JP2005500345A

JP2005500345A - ５−ｈｔ６受容体親和性を有する５−アリールスルホニルインドール

Info

Publication number: JP2005500345A
Application number: JP2003516514A
Authority: JP
Inventors: ジャン−ミン・フ
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 2001-08-03
Filing date: 2002-08-01
Publication date: 2005-01-06
Also published as: MXPA04001089A; BR0211561A; CA2452743A1; US20030060498A1; WO2003011284A1; US6565829B2; EP1411925A1

Abstract

本発明は、不安および鬱病のごとき中枢神経系の病気を治療するにおいて有用な医薬上許容される塩または組成物の形態とし得る５−アリールスルホニルインドールおよび５−アリールスルホニルインドリン化合物の誘導体を提供する。また、本発明は、該化合物を製造するための中間体および製法、該化合物の同位体標識形態、および核磁気共鳴イメージングおよび陽電子射出断層撮影法を行うための該化合物の同位体標識形態の使用を含む。

Description

【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、引用によりその全体をここに一体化させる米国特許法第１１９条（ｅ）（ｉ）下で、２００１年８月３日に出願された米国仮出願シリアル番号６０／３０９，８３２および２００１年１０月３日に出願された米国仮出願シリアル番号６０／３２６，８８５の利益を主張する。
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、５−ＨＴ_６受容体のごときセロトニン受容体と相互作用し、かつヒトおよび動物において不安、鬱病、精神***病、刺激性腸症候群のごときストレス関連障害、恐慌、自閉症、強迫性障害、肥満、外傷後ストレス症候群、癲癇および他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するのに有用な置換された５−アリールスルホニルインドールおよびインドリンに関する。
【０００３】
セロトニン（５−ＨＴ_１−７）の主なクラスは、公式に分類される１４ないし１８の別々の受容体を含む。Glennonら,Neuroscience and Behavioral Reviews,1990,14,35;およびD.Hoyer,ら. Pharmacol. Rev. 1994,46,157-203.参照。現在、５−ＨＴ受容体に関連する病気および疾患を治療するのに有用な医薬に対する要望が存在する。特に、個々の受容体サブ−タイプに選択的に結合することができる剤（例えば、受容体−特異的アゴニストまたはアンタゴニスト）に対する要望が存在し；そのような剤は医薬剤として有用であるか、あるいは５−ＨＴ受容体ファミリーの研究を促進するのに有用であるか、あるいは特異的５−ＨＴ受容体に選択的に結合する他の化合物の同定を助けるのに有用であろう。
【０００４】
例えば、５−ＨＴ_６受容体は１９９３年に同定された（Monsmaら Mol. Pharmacol. 1993,43, 320-327およびRuat, M.らBiochem. Biophys. Res. Com. 1993, 193,269-276）。いくつかの抗鬱剤および非典型的な抗精神病薬は高い親和性でもって５−ＨＴ_６受容体に結合し、この結合はそれらの活性のプロフィールにおける因子であり得る（Rothら. J. Pharm.Exp. Therapeut. 1994,268, 1403-1410; Sleightら,Exp. Opin. Ther. Patents 1998,8, 1217-1224; Boursonら,Brit. J. Pharm. 1998,125, 1562-1566 Boessら, Mol. Pharmacol. 1998,54, 577-583 ; Sleightら, Brit. J. Pharmacol. 1998,124, 556-562）。加えて５−ＨＴ_６受容体は一般的なストレスおよび不安状態に関連付けられてきた。（Yoshiokaら, Life Sciences 1998, 17/18,1473-147）。一緒にすると、これらの研究および観察は、５−ＨＴ_６受容体に拮抗する化合物は、不安、鬱病、精神***病、刺激性腸症候群のごときストレス関連障害、恐慌、自閉症、強迫性障害、肥満、外傷後ストレス症候群および癲癇のような中枢神経系の障害を治療するにおいて有用であろうことを示唆する。加えて、式Ｉの化合物は、他の５−ＨＴセロトニン受容体の阻害に対して５−ＨＴ_６セロトニン受容体の選択的な阻害を呈する。
【０００５】
個人が家族、健康、または悩む理由がなく、悩まないことが不可能であるときの働きのごとき物事に悩む場合に一般的な不安障害（ＧＡＤ）が起こる。米国の人口の約３ないし４％が、１年の間にＧＡＤを有する。ＧＡＤは、最もしばしばは子供または思春期の人々を襲うが、成人においても開始し得る。それは、男性よりも女性に対して影響する。現在、治療は認識−挙動療法、弛緩技術、および筋肉の緊張を制御するためのバイオフィードバック、およびベンゾジアゼピン、イミプラミンおよびブスピロンのごとき医薬療法を含む。これらの薬物は、効果的であるが、全て副作用の可能性がある。従って、副作用が少なくて該兆候に立ち向かう医薬に対する要望が存在する。
【０００６】
鬱病は、通常は、７ヶ月ないし２年を超える種々の長さの、悲しみ、絶望、および落胆を含めた種々の程度の感情の気分障害である。複素環抗鬱剤（ＨＣＡ）は現在最大クラスの抗鬱剤であるが、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）が特別のタイプの鬱病で用いられている。ＨＣＡからの共通した副作用は、鎮静および体重の増加である。器官の脳疾患を持つ老人患者においてはＨＣＡからの副作用は発作および挙動兆候も含み得る。ＭＡＯＩの使用からの主な副作用は食餌および薬物の相互作用から起こる。したがって、より少ない副作用の剤が有用である。
精神***病は、多数の態様を有する病気である。現在入手可能な薬物は、一般に、妄想のごとき精神***病の陽性態様を制御することを狙っている。ひとつの薬物であるクロザピンは、精神***病に関連するより広いスペクトルの兆候を目的としている。この薬物は、多くの副作用を有し、かくして，多くの患者では適切ではない。かくして、精神***病に関連する認識および注意欠損を治療するための薬物に対して要望が存在する。同様に、精神***病患者の親族で見出される***感情性障害または同様の兆候に関連する認識および注意欠損を治療するための薬物に対する要望が存在する。
【０００７】
外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、患者を直接的に冒すか、患者が証言することができる外傷事象の記憶によってトリガーされる不安の形態である。該障害は、普通、性的強姦、身体的強姦、戦争、拷問、天然の災害、自動車事故、航空機の墜落、人質状況または強行野宿を含めた外傷事象の生存者に影響する。該災難は、航空機の墜落または大衆襲撃での救助作業者、悲劇的事故を目撃した者、または予期せぬことに恋人を失った者、にも影響し得る。ＰＴＳＤに対する治療は認識−挙動療法、グループ精神療法、およびクロナゼパム、ロラゼパム、ならびにフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、およびフルボキサミン、のごとき選択的セロトニン−再摂取阻害剤のような投薬を含む。これらの投薬は、不安ならびに鬱病を制御するのを助ける（全身脱感作および想像はんらんのような）暴露療法の種々の形態が、全て、ＰＴＳＤ患者で用いられてきた。ＰＴＳＤに対する暴露療法は、外傷の処置を促進する目的での、制御された条件下における外傷の反復再生活を含む。従って、外傷後ストレス障害を治療するための良好な医薬剤に対する要望が存在する。
【０００８】
ストレスは副腎髄質からのエピネフリンの放出、および中枢神経系（ＣＮＳ）刺激によって活性化されたアドレナリン作動性ニューロンからのノルエピネフリンの放出を増加させ得る。高レベルの循環エピネフリンは、心拍および心臓出力の増加を含めたアルファ−アドレナリン作動性効果を媒介する。エピネフリンは、シナプス前ニューロン膜上のβ_２受容体によっても取り込まれ得るが、貯蔵顆粒からのノルエピネフリンの放出を増強し得る。ストレスに由来する一時的なエピネフリン急増は、かなり延長された血管収縮を生じ得る。交感神経系のストレス−誘導活性化は高血圧に導き得る。ストレスはストレス性胃炎を引き起こしかねず、ある潰瘍患者において医療処置の効率に影響し得る。ストレス−関連病を治療するための医薬に対する要望が存在する。
【０００９】
恐慌障害、自閉症および強迫性挙動は、神経症の形態である。それらは全て過剰な不安に関係するが、全てのヒトは、外的脅威または困難な状況に応答して恐怖および不安を経験する。しかしながら、前記した神経症は、通常の状況に対する異常な応答である。そのような神経症障害の原因は十分には知られていない。
不安は、恐慌におけるごとく、突然生じるか、または数分、数時間または数日にわたって徐々に起こり得る。不安は１分未満から数分の範囲の変わり得る期間続く。軽い恐慌発作は普通である。しかしながら、ほとんどの人々は治療なくして回復し、恐慌障害は全く普通ではない。
【００１０】
自閉症は、それが不安に関連する点で恐慌発作に似ている。しかしながら、種々の自閉症においては、不安は恐慌障害の浮動性不安ではなく、その代わり、特別な状況または刺激に集中される。自閉症を有する者は、しばしば、その不安が過剰であるが、それにもかかわらず、己を乱す状況または刺激を回避する傾向にあることを認識する。もしその者がそのような状況または刺激に暴露されたに違いなければ、その者は大きな苦痛をもって耐える。いくつかの比較的普通に観察される自閉症は、臨場恐怖症、すなわち、閉所に囚われる恐怖、蛇の恐怖、高所恐怖、暗所恐怖、外人の恐怖、嵐の恐怖、水、高所の恐怖および飛行の恐怖を含む。
【００１１】
強迫性障害に罹った者は、その強迫観念を制御するために反復的、目的的儀式を行うのを強制されるように感じる。例えば、汚染の強迫的恐怖を持つ者は過剰な手洗いで補おうとするであろう。
これらの恐慌および不安障害は、挙動療法および抗鬱剤およびベンゾジアゼピンで治療することができる。強迫性障害は、挙動療法ならびにセロトニン再摂取阻害剤（ＳＲＩ）、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ−例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン）および、クロミプラミン（三環抗鬱剤）のような種々の薬物で治療することができる。ハロペリドール、または非典型的抗精神病薬の増加も効果的であり得る。しかしながら、これらの薬物、特にベンズジアゼピンおよび抗精神病薬は、潜在的に広い副作用を有する。従って、これらの疾患を治療するための医薬に対する要望が存在する。
【００１２】
癲癇は変化した意識、運動活動、感覚現象、または脳ニューロンの過剰な放電によって引き起こされた不適切な挙動の突然の軽い発作によって特徴付けられる脳機能の再発性発作障害である。治療は、主として発作を制御することを目的とする。原因となる障害も同様に治療する必要があろう。全てのタイプの発作を制御する単一薬物はなく、異なる患者には異なる薬物が必要とされる。患者は稀にはいくつかの薬物を必要とする。普通に使用される薬物はフェニトイン、カルバマゼピン、またはバルプロエートガバペンチン、ラモトリジンおよびトピラメートを含む。従って、癲癇を治療するための医薬に対する要望が存在する。
【００１３】
伝統的には、肥満は、標準体重−体重表に基づいて理想的または望ましい体重を３０％を超える体重と定義されてきた。現在、肥満は、通常、体重指標（ＢＭＩ）−−体重（キログラム単位）を身長（メートル単位）の二乗で割ったものと定義される。肥満の一般的な原因は、消費すべきよりも少ないエネルギーの単純な消費である。しかしながら、どのようにして人が体重、一義的には体脂肪を調節するかは依然としてとらえにくく、十分には理解されていない。典型的には、肥満の決定因子は３つのカテゴリー：遺伝子、環境および調節に分けられる。最近の遺伝子的発見は、どのようにして遺伝子が肥満を決定でき、およびどのようにして遺伝子が体重の調節に影響し得るかを説明するのを助けてきた。科学的研究は、遺伝学が体重の変化の約３３％を説明できると見積もっている。残りの変動は環境および調節因子によって引き起こされ得る。環境的因子は社会経済学的状態、大きな食物摂取および坐りがちなライフスタイルを含む。調節因子は妊娠、内分泌および心理学的影響を含む。これらの３つの因子の点における肥満の分析にもかかわらず、カロリーバランスに至る最終的な通常の経路はＣＮＳによって媒介される挙動に存在する。肥満の薬理学的療法での最近の試みは、単独またはフェンテルミンと組合せてフェンフルラミンを摂取する患者における広く普及した心臓弁病に導いた（フェン−フェン（fen-phen）としばしばいう）。従って、肥満を治療するための医薬に対する要望が存在する。
【００１４】
本発明の化合物によって治療されるべき一般的ＣＮＳ病は軽い認識損傷、アルツハイマー病、および機能亢進を伴うまたは伴わない注意欠損障害を含む。アルツハイマー病（ＡＤ）は、学習および決定および判断をなすことの困難性を有する関連問題を伴う、記憶の喪失および言語的技量の喪失をゆっくりと進行させる年齢に関係する複雑な病気である。約４００万人の米国人がＡＤに罹っていると報告されている。現在入手できる薬物、タクリン、ドネペジルおよびリボスチグミンを用いて、病気の進行を遅らせているに過ぎない。前記した薬物はコリン作動性伝達を増強させるものである。しかしながら、これらの薬物は深刻な副作用を有する。より効果的にＡＤを治療し、副作用が少ない薬物に対する要望が存在する。Meneses, A., Drug News Perspect., 2001, 14, 396-400。
【００１５】
２．関連技術の記載
米国特許第５，６３７，５９３号およびその外国カウンターパートであるＷＯ９４／１４７７０は、５−ＨＴ１−様アゴニストとして作用するトリプタミンアナログを開示する。該化合物は偏頭痛、およびクラスター頭痛、血管障害に伴う頭痛、および他の神経痛のような頭の疼痛を伴う他の疾患の治療および／または予防において用途を有すると期待される。また、それらは、門脈高血圧の治療または予防において用途を有すると期待される。
【００１６】
ＷＯ０１／０５７９３は、人および動物において不安、鬱病、精神***病、ストレス関連病、恐慌、自閉症、強迫性障害、肥満および外傷後ストレス症候群を治療するのに有用な９−アリールスルホン−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−］インドールを開示する。
ＷＯ９９／４３６５４は、ホスホリパーゼ酵素の阻害剤として有用であって、哺乳動物において炎症疾患を治療または予防するにおいて有用な置換されたインドール、および置換されたインドリンを開示する。
【００１７】
発明の概要
一般に、本発明は、式Ｉ：
【００１８】
【化１】

