床益處喪失(例如經證實疾病進展、抗藥性、死亡或不可接受之毒性)。在一些態樣中，每個給藥週期之長度為約15至28天(例如15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。在一些態樣中，每個給藥週期之長度為約28天。
在一些態樣中，當抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)預定在同一天投與時，抗CD38抗體在該天或在連續第二天投與。因此，在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)將在給藥週期之第1天向個體投與且抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)將在給藥週期之第2天向個體投與。在其他態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)兩者將均在給藥週期之第1天向個體投與。在抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)兩者將在同一天向個體投與的態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)將在抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前投與。
在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)將在抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向個體投與。在一些態樣中，舉例而言，在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後及投與抗CD38抗體之前，該方法包括干預之第一觀察期。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與抗CD38抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第一觀察期及在投與抗CD38抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期時長各介於約30分鐘至約60分鐘之間。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約60分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗PD-L1拮抗劑抗體及抗CD38抗體之後約30±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約30分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗PD-L1拮抗劑抗體及抗CD38抗體之後約15±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。
在其他態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)將在抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之前向個體投與。在一些態樣中，舉例而言，在投與抗CD38抗體之後及投與抗PD-L1拮抗劑抗體之前，該方法包括干預之第一觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗CD38抗體之後的第一觀察期及在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期時長各介於約30分鐘至約60分鐘之間。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約60分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗CD38抗體及抗PD-L1拮抗劑抗體之後約30±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約30分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗CD38抗體及抗PD-L1拮抗劑抗體之後約15±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。
在一些態樣中，該方法進一步包括在每次投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向該個體投與皮質類固醇(例如甲基潑尼松龍)、退熱劑(例如醋胺酚)及抗組胺劑(例如苯海拉明)中之一或多種。在一些態樣中，該等方法及用途進一步包括在每次投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向該個體投與皮質類固醇(例如甲基潑尼松龍)、退熱劑(例如醋胺酚)及抗組胺劑(例如苯海拉明)。舉例而言，在投與抗CD38抗體之前約一至三小時，將向個體投與100 mg IV甲基潑尼松龍、650-1000 mg口服醋胺酚及/或25-50 mg口服或IV苯海拉明。在其他態樣中，該方法包括在投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之後兩天中的每一天向該個體投與皮質類固醇，在投與後之日開始。舉例而言，在投與抗CD38抗體之後的第1天及第2天向個體投與20 mg甲基潑尼松龍。
在另一態樣中，本發明提供有效量之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)的用途，其用於製造或製備供治療患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體之方法中使用的藥物，其中該方法包括以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與與有效量之抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)組合的有效量之包含抗PD-L1拮抗劑抗體之藥物，其中(a)該包含抗PD-L1拮抗劑抗體之藥物每兩週投與一次；且(b)抗CD38抗體在給藥週期1-2中之各週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之各週期期間每三週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在另一態樣中，本發明提供有效量之抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)的用途，其用於製造或製備供治療患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體之方法中使用的藥物，其中該方法包括以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與與有效量之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)組合的有效量之包含抗CD38抗體之藥物，其中(a)抗PD-L1拮抗劑抗體每兩週投與一次；且(b)該包含抗CD38抗體之藥物在給藥週期1-2中之各週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之各週期期間每三週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在另一態樣中，本發明提供有效量之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及有效量之抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)的用途，其用於製造或製備供治療患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體之方法中使用的藥物，其中該方法包括以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與與有效量之包含抗CD38抗體之藥物組合的有效量之包含抗PD-L1拮抗劑抗體之藥物，其中(a)該包含抗PD-L1拮抗劑抗體之藥物每兩週投與一次；且(b)該包含抗CD38抗體之藥物在給藥週期1-2中之各週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之各週期期間每三週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
本文所述之方法中之任一種可進一步包括向該個體投與額外治療劑。在一些態樣中，額外治療劑係選自由以下組成之群：免疫治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑、放射治療劑、抗血管生成劑及其組合。在一些情況下，第二治療劑為針對活化共刺激分子之促效劑。在一些情況下，第二治療劑為針對抑制性共刺激分子之拮抗劑。CD8+ T 細胞密度作為治療方法之預測生物標記物
本發明至少部分地基於以下發現：自患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體獲得之腫瘤樣品中存在的CD8+ T細胞密度可用於將個體鑑定為可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療之個體。詳言之，基於CD8+ T細胞密度高於參考CD8+ T細胞密度，可鑑定患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療。
因此，本發明之特徵在於一種治療可能得益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)的患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體的方法，該方法包括測定自該個體獲得之腫瘤樣品中的CD8+ T細胞密度，其中CD8+ T細胞密度高於參考CD8+ T細胞密度將該個體鑑定為可能得益於該治療之個體。
在一些實施例中，來自該個體之腫瘤樣品中的CD8+ T細胞密度比參考CD8+ T細胞密度高(例如高至少約50至約600目標/mm2 面積(例如約50、51、52、53、54、55、60、65、70、75、80、90、100、120、140、160、200、250、300、400、500、600目標/mm2 面積)且向個體投與包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療。
在一些情況下，該方法包括治療患有血液癌症之個體，該方法包括：(a)測定自個體獲得之腫瘤樣品中的CD8+ T細胞密度，其中腫瘤樣品中之CD8+ T細胞密度經測定比參考CD8+ T細胞密度高；及(b)基於步驟(a)中測定之腫瘤樣品中的CD8+ T細胞密度，向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體。
在一些情況下，該方法包括治療患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體，該方法包括向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)，其中在治療之前，諸如在治療之前約3天至約20週之間(例如3天、4天、5天、6天、1週、2週、4週、8週、12週、16週或20週)、諸如約4週，自該個體獲得之腫瘤樣品中的CD8+ T細胞密度比參考CD8+ T細胞密度高(例如高至少約50至約600目標/mm2 面積(例如約50、51、52、53、54、55、60、65、70、75、80、90、100、120、140、160、200、250、300、400、500、600目標/mm2 面積)。
本文所述之方法中利用的組合物(例如PD-L1軸結合拮抗劑、抗CD38抗體及其他抗癌治療劑)可藉由任何合適方法投與，包括例如靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、經皮、動脈內、腹膜內、損害內、顱內、關節內、***內、胸膜內、氣管內、鞘內、鼻內、***內、直腸內、表面、經腫瘤內、經腹膜、結膜下、囊內、經黏膜、心包內、臍內、眼內、眼眶內、經口、表面、透皮、玻璃體內(例如藉由玻璃體內注射)、藉由滴眼、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由持續輸注、藉由直接局部灌注浸浴標靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、呈乳膏或呈脂質組合物。本文所述之組合物亦可全身或局部投與。投與方法可視多種因素(例如投與之化合物或組合物及治療之疾患、疾病或病症之嚴重度)而變。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑經靜脈內、肌肉內、皮下、表面、經口、透皮、腹膜內、眼眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、腦室內或鼻內投與。給藥可藉由任何合適途徑，例如藉由注射，諸如靜脈內或皮下注射，部分地視投與為簡短還是長期而定。本文中涵蓋多種給藥時程，包括但不限於經多個時間點單次或多次投與、推注投與及脈衝式輸注。
包括例如PD-L1軸結合拮抗劑、抗CD38抗體及本文所述之其他抗癌治療劑(或任何額外治療劑) (例如抗體、結合多肽及/或小分子)的治療劑可以符合優良醫療實踐之方式調配、給藥及投與。在此上下文中考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床狀態、病症之起因、藥劑之遞送部位、投與方法、投藥時程及開業醫生已知之其他因素。治療劑不需要但視情況與一或多種當前用於預防或治療所討論病症之藥劑一起調配及/或同時投與。此類其他藥劑之有效量視調配物中存在之治療劑之量、病症或治療之類型及上文論述之其他因素而定。此等一般以與本文所述相同之劑量及投藥途徑，或本文所述之劑量的約1%至99%，或憑經驗/臨床確定適當之任何劑量及任何途徑使用。
為治療癌症(例如血液癌症(例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))，本文所述之治療劑(例如PD-L1軸結合拮抗劑、CD38拮抗劑或任何其他抗癌治療劑) (當單獨或與一或多種其他額外治療劑組合使用時)將視有待治療之癌症類型、癌症之嚴重度及過程、治療劑出於預防還是治療之目的投與、先前療法、患者病史及主治醫師之判斷而定。治療劑適合一次性或經一系列治療向患者投與。一種典型日劑量可在約1 μg/kg至100 mg/kg或更多範圍內，視以上提及之因素而定。對於在若干天或更長時間內之重複投與，視疾患而定，治療一般將持續，直至出現疾病症狀之所需抑制。此類劑量可間歇投與，例如每週或每三週(例如以便患者接受例如約二至約二十或例如約六劑治療劑)。可投與初始較高負荷劑量，隨後一或多個較低劑量。然而，其他給藥方案可適用。此療法之進展容易藉由習知技術及分析來監測。
舉例而言，作為一般建議，向人類投與之抗體(例如抗PD-L1拮抗劑抗體或CD38拮抗劑抗體)的治療有效量將在約0.01至約50 mg/kg患者體重範圍內，無論藉由一或多次投藥。在一些情況下，使用之抗體為例如每日、每週、每兩週、每三週或每月投與約0.01 mg/kg至約45 mg/kg、約0.01 mg/kg至約40 mg/kg、約0.01 mg/kg至約35 mg/kg、約0.01 mg/kg至約30 mg/kg、約0.01 mg/kg至約25 mg/kg、約0.01 mg/kg至約20 mg/kg、約0.01 mg/kg至約15 mg/kg、約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、約0.01 mg/kg至約5 mg/kg或約0.01 mg/kg至約1 mg/kg。在一些情況下，抗體以15 mg/kg投與。然而，其他給藥方案可適用。在一種情況下，本文所述之抗PD-L1抗體在21天週期(每三週，q3w)之第1天以約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg或約1800 mg之劑量投與人類。在一些情況下，抗PD-L1抗體阿特珠單抗以每三週(q3w) 1200 mg靜脈內投與。在一些情況下，抗PD-L1抗體阿特珠單抗以每兩週(q2w) 840 mg靜脈內投與。在一些情況下，抗PD-L1抗體阿特珠單抗以每四週(q4w) 1680 mg靜脈內投與。劑量可呈單劑或呈多劑(例如2或3劑)，諸如輸注投與。組合治療中投與之抗體之劑量與單一治療相比可減少。此療法之進展容易藉由習知技術來監測。
在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為每兩週介於約30 mg至約1650 mg之間(例如介於約30 mg至約1650 mg之間，例如介於約50 mg至約1600 mg之間，例如介於約100 mg至約1500 mg之間，例如介於約200 mg至約1400 mg之間，例如介於約300 mg至約1300 mg之間，例如介於約400 mg至約1200 mg之間，例如介於約500 mg至約1100 mg之間，例如介於約600 mg至約1000 mg之間，例如介於約700 mg至約900 mg之間，例如介於約800 mg至約900 mg，例如840 mg ± 10 mg，例如840 ± 6 mg，例如840 ± 5 mg，例如840 ± 3 mg，例如840 ± 1 mg，例如840 ± 0.5 mg，例如840 mg)之固體劑量。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為每三週介於約30 mg至約1200 mg之間(例如介於約30 mg至約1100 mg之間，例如介於約60 mg至約1000 mg之間，例如介於約100 mg至約900 mg之間，例如介於約200 mg至約800 mg之間，例如介於約300 mg至約800 mg之間，例如介於約400 mg至約800 mg之間，例如介於約400 mg至約750 mg之間，例如介於約450 mg至約750 mg之間，例如介於約500 mg至約700 mg之間，例如介於約550 mg至約650 mg，例如600 mg ± 10 mg，例如600 ± 6 mg，例如600 ± 5 mg，例如600 ± 3 mg，例如600 ± 1 mg，例如600 ± 0.5 mg，例如600 mg)之固體劑量。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為每三週介於約30 mg至約600 mg之間(例如介於約50 mg至600 mg之間，例如介於約60 mg至約600 mg之間，例如介於約100 mg至約600 mg之間，例如介於約200 mg至約600 mg之間，例如介於約200 mg至約550 mg之間，例如介於約250 mg至約500 mg之間，例如介於約300 mg至約450 mg之間，例如介於約350 mg至約400 mg，例如約375 mg)之固體劑量。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為每三週約600 mg之固定劑量。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為600 mg之固定劑量。
在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之有效量為介於約8 mg/kg至約24 mg/kg個體體重之間(例如介於約8 mg/kg至約22 mg/kg之間，例如介於約10 mg/kg至約20 mg/kg之間，例如介於約10 mg/kg至約18 mg/kg之間，例如介於約12 mg/kg至約16 mg/kg之間，例如約16 ± 2 mg/kg、約16 ± 1 mg/kg、約16 ± 0.5 mg/kg、約16 ± 0.2 mg/kg或約16 ± 0.1 mg/kg，例如約16 mg/kg)的劑量。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之有效量為約16 mg/kg之劑量。
在本發明之方法及用途中之任一者中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)可以包括至少九個給藥週期(例如9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個或50個或更多個給藥週期)之給藥方案投與。在其他態樣中，給藥方案包括至少12個給藥週期。在其他態樣中，給藥方案包括至少16個給藥週期。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之給藥週期繼續，直至臨床益處喪失(例如經證實疾病進展、抗藥性、死亡或不可接受之毒性)。在一些態樣中，每個給藥週期之長度為約15至24天(例如15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天或24天)。在一些態樣中，每個給藥週期之長度為約21天。
在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在每個給藥週期之約第1天(例如第1天±1天)投與。舉例而言，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在第1週期之第2天及第16天以及在此後每28天週期之第1天及第15天以約840 mg之固定劑量(亦即每兩週以約840 mg之固定劑量)靜脈內投與。在另一態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在每21天週期之第1天以約600 mg之固定劑量(亦即每三週以約600 mg之固定劑量)靜脈內投與。在另一態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在每21天週期之第2天以約600 mg之固定劑量(亦即每三週以約600 mg之固定劑量)靜脈內投與。類似地，在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)在給藥週期1-3之各週期的第或約第1天(例如第1天±1天)、第或約第8天(例如第8天±1天)及第或約第15天(例如第15天±1天)、在給藥週期4-8中之各週期的第或約第1天(例如第1天±1天)及給藥週期9之第或約第1天(例如第1天±1天)投與。舉例而言，抗CD38抗體在給藥週期1、2及3之第1天、第8天及第15天中的每一天、在給藥週期4、5、6、7、8及9中之各週期之第1天以16 mg/kg之劑量靜脈內投與。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)每四週投與一次，在週期九之第或約第1天開始。舉例而言，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)在給藥週期九之第1天、在給藥週期10之第8天、在給藥週期11之第15天、在給藥週期13之第1天、在給藥週期14之第8天、在給藥週期15之第15天、在給藥週期17之第1天及此後每四週一次以16 mg/kg之劑量靜脈內投與。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之任一劑量可分成兩劑且經連續兩日之過程向個體投與。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之第一劑經週期1之第1天及第2天投與。
在一些態樣中，當抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)預定在同一天投與時，抗CD38抗體可在該天或在連續第二天投與。因此，在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在給藥週期之第1天向個體投與，且抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)在給藥週期之第2天向個體投與。在其他態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)兩者均在給藥週期之第1天向個體投與。在抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)兩者在同一天向個體投與的態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前投與。
在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向個體投與。在一些態樣中，舉例而言，在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後及投與抗CD38抗體之前，該方法包括干預之第一觀察期。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與抗CD38抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第一觀察期及在投與抗CD38抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期時長各介於約30分鐘至約60分鐘之間。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約60分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗PD-L1拮抗劑抗體及抗CD38抗體之後約30±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約30分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗PD-L1拮抗劑抗體及抗CD38抗體之後約15±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。
在其他態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)在抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之前向個體投與。在一些態樣中，舉例而言，在投與抗CD38抗體之後及投與抗PD-L1拮抗劑抗體之前，該方法包括干預之第一觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗CD38抗體之後的第一觀察期及在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期時長各介於約30分鐘至約60分鐘之間。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約60分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗CD38抗體及抗PD-L1拮抗劑抗體之後約30±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約30分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗CD38抗體及抗PD-L1拮抗劑抗體之後約15±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。
在一些態樣中，該等方法及用途進一步包括在每次投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向該個體投與皮質類固醇(例如甲基潑尼松龍)、退熱劑(例如醋胺酚)及抗組胺劑(例如苯海拉明)中之一或多種。在一些態樣中，該等方法及用途進一步包括在每次投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向該個體投與皮質類固醇(例如甲基潑尼松龍)、退熱劑(例如醋胺酚)及抗組胺劑(例如苯海拉明)。舉例而言，在投與抗CD38抗體之前約一至三小時，向個體投與100 mg IV甲基潑尼松龍、650-1000 mg口服醋胺酚及/或25-50 mg口服或IV苯海拉明。在其他態樣中，該等方法及用途包括在投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之後兩天中的每一天向該個體投與皮質類固醇，在投與後之日開始。舉例而言，在投與抗CD38抗體之後的第1天及第2天向個體投與20 mg甲基潑尼松龍。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有復發性或難治性MM之個體之方法，該方法係藉由以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與840 mg固定劑量之阿特珠單抗及16 mg/kg劑量之達雷木單抗進行，其中每個給藥週期之長度為約21天，且其中(a)抗PD-L1拮抗劑抗體每兩週投與一次且(b)抗CD38抗體在給藥週期1-2中之每個週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之每個週期期間每兩週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在另一態樣中，本發明提供一種抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)，其用於治療患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體的方法中，其中該方法包括以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與有效量之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文所述之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)，其中(a)抗PD-L1拮抗劑抗體每三週投與一次；且(b)抗CD38抗體在給藥週期1-2中之每個週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之每個週期期間每兩週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之有效量為介於約8 mg/kg至約24 mg/kg個體體重之間(例如介於約8 mg/kg至約22 mg/kg之間，例如介於約10 mg/kg至約20 mg/kg之間，例如介於約10 mg/kg至約18 mg/kg之間，例如介於約12 mg/kg至約16 mg/kg之間，例如約16 ± 2 mg/kg、約16 ± 1 mg/kg、約16 ± 0.5 mg/kg、約16 ± 0.2 mg/kg或約16 ± 0.1 mg/kg，例如約16 mg/kg)的劑量。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之有效量為約16 mg/kg之劑量。
在本發明之方法及用途中之任一者中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)將以包括至少九個給藥週期(例如9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個或50個或更多個給藥週期)之給藥方案投與。在其他態樣中，給藥方案包括至少12個給藥週期。在其他態樣中，給藥方案包括至少16個給藥週期。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之給藥週期繼續，直至臨床益處喪失(例如經證實疾病進展、抗藥性、死亡或不可接受之毒性)。在一些態樣中，每個給藥週期之長度為約15至28天(例如15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。在一些態樣中，每個給藥週期之長度為約28天。
