JP2018520187A - 神経変性疾患と関連する幻覚の予防および処置のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体 - Google Patents

神経変性疾患と関連する幻覚の予防および処置のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2018520187A
JP2018520187A JP2018501972A JP2018501972A JP2018520187A JP 2018520187 A JP2018520187 A JP 2018520187A JP 2018501972 A JP2018501972 A JP 2018501972A JP 2018501972 A JP2018501972 A JP 2018501972A JP 2018520187 A JP2018520187 A JP 2018520187A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hallucinations
treatment
dementia
disease
therapeutically effective
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2018501972A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018520187A5 (ja
Inventor
ティム フリードホフ，ローレンス
ティム フリードホフ，ローレンス
ラマスワミー，シャンカー
ウェン，イェンドン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Axovant Sciences GmbH
Original Assignee
Axovant Sciences GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axovant Sciences GmbH filed Critical Axovant Sciences GmbH
Publication of JP2018520187A publication Critical patent/JP2018520187A/ja
Publication of JP2018520187A5 publication Critical patent/JP2018520187A5/ja
Priority to JP2021125769A priority Critical patent/JP2021185144A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性をモジュレ―トする式（Ｉ）の特定のピラゾール誘導体およびその医薬組成物、ならびにレビー小体型認知症と関連する幻視の処置および予防のためのこれらの使用に関する。
【選択図】図１