【００１９】
［式中、アリールはフェニル、ナフチル、ヘテロ芳香族、置換されたフェニル、置換されたナフチル、または置換されたヘテロ芳香族であり；
Ｘ_１およびＸ_２は共にＨであるか、または一緒になって式Ｉのインドール環のＣ２およびＣ３炭素の間に結合を形成し、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり、但し、Ｒ_１およびＲ_２のうちの１つのみが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり；
Ｒ_３はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキル、またはアリールであり；
Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキル、またはアリールであり；
但し、Ｒ_３およびＲ_４は共にはＨとなることはできず；
Ｒ_５は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換されたアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換された−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、−Ｎ_３、ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｏ−アリールまたはアリールである]
の化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。それらは、軽い認識損傷、アルツハイマー病、および機能亢進を伴うまたは伴わない注意欠損障害のような認識障害を含めた、ヒトおよび動物において不安、鬱病、精神***病、刺激性腸症候群のごときストレス−関連障害、恐慌、自閉症、強迫性障害、肥満、外傷後ストレス症候群、癲癇および他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するのに有用である。
【００２０】
また、本発明は、治療上有効量の式１の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、５−ＨＴ_６受容体が関連する、哺乳動物における病気または疾患を治療する方法を提供する。本発明は、さらに、最終化合物を製造するための中間体および方法を提供する。
本発明は、なおさらに、１以上の原子が、通常天然で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を除き、式１で引用したそれと同一な同位体標識化合物、および陽電子射出断層撮影法および核磁気共鳴イメージングを実行するにおいて同位体標識化合物を使用する手段を提供する。
【００２１】
発明の詳細な記載
式Ｉ
［式中、
アリールはフェニル、ナフチル、ヘテロ芳香族、置換されたフェニル、置換されたナフチル、または置換されたヘテロ芳香族であり；
Ｘ_１およびＸ_２は共にＨであるか、あるいは一緒になって、式Ｉのインドール環のＣ２およびＣ３炭素の間に結合を形成し；
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり、但し、Ｒ_１およびＲ_２のうちの一方のみが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり、但し、Ｒ_１およびＲ_２の一方のみが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり；
置換されたアルキルは、１ないし６個の炭素原子、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される０ないし３個の置換基、および−ＯＲ_１−０、−ＳＲ_１−０、−ＮＲ_１−０Ｒ_１−０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１−０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１−０Ｒ_１−０、−ＣＮ、−ＮＲ_１−０Ｃ（Ｏ）Ｒ_１−０、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１−０Ｒ_１−０、−ＮＲ_１−０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１−０、−ＮＯ_２およびアリールから選択される０ないし１個の置換基を有するアルキル基であり；
各Ｒ_１−０は、独立して、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、またはアリールから選択され；
シクロアルキルは３ないし６個の炭素原子を有する環状基であり；
ヘテロシクロアルキルは４ないし７個の原子を有し、１ないし２個の原子はＮ、ＯおよびＳから選択され環内にある環状基であり；
ハロゲン化アルキルは１ないし６個の炭素原子、および、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される１ないし（２ｎ＋１）個の置換基を有するアルキル基であり、ここに、ｎは該基における炭素原子の最大数であり；
ハロゲン化シクロアルキルは３ないし６個の炭素原子、および独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される１ないし４個の置換基を有する環状基であり；
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは４ないし７個の原子を有し、１ないし２個の原子はＮ、ＯおよびＳから選択され環内にあり、および独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される１ないし４個の置換基を有する環状基であり；
Ｒ_３はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキル、またはアリールであり；
Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキルまたはアリールであり；
但し、Ｒ_３およびＲ_４は共にはＨとなることはできず、
Ｒ_５は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換されたアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換された−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、−Ｎ_３、ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｏ−アリールまたはアリールであり；
置換された−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキルは、当該アルキルが置換されたアルキルである−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり；
アリールはフェニル、ナフチル、ヘテロ芳香族、置換されたフェニル、置換されたナフチルまたは置換されたヘテロ芳香族であり；
ヘテロ芳香族は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１ないし３個のヘテロ原子を含む５、６または１０員のヘテロ芳香族環であり；
置換されたフェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換された−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、−Ｎ_３、ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_１Ｒ_２から選択される１ないし３個の置換基を有するフェニル基であり；
置換されたナフチルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換された−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、−Ｎ_３、ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_１Ｒ_２から選択される１ないし３個の置換基を有するナフチル基であり；
置換されたヘテロ芳香族は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換された−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、−Ｎ_３、ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_１Ｒ_２、テトラゾリル、トリアゾリル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、シアノグアニジニルから選択された１ないし３個の置換基を有するヘテロ芳香族環である］
またはその医薬上許容される塩は、軽い認識損傷、アルツハイマー病、および機能亢進を含むまたは含まない注意欠損障害を含めた、人および動物において不安、鬱病、精神***病、刺激性腸症候群のごときストレス−関連障害、恐慌、自閉症、強迫性障害、肥満、外傷後ストレス症候群、癲癇、および他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するのに有用である。
【００２２】
本発明の具体例は以下の１以上を含む。Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールである。Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールである。Ｒ_３はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールである。Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールである。Ｒ_５はＨである。Ｒ_３はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。Ｒ_４はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。アリールはフェニルまたは置換されたフェニルである。置換されたフェニルは、当該フェニル基がＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよびＣＦ_３から選択された１ないし３個の置換基で置換されたものである。Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。アリールはナフチルまたは置換されたナフチルである。アリールはヘテロ芳香族または置換されたヘテロ芳香族である。Ｘ_１およびＸ_２は、一緒になって、インドール環のＣ２炭素およびＣ３炭素の間に結合を形成する。
【００２３】
もう１つの態様において、本発明は：
２−［１−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
２−［２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
Ｎ−メチル−２−［２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン；
２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
２−｛１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛２−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛１，２−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛１，２−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
２−（２−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン；
２−（１，２−ジメチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン；
２−（１，２−ジメチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン；