在一些態樣中，當抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)預定在同一天投與時，抗CD38抗體在該天或在連續第二天投與。因此，在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)將在給藥週期之第1天向個體投與且抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)將在給藥週期之第2天向個體投與。在其他態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)將均在給藥週期之第1天向個體投與。在抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)兩者將在同一天向個體投與的態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)將在抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前投與。
在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)將在抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向個體投與。在一些態樣中，舉例而言，在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後及投與抗CD38抗體之前，該方法包括干預之第一觀察期。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與抗CD38抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第一觀察期及在投與抗CD38抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期時長各介於約30分鐘至約60分鐘之間。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約60分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗PD-L1拮抗劑抗體及抗CD38抗體之後約30±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約30分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗PD-L1拮抗劑抗體及抗CD38抗體之後約15±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。
在其他態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)將在抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之前向個體投與。在一些態樣中，舉例而言，在投與抗CD38抗體之後及投與抗PD-L1拮抗劑抗體之前，該方法包括干預之第一觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗CD38抗體之後的第一觀察期及在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期時長各介於約30分鐘至約60分鐘之間。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約60分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗CD38抗體及抗PD-L1拮抗劑抗體之後約30±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約30分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗CD38抗體及抗PD-L1拮抗劑抗體之後約15±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。
在一些態樣中，該方法進一步包括在每次投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向該個體投與皮質類固醇(例如甲基潑尼松龍)、退熱劑(例如醋胺酚)及抗組胺劑(例如苯海拉明)中之一或多種。在一些態樣中，該等方法及用途進一步包括在每次投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向該個體投與皮質類固醇(例如甲基潑尼松龍)、退熱劑(例如醋胺酚)及抗組胺劑(例如苯海拉明)。舉例而言，在投與抗CD38抗體之前約一至三小時，將向個體投與100 mg IV甲基潑尼松龍、650-1000 mg口服醋胺酚及/或25-50 mg口服或IV苯海拉明。在其他態樣中，該方法包括在投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之後兩天中的每一天向該個體投與皮質類固醇，在投與後之日開始。舉例而言，在投與抗CD38抗體之後的第1天及第2天向個體投與20 mg甲基潑尼松龍。
在另一態樣中，本發明提供有效量之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)的用途，其用於製造或製備供治療患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體之方法中使用的藥物，其中該方法包括以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與與有效量之抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)組合的有效量之包含抗PD-L1拮抗劑抗體之藥物，其中(a)該包含抗PD-L1拮抗劑抗體之藥物每兩週投與一次；且(b)抗CD38抗體在給藥週期1-2中之各週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之各週期期間每三週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在另一態樣中，本發明提供有效量之抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)的用途，其用於製造或製備供治療患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體之方法中使用的藥物，其中該方法包括以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與與有效量之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)組合的有效量之包含抗CD38抗體之藥物，其中(a)抗PD-L1拮抗劑抗體每兩週投與一次；且(b)該包含抗CD38抗體之藥物在給藥週期1-2中之各週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之各週期期間每三週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在另一態樣中，本發明提供有效量之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及有效量之抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)的用途，其用於製造或製備供治療患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體之方法中使用的藥物，其中該方法包括以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與與有效量之包含抗CD38抗體之藥物組合的有效量之包含抗PD-L1拮抗劑抗體之藥物，其中(a)該包含抗PD-L1拮抗劑抗體之藥物每兩週投與一次；且(b)該包含抗CD38抗體之藥物在給藥週期1-2中之各週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之各週期期間每三週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
本文所述之方法中之任一種可進一步包括向該個體投與額外治療劑。在一些態樣中，額外治療劑係選自由以下組成之群：免疫治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑、放射治療劑、抗血管生成劑及其組合。在一些情況下，第二治療劑為針對活化共刺激分子之促效劑。在一些情況下，第二治療劑為針對抑制性共刺激分子之拮抗劑。使用活化 CD8+ T 細胞數目監測對治療方法之治療反應
本發明至少部分地基於以下發現：骨髓中之活化CD8+ T細胞(CD8+ HLA-DR+ Ki-67+ T細胞)可用於監測患有血液癌症(例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體對包括PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療的反應。詳言之，基於活化CD8+ T細胞數目之增加，可監測患有血液癌症(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體器對包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之治療的反應。
因此，本發明特徵在於一種監測患有血液癌症之個體對包含PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之治療之反應的方法，該方法包括：(a)在投與PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之後的時間點(例如約1分鐘至約12個月(例如1分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、8小時、10小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、4週、8週、12週、4個月、5個月、6個月、8個月、10個月或12個月))使用來自該個體之生物樣品(例如骨髓穿刺液)測定骨髓中之活化CD8+ T細胞數目；及(b)比較生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目與參考活化CD8+ T細胞數目，其中生物樣品(例如骨髓穿刺液)中之活化CD8+ T細胞數目相對於參考活化CD8+ T細胞數目增加(例如介於至少約1.1倍與約100倍之間(例如1.1倍、1.15倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、21倍、22倍、23倍、24倍、25倍、26倍、27倍、28倍、29倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍))指示個體對該治療作出反應。
在一些情況下，該方法包括基於步驟(b)確定的生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目的增加，向該個體投與另一劑量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)。
本文所述之方法中利用的組合物(例如PD-L1軸結合拮抗劑、抗CD38抗體及其他抗癌治療劑)可藉由任何合適方法投與，包括例如靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、經皮、動脈內、腹膜內、損害內、顱內、關節內、***內、胸膜內、氣管內、鞘內、鼻內、***內、直腸內、表面、經腫瘤內、經腹膜、結膜下、囊內、經黏膜、心包內、臍內、眼內、眼眶內、經口、表面、透皮、玻璃體內(例如藉由玻璃體內注射)、藉由滴眼、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由持續輸注、藉由直接局部灌注浸浴標靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、呈乳膏或呈脂質組合物。本文所述之組合物亦可全身或局部投與。投與方法可視多種因素(例如投與之化合物或組合物及治療之疾患、疾病或病症之嚴重度)而變。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑經靜脈內、肌肉內、皮下、表面、經口、透皮、腹膜內、眼眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、腦室內或鼻內投與。給藥可藉由任何合適途徑，例如藉由注射，諸如靜脈內或皮下注射，部分地視投與為簡短還是長期而定。本文中涵蓋多種給藥時程，包括但不限於經多個時間點單次或多次投與、推注投與及脈衝式輸注。
包括例如PD-L1軸結合拮抗劑、抗CD38抗體及本文所述之其他抗癌治療劑(或任何額外治療劑) (例如抗體、結合多肽及/或小分子)的治療劑可以符合優良醫療實踐之方式調配、給藥及投與。在此上下文中考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床狀態、病症之起因、藥劑之遞送部位、投與方法、投藥時程及開業醫生已知之其他因素。治療劑不需要但視情況與一或多種當前用於預防或治療所討論病症之藥劑一起調配及/或同時投與。此類其他藥劑之有效量視調配物中存在之治療劑之量、病症或治療之類型及上文論述之其他因素而定。此等一般以與本文所述相同之劑量及投藥途徑，或本文所述之劑量的約1%至99%，或憑經驗/臨床確定適當之任何劑量及任何途徑使用。
為治療癌症(例如血液癌症(例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))，本文所述之治療劑(例如PD-L1軸結合拮抗劑、CD38拮抗劑或任何其他抗癌治療劑) (當單獨或與一或多種其他額外治療劑組合使用時)將視有待治療之癌症類型、癌症之嚴重度及過程、治療劑出於預防還是治療之目的投與、先前療法、患者病史及主治醫師之判斷而定。治療劑適合一次性或經一系列治療向患者投與。一種典型日劑量可在約1 μg/kg至100 mg/kg或更多範圍內，視以上提及之因素而定。對於在若干天或更長時間內之重複投與，視疾患而定，治療一般將持續，直至出現疾病症狀之所需抑制。此類劑量可間歇投與，例如每週或每三週(例如以便患者接受例如約二至約二十或例如約六劑治療劑)。可投與初始較高負荷劑量，隨後一或多個較低劑量。然而，其他給藥方案可適用。此療法之進展容易藉由習知技術及分析來監測。
舉例而言，作為一般建議，向人類投與之抗體(例如抗PD-L1拮抗劑抗體或CD38拮抗劑抗體)的治療有效量將在約0.01至約50 mg/kg患者體重範圍內，無論藉由一或多次投藥。在一些情況下，使用之抗體為例如每日、每週、每兩週、每三週或每月投與約0.01 mg/kg至約45 mg/kg、約0.01 mg/kg至約40 mg/kg、約0.01 mg/kg至約35 mg/kg、約0.01 mg/kg至約30 mg/kg、約0.01 mg/kg至約25 mg/kg、約0.01 mg/kg至約20 mg/kg、約0.01 mg/kg至約15 mg/kg、約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、約0.01 mg/kg至約5 mg/kg或約0.01 mg/kg至約1 mg/kg。在一些情況下，抗體以15 mg/kg投與。然而，其他給藥方案可適用。在一種情況下，本文所述之抗PD-L1抗體在21天週期(每三週，q3w)之第1天以約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg或約1800 mg之劑量投與人類。在一些情況下，抗PD-L1抗體阿特珠單抗以每三週(q3w) 1200 mg靜脈內投與。在一些情況下，抗PD-L1抗體阿特珠單抗以每兩週(q2w) 840 mg靜脈內投與。在一些情況下，抗PD-L1抗體阿特珠單抗以每四週(q4w) 1680 mg靜脈內投與。劑量可呈單劑或呈多劑(例如2或3劑)，諸如輸注投與。組合治療中投與之抗體之劑量與單一治療相比可減少。此療法之進展容易藉由習知技術來監測。
在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為每兩週介於約30 mg至約1650 mg之間(例如介於約30 mg至約1650 mg之間，例如介於約50 mg至約1600 mg之間，例如介於約100 mg至約1500 mg之間，例如介於約200 mg至約1400 mg之間，例如介於約300 mg至約1300 mg之間，例如介於約400 mg至約1200 mg之間，例如介於約500 mg至約1100 mg之間，例如介於約600 mg至約1000 mg之間，例如介於約700 mg至約900 mg之間，例如介於約800 mg至約900 mg，例如840 mg ± 10 mg，例如840 ± 6 mg，例如840 ± 5 mg，例如840 ± 3 mg，例如840 ± 1 mg，例如840 ± 0.5 mg，例如840 mg)之固體劑量。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為每三週介於約30 mg至約1200 mg之間(例如介於約30 mg至約1100 mg之間，例如介於約60 mg至約1000 mg之間，例如介於約100 mg至約900 mg之間，例如介於約200 mg至約800 mg之間，例如介於約300 mg至約800 mg之間，例如介於約400 mg至約800 mg之間，例如介於約400 mg至約750 mg之間，例如介於約450 mg至約750 mg之間，例如介於約500 mg至約700 mg之間，例如介於約550 mg至約650 mg，例如600 mg ± 10 mg，例如600 ± 6 mg，例如600 ± 5 mg，例如600 ± 3 mg，例如600 ± 1 mg，例如600 ± 0.5 mg，例如600 mg)之固體劑量。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為每三週介於約30 mg至約600 mg之間(例如介於約50 mg至600 mg之間之間，例如介於約60 mg至約600 mg之間，例如介於約100 mg至約600 mg之間，例如介於約200 mg至約600 mg之間，例如介於約200 mg至約550 mg之間，例如介於約250 mg至約500 mg之間，例如介於約300 mg至約450 mg之間，例如介於約350 mg至約400 mg，例如約375 mg)之固體劑量。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為每三週約600 mg之固定劑量。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之有效量為600 mg之固定劑量。
在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之有效量為介於約8 mg/kg至約24 mg/kg個體體重之間(例如介於約8 mg/kg至約22 mg/kg之間，例如介於約10 mg/kg至約20 mg/kg之間，例如介於約10 mg/kg至約18 mg/kg之間，例如介於約12 mg/kg至約16 mg/kg之間，例如約16 ± 2 mg/kg、約16 ± 1 mg/kg、約16 ± 0.5 mg/kg、約16 ± 0.2 mg/kg或約16 ± 0.1 mg/kg，例如約16 mg/kg)的劑量。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之有效量為約16 mg/kg之劑量。
在本發明之方法及用途中之任一者中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)可以包括至少九個給藥週期之給藥方案(例如9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個或50個或更多個給藥週期)投與。在其他態樣中，給藥方案包括至少12個給藥週期。在其他態樣中，給藥方案包括至少16個給藥週期。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之給藥週期繼續，直至臨床益處喪失(例如經證實疾病進展、抗藥性、死亡或不可接受之毒性)。在一些態樣中，每個給藥週期之長度為約15至24天(例如15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天或24天)。在一些態樣中，每個給藥週期之長度為約21天。
在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在每個給藥週期之約第1天(例如第1天±1天)投與。舉例而言，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在第1週期之第2天及第16天以及在此後每28天週期之第1天及第15天以約840 mg之固定劑量(亦即每兩週以約840 mg之固定劑量)靜脈內投與。在另一態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在每21天週期之第1天以約600 mg之固定劑量(亦即每三週以約600 mg之固定劑量)靜脈內投與。在另一態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在每21天週期之第2天以約600 mg之固定劑量(亦即每三週以約600 mg之固定劑量)靜脈內投與。類似地，在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)在給藥週期1-3之各週期的第或約第1天(例如第1天±1天)、第或約第8天(例如第8天±1天)及第或約第15天(例如第15天±1天)、在給藥週期4-8中之各週期的第或約第1天(例如第1天±1天)及給藥週期9之第或約第1天(例如第1天±1天)投與。舉例而言，抗CD38抗體在給藥週期1、2及3之第1天、第8天及第15天中的每一天、在給藥週期4、5、6、7、8及9中之各週期之第1天以16 mg/kg之劑量靜脈內投與。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)每四週投與一次，在週期九之第或約第1天開始。舉例而言，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)在給藥週期九之第1天、在給藥週期10之第8天、在給藥週期11之第15天、在給藥週期13之第1天、在給藥週期14之第8天、在給藥週期15之第15天、在給藥週期17之第1天及此後每四週一次以16 mg/kg之劑量靜脈內投與。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之任一劑量可分成兩劑且經連續兩日之過程向個體投與。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之第一劑經週期1之第1天及第2天投與。
在一些態樣中，當抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)預定在同一天投與時，抗CD38抗體可在該天或在連續第二天投與。因此，在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在給藥週期之第1天向個體投與，且抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)在給藥週期之第2天向個體投與。在其他態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)兩者均在給藥週期之第1天向個體投與。在抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)兩者在同一天向個體投與的態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前投與。
在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)在抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向個體投與。在一些態樣中，舉例而言，在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後及投與抗CD38抗體之前，該方法包括干預之第一觀察期。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與抗CD38抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第一觀察期及在投與抗CD38抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期時長各介於約30分鐘至約60分鐘之間。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約60分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗PD-L1拮抗劑抗體及抗CD38抗體之後約30±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約30分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗PD-L1拮抗劑抗體及抗CD38抗體之後約15±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。
在其他態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)在抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之前向個體投與。在一些態樣中，舉例而言，在投與抗CD38抗體之後及投與抗PD-L1拮抗劑抗體之前，該方法包括干預之第一觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗CD38抗體之後的第一觀察期及在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期時長各介於約30分鐘至約60分鐘之間。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約60分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗CD38抗體及抗PD-L1拮抗劑抗體之後約30±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約30分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗CD38抗體及抗PD-L1拮抗劑抗體之後約15±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。
在一些態樣中，該等方法及用途進一步包括在每次投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向該個體投與皮質類固醇(例如甲基潑尼松龍)、退熱劑(例如醋胺酚)及抗組胺劑(例如苯海拉明)中之一或多種。在一些態樣中，該等方法及用途進一步包括在每次投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向該個體投與皮質類固醇(例如甲基潑尼松龍)、退熱劑(例如醋胺酚)及抗組胺劑(例如苯海拉明)。舉例而言，在投與抗CD38抗體之前約一至三小時，向個體投與100 mg IV甲基潑尼松龍、650-1000 mg口服醋胺酚及/或25-50 mg口服或IV苯海拉明。在其他態樣中，該等方法及用途包括在投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之後兩天中的每一天向該個體投與皮質類固醇，在投與後之日開始。舉例而言，在投與抗CD38抗體之後的第1天及第2天向個體投與20 mg甲基潑尼松龍。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有復發性或難治性MM之個體之方法，該方法係藉由以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與840 mg固定劑量之阿特珠單抗及16 mg/kg劑量之達雷木單抗進行，其中每個給藥週期之長度為約21天，且其中(a)抗PD-L1拮抗劑抗體每兩週投與一次且(b)抗CD38抗體在給藥週期1-2中之每個週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之每個週期期間每兩週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在另一態樣中，本發明提供一種抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)，其用於治療患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體的方法中，其中該方法包括以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與有效量之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文所述之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)，其中(a)抗PD-L1拮抗劑抗體每三週投與一次；且(b)抗CD38抗體在給藥週期1-2中之每個週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之每個週期期間每兩週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之有效量為介於約8 mg/kg至約24 mg/kg個體體重之間(例如介於約之間8 mg/kg至約22 mg/kg之間，例如介於約10 mg/kg至約20 mg/kg之間，例如介於約10 mg/kg至約18 mg/kg之間，例如介於約12 mg/kg至約16 mg/kg之間，例如約16 ± 2 mg/kg、約16 ± 1 mg/kg、約16 ± 0.5 mg/kg、約16 ± 0.2 mg/kg或約16 ± 0.1 mg/kg，例如約16 mg/kg)之劑量。在一些態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之有效量為約16 mg/kg之劑量。
在本發明之方法及用途中之任一者中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)將以包括至少九個給藥週期(例如9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個或50個或更多個給藥週期)之給藥方案投與。在其他態樣中，給藥方案包括至少12個給藥週期。在其他態樣中，給藥方案包括至少16個給藥週期。在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之給藥週期繼續，直至臨床益處喪失(例如經證實疾病進展、抗藥性、死亡或不可接受之毒性)。在一些態樣中，每個給藥週期之長度為約15至28天(例如15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。在一些態樣中，每個給藥週期之長度為約28天。