Description

相互参照文献
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の元で、それらの開示が参照により組み込まれている、２０１５年７月１５日に出願された米国特許仮出願第６２／１９２，９３９号明細書、２０１５年１０月２日に出願された米国特許仮出願第６２／２３６，６１８号明細書、および２０１５年１２月１日に出願された米国特許仮出願第６２／２６１，３８１号明細書の優先権の利益を主張する。
本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性をモジュレ―トする、特定の式（Ｉ）のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体、ならびにその医薬組成物に関する。化合物およびその医薬組成物は、これらに限定されないが、幻覚などの神経精神症状の予防および／または処置において有用な方法を対象とする。一部の実施形態では、幻覚は、神経変性疾患と関連し得る。一部の実施形態では、幻覚は、レビー小体型認知症と関連し得る。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本発明の一態様は、式Ｉにおいて示すような特定のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体：
Figure 2018520187
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を包含し、
式中、
ｉ）Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、
ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ｖｉ）Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｖｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｖｉｉｉ）Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｉｘ）Ｑは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレンであるか、あるいはＱは、結合である。
本発明の一態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。
本発明の一態様は、個体に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、それを必要とする前記個体において、これらに限定されないが、神経変性疾患と関連する幻覚などの神経精神症状の予防および／または処置のための方法を包含する。本発明の一態様は、個体に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、それを必要とする前記個体において、レビー小体型認知症と関連する幻覚の予防および／または処置のための方法を包含する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本発明の一態様は、個体に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、それを必要とする前記個体において、神経変性疾患と関連する幻視の予防および／または処置のための方法を包含する。本発明の一態様は、個体に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、それを必要とする前記個体において、レビー小体型認知症と関連する幻視の予防および／または処置のための方法を包含する。
一部の実施形態は、対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、これらに限定されないが、幻覚などの神経精神症状の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
一部の実施形態は、対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、幻視の予防および／または処置のための方法を対象とする。
一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、ピマバンセリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物から選択される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態Ｉ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態ＩＩ、およびこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される医薬組成物中にある。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、医薬組成物中にあり、医薬組成物は、経口投与のために製剤される。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、１日当たり約１〜約４回、朝に１日１回、対象の就寝時間の約１時間前に１日１回、または１日２回投与される。
一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、幻覚、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、幻視、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、可能性の高いレビー小体型の認知症の診断を有する。一部の実施形態では、可能性の高いＤＬＢの診断は、認知症の存在と、幻視、認知のゆらぎ、およびパーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも２つのコア判断基準；ならびに幻視、認知のゆらぎ、およびパーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される１つのコア判断基準；およびレム睡眠行動障害、重度の神経遮断薬感受性、ＤａＴ ＳＰＥＣＴイメージングスキャン上の低いドパミン輸送体取込み；および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも１つの示唆的判断基準の少なくとも１つとによって定義される。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症の診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症と関連する幻視の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、ヒトは、持続的な幻視を経験している。一部の実施形態では、持続的な幻覚の存在は、スクリーニングにおける神経精神症状評価の幻覚構成要素（ＮＰＩ項目Ｂ）上の４もしくはそれ超のスコアによって定義される。一部の実施形態では、ヒトは、１週間に少なくとも５日幻視を経験している。
一部の実施形態では、対象は、治療的有効量のメラトニン、クエチアピン、クロナゼパム、レボドパ、カルビドパ、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を併行的に受けている。一部の実施形態では、抗パーキンソン病薬は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドパミンアゴニストまたは任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。
一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与は、これらに限定されないが、幻覚などの神経精神症状の処置、および／または予防をもたらす。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与は、幻視の処置、および／または予防をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、幻視の頻度、重症度、またはこれらの組合せにおける減少をもたらす。一部の実施形態では、対象は、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与の前に、ＳＡＰＳ−Ｈ上で３もしくはそれ超のスコアを有する。一部の実施形態では、処置は、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、２２日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、４３日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、２２日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、４３日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、２２日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける変化によって測定するような主観的な睡眠の質における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、４３日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける変化によって測定するような主観的な睡眠の質における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、幻視の重症度、頻度、またはこれらの組合せにおける減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、対象の簡易精神状態検査スコアにおける改善をもたらす。
一部の実施形態は、対象に約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、これらに限定されないが、レビー小体型認知症と関連する幻覚などの神経精神症状の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、幻覚、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。
一部の実施形態は、対象に約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、レビー小体型認知症と関連する幻視の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、幻視、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。
一部の実施形態は、対象に約４０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、これらに限定されないが、幻覚などの神経精神症状の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、幻覚、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。
一部の実施形態は、対象に約４０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、幻視の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、幻視、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。
一部の実施形態は、対象に約８０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、これらに限定されないが、幻覚などの神経精神症状の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、幻覚、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。
一部の実施形態は、対象に約８０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、幻視の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、幻視、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。
一部の実施形態は、対象に約１６０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、これらに限定されないが、幻覚などの神経精神症状の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、約１６０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、幻覚、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。
一部の実施形態は、対象に約１６０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、幻視の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約１６０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、幻視、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。
一部の実施形態は、第１の期間、対象に約４０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与し、それに続いて第２の期間、前記対象に約８０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、これらに限定されないが、幻覚などの神経精神症状の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、対象は、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人のヒトである。
一部の実施形態は、第１の期間、対象に約４０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与し、それに続いて第２の期間、前記対象に約８０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、幻視の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、対象は、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人のヒトである。
一部の実施形態は、対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、レビー小体型の認知症の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、ピマバンセリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物から選択される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態Ｉ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態ＩＩおよびこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、１０ｍｇ〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される医薬組成物中にある。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、医薬組成物中にあり、医薬組成物は経口投与のために製剤される。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、１日当たり約１〜約４回、朝に１日１回、対象の就寝時間の約１時間前に１日１回、または１日２回投与される。
一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、これらに限定されないが、幻覚、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態、などの神経精神症状の同時診断を有する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、ヒトは、幻覚、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、ヒトは、幻視、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、可能性の高いレビー小体型の認知症の診断を有する。一部の実施形態では、可能性の高いレビー小体型の認知症の診断は、認知症の存在と、幻視、認知のゆらぎ、およびパーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも２つのコア判断基準；ならびに幻視、認知のゆらぎ、およびパーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される１つのコア判断基準；およびレム睡眠行動障害、重度の神経遮断薬感受性、ＤａＴ ＳＰＥＣＴイメージングスキャン上の低いドパミン輸送体取込み；および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも１つの示唆的判断基準の少なくとも１つとによって定義される。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症の診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症と関連する幻視の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、ヒトは、持続的な幻視を経験している。一部の実施形態では、持続的な幻覚の存在は、スクリーニングにおける神経精神症状評価の幻覚構成要素（ＮＰＩ項目Ｂ）上の４もしくはそれ超のスコアによって定義される。一部の実施形態では、ヒトは、１週間に少なくとも５日幻覚を経験している。一部の実施形態では、ヒトは、１週間に少なくとも５日幻視を経験している。
一部の実施形態では、対象は、メラトニン、クエチアピン、クロナゼパム、レボドパ、カルビドパ、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せからなる群から選択される、治療的有効量の少なくとも１種のさらなる治療剤を併行的に受けている。一部の実施形態では、抗パーキンソン病薬は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドパミンアゴニストまたは任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。
一部の実施形態では、これらに限定されないが、幻覚などの神経精神症状を経験している対象において治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与は、レビー小体型認知症またはその症状の処置、および／または予防をもたらす。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与は、幻視を経験している対象においてレビー小体型認知症またはその症状の処置、および／または予防をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、対象の簡易精神状態検査スコア、認知、注意、介護者インプットを伴う臨床医の面接をベースとする変化印象（ＣＩＢＩＣ＋）評価、神経精神症状評価（ＮＰＩ）、ノースイースト幻視面接（ＮＥＶＨＩ）、認知薬物リサーチ（ＣＤＲ）コンピュータ化アセスメントシステム、陽性症状のアセスメントのためのスケール（ＳＡＰＳ）、陽性症状のアセスメントのためのパーキンソン病に適合されたスケール（ＳＡＰＳ−ＰＤ）、陽性陰性症状評価スケール（ＰＡＮＳＳ）、臨床全般印象（ＣＧＩ）スケール、または任意のこれらの組合せにおける改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、認知、注意またはこれらの組合せにおけるゆらぎをもたらす。
本明細書において開示されている本発明のこのような態様および他の態様を、特許の開示が進行するにつれより詳細に記載する。
図１は、レビー小体型認知症と関連する幻視を有する対象における多施設二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー研究の設計を示す。
本明細書に記載されているものと同様または同等である任意の方法および材料を、本発明の実施形態の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法、装置、および材料をこれから記載する。
本明細書に記載されている実施形態のそれぞれにおいて、方法は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含み得る。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素はまた、ネロタンセリンまたはＲＶＴ−１０２として公知であり得、これらの用語は、互換的に使用し得る。本明細書に記載されている実施形態のそれぞれにおいて、方法は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することから本質的になり得る。本明細書に記載されている実施形態のそれぞれにおいて、方法は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することからなり得る。用語「含む」は、「これらに限定されないが、以下を含めた」を意味する。用語「から本質的になる」は、方法または組成物が特に記載したステップまたは構成要素を含み、かつまた本発明の基礎的および新規な特徴に物質的に影響を与えないものを含み得ることを意味する。用語「からなる」は、方法または組成物が、特に記載したステップまたは構成要素のみを含むことを意味する。本明細書において使用する場合、および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の参照を含むことを留意しなければならない。
本明細書において使用する場合、用語「神経精神症状」は、これらに限定されないが、うつ、多幸症、精神錯乱、妄想、感情鈍麻、不安、解離、易怒性、アパシー、激越、攻撃性、異常な発声、幻覚、精神病、歩き回ること、睡眠障害、日暮れ時徴候、精神運動遅滞、認知機能低下、意識の障害、行動変化、神経症的症状、気分障害、パーキンソニズム、項部硬直、こわばり、人格変化、神経徴候、身体の愁訴、認知症、皮質下認知症、または脱抑制などの神経変性疾患と関連する、１つまたは複数の精神医学的症状発現または非認知障害を意味する。
本明細書において使用する場合、用語「幻覚」は、現実の知覚の質を有する外部刺激の非存在下での知覚を意味する。一部の実施形態では、幻覚は鮮明で実質的であってもよく、外部の客観的空間にあるように知覚される。本明細書において使用する場合、幻覚は、これらに限定されないが、視覚、聴覚、嗅覚、味覚、触覚、自己受容性感覚、平衡感覚、侵害受容性感覚、温度感覚および時間感覚を含めた任意の感覚モダリティにおいて起こり得る。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本明細書において使用する場合、用語「レビー小体型認知症」または「ＬＢＤ」は、慢性進行性神経変性障害を意味する。ＬＢＤは、脳におけるレビー小体として公知である異常タンパク質の蓄積によって特徴付けられる。レビー小体型認知症は、２つの同様の状態である、レビー小体型の認知症、またはＤＬＢ、およびパーキンソン病認知症、またはＰＤＤを含む。
本明細書において使用する場合、用語「約」は、それと共に約が使用されている数の数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。したがって、約５０％は、４５％〜５５％の範囲を意味する。
「任意選択の」または「任意選択で」は、引き続いて記載した構造、事象または状況が起こっても、または起こらなくてもよく、かつ記載されたものは、事象が起こる場合および事象が起こらない場合を含むことを意味し得る。
「投与すること」は、治療薬と併せて使用されるとき、治療薬を直接的もしくは間接的に標的組織中もしくは上に投与し、治療薬を患者に投与し、それによって、治療薬は、これが標的とする組織をよい方向へと影響を与えることを意味する。組成物を「投与すること」は、経口、経鼻、舌下、口腔内頬側、経皮的、膣または直腸投与、注射、注入、吸入、吸収によって、または他の公知の技術と組み合わせた任意の方法によって達成し得る。「投与すること」は、自己投与、または別の人、例えば、医療提供者による投与の行為を含み得る。
用語「改善させる」は、本発明が、これが提供されるか、適用されるか、または投与される組織の外観、形態、特徴、構造、機能および／または身体的属性を変化させることを伝えるために使用される。「改善させる」はまた、活性剤が投与された個体の全体的な身体的状態を指してもよい。例えば、個体の全体的な身体的状態は、疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状が活性剤の投与によって軽減される場合、「改善」し得る。
本明細書において使用する場合、用語「治療薬」は、患者の望まれない疾患、状態もしくは障害を処置し、対抗し、回復させるか、または予防するのに利用される薬剤を意味する。
本明細書において開示されている実施形態のいずれかにおいて、化合物および方法は、「それを必要とする」としてまた言及し得る、このような処置を必要とする対象と共に、または対象において利用し得る。本明細書において使用する場合、語句「それを必要とする」は、対象が特定の方法または処置に対する必要性を有すると同定されており、かつ処置がその特定の目的のために対象に与えられてきたことを意味する。「それを必要とする」はまた、本明細書において使用する場合、介護者（例えば、ヒトの場合は医師、看護師、上級看護師など；ヒトではない哺乳動物を含めた動物の場合は獣医師）によって、個体または動物が予防もしくは処置を必要とするか、または予防および／もしくは処置から恩恵を受けるかの判断を指す。この判断は、介護者の専門知識の領域内であるが、個体または動物が、本発明の化合物によって処置可能である疾患、状態もしくは障害の結果として、病気であるか、または病気となるという知識を含む種々の要因に基づいてなされる。一般に、「予防を必要とする」は、個体が病気になるという、介護者によってなされる判断を指す。この文脈において、本発明の化合物は、保護的または予防的様式で使用される。しかし、「処置を必要とする」とは、個体が既に病気であるという、介護者の判断を指す。したがって、本発明の化合物を使用して、疾患、状態もしくは障害を軽減するか、阻害するか、または回復させる。
本明細書において使用する場合、用語「患者」および「対象」または「個体」は互換的であり、本発明の化合物で処置し得る任意の生きている生物を意味し得る。したがって、用語「患者」および「対象」には、これらに限定されないが、任意のヒトではない哺乳動物、霊長類またはヒトが含まれてもよい。一部の実施形態では、「患者」または「対象」は、成人、高齢の成人、小児、幼児、または胎児である。一部の実施形態では、高齢の成人は、約５０歳もしくはそれ超の成人である。また他の実施形態では、高齢の成人は、約５０歳〜８５歳の成人である。一部の実施形態では、「患者」または「対象」は、ヒトである。一部の実施形態では、「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒトである。
用語「治療的有効量」は、本明細書において使用する場合、調査者、獣医師、医師または他の臨床医によって探求されている、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的応答または医薬応答を引き出す活性化合物または医薬品の量を指し、これは、下記の１つもしくは複数を含む。（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態もしくは障害が生じやすくなっていてもよいが、疾患の病状もしくは総体症状をまだ経験もしくは示していない個体において、疾患、状態もしくは障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総体症状を経験もしくは示している個体において疾患、状態もしくは障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体症状のさらなる発生を抑止すること）、ならびに（３）疾患を回復させること；例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総体症状を経験もしくは示している個体において、疾患、状態もしくは障害を回復させること（すなわち、病状および／または総体症状を反転させること）。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約０．０００１〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１６０ｍｇまたは約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇである。
用語「処置する」は、特定の障害、疾患もしくは状態の予防、特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状の軽減、および／または特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状の予防を意味し得る。一部の実施形態では、この用語は、障害、疾患もしくは状態の進行を遅延させること、または特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状を軽減することを指す。一部の実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状を軽減することを指す。一部の実施形態では、この用語は、特定の疾患、障害または状態によって損なわれたかもしくは失われた機能を回復することを指す。
用語「医薬組成物」は、少なくとも１種の活性成分を含む組成物を意味し、それによって、組成物は、哺乳動物（例えば、これらに限定されないが、ヒト）における特定の効果的な転帰のための治験に適している。当業者は、当業者の必要性に基づいて、活性成分が所望の効果的な転帰を有するかどうかを決定するためにふさわしい技術を理解および認識する。医薬組成物は、例えば、活性成分として、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含有し得る。代わりに、医薬組成物は、活性成分として、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含有し得る。
「薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずに患者の組織と接触させる使用に適しており、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合った、それらの塩、水和物または溶媒和物を示すことを意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ６．１〜１９は、薬学的に許容される塩について詳細に記載する。薬学的に許容される「塩」は、任意の酸付加塩、好ましくは、これらに限定されないが、ハロゲン酸塩、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩；無機酸塩、例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩；有機酸塩、例えば、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸、グルコン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、粘液酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸塩およびマレイン酸塩；ならびにアミノ酸塩、例えば、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩を含めた薬学的に許容される酸付加塩である。酸付加塩は、一酸または二酸付加塩、例えば、ジヒドロハロゲン酸塩、二硫酸塩、二リン酸塩または二有機酸塩であり得る。全ての場合において、酸付加塩は、アキラル試薬として使用され、これは、本開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用、または本開示の生成物の特定の光学異性体の沈殿に対する任意の予想されるもしくは公知の優先度に基づいて選択されない。
本明細書において使用する場合、用語「１日用量」は、患者に投与または処方される１日当たりの１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の量を指す。この量は、複数の単位用量または単一の単位用量で、日中に単回または日中に複数回で投与することができる。複数回用量を、日中に例えば、２つ、３つもしくは４つの用量で投与し得る。一部の実施形態では、用量は、朝、午後、夕方に１日１回、または対象の就寝時間の約１時間前に１日１回投与される。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１〜約４回、朝に１日１回、対象の就寝時間の約１時間前に１日１回、または１日２回投与される。一部の実施形態では、用量は、１日２回投与される。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくはその溶媒和物の１日用量は、約０．０００１〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくはその溶媒和物の１日用量は、約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくはその溶媒和物の１日用量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくはその溶媒和物の１日用量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくはその溶媒和物の１日用量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくはその溶媒和物の１日用量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくはその溶媒和物の１日用量は、約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１６０ｍｇまたは約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１６０ｍｇである。
「組成物」は、少なくとも２種の化合物または２種の構成要素を含む材料を意味する。例えば、これらに限定されないが、医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物である。
「化合物の有効性」は、受容体の結合親和性とは対照的に、受容体の機能性を阻害または刺激する化合物の能力の測定を意味する。
「恒常的活性型受容体」は、恒常的な受容体活性化に供される受容体を意味する。
「恒常的な受容体活性化」は、受容体と、その内因性リガンドまたはその化学的同等物との結合以外の手段による、活性状態の受容体の安定化を意味する。
「接触させる」または「接触させること」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの系またはｉｎ ｖｉｖｏの系においてであろうと、示されている部分を一緒にすることを意味する。このように、５−ＨＴ２Ａ受容体と本発明の化合物とを「接触させること」は、５−ＨＴ２Ａ受容体を有する個体、好ましくは、ヒトへの本発明の化合物を投与すること、および例えば、本発明の化合物を、５−ＨＴ２Ａ受容体を含有する細胞調製物またはより精製された調製物を含有する試料中に導入することを含む。
「内因性」は、哺乳動物が天然に産生する材料を意味する。例えば、これらに限定されないが、用語「受容体」に関して内因性は、哺乳動物（例えば、これらに限定されないが、ヒト）またはウイルスによって天然に産生されるものを意味する。
対照的に、用語「非内因性」は、この文脈において、哺乳動物（例えば、これらに限定されないが、ヒト）またはウイルスによって天然に産生されないものを意味する。例えば、これらに限定されないが、その内因性形態では恒常的活性型ではないが、操作されたとき、恒常的活性型となる受容体は最も好ましくは、本明細書において、「非内因性恒常的活性型受容体」と称される。両方の用語は、「ｉｎ ｖｉｖｏ」および「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」の系の両方を記載するために利用することができる。例えば、これらに限定されないが、スクリーニングアプローチにおいて、内因性または非内因性受容体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのスクリーニング系に関してあり得る。さらなる例として、これらに限定されないが、哺乳動物のゲノムが非内因性恒常的活性型受容体を含むように操作されている場合、ｉｎ ｖｉｖｏの系による候補化合物のスクリーニングは実行可能である。
「阻害する」または「阻害すること」は、用語「応答」との関連で、化合物の非存在下とは対照的に、化合物の存在下で、応答が減少または防止されることを意味する。
「インバースアゴニスト」は、受容体の内因性形態または受容体の恒常的活性型形態に結合し、かつ受容体の活性形態によって開始されるベースライン細胞内応答を、アゴニストもしくは部分アゴニストの非存在下で観察される活性の通常のベースレベル未満へと阻害するか、または膜へのＧＴＰ結合を減少させる部分を意味する。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの非存在下でのベースライン応答と比較して、インバースアゴニストの存在下で、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％阻害される。
「リガンド」は、内因性天然受容体に対して特異的な内因性天然分子を意味する。
本明細書において使用する場合、用語「モジュレ―トする」または「モジュレ―トすること」は、特定の活性、機能または分子の、量、質、応答または効果における増加または減少を指すことを意味する。
受容体を中心に進展した科学文献は、受容体に対して様々な効果を有するリガンドを指すいくつかの用語を採用してきた。明確性および一貫性のために、本特許文献を通して下記の定義を使用する。
「アゴニスト」は、受容体、例えば、５−ＨＴ２Ａ受容体を相互作用および活性化し、かつその受容体の特徴を示す生理的または薬理学的応答を開始させる部分を意味する。例えば、部分が、受容体への結合によって細胞内応答を活性化させ、または膜へのＧＴＰ結合を増進させるとき。
用語「アンタゴニスト」は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じサイトにおいて受容体に競合的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、それによって、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分を意味することを意図する。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下でベースライン細胞内応答を減少させない。
用語「Ｃ１〜６アシル」は、カルボニルに付着しているＣ１〜６アルキル基を表し、アルキルの定義は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例には、これらに限定されないが、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、ペンタノイルなどが含まれる。
用語「Ｃ１〜６アシルオキシ」は、酸素原子に付着しているアシル基を表し、アシルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例には、これらに限定されないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシなどが含まれる。
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素を含有する基を表し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合が存在し、一部の実施形態は、２〜４個の炭素を有し、一部の実施形態は、２〜３個の炭素を有し、一部の実施形態は、２個の炭素を有する。ＥおよびＺ異性体の両方は、用語「アルケニル」によって包含される。さらに、用語「アルケニル」は、ジ−およびトリ−アルケニルを含む。したがって、複数個の二重結合が存在する場合、結合は、全てＥもしくはＺ、またはＥおよびＺの混合物であり得る。アルケニルの例は、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニルなどを含む。
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、本明細書において使用する場合、酸素原子に直接付着している、本明細書に定義されているようなアルキル基を表す。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどを含む。
用語「Ｃ１〜８アルキル」は、１〜８個の炭素を含有する直鎖状または分岐状の炭素基を表し、一部の実施形態は、１〜６個の炭素を有し、一部の実施形態は、１〜４個の炭素を有し、一部の実施形態は、１〜３個の炭素を有し、一部の実施形態は、１個または２個の炭素を有する。アルキルの例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。
用語「Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド」または「Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド」は、アミド基の窒素に付着している単一のＣ１〜６アルキル基を表し、アルキルは、本明細書において見出されるのと同じ定義を有する。Ｃ１〜６アルキルカルボキサミドは、式ＩＩによって表し得る。
Figure 2018520187
例には、これらに限定されないが、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが含まれる。
用語「Ｃ１〜３アルキレン」は、Ｃ１〜３二価直鎖炭素基を指す。一部の実施形態では、Ｃ１〜３アルキレンは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを指す。一部の実施形態では、Ｃ１〜３アルキレンは、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ２−、−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−などを指し、これらの例は一般に、可変部分または特許構成要素「Ｑ」に関する。
用語「Ｃ１〜６アルキルイミノ」は、−Ｃ（＝ＮＨ）−基の炭素に直接付着しているＣ１〜６アルキル基を表し、アルキルの定義は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例には、これらに限定されないが、１−イミノ−エチル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ３］、１−イミノ−プロピル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ２ＣＨ３］、１−イミノ−２−メチル−プロピル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２］などが含まれる。
用語「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に付着しているＣ１〜６アルキル基を表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニルなどが含まれる。
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド」は、式ＩＩＩの基を指し、
Figure 2018520187
式中、Ｃ１〜６アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に付着しているＣ１〜６アルキル基を表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが含まれる。
用語「Ｃ１〜６アルキルチオ」は、式：−Ｓ−のスルフィドに付着しているＣ１〜６アルキル基を表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限定されないが、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニルなどが含まれる。
用語「Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド」は、下記の式ＩＶのチオアミドを表し、
Figure 2018520187
式中、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。
用語「Ｃ１〜６アルキルチオウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−の基を表し、窒素の１つもしくは両方は、同じまたは異なるＣ１〜６アルキル基で置換されており、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。アルキルチオウレイルの例には、これらに限定されないが、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｓ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＣＨ３−などが含まれる。
用語「Ｃ１〜６アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を表し、窒素の１つもしくは両方は、同じまたは異なるＣ１〜６アルキル基で置換されており、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。アルキルウレイルの例には、これらに限定されないが、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが含まれる。
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する基を表し、一部の実施形態は、２〜４個の炭素を有し、一部の実施形態は、２〜３個の炭素を有し、一部の実施形態は、２個の炭素を有する。アルキニルの例には、これらに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが含まれる。用語「アルキニル」は、ジおよびトリインを含む。
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を表す。
用語「Ｃ１〜６アルキルアミノ」は、アミノ基に付着している１個のアルキル基を表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ意味を有する。いくつかの例には、これらに限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが含まれる。一部の実施形態は、「Ｃ１〜２アルキルアミノ」である。
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含有する芳香族環基を表す。例は、フェニルおよびナフチルを含む。
用語「アリールアルキル」は、アリール基でさらに置換されている、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などを定義する。「アリールアルキル」の例は、ベンジル、フェネチレンなどを含む。
用語「アリールカルボキサミド」は、アミド基の窒素に付着している単一のアリール基を表し、アリールは、本明細書において見出されるのと同じ定義を有する。一例は、Ｎ−フェニルカルボキサミドである。
用語「アリールウレイル」は、基−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−を表し、窒素の１つは、アリールで置換されている。
用語「ベンジル」は、基−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を表す。
用語「カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１〜６アルキルエステルを指し、アルキル基は、本明細書に定義されている通りである。例には、これらに限定されないが、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが含まれる。
用語「カルボキサミド」は、基−ＣＯＮＨ２を指す。
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、カルボン酸基としてまた称される基−ＣＯ２Ｈを表す。
用語「シアノ」は、基−ＣＮを表す。
用語「Ｃ４〜７シクロアルケニル」は、４〜７個の環炭素および少なくとも１個の二重結合を含有する非芳香族環基を表し、一部の実施形態は、４〜６個の炭素を含有し；一部の実施形態は、４〜５個の炭素を含有し；一部の実施形態は、４個の炭素を含有する。例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含有する飽和環基を表し、一部の実施形態は、３〜６個の炭素を含有し；一部の実施形態は、３〜５個の炭素を含有し；一部の実施形態は、５〜７個の炭素を含有し；一部の実施形態は、３〜４個の炭素を含有する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。
用語「Ｃ２〜８ジアルキルアミノ」は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキル基の２個で置換されているアミノを表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例には、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが含まれる。一部の実施形態は、「Ｃ２〜４ジアルキルアミノ」である。
用語「Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド」または「Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド」は、アミド基に付着している、同じまたは異なる２個のアルキル基を表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミドは、式Ｖによって表してもよく、
Figure 2018520187
式中、Ｃ１〜４は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが含まれる。
用語「Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド」は、式ＶＩにおいて示されている下記の基の１つを指し、
Figure 2018520187
式中、Ｃ１〜４は、本明細書に記載されたのと同じ定義を有し、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなど。
用語「Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド」または「Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド」は、チオアミド基に付着している、同じまたは異なる２個のアルキル基を表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミドまたはＣ２〜８ジアルキルチオカルボキサミドは、式ＶＩＩによって表し得る。
Figure 2018520187
ジアルキルチオカルボキサミドの例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミドなどが含まれる。
用語「エチニレン」は、式ＶＩＩＩによって表されるような炭素−炭素三重結合基を指す。
Figure 2018520187
用語「ホルミル」は、基−ＣＨＯを指す。
用語「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接付着している、本明細書に定義されているようなハロアルキルを表す。例には、これらに限定されないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが含まれる。
用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、本明細書において定義されているＣ１〜６アルキル基を表し、アルキルは、１個のハロゲンで置換されているから、完全に置換されているまでであり、完全に置換されているＣ１〜６ハロアルキルは、式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表すことができ、式中、Ｌは、ハロゲンであり、「ｎ」は、１、２、３または４である。複数個のハロゲンが存在するとき、これらは同じであるか、または異なってもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくは、Ｆからなる群から選択される。Ｃ１〜４ハロアルキル基の例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれる。
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルカルボキサミド」は、本明細書において定義されているアルキルカルボキサミド基を表し、アルキルは、１個のハロゲンで置換されているから、完全に置換されているまでであり、式ＣｎＬ２ｎ＋１によって示され、式中、Ｌは、ハロゲンであり、「ｎ」は、１、２、３または４である。複数個のハロゲンが存在するとき、これらは同じであるか、または異なってもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくは、Ｆからなる群から選択される。
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に付着しているハロアルキル基を表し、ハロアルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが含まれる。
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に付着しているハロアルキル基を表し、ハロアルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが含まれる。
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルチオ」は、硫黄に直接付着しているハロアルキル基を表し、ハロアルキルは、本明細書に記載されているのと同じ意味を有する。例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチルチオ（すなわち、トリフルオロメチルスルファニルとまた称されるＣＦ３Ｓ−）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが含まれる。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を表す。
用語「ヘテロアリール」は、単一の環、２個の縮合環または３個の縮合環であり得る芳香族環系を表し、少なくとも１個の環炭素は、これらに限定されないが、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、Ｎは、Ｈ、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルで任意選択で置換することができる。ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが含まれる。一部の実施形態では、ヘテロアリール原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨである。例には、これらに限定されないが、ピロール、インドールなどが含まれる。他の例には、これらに限定されないが、表１、表２などにおけるものが含まれる。
用語「複素環」は、非芳香族炭素環（すなわち、本明細書に定義されているようなＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜７シクロアルケニル）を表し、１個、２個もしくは３個の環炭素は、これらに限定されないが、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、Ｎは、Ｈ、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルで任意選択で置換することができ、環炭素原子は、オキソまたはチオオキソで任意選択で置換されており、このようにカルボニルまたはチオカルボニル基を形成させる。複素環式基は、３員、４員、５員、６員もしくは７員含有環である。複素環式基の例には、これらに限定されないが、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペルジン−１−イル、ピペルジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イルなどが含まれる。
用語「複素環式カルボキサミド」は、環窒素を有する、本明細書に定義されているような複素環式基を表し、環窒素は、カルボニルに直接結合しており、アミドが形成される。例は、これらに限定されないが、式ＩＸにおけるもの
Figure 2018520187
などを含む。
用語「複素環式スルホニル」は、環窒素を伴う本明細書に定義されているような複素環式基を表し、環窒素は、−ＳＯ２−基に直接結合しており、スルホンアミドが形成される。例は、これらに限定されないが、式Ｘに記載されているもの
Figure 2018520187
などを含む。
用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
用語「ヒドロキシルアミノ」は、基−ＮＨＯＨを指す。
用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
用語「Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル」は、本明細書に定義されているようなＣ４〜７シクロアルキルを指し、環炭素の１つは、カルボニルで置き換えられている。Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、４−オキソ−シクロヘキシルなどが含まれ、式ＸＩにおいてそれぞれ構造
Figure 2018520187
によって表される。
用語「ペルフルオロアルキル」は、式−ＣｎＦ２ｎ＋１の基を表し、別の言い方をすれば、ペルフルオロアルキルは、本明細書に定義されているようなアルキルであり、アルキルは、フッ素原子で完全に置換されており、したがって、ハロアルキルのサブセットと考えられる。ペルフルオロアルキルの例は、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２ＣＦ３などを含む。
用語「フェノキシ」は、基Ｃ６Ｈ５Ｏ−を指す。
用語「フェニル」は、基Ｃ６Ｈ５−を指す。
用語「スルホン酸」は、基−ＳＯ３Ｈを指す。
用語「チオール」は、基−ＳＨを表す。
「コドン」は、リン酸基にカップリングしており、かつ、翻訳されるとき、アミノ酸をコードするヌクレオシド［アデノシン（Ａ）、グアノシン（Ｇ）、シチジン（Ｃ）、ウリジン（Ｕ）およびチミジン（Ｔ）］を一般に含む、３個のヌクレオチド（またはヌクレオチドの同等物）のグルーピングを意味する。
本組成物および方法を記載する前に、本発明は、記載した特定のプロセス、組成物、または方法論は変化し得るため、これらに限定されないことを理解すべきである。さらに、特定の実施形態において記載したプロセス、組成物、および方法論は、互換的である。したがって、例えば、特定の実施形態において記載した組成物、投与量レジメン、投与経路などを、他の特定の実施形態において記載された方法のいずれかにおいて使用し得る。記載において使用した用語法は、特定のバージョンまたは実施形態のみを記載する目的のためであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないことをまた理解すべきである。他に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または同等である任意の方法を、本発明の実施形態の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法をこれから記載する。本明細書において記述した全ての公開資料および参照文献は参照により組み込まれている。本発明は、先行発明の理由に基づいてこのような開示に先行する資格がないことを承認するものとは、本明細書において解釈されない。
本発明の化合物：
本発明の一態様は、式Ｉにおいて示すような特定のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体：
Figure 2018520187
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を包含し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、およびＱは、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ定義を有する。
本発明の一部の実施形態は、下記の式ＩＩにおいて示すような特定のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
Figure 2018520187
［式中、
ｉ）Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、
ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記フェニルは、１〜５個のハロゲン原子で任意選択で置換されており、
ｖｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｖｉｉｉ）Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｉｘ）Ｑは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレンであるか、あるいはＱは、結合である］；またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する。
明確にするために、別々の実施形態の状況において記載されている、本発明の特定のフィーチャはまた、単一の実施形態において組み合わせて提供し得ることが認識される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の状況において記載されている、本発明の様々なフィーチャはまた、別々に、または任意の適切なサブ組合せで提供し得る。
本明細書において使用する場合、「置換されている」は、化学基の少なくとも１個の水素原子が、非水素置換基または非水素基で置き換えられていることを示し、非水素置換基または非水素基は、一価または二価でよい。置換基または基が二価であるとき、この基は、別の置換基または基でさらに置換されていることが理解される。化学基が、本明細書において、「置換されている」とき、これは置換のフルバランスまで有し得る。例えば、メチル基は、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換することができ、メチレン基は、１個もしくは２個の置換基で置換することができ、フェニル基は、１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基で置換することができ、ナフチル基は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、もしくは７個の置換基などで置換することができる。同様に、「１個もしくは複数の置換基で置換されている」は、１個の置換基による基の置換から、基によって物理的に許容される置換基の総数までによる基の置換を指す。さらに、基が複数個の基で置換されているとき、これらは同一でよいか、またはこれらは異なっていてもよい。
本発明の化合物はまた、互変異性形態、例えば、ケトエノール互変異性体などを含むことができる。互変異性形態は、平衡状態にあるか、または適当な置換によって１つの形態に立体的にロックすることができる。様々な互変異性形態は、本発明の化合物の範囲内であることが理解される。
本発明の化合物はまた、中間体および／または最終化合物中で起こる、原子の全ての同位体を含むことができる。同位体は、異なる質量数であるが同じ原子番号を有するこれらの原子を含む。例えば、水素の同位体は、重水素およびトリチウムを含む。
本発明の化合物は、１つもしくは複数のキラル中心を有してもよく、したがって、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在することができることが理解および認識される。本発明は、全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびこれらに限定されないが、ラセミ化合物を含めたこれらの混合物にまでおよび、かつ包含すると理解される。したがって、本発明の一部の実施形態は、Ｒエナンチオマーである本発明の化合物に関する。さらに、本発明の一部の実施形態は、Ｓエナンチオマーである本発明の化合物に関する。複数のキラル中心が存在する例において、本発明の一部の実施形態は、ＲＳまたはＳＲエナンチオマーである化合物を含む。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、ＲＲまたはＳＳエナンチオマーである。本発明の化合物は、他に記述または示さない限り、全ての個々のエナンチオマーおよびこれらの混合物を表すことを意図することが理解される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ任意選択で置換されている、フェニルまたはナフチルであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているフェニルであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ任意選択で置換されている、フェニルまたはナフチルであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているフェニルであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３、Ｒ１４で任意選択で置換されているフェニルである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているフェニルである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、フェニルであり、かつ下記に示す式ＸＩＩＩによって表すことができ、
Figure 2018520187
式中、上記の式におけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。一部の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方とも−Ｈであり、Ｑは、結合であり、Ｘは、Ｏである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、フェニルであり、かつ下記に示すような式ＸＩＶによって表すことができ、
Figure 2018520187
式中、