２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
２−［２−メチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン、および
２−［１，２−ジメチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
よりなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩をその要旨とする。
【００２４】
なおもう１つの態様において、本発明は：
２−［１−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン、２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン、２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン、２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン、２−［２−メチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン、２−［１，２−ジメチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン、および２−［１，２−ジメチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン；
よりなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩をその要旨とする。
【００２５】
式Ｉの化合物は同位体標識を含むこともできる、例えば、化合物２−［１−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン；２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；２−［２−メチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；およびその医薬上許容される塩は、炭素−１１、窒素−１３、酸素−１５およびフッ素−１８から選択される少なくとも１つの原子のごとき同位体標識を含むことができる。同位体で標識された化合物は陽電子射出断層撮影法で用いることができる。
【００２６】
他の具体例において、化合物２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１２Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン、およびその医薬上許容される塩（各々は少なくとも１つの^１９Ｆ原子を含む）は核磁気共鳴イメージングで用いることができる。
【００２７】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物において、不安、鬱病、精神***病、刺激性腸症候群のごときストレス−関連障害、恐慌、自閉症、強迫性障害、肥満、外傷後ストレス症候群、癲癇、および他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害のような５−ＨＴ_６が関連する病気または疾患の治療で有用である。５−ＨＴ_６受容体が関係する哺乳動物において病気または疾患を治療する方法は、式Ｉの化合物を１日当たり哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを哺乳動物に直腸、局所、経口、舌下または非経口投与することを含む。
【００２８】
本発明の５−アリールスルホニルインドール（Ｉ）は、５−ＨＴ_６受容体のごときセロトニン受容体と相互作用し、不安、鬱病、精神***病、アルツハイマー病、刺激性腸症候群のごときストレス−関連障害、恐慌、自閉症、強迫性障害、肥満、外傷後ストレス症候群、癲癇、および他のＣＮＳ障害の治療で有用である。５−アリールスルホニルインドール（Ｉ）は、不安または鬱病を治療するのに用いられるのが好ましい。
【００２９】
不安、鬱病、または他のＣＮＳ病を治療するには、５−アリールスルホニルインドール（Ｉ）を経口、舌下、経皮または非経口投与して、約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量を供する。投与量は、約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるのが好ましい。５−アリールスルホニルインドール（Ｉ）は、分割用量にて毎日２、３または４回投与することができる。非経口投与では、生理食塩水、デキストロース溶液または水を適当な担体として用いることができる。非経口投与用の処方は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態とすることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の処方で用いる前記した担体または希釈剤の１種以上を有する滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール。プロピレングリコール、エタノール、とうもろこし油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液に溶解させることができる。他のアジュバントとおよび投与様式が製薬分野においてよくかつ広く知られている５−アリールスルホニルインドール（Ｉ）は経口投与するのが好ましい。
【００３０】
正確な投与量および投与の頻度は、当業者によく知られているように、用いる特定の５−アリールスルホニルインドール、治療すべき特定の病気、治療すべき病気の重症度、特定の患者の年齢、体重、一般的な身体の状態、個人が受けることが出来る他の投薬に依存し、患者の血液中の５−アリールスルホニルインドール（Ｉ）の血中レベルまたは濃度および／または治療すべき特定の疾患に対する患者の応答を測定することによってより正確に決定することができる。
【００３１】
本発明の５−アリールスルホニルインドール（Ｉ）化合物は、不安または鬱病のごとき種々のＣＮＳ病を治療するための医薬組成物に配合することができる。医薬組成物は１種以上の５−アリールスルホニルインドール（Ｉ）化合物を含むことができる。また、組成物は、治療上有効量の式Ｉの化合物に加えて、よく知られた担体および賦形剤を含有することができる。本明細書中において、用語「担体」物質または「賦形剤」、対象への治療剤の送達用の担体および／または希釈剤および／またはアジュバント、あるいはビヒクルとして用いられる、あるいはその取り扱いまたは貯蔵特性を改良するために、あるいは経口投与に適したカプセル剤または錠剤のごとき区別される製品への組成物の投与単位の処方を容易とするために医薬組成物に添加されるいずれの物質（それ自体は治療剤ではない）も意味する。賦形剤は、非限定的なものであり、説明すると、希釈剤、崩壊剤、結合剤、粘着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、グライダント、不快な味または匂いをマスクしまたはそれに反作用させるために加える物質、香味剤、色素、フレグランス、および組成物の外観を改善するために加える物質を含むことができる。許容される賦形剤は、ラクトース、スクロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシヤガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールを含み、次いで、便利な投与のために錠剤化またはカプセル化される。ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で供することができるように、または当業者に知られた方法によって、そのようなカプセル剤または錠剤は制御／放出処方を含むことができる。経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液または液体の形態とすることができる。所望であれば、他の有効成分を組成物に含ませることができる。
【００３２】
前記した経口投与に加えて、本発明の組成物はそのような経路に適した医薬組成物の形態にて、かつ意図した治療に効果的に用量にて、いずれかの適当な経路によって投与することができる。組成物は、例えば、非経口、例えば、血管内、腹腔内、皮下または筋肉内投与することができる。非経口投与では、生理食塩水、デキストロース溶液、または水を適当な担体として用いることができる。非経口投与用の処方は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態とすることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の処方で用いる前記した担体または希釈剤の１種以上を有する滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、とうもろこし油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液に溶解させることができる。他のアジュバントおよび投与様式は製薬分野でよくかつ広く知られている。
【００３３】
また、本発明は、天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１以上の原子が置き換えられているという事実を除き、式Ｉで言及したものと同一な同位体−標識化合物を含む。本発明の化合物に配合することができる同位体の例は、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^９９ｍＴｃ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉのごとき水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体を含む。前記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩およびプロドラッグは本発明の範囲内のものである。
【００３４】
本発明の同位体−標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布および標的占有アッセイにおいて有用である。例えば、同位体標識化合物は、ＳＰＥＣＴ（単一フォトン発光コンピューテッドトモグラフィー）およびＰＥＴ（陽電子射出断層撮影法）特に有用である。単一フォトン発光コンピューテッドトモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）は、哺乳動物の身体に導入された同位体標識化合物の濃度についての情報を必要とする。ＳＰＥＣＴは、ＰＥＴ、Ｘ−線、ＣＴまたはＭＲＩいずれかに先立ってＤ．Ｅ．ＫｕｈｌおよびＲ．Ｑ．Ｅｄｗａｒｄｓによって発光横断面トモグラフィーのアイデアが導入された１９６０年代初期に始まる。一般に、ＳＰＥＣＴは、電子捕獲および／またはガンマ放射によって崩壊する同位体を必要とする。有力なＳＰＥＣＴ同位体の例は、限定されるものではないが、１２３−ヨウ素（^１２３Ｉ）および９９ｍ−テクネチウム（^９９ｍＴｃ）、典型的にはトレーサー用量にて放射性標識剤を対象に注射する。核は崩壊し、その結果、単一ガンマ線が放射され、これは、組織を通過し、ＳＰＥＣＴカメラで外部で測定される。トモグラムとしてコンピューターによって再構成された放射能の取り込みは、断面、像における組織分布を示す。
【００３５】
陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）は、組織内の陽電子射出同位体の濃度を測定する技術である。ＳＰＥＣＴのように、これらの測定は、典型的には、生きた対象の外部のＰＥＴカメラを用いて行う。ＰＥＴは、限定されるものではないが、陽電子射出同位体を含めるように化合物を合成し；同位体標識化合物号物を哺乳動物に投与し；次いで、発光トモグラフィーによって時間の関数として陽電子活性の分布をイメージングすることを含むいくつかの工程のわけることができる。ＰＥＴは、例えば、１９８５年Alan R. Liss, Inc.によって発行されたPositron Emission TomographyにおいてAlaviらによって記載されている。
【００３６】
ＰＥＴで用いる陽電子射出同位体は、限定されるものではないが、炭素−１１、窒素−１３、酸素−１５およびフッ素−１８を含む。一般に、陽電子射出同位体は、ＰＥＴイメージングの間に必要な高投与量から患者が受領する長期放射暴露を最小化するのを助けるために短い半減期を有すべきである。