在一些態樣中，當抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)預定在同一天投與時，抗CD38抗體在該天或在連續第二天投與。因此，在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)將在給藥週期之第1天向個體投與且抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)將在給藥週期之第2天向個體投與。在其他態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)將均在給藥週期之第1天向個體投與。在抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)兩者將在同一天向個體投與的態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)將在抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前投與。
在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)將在抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向個體投與。在一些態樣中，舉例而言，在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後及投與抗CD38抗體之前，該方法包括干預之第一觀察期。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與抗CD38抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第一觀察期及在投與抗CD38抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期時長各介於約30分鐘至約60分鐘之間。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約60分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗PD-L1拮抗劑抗體及抗CD38抗體之後約30±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約30分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗PD-L1拮抗劑抗體及抗CD38抗體之後約15±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。
在其他態樣中，抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)將在抗PD-L1拮抗劑抗體(例如如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)之前向個體投與。在一些態樣中，舉例而言，在投與抗CD38抗體之後及投與抗PD-L1拮抗劑抗體之前，該方法包括干預之第一觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包括在投與抗CD38抗體之後的第一觀察期及在投與抗PD-L1拮抗劑抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期時長各介於約30分鐘至約60分鐘之間。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約60分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗CD38抗體及抗PD-L1拮抗劑抗體之後約30±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。在第一觀察期及第二觀察期時長各為約30分鐘之態樣中，該方法可包括分別在第一觀察期及第二觀察期期間在投與抗CD38抗體及抗PD-L1拮抗劑抗體之後約15±10分鐘記錄個體之生命徵象(例如脈搏率、呼吸率、血壓及體溫)。
在一些態樣中，該方法進一步包括在每次投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向該個體投與皮質類固醇(例如甲基潑尼松龍)、退熱劑(例如醋胺酚)及抗組胺劑(例如苯海拉明)中之一或多種。在一些態樣中，該等方法及用途進一步包括在每次投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之前向該個體投與皮質類固醇(例如甲基潑尼松龍)、退熱劑(例如醋胺酚)及抗組胺劑(例如苯海拉明)。舉例而言，在投與抗CD38抗體之前約一至三小時，將向個體投與100 mg IV甲基潑尼松龍、650-1000 mg口服醋胺酚及/或25-50 mg口服或IV苯海拉明。在其他態樣中，該方法包括在投與抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之後兩天中的每一天向該個體投與皮質類固醇，在投與後之日開始。舉例而言，在投與抗CD38抗體之後的第1天及第2天向個體投與20 mg甲基潑尼松龍。
在另一態樣中，本發明提供有效量之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)的用途，其用於製造或製備供治療患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體之方法中使用的藥物，其中該方法包括以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與與有效量之抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)組合的有效量之包含抗PD-L1拮抗劑抗體之藥物，其中(a)該包含抗PD-L1拮抗劑抗體之藥物每兩週投與一次；且(b)抗CD38抗體在給藥週期1-2中之各週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之各週期期間每三週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在另一態樣中，本發明提供有效量之抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)的用途，其用於製造或製備供治療患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體之方法中使用的藥物，其中該方法包括以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與與有效量之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)組合的有效量之包含抗CD38抗體之藥物，其中(a)抗PD-L1拮抗劑抗體每兩週投與一次；且(b)該包含抗CD38抗體之藥物在給藥週期1-2中之各週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之各週期期間每三週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在另一態樣中，本發明提供有效量之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體，例如阿特珠單抗)及有效量之抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)的用途，其用於製造或製備供治療患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM))之個體之方法中使用的藥物，其中該方法包括以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投與與有效量之包含抗CD38抗體之藥物組合的有效量之包含抗PD-L1拮抗劑抗體之藥物，其中(a)該包含抗PD-L1拮抗劑抗體之藥物每兩週投與一次；且(b)該包含抗CD38抗體之藥物在給藥週期1-2中之各週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之各週期期間每三週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
本文所述之方法中之任一種可進一步包括向該個體投與額外治療劑。在一些態樣中，額外治療劑係選自由以下組成之群：免疫治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑、放射治療劑、抗血管生成劑及其組合。在一些情況下，第二治療劑為針對活化共刺激分子之促效劑。在一些情況下，第二治療劑為針對抑制性共刺激分子之拮抗劑。多種生物標記物之組合
本文所述之方法及生物標記物之使用可單獨使用或彼此及/或與所屬領域中已知之方法組合使用。
舉例而言，在一些態樣中，來自個體之一或多個腫瘤樣品中的破骨細胞數目及CD8+ T細胞密度可用作本文揭示之治療方法中之任一者的生物標記物。在一些態樣中，來自個體之腫瘤樣品中的破骨細胞數目及骨髓中之活化CD8+ T細胞數目可用作本文揭示之治療方法中之任一者的生物標記物。在一些態樣中，來自個體之腫瘤樣品中的CD8+ T細胞密度及骨髓中之活化CD8+ T細胞數目可用作本文揭示之治療方法中之任一者的生物標記物。在一些態樣中，來自個體之腫瘤樣品中的破骨細胞數目及骨髓中之活化CD8+ T細胞數目可用作本文揭示之治療方法中之任一者的生物標記物。在一些態樣中，來自個體之一或多個腫瘤樣品中的破骨細胞數目及CD8+ T細胞密度及來自個體之骨髓中的活化CD8+ T細胞數目可用作本文揭示之治療方法中之任一者的生物標記物。
額外生物標記物可與本文所述之任一生物標記物組合用於本文揭示之治療方法中之任一者。舉例而言，在一些態樣中，來自個體之腫瘤樣品、血液或骨髓中存在之巨噬細胞數目可與本文所述之任一種生物標記物組合用於本文揭示之治療方法中之任一者。在一些態樣中，來自個體之樣品(例如腫瘤樣品、血液樣品、骨髓樣品)中的腫瘤細胞、免疫細胞(例如CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、破骨細胞或巨噬細胞)或靠近腫瘤細胞之其他細胞(例如纖維母細胞)對免疫檢查點抑制劑之表現可與本文所述之任一生物標記物組合用於本文揭示之治療方法中之任一者。在一些態樣中，來自個體之樣品(例如腫瘤樣品、血液樣品、骨髓樣品)中的血管生成(例如VEGF表現)或血管分佈(例如毛細管間距離及微血管密度)之標志可與本文所述之任一生物標記物組合用於本文揭示之治療方法中之任一者。反應標準
在一些實施例中，利用PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之療法較佳產生客觀反應，其中該客觀反應為嚴格完全反應(sCR)、完全反應(CR)、極佳部分反應(VGPR)、部分反應(PR)或最小反應(MR) (表1)。在一些實施例中，利用PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之療法抑制及/或延遲疾病進展(表2)。表 1 ：根據 IMWG 統一反應標準之反應類別
反應子類 反應標準
所有反應類別均需要在開始任何新療法之前任何時候進行之兩次連續評定。
sCR 如以下所定義之CR，加上： 藉由免疫組織化學，BM中正常FLC比率及不存在純系細胞(在計數≥100個漿細胞之後κ及λ患者之κ/λ比率分別≤4:1或≥1:2)a
CR 血清及尿之免疫固定上無初始單株蛋白質同型之證據，b 任何軟組織漿細胞瘤消失，及BM中漿細胞≤5%漿細胞
VGPR 藉由免疫固定可偵測血清及尿M-蛋白，但在電泳上不可偵測；或血清M-蛋白減少≥90%-加尿M-蛋白水準＜100 mg/24小時
PR 血清M-蛋白減少≥50%及24小時尿M-蛋白減少≥90%或減少至＜200 mg/24小時。 ●  若血清及尿M-蛋白不可量測，則需要用受累及未受累之FLC水準之間的差異下降≥50%代替M-蛋白標準。 ●  若血清及尿M-蛋白不可量測且血清FLC分析亦為不可量測的，則需要漿細胞減少≥50%代替M-蛋白，條件為基線BM漿細胞百分比≥30%。 ●  除以上列出之標準外，若在基綫處存在軟組織漿細胞瘤，則亦需要軟組織漿細胞瘤之尺寸(SPD)c 減少≥50%。
MR 25%≤血清M蛋白減少≤49%及24小時尿M-蛋白減少達50%-89% ●  除以上列出之標準外，若在基綫處存在軟組織漿細胞瘤，則亦需要軟組織漿細胞瘤之尺寸(SPD)c 減少達25%-49%。
SD 不符合MR、CR、VGPR、PR或PD之標準
表 2 ：根據 IMWG 統一反應標準之疾病進展及復發
復發子類 復發標準
PDd, e 以下任一者自最小反應值≥25%之任何增加： ●  血清M-蛋白(絕對增加必須≥0.5 g/dL) ●  若最低M組分≥5 g/dL，則血清M-蛋白增加≥1 g/dL ●  尿M-蛋白(絕對增加必須≥200 mg/24小時) ●  在無可量測之血清及尿M-蛋白水準之患者中：受累與未受累FLC水準之間的差異(絕對增加必須＞10 mg/dL) ●  在無可量測之血清及尿M-蛋白水準及藉由FLC無可量測之疾病的患者中：不管基綫狀態如何，BM漿細胞百分比(絕對%必須≥10%)b ●  出現新病變，＞1個病變之SPD自nadir增加≥50%，或先前病變在短軸上之＞1 cm之最長直徑增加≥50% ●  循環漿細胞增加≥50% (每微升最低200個細胞)，在此為疾病之唯一量度的情況下
臨床復發 需要以下一或多項： ●  直接顯示與基礎純系漿細胞增殖病症有關之疾病及/或終末器官功能障礙(CRAB特徵)f 增加。其不用於計算進展時間或PFS，但在此處作為可視情況報導或用於臨床實習之一些內容而列出。 ●  顯現新的軟組織漿細胞瘤或骨骼病變(骨質疏鬆骨折不構成進展) ●  已存在之漿細胞瘤或骨骼病變的尺寸明確增加。明確增加定義為如藉由可量測病變之交叉直徑之積和連續量測，增加50% (及≥1 cm)。 ●  高血鈣 ＞ 11 mg/dL (2.65 mmol/L) ●  與療法或其他非骨髓瘤相關疾患不相關之血紅蛋白下降≥2 g/dL (1.25 mmol/L) ●  自療法開始且可歸因於骨髓瘤，血清肌酐上升達2 mg/dL或更多(177 μmol/L或更多) ●  與血清病變蛋白有關之過高黏度
自CR (僅在研究終點為PFS時使用)倒退c 以下任一或多項： ●  藉由免疫固定或電泳，血清或尿M-蛋白再次出現 ●  BM中顯現≥5%漿細胞 ●  出現任何其他進展徵象(亦即新漿細胞瘤、溶解骨骼病變或高血鈣)
BM＝骨髓；CR＝完全反應；CT＝計算斷層攝影術；FLC＝無輕鏈；M-蛋白＝單株蛋白；MR＝最小反應；MRI＝磁共振成像；PD＝進展性疾病；PET＝電子發射斷層掃描；PFS＝無進展存活期；PR＝部分反應；sCR＝嚴格完全反應；SD＝穩定疾病；SPD＝直徑積和；VGPR＝極佳部分反應。a    應特別注意在治療之後出現不同M-蛋白，特別是在已實現習知CR之患者背景下，此常常與免疫系統之寡株復原有關。此等條帶通常隨時間消失且在一些研究中已引起較佳結果。同樣，在接受單株抗體之患者中出現IgGk應與治療性抗體區別開。b    在一些情況下，原始M-蛋白輕鏈同型可能在免疫固定上仍然偵測到，但伴隨之重鏈組分已消失；此不視為CR，即使重鏈組分不可偵測，因為純系可能進化成僅僅分泌輕鏈之純系。因此，若患者患有IgA λ骨髓瘤，則為鑑定為CR，在血清或尿免疫固定上不應偵測到IgA；若偵測到無IgA之游離λ，則其肯定伴隨有不同重鏈同型(IgG、IgM等)。自Durie等人Leukemia . 20(9):1467-73 (2006)修改。此需要在任何新療法設立之前任何時候進行兩次連續評定(Durie等人Leukemia . 29:2416-7 (2015))。c    將應自PET/CT或MRI掃描之CT部分，或適用時專門CT掃描進行漿細胞瘤量測。對於僅皮膚受累之患者，皮膚病變應用直尺量測。腫瘤尺寸之量測將藉由SPD測定。d    先前分類為實現CR之患者中單獨陽性免疫固定不視為進展。僅在計算無疾病存活期時使用自CR倒退之標準。e    在根據研究者判斷感到值為虛假結果(例如可能實驗室誤差)之情況下，當測定最低值時不考慮彼值。f    CRAB特徵＝鈣上升、腎衰竭、貧血、溶解骨胳病變。
VI. 用於本發明之方法及用途之示例性治療劑
本文描述根據方法、用途及使用之組合物可用於治療患有癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)之個體(例如人類)的示例性PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體。A. 示例性 PD-L1 結合拮抗劑
本發明提供可用於治療患有已確定為可得益於該治療及/或對用抗PD-L1拮抗劑抗體治療起反應之個體(例如人類)的癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)的抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗)。
在某些態樣中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)或MSB0010718C (阿維魯單抗)。抗體YW243.55.S70為WO 2010/077634中所述之抗PD-L1抗體。MDX-1105亦稱BMS-936559，為WO2007/005874中所述之抗PD-L1抗體。MEDI4736為WO2011/066389及US2013/034559中所述之抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體能夠抑制PD-L1與PD-1之間及/或PD-L1與B7-1之間的結合。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為選自選自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv及(Fab')2 片段組成之群的抗體片段。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為人類化抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為人類抗體。
可用於本發明之方法中的抗PD-L1抗體之實例及其製備方法描述於PCT專利申請案第WO 2010/077634號、第WO 2007/005874號、第WO 2011/066389號及US 2013/034559中，其以引用之方式併入本文中。可用於本發明之抗PD-L1抗體，包括含有此類抗體之組合物，可作為單一療法或與一或多種額外治療劑，例如基於鉑之化學療法組合使用。
任何合適之抗PD-L1抗體均可用於本文提供之方法及組合物中。WO 2010/077634 A1及US 8,217,149中所述之抗PD-L1抗體可用於本文提供之方法及組合物中。在一些情況下，抗PD-L1抗體包含SEQ ID NO: 23之重鏈可變區序列及SEQ ID NO: 24之輕鏈可變區序列。在更進一步情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區序列，其中： (a)      重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 23)，及 (b)     輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 24)。
在一種情況下，抗PD-L1抗體包含包括HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列之重鏈可變區的重鏈可變區，其中： (a)      HVR-H1序列為GFTFSX1 SWIH                                     (SEQ ID NO: 27)； (b)     HVR-H2序列為AWIX2 PYGGSX3 YYADSVKG           (SEQ ID NO: 28)； (c)      HVR-H3序列為RHWPGGFDY                                      (SEQ ID NO: 19)；
進一步其中；X1 為D或G；X2 為S或L；X3 為T或S。在一個特定態樣中，X1 為D；X2 為S且X3 為T。在另一態樣中，多肽進一步包含並置在HVR之間的可變區重鏈構架序列，根據下式：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)。在又一態樣中，構架序列源自於人類共有構架序列。在另一態樣中，構架序列為VH子組III共有構架。在更進一步態樣中，構架序列中之至少一種為以下： FR-H1為EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS                    (SEQ ID NO: 29) FR-H2為WVRQAPGKGLEWV                                               (SEQ ID NO: 30) FR-H3為RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 31) FR-H4為WGQGTLVTVSS                                                      (SEQ ID NO: 14)。
在更進一步態樣中，重鏈多肽進一步與包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3之可變區輕鏈組合，其中： (a)      HVR-L1序列為RASQX4 X5 X6 TX7 X8 A                          (SEQ ID NO: 32)； (b)     HVR-L2序列為SASX9 LX10 S                                         (SEQ ID NO: 33)； (c)      HVR-L3序列為QQX11 X12 X13 X14 PX15 T                          (SEQ ID NO: 34)； 其中；X4 為D或V；X5 為V或I；X6 為S或N；X7 為A或F；X8 為V或L；X9 為F或T；X10 為Y或A；X11 為Y、G、F或S；X12 為L、Y、F或W；X13 為Y、N、A、T、G、F或I；X14 為H、V、P、T或I；X15 為A、W、R、P或T。在更進一步態樣中，X4 為D；X5 為V；X6 為S；X7 為A；X8 為V；X9 為F；X10 為Y；X11 為Y；X12 為L；X13 為Y；X14 為H；X15 為A。
在更進一步態樣中，輕鏈進一步包含並置在HVR之間的可變區輕鏈構架序列，根據下式：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在更進一步態樣中，構架序列源自於人類共有構架序列。在更進一步態樣中，構架序列為VLκI共有構架。在更進一步態樣中，構架序列中之至少一種為以下： FR-L1為DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC                            (SEQ ID NO: 35) FR-L2為WYQQKPGKAPKLLIY                                             (SEQ ID NO: 36) FR-L3為GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC      (SEQ ID NO: 37) FR-L4為FGQGTKVEIKR                                                         (SEQ ID NO: 38)。
在另一情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體或抗原結合片段，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中： (a)      重鏈包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3，其中進一步： (i)      HVR-H1序列為GFTFSX1 SWIH；                                 (SEQ ID NO: 27) (ii)     HVR-H2序列為AWIX2 PYGGSX3 YYADSVKG           (SEQ ID NO: 28) (iii)    HVR-H3序列為RHWPGGFDY，且                              (SEQ ID NO: 19) (b)     輕鏈包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中進一步： (i)      HVR-L1序列為RASQX4 X5 X6 TX7 X8 A                          (SEQ ID NO: 32) (ii)     HVR-L2序列為SASX9 LX10 S；及                                  (SEQ ID NO: 33) (iii)    HVR-L3序列為QQX11 X12 X13 X14 PX15 T；                      (SEQ ID NO: 34) 其中：X1 為D或G；X2 為S或L；X3 為T或S；X4 為D或V；X5 為V或I；X6 為S或N；X7 為A或F；X8 為V或L；X9 為F或T；X10 為Y或A；X11 為Y、G、F或S；X12 為L、Y、F或W；X13 為Y、N、A、T、G、F或I；X14 為H、V、P、T或I；X15 為A、W、R、P或T。在一特定態樣中，X1 為D；X2 為S且X3 為T。在另一態樣中，X4 為D；X5 為V；X6 為S；X7 為A；X8 為V；X9 為F；X10 為Y；X11 為Y；X12 為L；X13 為Y；X14 為H；X15 為A。在另一態樣中，X1 為D；X2 為S且X3 為T，X4 為D；X5 為V；X6 為S；X7 為A；X8 為V；X9 為F；X10 為Y；X11 為Y；X12 為L；X13 為Y；X14 為H且X15 為A。
在另一態樣中，重鏈可變區包含一或多個並置於HVR之間的構架序列，如下：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)，且輕鏈可變區包含一或多個並置於HVR之間的構架序列，如下：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在更進一步態樣中，構架序列源自於人類共有構架序列。在更進一步態樣中，重鏈構架序列源自於Kabat子組I、II或III序列。在更進一步態樣中，重鏈構架序列為VH子組III共有構架。在更進一步態樣中，重鏈構架序列中之一或多個示為SEQ ID NO: 29、30、31及14。在更進一步態樣中，輕鏈構架序列源自於Kabat κ I、II、II或IV子組序列。在更進一步態樣中，輕鏈構架序列為VL κ I共有構架。在更進一步態樣中，輕鏈構架序列中之一或多個示為SEQ ID NO: 35、36、37及38。
在更進一步特定態樣中，抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在更進一步態樣中，人類恆定區係選自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3及IgG4組成之群。在更進一步特定態樣中，人類恆定區為IgG1。在更進一步態樣中，鼠類恆定區係選自由IgG1、IgG2A、IgG2B及IgG3組成之群。在更進一步態樣中，鼠類恆定區為IgG2A。在更進一步特定態樣中，抗體具有減少或最低效應功能。在更進一步特定態樣中，最低效應功能由「少效應子Fc突變」或非糖基化引起。在更進一步情況下，少效應子Fc突變為恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。
在又一情況下，提供一種抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中： (a)      重鏈進一步包含分別與GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 17)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 18)及RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 19)具有至少85%序列一致性的HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列，或 (b)     輕鏈進一步包含分別與RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 20)、SASFLYS (SEQ ID NO: 21)及QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 22)具有至少85%序列一致性的HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列。
在一特定態樣中，序列一致性為86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。
在另一態樣中，重鏈可變區包含一或多個並置於HVR之間的構架序列，如下：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)，且輕鏈可變區包含一或多個並置於HVR之間的構架序列，如下：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在又一態樣中，構架序列源自於人類共有構架序列。在更進一步態樣中，重鏈構架序列源自於Kabat子組I、II或III序列。在更進一步態樣中，重鏈構架序列為VH子組III共有構架。在更進一步態樣中，重鏈構架序列中之一或多個示為SEQ ID NO: 29、30、31及14。在更進一步態樣中，輕鏈構架序列源自於Kabat κ I、II、II或IV子組序列。在更進一步態樣中，輕鏈構架序列為VL κ I共有構架。在更進一步態樣中，輕鏈構架序列中之一或多個示為SEQ ID NO: 35、36、37及38。
在另一態樣中，重鏈可變區包含一或多個並置於HVR之間的構架序列，如下：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)，且輕鏈可變區包含一或多個並置於HVR之間的構架序列，如下：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在更進一步態樣中，構架序列源自於人類共有構架序列。在更進一步態樣中，重鏈構架序列源自於Kabat子組I、II或III序列。在更進一步態樣中，重鏈構架序列為VH子組III共有構架。在更進一步態樣中，重鏈構架序列中之一或多個如下： FR-H1   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS           (SEQ ID NO: 39) FR-H2   WVRQAPGKGLEWVA                                               (SEQ ID NO: 40) FR-H3   RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR    (SEQ ID NO: 31) FR-H4   WGQGTLVTVSS                                                         (SEQ ID NO: 14)。