Ｒ９〜Ｒ１３置換基は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個の隣接する置換基は、フェニルと一緒になって、１〜２個の酸素原子を任意選択で含むＣ５〜７シクロアルキルを形成し、各前記Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル基は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ９〜Ｒ１３置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ９〜Ｒ１３置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ９〜Ｒ１３置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９〜Ｒ１３置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で任意選択で置換されているナフチルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で任意選択で置換されているナフチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３およびニトロからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で任意選択で置換されているナフチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３およびニトロからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で任意選択で置換されているナフチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３およびニトロからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で任意選択で置換されているナフチルである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールであり、前記フェニルは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、芳香族環中に５個の原子を有するヘテロアリールであり、その例は、表１における下記の式によって表される。
Figure 2018520187
式中、５員ヘテロアリールは、環の任意の利用可能な位置において結合しており、例えば、イミダゾリル環は、環窒素の１つにおいて（すなわち、イミダゾール−１−イル基）、または環炭素の１つにおいて（すなわち、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イル基）結合することができる。
一部の実施形態では、Ｒ１は、６員ヘテロアリール、例えば、表２において示すような６員ヘテロアリールであり、
Figure 2018520187
式中、ヘテロアリール基は、任意の環炭素において結合している。一部の実施形態では、Ｒ１は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、ピリジニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、ヘテロアリール、例えば、これらに限定されないが、表１および２において示されているものであり、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
本発明の一部の実施形態は、それぞれ下記に示すような式ＩＩｂおよびＩＩｃによって表すことができ、
Figure 2018520187
式中、式ＩＩｂおよびＩＩｃにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ２は、Ｈである。
Ｒ２がＨであるとき、互変異性体が可能であることが理解される。ピラゾールは、様々な互変異性形態で存在することができることが当技術分野で良好に理解および認識される。２つの可能な互変異性形態を、式ＩＩｄおよびＩＩｄ’として下記に例示する。
Figure 2018520187
互変異性形態はまた、それぞれの表された互変異性体について対応する名称を有することができ、例えば、式ＩＩｄおよび式ＩＩｄ’は、それぞれ、一般化学名１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび２Ｈ−ピラゾール−３−イルによって表すことができることがさらに理解される。したがって、本発明は、全ての互変異性体および様々な名称の指定を含む。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ２は、Ｃ２〜６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ２は、Ｃ２〜６アルキニルである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ２は、Ｃ３〜７シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、カルボキシ、シアノ、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｅおよびＩｅの化合物に関し、
Figure 2018520187
式中、式ＩＩｅおよびＩｅにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｆおよびＩｆの化合物に関し、
Figure 2018520187
式中、式ＩＩｆおよびＩｆにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｇおよびＩｇの化合物に関し、
Figure 2018520187
式中、式ＩＩｇおよびＩｇにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｈまたはＩｈの化合物に関し、
Figure 2018520187
式中、式ＩＩｈおよびＩｈにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＦ３からなる群から選択される。
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｉおよびＩＩｊによって表すことができ、
Figure 2018520187
式中、式ＩＩｉおよびＩＩｊにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩｉおよびＩｊによって表すことができ、
Figure 2018520187
式中、式ＩｉおよびＩｊにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、およびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、またはヒドロキシルであり、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記フェニルは、１〜５個のハロゲン原子で任意選択で置換されている。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、アミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、またはヒドロキシルであり、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記フェニルは、１〜５個のハロゲン原子で任意選択で置換されている。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ［すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、３−ジメチルアミノ−プロポキシ［すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、カルボキシメトキシ［すなわち、−ＯＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ］、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ［すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｏ−Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｍ−Ｃｌおよび−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｐ−Ｃｌからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｐ−Ｃｌからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＨ３である。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択される。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択される。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、全てＨである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、全てＨである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＨ３である。
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｋおよびＩｋによって表される化合物に関し、
Figure 2018520187
式中、式ＩＩＫにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＫを有し、Ｑは、結合である。
本発明の一部の実施形態は、式ＩＫによって表される化合物に関し、式ＩＫにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＫを有し、Ｑは、結合である。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜８アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜８アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ７およびＲ８の両方は、Ｈである。
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｍおよびＩｍによって表される化合物に関し、
Figure 2018520187
式中、式ＩＩｍおよびＩｍにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｘは、Ｏ（すなわち、酸素）である。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｘは、Ｓ（すなわち、硫黄）である。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｑは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソで任意選択で置換されている、Ｃ１〜３アルキレンである。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｑは、オキソで任意選択で置換されている、Ｃ１〜３アルキレンである。本明細書において使用する場合、オキソは、二重結合された酸素を指す。一部の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−（すなわち、カルボニル）である。
一部の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ２−である。
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｑは、結合である。
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｎおよびＩｎによって表される化合物に関し、
Figure 2018520187
式中、式ＩＩｎおよびＩｎにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、下記に示すような式ＸＩＩＩａによって表すことができ、
Figure 2018520187
式中、式ＸＩＩＩａにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。一部の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏ（すなわち、酸素）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、下記に示すような式ＸＩＶａによって表すことができ、
Figure 2018520187
式中、式ＸＩＶａにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。一部の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏ（すなわち、酸素）である。
本発明の一部の実施形態は、式ＩＩａの化合物に関し、
Figure 2018520187
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、アミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｑは、結合である。
本発明の一部の実施形態は、式ＩＩａの化合物に関し、
Figure 2018520187
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルであり、
Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、
Ｒ４は、−Ｈ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｑは、結合である。
本発明の一部の実施形態は、式ＩＩａの化合物に関し、
Figure 2018520187
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり、
Ｒ４は、−Ｈ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｑは、結合である。
本発明の一部の実施形態は、式ＩＩａの化合物に関し、
Figure 2018520187
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり、
Ｒ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、それぞれ−Ｈであり、
Ｒ７およびＲ８は、両方とも−Ｈであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｑは、結合である。
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような表３において例示されている化合物を含む。
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
本発明の一態様は、式２ａにおいて示すような特定の化合物、
Figure 2018520187
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ａ、ＸおよびＪは、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ定義を有する。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、下記の式３によって表される１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１，２−ジオン以外である。
Figure 2018520187
明確にするために、別々の実施形態の状況において記載されている、本発明の特定のフィーチャはまた、単一の実施形態において組み合わせて提供し得ることが認識される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の状況において記載されている、本発明の様々なフィーチャはまた、別々に、または任意の適切なサブ組合せで提供し得る。本明細書に記載されている一般化学式、例えば、（Ｉａ、ＩｃおよびＩｅ）内に含有される可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ａ、ＸおよびＪ）によって表される化学基に関する実施形態の全ての組合せは、このような組合せが、安定的な化合物（すなわち、単離され、特性決定され、生物活性について試験することができる化合物）をもたらす化合物を包含する範囲内において、これらが明確に開示されているかのように、本発明によって特に包含される。さらに、このような可変部分を記載している実施形態において列挙した化学基の全てのサブ組合せ、ならびに本明細書に記載されている使用および医療適用の全てのサブ組合せはまた、化学基のこのようなサブ組合せ、ならびに使用および医療適用のサブ組合せのそれぞれが、本明細書において明確に開示されているかのように、本発明によって特に包含されている。
式２ａおよびそこから関連する式の化合物は、１個もしくは複数のキラル中心を有してもよく、したがって、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在することができることが理解および認識される。本発明は、全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびこれらに限定されないが、ラセミ化合物を含めたこれらの混合物にまでおよび、かつ包含することが理解される。式２ａおよび本開示を通して使用される式の化合物は、他に記述するか、もしくは示さない限り、全ての個々のエナンチオマーおよびこれらの混合物を表すことを意図することが理解される。
本発明の一部の実施形態は、式２ｃの化合物に関する。
Figure 2018520187
本発明の一部の実施形態は、式２ｅの化合物に関する。
Figure 2018520187
一部の実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、およびニトロからなる群から独立に選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−メチルフェニル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フラン−２−イルおよびニトロからなる群から独立に選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリールまたはニトロである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロである。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５カルボシクリルを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、メトキシで任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルおよび４−メトキシフェニルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、ＡおよびＸは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルでそれぞれ任意選択で置換されている、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−である。
一部の実施形態では、ＡおよびＸは、メチルでそれぞれ任意選択で置換されている、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−である。
一部の実施形態では、ＡおよびＸは、それぞれ独立に、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。
一部の実施形態では、Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で任意選択で置換されている、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
一部の実施形態では、Ｊは、メチル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯＣＨ３からなる群から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で任意選択で置換されている、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
一部の実施形態では、Ｊは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ＝ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨＯＨＣＨ２−である。
一部の実施形態では、Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ａｒは、メトキシ、メタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロおよびピロリジン−１−イルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである。
本発明の一部の実施形態は、式２ｃの化合物：
Figure 2018520187
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、またはニトロであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはアリールであり、
ＡおよびＸは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルでそれぞれ任意選択で置換されている、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で任意選択で置換されている、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。
本発明の一部の実施形態は、式２ｃの化合物：
Figure 2018520187
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５カルボシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルまたは４−メトキシフェニルであり、
ＡおよびＸは、それぞれ独立に、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｊは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）ＣＨ２−、−Ｃ＝ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨＯＨＣＨ２−であり、
Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである。
本発明の一部の実施形態は、式２ｅの化合物：
Figure 2018520187
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、またはニトロであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはアリールであり、
ＡおよびＸは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルでそれぞれ任意選択で置換されている、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で任意選択で置換されている、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。
本発明の一部の実施形態は、式２ｅの化合物：
Figure 2018520187
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５カルボシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルまたは４−メトキシフェニルであり、
ＡおよびＸは、それぞれ独立に、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｊは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）ＣＨ２−、−Ｃ＝ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨＯＨＣＨ２−であり、
Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、全てＨであり、ＡおよびＸが、両方とも−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｊが、（ＣＯ）２である場合、Ａｒは、ハロゲンで置換されているヘテロアリール以外の部分である。
本発明の一部の実施形態は、表４において示す下記の基から選択される１種もしくは複数の化合物の全ての組合せを含む。
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
Figure 2018520187
さらに、本発明の個々の化合物および化学的属、例えば、そのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた表４において見出されるこれらの化合物は、その全ての薬学的に許容される塩、溶媒和物、および特に、水和物を包含する。
本発明の一部の実施形態は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素に関する。
本発明の一態様は、下記の１つもしくは複数を実現する、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の新規な固体投与製剤に関する。（ａ）液体製剤の経口バイオアベイラビリティーに相当する高い経口バイオアベイラビリティー；（ｂ）結晶形態に関する物理的安定性；および（ｃ）液体製剤の化学的安定性より良好な化学的安定性。したがって、本明細書において開示されている固体投与製剤は、特定の５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、幻覚を含めた神経精神症状を処置するために有用である。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、幻視は、神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せと関連する。
本発明の一部の実施形態は、ピマバンセリンとしてもまた公知である、Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物に関する。本発明の一部の実施形態は、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物に関する。
さらに、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）および関連する式は、全てのその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、特に、水和物を包含する。
本発明はまた、本発明の特定の化合物における構造的不斉性の結果として生じる、ジアステレオマー、ならびに光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含めたエナンチオマーの混合物、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。個々の異性体の分離、または個々の異性体の選択的合成は、当業者には周知である様々な方法の適用によって達成される。
レビー小体型認知症（ＬＢＤ）の予防および／または処置
本明細書において開示されている５−ＨＴ２Ａ受容体活性のモジュレーターについての上記の有益な使用に加えて、本明細書において開示されている化合物は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置において、およびその症状の回復において有用であると考えられる。本明細書において開示されている５−ＨＴ２Ａ受容体活性のモジュレーターについての上記の有益な使用に加えて、本明細書において開示されている化合物は、これらに限定されないが、幻覚を含めた神経精神症状を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置において、およびその症状の回復において有用であると考えられる。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。本明細書において開示されている５−ＨＴ２Ａ受容体活性のモジュレーターについての上記の有益な使用に加えて、本明細書において開示されている化合物は、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置において、およびその症状の回復において有用であると考えられる。
一部の実施形態では、患者は、可能性の高いレビー小体型の認知症（ＤＬＢ）の診断、これらに限定されないが、持続的な幻覚を含めた神経精神症状の存在を伴う、５０〜８５歳（両端を含む）の成人対象である。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、可能性の高いＤＬＢの診断は、認知症の存在と、下記の少なくとも１つとによって定義される。下記の３つのコア判断基準の少なくとも２つ：幻視、認知のゆらぎ、およびパーキンソニズム；コア判断基準の１つおよび下記の３つの示唆的判断基準の少なくとも１つ：レム睡眠行動障害、重度の神経遮断薬感受性、およびＤａＴ ＳＰＥＣＴイメージングスキャン上の低いドパミン輸送体取込み。
一部の実施形態では、患者は、可能性の高いレビー小体型の認知症（ＤＬＢ）の診断、および持続的な幻視の存在を伴う、５０〜８５歳（両端を含む）の成人対象である。一部の実施形態では、可能性の高いＤＬＢの診断は、認知症の存在と、下記の少なくとも１つとによって定義される。下記の３つのコア判断基準の少なくとも２つ：幻視、認知のゆらぎ、およびパーキンソニズム；コア判断基準の１つおよび下記の３つの示唆的判断基準の少なくとも１つ：レム睡眠行動障害、重度の神経遮断薬感受性、およびＤａＴ ＳＰＥＣＴイメージングスキャン上の低いドパミン輸送体取込み。
一部の実施形態では、持続的な幻覚の存在は、スクリーニングにおいて、および２週間のリードイン期間（この間に、対象は、非薬理学的な短期の心理社会的療法を受け得る）の終わりにおいて、神経精神症状評価の幻覚構成要素（ＮＰＩ項目Ｂ）上で４もしくはそれ超のスコアを有することによって定義される。さらに、対象は、ベースラインにおいて、ＳＡＰＳ−Ｈ上で３もしくはそれ超のスコアを有さなければならない。対象は、無作為化の前に２週間のプラセボ導入期間の終わりに、再び≧４のＮＰＩ項目Ｂスコアおよび≧３のＳＡＰＳ−Ｈスコアを有さなければならない。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、持続的な幻視の存在は、スクリーニングにおいて、および２週間のリードイン期間（この間に、対象は、非薬理学的な短期の心理社会的療法を受け得る）の終わりにおいて、神経精神症状評価の幻覚構成要素（ＮＰＩ項目Ｂ）上で４もしくはそれ超のスコアを有することによって定義される。幻覚は、患者および／または介護者によって報告されるように、性質という観点から主に視覚的でなくてはならない。さらに、対象は、ベースラインにおいて、ＳＡＰＳ−Ｈ上で３もしくはそれ超のスコアを有さなければならない。対象は、無作為化の前に２週間のプラセボ導入期間の終わりに、再び≧４のＮＰＩ項目Ｂスコアおよび≧３のＳＡＰＳ−Ｈスコアを有さなければならない。
一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型の認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型の認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における改善をもたらす。
一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける変化をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける変化をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける改善によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける改善をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける変化をもたらす。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける変化をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける変化をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける改善によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける改善をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける変化をもたらす。
一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型の認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における改善をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における改善をもたらす。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型の認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における改善をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における改善をもたらす。
一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける変化によって測定するような主観的な睡眠の質における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける変化によって測定するような主観的な睡眠の質における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける改善によって測定するような主観的な睡眠の質における改善をもたらす。一部の実施形態では、幻覚を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける改善によって測定するような主観的な睡眠の質における改善をもたらす。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける変化によって測定するような主観的な睡眠の質における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける変化によって測定するような主観的な睡眠の質における変化をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、４３日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける改善によって測定するような主観的な睡眠の質における改善をもたらす。一部の実施形態では、幻視を経験している対象におけるレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置は、２２日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける改善によって測定するような主観的な睡眠の質における改善をもたらす。
本明細書において開示されている５−ＨＴ２Ａ受容体活性のモジュレーターについての上記の有益な使用に加えて、本明細書において開示されている化合物は、幻覚、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せの処置において、ならびにその症状の回復において有用であると考えられる。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本発明の一態様は、受容体と、本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物、または本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物を含む医薬組成物とを接触させることによって、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性をモジュレートするための方法を包含する。
本発明の一態様は、対象に治療的有効量の本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物、または本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする前記対象において、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）の予防および／または処置のための方法を包含する。一部の実施形態では、対象はまた、これらに限定されないが、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せなどの別の神経学的状態を有し得る。
本発明の一態様は、本明細書に記載されている任意の実施形態による化合物、および薬学的に許容される担体を混合することを含む、組成物を調製するためのプロセスを包含する。
本発明の一態様は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連する障害の予防および／または処置において使用するための医薬の生成のための化合物の使用である。
本発明の一実施形態は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連する障害の予防および／または処置において使用するための医薬の生成のための化合物の使用であり、障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）である。
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物体の処置の方法において使用するための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物である。
本発明の一態様は、ヒトまたは動物体における治療による、本明細書に記載のような５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連する障害の予防および／または処置のための方法において使用するための本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物である。
本発明の一態様は、ヒトまたは動物体における治療による、本明細書に記載のようなレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の予防および／または処置のための方法において使用するための本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物である。
本発明の一態様は、（ａ）１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；ならびに（ｂ）ＰＶＰおよびコＰＶＰから選択される添加剤を含む医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、容器および本発明の医薬組成物を含む、対象における５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連する障害を処置するためのキットに関する。
本発明の一態様は、それを必要とする対象に治療的有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、対象において、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連する障害を処置するための方法に関する。
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口的、経鼻、舌下、口腔内頬側、経皮的、経膣的または直腸に投与される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口的に投与される。
本発明の一態様は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連する障害の処置のための医薬の製造における本発明の医薬組成物の使用に関する。
本発明の一態様は、これらに限定されないが、幻覚を含めた神経精神症状の処置のための、医薬の製造における本発明の医薬組成物の使用に関する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本発明の一態様は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置のための、医薬の製造における本発明の医薬組成物の使用に関する。
本発明の一態様は、それを必要とする対象に治療的有効量の本発明の組成物を投与することを含む、対象において、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連する障害を処置する方法を対象とする。
本発明の一態様は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連する障害の処置のための医薬の製造における本発明の組成物の使用に関する。
本発明の一態様は、これらに限定されないが、幻覚を含めた神経精神症状の処置のための、医薬の製造における本発明の組成物の使用に関する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本発明の一態様は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）の処置のための、医薬の製造における本発明の組成物の使用に関する。
レビー小体型認知症と関連する幻覚の予防および／または処置
レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）は、脳内で凝集し、かつ認知機能を撹乱させるアルファシヌクレインおよび他のタンパク質からなる散在性クラスターの存在によって病理学的に特性決定される進行性神経認知疾病である。ＤＬＢは、認知症の提示の１５％〜２５％まで、および高年齢における全ての剖検で確認された認知症の１５％〜２０％を占める、高齢の集団における変性性認知症の２番目に最も一般的な原因であると考えられる。パーキンソン病を有する対象の５０％〜８０％は、それらの疾病に亘って認知症を経験し得る。ＤＬＢの正確な羅患率について僅かな研究が公表されてきた一方、レビー小体型認知症協会は、米国単独において１１０万人の個体がＤＬＢによって影響を受けていると推定している。本明細書において開示されている、５−ＨＴ２Ａ受容体活性のモジュレーターについての上記の有益な使用に加えて、本明細書において開示されている化合物は、これらに限定されないが、神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せと関連する幻覚を含めた神経精神症状の処置において、ならびにその症状の回復において有用であると考えられる。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本発明の代表的な方法
本発明の一態様は、個体に治療的有効量の本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物、または本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする前記個体において、これらに限定されないが、レビー小体型認知症と関連する幻覚を含めた神経精神症状の予防および／または処置のための方法を包含する。一部の実施形態では、個体はまた、これらに限定されないが、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せなどの別の神経学的状態を有し得る。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本発明の一態様は、個体に治療的有効量の本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物、または本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする前記個体において、レビー小体型認知症と関連する幻視の予防および／または処置のための方法を包含する。一部の実施形態では、個体はまた、これらに限定されないが、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せなどの別の神経学的状態を有し得る。
本発明の一態様は、本明細書に記載されている任意の実施形態による化合物および薬学的に許容される担体を混合することを含む、組成物を調製するためのプロセスを包含する。
本発明の一態様は、これらに限定されないが、神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻覚を含めた神経精神症状の予防および／または処置において使用するための医薬の生成のための化合物の使用である。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本発明の一実施形態は、神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻視の予防および／または処置において使用するための医薬の生成のための化合物の使用である。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物体の処置の方法において使用するための本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物である。
本発明の一態様は、ヒトまたは動物体における治療による、本明細書に記載のような神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻視の予防および／または処置のための方法において使用するための本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物である。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本発明の一態様は、ヒトまたは動物体における治療による、本明細書に記載のような神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻視の予防および／または処置のための方法において使用するための本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物である。
本発明の一態様は、（ａ）１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；ならびに（ｂ）ＰＶＰおよびコＰＶＰから選択される添加剤を含む医薬組成物、ならびにこれらに限定されないが、神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻覚を含めた神経精神症状の処置および予防におけるこれらの使用に関する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本発明の一態様は、（ａ）１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；ならびに（ｂ）ＰＶＰおよびコＰＶＰから選択される添加剤を含む医薬組成物、ならびに神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻視の処置および予防におけるこれらの使用に関する。
本発明の一態様は、容器、および本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物を含む本発明の医薬組成物を含む、個体における、これらに限定されないが、神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻覚を含めた神経精神症状の予防および／または処置のためのキットに関する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本発明の一態様は、容器、および本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物を含む本発明の医薬組成物を含む、個体において、神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻視の予防および／または処置のためのキットに関する。
本発明の一態様は、個体に治療的有効量の本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物または医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする前記個体における、これらに限定されないが、神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻覚を含めた神経精神症状の予防および／または処置のための方法を包含する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
本発明の一態様は、個体に治療的有効量の本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物または医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする前記個体における、神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻視の予防および／または処置のための方法を包含する。
一部の実施形態は、対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、これらに限定されないが、神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻覚を含めた神経精神症状の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与は、神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻覚の処置、および／または予防をもたらす。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
一部の実施形態は、対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻視の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与は、神経変性疾患、例えば、レビー小体型認知症と関連する幻視の処置、および／または予防をもたらす。
一部の実施形態は、対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、これらに限定されないが、幻覚を含めた神経精神症状の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
一部の実施形態は、対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、幻視の予防および／または処置のための方法を対象とする。
一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、ピマバンセリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物から選択される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態Ｉ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態ＩＩおよびこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、１０ｍｇ〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成された医薬組成物中にある。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、医薬組成物中にあり、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、１日に約１回〜約４回、朝に１日１回、または対象の就寝時間の約１時間前に１日１回または２回投与される。
一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、これらに限定されないが、幻覚、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態を含めた神経精神症状の同時診断を有する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、ヒトは、幻視、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、可能性の高いレビー小体型の認知症の診断を有する。一部の実施形態では、可能性の高いＤＬＢの診断は、認知症の存在と、幻視、認知のゆらぎ、およびパーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも２つのコア判断基準；ならびに幻視、認知のゆらぎ、およびパーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される１つのコア判断基準；およびレム睡眠行動障害、重度の神経遮断薬感受性、ＤａＴ ＳＰＥＣＴイメージングスキャン上の低いドパミン輸送体取込み；および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも１つの示唆的判断基準の少なくとも１つとによって定義される。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症の診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症と関連する幻視の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、ヒトは、持続的な幻視を経験している。一部の実施形態では、持続的な幻覚の存在は、スクリーニングにおける神経精神症状評価の幻覚構成要素（ＮＰＩ項目Ｂ）上の４もしくはそれ超のスコアによって定義される。一部の実施形態では、ヒトは、１週間に少なくとも５日幻視を経験している。
一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与は、これらに限定されないが、幻覚を含めた神経精神症状の処置、および／または予防をもたらす。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、処置または予防は、幻覚の頻度、重症度、またはこれらの組合せにおける減少をもたらす。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与は、幻視の処置、および／または予防をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、幻視の頻度、重症度、またはこれらの組合せにおける減少をもたらす。一部の実施形態では、対象は、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与の前に、ＳＡＰＳ−Ｈ上で３もしくはそれ超のスコアを有する。一部の実施形態では、処置は、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、２２日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、４３日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、２２日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、４３日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、２２日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける変化によって測定するような主観的な睡眠の質における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、４３日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける変化によって測定するような主観的な睡眠の質における改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、対象の簡易精神状態検査スコア、認知、注意、介護者インプットを伴う臨床医の面接をベースとする変化印象（ＣＩＢＩＣ＋）評価、神経精神症状評価（ＮＰＩ）、ノースイースト幻視面接（ＮＥＶＨＩ）、認知薬物リサーチ（ＣＤＲ）コンピュータ化アセスメントシステム、陽性症状のアセスメントのためのスケール（ＳＡＰＳ）、陽性症状のアセスメントのためのパーキンソン病に適合されたスケール（ＳＡＰＳ−ＰＤ）、陽性陰性症状評価スケール（ＰＡＮＳＳ）、臨床全般印象（ＣＧＩ）スケール、または任意のこれらの組合せにおける改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、認知、注意またはこれらの組合せにおけるゆらぎをもたらす。
一部の実施形態は、対象に約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、これらに限定されないが、レビー小体型認知症と関連する幻覚を含めた神経精神症状の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、これらに限定されないが、幻覚、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態を含めた神経精神症状の同時診断を有する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
一部の実施形態は、対象に約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、レビー小体型認知症と関連する幻視の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、幻視、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。
一部の実施形態は、対象に約４０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、これらに限定されないが、幻覚を含めた神経精神症状の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、これらに限定されないが、幻覚、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態を含めた神経精神症状の同時診断を有する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
一部の実施形態は、対象に約４０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、幻視の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、幻視、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。
一部の実施形態は、対象に約８０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、これらに限定されないが、幻覚を含めた神経精神症状の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、これらに限定されないが、幻覚、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態を含めた神経精神症状の同時診断を有する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
一部の実施形態は、対象に約８０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、幻視の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、幻視、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。
一部の実施形態は、対象に約１６０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、これらに限定されないが、幻覚を含めた神経精神症状の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約１６０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、これらに限定されないが、幻覚、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態を含めた神経精神症状の同時診断を有する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
一部の実施形態は、対象に約１６０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、幻視の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約１６０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、幻視、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。
一部の実施形態は、それを必要とする対象において、第１の期間、前記対象に約４０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与し、それに続いて第２の期間、前記対象に約８０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与することを含む、これらに限定されないが、幻覚を含めた神経精神症状の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、対象は、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人のヒトである。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。
一部の実施形態は、第１の期間、対象に約４０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与し、それに続いて第２の期間、前記対象に約８０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、幻視の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、対象は、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人のヒトである。
一部の実施形態は、対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、それを必要とする前記対象において、レビー小体型の認知症の予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、ピマバンセリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物から選択される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態Ｉ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態ＩＩおよびこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、１０ｍｇ〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンの治療的有効量は、約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される医薬組成物中にある。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、医薬組成物中にあり、医薬組成物は、経口投与のために製剤される。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、投与される。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１〜約４回、朝に１日１回、対象の就寝時間の約１時間前に１日１回、または１日２回投与される。
一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、これらに限定されないが、幻覚、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態を含めた神経精神症状の同時診断を有する。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、ヒトは、幻視、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、可能性の高いレビー小体型の認知症の診断を有する。一部の実施形態では、可能性の高いレビー小体型の認知症の診断は、認知症の存在と、幻視、認知のゆらぎ、およびパーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも２つのコア判断基準；ならびに幻視、認知のゆらぎ、およびパーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される１つのコア判断基準；およびレム睡眠行動障害、重度の神経遮断薬感受性、ＤａＴ ＳＰＥＣＴイメージングスキャン上の低いドパミン輸送体取込み；および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも１つの示唆的判断基準の少なくとも１つとによって定義される。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症の診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する。一部の実施形態では、ヒトは、これらに限定されないが、レビー小体型の認知症と関連する幻覚を含めた神経精神症状の診断を有する成人である。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、ヒトは、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、ヒトは、持続的な幻覚を経験している。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症と関連する幻視の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、ヒトは、持続的な幻視を経験している。一部の実施形態では、持続的な幻覚の存在は、スクリーニングにおける神経精神症状評価の幻覚構成要素（ＮＰＩ項目Ｂ）上の４もしくはそれ超のスコアによって定義される。一部の実施形態では、ヒトは、１週間に少なくとも５日幻視を経験している。
一部の実施形態では、対象は、メラトニン、クエチアピン、クロナゼパム、レボドパ、カルビドパ、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せからなる群から選択される、治療的有効量の少なくとも１種のさらなる治療剤を併行的に受けている。一部の実施形態では、抗パーキンソン病薬は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドパミンアゴニストまたは任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。