【００３７】
ある場合には、ＰＥＴイメージングを用いて、５−ＨＴ_６セロトニン受容体と本発明の化合物との結合キネティックスを測定することができる。例えば、身体に侵入し、５−ＨＴ_６セロトニン受容体に結合する本発明の同位体標識化合物の投与はベースラインのＰＥＴシグナルを生じ、これは、第２の異なる非−同位体標識化合物を投与しつつモニターすることができる。ベースラインＰＥＴシグナルは、５−ＨＴ_６セロトニン受容体に対する結合につき非−同位体標識化合物が競合するにつれて減少するであろう。
【００３８】
一般に、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴを実行するのに有用な式Ｉの化合物は、脳−血液関門に侵入し、５−ＨＴ_６セロトニン受容体に対して高い選択性および中程度の親和性を呈し、結局は代謝されるものである。非選択的な化合物または５−ＨＴ_６セロトニン受容体に対して過剰なまたは小さな親和性を呈する化合物は、一般には、５−ＨＴ_６セロトニン受容体に関して脳受容体結合キネティックスを研究するのに有用でない。代謝されない化合物は患者を傷つけかねない。同位体標識およびＰＥＴまたはＳＰＥＣＴを実行するための好ましい化合物は２−［１−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン；２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；２−［２−メチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；およびその医薬上許容される塩を含む。
【００３９】
他の具体例において、核磁気共鳴分光学（ＮＲＳ）イメージングを用いて、特定のスピンを持つ核を含む化合物またはその断片の全濃度を検出することができる。一般に、ＮＭＲイメージングで有用な同位体は、限定されるものではないが、水素−１、炭素−１３、リン−３１およびフッ素−１９を含む。例えば、化合物２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；およびその医薬上許容される塩は、^１９Ｆを含む場合、ＮＭＲイメージングを行うのに有用である。
【００４０】
さらに、ジュートリウム、すなわち、２Ｈのごときより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性に由来するある種の治療的有利、例えば、減少したイン・ビボでの還元基または低下した投与量の必要性が得られ、よって、いくつかの状況では好ましい。本発明の式Ｉの同位体標識化合物は、一般に、非−同位体標識試薬を同位体標識試薬と置換することにより、前記した合成手法を行うことによって調製することができる。
【００４１】
定義および約束
以下の定義および約束を、明細書および特許請求の範囲双方を含めた全書類を通じて用いる。
Ｉ．式についての約束および変数の定義
明細書および特許請求の範囲における種々の化合物または分子断片を表す化学式は、明示的に定義された構造的特徴に加えて変数置換基を含むことができる。これらの変数置換基は、文字または文字、続いての数字添字によって確認され、例えば、「Ｚ_１」または「Ｒ_ｉ」は（式中「ｉ」は整数である）。これらの変数置換基は一価または二価いずれかであり、すなわち、それらは１または２の化学結合によって式に結合した基を表す。例えば、基Ｚ_１は、もし式ＣＨ_３−Ｃ（＝Ｚ_１）Ｈに結合するならば二価の変数を表す。基Ｒ_ｉおよびＲ_ｊは、もし式ＣＨ_３−ＣＨ_２−Ｃ（Ｒ_ｉ）（Ｒ_ｊ）−Ｈに結合するならば、一価の変数置換基を表す。化学式は前記したもののごとく直線上に描く場合、括弧に入れた変数置換基は、括弧に入れた変数置換基のすぐ左の原子に結合している。２以上の連続した変数置換基を括弧に入れる場合、連続した変数置換基の各々は、括弧に入れない、すぐ左にある先行原子に結合している。かくして、前記した式においては、Ｒ_ｉおよびＲ_ｊは共に先行炭素原子に結合している。また、ステロイドのごとき炭素原子のナンバリングの確立された系を持ついずれの分子についても、これらの炭素原子はＣ_ｉで示され、ここに、「ｉ」は炭素原子番号に対応する整数である。例えば、Ｃ_６は、６位、またはステロイド化学の分野における当業者によって伝統的に示されるごとく、ステロイド核中の炭素原子番号を表す。同様に、用語「Ｒ_６」は、Ｃ_６位における変数置換基（一価または二価いずれか）を表す。
【００４２】
直線上に描いた化学式またはその一部は直鎖中の原子を表す。記号「−」は、一般に、鎖中の２つの原子の間の結合を表す。かくして、ＣＨ_３−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｒ_ｉ）−ＣＨ_３は２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。同様に、記号「＝」は、二重結合、例えば、ＣＨ_２＝Ｃ（Ｒ_ｉ）−Ｏ−ＣＨ_３を表す。
【００４３】
変数置換基の炭素原子含有量は２つの方法のうちの１つで示す。第１の方法は、「１」および「４」が共に変数中の炭素原子の最小数および最大数を表す整数である「Ｃ_１−Ｃ_４」のごとく、変数の全名称に対して接頭辞を用いる。該接頭辞はスペースだけ変数から離される。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は、（そうでないことが示されない限り、その異性体形態を含めた）１ないし４個の炭素原子のアルキルを表す。この単一接頭辞が与えられた場合には常に、該接頭辞は、定義すべき変数の全炭素原子含有量を示す。かくして、Ｃ_２−Ｃ_４アルコキシカルボニルは基ＣＨ_３−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−ＣＯ−（式中、ｎは０、１または２である）を記載する。第２の方法によると、定義の各部分のみの炭素原子含有量が、「Ｃ_ｉ−Ｃ_ｊ」表示を括弧に入れ、それを定義すべき定義の部分の直前（介在するスペースなしに）それを置くことによって別々に示す。この任意の約束によって、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシカルボニルはＣ_２−Ｃ_４アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。なぜならば、「Ｃ_１−Ｃ_３」は、アルコキシ基の炭素原子含有量のみをいうからである。同様に、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは共に２ないし６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル基を定義するが、２つの定義は、前者がアルコキシまたはアルキル部分単独が４または５個の炭素原子を含むのを許すが、後者の定義がこれらの基のいずれも３個の炭素原子に限定するので異なる。
【００４４】
ＩＩ．定義
アルキルは１ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の双方の基である。例えば、Ｃ_１−６アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、およびその異性体形態を含む。
Ａｒはアリールをいう。
ＢＯＣは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルをいう。
全ての温度は摂氏度で表す。
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーをいう。
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドをいう。
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをいう。
セーラインは飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。
クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）は支持体、溶離剤として表した化合物の精製／分離をいう。適当な画分をプールし、濃縮して所望の化合物が得られると理解される。
ＩＲは赤外分光学をいう。
ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴分光学をいい、化学シフトはテトラメチルシランからの低磁場へのｐｐｍ（ｄ）で報告する。
ＭＳはｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷単位として表した質量分析をいう。
［Ｍ＋Ｈ］^＋は、親＋水素原子の陽イオンをいう。ＥＩは電子衝撃をいう。ＣＩは化学イオン化をいう。ＦＡＢは速原子衝撃をいう。
ＨＲＭＳは高分解質量分析をいう。
医薬上許容されるとは、薬理学的／毒物学的観点から患者に許容され、組成、処方、安定性、患者許容性および生物学的利用性に関する物理的／化学的観点から製薬化学者に許容される特性および／または物質をいう。
溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比率は容量／容量（ｖ／ｖ）である。
溶媒中での固体の溶解度を用いる場合、溶媒に対する固体の比率は重量／容量（ｗｔ／ｖ）である。
【００４５】
本発明の化合物は医薬上許容される塩の形態とすることができる。用語「医薬上許容される塩」とは、無機塩基および有機塩基を含めた医薬上許容される非毒性塩基から調製された塩、および無機酸および有機酸から調製された塩をいう。無機塩基に由来する塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グリカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のごとき天然に生じる置換されたアミン、環状アミンを含めた第一級、第二級および第三級アミン、置換アミンの塩を含む。無機酸に由来する塩は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸等の塩を含む。医薬上許容される有機非毒性酸に由来する塩は、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸およびクエン酸のごときＣ１−６アルキルカルボン酸、ジ−カルボン酸およびトリ−カルボン酸、ならびにトルエンスルホン酸等のようなアリールおよびアルキルスルホン酸を含む。
【００４６】
本明細書中で提供される化合物の用語「有効量」とは、所望の効果を供するための化合物の非毒性であるが十分な量を意味する。後に指摘するごとく、必要な正確な量は、対象の種、年齢および一般的状態、治療すべき病気の重傷度、用いる特定の化合物、投与の様式等に応じて患者間で変化するであろう。かくして、正確な「有効量」を特定するのは可能でない。しかしながら、適当な有効量は、ルーチン的な実験のみを用いて当業者が決定することができよう。
【００４７】
５−アリールスルホニルインドールの調製
本発明の５−アリールスルホニルインドールは以下の反応図式を用いて調製することができる：
アリールスルホニルフェニルヒドラジンはチャート１に概略を示した反応によって調製することができる。適切に置換されたチオール（１）は当業者に知られているか、あるいは当業者によく知られた手段によって公知の出発物質から容易に調製することができる。チオール（１）は公知の手段によって適切に置換された４−クロロ−１−ニトロベンゼン（２）とカップリングさせて、チオエーテル（３）が得られる。一個または二個のＲ_５基があり得る。もしＲ_５が−Ｈ以外であれば、それが形成された場合に置換されていないアリールスルホン（８）の一部となるように、それは４−クロロ−１−ニトロベンゼン（２）の一部であるべきである。一旦それが形成されれば、（−Ｈ以外の）Ｒ_５置換基を置換されていないアリールスルホン（８）に付加させるのは非常に困難である。従って、それがチオール（１）と反応する場合には、Ｒ_５基は適切に置換された４−クロロ−１−ニトロベンゼン（２）の一部であるべきである。Ｒ_５は−Ｈ、−Ｆおよび−Ｃｌを含み；Ｒ_５は−Ｈであるのが好ましい。次いで、チオエーテル（３）をオキソンで酸化させ、その全てが当業者に知られている炭素上のロジウム（５％）で水素化して、アミン（５）が得られる。次いで、該アミン（５）を亜硝酸（ナトリウム）および（塩）酸によってジアゾ化し、続いて塩化スズで還元して、対応するヒドラジン（６）が得られる。
【００４８】
【化２】