在更進一步態樣中，輕鏈構架序列源自於Kabat κ I、II、II或IV子組序列。在更進一步態樣中，輕鏈構架序列為VL κ I共有構架。在更進一步態樣中，輕鏈構架序列中之一或多個如下： FR-L1          DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC                        (SEQ ID NO: 35) FR-L2          WYQQKPGKAPKLLIY                                         (SEQ ID NO: 36) FR-L3          GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC  (SEQ ID NO: 37) FR-L4          FGQGTKVEIK                                                       (SEQ ID NO: 41)。
在更進一步特定態樣中，抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在更進一步態樣中，人類恆定區係選自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3及IgG4組成之群。在更進一步特定態樣中，人類恆定區為IgG1。在更進一步態樣中，鼠類恆定區係選自由IgG1、IgG2A、IgG2B及IgG3組成之群。在更進一步態樣中，鼠類恆定區為IgG2A。在更進一步特定態樣中，抗體具有減少或最低效應功能。在更進一步特定態樣中，最低效應功能由「少效應子Fc突變」或非糖基化引起。在更進一步情況下，少效應子Fc突變為恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。
在又一情況下，提供一種抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中： (c)      重鏈進一步包含分別與GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 17)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 18)及RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 19)具有至少85%序列一致性的HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列，及/或 (d)     輕鏈進一步包含分別與RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 20)、SASFLYS (SEQ ID NO: 21)及QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 22)具有至少85%序列一致性的HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列。
在一特定態樣中，序列一致性為86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。
在另一態樣中，重鏈可變區包含一或多個並置於HVR之間的構架序列，如下：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)，且輕鏈可變區包含一或多個並置於HVR之間的構架序列，如下：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在又一態樣中，構架序列源自於人類共有構架序列。在更進一步態樣中，重鏈構架序列源自於Kabat子組I、II或III序列。在更進一步態樣中，重鏈構架序列為VH子組III共有構架。在更進一步態樣中，重鏈構架序列中之一或多個示為SEQ ID NO: 29、30、31及WGQGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO: 42)。
在更進一步態樣中，輕鏈構架序列源自於Kabat κ I、II、II或IV子組序列。在更進一步態樣中，輕鏈構架序列為VL κ I共有構架。在更進一步態樣中，輕鏈構架序列中之一或多個示為SEQ ID NO: 35、36、37及38。在更進一步特定態樣中，抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在更進一步態樣中，人類恆定區係選自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3及IgG4組成之群。在更進一步特定態樣中，人類恆定區為IgG1。在更進一步態樣中，鼠類恆定區係選自由IgG1、IgG2A、IgG2B及IgG3組成之群。在更進一步態樣中，鼠類恆定區為IgG2A。在更進一步特定態樣中，抗體具有減少或最低效應功能。在更進一步特定態樣中，最低效應功能由「少效應子Fc突變」或非糖基化引起。在更進一步情況下，少效應子Fc突變為恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。
在更進一步情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈可變區及輕鏈可變區序列，其中： (a)      重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%序列一致性： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO: 43)，或 (b)     輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%序列一致性： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 44)。
在一些情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中該輕鏈可變區序列與SEQ ID NO: 44之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈及重鏈可變區序列，其中該重鏈可變區序列與SEQ ID NO: 43之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中該輕鏈可變區序列與SEQ ID NO: 44之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性，且該重鏈可變區序列與SEQ ID NO: 43之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些情況下，重鏈及/或輕鏈之N端的一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸殘基可缺失、取代或修飾。
在更進一步情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈序列及輕鏈序列，其中： (a)      重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%序列一致性： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 45)，及/或 (b)     輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%序列一致性： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 46)。
在一些情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈序列，其中該輕鏈序列與SEQ ID NO: 46之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈及重鏈序列，其中該重鏈序列與SEQ ID NO: 45之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈序列，其中該輕鏈序列與SEQ ID NO: 46之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，且該重鏈序列與SEQ ID NO: 45之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些情況下，提供一種經分離之抗PD-L1抗體，其包括包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列之重鏈序列及包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列之輕鏈序列。
在一些情況下，經分離之抗PD-L1抗體非糖基化。抗體之糖基化通常為N連接或O連接的。N連接係指碳水化物部分附接於天冬醯胺酸殘基之側鏈。三肽序列天冬醯胺酸-X-絲胺酸及天冬醯胺酸-X-蘇胺酸(其中X為除脯胺酸外之任何胺基酸)為碳水化物部分酶促附接於天冬醯胺酸側鏈之識別序列。因此，多肽中此等三肽序列中任一種之存在產生潛在糖基化位點。O連接之糖基化係指糖N-乙醯基半乳糖胺、半乳糖或木糖之一附接於羥基胺基酸，最常絲胺酸或蘇胺酸，不過亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。糖基化位點之移除形成一種抗體，宜藉由改變胺基酸序列，使得移除上述三肽序列(對於N連接之糖基化位點)中之一者來實現。改變可藉由糖基化位點內之天冬醯胺、絲胺酸或蘇胺酸殘基經另一胺基酸殘基(例如甘胺酸、丙胺酸或保守性取代)取代來進行。
在本文中之任一情況下，經分離之抗PD-L1抗體可結合於人類PD-L1，例如如UniProtKB/Swiss-Prot寄存編號Q9NZQ7.1中所示之人類PD-L1或其變異體。
在更進一步情況下，提供一種經分離之核酸，其編碼本文所述之抗體中之任一種。在一些情況下，核酸進一步包含載體，該載體適合於表現編碼先前所述之抗PD-L1抗體中之任一者的核酸。在更進一步特定態樣中，載體在適合於表現核酸之宿主細胞中。在更進一步特定態樣中，宿主細胞為真核細胞或原核細胞。在更進一步特定態樣中，真核細胞為哺乳動物細胞，諸如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。
抗體或其抗原結合片段可使用所屬領域中已知之方法，例如藉由包括以下之方法來製成：將含有呈適合於表現之形式的編碼先前所述之抗PD-L1抗體中之任一者或抗原結合片段的核酸的宿主細胞在適於產生此類抗體或片段的條件下培養，及回收該抗體或片段。
在另一態樣中，提供一種抗PD-L1拮抗劑抗體，其中該抗體包含如以上提供之任一態樣中的VH及如以上提供之任一態樣中的VL，其中可變域序列中之一個或兩個包括轉譯後修飾。
可用於本發明之方法之抗PD-L1抗體的實例及其製造方法描述於PCT公開案第WO 2017/053748號(以引用之方式併入本文中)中。可用於本發明之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗)，包括含有此類抗體之組合物，可與抗CD38抗體組合用於治療血液癌症(例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)。
根據以上態樣中之任一者之抗PD-L1拮抗劑抗體可為單株抗體，包含嵌合、人類化或人類抗體。在一個態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體為抗體片段，例如Fv、Fab、Fab'、scFv、雙功能抗體或F(ab')2 片段。在另一態樣中，抗體為全長抗體，例如完整IgG抗體(例如完整IgG1抗體)或如本文中定義之其他抗體類別或同型。
在另一態樣中，根據以上態樣中之任一者之抗PD-L1拮抗劑抗體可併入如以下章節1-6中所述之特徵中之任一者中，單個或組合。B. 示例性 PD-1 結合拮抗劑
本發明提供可用於治療患有已確定為可得益於用PD-L1軸結合拮抗劑治療及/或對該治療起反應之個體(例如人類)的癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)的PD-1結合拮抗劑。
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1與其一或多種配位體結合搭配物之分子。在一特定態樣中，PD-1配位體結合搭配物為PD-L1及/或PD-L2。在另一實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1與其結合搭配物之結合的分子。在一特定態樣中，PD-L1結合搭配物為PD-1及/或B7-1。在另一實施例中，PD-L2結合拮抗劑為抑制PD-L2與其結合搭配物之結合的分子。在一特定態樣中，PD-L2結合搭配物為PD-1。拮抗劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體(例如人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體)。任何合適之抗PD-1抗體可用於本發明之上下文中。在一些實施例中，抗PD-1抗體係選自由以下組成之群：MDX-‑1106 (納武單抗)、MK-3475 (派姆單抗)、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810及BGB-108。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為免疫黏附素(例如包含與恆定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區)融合之PD-L1或PD-L2之胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為AMP-224。MDX-1106亦稱MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或納武單抗，係WO2006/121168中所述之抗PD-1抗體。MK-3475亦稱蘭洛利珠單抗(lambrolizumab)，為WO2009/114335中所述之抗PD-1抗體。AMP-224亦稱B7-DCIg，係WO2010/027827及WO2011/066342中所述之PD-L2-Fc融合物可溶性受體。
在一些情況下，抗PD-1抗體為MDX-1106。「MDX-1106」之替代名稱包括MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558及納武單抗。在一些情況下，抗PD-1抗體為納武單抗(CAS登記號: 946414-94-4)。在更進一步情況下，提供一種經分離之抗PD-1抗體，其包括包含來自SEQ ID NO: 47之重鏈可變區胺基酸序列之重鏈可變區及/或包含來自SEQ ID NO: 48之輕鏈可變區胺基酸序列之輕鏈可變區。在更進一步情況下，提供一種經分離之抗PD-1抗體，其包含重鏈序列及/或輕鏈序列，其中： (a)      重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性：QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 47)，且 (b)     輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性：EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 48)。
在更進一步實施例下，提供一種經分離之核酸，其編碼本文所述之抗體中之任一種。在一些實施例中，核酸進一步包含載體，該載體適合於表現編碼先前所述之抗PD-1抗體中之任一者的核酸。在更進一步特定態樣中，載體在適合於表現核酸之宿主細胞中。在更進一步特定態樣中，宿主細胞為真核細胞或原核細胞。在更進一步特定態樣中，真核細胞為哺乳動物細胞，諸如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。
抗體或其抗原結合片段可使用所屬領域中已知之方法，例如藉由包括以下之方法或根據以下描述之任何方法來製成：將含有呈適合於表現之形式的編碼先前所述之抗PD-1抗體中之任一者或抗原結合片段的核酸的宿主細胞在適於產生此類抗體或片段的條件下培養，及回收該抗體或片段。
在另一態樣中，根據以上態樣中之任一者之抗PD-1抗體可併入如以下章節1-6中所述之特徵中之任一者中，單個或組合。C. 示例性抗 CD38 抗體
本發明提供可用於治療患有已確定為可得益於用抗CD38抗體治療及/或對該治療起反應之個體(例如人類)的癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)的抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)。
在某些態樣中，抗CD38抗體包括選自以下之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個HVR：(a)包含SFAMS (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列之HVR-H1；(b)包含AISGSGGGTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列之HVR-H2；(c)包含DKILWFGEPVFDY (SEQ ID NO: 3)之胺基酸序列之HVR-H3；(d)包含RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 4)之胺基酸序列之HVR-L1；(e)包含DASNRAT (SEQ ID NO: 5)之胺基酸序列之HVR-L2；及/或(f)包含QQRSNWPPTF (SEQ ID NO: 6)之胺基酸序列之HVR-L3，或以上HVR中之一或多者及其與SEQ ID NO: 1-6中之任一者具有至少約90%序列一致性(例如90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性)之一或多種變異體的組合。
在一些態樣中，以上抗CD38抗體中之任一者包括：(a)包含SFAMS (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列之HVR-H1；(b)包含AISGSGGGTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列之HVR-H2；(c)包含DKILWFGEPVFDY (SEQ ID NO: 3)之胺基酸序列之HVR-H3；(d)包含RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 4)之胺基酸序列之HVR-L1；(e)包含DASNRAT (SEQ ID NO: 5)之胺基酸序列之HVR-L2；及(f)包含QQRSNWPPTF (SEQ ID NO: 6)之胺基酸序列之HVR-L3。
在一些態樣中，抗CD38抗體進一步包含以下輕鏈可變區構架區(FR)中之至少一個、兩個、三個或四個：包含EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 7)之胺基酸序列之FR-L1；包含WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 8)之胺基酸序列之FR-L2；包含GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 9)之胺基酸序列之FR-L3；及/或包含GQGTKVEIK (SEQ ID NO: 10)之胺基酸序列之FR-L4，或以上FR中之一或多者及其與SEQ ID NO: 7-10中之任一者具有至少約90%序列一致性(例如90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性)之一或多種變異體的組合。在一些態樣中，舉例而言，抗體進一步包含：包含EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 7)之胺基酸序列之FR-L1；包含WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 8)之胺基酸序列之FR-L2；包含GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 9)之胺基酸序列之FR-L3；及包含GQGTKVEIK (SEQ ID NO: 10)之胺基酸序列之FR-L4。
在一些態樣中，抗CD38抗體進一步包含以下重鏈可變區FR中之至少一個、兩個、三個或四個：包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN (SEQ ID NO: 11)之胺基酸序列之FR-H1；包含WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 12)之胺基酸序列之FR-H2；包含RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK (SEQ ID NO: 13)之胺基酸序列之FR-H3；及/或包含WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14)之胺基酸序列之FR-H4，或以上FR中之一或多者及其與SEQ ID NO: 11-14中之任一者具有至少約90%序列一致性(例如90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性)之一或多種變異體的組合。在一些態樣中，抗CD38抗體包括：包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN (SEQ ID NO: 11)之胺基酸序列之FR-H1；包含WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 12)之胺基酸序列之FR-H2；包含RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK (SEQ ID NO: 13)之胺基酸序列之FR-H3；及包含WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14)之胺基酸序列之FR-H4。
在一些態樣中，抗CD38抗體具有VH域，該VH域包含與以下具有至少90%序列一致性(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性)之胺基酸序列或以下序列：EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 15)，及/或VL域，該VL域包含與以下具有至少90%序列一致性(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性)之胺基酸序列或以下序列：EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIP ARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 16)。
在另一態樣中，提供一種抗CD38抗體，其中該抗體包含如以上提供之任一態樣中的VH及如以上提供之任一態樣中的VL，其中可變域序列中之一個或兩個包括轉譯後修飾。
在一些態樣中，抗CD38抗體可結合於MM細胞表面上之CD38，且經由補體依賴性細胞毒性、ADCC、抗體依賴性細胞吞噬(ADCP)及由Fc交聯介導之細胞雕亡的活化而介導細胞溶解作用，引起惡性細胞之耗盡及整體癌症負荷之降低。在一些態樣中，抗CD38抗體亦可經由核糖基環化酶酶活性之抑制及CD38之環狀二磷酸腺苷核糖(cADPR)水解酶活性之刺激調節CD38酶活性。在某些態樣中，結合於CD38之抗CD38抗體的解離常數(KD ) ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM或≤ 0.001 nM (例如10-8 M或更少，例如10-8 M至10-13 M，例如10-9 M至10-13 M)。在某些態樣中，抗CD38抗體可結合於人類CD38與黑猩猩CD38。
在一些態樣中，本文所述之方法或用途可包括使用或投與與上述抗CD38抗體中之任一者競爭結合於CD38的經分離之抗CD38抗體。舉例而言，方法可包括投與與具有以下六個HVR之抗CD38抗體競爭結合於CD38的經分離之抗CD38抗體：(a) 包含SFAMS (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列之HVR-H1；(b)包含AISGSGGGTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列之HVR-H2；(c)包含DKILWFGEPVFDY (SEQ ID NO: 3)之胺基酸序列之HVR-H3；(d)包含RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 4)之胺基酸序列之HVR-L1；(e)包含DASNRAT (SEQ ID NO: 5)之胺基酸序列之HVR-L2；及(f)包含QQRSNWPPTF (SEQ ID NO: 6)之胺基酸序列之HVR-L3。本文所述之方法亦可包括投與與上述抗CD38抗體結合於相同抗原決定基的經分離之抗CD38抗體。
在某些態樣中，抗CD38抗體為達雷木單抗(DARZALEX® )。在其他態樣中，抗CD38抗體為MOR202或伊沙妥昔單抗(isatuximab，SAR-650984)。可用於本發明之方法之抗CD38抗體的實例及其製造方法描述於美國專利第7,829,673號、第8,263,746號及第8,153,765號以及美國公開案第20160067205 A1號中。
根據以上態樣中之任一者之抗CD38抗體可為單株抗體，包含嵌合、人類化或人類抗體。在一個態樣中，抗CD38抗體為抗體片段，例如Fv、Fab、Fab'、scFv、雙功能抗體或F(ab')2 片段。在另一態樣中，抗體為全長抗體，例如完整IgG抗體(例如完整IgG1抗體)或如本文中定義之其他抗體類別或同型。
在另一態樣中，根據以上態樣中之任一者之抗CD38抗體可併入如以下章節1-6中所述之特徵中之任一者中，單個或組合。1. 抗體親和力
在某些態樣中，本文提供之抗PD-L1拮抗劑抗體、抗PD-1抗體及/或抗CD38抗體的解離常數(KD ) ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM或≤ 0.001 nM (例如10-8 M或更少，例如10-8 M至10-13 M，例如10-9 M至10-13 M)。
在一個態樣中，KD 藉由放射性標記抗原結合分析(RIA)量測。在一個態樣中，用所關注抗體之Fab型式及其抗原進行RIA。舉例而言，Fab對抗原之溶液結合親和力藉由在滴定系列之未標記抗原存在下用最低濃度之(125 I)標記抗原使Fab達成平衡，接著用抗Fab抗體塗佈之盤捕獲結合抗原來量測(參見例如Chen等人, J. Mol. Biol. 293:865-881(1999))。為建立分析之條件，在50 mM碳酸鈉(pH 9.6)中將MICROTITER® 多孔盤(Thermo Scientific)用5 μg/ml捕獲抗Fab抗體(Cappel Labs)塗佈隔夜，且隨後在室溫(大約23℃)下用含2% (w/v)牛血清白蛋白之PBS阻斷兩至五小時。在非吸附盤(Nunc #269620)中，將100 pM或26 pM [125 I]-抗原與所關注Fab之連續稀釋液混合(例如符合Presta等人, Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)中抗VEGF抗體Fab-12之評定)。接著將所關注Fab培育隔夜；然而，培育可持續較長時間(例如約65小時)，確保達到平衡。此後，將混合物轉移至捕獲盤中以在室溫下培育(例如一小時)。接著移除溶液且用含0.1%聚山梨酸酯20 (TWEEN-20® )之PBS洗滌盤八次。當盤乾燥時，添加150 μl/孔閃爍體(MICROSCINT-20TM ；Packard)，且將盤用TOPCOUNTTM γ粒子計數器(Packard)計數十分鐘。選擇得到小於或等於最大結合之20%的各Fab濃度用於競爭性結合分析中。
根據另一態樣，使用BIACORE® 表面電漿子共振分析量測KD 。舉例而言，在25℃下用固定抗原CM5晶片以約10反應單位(RU)進行使用BIACORE® -2000或BIACORE® -3000 (BIAcore公司, Piscataway, NJ)之分析。在一個態樣中，將羧甲基化右旋糖酐生物感測器晶片(CM5，BIACORE公司)根據供應商之說明書用N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基丁二醯亞胺(NHS)活化。將抗原用10 mM乙酸鈉pH 4.8稀釋至5 μg/ml (約0.2 μM)，然後以5微升/分鐘之流速注射，實現大約10反應單位(RU)之偶合蛋白。注射抗原之後，注射1 M乙醇胺以阻斷未反應之基團。對於動力學量測，在25℃下將具有0.05%聚山梨酸酯20 (TWEEN-20TM )界面活性劑(PBST)之PBS中Fab之兩倍連續稀釋液(0.78 nM至500 nM)以大約25 μl/min之流速注射。使用簡單一對一朗繆爾結合模型(Langmuir binding model)(BIACORE® 評估軟體3.2版)，藉由同時擬合締合及解離感應圖，來計算締合速率(kon )及離解速率(koff )。平衡解離常數(KD )計算為比率koff /kon 。參見例如Chen等人,J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)。若藉由上述表面電漿子共振分析，締合速率超過106 M-1 s-1 ，則締合速率可藉由使用螢光淬滅技術測定，該技術量測在25℃下在遞增濃度之抗原存在下在PBS pH 7.2中20 nM抗-抗原抗體(Fab形式)之螢光發射強度之增加或減少(激發= 295 nm；發射= 340 nm，16 nm帶通)，如在分光光度計，諸如裝備截流之分光光度計(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCOTM 分光光度計(ThermoSpectronic)中利用攪拌比色皿來量測。2. 抗體片段
在某些態樣中，本文提供之抗PD-L1拮抗劑抗體、抗PD-1抗體及/或抗CD38抗體為抗體片段。抗體片段包括(但不限於) Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2 、Fv及scFv片段及以下描述之其他片段。關於某些抗體片段之評述，參見Hudson等人Nat. Med. 9:129-134 (2003)。關於scFv片段之評述，參見例如Pluckthün,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies , 第113卷, Rosenburg及Moore編輯, (Springer-Verlag, New York), 第269-315 (1994)頁；亦參見WO 93/16185；及美國專利第5,571,894號及第5,587,458號。關於包含救助受體結合抗原決定基殘基且具有增加之活體內半衰期的Fab及F(ab')2 片段的論述，參見美國專利第5,869,046號。
雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點之可為二價或雙特異性的抗體片段。參見例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人Nat. Med. 9:129-134 (2003)；及Hollinger等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人Nat. Med. 9:129-134 (2003)中。
單域抗體為包含抗體之重鏈可變域全部或一部分或輕鏈可變域全部或一部分的抗體片段。在某些態樣中，單域抗體為人類單域抗體(Domantis等人, Waltham, MA；參見例如美國專利第6,248,516 B1號)。
抗體片段可藉由多種技術製成，包括但不限於完整抗體之蛋白水解消化以及藉由重組宿主細胞(例如大腸桿菌或噬菌體)之產生，如本文所述。3. 嵌合及人類化抗體
在某些態樣中，本文提供之抗PD-L1拮抗劑抗體、抗PD-1抗體及/或抗CD38抗體為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 81:6851-6855 (1984))。在一個實例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物，諸如猴之可變區)及人類恆定區。在另一實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類別或子類自親本抗體改變。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些態樣中，嵌合抗體為人類化抗體。通常，非人類抗體經人類化，以減少對人類之免疫原性，同時保留親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言，人類化抗體包含一或多個其中HVR、例如CDR (或其部分)源自於非人類抗體且FR (或其部分)源自於人類抗體序列之可變域。人類化抗體視情況亦將包含人類恆定區之至少一部分。在一些態樣中，人類化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如HVR殘基所源自之抗體)的對應殘基取代，以例如恢復或提高抗體特異性或親和力。
人類化抗體及其製造方法於例如Almagro及Fransson,Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)中評述，且進一步描述於例如以下中：Riechmann等人, Nature 332:323-329 (1988)；Queen等人,Proc. Nat 'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989)；美國專利第5, 821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號；Kashmiri等人,Methods 36:25-34 (2005) (描述特異性決定區(SDR)移植)；Padlan,Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (描述「表面重修」)；Dall'Acqua等人,Methods 36:43-60 (2005) (描述「FR改組」)；及Osbourn等人,Methods 36:61-68 (2005)及Klimka等人,Br. J. Cancer , 83:252-260 (2000) (描述FR改組之「引導選擇方法」)。
可用於人類化之人類構架區包括但不限於：使用「最佳擬合」法選擇之構架區(參見例如Sims等人J. Immunol. 151:2296 (1993))；源自於具有輕鏈或重鏈可變區之特定子組之人類抗體的共有序列的構架區(參見例如Carter等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 89:4285 (1992)；及Presta等人J. Immunol. , 151:2623 (1993))；人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro及Fransson,Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008))；及源自於篩選FR文庫之構架區(參見例如Baca等人,J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)及Rosok等人,J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996))。4. 人類抗體
在某些態樣中，本文提供之抗PD-L1拮抗劑抗體、抗PD-1抗體及/或抗CD38抗體為人類抗體。可使用所屬領域中已知之多種技術產生人類抗體。人類抗體一般描述於van Dijk及van de Winkel,Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001)及Lonberg,Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)。
人類抗體可藉由向經修飾以回應於抗原挑戰而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的轉殖基因動物投與免疫原來製備。此類動物通常含有人類免疫球蛋白基因座全部或一部分，其置換內源性免疫球蛋白基因座或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類轉殖基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座一般失活。關於自轉殖基因動物獲得人類抗體之方法的評述，參見Lonberg,Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)。亦參見例如美國專利第6,075,181號及第6,150,584號，其描述XENOMOUSETM 技術；美國專利第5,770,429號，其描述HUMAB ® 技術；美國專利第7,041,870號，其描述K-M MOUSE® 技術；及美國專利申請公開案第US 2007/0061900號，其描述VELOCI MOUSE ® 技術)。來自藉由此類動物產生之完整抗體的人類可變區可例如藉由與不同人類恆定區組合而進一步修飾。
人類抗體亦可藉由基於雜交瘤之方法製備。已描述人類骨髓瘤及小鼠-人類異源骨髓瘤細胞株用於產生人類單株抗體。(參見例如KozborJ. Immunol. , 133: 3001 (1984)；Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications , 第51-63頁 (Marcel Dekker公司, New York, 1987)；及Boerner等人,J. Immunol ., 147: 86 (1991)。)經由人類B細胞雜交瘤技術產生之人類抗體亦描述於Li等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 103:3557-3562 (2006)。額外方法包括例如美國專利第7,189,826號(描述自雜交瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)及Ni,Xiandai Mianyixue , 26(4):265-268 (2006) (描述人類-人類雜交瘤)中描述之方法。人類雜交瘤技術(三源雜交瘤(Trioma)技術)亦描述於Vollmers及Brandlein,Histology and Histopathology , 20(3):927-937 (2005)及Vollmers及Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology , 27(3):185-91 (2005)。
亦可藉由分離選自來源於人類之噬菌體呈現文庫之Fv純系可變域序列來產生人類抗體。接著此類可變域序列可與所需人類恆定域組合。下文描述用於自抗體文庫選擇人類抗體之技術。5. 源於文庫之抗體
抗PD-L1拮抗劑抗體、抗PD-1抗體及/或抗CD38抗體可藉由針對具有所需活性之抗體篩選組合文庫來分離。舉例而言，所屬領域中已知多種用於產生噬菌體呈現文庫及針對具有所需結合特徵之抗體篩選此類文庫的方法。此類方法評述於例如Hoogenboom等人Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien等人編輯, Human Press, Totowa, NJ, 2001)且進一步描述於例如McCafferty等人,Nature 348:552-554；Clackson等人,Nature 352: 624-628 (1991)；Marks等人,J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Marks及Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo編輯, Human Press, Totowa, NJ, 2003)；Sidhu等人,J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等人,J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人,J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)。
在某些噬菌體呈現方法中，VH及VL基因譜系分別藉由聚合酶鏈反應(PCR)選殖且在噬菌體文庫中隨機重組，接著可以針對抗原結合噬菌體進行篩選，如Winter等人,Ann. Rev. Immunol. , 12: 433-455 (1994)中所述。噬菌體通常呈現抗體片段，呈單鏈Fv (scFv)片段或呈Fab片段形式。來自免疫接種來源之文庫提供對免疫原具有高親和力之抗體，無需構築雜交瘤。可替代地，可(例如自人類)選殖未處理譜系，以在無任何免疫接種下提供針對大量非自體以及自體抗原之抗體的單一來源，如Griffiths等人,EMBO J, 12: 725-734 (1993)所述。最終，亦可藉由自幹細胞選殖未重排之V-基因區段且使用含有隨機序列之PCR引子編碼高變CDR3區及實現活體外重排來合成未處理文庫，如Hoogenboom及Winter,J. Mol. Biol. , 227: 381-388 (1992)所述。描述人類抗體噬菌體文庫之專利公開案包括例如：美國專利第5,750,373號及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號及第2009/0002360號。
自人類抗體文庫分離之抗PD-L1拮抗劑抗體及/或抗CD38抗體或抗體片段在本文中視為人類抗體或人類抗體片段。6. 抗體變異體
在某些態樣中，涵蓋抗PD-L1拮抗劑抗體、抗PD-1抗體及/或抗CD38抗體之胺基酸序列變異體。如本文中所詳述，可基於所需結構及功能特性優化抗PD-L1拮抗劑抗體及/或抗CD38抗體。舉例而言，可能希望提高抗體之結合親和力及/或其他生物特性。抗體之胺基酸序列變異體可藉由將適當修飾引入編碼抗體之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備。此類修飾包括例如抗體之胺基酸序列內的殘基缺失及/或***及/或取代。缺失、***及取代可進行任何組合以實現最終構築體，條件為最終構築體具有所需特徵，例如抗原結合。I. 取代、***及缺失變異體
在某些態樣中，提供具有一或多種胺基酸取代之抗PD-L1拮抗劑抗體、抗PD-1抗體及/或抗CD38抗體變異體。用於取代誘變之所關注位點包括HVR及FR。保守性取代在表3中展示在標題「較佳取代」下。更基本改變提供於表3中標題「示例性取代」下且如以下關於胺基酸側鏈類別進一步描述。胺基酸取代可引入所關注抗體中，且針對所需活性，例如保留/提高抗原結合、減少免疫原性或提高ADCC或CDC，篩選產物。表 3. 示例性及較佳胺基酸取代
原始殘基 示例性取代 較佳取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn (N) Gln；His；Asp、Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr (Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
胺基酸可根據共有側鏈性質分組： (1) 疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3) 酸性：Asp、Glu； (4) 鹼性：His、Lys、Arg； (5) 影響鏈取向之殘基：Gly、Pro； (6) 芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代將需要此等類別之一的成員換成另一類別。
一類取代變異體包括取代親本抗體之一或多個高變區殘基(例如人類化或人類抗體)。通常，選擇用於進一步研究之所得變異體相對於親本抗體將改變(例如改善)某些生物特性(例如增加親和力、降低免疫原性)及/或將具有基本上保留之親本抗體之某些生物特性。一種示例性取代變異體為親和力成熟抗體，其宜例如使用基於噬菌體呈現之親和力成熟技術，諸如本文所述之親和力成熟技術產生。簡言之，一或多個HVR殘基突變且在噬菌體上呈現變異抗體且針對特定生物活性(例如結合親和力)進行篩選。
可在HVR中進行改變(例如取代)，例如以提高抗體親和力。可在HVR「熱點」中進行此類改變，亦即藉由在體細胞成熟過程期間高頻進行突變之密碼子編碼的殘基(參見例如Chowdhury,Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008))，及/或接觸抗原之殘基，針對結合親和力測試所得變異VH或VL。藉由構築及自第二文庫再選擇之親和力成熟已描述於例如Hoogenboom等人Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien等人編輯, Human Press, Totowa, NJ, (2001).)中。在親和力成熟之一些態樣中，藉由多種方法(例如易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸引導之誘變)中之任一者將多樣性引入挑選用於成熟之可變基因中。接著建立第二文庫。接著對文庫進行篩選以鑑定具有所需親和力之任何抗體變異體。另一種引入多樣性之方法涉及HVR引導之方法，其中數個HVR殘基(例如一次4-6個殘基)隨機化。涉及抗原結合之HVR殘基可例如使用丙胺酸掃描誘變或模型化來特定鑑定。尤其常靶向CDR-H3及CDR-L3。
在某些態樣中，在一或多個HVR內可能出現取代、***或缺失，只要此類改變基本上不降低抗體結合抗原之能力即可。舉例而言，可在HVR中進行基本上不降低結合親和力之保守性改變(例如如本文提供之保守性取代)。例如，此類改變可超過HVR中抗原接觸殘基之外。在以上提供之變異VH及VL序列之某些態樣中，各HVR不變，或包括至多一個、兩個或三個胺基酸取代。
用於鑑定目標可為誘變之抗體之殘基或區域的適用方法稱為「丙胺酸掃描誘變」，如Cunningham及Wells (1989)Science , 244:1081-1085所述。在此方法中，鑑定一個殘基或一組標靶殘基(例如帶電殘基，諸如Arg、Asp、His、Lys及Glu)且經中性或帶負電胺基酸(例如丙胺酸或聚丙胺酸)替換以確定抗體與抗原之相互作用是否受到影響。可在對初始取代顯示功能敏感之胺基酸位置引入進一步取代。可替代地或另外，分析抗原-抗體複合物之晶體結構以鑑定抗體與抗原之間的接觸點。可靶向或消除此類接觸殘基及相鄰殘基，作為取代之候選殘基。可篩選變異體以確定其是否含有所需特性。
胺基酸序列***包括長度在一個殘基至含有一百個或更多個殘基之多肽範圍內的胺基及/或羧基端融合物，以及具有單個或多個胺基酸殘基之序列內***物。末端***之實例包括具有N端甲硫胺醯殘基之抗體。抗體分子之其他***變異體包括抗體之N端或C端與增加抗體血清半衰期之酶(例如ADEPT)或多肽的融合物。II. 糖基化變異體
在某些態樣中，可改變抗PD-L1拮抗劑抗體、抗PD-1抗體及/或抗CD38抗體以增加或降低抗體糖基化之程度。抗PD-L1拮抗劑抗體及/或抗CD38抗體添加或缺失糖基化位點宜藉由改變胺基酸序列，以便建立或移除一或多個糖基化位點來實現。
在抗體包含Fc區之情況下，所附接之碳水化合物可改變。藉由哺乳動物細胞產生之天然抗體通常包含分支雙觸角寡醣，其一般經N鍵附接至Fc區之CH2域之Asn297。參見例如Wright等人TIBTECH 15:26-32 (1997)。寡醣可包括多種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸以及在雙觸角寡醣結構之「莖幹」中附接於GlcNAc之岩藻糖。在一些態樣中，可對抗體中寡醣進行修飾以建立具有某些改善特性之抗體變異體。
在一個態樣中，提供具有缺乏附接(直接或間接)至Fc區之岩藻糖之碳水化合物結構的抗PD-L1拮抗劑抗體及/或抗CD38抗體變異體。舉例而言，此類抗體中岩藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。岩藻糖之量藉由以下來確定：如例如WO 2008/077546中所述，藉由MALDI-TOF質譜分析法所量測，相對於附接於Asn 297之所有糖結構(例如複合、雜交及高甘露糖結構)之和，計算Asn297處糖鏈內岩藻糖之平均量。Asn297係指位於Fc區中約位置297處的天冬醯胺殘基(Fc區殘基之EU編號)；然而，由於抗體中微小序列變化，Asn297亦可位於位置297上游或下游約±3個胺基酸，亦即介於位置294與300之間。此類岩藻糖基化變異體可具有改善之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108 (Presta, L.)號；US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo有限公司)。與「去岩藻糖基化」或「缺乏岩藻糖」之抗體變異體有關的公開案之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻糖基化之抗體之細胞株的實例包括蛋白質岩藻糖基化不足之Lec13 CHO細胞(Ripka等人Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號, Presta, L；及WO 2004/056312 A1, Adams等人, 尤其在實例11)及敲除細胞株，諸如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因FUT8敲除之CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人, Biotechnol. Bioeng ., 94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。
鑒於上述，在一些態樣中，本發明之方法包括在劑量擴大之分次給藥方案背景下向個體投與包含非糖基化位點突變之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗))及/或抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)變異體。在一些態樣中，非糖基化位點突變降低抗體之效應功能。在一些態樣中，非糖基化位點突變為取代突變。在一些態樣中，抗體在Fc區中包含降低效應功能之取代突變。在一些態樣中，取代突變在胺基酸殘基N297、L234、L235及/或D265 (EU編號)處。在一些態樣中，取代突變係選自由N297G、N297A、L234A、L235A、D265A及P329G組成之群。在一些態樣中，取代突變在胺基酸殘基N297處。在一較佳態樣中，取代突變為N297A。
抗PD-L1拮抗劑抗體及/或抗CD38抗體變異體進一步具備對分寡醣，例如其中附接於抗體之Fc區之雙觸角寡醣由GlcNAc對分。此類抗體變異體可具有減少之岩藻糖基化及/或改善之ADCC功能。此類抗體變異體之實例描述於例如WO 2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；及US 2005/0123546 (Umana等人)。亦提供寡醣中之至少一個半乳糖殘基附接於Fc區的抗體變異體。此類抗體變異體可具有改善之CDC功能。此類抗體變異體描述於例如WO 1997/30087 (Patel等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及WO 1999/22764 (Raju, S.)。III.     Fc 區變異體
在某些態樣中，將一或多個胺基酸修飾引入抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗))、抗PD-1抗體及/或抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)之Fc區中，藉此產生Fc區變異體(參見例如US 2012/0251531)。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾(例如取代)之人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
在某些態樣中，本發明涵蓋具有一些但非全部效應功能之抗PD-L1拮抗劑抗體或抗體抗CD38抗體變異體，此使得其成為抗體之活體內半衰期重要但某些效應功能(諸如補體及ADCC)不必要或有害之應用的合意候選者。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以證實CDC及/或ADCC活性之降低/缺乏。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體缺乏FcγR結合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。介導ADCC之初級細胞NK細胞僅僅表現FcγRIII，而單核球表現FcεRI、FcγRII及 FcγRIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet,Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)之第464頁表3中。評定所關注分子之ADCC活性之活體外分析的非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom, I.等人Proc. Nat 'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986))及Hellstrom, I等人,Proc. Nat 'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)；第5,821,337號(參見Bruggemann, M.等人,J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))。可替代地，可採用非放射性分析法(參見例如用於流動式細胞測量術之ACTI™非放射性細胞毒性分析(CellTechnology公司Mountain View, CA；及CYTOTOX96® 非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, WI)。用於此類分析法之適用效應細胞包括周邊血單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。可替代地或另外，所關注分子之ADCC活性可在活體內評定，例如在動物模型，諸如Clynes等人Proc. Nat 'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)中揭示之動物模型中評定。亦可進行C1q結合分析以證實抗體不能結合C1q，因此缺乏CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為評定補體活化，可進行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg, M.S.等人Blood. 101:1045-1052 (2003)；及Cragg, M.S.及M.J. GlennieBlood. 103:2738-2743 (2004))。亦可使用所屬領域中已知之方法進行FcRn結合及活體內清除/半衰期測定(參見例如Petkova, S.B.等人Int 'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006))。
具有減少之效應功能的抗體包括Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多者經取代的抗體(美國專利第6,737,056號及第8,219,149號)。此類Fc突變體包括在胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩個或更多個處進行取代的Fc突變體，包括殘基265及297取代成丙胺酸之所謂「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號及第8,219,149號)。
在某些態樣中，抗體中野生型人類Fc區之位置329處的脯胺酸經甘胺酸或精胺酸或足夠大以致破壞Fc/Fc.γ受體介面內在Fc之脯胺酸329與FcgRIII之色胺酸殘基Trp 87及Trp 110之間形成的脯胺酸夾心的胺基酸殘基取代(Sondermann等人: Nature 406, 267-273 (2000年7月20日))。在某些態樣中，抗體包含至少一個其他胺基酸取代。在一個態樣中，其他胺基酸取代為S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S，且在另一態樣中，至少一個其他胺基酸取代為人類IgG1 Fc區之L234A及L235A或人類IgG4 Fc區之S228P及L235E (參見例如US 2012/0251531)，且在另一個態樣中，至少一個其他胺基酸取代為人類IgG1 Fc區之L234A及L235A及P329G。
描述具有改善或減少之與FcR之結合的某些抗體變異體。(參見例如美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312及Shields等人, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)。)
在某些態樣中，抗體變異體包含具有一或多個改善ADCC之胺基酸取代，例如在Fc區之位置298、333及/或334 (殘基之EU編號)處之取代的Fc區。
在一些態樣中，在Fc區中進行改變，引起改變之(亦即改善或減少) C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)，例如如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)中所述。
US2005/0014934A1 (Hinton等人)中描述具有增加之半衰期及改善之與新生兒Fc受體(FcRn)之結合的抗體，該新生兒Fc受體負責母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人,J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人,J. Immunol. 24:249 (1994))。彼等抗體包含具有一或多個改善Fc區與FcRn之結合的取代的Fc區。此類Fc變異體包括在以下Fc區域殘基中之一或多者處具有取代的變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc區殘基434之取代(美國專利第7,371,826號)。
關於Fc區變異體之其他實例，亦參見Duncan及Winter,Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及WO 94/29351。
在一些態樣中，抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗))及/或抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)包含包括N297G突變之Fc區。IV. 經半胱胺酸工程改造之抗體變異體
在某些態樣中，需要建立經半胱胺酸工程改造之抗PD-L1拮抗劑抗體、抗PD-1抗體及/或抗CD38抗體，例如「thioMAb」，其中抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定態樣中，經取代之殘基出現在抗體之可用位點。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基，藉此反應性硫醇基位於抗體之可及位點，且可用於將抗體結合於其他部分，諸如藥物部分或連接子-藥物部分，以建立免疫結合物，如本文中進一步描述。在某些態樣中，以下殘基中之任一或多者經半胱胺酸取代：輕鏈之V205 (Kabat編號)；重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。經半胱胺酸工程改造之抗體可如例如美國專利第7,521,541號中所述來產生。V. 抗體衍生物
在某些態樣中，本文提供之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如抗PD-L1拮抗劑抗體或其變異體(例如阿特珠單抗))、抗PD-1抗體及/或抗CD38抗體(例如達雷木單抗或其變異體)經進一步修飾以含有所屬領域中已知且容易利用之額外非蛋白質部分。適合於抗體衍生化之部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括(但不限於)聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇之共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及葡聚糖或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如丙三醇)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛可因其在水中之穩定性而具有製造優勢。聚合物可具有任何分子量，且可為支鏈型或無支鏈型。附連至抗體之聚合物的數目可變化，且若附連超過一種聚合物，則其可為相同或不同分子。一般而言，用於衍生化之聚合物的數目及/或類型可基於包括(但不限於)以下之考慮因素來確定：有待改善之抗體的特定特性或功能、在界定之疾患下抗體衍生物是否將用於療法中等。
在另一態樣中，提供抗體及可藉由暴露於放射綫而選擇性地受熱之非蛋白質部分的結合物。在一個態樣中，非蛋白質部分為碳奈米管(Kam等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005))。放射線可具有任何波長，且包括(但不限於)不傷害普通細胞但加熱非蛋白質部分至可殺死與抗體-非蛋白質部分鄰近之細胞之溫度的波長。重組產生方法
抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗))、抗PD-1抗體及/或抗CD38抗體(例如達雷木單抗)可使用例如如美國專利第4,816,567號(其以引用之方式整體併入本文中)中所述之重組方法及組合物產生。