一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与は、これらに限定されないが、幻覚を含めた神経精神症状を経験している対象においてレビー小体型認知症またはその症状の処置、および／または予防をもたらす。一部の実施形態では、幻覚は、幻視、幻聴、幻嗅、幻味、幻触、自己受容性感覚の幻覚、平衡感覚の幻覚、侵害受容性感覚の幻覚、温度感覚の幻覚、時間感覚の幻覚および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、幻覚は、幻視である。一部の実施形態では、処置または予防は、対象の簡易精神状態検査スコア、認知、注意、介護者インプットを伴う臨床医の面接をベースとする変化印象（ＣＩＢＩＣ＋）評価、神経精神症状評価（ＮＰＩ）、ノースイースト幻視面接（ＮＥＶＨＩ）、認知薬物リサーチ（ＣＤＲ）コンピュータ化アセスメントシステム、陽性症状のアセスメントのためのスケール（ＳＡＰＳ）、陽性症状のアセスメントのためのパーキンソン病に適合されたスケール（ＳＡＰＳ−ＰＤ）、陽性陰性症状評価スケール（ＰＡＮＳＳ）、臨床全般印象（ＣＧＩ）スケール、または任意のこれらの組合せにおける改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、認知、注意またはこれらの組合せにおけるゆらぎをもたらす。
一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与は、幻視を経験している対象においてレビー小体型認知症またはその症状の処置、および／または予防をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、対象の簡易精神状態検査スコア、認知、注意、介護者インプットを伴う臨床医の面接をベースとする変化印象（ＣＩＢＩＣ＋）評価、神経精神症状評価（ＮＰＩ）、ノースイースト幻視面接（ＮＥＶＨＩ）、認知薬物リサーチ（ＣＤＲ）コンピュータ化アセスメントシステム、陽性症状のアセスメントのためのスケール（ＳＡＰＳ）、陽性症状のアセスメントのためのパーキンソン病に適合されたスケール（ＳＡＰＳ−ＰＤ）、陽性陰性症状評価スケール（ＰＡＮＳＳ）、臨床全般印象（ＣＧＩ）スケール、または任意のこれらの組合せにおける改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、認知、注意またはこれらの組合せにおけるゆらぎをもたらす。
一部の実施形態では、対象は、治療的有効量のメラトニン、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン、クロナゼパム、レボドパ、カルビドパ、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、非定型抗精神病剤、ドパミン作用剤、ベンゾジアゼピン、抗うつ剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を併行的に受けている。一部の実施形態では、メラトニンの治療的有効量は、約１ｍｇ〜約５ｍｇである。一部の実施形態では、クエチアピンの治療的有効量は、約１２．５ｍｇ〜約１００ｍｇである。一部の実施形態では、クエチアピンの治療的有効量は、約２５ｍｇ以下である。一部の実施形態では、クロナゼパムの治療的有効量は、約０．０６２５ｍｇ〜約５ｍｇである。一部の実施形態では、抗パーキンソン病薬は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドパミンアゴニストまたは任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、レボドパ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約８，０００ｍｇである。一部の実施形態では、レボドパ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約２８５ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４３５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５８５ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７３５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９８０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２２５ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，４７０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，７１５ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約１，９６０ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，２０５ｍｇ、約２，２５０ｍｇ、約２，４５０ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約２，７５０ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，２５０ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約３，７５０ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，２５０ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，２５０ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約５，７５０ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，２５０ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約６，７５０ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，２５０ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約７，７５０ｍｇ、または約８，０００ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量のカルビドパ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、カルビドパの治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約７００ｍｇである。一部の実施形態では、カルビドパの治療的有効量は、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１．２５ｍｇ、約８０ｍｇ、約１０８．７５ｍｇ、約１４６．２５ｍｇ、１８３．７５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約３０６．２５ｍｇ、約３６７．５ｍｇ、約４２８．７５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５５１．２５ｍｇ、または約６１２．５ｍｇである。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、または２３ｍｇである。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約１５ｍｇである。一部の実施形態では、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４．５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１２ｍｇ、または約１３．３ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量のリバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、または約２４ｍｇである。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約５ｍｇ、約７ｍｇ、約１０ｍｇ、約１４ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、または約２８ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、延長放出、遅延放出またはこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のアマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇである。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンである。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、治療的有効量で投与される。一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、延長放出のために構成され、神経変性疾患を処置するのに有効なさらなる治療剤は、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または０．００１ｍｇ〜約７０ｍｇである。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１５ｍｇ、約３５ｍｇ、または約７０ｍｇである。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒトモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒト化モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ベータアミロイドを標的とする。一部の実施形態では、ベータアミロイドは、これらに限定されないが、可溶性オリゴマー、アミロイド斑に沈着した不溶性微小線維、またはこれらの組合せなどの凝集ベータアミロイドを含み得る。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、アデュカヌマブ（ＢＩＩＢ０３７）、ガンテネルマブ、バピネオズマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、ソラネズマブ、ＳＡＲ２２８８１０、ＭＥＤＩ１８１４、ＢＡＮ２４０１、または任意のこれらの組合せである。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、アルファ−シヌクレインを標的とする。一部の実施形態では、アルファ−シヌクレインを標的とするモノクローナル抗体は、ＲＧ−７９３５、Ｐｏｓｉｐｈｅｎ、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＰＤ０３Ａ、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＰＤ０１Ａ、または任意のこれらの組合せである。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＢＡＣＥ酵素阻害剤である。一部の実施形態では、ＢＡＣＥ酵素阻害剤は、ＣＴＳ−２１１６６、ＭＫ−８９３１、ＡＺＤ３２９３、ＬＹ３３１４８１４、ＢＩ１１８１１８１、ＬＹ２８８６７２１、Ｅ２６０９、ＲＧ７１２９、ＪＮＪ−５４８６９１１、ＴＡＫ−０７０、または任意のこれらの組合せである。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＲＡＧＥ阻害剤である。一部の実施形態では、ＲＡＧＥ阻害剤は、ＴＴＰ４８８（アゼリラゴン）、ＴＴＰ４０００、ＦＰＳ−ＺＭ１、または任意のこれらの組合せである。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、タウを標的とする抗体である。一部の実施形態では、タウを標的とする抗体は、ＡＡＤＶＡＣ−１、ＡＡＤＶＡＣ−２、ＡＣＩ−３５、ＢＭＳ−９８６１６８、ＲＧ７３４５、ＴＲｘ−２３７−０１５（ＬＭＴＸ）、ＡＶ−１４５１、ＡＶ−６８０、Ｐｏｓｉｐｈｅｎ、または任意のこれらの組合せである。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターである。一部の実施形態では、α７ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターは、エンセニクリン（ＥＶＰ−６１２４）、ＡＢＴ−１２６、ＡＢＴ４１８、ＲＧ３４８７、バレニクリン、Ａ−８６７７４４、ＴＣ−５２１９、ＡＶＬ３２８８、ＢＭＳ９３３０４３、ＤＳＰ−３７４８、または任意のこれらの組合せである。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、アルツハイマー病のための１つもしくは複数の処置、例えば、Ｎａｍｚａｒｉｃ（商標）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル塩酸塩）、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチン塩酸塩）、またはガランタミン臭化水素酸塩を含み得る。一部の実施形態では、記載した組成物および製剤は、パーキンソン病のための１つもしくは複数の処置、例えば、ＡＢＴ−１２６（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ポザニクリン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＭＡＢＴ−５１０２Ａ（ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＡＤ−０１（ＡＦＦｉＲｉＳ ＧｍｂＨ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＡＤ−０２（ＡＦＦｉＲｉＳ ＧｍｂＨ）、ダブネチド（Ａｌｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ニルバジピン誘導体（Ａｒｃｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｎａｐｓｏｓ（ＡＳＡＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＩＥ）、ＡＳＰ−２５３５（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ＡＳＰ−２９０５（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ｌ ｌＣ−ＡＺＤ−２１８４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｉｃ）、ｌ ｌＣ−ＡＺＤ−２９９５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｉｃ）、１８Ｆ−ＡＺＤ−４６９４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｉｃ）、ＡＶ−９６５（Ａｖｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、ＡＶＮ−１０１（Ａｖｉｎｅｕｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、静脈内免疫グロブリン（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ）、ＥＶＰ−６１２４（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、ニモジピン（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、ＢＭＳ−７０８１６３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、ＣＥＲＥ−１１０（Ｃｅｒｅｇｅｎｅ Ｉｎｃ）、ＣＬＬ−５０２（ＣＬＬ Ｐｈａｒｍａ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＧ）、ミモペジル（（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ ＳＡ）、ＤＣＢ−ＡＤ１（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＥＧｂ−７６１（（Ｄｒ Ｗｉｌｌｍａｒ Ｓｃｈｗａｂｅ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ）、Ｅ−２０１２（エーザイ株式会社）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐ ｐｉｃ）、バピネオズマブ（Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐ ｐｉｃ）、ＥＬＮＤ−００６（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、アトモキセチン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ＬＹ−２８１１３７６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ＬＹ−４５１３９５（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ｍ２６６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、セマガセスタット（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ソラネズマブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ＡＺＤ−１０３（Ｅｌｌｉｐｓｉｓ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＦＧＬＬ（ＥＮＫＡＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａ／Ｓ）、ＥＨＴ−０２０２（ＥｘｏｎＨｉｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＳＡ）、セレコキシブ（ＧＤ Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ）、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｉｃ）、ロシグリタゾンＸＲ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｉｃ）、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｉｃ）、Ｒ−１５７８（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）、ＨＦ−０２２０（Ｈｕｎｔｅｒ−Ｆｌｅｍｉｎｇ Ｌｔｄ）、オキシラセタム（ＩＳＦ Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ）、ＫＤ−５０１（Ｋｗａｎｇ Ｄｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＮＧＸ−２６７（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｓｒａｅｌ）、ヒューペルジンＡ（Ｍａｙｏ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、ディメボン（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ Ｉｎｃ）、ＭＥＭ−１４１４（Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＭＥＭ−３４５４（Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＭＥＭ−６３９０８（Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＭＫ−０２４９（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、ＭＫ−０７５２（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、Ｖ−９５０（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、メマンチン（Ｍｅｒｚ ＆ Ｃｏ ＧｍｂＨ）、ネラメキサン（Ｍｅｒｚ ＆ Ｃｏ ＧｍｂＨ）、Ｅｐａｄｅｌ（持田製薬株式会社）、１２３Ｉ−ＭＮＩ−３３０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ Ｌｉｅ）、ガンテネルマブ（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＡＧ）、ＮＩＣ５−１５（マウントサイナイ医科大学）、ヒューペルジンＡ（Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ Ｉｎｃ）、ＯＸＩＧＯＮ（ニューヨーク大学）、ＮＰ−１２（Ｎｏｓｃｉｒａ ＳＡ）、ＮＰ−６１（Ｎｏｓｃｉｒａ ＳＡ）、リバスチグミン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＥＣＴ−ＡＤ（ＮｓＧｅｎｅ Ａ／Ｓ）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＦ−３０８４０１４（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＰＦ−３６５４７４６（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＲＱ−０００００００９（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＰＹＭ−５００２８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ ｐｉｃ）、Ｇｅｒｏ−４６（ＰＮ Ｇｅｒｏｌｙｍａｔｏｓ ＳＡ）、ＰＢＴ−２（Ｐｒａｎａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ）、ＰＲＸ−０３１４０（Ｐｒｅｄｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、Ｅｘｅｂｒｙｌ−ｌ（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ Ｉｎｃ）、ＰＦ−４３６０３６５（Ｒｉｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐ）、ＨｕＣＡＬ抗ベータアミロイドモノクローナル抗体（Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）、ＥＶＴ−３０２（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＡＧ）、ニルバジピン（Ｒｏｓｋａｍｐ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ガランタミン（Ｓａｎｏｃｈｅｍｉａ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｋａ ＡＧ）、ＳＡＲ−１１０８９４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＩＮＭ−１７６（Ｓｃｉｇｅｎｉｃ ＆ Ｓｃｉｇｅｎ Ｈａｒｖｅｓｔ）、ミモペジル（中国科学院上海薬物研究所）、ＮＥＢＯ−１７８（Ｓｔｅｇｒａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＵＶＮ−５０２（Ｓｕｖｅｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＴＡＫ−０６５（武田薬品工業）、イスプロニクリン（Ｔａｒｇａｃｅｐｔ Ｉｎｃ）、ラサギリン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、Ｔ−８１７ＭＡ（富山化学工業）、ＰＦ−４４９４７００（ＴｒａｎｓＴｅｃｈ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ＣＸ−７１７（カリフォルニア大学）、１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（カリフォルニア大学ロサンゼルス校）、ＧＴＳ−２１（フロリダ大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１３３（ミシガン大学）、１８Ｆ−ＡＶ−４５（ミシガン大学）、テトラチオモリブデン酸塩（ミシガン大学）、１２３１−ＩＭＰＹ（ペンシルベニア大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１／ＺＫ（ペンシルベニア大学）、１１Ｃ−６−Ｍｅ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ大学）、１８Ｆ−６−ＯＨ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ大学）、ＭＣＤ−３８６（トリード大学）、酢酸ロイプロリドインプラント（Ｖｏｙａｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ）、アレプラシニン（Ｗｙｅｔｈ）、ベガセスタット（Ｗｙｅｔｈ）、ＧＳＩ−１３６（Ｗｙｅｔｈ）、ＮＳＡ−７８９（Ｗｙｅｔｈ）、ＳＡＭ−５３１（Ｗｙｅｔｈ）、ＣＴＳ−２１１６６（Ｚａｐａｑ）、およびＺＳＥＴ−１４４６（全薬工業）と組み合わせて投与し得る。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、運動ニューロンの障害の処置のために有用な１種もしくは複数の薬剤、例えば、ＡＥＯＬ−１０１５０（Ａｅｏｌｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、リルゾール（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）、ＡＬＳ−０８（Ａｖｉｃｅｎａ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ）、クレアチン（Ａｖｉｃｅｎａ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ）、アリモクロモル（Ｂｉｏｒｅｘ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ）、メコバラミン（エーザイ株式会社）、タランパネル（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、Ｒ−７０１０（Ｆ Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ）、エダラボン（三菱東京製薬株式会社）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＹＭ−５００１８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ ｐｉｃ）、ＲＰＩ−ＭＮ（ＲｅｃｅｐｔｏＰｈａｒｍ Ｉｎｃ）、ＳＢ−５０９（Ｓａｎｇａｍｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、オレソキシム（Ｔｒｏｐｈｏｓ ＳＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（Ｕｃｙｃｌｙｄ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、およびＲ−プラミペキソール（バージニア大学）を含み得る。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、コリン作動性伝達を修飾することが公知である薬剤、例えば、Ｍ１ムスカリン受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン性受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、５−ＨＴ４受容体部分アゴニストまたは５ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはモジュレーター、グルタメートアンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、推定上の代謝／ミトコンドリアモジュレーター、または疾患修飾剤、例えば、βもしくはγ−セクレターゼ阻害剤、タウを標的とする治療法、β−アミロイド凝集阻害剤およびβ−アミロイド免疫療法、抗うつ剤、例えば、三環式、ＭＡＯＩ（モノアミンオキシダーゼ阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）、ＳＮＲＩ（セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤）またはＮａＳＳＡ（ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ剤）を含み得る。特異的抗うつ剤化合物の例は、アミトリプチリン、クロミプラミン、シタロプラム、ドスレピン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、レボキセチン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、またはベンラファクシンであり得る。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、抗精神病薬、例えば、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾールまたはパリペリデンを含み得る。
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載のような１種もしくは複数の化合物、および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；およびＰＶＰ、メチルセルロース、またはこれらの混合物を含む医薬組成物に関する。本発明の一態様は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約０．０００１〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１６０ｍｇである。
本発明の一部の実施形態は、本明細書において開示されている化合物の実施形態のいずれかによる少なくとも１種の化合物、および薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を生成する方法を含む。
製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には、活性化合物と、液体もしくは微粉化した固体担体、または両方とを必要とされる割合で均一に混合し、次いで必要に応じて、このように得られた混合物を所望の形状へと形成することによって、調製し得る。
本発明の一態様は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および添加剤をブレンダーにおいてブレンドすることを含む、（ａ）１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；ならびに（ｂ）ＰＶＰおよびｃｏＰＶＰから選択される添加剤を含む、本発明の医薬組成物を調製する方法に関する。
本発明の一態様は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；およびＰＶＰ、メチルセルロース、またはこれらの混合物を含む剤形に関する。本発明の一態様は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を含む剤形に関する。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約０．０００１〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１６０ｍｇである。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、少なくとも１種のさらなる治療剤を含み得る。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、メラトニン、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン、クロナゼパム、レボドパ、カルビドパ、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、非定型抗精神病剤、ドパミン作用剤、ベンゾジアゼピン、抗うつ剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、抗パーキンソン病薬は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドパミンアゴニストまたは任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンである。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒトモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒト化モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ベータアミロイドを標的とする。一部の実施形態では、ベータアミロイドは、これらに限定されないが、可溶性オリゴマー、アミロイド斑中に沈着した不溶性微小線維、またはこれらの組合せなどの凝集したベータアミロイドを含み得る。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、アデュカヌマブ（ＢＩＩＢ０３７）、ガンテネルマブ、バピネオズマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、ソラネズマブ、ＳＡＲ２２８８１０、ＭＥＤＩ１８１４、ＢＡＮ２４０１、または任意のこれらの組合せである。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、アルファ−シヌクレインを標的とする。一部の実施形態では、アルファ−シヌクレインを標的とするモノクローナル抗体は、ＲＧ−７９３５、Ｐｏｓｉｐｈｅｎ、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＰＤ０３Ａ、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＰＤ０１Ａ、または任意のこれらの組合せである。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＢＡＣＥ酵素阻害剤である。一部の実施形態では、ＢＡＣＥ酵素阻害剤は、ＣＴＳ−２１１６６、ＭＫ−８９３１、ＡＺＤ３２９３、ＬＹ３３１４８１４、ＢＩ１１８１１８１、ＬＹ２８８６７２１、Ｅ２６０９、ＲＧ７１２９、ＪＮＪ−５４８６９１１、ＴＡＫ−０７０、または任意のこれらの組合せである。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＲＡＧＥ阻害剤である。一部の実施形態では、ＲＡＧＥ阻害剤は、ＴＴＰ４８８（Ａｚｅｌｉｒａｇｏｎ）、ＴＴＰ４０００、ＦＰＳ−ＺＭ１、または任意のこれらの組合せである。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、Ｔａｕを標的とする抗体である。一部の実施形態では、Ｔａｕを標的とする抗体は、ＡＡＤＶＡＣ−１、ＡＡＤＶＡＣ−２、ＡＣＩ−３５、ＢＭＳ−９８６１６８、ＲＧ７３４５、ＴＲｘ−２３７−０１５（ＬＭＴＸ）、ＡＶ−１４５１、ＡＶ−６８０、Ｐｏｓｉｐｈｅｎ、または任意のこれらの組合せである。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターである。一部の実施形態では、α７ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターは、エンセニクリン（ＥＶＰ−６１２４）、ＡＢＴ−１２６、ＡＢＴ４１８、ＲＧ３４８７、バレニクリン、Ａ−８６７７４４、ＴＣ−５２１９、ＡＶＬ３２８８、ＢＭＳ９３３０４３、ＤＳＰ−３７４８、または任意のこれらの組合せである。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、アルツハイマー病についての１つまたは複数の処置、例えば、Ｎａｍｚａｒｉｃ（商標）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル塩酸塩）、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチン塩酸塩）、またはガランタミン臭化水素酸塩を含み得る。一部の実施形態では、記載した組成物および製剤は、パーキンソン病のための１つまたは複数の処置、例えば、ＡＢＴ−１２６（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ポザニクリン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＭＡＢＴ−５１０２Ａ（ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＡＤ−０１（ＡＦＦｉＲｉＳ ＧｍｂＨ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＡＤ−０２（ＡＦＦｉＲｉＳ ＧｍｂＨ）、ダブネチド（Ａｌｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ニルバジピン誘導体（Ａｒｃｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アナプソス（ＡＳＡＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＩＥ）、ＡＳＰ−２５３５（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ＡＳＰ−２９０５（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ｌｌＣ−ＡＺＤ−２１８４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｉｃ）、ｌｌＣ−ＡＺＤ−２９９５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｉｃ）、１８Ｆ−ＡＺＤ−４６９４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｉｃ）、ＡＶ−９６５（Ａｖｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、ＡＶＮ−１０１（Ａｖｉｎｅｕｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、静脈内免疫グロブリン（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ）、ＥＶＰ−６１２４（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、ニモジピン（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、ＢＭＳ−７０８１６３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、ＣＥＲＥ−１１０（Ｃｅｒｅｇｅｎｅ Ｉｎｃ）、ＣＬＬ−５０２（ＣＬＬ Ｐｈａｒｍａ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＧ）、ミモペジル（（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ ＳＡ）、ＤＣＢ−ＡＤ１（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＥＧｂ−７６１（Ｄｒ Ｗｉｌｌｍａｒ Ｓｃｈｗａｂｅ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ）、Ｅ−２０１２（エーザイ株式会社）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐ ｐｉｃ）、バピネオズマブ（Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐ ｐｉｃ）、ＥＬＮＤ−００６（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、アトモキセチン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ＬＹ−２８１１３７６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ＬＹ−４５１３９５（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ｍ２６６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、セマガセスタット（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ソラネズマブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ＡＺＤ−１０３（Ｅｌｌｉｐｓｉｓ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＦＧＬＬ（ＥＮＫＡＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａ／Ｓ）、ＥＨＴ−０２０２（ＥｘｏｎＨｉｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＳＡ）、セレコキシブ（ＧＤ Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ）、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｉｃ）、ロシグリタゾンＸＲ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｉｃ）、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｉｃ）、Ｒ−１５７８（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）、ＨＦ−０２２０（Ｈｕｎｔｅｒ−Ｆｌｅｍｉｎｇ Ｌｔｄ）、オキシラセタム（ＩＳＦ Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ）、ＫＤ−５０１（Ｋｗａｎｇ Ｄｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＮＧＸ−２６７（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｓｒａｅｌ）、ヒューペルジンＡ（Ｍａｙｏ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、ディメボン（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ Ｉｎｃ）、ＭＥＭ−１４１４（Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＭＥＭ−３４５４（Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＭＥＭ−６３９０８（Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＭＫ−０２４９（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、ＭＫ−０７５２（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、Ｖ−９５０（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、メマンチン（Ｍｅｒｚ ＆ Ｃｏ ＧｍｂＨ）、ネラメキサン（Ｍｅｒｚ ＆ Ｃｏ ＧｍｂＨ）、Ｅｐａｄｅｌ（Ｍｏｃｈｉｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、１２３Ｉ−ＭＮＩ−３３０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ Ｌｉｅ）、ガンテネルマブ（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＡＧ）、ＮＩＣ５−１５（Ｍｏｕｎｔ Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ヒューペルジンＡ（Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ Ｉｎｃ）、ＯＸＩＧＯＮ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＮＰ−１２（Ｎｏｓｃｉｒａ ＳＡ）、ＮＰ−６１（Ｎｏｓｃｉｒａ ＳＡ）、リバスチグミン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＥＣＴ−ＡＤ（ＮｓＧｅｎｅ Ａ／Ｓ）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＦ−３０８４０１４（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＰＦ−３６５４７４６（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＲＱ−０００００００９（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＰＹＭ−５００２８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ ｐｉｃ）、Ｇｅｒｏ−４６（ＰＮ Ｇｅｒｏｌｙｍａｔｏｓ ＳＡ）、ＰＢＴ−２（Ｐｒａｎａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ）、ＰＲＸ−０３１４０（Ｐｒｅｄｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、Ｅｘｅｂｒｙｌ−ｌ（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ Ｉｎｃ）、ＰＦ−４３６０３６５（Ｒｉｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐ）、ＨｕＣＡＬ抗ベータアミロイドモノクローナル抗体（Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）、ＥＶＴ−３０２（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＡＧ）、ニルバジピン（Ｒｏｓｋａｍｐ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ガランタミン（Ｓａｎｏｃｈｅｍｉａ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｋａ ＡＧ）、ＳＡＲ−１１０８９４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＩＮＭ−１７６（Ｓｃｉｇｅｎｉｃ ＆ Ｓｃｉｇｅｎ Ｈａｒｖｅｓｔ）、ミモペジル（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＥＢＯ−１７８（Ｓｔｅｇｒａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＵＶＮ−５０２（Ｓｕｖｅｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＴＡＫ−０６５（武田薬品工業）、イスプロニクリン（Ｔａｒｇａｃｅｐｔ Ｉｎｃ）、ラサギリン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、Ｔ−８１７ＭＡ（富山化学工業）、ＰＦ−４４９４７００（ＴｒａｎｓＴｅｃｈ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ＣＸ−７１７（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ）、ＧＴＳ−２１（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｆｌｏｒｉｄａ）、１８Ｆ−ＡＶ−１３３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、１８Ｆ−ＡＶ−４５（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、テトラチオモリブデン酸塩（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、１２３１−ＩＭＰＹ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、１８Ｆ−ＡＶ−１／ＺＫ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、１１Ｃ−６−Ｍｅ−ＢＴＡ−１（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ）、１８Ｆ−６−ＯＨ−ＢＴＡ−１（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ）、ＭＣＤ−３８６（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｌｅｄｏ）、酢酸ロイプロリドインプラント（Ｖｏｙａｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ）、アレプラシニン（Ｗｙｅｔｈ）、ベガセスタット（Ｗｙｅｔｈ）、ＧＳＩ−１３６（Ｗｙｅｔｈ）、ＮＳＡ−７８９（Ｗｙｅｔｈ）、ＳＡＭ−５３１（Ｗｙｅｔｈ）、ＣＴＳ−２１１６６（Ｚａｐａｑ）、およびＺＳＥＴ−１４４６（全薬工業）と組み合わせて投与し得る。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、運動神経細胞障害の処置のために有用な１種または複数の薬剤、例えば、ＡＥＯＬ−１０１５０（Ａｅｏｌｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、リルゾール（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）、ＡＬＳ−０８（Ａｖｉｃｅｎａ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ）、クレアチン（Ａｖｉｃｅｎａ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ）、アリモクロモル（Ｂｉｏｒｅｘ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ）、メコバラミン（エーザイ株式会社）、タランパネル（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、Ｒ−７０１０（Ｆ Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ）、エダラボン（三菱東京製薬株式会社）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＹＭ−５００１８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ ｐｉｃ）、ＲＰＩ−ＭＮ（ＲｅｃｅｐｔｏＰｈａｒｍ Ｉｎｃ）、ＳＢ−５０９（Ｓａｎｇａｍｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、オレソキシム（Ｔｒｏｐｈｏｓ ＳＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（Ｕｃｙｃｌｙｄ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、およびＲ−プラミペキソール（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を含み得る。
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、コリン作動性伝達を修正することが公知である薬剤、例えば、Ｍ１ムスカリン受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン性受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター、５−ＨＴ４受容体部分アゴニストまたは５ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはモジュレーター、グルタメートアンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、推定上の代謝性／ミトコンドリアモジュレーター、または疾患修飾剤、例えば、βもしくはγ−セクレターゼ阻害剤、Ｔａｕを標的とする治療法、β−アミロイド凝集阻害剤およびβ−アミロイド免疫療法、抗うつ剤、例えば、三環式、ＭＡＯＩ（モノアミンオキシダーゼ阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）、ＳＮＲＩ（セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤）またはＮａＳＳＡ（ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ剤）であり得る。特定の抗うつ化合物の例は、アミトリプチリン、クロミプラミン、シタロプラム、ドスレピン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、レボキセチン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、またはベンラファクシンを含む。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、抗精神病薬、例えば、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾールまたはパリペリデンを含み得る。
通常の添加剤、例えば、結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、打錠滑沢剤、および崩壊剤は、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用し得る。経口投与のための液体調製物は、溶液剤、乳剤、水性もしくは油性懸濁剤、およびシロップ剤の形態であり得る。代わりに、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルと再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。さらなる添加物、例えば、懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含めた）、保存剤、および香味剤および着色剤を、液体調製物に加えてもよい。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、充填前に溶液を濾過減菌し、適当なバイアルまたはアンプルを密封することによって調製し得る。これらは、剤形を調製するための当技術分野で周知の多くの適当な方法のほんの数例である。
本発明の化合物は、当業者に周知の技術を使用して医薬組成物に製剤化することができる。本明細書において記述したものの外の適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野において公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．）を参照されたい。
予防および／または処置における使用のために、本発明の化合物は、代替の使用において、未加工または純粋な化学物質として投与し得ることが可能である一方、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として化合物または活性成分を提示することが好ましい。
このように、本発明は、１種もしくは複数の薬学的に許容されるその担体および／または予防的成分と一緒に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬製剤をさらに提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントには過度に有害でないという意味で「許容され」なくてはならない。
医薬製剤は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含めた）、膣もしくは非経口（筋内、皮下および静脈内を含めた）投与に適したもの、または吸入、絶縁による、または経皮パッチによる投与に適した形態のものを含む。経皮パッチは、薬物の最小の分解を伴って効率的な様式で吸収のための薬物を提示することによって、薬物を制御された速度で分配する。典型的には、経皮パッチは、剥離ライナーを伴う、不透過性裏打ち層、単一の感圧接着剤および除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に基づいて所望の効果的な経皮パッチを製造するのに適した技術を理解および認識する。
このように、本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、または賦形剤と一緒に、医薬製剤およびその単位投与量の形態としてもよく、このような形態で、固体、例えば、錠剤もしくは充填したカプセル剤、または液体、例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤、もしくはこれらで充填したカプセル剤（全て経口使用のため）として；直腸投与のための坐剤の形態で；あるいは非経口（皮下を含めた）使用のための無菌注射用溶液剤の形態にしてもよい。このような医薬組成物およびその単位剤形は、さらなる活性化合物または成分を伴うもしくは伴わない、通常の割合の通常の成分を含み得、このような単位剤形は、用いる意図する１日投与量範囲と釣り合った任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であり得る。医薬組成物は好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投与量単位の形態で作製される。このような投与量単位の例は、通常の添加物、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプン；結合剤、例えば、結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；崩壊薬、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；および滑沢剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムを伴う、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性成分はまた、組成物として注射によって投与してもよく、例えば、食塩水、デキストロースまたは水を、適切な薬学的に許容される担体として使用し得る。
本発明の化合物、またはその溶媒和物もしくは生理機能的誘導体は、医薬組成物中の活性成分として、特に、５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターとして使用することができる。用語「活性成分」は、「医薬組成物」の文脈において定義され、医薬の利益を提供しないと一般に認識される「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果を実現する医薬組成物の構成要素を意味する。
本発明の化合物を使用するとき、用量は、広範な限度内で変動することができ、通例および医師には公知であるように、これはそれぞれの個々の場合において個々の状態に適応される。これは、例えば、処置される疾病の性質および重症度、患者の状態、用いる化合物、または急性もしくは慢性の病態が処置されるか、または予防法が行われるかどうか、あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかによって決まる。本発明の代表的な用量には、これらに限定されないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが含まれる。本発明の代表的な用量には、これらに限定されないが、約０．０００１〜約１，０００ｍｇ、約１０〜約１６０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１６０ｍｇが含まれる。特に、相対的に多量、例えば、２つ、３つもしくは４つの用量が必要であると見なされるとき、複数回用量を、日中に投与し得る。一部の実施形態では、用量は、朝に１日１回、１日２回、または対象の就寝時間の約１時間前に１日１回投与される。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１〜約４回、朝に１日１回、対象の就寝時間の約１時間前に１日１回、または１日２回投与される。個体によって、および患者の医師または介護者から適切であると見なされるように、本明細書に記載されている用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。
処置において使用するのに必要とされる活性成分、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩によるだけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって変動し、究極的に担当の医師または臨床医の判断による。一般に、モデル系、典型的には、動物モデルにおいて得たデータを別のもの、例えば、ヒトへとｉｎ ｖｉｖｏでどのように外挿するかを当業者は理解する。ある状況において、これらの外挿は、別のもの、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトと比較した、単に動物モデルの体重に対してであり得るが、しかし、しばしば、これらの外挿は、単純に体重に基づかずに、むしろ種々の要因を組み込む。代表的な要因は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的な考慮すべき事項、例えば、用いる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒物検査プロファイル、薬物送達システムが利用されるかどうか、急性もしくは慢性の病態が処置されるか、または予防法が行われるかどうか、またはさらなる活性化合物が本発明の化合物に加えておよび薬物の組合せの部分として投与されるかどうかを含む。本発明の化合物および／または組成物によって疾患状態を処置するための投与量レジメンは、上で引用したような種々の要因によって選択される。このように、用いられる実際の投与量レジメンは広範に変動し得、したがって、好ましい投与量レジメンから逸脱し得、これらの典型的な範囲外の投与量および投与量レジメンを検査することができ、適切な場合には、本発明の方法において使用し得ることを当業者は認識する。
所望の用量は、単回用量で、または適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２つ、３つ、４つ以上の部分用量として好都合に提示し得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの別個の緩く間隔をあけた投与にさらに分割し得る。１日用量は、特に、適切であると見なされるように相対的に多量が投与されるとき、いくつか、例えば、２つ、３つもしくは４つの部分投与に分割することができる。適切な場合、個々の挙動によって、示された１日用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。
本発明の化合物は、多種多様の経口および非経口剤形で投与することができる。下記の剤形は、活性構成要素として、本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学的に許容される塩を含み得ることは当業者には明らかであろう。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体の選択は、固体、液体または両方の混合物でよい。固形調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としてまた作用し得る、１種もしくは複数の物質でよい。
散剤において、担体は、微粉化した活性構成要素との混合物中にある微粉化した固体である。
錠剤において、活性構成要素を、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
散剤および錠剤は、変化する百分率量の活性化合物を含有し得る。散剤または錠剤における代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含有し得る。しかし、当業者は、いつこの範囲の外側の量が必要であるかを知っている。散剤および錠剤のための適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。用語「調製物」は、担体として封入材料を伴う活性化合物の製剤を含むことを意図し、カプセル剤を提供し、ここでは担体を伴うかもしくは伴わない活性構成要素は担体で囲まれており、担体はこのように活性構成要素と関連している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物を最初に溶融し、撹拌によるなど活性構成要素を均一にその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を便利なサイズのモールド中に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適当であるとして公知のものなどの担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提示し得る。
液体調製物は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射用液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。注射用調製物、例えば、無菌注射用水性もしくは油性の懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤化し得る。無菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用溶液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤としてでよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性の不揮発性油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製物に使用される。
このように、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続的注入による）のために製剤化してもよく、アンプル、事前充填したシリンジ中の単位用量形態、少容量注入剤で、または加えられた保存剤を有する複数用量容器で提示し得る。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態をとってもよく、調合剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤を含有し得る。代わりに、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水との構成のための、無菌固体の無菌的単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得る粉末形態であり得る。
経口使用に適した水性製剤は、水に活性構成要素を溶解または懸濁させ、所望の通り適切な着色剤、フレーバー、安定化剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。
経口使用に適した水性懸濁液は、粘稠材料、例えば、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤を有する水に微粉化した活性構成要素を分散させることによって作製することができる。
使用の直前に、経口投与のための液体調製物に変換されることを意図する固形調製物がまた含まれる。このような液体形態は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を含む。これらの調製物は、活性構成要素に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味剤、分散剤、濃厚剤、可溶化剤などを含有し得る。