【００４９】
式Ｉの化合物はチャート２に概略を示した反応によって調製することができる。γ−クロロケトン（７）と共にヒドラジン（６）を用いるＧｒａｎｄｂｅｒｇ反応により、インドール（８）が形成される。アミノ基をＢｏｃで保護して化合物（９）が得られ、ここに、インドール窒素はアセトンおよびアルキル化剤（例えば、Ｍｅ_２ＳＯ_４、ハロゲン化アルキル）中で炭酸セシウムでアルキル化される。化合物（１０）をさらに水素化ナトリウムおよびハロゲン化アルキルでアルキル化して、化合物（１１）が得られる。脱保護の後、化合物（１２）が得られる。アルデヒドの存在下でのアセトニトリル中でのシアノホウ水素化ナトリウムでの還元的アミノ化条件下で、化合物（１２）が化合物（１３）に変換される。該γ−クロロケトン（７）は商業的に入手可能であるか、あるいは当該分野でよく知られた手法によって製造することができる。チャート２の該手法ならびにＧｒａｎｄｂｅｒｇの条件、保護、脱保護、アルキル化および還元的アミノ化工程は当業者によく知られている。
【００５０】
【化３】

【００５１】
式Ｉの化合物はチャート３に概略を説明した反応によって調製することもできる。Ｂｏｃ保護化合物（９）をＬｉＡｌＨ_４で還元して、対応するメチル化合物（１４）の形成に導かれる。
【００５２】
【化４】