為重組產生抗PD-L1拮抗劑抗體及/或抗CD38抗體，將編碼抗體之核酸分離且***一或多個載體中以在宿主細胞中進一步選殖及/或表現。容易使用習知程式(例如藉由使用能夠特異性結合於編碼抗體之重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)分離此類核酸且進行測序。
適用於編碼抗體之載體之選殖或表現的宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。舉例而言，抗體可在細菌中產生，尤其在不需要糖基化及Fc效應功能時。關於抗體片段及多肽在細菌中之表現，參見例如美國專利第5,648,237號、第5,789,199號及第5,840,523號。(亦參見Charlton,Methods in Molecular Biology, 第 248 卷 (B.K.C. Lo編輯, Humana Press, Totowa, NJ, 2003), 第245-254頁, 描述大腸桿菌中抗體片段之表現。)在表現之後，可自細菌細胞體分離抗體於可溶部分中且可進一步純化。
除原核生物外，諸如絲狀真菌或酵母之真核微生物為適用於編碼抗體之載體的選殖或表現宿主，包括糖基化路徑經「人類化」，引起具有部分或完全人類糖基化模式之抗體產生的真菌及酵母菌株。參見Gerngross,Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004)及Li等人,Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)。
適用於表現糖基化抗體之宿主細胞亦源自於多細胞生物體(無脊椎動物及脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑定許多桿狀病毒株，其可結合昆蟲細胞使用，尤其用於轉染草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda )細胞。
植物細胞培養物亦可用作宿主。參見例如美國專利第5,959,177號、第6,040,498號、第6,420,548號、第7,125,978號及第6,417,429號(關於在轉殖植物中產生抗體，描述PLANTIBODIESTM 技術)。
脊椎動物細胞亦可用作宿主。舉例而言，適合於在懸浮液中生長之哺乳動物細胞株可為有用的。有用哺乳動物宿主細胞株之其他實例為經SV40轉型之猴腎CV1細胞株(COS-7)；人類胚腎細胞株(293或293細胞，如例如Graham等人,J. Gen Virol. 36:59 (1977)中所述)；幼倉鼠腎細胞(BHK)；小鼠塞爾托利細胞(mouse sertoli cell)(TM4細胞，如例如Mather,Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)中所述)；猴腎細胞(CV1)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76)；人類子宮頸癌細胞(HELA)；犬科腎細胞(MDCK；水牛大鼠肝細胞(BRL 3A)；人類肺細胞(W138)；人類肝細胞(Hep G2)；小鼠乳腺腫瘤(MMT 060562)；TRI細胞，如例如Mather等人,Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)中所述；MRC 5細胞；及FS4細胞。其他有用之哺乳動物宿主細胞株包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括DHFR- CHO細胞(Urlaub等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，諸如Y0、NS0及Sp2/0。關於適合於抗體產生之某些哺乳動物宿主細胞株之評述，參見例如Yazaki及Wu,Methods in Molecular Biology , 第248卷(B.K.C. Lo等人, Humana Press, Totowa, NJ), 第255-268頁 (2003)。免疫結合物
本發明亦提供免疫結合物，其包含結合於一或多種細胞毒性劑，諸如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如蛋白質毒素、細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素或其片段)或放射性同位素之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗))、抗PD-1抗體及/或抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)。
在一些態樣中，免疫結合物為抗體-藥物結合物(ADC)，其中抗體結合於一或多種藥物，包括但不限於美登素類(maytansinoid)(參見美國專利第5,208,020號、第5,416,064號及歐洲專利EP 0 425 235 B1)；奧利司他汀(auristatin)，諸如單甲基奧利司他汀藥物部分DE及DF (MMAE及MMAF) (參見美國專利第5,635,483號及第5,780,588號及第7,498,298號)；朵拉司他汀(dolastatin)；卡奇黴素(calicheamicin)或其衍生物(參見美國專利第5,712,374號、第5,714,586號、第5,739,116號、第5,767,285號、第5,770,701號、第5,770,710號、第5,773,001號及第5,877,296號；Hinman等人,Cancer Res. 53:3336-3342 (1993)；及Lode等人,Cancer Res. 58:2925-2928 (1998))；蒽環黴素(anthracycline)，諸如道諾黴素(daunomycin)或多柔比星(doxorubicin)(參見Kratz等人,Current Med. Chem. 13:477-523 (2006)；Jeffrey等人,Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006)；Torgov等人,Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005)；Nagy等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000)；Dubowchik等人,Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002)；King等人,J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002)；及美國專利第6,630,579號)；甲胺喋呤(methotrexate)；長春地辛(vindesine)；紫杉烷(taxane)，諸如多西紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、拉若紫杉醇(larotaxel)、他賽紫杉醇(tesetaxel)及奧他紫杉醇(ortataxel)；單端孢黴毒素(trichothecene)；及CC1065。
在另一態樣中，免疫結合物包含結合於包括但不限於以下之酶活性毒素或其片段的如本文所述之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗)及/或抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)：白喉A鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa))、篦麻毒素A鏈、相思豆毒蛋白A鏈、莫迪素A鏈(modeccin A chain)、α-帚麯黴素(alpha-sarcin)、油桐蛋白、石竹素蛋白、美洲商陸蛋白(Phytolaca americana protein)(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、麻瘋樹毒素、巴豆毒蛋白、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制劑、白樹毒素、米托菌素(mitogellin)、侷限麯菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)及單端孢黴烯類(tricothecenes)。
在另一態樣中，免疫結合物包含結合於放射性原子以形成放射性結合物之如本文所述之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗)及/或如本文所述之抗CD38抗體(例如達雷木單抗)。多種放射性同位素可用於產生放射性結合物。實例包括At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 及Lu之放射性同位素。當放射性結合物用於偵測時，其可包含用於閃爍顯像研究之放射性原子，例如Tc99m或I123，或用於核磁共振(NMR)成像(亦稱磁共振成像，mri)之自旋標記，諸如再次碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。
可使用諸如以下之多種雙官能蛋白質偶合劑製造抗體與細胞毒性劑之結合物：N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、丁二醯亞胺基-4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、亞醯胺基酯之雙官能衍生物(諸如二甲基己二醯亞胺酯HCl)、活性酯(諸如二丁二醯亞胺基辛二酸酯)、醛(諸如戊二醛)、雙-疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙-重氮衍生物(諸如雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言，篦麻毒素免疫毒素可如Vitetta等人, Science 238:1098 (1987)中所述製備。碳-14標記之1-異硫氰酸基苯甲基-3-甲基二伸乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於將放射性核苷酸結合於抗體之示例性螯合劑。參見WO94/11026。連接子可為促進細胞毒性藥物在細胞中釋放之「可裂解連接子」。舉例而言，可使用酸不穩定型連接子、肽酶敏感型連接子、光不穩定型連接子、二甲基連接子或含二硫化物之連接子(Chari等人,Cancer Res. 52:127-131 (1992)；美國專利第5,208,020號)。
本文中之免疫結合物或ADC明確地涵蓋但不限於用包括(但不限於)以下之交聯試劑製備之此類結合物：BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC及磺基-SMPB及SVSB (丁二醯亞胺基-(4-乙烯基碸)苯甲酸酯)，該等試劑可購得(例如自Pierce Biotechnology公司, Rockford, IL., U.S.A)。VII. 醫藥組合物及調配物
本文所述之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)中的任一者可用於醫藥組合物及調配物中。PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)或抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)的醫藥組合物及調配物可藉由將具有所需純度之此類抗體與一或多種視情況選用之醫藥學上可接受之載劑混合(Remington 's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編輯(1980))而製備成凍乾調配物或水溶液形式。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者而言通常無毒，且包括(但不限於)：緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六羥季銨(hexamethonium chloride)；氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)；氯化苄乙氧銨(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子型界面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。本文中示例性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，諸如可溶性中性活性透明質酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20透明質酸酶醣蛋白，諸如rHuPH20 (HYLENEX® ，Baxter International公司)。美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中描述某些示例性sHASEGP及使用方法，包括rHuPH20。在一個態樣中，sHASEGP與一或多種額外葡萄糖胺聚糖酶，諸如軟骨素酶組合。
示例性凍乾抗體調配物描述於美國專利第6,267,958號中。水性抗體調配物包括美國專利第6,171,586號及第WO2006/044908號中所述之調配物，後者之調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。
本文中之調配物亦可含有超過一種為所治療之特定適應症所需的活性成分，較佳具有不會不利地影響彼此之互補活性的活性成分。舉例而言，可能需要進一步提供額外治療劑(例如化學治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑及/或抗激素劑，諸如上文中所敍述之彼等治療劑)。此類活性成分適合以有效達成預期目的之量組合。
活性成分可包封在例如藉由凝聚技術或藉由介面聚合製備之微膠囊(例如分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中，包封在膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中，或包封在粗乳液中。此類技術揭示於Remington 's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編輯(1980)中。
可製備持續釋放之製劑。持續釋放之製劑的合適實例包括含有抗體之固體疏水性聚合物的半透性基質，該等基質呈成型物品(例如薄膜或微膠囊)的形式。有待活體內投與之調配物通常為無菌的。無菌性容易例如藉由經無菌過濾膜過濾來實現。VIII. 製品及套組
在本發明之另一個態樣中，提供含有可用於治療及/或診斷上述病症之物質之製品或套組。製品包含容器及在容器上或與容器相連之標籤或包裝說明書。合適容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可由諸如玻璃或塑膠之多種材料形成。容器固持有本身或與另一組合物組合有效用於治療、預防及/或診斷疾患之組合物且可具有無菌進入孔(例如容器可為具有皮下注射針可刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶)。
製品及套組可包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)。標籤或包裝說明書指示組合物用於治療所選疾患(例如癌症，例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM)。此外，製品可包含(a)其中含有組合物之第一容器，其中該組合物包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)；及(b)其中含有組合物之第二容器，其中該組合物包含抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)。此態樣中之製品進一步包含包裝說明書，指示組合物可用於治療特定疾患。另外，製品可進一步包含第三(或第四)容器，該容器包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及葡萄糖溶液。其可進一步包括自商業及使用者立場合乎需要之其他物質，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
在一個態樣中，提供一種套組，其包括抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗))、抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)及包裝說明書，該包裝說明書包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向患有血液癌症(例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM))之個體投與介於約30 mg至約1200 mg之間的固定劑量之抗PD-L1拮抗劑抗體及介於約8 mg/kg至約24 mg/kg之間的劑量之抗CD38抗體的說明書，其中(a)抗PD-L1拮抗劑抗體每兩週投與一次且(b)抗CD38抗體在給藥週期1-2中之每個週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之每個週期期間每兩週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在另一態樣中，提供一種套組，其包括抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗))、抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)及包裝說明書，該包裝說明書包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向患有MM (例如復發性或難治性MM)之個體投與840 mg固定劑量之抗PD-L1拮抗劑抗體及16 mg/kg劑量之抗CD38抗體的說明書，其中每個給藥週期之長度為約21天，且其中(a)抗PD-L1拮抗劑抗體每兩週投與一次且(b)抗CD38抗體在給藥週期1-2中之每個週期期間每週投與一次，在給藥週期3-6中之每個週期期間每兩週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在另一態樣中，提供一種套組，其包括阿特珠單抗、達雷木單抗及包裝說明書，該包裝說明書包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向患有MM (例如復發性或難治性MM)之個體投與840 mg固定劑量之阿特珠單抗及16 mg/kg劑量之達雷木單抗的說明書，其中每個給藥週期之長度為約21天，且其中(a)阿特珠單抗每兩週投與一次，且(b)在給藥週期1-2中之每個週期期間每週投與達雷木單抗一次，在給藥週期3-6中之每個週期期間每兩週投與一次，且自給藥週期7開始，每四週投與一次。
在另一態樣中，本發明特徵為一種套組，其包括抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗))、抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)及包裝說明書，該包裝說明書包含根據本文揭示之方法中之任一者使用抗PD-L1拮抗劑抗體及抗CD38抗體治療個體之癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM))的說明書。
在另一態樣中，提供一種套組，其包括抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗))及包裝說明書，該包裝說明書包含以包含一或多個給藥週期之給藥方案向患有血液癌症(例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM)，例如復發性或難治性MM)之個體投與介於約30 mg至約1200 mg之間的固定劑量之抗PD-L1拮抗劑抗體的說明書，其中抗PD-L1拮抗劑抗體每兩週投與一次。
在另一態樣中，提供一種套組，其包括抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗))及包裝說明書，該包裝說明書包含以包含一或多個給藥週期之給藥方案向患有MM (例如復發性或難治性MM)之個體投與840 mg固定劑量之抗PD-L1拮抗劑抗體的說明書，其中每個給藥週期之長度為約21天，且其中抗PD-L1拮抗劑抗體每兩週投與一次。
在另一態樣中，提供一種套組，其包括阿特珠單抗及包裝說明書，該包裝說明書包含以包含一或多個給藥週期之給藥方案向患有MM (例如復發性或難治性MM)之個體投與840 mg固定劑量之阿特珠單抗的說明書，其中每個給藥週期之長度為約21天，且其中阿特珠單抗每兩週投與一次。在一些態樣中，說明書可進一步指示阿特珠單抗將作為單一療法投與。
在另一態樣中，本發明特徵為一種套組，其包括抗PD-L1拮抗劑抗體(例如本文揭示之抗PD-L1拮抗劑抗體(例如阿特珠單抗))及包裝說明書，該包裝說明書包含根據本文揭示之方法中之任一者使用抗PD-L1拮抗劑抗體治療個體之癌症(例如血液癌症，例如骨髓瘤(例如MM，例如復發性或難治性MM))的說明書。
在以上態樣中之任一者中，個體可例如為人類。特別涵蓋套組中可包括本文所述之PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)或抗CD38抗體(例如抗CD38拮抗劑抗體，例如達雷木單抗)中的任一者。實例
以下為本發明方法之實例。應瞭解考慮到以上提供之一般描述，可實施多種其他態樣。實例 1. 在患有多發性骨髓瘤 ( 復發性 / 難治性及自體同源幹細胞移植後 ) 之患者中單獨或與免疫調節藥物及 / 或達雷木單抗組合之阿特珠單抗 ( 抗 PD-L1 抗體 ) 的安全性及藥物動力學之研究
儘管預先引入諸如來那度胺(lenalidomide)及蛋白酶體抑制劑之新穎藥劑加入至合格患者子集之自體同源幹細胞移植(ASCT)，但是許多患者無法實現最佳反應，且通常所有患者最終復發。
由於疾病非均質性及缺乏對引起抗性之機制的明確瞭解，難治患者之治療仍然具有挑戰。隨著達雷木單抗及研發中之其他抗CD38單株抗體的批准，此等療法失敗之患者對治療選擇之需要日益增大。此方案評估在復發性或難治性患者群體中投與阿特珠單抗及多種阿特珠單抗組合之可行性及耐受性。
此多中心、開放標籤、I期研究評估在復發或已進行ASCT之患有MM之參與者中單獨或與達雷木單抗及/或多種免疫調節劑組合之阿特珠單抗的安全性、功效及藥物動力學。
阿特珠單抗(亦稱MPDL3280A)為由兩條重鏈(448個胺基酸)及兩條輕鏈(214個胺基酸)組成之人類化IgG1單株抗體且在中國倉鼠卵巢細胞中產生。阿特珠單抗經由重鏈上之位置298的單個胺基酸取代(天冬醯胺酸至丙胺酸)進行工程改造以消除Fc-效應功能，此產生具有最低的與Fc受體之結合且在預期濃度下預防在人類中之Fc-效應功能的非糖基化抗體。阿特珠單抗靶向人類程式化死亡配位體1 (PD-L1)且抑制其與其受體程式化死亡-1 (PD-1)及B7.1 (CD80、B7-1)的相互作用。據報導，此等相互作用均提供抑制信號至T細胞。不希望受一種特定理論或作用機制限制，阿特珠單抗可結合於MM細胞上存在之PD-L1，藉此增強腫瘤特異性T細胞反應之量值及品質，引起抗腫瘤活性得到改善。
達雷木單抗、來那度胺及***方案係高效的，ORR為81%，且34%患者具有sCR或CR。相關研究之分析揭露，達雷木單抗具有免疫調節特性，因為治療引起周邊血及骨髓T細胞穩固擴增且增加T細胞受體選殖性。不希望受一種特定理論或作用機制限制，達雷木單抗結合MM細胞上存在之CD38，藉此增加其免疫原性且增強抗腫瘤T細胞反應。 目標及終點 i. 主要功效目標
此研究之主要功效目標係基於以下終點評估單獨或與來那度胺、達雷木單抗、來那度胺及達雷木單抗或泊馬度胺(pomalidomide)及達雷木單抗組合之阿特珠單抗的功效： ● ORR，其定義為如IMWG標準所定義，sCR、CR、VGPR或PR之最佳總反應 ● 確定與阿特珠單抗組合之來那度胺、與阿特珠單抗及達雷木單抗組合之來那度胺的推薦II期劑量 ● 確定與阿特珠單抗及達雷木單抗組合之泊馬度胺的推薦II期劑量ii. 次要功效目標
此研究之次要功效目標係基於以下終點評估單獨或與來那度胺、達雷木單抗、來那度胺及達雷木單抗或泊馬度胺及達雷木單抗組合之阿特珠單抗的功效： ● 反應持續時間，定義為自第一次觀測到患者實現反應(sCR、CR、VGPR或PR)直至第一次報導進展或因任何原因之死亡之日期的時間。 ● PFS，定義為自治療開始至第一次報導疾病進展(根據IMWG標準)或因任何原因之死亡之日期的時間 ● 6個月、9個月及12個月之ORR，分別定義為在如藉助於IMWG標準(Kumar等人2016)由研究人員確定，在6個月、9個月及12個月已實現及維持sCR、CR、VGPR或PR之患者的比例 ● OS，定義為自治療開始至因任何原因之死亡的時間iii. 探索性生物標記物目標
此研究之探索性生物標記物目標為鑑定與疾病生物學相關之生物標記物且進行概況分析；單獨及與來那度胺、達雷木單抗、來那度胺/泊馬度胺組合之阿特珠單抗的作用機制；對單獨及與達雷木單抗及/或來那度胺/泊馬度胺組合之阿特珠單抗的抗性機制；藥效學；預後；及基於以下終點之診斷分析之改善： ● 血液及骨髓中生物標記物(可包括體細胞突變)與功效、安全性、PK、免疫原性或其他生物標記物終點之間的關係iv. 免疫原性目標
此研究之免疫原性目標係基於以下終點評估對阿特珠單抗及達雷木單抗之免疫反應： ● 相對於基線處之ADA發病率，在研究期間ADA之發生率v. 安全性目標
此研究之安全性目標係基於以下終點評估單獨或與來那度胺、達雷木單抗、來那度胺及達雷木單抗或泊馬度胺及達雷木單抗組合之阿特珠單抗的安全性： ● 不良事件之發生率，其中嚴重程度經由使用美國國立癌症研究院通用不良事件術語標準4.0版(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0)確定 ● 目標生命徵象自基綫之變化 ● 目標臨床實驗室測試結果自基綫之變化 ● 身體檢查發現自基線之變化vi. 藥物動力學目標
此研究之藥物動力學目標為基於以下終點表徵阿特珠單抗、來那度胺、泊馬度胺及達雷木單抗之藥物動力學： ● 阿特珠單抗、來那度胺、泊馬度胺及達雷木單抗在指定時間點之血清濃度 研究設計
根據阿特珠單抗在實體腫瘤中之豐富經驗，預期在多發性骨髓瘤患者中阿特珠單抗單一療法將應安全且可耐受。然而，不太清楚單獨阿特珠單抗在多發性骨髓瘤中之效力。因此，此研究之方法係測試單獨及與多種主要治療(例如IMiD及/或達雷木單抗或單獨達雷木單抗)組合之阿特珠單抗以鑑定有前景、安全且可耐受之新穎療法，用於推進臨床發展。
此係單獨或組合之阿特珠單抗在MM患者之兩個群體中的多中心、開放標籤、I期研究；疾病已復發或難治之患者及在接受ASCT之後疾病可量測之患者。在患有復發性或難治性疾病且已接受3個線路或更少線路之事先療法的患者中(除群組D3及F外)，將研究以下治療方案： ● 群組A：單獨阿特珠單抗 ● 群組B：阿特珠單抗及來那度胺 群組B1：劑量遞增 ● 群組D：阿特珠單抗及達雷木單抗 群組D1：安全導入期 群組D2：擴大 群組D3：擴大(≥2個綫路事先療法及在用單獨或組合之抗CD38單株抗體治療時進展) ● 群組E：阿特珠單抗、達雷木單抗及來那度胺 群組E1：劑量遞增 群組E2：擴大
在已接受4個線路或更多線路之預先療法的患有復發性或難治性疾病之患者中，將研究以下治療方案： ● 群組F：阿特珠單抗、達雷木單抗及泊馬度胺 群組F1：劑量遞增 群組F2：擴大 群組F3：擴大對照臂(達雷木單抗、泊馬度胺、***) 劑量及時程 阿特珠單抗劑量及時程之基本原理
根據臨床及非臨床參數設計阿特珠單抗之標靶暴露量，該等參數包括負載腫瘤之小鼠中的非臨床組織分佈資料、腫瘤中之標靶受體佔有率及在人類中觀察到之阿特珠單抗臨時藥物動力學。根據包括以下之數個假定，標靶穀濃度(C穀 )設計為6 µg/mL：1)功效需要95%腫瘤受體飽和，及2)基於負載腫瘤之小鼠中的組織分佈資料，腫瘤-間質濃度與血漿比率為0.30。
在研究PCD4989g (在患有晚期實體腫瘤及血液惡性病之患者中的首次人體研究)中，用阿特珠單抗以在劑量遞增階段期間投與0.01-20 mg/kg q3w之範圍的劑量治療30名患者，且用阿特珠單抗以在劑量擴大階段期間10、15或20 mg/kg q3w之劑量治療247名患者。已在具有1-20 mg/kg範圍之劑量當中觀察到抗腫瘤活性。在研究PCD4989g中無劑量依賴性毒性之證據。未達到阿特珠單抗之最大耐藥量，且未觀察到劑量限制性毒性。
對於低劑量群組(0.3、1及3 mg/kg)中之一些患者，阿特珠單抗之ADA與藥物動力學之變化有關，但儘管偵測到ADA，用10、15及20 mg/kg劑量治療之患者扔維持預期C穀 。在回顧一系列劑量之可利用PK及ADA資料之後，15 mg/kg q3w (等於1200 mg q3w或840 mg q2w)確定為能夠維持C穀 ≥6 µg/mL之阿特珠單抗給藥方案，且進一步避免患者間變化性及潛在ADA而導致阿特珠單抗之低於治療水準。
與根據體重調整之劑量相比，在固定劑量之後模擬未表明任何臨床上有意義之暴露差異。因此，此研究中之患者以1200 mg之固定劑量q3w治療，或以840 mg之固定劑量q2w治療(兩者相當於15 mg/kg之基於平均體重之劑量)。來那度胺 / 泊馬度胺劑量遞增之基本原理
IMiD具有熟知之免疫調節特性且當與阿特珠單抗及/或達雷木單抗組合時可為協同或累加的。亦存在免疫介導之不良事件的風險。因此，正探索與阿特珠單抗組合之來那度胺或泊馬度胺之若干劑量。10 mg之來那度胺開始劑量相當於在ASCT後維持中所用之劑量。最初將探索與阿特珠單抗組合之來那度胺之三個劑量水準，其中最高劑量等於針對多發性骨髓瘤患者指定之來那度胺之標準劑量。在阿特珠單抗、達雷木單抗及來那度胺組合中，將探索來那度胺之兩個劑量水準。將探索與阿特珠單抗及達雷木單抗組合之泊馬度胺之兩個劑量水準，其中最高劑量等於針對多發性骨髓瘤患者指定之泊馬度胺之標準劑量。達雷木單抗已安全地與標準劑量之來那度胺(25 mg)及泊馬度胺(4 mg)組合。達雷木單抗劑量之基本原理
根據地方處方資訊以標準劑量給與達雷木單抗。 納入標準 通用納入標準 ( 所有群組 )