表皮への局所投与のために、本発明による化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化し得る。
軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して、水性もしくは油性基剤と共に製剤化し得る。ローション剤は、水性もしくは油性基剤と共に製剤化してもよく、一般にまた、１種もしくは複数の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤を含有する。
口への局所投与に適した製剤は、香味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガント中に活性剤を含むロゼンジ剤；不活性な基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤を含む。
溶液剤または懸濁剤は、通常の手段によって、例えば、スポイト、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用される。製剤は、単回用量または複数用量形態で提供し得る。スポイトまたはピペットの後者の場合は、これは適当な所定の容量の溶液剤または懸濁剤を投与して患者によって達成し得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成し得る。
気道への投与はまた、エアゾール製剤によって達成してもよく、ここでは活性成分は、適切な噴射剤を有する加圧されたパック中で提供される。本発明の化合物またはこれらを含む医薬組成物が、エアゾールとして、例えば、鼻エアゾールとして、または吸入によって投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を使用して行うことができる。エアゾールとしての本発明の化合物の投与のための医薬品形態は、当業者には周知のプロセスによって調製することができる。これらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適切な食塩水中の本発明の化合物の溶液または分散物を、通例の添加物、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増加させるための吸収増強剤、可溶化剤、分散剤など、および適切な場合、例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンを含めた通例の噴射剤などを使用して用いることができる。エアゾールは好都合にはまた、界面活性剤、例えば、レシチンを含有し得る。薬物の用量は、定量バルブを提供することによって制御し得る。
鼻腔内製剤を含めた気道への投与を意図する製剤において、化合物は一般に、例えば、１０ミクロンもしくはそれ未満程度の小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野において公知の手段によって、例えば、微粒子化によって得てもよい。望ましいとき、活性成分の持続放出を得るために構成されている製剤を用いてもよい。
代わりに、活性成分は、適切な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の、化合物の乾燥粉末、例えば、粉末ミックスの形態で提供し得る。好都合には、粉末担体は、鼻腔においてゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、またはそこから粉末を吸入器によって投与し得るブリスターパックで提示し得る。
医薬調製物は好ましくは、単位剤形である。このような形態において、調製物は、適当な量の活性構成要素を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージ化された調製物、別々の量の調製物を含有するパッケージ、例えば、バイアルまたはアンプル中のパック化された錠剤、カプセル剤、および散剤でよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ剤自体でよいか、またはこれは、パッケージ化された形態の適当な数のこれらのいずれかでよい。
経口投与のための錠剤またはカプセル剤、および静脈内投与のための液剤は、好ましい組成物である。
本発明による化合物は、無機酸および有機酸を含めた薬学的に許容される無毒性の酸から調製される、薬学的に許容される酸付加塩を含めた薬学的に許容される塩として任意選択で存在し得る。代表的な酸には、これらに限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸など、例えば、参照により本明細書中にその全体が組み込まれているＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に列挙されている、これらの薬学的に許容される塩が含まれる。
酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得てもよい。代わりに、遊離塩基は、適当な酸を含有する適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させるか、または塩および溶媒を他に分離することによって塩を単離し得る。本発明の化合物は、当業者には公知の方法を使用して標準的な低分子量溶媒と共に溶媒和物を形成し得る。
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。用語「プロドラッグ」は、当技術分野において公知の特定の化学基によって修飾されている化合物を指し、個体中に投与されたとき、これらの基は生体内変化を受け、親化合物が得られる。このように、プロドラッグは、一過性の様式で化合物の特性を変化させるか、もしくは除くために使用される１個もしくは複数の特化された無毒性保護基を含有する本発明の化合物として見なすことができる。１つの一般の態様では、「プロドラッグ」アプローチを利用して、経口吸収を促進する。徹底的な考察は、これらの両方が参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供されている。
本発明の一部の実施形態は、本明細書において開示されている化合物の実施形態のいずれかによる少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の本明細書に記載のような公知の医薬品および薬学的に許容される担体と一緒に混合することを含む、「併用療法」のための医薬組成物を生成する方法を含む。
５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターが医薬組成物中の活性成分として利用されるとき、これらはヒトにおける使用のみだけでなく、他のヒトではない哺乳動物における使用もまた意図することが留意される。実際に、動物ヘルスケアの領域における最近の進歩によって、家畜（例えば、ネコおよびイヌ）ならびに他の家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）における５−ＨＴ２Ａによって媒介される疾患または障害の処置のための、活性剤、例えば、５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターの使用についての考察が行われることを可能とする。当業者はこのような状況におけるこのような化合物の有用性を理解すると容易に考えられている。
本発明の実施形態は、上記の薬剤のクラスによって包含される任意の特定の薬剤に限定されず、これらのカテゴリーのいずれか内に入る任意の薬剤は、本発明の実施形態において利用し得る。このような薬剤の非限定的例を、明確とするために提供する。上記の二次的薬剤のいずれかは、本発明の実施形態において有用であり得る。
簡潔さのために本明細書に別々に記載されている、本発明の方法についての病態、対象のタイプ、１日用量、治療的有効量、観察不可能な有害効果レベルの用量、非有効用量、医薬組成物、およびキラル純度についての実施形態は、任意の適切な組合せで連結することができる。
他に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分、特性、例えば、分子量、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合に、用語「約」によって修飾されていると理解される。したがって、逆に示さない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲において記載する数値的パラメーターは、本発明によって得られることが求められる所望特性によって変動し得る近似値である。最低限でも、特許請求の範囲への均等の原則の適用を限定する試みとしてではなく、それぞれの数値的パラメーターは、報告された有効桁の数に照らして、通常の丸めの技術を適用することによって少なくとも解釈すべきである。本発明の広範な範囲を記載する数値範囲およびパラメーターは近似値であるにも関わらず、具体例において記載する数値は、できるだけ正確に報告する。しかし、任意の数値は、これらのそれぞれの検査測定において見出される標準偏差から必然的にもたらされる特定の誤差を固有に含有する。
本明細書において値の範囲を列挙することは、範囲内に入るそれぞれの別々の値を個々に指す簡単明瞭な方法としての役割を果たすことを単に意図する。本明細書において他に示さない限り、それぞれの個々の値は、個々に本明細書において列挙したかのように本明細書中に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書において他に示さない限り、または他に文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良好に解明することを意図し、別に特許請求する本発明の範囲に対する限定を提示しない。本明細書においていかなる言語も本発明の実施には不可欠である任意の特許請求されない要素を示すと解釈するべきではない。
本明細書において開示されている本発明の代わりの要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈されない。それぞれの群メンバーは、個々に、または群の他のメンバーもしくは本明細書において見出される他の要素との任意の組合せにおいて言及および特許請求し得る。群の１つもしくは複数のメンバーは、便宜および／または特許性の理由のために、群に含まれるか、群から除去し得ることが予測される。任意のこのような包含または除去が起こるとき、本明細書は、修飾された通りの群を含有し、したがって、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュ群の記載された明細を満たすと見なされる。
本発明の特定の実施形態は、本発明を実施するための本発明者らには公知の最良の態様を含めて本明細書に記載されている。当然ながら、これらの記載した実施形態に対するバリエーションは、上記の記載を読めば当業者には明らかとなる。本発明者は、当業者がこのようなバリエーションを必要に応じて用いることを予想し、本発明者らは、本発明が本明細書に特に記載されているのとは異なって実施されることを意図する。したがって、本発明は、準拠法によって認可されるような、本明細書に添付の特許請求において記載される主題の全ての修正形態および等価物を含む。さらに、その全ての可能なバリエーションにおける上記の要素の任意の組合せは、本明細書において他に示さない限り、または他に文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
本明細書において開示されている特定の実施形態は、「含む」よりむしろ「からなる」または「から本質的になる」という言語を使用して、特許請求の範囲においてさらに限定し得る。特許請求の範囲において使用されるとき、出願された通りであっても、または補正によって加えられようとも、前半部及び後半部との間の接続句「からなる」は、特許請求の範囲において特定されていない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。前半部及び後半部との間の接続句「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特定の材料またはステップ、ならびに基本的および新規な特徴（複数可）に実質的に影響を与えないものに限定する。このように特許請求された本発明の実施形態は、本明細書において固有にまたは明白に記載され、可能とされる。
最後に、本明細書において開示されている本発明の実施形態は、本発明の原理の例示であることを理解すべきである。用い得る他の修正形態は、本発明の範囲内である。このように、限定としてではなく、例として、本発明の代わりの構成は、本明細書における教示によって利用し得る。したがって、本発明は、正確に示され、記載されたようなものに限定されない。
実施例１
幻視を経験しているレビー小体型の認知症（ＤＬＢ）対象における、プラセボと対比したネロタンセリンの第２相二重盲検無作為化プラセボ対照研究
一次的目的：４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における変化によって測定するような、幻覚に対するプラセボと対比したネロタンセリンの効果をアセスメントする。
二次的目的：４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における変化によって測定するような、妄想に対するプラセボと対比したネロタンセリンの効果をアセスメントする。
４３日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような、総合機能の治験責任者アセスメントに対するプラセボと対比したネロタンセリンの効果をアセスメントする。
４３日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような、介護者負担に対するプラセボと対比したネロタンセリンの効果をアセスメントする。
４３日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける変化によって測定するような、主観的な睡眠の質に対するネロタンセリンの効果をアセスメントする。
２２日の処置の後、上記の有効性の全ての尺度に対するプラセボと対比したネロタンセリンの効果をアセスメントする。
ネロタンセリンの安全性および忍容性をアセスメントする。
標的集団：可能性の高いレビー小体型の認知症（ＤＬＢ）の診断、および持続的な幻視の存在を伴う５０〜８５歳（両端を含む）の成人対象。可能性の高いＤＬＢの診断は、認知症の存在と、下記の少なくとも１つとによって定義される。
下記の３つのコア判断基準の少なくとも２つ：幻視；認知のゆらぎ；パーキンソニズム、またはコア判断基準の１つおよび下記の３つの示唆的判断基準の少なくとも１つ：レム睡眠行動障害；重度の神経遮断薬感受性；ＤａＴ ＳＰＥＣＴイメージングスキャン上の低いドパミン輸送体取込み。
持続的な幻覚の存在は、スクリーニングにおいて、および２週間のリードイン期間（この間に、対象は、非薬理学的な短期の心理社会的療法を受ける）の終わりにおいて、神経精神症状評価の幻覚構成要素（ＮＰＩ項目Ｂ）上で４もしくはそれ超のスコアを有することによって定義される。幻覚は、患者および／または介護者によって報告されるように、性質という観点から主に視覚的でなくてはならない。さらに、対象は、ベースラインにおいて、ＳＡＰＳ−Ｈ上で３もしくはそれ超のスコアを有さなければならない。対象は、無作為化の前に２週間のプラセボ導入期間の終わりに、再び＞４のＮＰＩ項目Ｂスコアおよび＞３のＳＡＰＳ−Ｈスコアを有さなければならない。
安定的な低用量クエチアピン（＜２５ｍｇ、ＱＤ）を例外として、研究における抗精神病薬の使用は禁止される。研究の間に低用量のクエチアピンを受けている対象は、スクリーニングの前に少なくとも３週間、＜２５ｍｇ、ＱＤの安定的な用量を受けていなければならない。スクリーニングの前３週間以内に任意の他の抗精神病剤（または任意の他の用量のクエチアピン）を受けている全ての他の対象は、研究から除外される。研究のための標的階層化は、研究参加者の概ね５０％および６０％以下を構成する安定的な低用量のクエチアピンを受けている対象を含む。
安定的なコリンエステラーゼ阻害剤治療（スクリーニングの前少なくとも２カ月間）は、研究の間は許容される。
計画した対象の数：概ね２２５人の無作為化された対象（ネロタンセリン、８０ｍｇ、ＱＤ：７５人の対象；ネロタンセリン、４０ｍｇ、ＱＤ：７５人の対象；プラセボ：７５人の対象）。
計画した研究センターの数：概ね４０。
研究デザイン：これは、幻視を経験している可能性の高いＤＬＢを有する対象における多施設二重盲検無作為化プラセボ対照平行群研究である。毎日の８０ｍｇおよび４０ｍｇ用量でのネロタンセリンの有効性および安全性は、頻繁および反復性の幻視を経験している対象に与えたときに、６週間の処置期間に亘り評価する。安定的なコリンエステラーゼ治療（安定的な用量スクリーニングの前少なくとも２カ月間）は、研究の間は許容される。低用量クエチアピン（＜２５ｍｇ、ＱＤ）を例外として、スクリーニングの前に少なくとも３週間、安定的な用量を受けている対象において研究の間に抗精神病薬の使用は禁止される。安定的な用量のクエチアピンまたはコリンエステラーゼ阻害剤を受けている全ての対象は、研究の持続時間の間にこれらを受け続ける。
無作為化比は、１：１：１（８０ｍｇのネロタンセリン：４０ｍｇのネロタンセリン：プラセボ）であり、安定的な低用量のクエチアピンを受けている参加者の５０％（および６０％以下）の標的研究階層化を伴う。＞１８のＭＭＳＥスコアを有するＤＬＢ対象は、研究に含まれる。全ての対象は、ＤａＴ ＳＰＥＣＴイメージングスキャンを受ける。このスキャンの結果は、可能性の高いＤＬＢの診断の裏付けとなるが、他の判断基準が適合する場合、このような診断についての必要条件ではない。
スクリーニングの後で、対象は２週間のリードイン期間に入り、この間に対象は非薬理学的な短期の心理社会的療法を受ける。このリードイン期間の終わりに、全ての対象は再びＮＰＩおよびＳＡＰＳ試験を受け、＜４のＮＰＩ項目Ｂ（幻覚）スコア、＜３のＳＡＰＳ−Ｈスコアを有するもの、または性質という観点から主に非視覚的である幻覚の存在は、研究から除外される。
リードイン期間に続いて、次いで、対象は、２週間のシングルアームプラセボ導入期間を受ける。このプラセボ導入期間の終わりに、全ての対象はＮＰＩおよびＳＡＰＳ試験を再び受け、＜４のＮＰＩ項目Ｂ（幻覚）スコア、＜３のＳＡＰＳ−Ｈスコアを有するもの、または性質という観点から主に非視覚的である幻覚の存在は、研究から除外される。
この２週間のプラセボ導入期間に続いて、研究における対象は１：１：１に無作為化され、８０ｍｇもしくは４０ｍｇのネロタンセリンまたはプラセボを１日１回受ける。安全性データを研究を通して集める。主要および副次的エンドポイント上の有効性データは、６週間の処置における事前特定された主要エンドポイントにおいて、ならびに３週間およびベースラインにおいて集める。
処置の持続時間：研究参加は概ね１６週間持続する。スクリーニングについて０〜２８日、２週間の非薬理学的な短期の心理社会的療法を伴うリードイン期間、２週間のプラセボ導入期間、６週間の無作為化処置期間、および２週間のフォローアップ期間。
６週間の無作為化処置期間に続いて、全ての対象は、最も効果的および許容される用量でのネロタンセリンによる４０週間のオープンラベル延長研究に参加するのに適格である。
評価についての判断基準：一次的有効性尺度：一次的有効性応答は、ＳＡＰＳ−Ｈスケールによって評価するような、幻覚におけるベースラインからの４３日における変化のアセスメントである。
二次的有効性尺度：ＳＡＰＳ−Ｄを含めた精神病のさらなる尺度；ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメント；Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担に対する効果；ＳＣＯＰＡスコアによって測定するような睡眠に対する効果を含めた、４３日における測定。２２日の処置の後の全ての一次的および二次的尺度の測定。
安全性評価：安全性は、有害事象（ＡＥ）、身体検査、生命徴候、心電図（ＥＣＧ）、および通例の臨床的研究室アセスメントに基づいて評価する。
本発明についてその特定の好ましい実施形態に関連してかなり詳細に記載してきたが、他のバージョンが可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および範囲は、本明細書内に含まれる記載および好ましいバージョンに限定されるべきではない。
実施例２
幻視を経験しているレビー小体型認知症（ＬＢＤ）対象における、プラセボと対比したネロタンセリンの第１ｂ相二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー研究
適応症の理論的根拠：ＬＢＤと関連する幻視の処置のためのネロタンセリンの評価は、下記によって是認される。（１）ＰＥＴ放射性トレーサーイメージングによって示されるような、レビー小体病を有する対象における著しく増加した５−ＨＴ２ａ受容体密度であり、側頭皮質における５−ＨＴ２受容体の相対的な保存のエビデンスは、幻覚を起こすＤＬＢおよび幻覚を起こさないＤＬＢのケースの間の識別的なフィーチャである；（２）５−ＨＴ２ａ神経伝達をブロックする他の薬剤、例えば、ピマバンセリンおよび低用量クロザピンが、パーキンソン病と関連する精神病の症状における有効性を示すエビデンス；（３）ＤＬＢおよびＰＤＤと関連する幻覚の処置のための低用量非定型抗精神病剤、例えば、クエチアピンのオフラベル使用；ならびに（４）提案された用量範囲における現在までの従前の臨床研究に基づいたネロタンセリンの許容される安全性および忍容性プロファイル。
用量の理論的根拠：８０ｍｇのネロタンセリンの１日用量を、現在まで完了した研究におけるこの用量での好ましい忍容性およびＰＫ／ＰＤプロファイルに基づいて、この研究のために選択した。
目的およびエンドポイント
Figure 2018520187
研究デザイン：これは、頻繁および反復性の幻視を経験しているＤＬＢ対象における多施設二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー研究である。研究の主な目的は、ネロタンセリンの安全性を評価することである。研究の二次的目的は、幻視に対するネロタンセリンの効果の評価を含む。
最初のスクリーニングに続いて、適格の対象は、２週間の単盲検プラセボ導入期間に入る。この期間の終わりに、適格性判断基準に適合し続ける全ての対象は、４週間の二重盲検処置期間１に入る。処置期間１の完了に続いて、対象は４週間の休薬期間を受け、その間に、対象は研究医薬品を受けない。休薬の後、次いで、対象は４週間の二重盲検処置期間２に入る。
各対象を１：１に無作為化し、ＤＬＢおよびＰＤＤによって、下記のシークエンスの１つに階層化する：
１．ＡＢ＝期間１におけるネロタンセリンおよび期間２におけるプラセボ
２．ＢＡ＝期間１におけるプラセボおよび期間２におけるネロタンセリン
各処置期間の間に、ネロタンセリンを受けている対象は、最初の３日間４０ｍｇ用量を受け、次いで、処置期間の残りの期間の間、８０ｍｇ用量を受ける。最終の来診に続いて、全ての対象はネロタンセリンによるオープンラベル延長期間に参加するのに適格である。
対象のタイプおよび数：レビー小体型認知症と関連する幻視を有する２０人までの対象が登録し、これらの内、少なくとも１０人は、レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）と関連する幻視を有し、概ね１０人は、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）と関連する幻視を有する。
組入れ判断基準：ＤＳＭ−５診断基準に基づいたＤＬＢの診断、またはＤＳＭ−５診断基準に基づいたＰＤＤの診断；過去４週間のそれぞれの間に１週間当たり少なくとも５日起こる幻視の存在；簡易精神状態検査スコア≧１８；スクリーニングの前に少なくとも４週間≦２５ｍｇ／日の安定的な用量である場合、安定的なクエチアピン処置は許容される；抗パーキンソン病薬（例えば、レボドパ）を服用している対象は、スクリーニングの前に少なくとも１カ月間安定的な投与量を受け、研究を通して安定的なレジメンを続けることを予想しなければならない；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡｃｈＥＩ）またはメマンチンを服用している対象は、スクリーニングの前に少なくとも１カ月間安定的な投与量を受け、安定的なレジメン研究を通して続けることを予想しなければならない；対象は、研究アセスメントのための付随的な情報提供者としての役割を果たし、必要に応じて、研究に参加する代理の同意を提供することができる介護者またはファミリーメンバーを有さなければならない；閉経前または１年未満閉経後であり、不妊手術（すなわち、卵管結紮、子宮の部分的もしくは完全摘出）を受けていない女性対象は、陰性血清妊娠試験を受け、授乳中ではなく、研究を通して適切および信頼できる避妊（例えば、さらなる殺***発泡剤または殺***ゼリーによるバリア、子宮内避妊器具、ホルモン避妊）を使用する意思がなくてはならない。
除外基準：対象は、これらに限定されないが、統合失調症または双極性障害を含めたかなりの精神病性障害の現在の診断を有する；過去４週間のいずれかの間に１週間当たり５日未満で起こる幻視を有する対象；対象の精神病の症状は、別の医学的状態、精神障害、もしくは物質乱用に続発するか、またはこれらによってより良好に説明される；対象は、精神病のための抗精神病薬による処置に対して抵抗性であった；＞２５ｍｇ／日の用量の安定的なクエチアピン以外の任意の抗精神病医薬品の使用；過去４週間以内の対象の環境における任意のかなりの変化；かなりの脳血管事象の病歴を有する対象；発作の病歴を有する対象；現在の重篤および／または不安定な心血管、呼吸器、甲状腺、胃腸、腎臓、血液学的または他の医学的障害を有する対象；研究医薬品の最初の用量の前３０日以内に任意の治験用医薬品を使用している対象；スクリーニングにおいて損なわれた肝機能のエビデンスを有する対象（アスパラギン酸トランスアミナーゼ［ＡＳＴ／ＳＧＯＴ］またはアラニントランスアミナーゼ［ＡＬＴ／ＳＧＰＴ］について検査室参照（正常）範囲の上限（ＵＬＮ）の≧３倍の検査室試験値）；ネロタンセリンに対してアレルギー性または過敏性である対象。
他の適格性判断基準の考察：安全性に関して対象の適格性に対する潜在的な影響をアセスメントするために、治験責任者は、警告、注意、禁忌、ＡＥ、およびこの研究において使用されている治験用生成物（複数可）に関する他の有意なデータに関する詳細な情報について下記の文書（複数可）を参照しなければならない：ネロタンセリン臨床治験責任者の小冊子。
離脱判断基準−離脱の理由：研究からの離脱は、単盲検導入相に入った後の任意の時、および１２週目の来診（来診７）の完了の前の離脱として定義される。治験用生成物の使用を永久に中断する対象は、研究から離脱すると考えられる。対象は、いつでも任意の理由で研究から離脱し得る。治験責任者（または被指名人）は、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）の研究結論セクションにおける離脱についての理由を文書化しなければならない。ＡＥと関連する情報を、治験用生成物を中断した対象に対する通常の手順により集め続ける。離脱した対象は、置き換えない。対象の離脱についての理由を記録し、これらに限定されないが、下記が含まれてもよい：治験責任者の意見では、研究への参加を続けることが対象にとっての一番の利益にならないような、任意の臨床上のＡＥ、検査による異常、または他の医学的状態もしくは状況が起こる；女性対象の妊娠（処置の中断、しかし、妊娠の転帰がわかるまでフォローする）；かなりのプロトコル違反；対象が任意の理由のために中断することを求める；同意の撤回が主にＡＥ、有効性の欠如、または他の理由によるかどうかを決定することは重要である；対象は、ベースライン（来診３）において適格性判断基準に適合しない。上記の理由は、全ての場合において研究からの離脱を自動的にもたらさない。最終の決定は、主要な治験責任者および研究医学モニターの間のコンサルテーションに基づき、最終的な決定は、主要な治験責任者または対象が行う。対象は、研究ＩＰによる処置を中断し得るが、さらなる安全性評価のためにフォローされ続けることを同意し得る。
治験用生成物および他の研究処置：ネロタンセリン２０ｍｇ錠剤および対応するプラセボ錠剤は、圧縮した粉末ブレンド中に一般の医薬添加剤を含有する即時放出、青色の長楕円形状の錠剤から構成される。提案された臨床プログラムのために使用される添加剤は一般に利用可能であり、一般に安全であると見なされ、適当な公定受入れ判断基準に対して試験される。錠剤は、審美的な色のフィルムコートでコーティングする。ラクトース一水和物は、動物が源であるＲＶＴ−１０２錠剤の製造において使用される唯一の添加剤である。この添加剤の販売元は、ラクトース一水和物の製造において使用される成分がＢＳＥ／ＴＳＥ非含有であることを認定した。
無作為化／処置への割り当て：スクリーニングおよびプラセボ導入期間の間に、対象をそれらのイニシャル、スクリーニング番号および生年月日によって同定する。来診２において全てのスクリーニング適格性判断基準に適合する対象は、導入期間の間に単盲検プラセボを２週間まで受ける。錠剤は、１日１回朝方に投与する（概ね同じ時に）。来診３において、対象が全ての適格性判断基準に適合し続ける場合、対象を無作為化し、無作為化同定番号（３桁）を割り当てる。スクリーニングおよび無作為化番号の両方を使用して、任意の関連する研究文書上で対象を同定する。治験責任者は、対象の名前をそれらの同定番号に関連付ける記録を保持し、必要とされるとき、対象ファイル中のデータの簡単な照合を可能とする。治験責任者は、それらの現在の供給物によって無作為化番号を昇順で割り当てるように指導される。
適格の対象は、下記表５において列挙する処置シークエンスの１つによって研究処置ＡまたはＢを受けるように無作為化される。
Figure 2018520187
トライアルにおいて使用する研究医薬品は、ネロタンセリン２０ｍｇおよび対応するプラセボ錠剤である。各処置期間の間に、ネロタンセリンに無作為化された対象は、４０ｍｇ用量（２×２０ｍｇ錠剤）を当初３日間受け、処置期間の残りの期間の間、それらの用量は８０ｍｇ（４×２０ｍｇ錠剤）まで滴定する。処置期間１および２の間の４週間の休薬期間の間には、研究薬物は投与しない。
盲検：２０ｍｇのネロタンセリンおよび対応するプラセボ錠剤は、外見は同一である。
併用医薬品および非薬物療法
許容される医薬品および非薬物療法：スクリーニングの前に少なくとも４週間≦２５ｍｇ／日の安定的な用量である場合、安定的なクエチアピン処置は許容される；抗パーキンソン病薬（例えば、レボドパ）を服用している対象は、スクリーニングの前に少なくとも１カ月間安定的な投与量を受け、研究を通して安定的なレジメンを続けることを予想しなければならない；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡｃｈＥＩ）またはメマンチンを服用している対象は、スクリーニングの前に少なくとも１カ月間安定的な投与量を受け、研究を通して安定的なレジメンを続けることを予想しなければならない。
禁止医薬品および非薬物療法：禁止医薬品は、表６において示すように導入および処置期間の間に研究アセスメントを妨げ得る任意の医薬品を含む。
Figure 2018520187
研究において許容されるもの以外の、幻視を処置するために使用される任意の他の医薬品。
生活習慣および／または食事制限
食事および食事制限：研究医薬品は、食物と共に、または伴わずに投与することができる。
研究アセスメントおよび手順：プロトコルの放棄または免除は、即時の安全性の懸念を例外として許容されない。したがって、時間および事象の表において特定されたものを含めて研究デザインの必要条件の遵守は、必須であり、研究実施のために必要とされる。
時間および事象：時間および事象のスケジュールは、出現の時と共に、各研究アセスメントおよび手順を示す。全ての研究アセスメントは、治験責任者、ならびに／またはこの研究について承認および文書化された適切に資格のある被指名人によって行われるべきである。全ての評価者は、この研究において特定の評価スケールを行うために、訓練および認定される。全ての来診がベースライン来診に対してスケジュール設定するべきであることは重要である。来診ウィンドウが使用される場合、それに続く来診は、計画される来診スケジュールによって留めるべきである（すなわち、それに続く来診日は、従前の来診の日付から再計算するのではなく、ベースラインに対して留めるべきである）。情報は、ソースドキュメント、および適切な場合には、ｅＣＲＦに記録する。医学アセスメントが同じ基準時間についてスケジュール設定されている場合、アセスメントは、認知試験の後に行い、可能ならいつでも下記の順序で行うべきである：１２誘導ＥＣＧ；生命徴候；および採血。
スクリーニング期間（来診２の前に２８日まで）：対象は、スクリーニング期間の間に適格性についてスクリーニングされる。ＩＣＦは、可能である場合、各対象が、または対象の同意を伴って介護者がサインする。任意の研究に特異的な手順が行われる前に、ＩＣＦはまた介護者がサインする。この期間の間に研究に適任でない対象は、スクリーニング不適格症例であると考えられる。対象は、研究組入れ基準／除外基準によってスクリーニングされる。研究医学モニターによる承認の後でアセスメント活動を完了することが必要である場合、このスクリーニング期間はさらに１４日間まで延長し得る。スクリーニング期間の間にスクリーニング不適格症例である対象は、医学モニターとの話し合い後に再スクリーニングし得る。注：スクリーニング不適格症例である対象は、１度のみ再スクリーニングされ得る。
単盲検導入期間（来診３の前１４日）：来診２において、全ての研究スクリーニング判断基準に適合する対象は、単盲検導入期間に入る。治験用生成物を渡す。対象は、治験用生成物を朝に１日１回服用するように指導される。対象は、研究来診の間に最初の導入治験用生成物（単盲検プラセボ）を服用するように指導される。来診２アセスメントは、下記の表７によって行う。ベースライン（来診３）における無作為化に適任であるために、対象は、未使用の研究医薬品を戻し、研究アセスメントを完了することができると考えられ、ＭＭＳＥについての研究特異的な判断基準内に留まり、全ての他の適格性の必要条件に適合しなければならない。
ベースライン（来診３−０日目）および処置期間１（来診４および来診５−１４日目および２８日目）：来診３（０日目）において、二重盲検治験用生成物の摂取の前に、ベースラインアセスメントを行って、対象の適格性を決定する。適格の対象は２群、ネロタンセリンまたはプラセボの１つに無作為化し、最初の４週間の二重盲検処置期間、ＰＤＤまたはＬＢＤによって階層化する。処置期間１の間にネロタンセリンを受けている対象は、処置期間の最初の３日間、４０ｍｇ用量（２×２０ｍｇ錠剤）を受け、次いで処置期間の残りの期間の間、８０ｍｇ用量（４×２０ｍｇ錠剤）を受ける。二重盲検治験用生成物は、来診３において渡される。ベースライン来診において、対象は、研究センター職員の存在下でクリニックにおいて治験用生成物の最初の用量を摂取する。全てのさらなる用量は、外来患者として摂取する。それぞれの来診において、対象は、盲検治験用生成物を毎朝服用するように注意される。注：対象は来診３において研究医薬品の４週間の供給物を提供されているため、治験用生成物は来診４（２週目）において渡されない。しかし、治験用生成物のコンプライアンスを来診４においてアセスメントし、研究医薬品ボトルは対象に戻して、次のボトルが渡されるときの来診５（２８日目±３日）まで続けるべきである。
全てのクリニック来診は特定の来診ウィンドウによってスケジュール設定され、全ての特定のアセスメントを完了する（表７）。認知薬物リサーチ注意力試験の投与は、認知における概日性のゆらぎの潜在的なインパクトを減少させるために、各対象についてベースラインアセスメントの時刻の＋／−１時間のウィンドウ内に維持すべきである。ベースラインの注意力アセスメントをスケジュール設定し、行うときに、これは考慮に入れるべきである。
アセスメントの順序は、一貫したままであるべきである。可能である場合、ＥＣＧ、生命徴候、および採血を含めた他のアセスメントは、認知試験の後で行うべきである。二重盲検治験用生成物を時期尚早に中断する対象は、早期終了来診のためにクリニックに戻ることを勧められ、来診５アセスメントおよび手順を完了するべきである。
休薬期間（来診５、２８日目〜来診６、５６日目）：治験用生成物は、休薬期間の間に対象に与えない。
全てのクリニック来診は特定の来診ウィンドウによってスケジュール設定され、全ての特定のアセスメントを完了する（表７）。認知薬物リサーチ注意力試験の投与は、認知における概日性のゆらぎの潜在的なインパクトを減少させるために、各対象についてベースラインアセスメントの時刻の＋／−１時間のウィンドウ内に維持すべきである。ベースラインの注意力アセスメントをスケジュール設定し、行うときに、これは考慮に入れるべきである。
アセスメントの順序は、一貫したままであるべきである。可能である場合、ＥＣＧ、生命徴候、および採血を含めた他のアセスメントは、認知試験の後で行うべきである。二重盲検治験用生成物を時期尚早に中断する対象は、早期終了来診のためにクリニックに戻ることを勧められ、来診６アセスメントおよび手順を完了するべきである（研究薬物を渡すことを除いて）。
処置期間２（来診６、５６日目〜来診８、８４日目）：処置期間１の間にネロタンセリンを受けた対象は、処置期間２の間にプラセボを受ける；処置期間１の間にプラセボを受けた対象は、処置期間２の間にネロタンセリンを受ける。処置期間２の間にネロタンセリンを受けた対象は、処置期間の最初の３日間に４０ｍｇ用量（２×２０ｍｇ錠剤）を受け、次いで、８０ｍｇ用量（４×２０ｍｇ錠剤）を処置期間の残りの期間の間に受ける。二重盲検治験用生成物は、来診６において渡す。ベースライン来診において、対象は、研究センター職員の存在下でクリニックにおいて治験用生成物の最初の用量を摂取する。全てのさらなる用量は、外来患者として摂取する。各来診において、対象は、盲検治験用生成物を毎朝服用するように注意される。注：対象は来診６において研究医薬品の４週間の供給物を提供されているため、治験用生成物は来診７（１０週目）において渡さない。しかし、治験用生成物のコンプライアンスを来診７においてアセスメントし、研究医薬品ボトルは対象に戻して、来診８（８４日目±３日）まで続けるべきである。
全てのクリニック来診は特定の来診ウィンドウによってスケジュール設定され、全ての特定のアセスメントを完了する（表７）。認知薬物リサーチ注意力試験の投与は、認知における概日性のゆらぎの潜在的なインパクトを減少させるために、各対象についてベースラインアセスメントの時刻の＋／−１時間のウィンドウ内に維持すべきである。ベースラインの注意力アセスメントをスケジュール設定し、行うときに、これは考慮に入れるべきである。
アセスメントの順序は、一貫したままであるべきである。可能である場合、ＥＣＧ、生命徴候、および採血を含めた他のアセスメントは、認知試験の後で行うべきである。二重盲検治験用生成物を時期尚早に中断する対象は、早期終了来診のためにクリニックに戻ることを勧められ、来診８アセスメントおよび手順を完了するべきである。
Figure 2018520187
Figure 2018520187
重大なベースラインアセスメント：対象は、幻視についての適格性判断基準を適合し続ける必要がある：プラセボ導入期間の間に２週間のそれぞれの間に１週間当たり少なくとも５日間存在する幻視。
研究アセスメントおよび手順
有効性アセスメント：全ての研究アセスメントは、治験責任者、および／または適切に資格のある被指名人によって行われるべきであり、これらの人の全てはこの研究のためのこれらの手段を施すのに訓練され、認定される。全ての試みを同じ人について行い、各研究来診におけるそれぞれの個々の対象に対する特定のアセスメントを行うべきである。アセスメントは、質についてモニターする。付随的なデータと共にスクリーニングアセスメントを判定して、対象が組入れ判断基準に適合することを確実にする。他のアセスメントは、集めたデータを使用することによってモニターする。
簡易精神状態検査：ＭＭＳＥ（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ １９７５）は、見当識、記憶（近時および即時）、集中、言語、ならびに実践の１１の試験からなる。スコアは０〜３０の範囲であり、より低いスコアはより大きな認知機能低下を示す。これは対象のパフォーマンスに基づき、施すのに概ね５〜１０分かかる。
日々の幻視日誌：対象および介護者は一緒に日々の幻視日誌を完成し、ここでは対象および介護者は対象が経験する幻視の頻度および重症度を文書化する。この日誌は、確定した時間（すなわち、日誌が研究の間に最初に完成された時間の１時間以内）において毎夕方完成させる。対象および介護者は、対象が１日を通じて幻視を経験するかどうかに留意し、幻覚の概ねの数、幻覚の質、および幻覚が対象および介護者に対して心をかき乱す程度を記載する。この日々の幻視日誌は、上記の時間および事象のスケジュールに基づいて治験責任者によって判定され、最後の来診からの対象が少なくとも１つの幻視を経験する日数を記録する。日々の幻視日誌の例を下記で示す。
幻視日誌
この治験の一部として、本発明者らは、処置によって患者が経験している幻視の数およびタイプが変化するかどうかを見る。幻視とは、本発明者らは、患者が本物でないビジョンを見たことを報告または認めるときの機会を意味する。これは、患者が現実である可能性は低いと知っているものを見るという形態を取り得る。幻視の出現はまた、例えば、そこにいない人に話しかけること、または患者が他の人には見えないものを見ているようにふるまうことによって患者が行動する様式から明らかであり得る。
セクションＡ−患者および介護者が一緒に完成する。
日付
今日服用した研究錠剤の数
１．今日幻視を経験しましたか？はい／いいえ
２．何回ですか？
３．あなたが見たものを描写して下さい。
セクションＢ−情報提供者／介護者が完成する。
１．今日幻視はどのくらい顕著でしたか（ライン上にＸを記入して下さい）？
Figure 2018520187
２．幻視はどのくらい心をかき乱すものでしたか（ライン上にＸを記入して下さい）
Figure 2018520187
セクションＣ−患者が完成する。
３．今日幻視はどのくらい顕著でしたか（ライン上にＸを記入して下さい）？
Figure 2018520187
４．幻視はどのくらい心をかき乱すものでしたか（ライン上にＸを記入して下さい）
Figure 2018520187
視覚的アナログスケール：視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）は、個体が主観的なアセスメントを定量化することを可能とする心理測定的ツールである。スケールは通常水平線であり、典型的には、長さが１００ｍｍであり、各末端において言葉での記述が固定されている。ＶＡＳを完成する個体は、それらが当該の症状を障害性であると感じる程度を表すマークをライン上に記入し、ＶＡＳは、ラインのいずれかの端からの物理的な距離を測定することによってスコア化する。ＶＡＳは、上記の時間および事象のスケジュールによって対象および対象の介護者の両方が完成する。
陽性症状のアセスメントのためのスケール：陽性症状のアセスメントのためのスケール（ＳＡＰＳ）は、統合失調症における精神病の症状のアセスメントのために当初は開発された。ＳＡＰＳは、４つの症状クラスター（幻覚、妄想、突飛な行動、および陽性の形式的思考障害）をアセスメントする。これらのクラスターのそれぞれにおいてアセスメントされる項目は頻度に基づいて評価し、各クラスターにおける総合スコア項目は、症状が機能することを妨げる頻度および程度の両方に基づく。ＳＡＰＳの他の構成要素はＤＬＢおよびＰＤＤを有する患者と直接的に関連していないため、この研究のために、幻覚および妄想にのみ焦点を当てるＳＡＰＳの短縮された形態の使用を使用する。ＳＡＰＳは、上記の時間および事象のスケジュールによってアセスメントする。
認知薬物リサーチ注意力コンピュータ化試験：注意力は、注意および覚醒を評価するために使用される試験のコンピュータ化バッテリーである。バッテリーは、認知薬物リサーチアセスメントからの３つの重要な潜在性尺度：単純反応時間、選択反応時間、および数字ヴィジランス課題からなる。注意力を含む試験の典型的な単一のアセスメントは、１０分未満が必要とされる。注意力バッテリーおよびその構成する構成要素を用いて、ＤＬＢおよびＰＤＤの複数の研究における注意および覚醒が評価されてきた。
安全性およびスクリーニングアセスメント
有害事象：治験責任者またはサイトスタッフは、ＡＥまたはＳＡＥの定義に適合する事象を検出し、文書化し、報告することに対して責任がある。
有害事象の定義：
ＡＥは、薬物に関連するかどうかを問わず、ヒトにおける薬物の使用に関連する都合の悪い医学的出現である。したがって、ＡＥは、因果関係についての判断を伴わない、医薬生成物の使用に時間的に関連する任意の好ましくない意図されない徴候（異常な検査による所見もしくは生命徴候測定を含めた）、症状、または疾患でよい。
ＡＥの定義に適合する事象は、下記を含む。
状態の頻度および／または強度の増加を含めた慢性または断続的な既存の状態の悪化。
それが研究の開始の前に提示されているのにも関わらず、治験用生成物の投与の後に検出または診断された新たな状態。
疑われている薬物相合作用の徴候、症状、または臨床的続発症。
治験用生成物または併用医薬品の疑われている過量投与の徴候、症状、または臨床的続発症。
臨床的に問題がある異常な所見（検査室試験結果、生命徴候、身体検査所見、ＥＣＧ、放射線検査または他の研究）は、ＡＥとして記録すべきである。「臨床的に問題がある」所見は、さらなる来診、モニタリングもしくは照会、診断試験もしくは処置の変更を含めた臨床管理に影響を与えるもの、または治験責任者によって臨床的に問題があると考えられるものである。臨床的に問題がある所見は、従前に異常であったが、今やさらなる措置を必要とする試験における変化であり得る。
医学的または外科的手順が行われるとき、手順をもたらす状態は、ＡＥとして記録すべきである。
ＡＥの定義に適合しない事象は、下記を含む。
治験責任者によって、対象の根底にある状態について予想されるより重度であると判断されない限り、研究の開始において存在または検出される既存の疾患または状態の予測された日毎のゆらぎまたは予想される進行。
臨床的に問題がある（上記の定義を参照されたい）と標識されていない異常な検査室、ＥＣＧ、または生命徴候の測定。
都合の悪い医学的出現が起こらなかった状況（病院への社会的および／または利便性のための入院）。
他のＡＥの非存在下での過量投与は、それ自体でＡＥとして報告しない。
研究の経過における悪化を示すＣ−ＳＳＲＳの変化は、治験責任者によって臨床的意義について評価されるべきであり、臨床的に問題がある（例えば、医療ケアまたは介入における変更が必要とされる）場合、関連するＡＥを記録すべきである（存在する場合）。ＡＥは、臨床的に問題があるとしてアセスメントされた主要な根底にある臨床的顕在化であるべきであり、スコア自体の変化ではない。
有害事象は、単盲検導入期間の間に起こるものを含めて、インフォームドコンセントがサインされた時から記録する。処置中に発生した有害事象は、治験用生成物の最初の用量の日付においてまたはその後に起こるものと定義される。
重篤な有害事象の定義：
治験責任者またはスポンサーの見解において、ＡＥが下記の転帰のいずれかをもたらす場合、ＡＥは重篤であると考えられる。死亡、生命を脅かすＡＥ。（治験責任者またはスポンサーの見解において、ＡＥの出現が患者または対象を死亡の即座の危険にさらす場合、ＡＥは「生命を脅かす」と考えられる。ＡＥは、これがより重度の形態で起こった場合、死亡をもたらし得るＡＥを含まない。ＡＥが生命を危うくするものであるかどうかという決定は、治験責任者またはスポンサーの意見に基づくことができる。このように、いずれかがこれが生命を脅かす定義に適合すると考える場合、報告する目的のためにこれは生命を脅かすと考えなければならない。）
入院患者の入院または既存の入院の延長、持続性もしくはかなりの無能力、または普通の生活機能を行う能力の実質的な撹乱、または先天性異常／出生時欠損。死亡をもたらさないか、生命を危うくするものでないか、または入院を必要とし得ない重要な医学的事象は、適当な医学的判断に基づいて、これらが患者または対象を危険にさらし得、かつこの定義において列挙されている転帰の１つを予防するために医学的または外科的介入を必要とし得るとき、重篤であると考えてもよい。このような医学的事象の例は、救急治療室もしくは家庭での集中処置を必要とするアレルギー性気管支痙攣、血液異混和症もしくは入院患者の入院をもたらさない痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発生を含む。
ＳＡＥのこの定義によって、スポンサーまたは治験責任者が、事象が重篤であるかを決定することを可能とする。ＳＡＥはかなりの安全性の問題の同定のために非常に重要であるため、ＦＤＡは、治験責任者およびスポンサー両方のアセスメントを考慮に入れることが重要であると考えている。例えば、治験責任者の展望は、事象を実際に観察することによって情報を得てもよく、スポンサーは、薬物およびその効果のより広範な知識を有し、事象の有意性のその評価についての情報を与える可能性が高い。スポンサーまたは治験責任者が、事象が重篤であると考える場合、スポンサーは、事象を重篤であると考え、可能な迅速な報告のために評価しなければならない。
有害事象および重篤な有害事象情報を集めるための期間および頻度：ＡＥおよびＳＡＥを集めることは、時間および事象スケジュールにおいて示すように、対象がインフォームドコンセントにサインする時に始まり、フォローアップの接触まで続ける。全てのＳＡＥは、記録し、治験責任者がＳＡＥに気付いた２４時間以内に報告する。治験責任者は、以前の研究対象においてＡＥまたはＳＡＥを積極的に探す義務がない。しかし、対象が研究から解放された後いつでも治験責任者が死亡を含めた任意のＳＡＥについて知った場合、および事象が治験用生成物または研究参加と合理的に関連したと対象が考える場合、治験責任者は、スポンサーまたはスポンサーの代理人に迅速に通知しなければならない。
有害事象のアセスメント：それぞれのＡＥの重症度は、治験責任者、またはこの研究について承認および文書化された被指名人によって、下記の定義に基づいて軽度、中等度、または重度としてアセスメントする。
軽度：通常一過性であり、最小の処置または治療的介入のみを必要とし得る事象。事象は一般に、日常生活の通常の活動を妨げない。
中等度：さらなる特定の治療的介入によって通常軽減される事象。事象は、日常生活の通常の活動を妨げ、不快感をもたらすが、対象を害するかなりのまたは持続的な危険を引き起こさない。
重度：日常生活の通常の活動を妨げるか、もしくは臨床状態に有意に影響を与え、または集中的な治療的介入を必要とし得る事象。
重症度は、本明細書において定義される「重篤度」と同じではないことに留意されたい。下記のカテゴリーを使用して転帰をアセスメントする：回復する／解決する、回復しない／解決しない、続発症を伴って回復する／解決する、致死的、または不明。
有害事象および重篤な有害事象を検出する方法：ＡＥおよび／またはＳＡＥを検出する時に、バイアスを導入しないように注意を要する。自由回答式および非誘導的な口頭質問が、ＡＥ出現について尋ねる好ましい方法である。適当な質問は、「気分はどうですか」、「最後の来診／接触から何か（他に）医学的問題がありましたか」、または「この研究で提供されたもの以外に、最後の来診／接触から新たな薬を摂取しましたか」を含む。
有害事象および重篤な有害事象のフォローアップ：最初のＡＥ／ＳＡＥ報告の後で、治験責任者は、それに続く来診／接触において各対象を積極的に追跡することが求められる。全てのＡＥおよびＳＡＥは、解決まで、状態が安定化するまで、事象が他に説明されるまで、または対象が追跡不能例となるまで追跡する。
身体検査：身体検査は、表７において示したように行われる。精密な身体検査は、最低でも、心血管、呼吸器、胃腸、および神経系のアセスメントを含む。神経学的検査は、歩行運動、バランス、協調、脳神経および運動系および感覚系のアセスメントを含む。短時間の症状を対象とする身体検査は、最低限でも、肺、心血管系、ならびに腹部（肝臓および脾臓）のアセスメントを含む。スクリーニングおよび来診８における身体検査は、完全な検査である。全ての他の研究来診において、省略された身体検査が必要とされる。
生命徴候：生命徴候は対象が５分間座った***でいた後測定し、温度、収縮期血圧および拡張期血圧、脈拍数、および呼吸数を含む。姿勢の変化は、適当な***変化の３分以内に測定する。体重はまたそれぞれの来診において記録し、身長はスクリーニングにおいて記録する。
心電図：単一の１２誘導ＥＣＧは、仰臥位の対象において、心拍数を自動的に計算し、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、およびＱＴｃ間隔を測定するＥＣＧ機器を使用して、研究の間に各時点で得る。サイトにおける治験責任者または指定された資格のある医師は、対象を研究から除外するか、または緊急のさらなる評価もしくは介入を必要とすべきである異常についてスクリーニングＥＣＧを評価する。治験責任者または医師はまた、新たな異常について全てのそれに続く来診についてのＥＣＧプリントアウトを評価すべきである。異常は、臨床的意義の決定を含むべきである。臨床的に問題があるＥＣＧ所見は、さらなる医学的評価または処置を必要とするものである。
臨床安全性検査によるアセスメント：表８において定義したような全てのプロトコルによって必要とされる検査によるアセスメントは、研究手順マニュアルおよびプロトコル時間および事象スケジュールによって行わなければならない（表７）。検査室請求フォームを完成しなければならず、試料は対象番号、プロトコル番号、サイト／センター番号、および来診の日付を明瞭に標識化しなければならない。試料の調製および運送についての詳細は検査室によって提供され、研究手順マニュアルにおいて詳述する。全ての安全性パラメーターについての参照範囲は、アセスメントに対して責任がある検査室によってサイトに提供される。
臨床的に問題がある異常な検査室試験はまた、ＣＲＦ上でＡＥとして記録すべきである。臨床的に問題があるとは、確認された異常な試験結果が、さらなるモニタリング診断試験、または処置における変化を含めて、患者管理に対して影響を有することを意味する。
同じ標準を、施設の地域の検査室において行われ、かつ対象管理の変化（すなわち、処置におけるモニタリング、診断試験、または任意の変化）をもたらす、さらなる非プロトコル特異的検査によるアセスメントに適用する。
重複したおよび／またはさらなる採血を回避するために試料の適切な処理および取扱いのための研究手順マニュアルを参照されたい。
試験を行う血液学、臨床化学、尿検査、および他のスクリーニング検査室パラメーターを、表８において列挙する。
Figure 2018520187
研究への参加の間または治験用生成物の最後の用量の後７日以内に臨床的に有意に異常であると考えられる値を有する全ての検査室試験は、値が正常もしくはベースラインに戻るまで、または値が安定化するまで繰り返すべきである。治験責任者によって合理的であると判断される期間以内にこのような値が正常に戻らない場合、原因を同定し、医学モニターに通知すべきである。
自殺念慮のアセスメント：対象は、コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ−ＳＳＲＳ）を使用した研究の前および間に自殺念慮についてアセスメントを受ける。かなりの危険性があると考えられる対象は、研究から除外される。Ｃ−ＳＳＲＳは、行動および観念化の両方を統合することによって重症度、および自殺念慮の変化をアセスメントするように設計されている簡潔な尺度である。これは、観念化の強度（重症度の潜在的に重要なマーカー）をアセスメントし、特に、頻度、持続時間、制御性、抑止力、およびそれぞれにアセスメントされた時間フレームの間に最も重度であった観念化についての理由について尋ねる。自殺行動はまた、行動を実際の試み、中断された試み、または中止された試み；および準備的で自殺行為的ではない自傷行動にカテゴリー化するさらなる質問をすることによってアセスメントする。Ｃ−ＳＳＲＳは、このスケールを施すのに訓練され、認定された評価者によって完成される。自殺念慮の存在を示すＣ−ＳＳＲＳスコアにおける変化は、臨床的意義について治験責任者が評価し、継続する研究適格性および適当な臨床上の行為（これらに限定されないが、メンタルヘルスの専門家への照会を含めた）を決定すべきである。臨床的に意味ある自殺念慮、自殺行動および自殺完遂は、有害事象と記録すべきである。
パーキンソニズムのアセスメント：統合されたパーキンソン病評価スケール（ＵＰＤＲＳ）パートＩＩおよびパートＩＩＩを使用して研究の前および間に、対象をパーキンソニズムの徴候についてアセスメントする。ＵＰＤＲＳパートＩＩは、話すこと、嚥下、手書き、更衣動作、転倒、唾液分泌、歩行、および振戦を含めた、日常生活の活動（ＡＤＬ）についての患者の自己評価である。ＵＰＤＲＳパートＩＩＩは、硬直、指でタップすること、静止状態での振戦、姿勢、足の敏捷性、動作緩慢を含めた、臨床医がスコア化する運動評価である。
妊娠：女性対象における全ての妊娠の詳細は、投薬の開始の後、および治験用生成物の最後の用量の３０日後まで集める。妊娠が報告される場合、治験責任者は、妊娠について知った２４時間以内に医学モニターに情報を与えるべきである。妊娠をフォローアップして、転帰（早期中断を含めた）、ならびに母親および小児の状態を決定しなければならない。妊娠合併症、および医学的理由のための選択的中断は、ＡＥまたはＳＡＥとして報告しなければならない。自然流産は、ＳＡＥとして報告しなければならない。対象が研究を完了した後に治験責任者の注意を引き、かつ治験責任者が治験用生成物と関連する可能性があると考える妊娠と関連して起こる任意のＳＡＥは、スポンサーまたはスポンサーの代理人に迅速に報告しなければならない。治験責任者は、対象が研究に登録している間に妊娠となった男性研究対象の女性パートナーについての妊娠についての情報を集めることを試みなければならない。妊娠についての情報は、上記のようにスポンサーまたはスポンサーの代理人に報告しなければならない。パートナーをまたフォローして、妊娠の転帰を決定する。母親および小児の状態についての情報は、スポンサーまたはスポンサーの代理人に送られる。一般に、フォローアップは、推定される出産予定日に続いて６週間以下〜８週間である。妊娠の早期中断を報告する。
統計的考察およびデータ分析
仮説：正式な仮説は、研究について計画しない。一次統計的フレームワークは、４週間の処置に続く、プラセボと比較したネロタンセリンの安全性を評価することである。混合効果モデルを使用した推定アプローチを行って、目的の副次的有効性エンドポイントにおける処置間の差異を推定する。
試料サイズの考察：目的の一次比較は、レビー小体型認知症を有する患者において４週間の処置期間の後にネロタンセリンの安全性をプラセボと比較する。クロスオーバーデザインにおける概ね２０人までの患者（概ね１０人のＤＬＢ患者および１０人までのＰＤＤ患者からなる）の試料サイズは、ネロタンセリンによる処置の後の重要な安全性パラメーターの適切な評価を可能とする。
データ分析の考察
分析集団：安全性分析のための一次集団は、無作為化され、少なくとも１用量の治験用生成物を摂取した全ての対象からなる安全性集団である。有効性分析集団は、少なくとも１用量の治験用生成物を服用し、かつ少なくとも１つのベースライン後の有効性アセスメントを有した全ての無作為化された対象からなる。これは、有効性分析のために使用される一次集団である。
分析計画の重要な要素：この研究の主な目的は、ネロタンセリンの安全性および忍容性を評価することである。ネロタンセリンの有効性の評価は、研究の主な目的ではない。研究に亘る全ての有効性および安全性尺度を提示する。連続データは、平均、ＳＤ、中央値、最大、最小、および対象の数によって要約する。カテゴリーデータは、頻度数および割合によって要約する。リスト項目は、シークエンス対象、期間および時間によってソートする。要約を処置および時間によって提示する。ＳＡＳシステムのバージョン９．２またはより高いバージョンを使用して、データを分析し、表、図、およびリスト項目を生じさせる。行われる分析のさらなる詳細は、統計解析計画において提供する。分析データセットは、現在のＣＤＩＳＣガイドラインに従ってバージョンＳＡＳ９．２またはその後のものを使用して構築する。
安全性分析：安全性分析は、安全性集団に基づく。安全性は、ＡＥ、検査室分析物、生命徴候、ＥＣＧパラメーター、身体検査所見、および併用医薬品を要約および分析することによってアセスメントする。
有害事象：ＡＥは、二重盲検処置の最初の用量後に始まるか、または悪化した場合、処置によって発生したもの（ＴＥＡＥ）であると考える。ＡＥが治験用生成物投与の初日に始まるか、または悪化する場合、ＣＲＦおよびソースデータのノートを提供して、これが治験用生成物投与の前または後に起こったかを明らかにする。ＴＥＡＥ、死亡を含めたＳＡＥ、治験用生成物の中断をもたらすＡＥ、ならびに最大重症度および治験用生成物との関連によるＡＥは、ＭｅｄＤＲＡ器官別大分類（ＳＯＣ）および基本語によって要約する。ＴＥＡＥはまた、基本語におって要約し、ＳＯＣ内の頻度の高い順にソートする。ＡＥは、単盲検導入期間、二重盲検処置期間、およびフォローアップ期間について別々に要約する。
臨床検査室試験：臨床検査室データの要約を、安全性集団における対象について提供する。推測統計は提供しない。定量値、および定量値におけるベースラインからの変化は、それぞれの定量的な検査室での値についての計画した公称時間および処置によって要約する。全ての検査室結果および参照範囲のリスト項目を提供する。同じ時点における複数の研究所でのアセスメントについて、最も悪い値をデータ要約のために使用する。参照範囲から外れる検査室での値は、Ｈ＝高いまたはＬ＝低いとしてフラグをたてる。研究所シフト表を提供して、最悪のポスト値へのベースラインを示し得る。検査による異常に適合しない検査室での値は、シフト表においてＮ＝正常に割り当てる。
生命徴候、心電図、身体所見、および他の安全性評価：病歴、生命徴候、体重、およびＥＣＧパラメーターの説明的要約を、各研究来診および処置群について別々に提示する。臨床的に問題がある異常な形態学的ＥＣＧ所見は、研究来診によって要約する。異常な身体検査所見は、それぞれの処置中に発生した異常な身体所見を経験している対象の数および百分率を含むように要約する。併用医薬品はＷＨＯ ＡＴＣ分類を使用してコード化し、これらのデータは処置群によって要約する。
副次的有効性分析：有効性データは、処置、ならびに期間および全体によるアセスメント時間によって要約および列挙する。目的の有効性エンドポイントについての処置間の差異は、固定効果としてシークエンス、期間、および処置、ならびにランダム効果としてシークエンス内対象を伴う、混合効果モデルを使用して推定する。最小二乗平均、処置の差異および９５％ＣＩ、Ｐ値は、下記の有効性エンドポイントについて推定する：患者および患者の一次介護者によって完成される視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）によって記録されるようなベースラインから４週間までの幻視の総合重症度における変化；陽性症状のアセスメントのためのスケール（ＳＡＰＳ）幻覚および妄想サブスコアによって測定するようなベースラインから４週間までの幻覚および妄想の頻度および重症度における変化；認知薬物リサーチ注意力コンピュータ化試験によって測定するようなベースラインから４週間までの認知における変化；または毎日の患者および介護者日誌によって記録するようなベースラインから４週間までの幻視の頻度における変化。
キャリーオーバー効果は、各処置期間における投薬前のアセスメントに基づいて試験および評価する。処置間比較はまた、処置期間１データに基づいて共分散分析モデルを使用して行う。
他の分析：データのさらなる分析は、適当であると見なされるように行ってもよく、ＳＡＰにおいて詳述する。ＳＡＰにおいて特定されないデータのさらなる分析は、研究の完了後の事後的分析として行い得る。全ての研究アセスメントの結果は、研究報告への付録に含まれる。
実施例３
患者日誌
幻視
１．今日幻視をどのくらいの頻度で経験しましたか？下記のボックスの１つに「Ｘ」を記入して下さい。
Figure 2018520187
２．今日あなたの幻視はどのくらい心をかき乱すものでしたか？（あなたが複数回有した場合、最も心をかき乱す幻視を評価して下さい）現実でなかったことを見ること。下のボックスの１つに「Ｘ」を記入して下さい。
Figure 2018520187
３．あなたの幻視を描写して下さい。これらはどれくらいの期間続きましたか？何を見ましたか？あなたはどのように感じましたか？あなたが見たことが現実であったとあなたは信じましたか？
幻聴
４．今日幻聴をどのくらいの頻度で経験しましたか？現実ではなかったことを聞くこと。下記のボックスの１つに「Ｘ」を記入して下さい。
Figure 2018520187
５．今日あなたの幻聴はどのくらい心をかき乱すものでしたか（あなたが複数回有した場合、最も心をかき乱す幻視を評価して下さい）？下記のボックスの１つに「Ｘ」を記入して下さい。
Figure 2018520187
６．あなたの幻聴を描写して下さい。これらはどれくらいの期間続きましたか？何を見ましたか？あなたはどのように感じましたか？
他の幻覚（非視覚的および非聴覚的）
７．今日他のタイプの幻覚をどのくらいの頻度で経験しましたか（非視覚的および非聴覚的）？見るまたは聞く以外の様式で現実ではないものを経験すること。下記のボックスの１つに「Ｘ」を記入して下さい。
Figure 2018520187
８．今日これらの他の非視覚的および非聴覚的な幻覚はどのくらい心をかき乱すものでしたか（あなたが複数回有した場合、最も心をかき乱す幻視を評価して下さい）？下記のボックスの１つに「Ｘ」を記入して下さい。
Figure 2018520187
９．幻覚のこれらの他のタイプを描写して下さい。これらはどれくらいの期間続きましたか？何を見ましたか？あなたはどのように感じましたか？あなたが経験したことは現実であったと信じましたか？
幻覚についての研究パートナー観察
１０．患者は今日、幻覚に応答するか、または心をかき乱されたように思われますか？
はい、である場合、下記のスケール上でこれらの反応の重症度を評価して下さい（ライン上に重症度に対応するＸを記入して下さい）。
Figure 2018520187
睡眠行動についての研究パートナー観察
１１．患者は昨夜、過剰な腕または足の動きをしましたか？はい／いいえ
ａ．はいである場合、夜の間に何回でしたか？
ｂ．はいである場合、これらの過剰な腕または足の動きの重症度を下記のスケール上で評価して下さい（ライン上に重症度に対応するＸを記入して下さい）。
Figure 2018520187
ｃ．あなたは、患者の過剰な腕または足の動きによって傷害を受けましたか？はい／いいえ
はいである場合、記載してください：
ｄ．患者は傷害を受けましたか？はい／いいえ
はいである場合、記載してください。
１２．患者は昨夜何らかの悪夢を身ぶりで表したようでしたか？はい／いいえ
ｅ．はいである場合、患者が報告したような夢または悪夢の内容が患者にとってどのように感情的に苦しめるものであったかを含めて、これらを描写して下さい。
ｆ．はいである場合、患者によって報告されるようなこれらの悪夢の重症度を評価して下さい。下記のスケールを使用して下さい（ライン上に重症度に対応するＸを記入して下さい）。
Figure 2018520187
実施例４
患者日誌
幻視日誌
この治験の一部として、本発明者らは、患者が経験する幻視の持続時間、頻度、およびタイプに、処置が影響を与えたかどうかを見る。幻視とは、本発明者らは、患者が本物でないビジョンを見るときの機会を意味する。これは、患者が現実である可能性は低いと知っているものを見るという形態を取り得る。幻視の出現はまた、患者が振る舞う様式から明らかであり得る。例えば、患者は、実際には存在しない人に話しかけるか、または交流を図り得る。この日誌は、毎夜同じ時に（理想的には、就寝時間の１時間前）、互いとの話し合いにおいて患者および介護者が共に一緒に完成すべきである。
セクションＡ−患者および介護者が一緒に完成する
日付
今日服用した研究錠剤の数
１．いくつの幻視をあなたは今日見ましたか？例えば、あなたが朝食において現実ではない動物を見て、昼食において現実ではない人物を見た場合、それは、２つの幻覚としてカウントする。
２．今日典型的な幻視は平均してどれくらい長く続きましたか？例えば、朝食においてあなたが現実ではない動物を見て、それが３０分間続き、昼食において現実ではない人物を見て、それが６０分間続いた場合、あなたの幻視は、平均して４５分間続きました。（分）
３．あなたに最も影響を与えた今日あなたが経験した幻視を描写して下さい。それ／それらはどれくらい長く続きましたか？何を見ましたか？それらは影のように鮮明なイメージでしたか（あなたが見たものの色およびサイズを描写して下さい）、または単にフィーリングでしたか？あなたはどのように感じましたか？あなたが見たものは現実であったと信じますか？
幻視が今日起きた場合、セクションＢに進む。
セクションＢ
介護者が完成する
１．あなたは、患者が幻視に応答／心をかき乱されたのを何回見ましたか？
２．今日患者が経験した幻視はどのくらい心をかき乱すものでしたか？（１〜１０の数値評定スケールで評価して下さい、ここで１は、「決して心をかき乱すものでない」を表し、１０は、「非常に心をかき乱すものである」を表す）。
３．患者によって完成する
１．今日幻視はどのくらい心をかき乱すものでしたか？（１〜１０の数値評定スケールで評価して下さい、ここで１は、「決して心をかき乱すものでない」を表し、１０は、「非常に心をかき乱すものである」を表す）。
監督機関またはスポンサーの代理人は、臨床研究の監査または審査を行い得る。治験責任者が監督機関による監査について知らされた場合、治験責任者は、スポンサー医学モニターに直ちに通知することを同意する。治験責任者は、任意の監査または審査を有効に行うために、規制当局またはスポンサーの代理人に記録、施設、および職員へのアクセス権を与えることを同意する。
本発明についてその特定の好ましい実施形態に関連してかなり詳細に記載してきたが、他のバージョンが可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の支持および範囲は、明細書内に含まれる記載および好ましいバージョンに限定されるべきではない。