【００５３】
また、式Ｉの化合物はチャート４に概略を説明した反応によって調製することもできる。Ｂｏｃ保護化合物（１０）を酸（例えば、塩酸）で処理して、アミノ化合物（１５）の形成に導かれる。
【００５４】
【化５】

【００５５】
また、式Ｉの化合物はチャート５に概略を説明した反応によって調製することもできる。インドール化合物（１３）をトリフルオロ酢酸または酢酸のごとき酸媒体中でシアノホウ水素化ナトリウムのごとき還元剤で処理して、インドリン化合物（１６）の形成に導かれる。
【００５６】
【化６】

【００５７】
実施例
さらに工夫を凝らすことなく、これまでの記載を用いて当業者は本発明を最大限に実施することができると信じる。以下の詳細な実施例は種々の化合物を調製する方法および／または本発明の種々のプロセスを実行する方法を記載し、単に例示的なものと解釈されるべきであって、断じてこれまでの開示を制限するものではない。当業者であれば、反応体に関する、および反応の条件および技術に関する双方の手法から適当な変形を直ちに認識するであろう。
【００５８】
調製例１：４−［（４’−メチルフェニル）スルホニル］−１−フェニルヒドラジン
【００５９】
【化７】

【００６０】
工程１：４−［（４’−メチルフェニル）チオ］−１−ニトロベンゼンの調製。アセトニトリル（１．３Ｌ）中の４−メチルベンゼンチオール（４０．０ｇ，０．３２２モル）、１−クロロ−４−ニトロベンゼン（５５．５ｇ，０．３５２モル）およびＫ_２ＣＯ_３（８９．０ｇ，０．６４４モル）の混合物を窒素下で室温にて２０時間撹拌した。混合物を水（２．０Ｌ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、粗生成物を（２．５：７）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９５０ｍＬ）から再結晶して、５２．０ｇ（６６％）の標記化合物を無色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.41 (s, 3 H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2 H).
【００６１】
工程２：４−［（４’−メチルフェニル）スルホニル］−１−ニトロベンゼンの調製。（１：１）ＴＨＦ／ＣＨ_３ＯＨ（３．０Ｌ）中の４−［（４’−メチルフェニル）チオ］−１−ニトロベンゼン（５０．０ｇ，０．２０４モル）の０℃溶液に、水（１．５Ｌ）中のオキソン（２８０．０ｇ，０．４４０モル）の溶液を３０分間にわたって添加した。冷却浴を終了しつつ、反応物を１６時間撹拌した。溶液を元の容量の〜１／３まで濃縮し、濾過した。固体を水（３００ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥して粗生成物が得られ、これを（１：４）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１．０Ｌ）から再結晶して、４３．０ｇ（７７％）の標記化合物を無色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2.43 (s, 3 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 2 H).
【００６２】
工程３：４−［（４’−メチルフェニル）スルホニル］アニリンの調製。パール瓶において、ＣＨ_３ＯＨ（１．２Ｌ）中の４−［（４’−メチルフェニル）スルホニル］−１−ニトロベンゼン（３０．０ｇ，０．１モル）の溶液にＣ上の５重量％Ｒｈ（２．８ｇ）を添加し、得られた混合物を交互に真空にひき、およびＨ２でパージし（×５）、次いで、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下で４８時間震盪した。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０Ｌ）およびＣＨ_３ＯＨ（１．０Ｌ）ですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮して２４．５４ｇ（９２％）の無色固体が得られ、これをさらに精製することなく用いた。¹H NMR (CDC1₃) δ 2.37 (s, 3 H), 4.20 (br, 2 H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
【００６３】
工程４：４−［（４’−メチルフェニル）スルホニル］−１−フェニルヒドラジンの調製。濃塩酸（２５０ｍＬ）中の４’［（４’−メチルフェニル）スルホニル］アニリン（２３．０ｇ，９３．０ミリモル）の０℃溶液に、水（１１３ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（７．２ｇ，０．１０４モル）の溶液を１５分間にわたって滴下した。得られた均一な混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで、濃塩酸（１１４ｍＬ）中のＳｎＣｌ_２（４２．９ｇ，０．２２６モル）の溶液を１０分間にわたって滴下した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで、冷却浴を取り除き、撹拌を室温にて１時間継続した。反応混合物を濾過し、固体を水（１５０ｍＬ）に懸濁させ、５０重量％ＮａＯＨの添加によって懸濁液を塩基性（ｐＨ＞１２）とした。混合物を濾過し、固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍＬ）に溶解させ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物が得られ、これを（１：５）ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン（９５０ｍＬ）から再結晶することによって精製して、１９．２ｇ（７９％）の標記化合物を淡黄色固体として得た：融点１５８ないし１６０℃、^１ＨＮＭＲにより〜９５％純度。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.33 (s, 3 H), 4.24 (s, 2 H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H); ¹³C (75 MHz, d₆-DMSO) δ 20.89, 110.16, 125.93, 126.47, 128.92, 129.79, 140.52, 142.89, 159.82. IR (ATR) 3335, 3285, 3135, 3090, 3064, 3033, 2979, 1585, 1511, 1347, 1287, 1141, 1101, 1072, 996 cm^-1; MS (ESI +); 263.0 [MH]⁺.
【００６４】
実施例１：２−［１−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン塩酸塩
【００６５】
【化８】

【００６６】
工程１：２−［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミンの調製
９：１メタノール／水（１５．０ｍＬ）中の１−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］ヒドラジン（３．７３ｇ，１５．０ミリモル）および４−クロロブタノール（１．７６ｇ，１６．５ミリモル）の溶液を４日間、加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解させ、活性炭で処理し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％Ｅｔ_３Ｎを含む２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）に付して、２．１８ｇ（４８％）の標記化合物を明るい茶色固体として得た。融点188-192℃ (EtOAc/MeOH); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.95-7.93 (m, 2 H), 7.64-7.55 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz,1 H), 7.38 (s, 1 H), 3.17 (br, 2 H), 2.84 (s, 4 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 142.8, 138.2, 132.8, 130.4, 129.4, 126.7, 125.7, 119.6, 119.2, 114.3, 112.3, 42.3, 28.2; IR (拡散反射) 3114, 3091, 3052, 3015, 2942, 2919, 2861, 1447, 1293, 1154, 1138, 816, 724, 687, 646 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₆H₁₆N₂O₂S+Hとして計算値 301.1010, 実測値 301.1004; 元素分析C₁₆H₁₆N₂O₂S・0.5H₂Oとして: C, 62.12; H, 5.54; N, 9.05. 実測値: C, 62.06; H, 5.54; N, 8.90.
【００６７】
工程２：２−［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０．０ｍＬ）中の２−［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン（２．０１ｇ，６．７０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．８１ｇ，７．９８ミリモル）の溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６３ｇ，７．４８ミリモル）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで、２Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して茶色フォームが得られた。該フォームをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．５８ｇ（２２％）の標記化合物を茶色固体として得た。融点174.1-176.3℃ (EtOAc/ヘキサン); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.43 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.64-7.55 (m, 4 H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 6.93 (br, 1 H), 3.22-3.18 (m, 2 H), 2.87-2.84 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 155.5, 142.8, 138.1, 132.8, 130.4, 129.4, 126.7, 125.7, 119.6, 119.1, 113.9, 112.3, 77.4, 40.6, 28.2, 25.0; IR (拡散反射) 3303, 1690, 1493, 1303, 1294, 1151, 1133, 1109, 812, 744, 715, 704, 691, 658, 639 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₁H₂₄N₂O₄S+Hとして計算値 400.1457, 実測値 400.1457. 元素分析C₂₁H₂₄N₂O₄Sとして計算値: C, 62.98; H, 6.04; N, 6.99. 実測値: C, 62.64; H, 6.12; N, 6.82.
【００６８】
工程３：２−［１−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
アセトン（２５．０ｍＬ）中の２−［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５８ｇ，１．４６ミリモル）の溶液をＣｓ_２ＣＯ_３（１．８５ｇ，５．６８ミリモル）および硫酸ジメチル（０．８０ｍＬ，８．４５ミリモル）で処理した。反応物を室温にて３．５時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．４１ｇ（６８％）の標記化合物を無色固体として得た：融点127.4-130.6℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.65-7.55 (m, 5H), 7.35 (s, 1 H), 6.93 (br, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.20-3.18 (m, 2 H), 2.86-2.82 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 155.5, 142.7, 138.3, 132.8, 130.5, 130.0, 129.4, 127.0, 126.7, 119.7, 119.3, 113.4, 110.7, 77.4, 41.1, 32.5, 28.1, 24.9 ; IR (拡散反射) 1676, 1531, 1450, 1366, 1316, 1303, 1286, 1177, 1152, 1144, 1103, 797, 726, 692, 626 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₂H₂₆N₂O₄S+Hとして計算値 414.1613, 実測値 414.1619; 元素分析C₂₂H₂₆N₂O₄Sとして計算値: C, 63.74; H, 6.32; N, 6.76. 実測値: C, 63.78; H, 6.39; N, 6.80.
【００６９】
工程４：２−［１−メチル−５−フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン塩酸塩の調製
２−［１−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４８ｇ，０．１２ミリモル）をジオキサン（３．０ｍＬ）中の４．０Ｎ塩酸で溶解させて室温にて３．５時間撹拌した。白色沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して、０．０２２ｇ（５４％）の標記化合物を白色固体として得た。融点285.3-292℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.02 (br, 3 H), 7.96-7.94 (m, 2 H), 7.69-7.56 (m, 5 H), 7.47 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.06 (br, 4 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 142.6, 138.4, 132.9, 130.9, 129.4, 126.8, 126.6, 119.9, 119.1, 111.0, 110.9, 32.6, 22.4; IR (拡散反射) 3060, 2980, 2962, 2944, 2904, 1488, 1305, 1288, 1162, 1149, 799, 725, 691, 643, 619 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₇H₁₈N₂O₂S+Hとして計算値 315.1167, 実測値 315.1168; 元素分析C₁₇H₁₈N₂O₂S・HCl・0.5H₂Oとして計算値: C, 56.73; H, 5.60; N, 7.78. 実測値: C, 56.96; H, 5.60; N, 7.70.
【００７０】
実施例２：２−［２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン塩酸塩
【００７１】
【化９】