對於研究進入，患者必須符合以下標準： ● 年齡 ≥ 18歲 ● 假定在進行並非正常醫療護理一部分之任何研究相關程式之前，自願書寫知情同意書 ● 基於標準標準，先前經診斷患有MM ● 群組A、B、C、D1及E中招收之患者須已接受至少一個，但不超過三個預先線路療法。出於此研究之目的，誘導性化學治療、用ASCT鞏固、利用每日至多15 mg之劑量之單獨來那度胺的維持療法將統一視為一線療法。在誘導性化學治療結束之後超過6個月或針對疾病進展進行之ASCT (亦即補救療法)將視為另一線路療法。ASCT後每日劑量超過15 mg之來那度胺或與另一藥劑(例如***)組合將視為另一綫路療法。 ● 在群組D2中招收之患者須已接受兩個但不超過三個須包括蛋白酶體抑制劑及IMiD (單獨或組合)的預先線路之療法且係最後線路治療難治的。 ● 在群組D3中招收之患者須已接受兩個或更多個綫路之預先療法，係蛋白酶體抑制劑與IMiD難治的，且在用呈單一藥劑或呈組合之抗CD38單株抗體(例如達雷木單抗、伊沙妥昔單抗、MOR202)治療(如IMWG標準所定義)後有進展。最近之方案須含有抗CD38單株抗體且在含有抗CD38之療法下患者須已實現至少最小反應(根據IMWG標準)。 ● 群組F中招收之患者須已接受四個或更多個線路之預先療法且係最後線路之治療難治的。 ● 復發性疾病定義為先前治療之骨髓瘤進展且需要啓動補救療法，但不符合「原發性難治性疾病」或「復發性及難治性」疾病的標準或 ● 難治性疾病定義為對挽救療法不起反應或在最近之療法結束後60天內進展的疾病，其中在疾病進展之前實現至少最小反應(MR)或更佳反應 ● 願意且能夠在篩選期間及同時在研究中進行BM抽吸及生檢組織採樣。進入研究需要治療前可評估之組織。 ● 東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)效能狀態評分≤2 ● 可量測疾病定義為以下中之至少一者： 血清M蛋白 ≥ 0.5 g/dL (≥ 5 g/L) 尿M蛋白 ≥ 200 mg/24小時 血清游離輕鏈(sFLC)分析：涉及之sFLC ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L)及異常sFLC比率(＜ 0.26或＞ 1.65) ● 藉由超音波心動描記法或多閘控血管學掃描(MUGA)，基線左心室射血分數≥40% ● 有生育可能之女性的血清或尿妊娠試驗結果呈陰性 ● 對於有生育可能之女性：在治療期期間及最後一劑阿特珠單抗之後至少5個月或在最後一劑達雷木單抗之後90天或在最後一劑來那度胺或泊馬度胺之後30天(以較長者為準)同意保持禁慾(避免***)或使用每年失敗率＜ 1%的避孕方法 若一名女性在初潮後，尚未達到絕經後狀態(閉經連續≥12個月，未鑑定出除絕經期以外之原因)且尚未進行手術絕育，則其視為有生育可能。 每年失敗率＜ 1%之避孕方法之實例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育、抑制***的激素避孕藥之公認及適度使用、釋放激素之子宮內避孕器及含銅子宮內避孕器。 應關於臨床試驗之持續時間及患者之較佳及常見生活方式評估性慾節制之可靠性。定期禁慾(例如日曆、***、症狀體溫或***後方法)及退出為不可接受之避孕方法。 ● 對於男性：同意保持禁慾(避免***)或使用避孕措施且同意避免捐贈***，如下所定義： 在女伴有生育可能或女伴懷孕的情況下，男性在治療期期間及在最後一劑來那度胺或泊馬度胺之後長達至少90天必須保持禁慾或使用保險套。男性在此相同時間段期間必須避免捐贈***。 應關於臨床試驗之持續時間及患者之較佳及常見生活方式評估性慾節制之可靠性。定期禁慾(例如日曆、***、症狀體溫或***後方法)及退出為不可接受之避孕方法。 ● 無阿特珠單抗禁忌症。群組 A 、 B 、 D 、 E 及 F 特定之納入標準：復發性或難治性患者群體
除所有群組符合通用納入標準外，群組A、B、D、E及F中之患者亦須在研究評定時程中規定之時間點內符合以下臨床實驗室試驗結果納入標準： ● ANC ≥ 1000細胞/微升(在前7天內不能使用生長因子) ● AST、ALT及ALP ≤ 2.5 × 正常值上限(ULN)，以下例外： 紀錄有髓外肝臟受累之患者：AST及ALT ≤ 5 × ULN 紀錄有髓外肝臟受累或大範圍骨胳受累之患者：ALP ≤ 5 × ULN ● 血小板計數≥ 50,000/微升(前面7天中未輸送血小板)；≥30,000/微升(若骨髓瘤骨髓受累≥50%) ● 總膽紅素 ≤ 2 × ULN (可招收已知患有吉伯特氏病(Gilbert's disease)之血清膽紅素≤3×ULN的患者) ● 肌酐≤ 2.0 mL/dL及肌酐清除率(CrCl) ≥ 40 mL/min (計算或根據24小時尿收集)。對於接受來那度胺之患者：使用科克羅夫-高爾特式(Cockcroft-Gault formula)，CrCl ≥ 60 mL/min。 ● 血清鈣(針對白蛋白進行修正)水準為或低於ULN (允許治療高血鈣且若高血鈣在標準治療下恢復正常，則可招收患者)。群組 B 、 C 、 E 及 F 特定之納入標準：復發性或難治性患者群體
除符合所有群組之通用納入標準及群組A、B、E及F特定之納入標準外，群組B、E及F中之患者必須亦符合以下納入標準： ● 所有開來那度胺或泊馬度胺處方之患者必須最少每21-28天關於懷孕預防措施及胎兒暴露風險進行商議。群組B1、C、E1或E2中之所有患者必須同意登記且必須符合來那度胺風險評估及緩和策略® (REMS)程式之所有要求。群組F1及F2中招收之所有患者必須同意登記且符合Pomalyst REMSTM 程式之所有要求。 ● 對於有生育可能之女性：在治療期期間及最後一劑阿特珠單抗之後5個月或在最後一劑達雷木單抗之後90天(以較長者為準)同意保持禁慾或使用每年失敗率＜ 1%的避孕方法。
有生育可能之女性須具有陰性血清或尿妊娠試驗結果。除非患者承諾每月確認絕對及連續禁慾，否則在妊娠試驗7天內，群組B1、C、E1、E2、F1或F2中招收之有生育可能之女性在療法開始前長達4週、在療法期間、在投與最後一劑來那度胺或泊馬度胺療法之後長達4週及在給藥中斷期間必須使用兩種有效避孕方法。若患者尚未確定有效避孕方法之使用，則關於避孕建議，患者必須求教經適當訓練之衛生保健專家，以便可啓動有效避孕方法。
由於服用來那度胺及***之MM患者中靜脈血栓栓塞之風險增加，且在服用來那度胺單一療法之骨髓發育不良症候群患者中在較輕程度上，不推薦組合之口服避孕片。若患者當前使用組合之口服避孕藥，則患者將轉至以下有效節育方法之一： 釋放左炔諾孕酮之子宮內系統 醋酸甲羥孕酮儲槽 輸卵管絕育術 僅僅與切除輸精管之男伴***；輸精管切除術必須由兩種陰性***分析來確認 抑制***之僅含黃體酮之藥丸(亦即去氧孕烯(desogestrel)) 在中止組合之口服避孕藥之後靜脈血栓栓塞之風險持續4-6週。群組 C 特定之納入標準： ASCT 後無進展之患者群體
除符合所有群組之納入標準外，群組C中之患者亦必須符合以下納入標準： ● 患者須已自其第一或第二ASCT充分恢復(較佳介於自體同源移植後60天與90天之間，但≥60天且不＞120天)，以啟動阿特珠單抗維持療法(篩選可在自體同源移植後61-120天之間開始，但必須不遲於自體同源移植後第121天開始)。 ● 分辨黏膜炎及胃腸道症狀、中斷營養過度及IV水合 ● 停用抗生素及兩性黴素B調配物、伏立康唑(voriconazole)或用於治療已證實、很可能或可能感染之其他抗真菌療法(根據歐洲研究及治療癌症/真菌病組織研究組2008(European Organisation for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group 2008)標準(De Pauw等人2008)定義)≥14天。經主辦者批准，完成感染治療但繼續抗生素或抗真菌療法進行預防之患者有資格繼續在研究中。 ● 任何放射線療法之投與結束 ● 血小板計數≥ 75×109 /L (前面7天中無輸血) ● 在7天內不投與非格司亭(filgrastim)，或在量測14天內不投與聚乙二醇化非格司亭，ANC ≥ 1.5 × 109 /L ● AST、ALT及ALP ≤ 2.5 × ULN ● 總膽紅素 ≤ 2 × ULN (可招收已知患有吉伯特氏病之血清膽紅素≤3×ULN的患者)。 ● 肌酐≤ 2.0 mL/dL及肌酐清除率(CrCl)≥ 40 mL/min (計算或根據24小時尿收集)。對於接受來那度胺之患者： 使用科克羅夫-高爾特式(Cockcroft-Gault formula)或根據24小時尿收集量測，CrCl ≥ 60 mL/min。 ● 血清鈣(針對白蛋白進行修正)水準為或低於ULN (允許治療高血鈣且若高血鈣在標準治療下恢復正常，則可招收患者)。 排除標準 通用排除標準 ( 所有群組 )
排除符合以下標準中之任一者的患者進入研究： ● 在篩選之前2年內有其他惡性病歷史，除可忽略之轉移或死亡風險(例如5年OS≥90%)之外，該等轉移或死亡諸如無需化學療法之導管原位癌、經適當治療之子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、無需治療之低級別侷限性***癌(格里森評分(Gleason score)≤7)或經適當治療之I期子宮癌 ● 利用阿特珠單抗或包括CD137促效劑、抗PD-1、抗CTLA-4及抗PD-L1治療性抗體之其他免疫治療劑的預先療法 ● 不受控制之癌症疼痛。需要止痛藥之患者必須在進入研究時進行穩定之方案。在招收之前將治療可用姑息性放射綫療法治療的症狀性病變(例如骨病變或漿細胞瘤)。 ● 在30天或研究藥物之5個半衰期(以較長者為準)內用任何研究藥物治療 ● 對嵌合、人類或人類化抗體或融合蛋白之嚴重過敏反應史，或已知對在CHO細胞中產生之生物製藥或阿特珠單抗或達雷木單抗調配物之任何組分有超敏反應 ● 事先診斷出自體免疫性疾病，包括但不限於不受控制之自體免疫性甲狀腺病或1型糖尿病、全身性紅斑狼瘡、休葛籣氏症候群(Sjögren's syndrome)、腎小球腎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、血管炎、特發性肺纖維化(IPF，包括閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎)及炎性腸病，排除參與研究。患有在進行穩定藥物方案時控制良好之自體免疫性甲狀腺病及1型糖尿病的患者可有資格進行該研究。 ● 在第1週期第1天之14天內預先全身性抗骨髓瘤療法 ● 原發性難治性MM定義為在任何療法下從不實現最小反應或更佳反應之患者中無反應性的疾病 ● 除自體同源幹細胞移植外，用嵌合抗原受體(CAR) T細胞或過繼性細胞療法之其他形式預先治療 ● POEMS症候群(多發性神經病、臟器腫大、內分泌病、單株蛋白及皮膚變化) ● 漿細胞性白血病(藉由標準差速器，＞ 2.0×109 /L迴圈漿細胞) ● 自先前治療未解決之不良反應的任何級別＞ 1 (根據NCI CTCAE v.4.0)，或用支援性護理不易管理及控制。允許無疼痛的≤級別2的脫髮或周圍神經病之存在。 ● 先前同種異體幹細胞移植或實體器官移植 ● 在第1週期第1天之6週內的免疫抑制療法(不限於但包括咪唑硫嘌呤(azathioprine)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、甲胺喋呤(methotrexate)及抗腫瘤壞死因子(TNF)藥劑) ● 在第1週期第1天之前2週內每日需要皮質類固醇(每日＞ 10 mg潑尼松(prednisone)或等效物) (除吸入型皮質類固醇外) ● 在篩選時HIV測試呈陽性 ● 活動性B型肝炎病毒(HBV) (慢性或急性，定義為在篩選時B型肝炎表面抗原(HBsAg)測試呈陽性) 過去患過HBV感染或HBV感染已消退之患者，定義為在篩選時HBsAg測試呈陰性且總B型肝炎核心抗體(HBcAb)測試呈陽性，若根據當地準則基於HBV DNA病毒負荷將活動性HBV感染排除掉，則有資格進行該研究。 ● 若針對HCV RNA之聚合酶鏈反應分析呈陰性，則HCV抗體測試呈陽性之活動性C型肝炎病毒(HCV)患者有資格進行研究。 ● 臨床上顯著之心血管疾病(例如不受控制或任何紐約心臟協會(New York Heart Association)類別3或4、充血性心力衰竭、不受控制之絞痛、在進入研究6個月內心肌梗塞或中風史、不受控制之高血壓或不受藥物控制之臨床上顯著之心律不整) ● LVEF ＜ 40% ● 不受控制之臨床上顯著之肺病(例如慢性阻塞性肺病、肺動脈高血壓、IPF)，依據研究人員，在研究期間其將置患者於顯著肺部並發症風險下 ● 肺炎史 ● 不受控制之間發性疾病，包括(但不限於)不受控制之感染、彌漫性血管內凝血或將限制研究要求順應性之精神病/ 社交場合 ● 懷孕或哺乳女性 ● 在第1週期第1天之前4週內接受活減毒疫苗(例如FluMist®)，或預期在該研究期間將需要此類活減毒疫苗 僅僅在流感季節期間將接種流感疫苗(北半球大約十月至五月且南半球大約四月至九月)。在研究治療起始之前28天內、在治療期間或在最後一劑阿特珠單抗後5個月內(對於隨機化至阿特珠單抗之患者)患者必須同意不接受活減弱流感疫苗(例如FluMist® )。 ● 在招收之前14天內需要口服或IV抗生素之嚴重感染(在可能需要進一步淨化之情況下鼓勵用醫療監測器討論) 在未紀錄有感染時接受預防性抗生素劑、抗真菌劑及抗病毒劑之患者係有資格的 ● 在臨床實驗室測試中任何嚴重醫療疾患或異常，在研究者或醫療監測者看來，阻止患者安全參與及完成研究，或可影響對方案或結果分析之順應性群組 B 、 C 、 E 及 F 特定之排除標準
除所有群組之排除標準外，自研究排除符合以下標準中之任一者的群組B、C、E及F中之患者： ● 多形性紅斑或對諸如沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺之預先IMiD之嚴重超敏反應的歷史 ● 無法耐受血栓預防群組 C 特定之排除標準
除所有群組之排除標準外，自研究排除符合以下標準中之任一者的群組C中之患者： ● 如以下中之任一者證明，與移植前評估相比有進展性MM之證據： 高血鈣定義為血清鈣比ULN高＞ 25 mmol/L (＞ 1 mg/dL)，或＞ 2.875 mmol/L (＞ 11.5 mg/dL) 新發腎衰竭，定義為CRCL ＜ 40 mL/min (量測，或由諸如科克羅夫-高爾特式之經驗證式計算)，或與基線相比CRCL下降≥20%，腎衰竭惡化，此無法由伴隨之醫療疾患來解釋 貧血，定義為血紅蛋白(Hgb)在正常值以下≤ 10 gm/dL或≥2 gm/dL，此無法由伴隨之醫學疾患來解釋 新發溶骨性病變或經生檢證實之漿細胞瘤群組 D 、 E 及 F 特定之排除標準
除所有群組之排除標準外，自研究排除符合以下標準中之任一者的群組D1、D2、D3、E及F中之患者： ● 利用任何抗CD38療法，包括達雷木單抗進行預先治療(除群組D3外) ● 已知患有1秒內用力呼氣量(FEV1) ＜ 預測正常值之50%的慢性阻塞性肺病(COPD)的患者。注意FEV1測試為懷疑患有COPD之患者所需的且若FEV1 ＜預測正常值之50%，則必須排除患者。 ● 在過去2年內患者患有已知之中度或重度持續性哮喘，或當前患有任何分類之不受控制之哮喘。注意在研究中允許當前患有受控制之間歇性哮喘或受控制之輕度持續性哮喘的患者。 ● 篩選ECG顯示經基線校正之QT時間間隔(QTc) ＞ 470毫秒功效分析
以下確定呈單一藥劑或與抗CD38抗體組合之抗PD-L1拮抗劑抗體之活性的分析將基於根據針對MM的國際骨髓瘤工作組統一反應(International Myeloma Working Group Uniform Response，IMWG)標準(由Durie等人2015及Kumar等人2016改編而來)或針對惡性淋巴瘤針對DLBCL/FL之盧加諾反應標準(Lugano Response Criteria)之客觀反應的定義。將基於體檢評定反應評定。CT掃描、氟去氧葡萄糖(FDG)電子發射斷層(PET)掃描、PET/CT掃描及/或MRI掃描及骨髓檢查，根據針對MM之IMWG反應標準及針對DLBCL/FL之盧加諾分類。
將反應評定資料、無進展存活期、總反應持續時間及OS製成表且針對所有治療患者按疾病群組及治療列出。事件發生時間資料將用卡普蘭-梅耶曲綫(Kaplan-Meier curve)概述。
總反應定義為sCR、CR、VGPR或PR，如藉由研究者評定藉助於IMWG反應標準之2016修改版來確定。在計算反應率時，具有遺漏或不可評估之反應評定的患者將包括至分母(評定之患者總數)中。將計算OR率且其95% CI將使用克洛珀-皮爾森法(Clopper-Pearson method)估計。
在具有反應之患者當中，DOR定義為自第一次觀測到患者實現初始sCR、CR、VGPR或PR之日期至第一次記錄疾病進展或死亡之日期的時間。若在研究結束前患者未經歷死亡或疾病進展，則將在最後一次腫瘤評定之日檢查DOR。若在第一次記錄sCR、CR、PR或VGPR出現之日期之後未進行腫瘤評定，則在第一次出現OR之日期檢查DOR。PFS定義為自研究治療第一天至第一次記錄疾病進展或死亡之日期的時間，先出現者為準。若在用於分析之資料截止時患者尚未經歷PD或死亡，則將在最後一次腫瘤評定之日檢查PFS。將在第一次研究治療日期時檢查未進行基線後腫瘤評定的患者，對於未隨機化患者，加1天。
對於特定群組，預測及/或後驗概率將用於證明解讀及決策：最終分析時之後驗概率及期中分析時之預測概率。
可併入期中分析以引導擴大群組中招收之可能早期中止。預測及/或後驗概率將用於比較群組D2、E2及D3中如IMWG標準所定義之功效終點與歷史對照之功效終點。該設計係基於Lee及Liu (2008)，其中修改為藉由利用在控制反應率上之分佈，完全考慮歷史對照資料之不可靠性。期中分析決策規則將基於若進行至完成，此試驗將具有陽性結果之預測概率。有關在分析時可利用的關於可比較R/R MM患者中現存療法之功效之最新資訊將用作歷史對照進行比較。有待用作歷史對照之可能資料來源可為至期中分析之時間為止將可利用的來自類似R/R MM患者組中之其他研究的關於功效的出版物、RWD來源及其他可靠資訊。若在任何時候，期中分析建議在研究結束時某一群組中之陽性結果預測概率太低，則主辦者將回顧資料且判斷是否建議該群組中中止招收。
對於群組D3，可在首批20及40名患者之後針對無效性進行期中分析，以及在群組擴大至多達100名患者後作出決定。亦可在100名患者階段進行貝葉斯定後驗概率分析(Bayesian posterior probability analysis)，以比較此群組中之功效終點與來自分析時最新可利用之歷史資料之可比較患者群體的功效資料。當前可利用之資料表明，在利用根據達雷木單抗單一療法之1-12個先前線路或治療的R/R患者(n = 148)中基於IMWG標準之歷史ORR為31.1% (Usmani等人2016)，根據達雷木單抗/泊馬度胺/***方案之達雷木單抗難治性患者中為33.3% (Nooka等人2016)，且利用根據維奈克拉(venetoclax)單一療法之1-15線路之先前療法的R/R患者(n = 66)中為21% (Kumar等人2016)。實例 2. 腫瘤區中較低破骨細胞數目與抗 PD-L1 及抗 CD38 組合治療在復發性或難治性多發性骨髓瘤中之臨床功效有關
靶向PD-1/PD-L1路徑之免疫檢查點抑制不足以誘導復發性或難治性(R/R)多發性骨髓瘤(MM)中之臨床反應。假定靶向骨髓瘤細胞且具有免疫調節活性之阿特珠單抗(A；抗PD-L1)與達雷木單抗(D；抗CD38)組合可改變腫瘤微環境(TME)，從而促進細胞毒性T細胞活化及臨床活性。為評定此組合之功效，在來自Ib期研究之達雷木單抗未處理及達雷木單抗難治性患者中研究破骨細胞(GO29695；NCT02431208)。
為瞭解調控對治療之敏感性的機制，使用骨胳生檢，藉由雙叢免疫組織化學(IHC) (CD138 /破骨細胞)研究破骨細胞相對於CD138+ 腫瘤細胞之空間定位。基於TRAP陽性率及形態計數破骨細胞。抗性患者中腫瘤區中之破骨細胞數目較高，此表明如所報導(An等人2016;128;1590-1603)，此等細胞可有助於抑制T細胞功能。此假設進一步由達雷木單抗難治性患者在基線處之破骨細胞數目較高(表4及5)證明。
表 4. 在用阿特珠單抗 (A) 及達雷木單抗 (D) 治療之患者中反應者與無反應者之間的差異 基線 IHC 破骨細胞數目 ( 腫瘤區 ) 中位數 [95% CI] 3 [0，17] (n=4) 30 [8，40] (n=13)
基線 IHC CD8+ T 細胞密度 ( 目標 /mm2 面積 ) 359 [241，605] (n=4) 426 [199，482] (n=12)
510 [137，639] (n=4) 190 [110，258] (n=11)
BMA ：相對於基線，治療後 % CD8+ HLA-DR+ Ki-67+ 中位數變化 [95% CI] 4.6 [2.9，4.6] (n=3) 0.8 [−0.67，0.9] (n=6)
反應 ( 對 A-D 治療 ) 是(n=9) 否(n=12) 否(n=15)
外周：相對於基線，治療後 % CD8+ HLA-DR+ Ki-67+ 中位數變化 [95% CI] 11.9 [1.4，15.7] (n=7) −0.3 [−1.2，0.1] (n=8)
D 狀態 ( 來自預先治療線路 ) D未處理(n=21) D難治性(n=15) A-D D3
治療 A-D A-D
群組 D1、D2 D3
表 5. 在基線處達雷木單抗 (D) 未處理與 D 難治性患者之間的差異 IHC 破骨細胞數目 ( 腫瘤區 ) 中位數 [95% CI] 359 [241, 605] (n=4) 10.5 [4，18] (n=22) 40 [8，168] (n=7)    A，阿特珠單抗；D，達雷木單抗；Len，來那度胺；群組A，D未處理，用A單一療法治療；群組B，D未處理，用A-Len治療；群組D1及D2，D未處理，用A-D治療；D3，D難治性，用A-D治療；群組E，D未處理，用A-D-Len治療；BMA，骨髓穿刺液；MFI，中位數螢光強度；CD8+ T效應細胞(Temra，CD3+ CD8+ CD45RO-CCR7-)；CD8+ T效應記憶細胞(Tem，CD3+ CD8+ CD45RO+ CCR7-)；IHC,免疫組織化學
BMA MFI PD-1 (CD8+ Tem) 中位數 [95% CI] 2710 [2120，3190] (n=26) 1660 [1490，1900] (n=6)
BMA MFI PD (CD8+ Temra) 中位數 [95% CI] 1600 [1300，1990] (n=26) 1250 [1020，1390] (n=6)
D 狀態 ( 來自預先治療線路 ) D未處理 (n=43) D難治性 (n=15)
患者 (n) 6 9 7 21 15
治療 A A-Len A-D-Len A-D A-D
群組 A B E D1、D2 D3
實例 3. 腫瘤簇中較高 CD8+ 細胞密度與抗 PD-L1 及抗 CD38 組合治療在復發性或難治性多發性骨髓瘤中之臨床功效有關
為評定抗PD-L1及抗CD38組合治療在復發性或難治性多發性骨髓瘤中之功效，在達雷木單抗未處理及達雷木單抗難治性患者中研究CD8+ T細胞之變化。
使用骨骼生檢，進行雙叢免疫組織化學(CD138/CD8、CD8/Ki-67)以研究CD8+ T細胞相對於CD138+ 腫瘤細胞之空間定位。對比抗性患者，在敏感患者中看到在基線處腫瘤簇內CD8+ T細胞之密度更高(CD138+ 細胞塊＞ 2000μm2 )，但在腫瘤簇外未觀察此(表4)。實例 4. 治療後骨髓中活化 CD8+ T 細胞群體之增加與復發性或難治性多發性骨髓瘤中對抗 PD-L1 及抗 CD38 組合治療之治療反應有關
使用縱向周邊血(PB)樣品利用流動式細胞測量術，及使用縱向骨髓生檢利用IHC (CD8/Ki-67)來研究CD8+ T細胞活化及增殖(%CD8+ HLA-DR+Ki-67+ )，此為阿特珠單抗之藥效標記物(Herbst等人2014;515:563-567)。所有達雷木單抗未處理患者均展示治療後與基綫相比，外周中%CD8+ HLA-DR+ Ki-67+ 細胞增加(C1D15-C2D1)，在達雷木單抗難治性患者中未觀察到此(表4)。在BMA中，在達雷木單抗未處理患者中觀察到%CD8+ HLA-DR+ Ki-67+ (C2D15-C4D1)增加，對阿特珠單抗-達雷木單抗有臨床反應(敏感)，但在無反應者(抗性)或達雷木單抗難治性患者(均為抗性)中未觀察到，此表明敏感性患者具有免疫支持性TME。初步IHC染色亦顯示兩個反應者中在治療後CD8+ Ki-67+ T細胞增加。
有趣地，相對於達雷木單抗難治性患者，在達雷木單抗未處理患者中在基綫處觀察到CD8+ T效應細胞及CD8+ T效應記憶細胞上PD-1之中位數螢光強度較高，而在腫瘤細胞上PD-L1表現水準類似。在達雷木單抗未處理患者中在反應者中治療後觀察到的活化增殖T細胞(%CD8+ HLA-DR+ Ki-67+ )增加表明此子集中之高PD-1表現並非CD8+ T細胞耗盡之標記物，而是功能能力之標記物(表5)。其他態樣
雖然出於清楚理解之目的，已藉助於例示及實例相當詳細地描述上述發明，但不應將該等描述及實例視為限制發明之範疇。本文中引用之所有專利及科學文獻之揭示整體明確地以引用的方式併入。
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Claims (79)

  1. 一種鑑定可能得益於包含PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之治療的患有血液癌症之個體的方法，該方法包括測定自該個體獲得之腫瘤樣品中的破骨細胞數目，其中低於參考破骨細胞數目之破骨細胞數目將該個體鑑定為可能得益於該治療之個體。
  2. 如請求項1之方法，其中該腫瘤樣品中之破骨細胞之數目為腫瘤區內之破骨細胞之數目。
  3. 如請求項2之方法，其中該腫瘤區包括包含腫瘤細胞及相鄰骨髓細胞之區域。
  4. 如請求項2或3之方法，其中該腫瘤區不包含脂肪體及骨小樑。
  5. 如請求項3或4之方法，其中該腫瘤區包含在腫瘤細胞或與腫瘤細胞相鄰之骨髓細胞之約40 μm至約1 mm內的區域。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該腫瘤樣品中之破骨細胞之數目低於該參考破骨細胞數目且該方法進一步包括向該個體投與包含PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之治療。
  7. 一種治療患有血液癌症之個體之方法，該方法包括： (a) 測定自該個體獲得之腫瘤樣品中的破骨細胞數目，其中該腫瘤樣品中之破骨細胞之數目經測定低於參考破骨細胞數目；及 (b) 基於步驟(a)中測定之該腫瘤樣品中之破骨細胞之數目，向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體。
  8. 一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包括向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體，其中在治療之前自該個體獲得之腫瘤樣品中之破骨細胞數目經測定低於參考破骨細胞數目。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該參考破骨細胞數目為患有該血液癌症之個體之參考群體中的基綫破骨細胞數目，該參考群體由已用PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之個體組成。
  10. 如請求項9之方法，其中基於對用該PD-L1軸結合拮抗劑及該抗CD38抗體治療之反應的顯著差異，該參考破骨細胞數目將該參考群體中個體之第一子集與個體之第二子集明顯分開。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該參考破骨細胞數目為預先指定之破骨細胞數目。
  12. 一種鑑定可能得益於包含PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之治療的患有血液癌症之個體的方法，該方法包括測定自該個體獲得之腫瘤樣品中的CD8+ T細胞密度，其中高於參考CD8+ T細胞密度之CD8+ T細胞密度將該個體鑑定為更可能得益於該治療之個體。
  13. 如請求項12之方法，其中該腫瘤樣品中之該CD8+ T細胞密度為腫瘤簇內之CD8+ T細胞之密度。
  14. 如請求項13之方法，其中該腫瘤簇為包含相鄰腫瘤細胞之區域。
  15. 如請求項13或14之方法，其中該腫瘤簇沿其最長軸之長度為至少約25 μm至約400 μm。
  16. 如請求項12至15中任一項之方法，其中該腫瘤樣品中之該CD8+ T細胞密度高於該參考CD8+ T細胞密度且該方法進一步包括向該個體投與包含PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之治療。
  17. 一種治療患有血液癌症之個體之方法，該方法包括： (a) 測定自該個體獲得之腫瘤樣品中的CD8+ T細胞密度，其中該腫瘤樣品中之該CD8+ T細胞密度經測定高於參考CD8+ T細胞密度；及 (b) 基於步驟(a)中測定之該腫瘤樣品中之該CD8+ T細胞密度，向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體。
  18. 一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包括向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體，其中在治療之前自該個體獲得之腫瘤樣品中之CD8+ T細胞密度經測定高於參考CD8+ T細胞密度。
  19. 如請求項12至18中任一項之方法，其中該參考CD8+ T細胞密度為患有該血液癌症之個體之參考群體中的腫瘤簇內之基綫CD8+ T細胞密度，該參考群體由已用PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體治療之個體組成。
  20. 如請求項19之方法，其中基於對用該PD-L1軸結合拮抗劑及該抗CD38抗體治療之反應的顯著差異，該參考CD8+ T細胞密度將該參考群體中個體之第一子集與個體之第二子集明顯分開。
  21. 如請求項12至20中任一項之方法，其中該參考CD8+ T細胞密度為預先指定之CD8+ T細胞密度。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中先前未曾向該個體投與包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療。
  23. 如請求項22之方法，其中先前未曾向該個體投與包含PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之治療。
  24. 一種監測患有血液癌症之個體對包含PD-L1軸結合拮抗劑及抗CD38抗體之治療之反應的方法，該方法包括：  (a) 測定在投與該PD-L1軸結合拮抗劑及該抗CD38抗體之後的時間點自該個體獲得之生物樣品中，骨髓中之活化CD8+ T細胞數目；及 (b) 將該生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目與參考活化CD8+ T細胞數目相比較，其中該生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目相對於該參考活化CD8+ T細胞數目增加指示該個體對該治療作出反應。
  25. 如請求項24之方法，其中該生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目相對於該參考活化CD8+ T細胞數目增加。
  26. 如請求項25之方法，其中該方法包括基於步驟(b)中確定之該生物樣品中之活化CD8+ T細胞數目的增加，向該個體投與另一劑量之該PD-L1軸結合拮抗劑及該抗CD38抗體。
  27. 如請求項24至26中任一項之方法，其中該參考活化CD8+ T細胞數目為(i)在投與該PD-L1軸結合拮抗劑及該抗CD38抗體之前自該個體獲得之生物樣品中的活化CD8+ T細胞數目；(ii)在先前時間點自該個體獲得之生物樣品中的活化CD8+ T細胞數目，其中該先前時間點係在投與該PD-L1軸結合拮抗劑及該抗CD38抗體後；或(iii)預先指定數目之活化CD8+ T細胞。
  28. 如請求項24至27中任一項之方法，其中該生物樣品為骨髓穿刺液。
  29. 如請求項10、20及24至28中任一項之方法，其中對治療之反應係根據客觀反應。
  30. 如請求項29之方法，其中該客觀反應為嚴格完全反應(sCR)、完全反應(CR)、極佳部分反應(VGPR)、部分反應(PR)或最小反應(MR)。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該血液癌症為骨髓瘤。
  32. 如請求項31之方法，其中該骨髓瘤為多發性骨髓瘤(MM)。
  33. 如請求項32之方法，其中該MM為復發性或難治性MM。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該抗CD38抗體為抗CD38拮抗劑抗體。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該抗CD38抗體包含以下互補決定區(CDR)： (a) CDR-H1，其包含SFAMS (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含AISGSGGGTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含DKILWFGEPVFDY (SEQ ID NO: 3)之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 4)之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含DASNRAT (SEQ ID NO: 5)之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含QQRSNWPPTF (SEQ ID NO: 6)之胺基酸序列。