Claims (52)

  1. 対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与するステップを含むことを特徴とする、それを必要とする前記対象における幻視の予防および／または処置のための方法。
  2. 請求項１に記載の方法において、前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストが、ネロタンセリン、ピマバンセリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物から選択されることを特徴とする方法。
  3. 請求項２に記載の方法において、前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストが、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物であることを特徴とする方法。
  4. 請求項３に記載の方法において、前記ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物が、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態Ｉ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態ＩＩおよびこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする方法。
  5. 請求項３に記載の方法において、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量が、約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇであることを特徴とすることを特徴とする方法。
  6. 請求項３に記載の方法において、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量が、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇであることを特徴とすることを特徴とする方法。
  7. 請求項３に記載の方法において、ネロタンセリンの治療的有効量が、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇであることを特徴とする方法。
  8. 請求項３に記載の方法において、ネロタンセリンの治療的有効量が、約１０ｍｇであることを特徴とする方法。
  9. 請求項３に記載の方法において、ネロタンセリンの治療的有効量が、約２０ｍｇであることを特徴とする方法。
  10. 請求項３に記載の方法において、ネロタンセリンの治療的有効量が、約４０ｍｇであることを特徴とする方法。
  11. 請求項３に記載の方法において、ネロタンセリンの治療的有効量が、約８０ｍｇであることを特徴とする方法。
  12. 請求項３に記載の方法において、ネロタンセリンの治療的有効量が、約１６０ｍｇであることを特徴とする方法。
  13. 請求項１に記載の方法において、治療的有効量の前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストが、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与されることを特徴とする方法。
  14. 請求項１に記載の方法において、前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストが、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される医薬組成物中にあることを特徴とする方法。
  15. 請求項１に記載の方法において、前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストが、医薬組成物中にあり、前記医薬組成物が、経口投与のために製剤されることを特徴とする方法。
  16. 請求項１に記載の方法において、治療的有効量の前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストが、１日当たり約１〜約４回、朝に１日１回、対象の就寝時間の約１時間前に１日１回、または１日２回投与されることを特徴とする方法。
  17. 請求項１に記載の方法において、前記対象が、ヒトであることを特徴とする方法。
  18. 請求項１７に記載の方法において、前記ヒトが、レビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人であることを特徴とする方法。
  19. 請求項１７に記載の方法において、前記ヒトが、幻視、ならびにレビー小体型認知症、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠、妄想、激越、アルツハイマー病の激越、攻撃性、レム睡眠行動障害、統合失調症、および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有することを特徴とする方法。
  20. 請求項１７に記載の方法において、前記ヒトが、可能性の高いレビー小体型の認知症の診断を有することを特徴とする方法。
  21. 請求項２０に記載の方法において、可能性の高いレビー小体型の認知症の前記診断が、認知症の存在と、
    幻視、認知のゆらぎ、およびパーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも２つのコア判断基準；ならびに
    幻視、認知のゆらぎ、およびパーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される１つのコア判断基準；およびレム睡眠行動障害、重度の神経遮断薬感受性、ＤａＴ ＳＰＥＣＴイメージングスキャン上の低いドパミン輸送体取込み；および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも１つの示唆的判断基準
    の少なくとも１つによって定義されることを特徴とする方法。
  22. 請求項１７に記載の方法において、前記ヒトが、レビー小体型の認知症の診断を有することを特徴とする方法。
  23. 請求項１７に記載の方法において、前記ヒトが、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有することを特徴とする方法。
  24. 請求項１７に記載の方法において、前記ヒトが、レビー小体型の認知症と関連する幻視の診断を有する成人であることを特徴とする方法。
  25. 請求項１７に記載の方法において、前記ヒトが、５０〜８５歳（両端を含む）の成人であることを特徴とする方法。
  26. 請求項１７に記載の方法において、前記ヒトが、持続的な幻視を経験していることを特徴とする方法。
  27. 請求項２６に記載の方法において、持続的な幻覚の存在が、スクリーニングにおける神経精神症状評価の幻覚構成要素（ＮＰＩ項目Ｂ）上の４もしくはそれ超のスコアによって定義されることを特徴とする方法。
  28. 請求項１７に記載の方法において、前記ヒトが、１週間に少なくとも５日幻視を経験していることを特徴とする方法。
  29. 請求項１に記載の方法において、前記対象が、治療的有効量のメラトニン、クエチアピン、クロナゼパム、レボドパ、カルビドパ、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を併行的に受けていることを特徴とする方法。
  30. 請求項２９に記載の方法において、前記抗パーキンソン病薬が、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドパミンアゴニストおよび任意のこれらの組合せから選択されることを特徴とする方法。
  31. 請求項２９に記載の方法において、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択されることを特徴とする方法。
  32. 請求項３１に記載の方法において、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物であることを特徴とする方法。
  33. 請求項３１に記載の方法において、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物であることを特徴とする方法。
  34. 請求項３１に記載の方法において、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物であることを特徴とする方法。
  35. 請求項２９に記載の方法において、前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択されることを特徴とする方法。
  36. 請求項３５に記載の方法において、前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物であることを特徴とする方法。
  37. 請求項２９に記載の方法において、前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物であることを特徴とする方法。
  38. 請求項１に記載の方法において、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与が、幻視の処置、および／または予防をもたらすことを特徴とする方法。
  39. 請求項１に記載の方法において、処置または予防が、幻視の頻度、重症度、またはこれらの組合せにおける減少をもたらすことを特徴とする方法。
  40. 請求項１に記載の方法において、前記対象が、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与の前にＳＡＰＳ−Ｈ上で３もしくはそれ超のスコアを有することを特徴とする方法。
  41. 請求項１に記載の方法において、処置が、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における改善をもたらすことを特徴とする方法。
  42. 請求項１に記載の方法において、処置が、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの幻覚構成要素（ＳＡＰＳ−Ｈ）における改善をもたらすことを特徴とする方法。
  43. 請求項１に記載の方法において、処置が、２２日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における改善をもたらすことを特徴とする方法。
  44. 請求項１に記載の方法において、処置が、４３日の処置の後、陽性症状のアセスメントのためのスケールの妄想構成要素（ＳＡＰＳ−Ｄ）における改善をもたらすことを特徴とする方法。
  45. 請求項１に記載の方法において、処置が、２２日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける改善をもたらすことを特徴とする方法。
  46. 請求項１に記載の方法において、処置が、４３日の処置の後、ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓスコアにおける変化によって測定するような総合機能の治験責任者アセスメントにおける改善をもたらすことを特徴とする方法。
  47. 請求項１に記載の方法において、処置が、２２日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における改善をもたらすことを特徴とする方法。
  48. 請求項１に記載の方法において、処置が、４３日の処置の後、Ｚａｒｉｔ介護者負担スコアによって測定するような介護者負担における改善をもたらすことを特徴とする方法。
  49. 請求項１に記載の方法において、処置が、２２日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける変化によって測定するような主観的な睡眠の質における改善をもたらすことを特徴とする方法。
  50. 請求項１に記載の方法において、処置が、４３日の処置の後、ＳＣＯＰＡ夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアにおける変化によって測定するような主観的な睡眠の質における改善をもたらすことを特徴とする方法。
  51. 請求項１に記載の方法において、処置または予防が、前記対象の簡易精神状態検査スコア、認知、注意、介護者インプットを伴う臨床医の面接をベースとする変化印象（ＣＩＢＩＣ＋）評価、神経精神症状評価（ＮＰＩ）、ノースイースト幻視面接（ＮＥＶＨＩ）、認知薬物リサーチ（ＣＤＲ）コンピュータ化アセスメントシステム、陽性症状のアセスメントのためのスケール（ＳＡＰＳ）、陽性症状のアセスメントのためのパーキンソン病に適合されたスケール（ＳＡＰＳ−ＰＤ）、陽性陰性症状評価スケール（ＰＡＮＳＳ）、臨床全般印象（ＣＧＩ）スケール、または任意のこれらの組合せにおける改善をもたらすことを特徴とする方法。
  52. 請求項１に記載の方法において、処置または予防が、認知、注意またはこれらの組合せにおけるゆらぎをもたらすことを特徴とする方法。
JP2018501972A 2015-07-15 2016-07-15 神経変性疾患と関連する幻覚の予防および処置のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体 Pending JP2018520187A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021125769A JP2021185144A (ja) 2015-07-15 2021-07-30 神経変性疾患と関連する幻覚の予防および処置のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562192939P 2015-07-15 2015-07-15
US62/192,939 2015-07-15
US201562236618P 2015-10-02 2015-10-02
US62/236,618 2015-10-02
US201562261381P 2015-12-01 2015-12-01
US62/261,381 2015-12-01
PCT/US2016/042556 WO2017011767A2 (en) 2015-07-15 2016-07-15 Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021125769A Division JP2021185144A (ja) 2015-07-15 2021-07-30 神経変性疾患と関連する幻覚の予防および処置のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018520187A true JP2018520187A (ja) 2018-07-26
JP2018520187A5 JP2018520187A5 (ja) 2019-08-22