【００７２】
実施例１（工程１）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、粗生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶することによって標記化合物を調製して、明るい茶色固体（９３％）を得た。融点＞280℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.60 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.01 (br, 3 H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.62-7.52 (m, 4 H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 3.18-3.16 (m, 2 H), 2.99-2.95 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H); IR (拡散反射) 3279, 3206, 3089, 3059, 3007, 2984, 2916, 2884, 2839, 1298, 1284, 1156, 1118, 728, 689 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₇H₁₈N₂O₂S+Hとして計算値 315.1167, 実測値 315.1173; 元素分析C₁₇H₁₈N₂O₂S・HCl・0.25H₂Oとして計算値: C, 57.45; H, 5.67; N, 7.88. 実測値: C, 57.57; H, 5.62; N, 7.81.
【００７３】
実施例３：Ｎ−メチル−２−［２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン
【００７４】
【化１０】

【００７５】
工程１：２−［２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１（工程２）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、組生成物をＥｔＯＡｃから再結晶することによって標記化合物を調整して、無色固体（７９％）を得た。融点210.2-213.0℃; ¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 10.40 (br, 1 H), 7.99-7.96 (m, 2 H), 7.59-7.52 (m, 4 H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.05 (br, 1 H), 3.31-3.26 (m, 2 H), 2.96-2.92 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, アセトン-d₆) δ 156.7, 145.0, 138.7, 138.6, 136.5, 136.3, 133.3, 132.5, 130.0, 129.5, 128.0, 120.5, 119.4, 111.9, 111.8, 111.0, 78.5, 42.0, 28.7, 25.3, 11.6, 11.5; IR (拡散反射) 3399, 1688, 1479, 1365, 1349, 1311, 1298, 1155, 1144, 1134, 1124, 1074, 729, 691, 611 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₂H₂₆N₂O₄S+Hとして計算値 415.1691, 実測値 415.1692; 元素分析C₂₂H₂₆N₂O₄Sとして計算値: C, 63.74; H, 6.32; N, 6.76. 実測値: C, 63.43; H, 6.40; N, 6.59.
【００７６】
工程２：Ｎ−メチル−２−［２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミンの調製
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−［２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ，１．１０ミリモル）の溶液をＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（０．４７ｇ，１２．３ミリモル）スラリーに添加し、混合物を６．５時間過熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水（１２．０ｍＬ）および１５％ＮＡＯＨ（１２．０ｍＬ）でクエンチした。混合物をケイソウ土を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ_２で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して０．１７ｇ（４６％）の標記化合物を白色固体として得た。融点164.6-166.0℃; ¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.97-7.95 (m, 2 H), 7.59-7.52 (m, 4 H), 7.42 (d, J = 8. 6 Hz, 1 H), 2.93-2.90 (m, 2 H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.41 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, アセトン-d₆) δ 145.0, 138.6, 135.9, 133.3, 132.4, 130.0, 129.5, 127.9, 120.3, 119.6, 111.8, 53.5, 36.7, 25.2, 11.6; IR (拡散反射) 3028, 3021, 2939, 2909, 2870, 2843, 1449, 1307, 1301, 1152, 1087, 750, 719, 692, 623 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₈H₂₀N₂O₂S+Hとして計算値 329.1324, 実測値 329.1326; 元素分析C₁₈H₂₀N₂O₂Sとして計算値: C, 65.83; H, 6.14; N, 8.53. 実測値: C, 65.47; H, 6.21; N, 8.38.
【００７７】
実施例４：２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン塩酸塩
【００７８】
【化１１】

【００７９】
工程１：２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１（工程２）の一般的手法に従い、かつ非常に重要でない変形を施し、標記化合物を無色固体（８５％）として調製した：融点151.4-155.4℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.96-7.93 (m, 2 H), 7.65 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.50-7.42 (m, 3 H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.59 (br, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.32-3.30 (m, 2 H), 2.95-2.93 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.43 (br, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 155.9, 143.2, 138.6, 136.9, 132.4, 131.3, 129.0, 127.4, 127.2, 120.0, 118.7, 110.0, 109.2, 79.2, 41.2, 29.9, 28.4, 24.8, 10.4; IR (拡散反射) 1696, 1499, 1451, 1300, 1266, 1249, 1185, 1152, 1098, 1093, 796, 727, 693, 655, 606 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₃H₂₈N₂O₄S+Naとして計算値 451.1667, 実測値 451.1651; 元素分析C₂₃H₂₈N₂O₄Sとして計算値: C, 64.46; H, 6.59; N, 6.54. 実測値: C, 64.36; H, 6.56; N, 6.54.
【００８０】
工程２：２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン塩酸塩の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、かつ非常に重要でない変形を施し、標記化合物を無色固体（６９％）として調製した：融点155.0-158.3℃; ^lH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (s, 1 H), 8.10 (br, 3 H), 7.95-7.93 (m, 2 H), 7.64-7.55 (m, 5 H), 4.14 (br, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 3.09-3.05 (m, 2 H), 3.00-2.92 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 142.8, 138.1, 138.1, 132.8, 130.6, 129.4, 126.7, 126.5, 119.2, 117.8, 110.2, 107.3, 48.5, 29.8, 21.7, 10.0; IR (拡散反射) 3027, 3002, 2976, 2943, 2890, 1486, 1450, 1300, 1280, 1154, 1097, 726, 693, 652, 605 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₈H₂₀N₂O₂S+Hとして計算値 329.1324, 実測値 329.1321; 元素分析C₁₈H₂₀N₂O₂S・HCl・CH₃OHとして計算値: C, 57.49; H, 6.35; N, 7.06. 実測値: C, 57.03; H, 6.38; N, 7.00.
【００８１】
実施例５：２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩
【００８２】
【化１２】