  36. 如請求項35之方法，其中該抗CD38抗體包含以下輕鏈可變區構架區(FR)： (a) FR-L1，其包含EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 7)之胺基酸序列； (b) FR-L2，其包含WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 8)之胺基酸序列； (c) FR-L3，其包含GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 9)之胺基酸序列；及 (d) FR-L4，其包含GQGTKVEIK (SEQ ID NO: 10)之胺基酸序列。
  37. 如請求項36之方法，其中該抗CD38抗體包含以下重鏈可變區FR： (a) FR-H1，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN (SEQ ID NO: 11)之胺基酸序列； (b) FR-H2，其包含WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 12)之胺基酸序列； (c) FR-H3，其包含RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK (SEQ ID NO: 13)之胺基酸序列；及 (d) FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14)之胺基酸序列。
  38. 如請求項35至37中任一項之方法，其中該抗CD38抗體包含： (a) 重鏈可變(VH)域，其包含與EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGT YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 15)之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列； (b) 輕鏈可變(VL)域，其包含與EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIP ARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 16)之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  39. 如請求項38之方法，其中該抗CD38抗體包含： (a) VH域，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；及 (b) VL域，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該抗CD38抗體為單株抗體。
  41. 如請求項1至40中任一項之方法，其中該抗CD38抗體為人類抗體。
  42. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該抗CD38抗體為全長抗體。
  43. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該抗CD38抗體為達雷木單抗(daratumumab)。
  44. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該抗CD38抗體為選自由以下組成之群的結合CD38之抗體片段：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、單鏈可變片段(scFv)及(Fab')2 片段。
  45. 如請求項1至44中任一項之方法，其中該抗CD38抗體為IgG類抗體。
  46. 如請求項45之方法，其中該IgG類抗體為IgG1子類抗體。
  47. 如請求項6至11及16至46中任一項之方法，其中該方法包括向該個體靜脈內投與該抗CD38抗體。
  48. 如請求項6至11及16至47中任一項之方法，其中該方法包括向該個體投與約16 mg/kg之劑量的該抗CD38抗體。
  49. 如請求項1至48中任一項之方法，其中該PD-L1軸結合拮抗劑係選自由以下組成之群：PD-L1結合拮抗劑、PD-1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。
  50. 如請求項49之方法，其中該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。
  51. 如請求項50之方法，其中該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與其配位體結合搭配物中之一或多者的結合。
  52. 如請求項51之方法，其中該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1、B7-1或PD-1及B7-1兩者之結合。
  53. 如請求項49至52中任一項之方法，其中該PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。
  54. 如請求項53之方法，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(atezolizumab，TECENTRIQ® )、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗(durvalumab))或MSB0010718C (阿維魯單抗(avelumab))。
  55. 如請求項54之方法，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
  56. 如請求項53至55中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含以下高變區(HVR)： (a) GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 17)之HVR-H1序列； (b) AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 18)之HVR-H2序列； (c) RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 19)之HVR-H3序列； (d) RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 20)之HVR-L1序列； (e) SASFLYS (SEQ ID NO: 21)之HVR-L2序列；及 (f) QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 22)之HVR-L3序列。
  57. 如請求項53至56中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) 重鏈可變(VH)域，其包含與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列； (b) 輕鏈可變(VL)域，其包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  58. 如請求項57之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列； (b) VL域，其包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  59. 如請求項58之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列； (b) VL域，其包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  60. 如請求項59之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少96%序列一致性的胺基酸序列； (b) VL域，其包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少96%序列一致性的胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  61. 如請求項60之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少97%序列一致性的胺基酸序列； (b) VL域，其包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少97%序列一致性的胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  62. 如請求項61之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少98%序列一致性的胺基酸序列； (b) VL域，其包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少98%序列一致性的胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  63. 如請求項62之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的胺基酸序列； (b) VL域，其包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  64. 如請求項63之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列； (b) VL域，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  65. 如請求項64之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及 (b) VL域，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列。
  66. 如請求項6至11及16至65中任一項之方法，其中該方法包括向該個體靜脈內投與該PD-L1軸結合拮抗劑。
  67. 如請求項66之方法，其中該PD-L1軸結合拮抗劑為阿特珠單抗。
  68. 如請求項67之方法，其中以每2週約840 mg、每3週約1200 mg或每4週約1680 mg之劑量向該個體靜脈內投與阿特珠單抗。
  69. 如請求項68之方法，其中以每3週約1200 mg之劑量向該個體靜脈內投與阿特珠單抗。
  70. 如請求項69之方法，其中在一或多個21天給藥週期之第-2天至第4天以約1200 mg之劑量向該個體靜脈內投與阿特珠單抗。
  71. 如請求項70之方法，其中在每個21天給藥週期之第1天，以約1200 mg之劑量向該個體靜脈內投與阿特珠單抗。
  72. 如請求項49之方法，其中該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-1結合拮抗劑。
  73. 如請求項72之方法，其中該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與其配位體結合搭配物中之一或多者的結合。
  74. 如請求項73之方法，其中該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1、PD-L2或PD-L1及PD-L2兩者之結合。
  75. 如請求項49及72至74中任一項之方法，其中該PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。
  76. 如請求項75之方法，其中該抗PD-1抗體為MDX-1106 (納武單抗(nivolumab))、MK-3475 (派姆單抗(pembrolizumab))、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810或BGB-108。
  77. 如請求項49及72至74中任一項之方法，其中該PD-1結合拮抗劑為Fc融合蛋白。
  78. 如請求項77之方法，其中該Fc融合蛋白為AMP-224。
  79. 如請求項1至78中任一項之方法，其中該個體為人類。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023056403A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2 Inc Geänderte antikörper.
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
WO1990005144A1 (en) 1988-11-11 1990-05-17 Medical Research Council Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
CA2066428C (en) 1989-09-08 2000-11-28 Bert Vogelstein Structural alterations of the egf receptor gene in human gliomas
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
SG48759A1 (en) 1990-01-12 2002-07-23 Abgenix Inc Generation of xenogenic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
ATE164395T1 (de) 1990-12-03 1998-04-15 Genentech Inc Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
JP4124480B2 (ja) 1991-06-14 2008-07-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫グロブリン変異体
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
EP0861893A3 (en) 1991-09-19 1999-11-10 Genentech, Inc. High level expression of immunoglobulin polypeptides
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
EP0617706B1 (en) 1991-11-25 2001-10-17 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69334255D1 (de) 1992-02-06 2009-02-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür
DE69329503T2 (de) 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
CA2163345A1 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Susan Adrienne Morgan Antibodies
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69428764T2 (de) 1993-12-24 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Immunokonjugate
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
RU2154649C2 (ru) 1994-07-21 2000-08-20 Акцо Нобель Н.В. Композиции на основе циклических перекисей кетона
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
EP0817775B1 (en) 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
KR100654645B1 (ko) 1995-04-27 2007-04-04 아브게닉스, 인크. 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
CA2222231A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
KR100437582B1 (ko) 1995-07-06 2004-12-17 노파르티스 아게 피롤로피리미딘및그들의제조방법
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
DK0892789T4 (da) 1996-04-12 2010-04-06 Warner Lambert Co Irreversible inhibitorer af tyrosin kinaser
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
KR20080059467A (ko) 1996-12-03 2008-06-27 아브게닉스, 인크. 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된항체
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
CN1195521C (zh) 1997-05-06 2005-04-06 惠氏控股公司 喹唑啉化合物在治疗多囊肾病中的应用
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
EP0994903B1 (en) 1997-06-24 2005-05-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
AU759779B2 (en) 1997-10-31 2003-05-01 Genentech Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
AU1308799A (en) 1997-11-06 1999-05-31 American Cyanamid Company Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
BR9813365A (pt) 1997-12-05 2004-06-15 Scripps Research Inst Método para produção e humanização de um anticorpo monoclonal de rato
ATE375365T1 (de) 1998-04-02 2007-10-15 Genentech Inc Antikörper varianten und fragmente davon
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
DK2180007T4 (da) 1998-04-20 2017-11-27 Roche Glycart Ag Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet
EA003786B1 (ru) 1998-11-19 2003-10-30 Варнер Ламберт Компани N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламид - необратимый ингибитор тирозинкиназ
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
KR101077001B1 (ko) 1999-01-15 2011-10-26 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
PT1176195E (pt) 1999-04-09 2013-07-18 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Processo para controlar a actividade de uma molécula funcional sob o ponto de vista imunológico
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
KR100797667B1 (ko) 1999-10-04 2008-01-23 메디카고 인코포레이티드 외래 유전자의 전사를 조절하는 방법
AU7950400A (en) 1999-10-19 2001-04-30 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Process for producing polypeptide
CA2393869A1 (en) 1999-12-15 2001-06-21 Genetech,Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
JP2003531821A (ja) 1999-12-29 2003-10-28 イムノージェン インコーポレーテッド 改変型ドキソルビシンおよびダウノルビシンを含む細胞傷害性薬剤ならびにその治療上の使用
EP3263702A1 (en) 2000-10-06 2018-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Cells producing antibody compositions
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
KR100857943B1 (ko) 2000-11-30 2008-09-09 메다렉스, 인코포레이티드 인간 항체의 제조를 위한 형질전환 트랜스염색체 설치류
MXPA04001072A (es) 2001-08-03 2005-02-17 Glycart Biotechnology Ag Variantes de glicosilacion de anticuerpos que tienen citotoxicidad celulares dependiente de anticuerpos incrementada.
KR100988949B1 (ko) 2001-10-25 2010-10-20 제넨테크, 인크. 당단백질 조성물
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
EP1498491A4 (en) 2002-04-09 2006-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA
EP1498490A4 (en) 2002-04-09 2006-11-29 Kyowa Hakko Kogyo Kk PROCESS FOR PREPARING ANTIBODY COMPOSITION
DE60336548D1 (de) 2002-04-09 2011-05-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins
PL373256A1 (en) 2002-04-09 2005-08-22 Kyowa Hakko Kogyo Co, Ltd. Cells with modified genome
US20050031613A1 (en) 2002-04-09 2005-02-10 Kazuyasu Nakamura Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa
EP1500400A4 (en) 2002-04-09 2006-10-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk MEDICAMENT WITH ANTIBODY COMPOSITION
JP4753578B2 (ja) 2002-06-03 2011-08-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド 合成抗体ファージライブラリー
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
SI2289936T1 (sl) 2002-12-16 2017-10-30 Genentech, Inc. Imunoglobulinske variante in njihove uporabe
AU2004205631A1 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
WO2005035586A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 融合蛋白質組成物
AU2004280065A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase
LT2380911T (lt) 2003-11-05 2018-07-10 Roche Glycart Ag Antigeną surišančios molekulės, pasižyminčios padidintu fc receptoriaus surišimo afiniškumu ir efektoriaus funkcija
KR101438983B1 (ko) 2003-11-06 2014-09-05 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
WO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体組成物を含有する医薬
SI2511297T1 (sl) 2004-02-06 2015-07-31 Morphosys Ag Proti -CD38 humana protitelesa in njihova uporaba
CN1961003B (zh) 2004-03-31 2013-03-27 健泰科生物技术公司 人源化抗TGF-β抗体
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
EP2360186B1 (en) 2004-04-13 2017-08-30 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-P-selectin antibodies
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
PL1791565T3 (pl) 2004-09-23 2016-10-31 Modyfikowane cysteiną przeciwciała i koniugaty
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP2535355B1 (en) 2005-03-23 2019-01-02 Genmab A/S Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
ES2427646T5 (es) 2005-05-09 2017-08-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1 (PD1) y métodos para el tratamiento del cáncer mediante el uso de anticuerpos anti-PD-1 solos o combinados con otros agentes inmunoterapéuticos
US8219149B2 (en) 2005-06-29 2012-07-10 Nokia Corporation Mobile communication terminal
MX2007015942A (es) 2005-07-01 2008-03-07 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada.
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
EP1973951A2 (en) 2005-12-02 2008-10-01 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
JP2009536527A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ジェネンテック・インコーポレーテッド 最適化されたスキャフォールドを備えた結合ポリペプチド
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
EP2328919A2 (en) 2008-08-25 2011-06-08 Amplimmune, Inc. Pd-i antagonists and methods for treating infectious disease
HUE034832T2 (hu) 2008-12-09 2021-12-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és alkalmazásuk T-sejt-funkció fokozására
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
ES2646863T3 (es) 2009-11-24 2017-12-18 Medimmune Limited Agentes de unión específica contra B7-H1
EP3590965A1 (en) 2011-03-29 2020-01-08 Roche Glycart AG Antibody fc variants
WO2014194293A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
JP6707531B2 (ja) 2014-09-09 2020-06-10 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｃｄ３８抗体による併用療法
RU2732591C2 (ru) 2015-09-25 2020-09-21 Дженентек, Инк. Анти-tigit антитела и способы применения
EP3421494A1 (en) * 2017-06-29 2019-01-02 Sanofi Use of isatuximab in combination with an anti-pd-1 antibody

Also Published As

Publication number Publication date
IL292458A (en) 2022-06-01
WO2021092171A1 (en) 2021-05-14
US20220389103A1 (en) 2022-12-08
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