Family

ID=57757714

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018501972A Pending JP2018520187A (ja) 2015-07-15 2016-07-15 神経変性疾患と関連する幻覚の予防および処置のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
JP2021125769A Pending JP2021185144A (ja) 2015-07-15 2021-07-30 神経変性疾患と関連する幻覚の予防および処置のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021125769A Pending JP2021185144A (ja) 2015-07-15 2021-07-30 神経変性疾患と関連する幻覚の予防および処置のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体

Country Status (14)

Country Link
US (3) US10034859B2 (ja)
EP (1) EP3322415A4 (ja)
JP (2) JP2018520187A (ja)
KR (1) KR20180064373A (ja)
CN (1) CN108472285A (ja)
AU (1) AU2016291673A1 (ja)
BR (1) BR112018000728A2 (ja)
CA (1) CA2992518A1 (ja)
HK (1) HK1247555A1 (ja)
IL (1) IL256831A (ja)
MX (1) MX2018000465A (ja)
RU (1) RU2018103338A (ja)
TW (1) TW201720439A (ja)
WO (1) WO2017011767A2 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA009732B1 (ru) 2003-07-22 2008-02-28 Арена Фармасьютикалз, Инк. Диарильные и арилгетероарильные производные мочевины в качестве модуляторов 5-ht-рецептора серотонина, пригодные для профилактики и лечения связанных с ним заболеваний
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
US9034911B2 (en) 2008-10-28 2015-05-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composition of a 5-HT2A serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
HUE055763T2 (hu) 2015-07-20 2021-12-28 Acadia Pharm Inc Eljárás N-(4-fluorbenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metil-propil-oxi)fenil-metil)karbamid vagy ennek tartarát-sója és C polimorf formája elõállítására
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
EP3436010B1 (en) * 2016-03-29 2021-03-10 Acadia Pharmaceuticals Inc. 5-ht2a serotonin receptor inverse agonists or antagonists for use in reducing amyloid-beta peptides and accumulation of amyloid plaques
US11464768B2 (en) 2016-12-20 2022-10-11 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of Alzheimer's disease psychosis
WO2018148737A1 (en) * 2017-02-13 2018-08-16 Axovant Sciences Gmbh 5-ht2a serotonin receptor serotonin receptor inverse agonists useful for the prophylaxis and treatment of parkinsonian symptoms associated with a neurodegenerative disease
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
WO2019033068A1 (en) * 2017-08-10 2019-02-14 Axovant Sciences Gmbh USE OF INVERSE AGONISTS OF 5 HT2A FOR THE TREATMENT OF PSYCHOSES
EP3675827A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
US11622970B2 (en) 2020-04-28 2023-04-11 Prelude Therapeutics Incorporation BCL-2 inhibitors and their use as pharmaceuticals
WO2022061196A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Mydecine Innovations Group Inc. Novel formulations of psilocybin and psilocin compounds as serotonin agonists in combination with 3,4 methylenedioxymethamphetamine (mdma)
USD980157S1 (en) * 2021-02-26 2023-03-07 The Goodyear Tire & Rubber Company Tire

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006516284A (ja) * 2003-01-16 2006-06-29 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 神経変性疾患用治療薬としての選択的セロトニン２ａ／２ｃ受容体インバースアゴニスト
WO2014085362A1 (en) * 2012-11-27 2014-06-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for the treatment of parkinson's disease psychosis using pimavanserin

Family Cites Families (266)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1643310A1 (de) 1966-12-29 1971-06-03 Dow Chemical Co 4-Alkyl-2,5-dimethoxy-alpha-methyl-phenaethylamin und seine pharmakologisch vertraeglichen Salze
US4099012A (en) 1975-08-28 1978-07-04 Ciba-Geigy Corporation 2-pyrazolyl-benzophenones
DE2926517A1 (de) 1979-06-30 1981-01-15 Beiersdorf Ag Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4366158A (en) 1979-11-30 1982-12-28 Burroughs Wellcome Co. 1-(8-Quinolyl)-2-pyrrolidone and its pharmaceutical compositions
IL61721A (en) 1980-12-16 1984-03-30 Blank Izhak Nitroglycerin preparations
US4555399A (en) 1983-11-18 1985-11-26 Key Pharmaceuticals, Inc. Aspirin tablet
MX2011001044A (es) 1987-10-03 2011-03-21 Lundbeck & Co As H Formulacion oral.
US4985352A (en) 1988-02-29 1991-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York DNA encoding serotonin 1C (5HT1c) receptor, isolated 5HT1c receptor, mammalian cells expressing same and uses thereof
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
JPH02262627A (ja) 1988-12-08 1990-10-25 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 有機非線形光学素子
CA2022886A1 (en) 1989-08-08 1991-02-09 Raymond Baker Substituted pyridines, their preparation, formulations and use in dementia
US5661024A (en) 1989-10-31 1997-08-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human serotonic (5-HT2) receptor and uses thereof
US5128351A (en) 1990-05-04 1992-07-07 American Cyanamid Company Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
US5077409A (en) 1990-05-04 1991-12-31 American Cyanamid Company Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
JPH04334357A (ja) 1991-05-02 1992-11-20 Fujirebio Inc 酵素阻害作用を有するアシル誘導体
FR2682379B1 (fr) 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
FR2690440B1 (fr) 1992-04-27 1995-05-19 Rhone Poulenc Agrochimie Arylpyrazoles fongicides.
GB9300147D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Minnesota Mining & Mfg Photothermographic materials
GB9311790D0 (en) 1993-06-08 1993-07-28 Minnesota Mining & Mfg Photothermographic materials
US5905080A (en) 1993-08-20 1999-05-18 Smithkline Beecham, P.L.C. Amide and urea derivatives as 5HT1D receptor antagonists
US5596001A (en) 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
DK122693D0 (da) 1993-10-29 1993-10-29 Hempels Skibsfarve Fab J C Marin struktur
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
KR970706242A (ko) 1994-10-04 1997-11-03 후지야마 아키라 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors)
CA2135253A1 (en) 1994-11-07 1996-05-08 Michael Dennis Compound screening based on a window of chemical-messenger-independent activity
US6540981B2 (en) 1997-12-04 2003-04-01 Amersham Health As Light imaging contrast agents
CA2212061A1 (en) 1995-02-02 1996-08-08 Laramie Mary Gaster Indole derivatives as 5-ht receptor antagonist
US5576338A (en) 1995-02-15 1996-11-19 Merck Frosst Canada, Inc. Bis (biaryl) compounds as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ES2149471T3 (es) 1995-04-20 2000-11-01 Eurand Int Compuesto con glicolato de almidon sodico como material soporte y productos a base de dicho compuesto.
US5861431A (en) 1995-06-07 1999-01-19 Iotek, Inc. Incontinence treatment
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6005008A (en) 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AUPN842196A0 (en) 1996-03-05 1996-03-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
GB9607219D0 (en) 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1997045400A1 (en) 1996-05-24 1997-12-04 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
AU2962297A (en) 1996-05-24 1998-01-05 Neurosearch A/S Phenyl derivatives useful as blockers of chloride channels
US6271261B1 (en) 1996-06-27 2001-08-07 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6204285B1 (en) 1996-07-01 2001-03-20 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (R,R)-glycopyrrolate
US6063808A (en) 1996-07-01 2000-05-16 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (S,S)-glycopyrrolate
FR2750988B1 (fr) 1996-07-11 1998-09-18 Adir Nouveaux derives de 2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE314054T1 (de) 1996-10-25 2006-01-15 Shire Lab Inc Osmotisches verabreichungssystem für lösliche dosen
WO1998024785A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
US20010051719A1 (en) 1996-12-19 2001-12-13 Smithkline Beecham P.L.C. Novel compounds
EP0867477B1 (de) 1997-03-25 2002-05-02 Ciba SC Holding AG Polycyclische Verbindungen
US6420541B1 (en) 1998-04-14 2002-07-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6541209B1 (en) 1997-04-14 2003-04-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
NZ337976A (en) 1997-04-22 2001-05-25 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
DE69818248T2 (de) 1997-04-22 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten
US6696475B2 (en) 1997-04-22 2004-02-24 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
CN1261353A (zh) 1997-05-28 2000-07-26 罗纳·布朗克罗尔药制品有限公司 抑制血小板衍生生长因子和/或p56lck酪氨酸激酶的喹啉和喹喔啉化合物
CA2293418A1 (en) 1997-06-19 1998-12-23 Michael Z. Hoemann Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6376670B1 (en) 1997-06-19 2002-04-23 Sepracor Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
US6103905A (en) 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
JP2002511097A (ja) 1997-07-11 2002-04-09 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下６▼レセプターアンタゴニストであるスルホンアミド誘導体およびその製造方法
US6028083A (en) 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
AU8673198A (en) 1997-07-29 1999-02-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
KR20010023256A (ko) 1997-08-27 2001-03-26 헥살 아게 용해도와 생체 이용성이 개선된 신규의 멜록시캄 의약조성물
IL135836A0 (en) 1997-10-31 2001-05-20 Aventis Pharma Ltd Substituted anilides
JPH11183942A (ja) 1997-12-19 1999-07-09 Nippon Mitsubishi Oil Corp エレクトロクロミック素子
ES2154252T3 (es) 1997-12-22 2005-12-01 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de quinasa p38 utilizando difenil-ureas simetricas y asimetricas.
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
HU227711B1 (en) 1997-12-22 2011-12-28 Bayer Healthcare Llc Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas and pharmaceutical compositions containing them
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6100291A (en) 1998-03-16 2000-08-08 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Pyrrolidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
US6107324A (en) 1998-04-14 2000-08-22 Arena Pharmaceuticals Inc. 5-HT2A receptor inverse agonists
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
US6140509A (en) 1998-06-26 2000-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
GB9816263D0 (en) 1998-07-24 1998-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9819382D0 (en) 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
GB9819384D0 (en) 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds II
GB9820113D0 (en) 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6358698B1 (en) 1998-10-07 2002-03-19 Acadia Pharmacueticals Inc. Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor
SK5222001A3 (en) 1998-10-22 2002-05-09 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6403808B1 (en) 1999-12-10 2002-06-11 Virginia Commonwealth University Selective 5-HT6 receptor ligands
US6150393A (en) 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
WO2000042026A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
US6180138B1 (en) 1999-01-29 2001-01-30 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
EP2266960B1 (en) 1999-03-26 2014-01-22 Euro-Celtique S.A. Aryl-substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles as anticonvulsants
JP2002540203A (ja) 1999-03-29 2002-11-26 ニューロゲン コーポレイション Ｎｋ−３および／またはｇａｂａ（ａ）受容体リガンドとしての４−置換キノリン誘導体
ATE375990T1 (de) 1999-04-21 2007-11-15 Nps Allelix Corp Piperidin-indol derivate mit 5-ht6 affinität
GB9909409D0 (en) 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU4802500A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
US6469006B1 (en) 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
IT1312115B1 (it) 1999-06-24 2002-04-04 Nicox Sa Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche
AU773227B2 (en) 1999-07-28 2004-05-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6541477B2 (en) 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
MY125942A (en) 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
WO2001032660A1 (en) 1999-11-05 2001-05-10 Nps Allelix Corp. Compounds having 5-ht6 receptor antagonist activity
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6531291B1 (en) 1999-11-10 2003-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
EP1108720A1 (en) 1999-12-08 2001-06-20 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal 2-Pyrazolyl-6-Aryloxy-Pyri(mi)dines
WO2001044193A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Biostream Therapeutics 1,3,4-substituted piperidine analogs and uses thereof in treating addictions
AU784848B2 (en) 1999-12-20 2006-07-06 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Partially saturated calcium channel blockers
WO2001064676A2 (en) 2000-02-28 2001-09-07 Scios, Inc. INHIBITORS OF p38-α KINASE
US6310212B1 (en) 2000-03-28 2001-10-30 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives
PE20020063A1 (es) 2000-06-20 2002-01-30 Upjohn Co Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht
FR2810979B1 (fr) 2000-06-29 2002-08-23 Adir Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SE0002754D0 (sv) 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
GB0021450D0 (en) 2000-08-31 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
GB0021885D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
DE60134762D1 (de) 2000-10-02 2008-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropische glutamatrezeptor-antagonisten
EA006132B1 (ru) 2000-10-20 2005-10-27 Биовитрум Аб 2-, 3-, 4- или 5-замещенные n-(1-(арил-, гетероарил- или арилалкил)сульфонил)индолы и их применение в терапии
DE10053813A1 (de) 2000-10-30 2002-05-08 Bayer Ag Neue Verwendung von Sulfonamiden
BR0115102B1 (pt) 2000-11-02 2013-11-26 Compostos 1-aril- ou 1-alquilsulfonil-heterociclilbenzazóis e composição compreendendo os mesmos
WO2002039987A2 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
EP1341783A1 (en) 2000-11-21 2003-09-10 Smithkline Beecham Plc Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders
JP2004517072A (ja) 2000-11-24 2004-06-10 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー Ｃｎｓ障害の治療において有用な化合物
ES2188344B1 (es) 2000-11-29 2004-09-16 Laboratorios Vita, S.A. Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtencion y utilizacion de los mismos.
AR035521A1 (es) 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
US20040077654A1 (en) 2001-01-15 2004-04-22 Bouillot Anne Marie Jeanne Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
US20020156068A1 (en) 2001-03-22 2002-10-24 Behan Dominic P. Anti-psychosis combination
CZ305838B6 (cs) 2001-03-29 2016-04-06 Eli Lilly And Company N-(2-arylethyl)benzylaminy jako antagonisté receptoru 5-HT6
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ES2280546T3 (es) 2001-06-07 2007-09-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de indol con afinidad por el receptor 5-ht6.
DE60212841T2 (de) 2001-06-15 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 4 piperazinylindolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
ITRM20010356A1 (it) 2001-06-21 2002-12-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti "5-alogeno derivati della triptamina utili come ligandi del recettore5-ht6 e/o 5-ht7 della serotonina.
AU2002321061B2 (en) 2001-06-29 2006-08-24 Eurand Pharmaceuticals Ltd Process of thermodynamical activation of water-insoluble drugs loaded into cross linked polymers
JP2005500345A (ja) 2001-08-03 2005-01-06 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ５−ｈｔ６受容体親和性を有する５−アリールスルホニルインドール
US20040242589A1 (en) 2001-08-07 2004-12-02 Bromidge Steven Mark 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
AU2002340804B2 (en) 2001-08-10 2008-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl derivatives with 5-HT6 receptor affinity
JP4733877B2 (ja) 2001-08-15 2011-07-27 富士通セミコンダクター株式会社 半導体装置
ATE518845T1 (de) 2001-08-31 2011-08-15 Novartis Pharma Gmbh Optische isomere eines iloperidon-metaboliten
CN104744461A (zh) 2001-09-21 2015-07-01 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
PT1438045E (pt) 2001-10-23 2007-05-31 Biovitrum Ab Utilização de derivados de indole e indolina para o tratamento da obesidade ou para a redução de ingestão de alimentos
SE0103649D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds
JP2005518414A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ドーパミン受容体のモジュレーターとしての７−スルホニル−３−ベンゾアゼピン誘導体およびｃｎｓ障害の治療のためのその使用
WO2003062206A2 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
GB0202679D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003244452A1 (en) 2002-02-05 2003-09-02 Glaxo Group Limited Method of promoting neuronal growth
WO2003068751A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Glaxo Group Limited 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo'diazepine derivatives with 5-ht6 receptor affinity for the reatment of cns disorders
JP2005518444A (ja) 2002-02-22 2005-06-23 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー アリールスルホン誘導体
ATE346068T1 (de) 2002-03-27 2006-12-15 Glaxo Group Ltd Chinolin- und aza-indolderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
JP4455064B2 (ja) 2002-03-27 2010-04-21 グラクソ グループ リミテッド キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
DE60303376T2 (de) 2002-05-13 2006-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazinderivate als 5-ht6-modulatoren und deren verwendungen
AU2003298514A1 (en) 2002-05-17 2004-05-04 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
CA2485725A1 (en) 2002-06-05 2003-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives as 5-ht6-receptor modulators for the treatment of cns-disorders
US7943639B2 (en) 2002-06-20 2011-05-17 Proximagen Limited Compounds
WO2004000828A1 (en) 2002-06-20 2003-12-31 Biovitrum Ab New compounds useful for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders
AU2003273855B2 (en) 2002-09-17 2009-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,7-substituted indoles and their use as 5-HT6 modulators
CA2498946A1 (en) 2002-09-17 2004-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,4-substituted indoles and their use as 5-ht6 modulators
WO2004028450A2 (en) 2002-09-24 2004-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process of making phenylpyrazoles useful as selective 5ht2a modulators and intermediates thereof
US7635709B2 (en) 2002-09-26 2009-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for bowel care in individuals with chronic intestinal pseudo-obstruction
KR20050073560A (ko) 2002-10-18 2005-07-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 갖는 4-피페라진일 벤젠설폰일인돌
TW200735568A (en) 2002-11-08 2007-09-16 Interdigital Tech Corp Composite channel quality estimation techniques for wireless receivers
MXPA05004758A (es) 2002-11-08 2005-08-02 Hoffmann La Roche Benzoxazinonas sustituidas y uso de las mismas.
AU2003284402A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist to melanin-concentrating hormone receptor
WO2004050085A1 (en) 2002-12-03 2004-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoalkoxyindoles as 5-ht6-receptor ligands for the treatment of cns-disorders
US20060229335A1 (en) 2002-12-24 2006-10-12 Bradley Teegarden Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
EP1594512A4 (en) 2003-02-11 2007-07-11 Kemia Inc COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
MXPA05008438A (es) 2003-02-14 2005-10-19 Wyeth Corp Heterociclil-3-sulfonilindazoles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
BRPI0407493A (pt) 2003-02-14 2006-02-14 Wyeth Corp derivados heterociclil-3-sulfinilazaindol ou -azaindazol como ligantes de 5-hidroxitriptamina-6
US8404690B2 (en) 2003-02-14 2013-03-26 Merck Serono Sa Piperazine-2-carboxamide derivatives
EP1601358B1 (en) 2003-03-03 2007-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,5-substituted tetrahydroisoquinolines for use as 5-ht6 modulators
TWI289141B (en) 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
GB0305575D0 (en) 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MXPA05010496A (es) 2003-03-28 2005-11-16 Pharmacia & Upjohn Co Llc Moduladores alostericos positivos del receptor de acetilcolina nicotinico.
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
EA009732B1 (ru) 2003-07-22 2008-02-28 Арена Фармасьютикалз, Инк. Диарильные и арилгетероарильные производные мочевины в качестве модуляторов 5-ht-рецептора серотонина, пригодные для профилактики и лечения связанных с ним заболеваний
EP1695966A1 (en) 2003-07-22 2006-08-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
CA2533112A1 (en) 2003-08-13 2005-03-03 Christopher Hulme Melanin concentrating hormone receptor antagonist
US7091236B1 (en) 2003-08-20 2006-08-15 Sciele Pharma, Inc. Method for increasing the bioavailability of glycopyrrolate
US20050054691A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 St. Jude Children's Research Hospital Carboxylesterase inhibitors
GB0320320D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2007504220A (ja) 2003-09-03 2007-03-01 ガラパゴス・エヌブイ イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン又はイミダゾ［１，５−ａ］ピペリジン誘導体および５ＨＴ２Ａ受容体関連障害に対する薬剤の製造のためのその使用
GB0321473D0 (en) 2003-09-12 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0322510D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT1667975E (pt) 2003-09-26 2008-02-29 Glaxo Group Ltd Forma polimórfica de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina
SE0302760D0 (sv) 2003-10-20 2003-10-20 Biovitrum Ab New compounds
WO2005066157A1 (en) 2004-01-02 2005-07-21 Suven Life Sciences 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
US20070293539A1 (en) 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
CN1926114B (zh) 2004-03-23 2011-08-24 艾尼纳制药公司 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法
GB0407025D0 (en) 2004-03-29 2004-04-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0411421D0 (en) 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2005251913A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Glaxo Group Limited Pyrrolopyridine derivatives
WO2006004722A2 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Biomol Research Laboratories, Inc. Compositions and methods for selectively activating human sirtuins
TW200616608A (en) 2004-07-09 2006-06-01 Forest Laboratories Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients
US20060172992A1 (en) 2004-08-13 2006-08-03 Eisai Co., Ltd. Therapeutic agent for overactive bladder resulting from cerebral infarction
WO2006018662A2 (en) 2004-08-16 2006-02-23 Prosidion Limited Aryl urea derivatives for treating obesity
US20060063754A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 Edgar Dale M Methods of treating a sleep disorder
GB0422263D0 (en) 2004-10-07 2004-11-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7846915B2 (en) 2004-10-20 2010-12-07 Resverlogix Corporation Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
WO2006049941A2 (en) 2004-10-27 2006-05-11 Neurogen Corporation Diaryl ureas as cb1 antagonists
US7563785B2 (en) 2004-10-29 2009-07-21 Hypnion, Inc. Quetiapine analogs and methods of use thereof
DE602005025391D1 (de) 2004-11-01 2011-01-27 Seo Hong Yoo Verfahren und zusammensetzungen zur verringerung der neurodegeneration bei amyotrophischer lateralsklerose
PE20061130A1 (es) 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
GB0425548D0 (en) 2004-11-19 2004-12-22 Glaxo Group Ltd Radiolabelled ligands
GB0426313D0 (en) 2004-12-01 2005-01-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AR051978A1 (es) 2004-12-01 2007-02-21 Divergence Inc Composiciones plaguicidas y metodos
WO2006060762A2 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
DE102004061593A1 (de) 2004-12-21 2006-06-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte N-heterocyclische Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
EP1831172B1 (en) 2004-12-28 2009-02-18 Council of Scientific and Industrial Research Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors
PL1858877T3 (pl) 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
CN101160127A (zh) 2005-01-19 2008-04-09 艾尼纳制药公司 用于预防或治疗进行性多灶性白质脑病而作为5-ht2a血清素受体调节剂的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
JP2008523109A (ja) 2005-01-21 2008-07-03 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ゾニサミドの安定医薬製剤及びそれらの製造のための方法
AR052886A1 (es) 2005-01-26 2007-04-11 Arena Pharm Inc Procedimientos para preparar fenilpirazol ureas sustituidas y para la obtencion de sus intermediarios de sintesis
US7915249B2 (en) 2005-01-27 2011-03-29 Janssen Pharmaceutical Nv Heterocyclic tetracyclic tetrahydrofuran derivatives as 5HT2 inhibitors in the treatment of CNS disorders
GT200600042A (es) 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
WO2006089871A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Neurosearch A/S Diphenylurea derivatives useful as erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias
US7998974B2 (en) 2005-03-03 2011-08-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
GB0504828D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0505437D0 (en) 2005-03-17 2005-04-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0505725D0 (en) 2005-03-19 2005-04-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JP2008539267A (ja) 2005-04-26 2008-11-13 ハイプニオン・インコーポレイテッド ベンズイソオキサゾールピペリジン化合物及びその使用方法
EP1734039A1 (en) 2005-06-13 2006-12-20 Esbatech AG Aryl urea compounds as BETA-secretase inhibitors
CA2613517A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
US7754724B2 (en) 2005-06-30 2010-07-13 Dow Agrosciences Llc N-substituted piperazines
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7544685B2 (en) 2005-08-17 2009-06-09 H. Lundbeck A/S 2,3-dihydroindole compounds
AR055203A1 (es) 2005-08-31 2007-08-08 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de benzotiofeno con propiedades antipsicoticas
GB0519765D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0519758D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel process
GB0519760D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EA200800971A1 (ru) 2005-09-29 2008-08-29 Арена Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтические композиции модулятора 5-нтрецепторов серотонина, полезные в лечении связанных с ними нарушений
PE20071143A1 (es) 2006-01-13 2008-01-20 Wyeth Corp Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista 5-hidroxitriptamina-6
US20100226855A1 (en) 2006-03-02 2010-09-09 Spherics, Inc. Rate-Controlled Oral Dosage Formulations
EP2004627A2 (en) 2006-04-10 2008-12-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyridinyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
GB0608655D0 (en) 2006-05-03 2006-06-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic Treatment
EP2051978A2 (en) 2006-05-18 2009-04-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Acetamide derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2018371B1 (en) 2006-05-18 2015-03-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
NZ571829A (en) 2006-05-18 2011-10-28 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor
EP3395816A1 (en) 2006-05-18 2018-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2007147883A1 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a cholinesterase inhibitor and a compound with 5-ht6 receptor affinity
WO2008027483A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives as modulators of the 5-ht2a receptor
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
TW200823204A (en) 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2008054748A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US8969402B2 (en) 2006-11-15 2015-03-03 Steven A. Rich Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases
US9034890B2 (en) 2006-11-15 2015-05-19 Steven A. Rich Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases
US8097633B2 (en) 2006-11-15 2012-01-17 Rich Steven A Uses for quaternary ammonium anticholinergic muscarinic receptor antagonists in patients being treated for cognitive impairment or acute delirium
WO2008073825A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Exelixis, Inc. Lxr and fxr modulators
EP2120950B1 (en) 2007-03-21 2012-07-04 Glaxo Group Limited Use of quinoline derivatives in the treatment of pain
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
WO2009039460A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Co-administration of pimavanserin with other agents
WO2009074607A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9034911B2 (en) 2008-10-28 2015-05-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composition of a 5-HT2A serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
EP3718547A1 (en) 2011-10-03 2020-10-07 The University of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
AU2013274667B2 (en) 2012-06-11 2018-03-08 Psychogenics, Inc. Treatment of motor and movement disorder side effects associated with Parkinson's disease treatments
JO3459B1 (ar) 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
JOP20210047A1 (ar) * 2012-10-25 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd عامل وقائي و/أو علاجي للأعراض السلوكية والنفسية المصحوبة بمرض تنكسي عصبي أو الأعراض الإندفاعية المصحوبة بمرض ذهني، يحتوي على بريكسبيرازول أو ملحه
KR101472682B1 (ko) 2013-07-23 2014-12-15 고려대학교 산학협력단 메타물질 제조 방법, 이에 의해 제조된 메타물질 구조 필름 및 이를 이용한 광학 이미징 시스템
KR102372145B1 (ko) * 2013-12-03 2022-03-07 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
US9478471B2 (en) 2014-02-19 2016-10-25 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Apparatus and method for verification of bonding alignment
US20150313903A1 (en) 2014-05-05 2015-11-05 Ovid Therapeutics Inc. Methods of treating cognitive impairment associated with neurodegenerative disorders
JP2018515607A (ja) 2015-05-07 2018-06-14 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ 神経変性疾患を処置する組成物および方法
US20160324851A1 (en) 2015-05-07 2016-11-10 Axovant Sciences, Ltd. Methods of treating a neurodegenerative disease
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
WO2018148737A1 (en) 2017-02-13 2018-08-16 Axovant Sciences Gmbh 5-ht2a serotonin receptor serotonin receptor inverse agonists useful for the prophylaxis and treatment of parkinsonian symptoms associated with a neurodegenerative disease
WO2019033068A1 (en) 2017-08-10 2019-02-14 Axovant Sciences Gmbh USE OF INVERSE AGONISTS OF 5 HT2A FOR THE TREATMENT OF PSYCHOSES

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006516284A (ja) * 2003-01-16 2006-06-29 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 神経変性疾患用治療薬としての選択的セロトニン２ａ／２ｃ受容体インバースアゴニスト
WO2014085362A1 (en) * 2012-11-27 2014-06-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for the treatment of parkinson's disease psychosis using pimavanserin

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, vol. 22, no. 4, JPN6020020743, 2013, pages 411 - 421, ISSN: 0004475603 *
TIJDSCHRIFT VOOR PSYCHIATRIE, vol. 55, no. 4, JPN6020020745, 2013, pages 287 - 291, ISSN: 0004475604 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017011767A2 (en) 2017-01-19
RU2018103338A (ru) 2019-08-15
AU2016291673A1 (en) 2018-01-25
BR112018000728A2 (pt) 2018-09-04
RU2018103338A3 (ja) 2019-08-15
WO2017011767A3 (en) 2017-04-06
US20210177804A1 (en) 2021-06-17
MX2018000465A (es) 2018-09-17
CN108472285A (zh) 2018-08-31
JP2021185144A (ja) 2021-12-09
EP3322415A2 (en) 2018-05-23
IL256831A (en) 2018-03-29
EP3322415A4 (en) 2019-03-13
US20170014385A1 (en) 2017-01-19
US20190151287A1 (en) 2019-05-23
TW201720439A (zh) 2017-06-16
US10034859B2 (en) 2018-07-31
KR20180064373A (ko) 2018-06-14
CA2992518A1 (en) 2017-01-19
US11304932B2 (en) 2022-04-19
HK1247555A1 (zh) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11304932B2 (en) Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
US20200397754A1 (en) Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
TWI791507B (zh) 使用ccr3-抑制劑治療老化相關損傷之方法及組合物
JP2008527042A (ja) 進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療に有用な、５−ｈｔ２ａセロトニン受容体の調節因子としてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
US20220288048A1 (en) Pimavanserin for treating schizophrenia or for treating psychosis secondary to neurodegenerative disorders or depressive disorder
TW201002326A (en) Pharmaceutical compositions and method for treating acute mania
WO2019033068A1 (en) USE OF INVERSE AGONISTS OF 5 HT2A FOR THE TREATMENT OF PSYCHOSES
US20180042922A1 (en) Compositions and methods of treating a neurodegenerative disease
JP6563998B2 (ja) 治療計画
BR112015002687A2 (pt) regimes de tratamento
KR20100022956A (ko) 급성 조증 치료용 카르바모일-시클로헥산

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180314

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190710

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190710

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200616

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200911

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20201116

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20210330