【００８３】
工程１：２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９９ｇ，６．９８ミリモル）の溶液をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（０．７５ｇ，１８．８２ミリモル）の０℃懸濁液に添加し、室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．５５ｍＬ，８．８３ミリモル）を添加し、反応物を室温にて２２時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、既に濾過した固体とあわせ、酢酸エチルおよび水の間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、２．５６ｇ（８３％）の無色結晶を標記化合物として得た。融点147.1-149.0℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.15-8.10 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.62-7.53 (m, 5 H), 3.67 (s, 3 H), 3.32 (m, 2 H), 2.91-2.88 (m, 2 H), 2.79 (br, 3 H), 2.33 (br, 3 H), 1.35-0.99 (2 br, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 154.4, 142.9, 138.0, 137.1, 132.7, 130.4, 129.3, 126.9, 126.7, 119.0, 117.7, 109.9, 109.4, 77.7, 48.8, 33.7, 29.7, 27.9, 27.4, 22.0, 9.8; IR (拡散反射) 1692, 1482, 1446, 1364, 1303, 1219, 1192, 1164, 1152, 1140, 1095, 725, 689, 655, 609 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₄H₃₀N₂O₄S+Hとして計算値 443.2004, 実測値 443.2025. 元素分析C₂₄H₃₀N₂O₄Sとして計算値: C, 65.13 ; H, 6.83; N, 6.33. 実測値: C, 65.06; H, 6.86; N, 6.33.
【００８４】
工程２：２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、かつ非常に重用ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（８５％）として調整した。融点266.8-268.2℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 (br, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 7.96-7.93 (m, 2 H), 7.64-7.55 (m, 5 H), 3.69 (s, 3 H), 3.14-3.10 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 142.8, 138.1, 138.1, 132.8, 130.7, 129.4, 126.7, 126.4, 119.2, 117.9, 110.2, 107.1, 48.6, 32.2, 29.8, 20.4, 10.0 ; IR (拡散反射) 2969, 2954, 2931, 2785, 2739, 2726, 1306, 1292, 1157, 1100, 833, 726, 688, 652, 619cm^-1; HRMS (FAB) C₁₉H₂₂N₂O₂S+Hとして計算値 343.1480, 実測値 343.1497; 元素分析C₁₉H₂₂N₂O₂S・HClとして計算値: C, 60.22; H, 6.12; N, 7.39. 実測値: C, 60.26; H, 6.23; N, 7.39.
【００８５】
実施例６：２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【００８６】
【化１３】

【００８７】
アセトニトリル中の２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（０．３４ｇ，０．９１ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７％，１．４ｍＬ，１８．８０ミリモル）の溶液を何回かにわけてシアノホウ水素化ナトリウム（０．９２ｇ，１４．６９ミリモル）で処理した。反応物を室温で２．５日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣＨＣｌ_３およびＮＨ_４ＯＨの間で分配した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ_３で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．０８ｇ（２３％）の標記化合物を白色固体として得た。融点169.6-171.9℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.07 (s, 1 H), 7.93-7.91 (m, 2 H), 7.63-7.55 (m, 5 H), 3.67 (s, 3 H), 2.86-2.82 (m, 2 H), 2.41-2.37 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 142.8, 137.9, 136.8, 132.7, 130.3, 129.3, 126.8, 126.7, 118.7, 118.0, 110.2, 110.0, 59.9, 44.9, 29.7, 21.8, 9.9; IR (拡散反射) 2936, 2776, 2760, 1482, 1449, 1377, 1303, 1285, 1153, 1143, 1094, 729 (s), 687, 651, 619 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₀H₂₄N₂O₂S+Hとして計算値 357.1649; 元素分析C₂₀H₂₄N₂O₂Sとして計算値: C, 65.72; H, 6.88; N, 7.66. 実測値; C, 65.52; H, 6.71; N, 7.73.
【００８８】
実施例７：２−｛１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン塩酸塩
【００８９】
【化１４】

【００９０】
工程１：２−｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミンの調製
実施例１（工程１）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を茶色固体（３０％）として調製した。融点137.1-140.5℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.45 (br, 1 H) , 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.55 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.38-7.36 (m, 3 H), 2.33 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 143.2, 140.0, 138.1, 130.8, 129.8, 126.8, 126.5, 125.6, 119.5, 118.9, 114.3, 112.3, 42.4, 28.5, 20.8; IR (拡散反射) 3112, 3014, 2950, 2941, 2917, 2889, 2861, 2833, 1307, 1297, 1289, 1156, 1133, 1106, 674 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₇H₁₈N₂O₂S+Hとして計算値 315.1167, 実測値 315.1171; 元素分析C₁₇H₁₈N₂O₂S・0.25H₂Oとして計算値: C, 64.03; H, 6.01; N, 8.78. 実測値: C, 64.02; H, 5.83; N, 8.58.
【００９１】
工程２：２−｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１（工程２）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を茶色フォーム（９１％）として調製した：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.40 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.38-7.36 (m, 3 H), 6.93 (br, 1 H), 3.21-3.18 (m, 2 H), 2.87-2.83 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H) ;¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 155.5, 143.2, 139.9, 138.0, 130.9, 129.8, 126.8, 126.7, 125.6, 119.5, 118.9, 113.8, 112.3, 77.4, 40.6, 28.2, 25.0, 20.8; IR (拡散反射) 1691, 1517, 1366, 1310, 1300, 1287, 1251, 1169, 1150 (s), 1108, 1080, 814, 707, 692, 675 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₂H₂₆N₂O₄S+Hとして計算値 414.1613, 実測値 414.1607.
【００９２】
工程３：２−｛１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１（工程３）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（６１％）として調製した：融点143.9-147.5℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.71 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 4.60 (br, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.44 (m, 2 H), 2.97-2.93 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 155.9, 143.3, 140.1, 138.8, 131.9, 129.7, 129.0, 127.5, 127.3, 120.7, 119.9, 113.9, 109.9, 79.3, 40.8, 33.0, 28.4, 25.5, 21.5; IR (拡散反射) 3413, 1713, 1518, 1365, 1313, 1299, 1266, 1250, 1172, 1158, 1145, 1098, 806, 665, 624 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₃H₂₈N₂O₄S+Hとして計算値 429.1848, 実測値 429.1840; 元素分析C₂₃H₂₈N₂O₄Sとして計算値: C, 64.46; H, 6.59; N, 6.54. 実測値: C, 64.31; H, 6.60; N, 6.46.
【００９３】
工程４：２−｛１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン塩酸塩の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（８５％）として調製した：融点186.3-190.2℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.05 (br, 3 H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.66-7.60 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 3.78 (m, 3 H), 3.05 (br, 4 H), 2.34 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 143.3, 139.8, 138.3, 131.3, 130.8, 129.8, 126.8, 126.6, 119.8, 118.9, 110.9, 32.6, 22.4, 20.8; IR (拡散反射) 3021, 3008, 3000, 2990, 2978, 2934, 1488, 1313, 1303, 1290, 1144, 1097, 708, 682, 666 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₈H₂₀N₂O₂S+Hとして計算値 329.1324, 実測値 329.1318; 元素分析C₁₈H₂₀N₂O₂S・HCl・H₂Oとして計算値: C, 56.46; H, 6.06; N, 7.32. 実測値: C, 56.75; H, 6.01; N, 7.34.
【００９４】
実施例８：Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルアミン塩酸塩
【００９５】
【化１５】

【００９６】
工程１：メチル（２−｛１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例５（工程１）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を黄色固体（８４％）として調製した：融点142.9-144.8℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (br, 1 H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.63-7.56 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.41-3.39 (m, 2 H), 2.93-2.89 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.37-1.03 (br, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 154.5, 143.2, 139.9, 138.3, 131.0, 130.3, 129.8, 127.0, 126.8, 119.6, 118.9, 113.0, 110.7, 77.8, 48.9, 33.4, 32.5, 27.5, 22.6, 20.8; IR (拡散反射) 1686, 1485, 1398, 1365, 1311, 1298, 1221, 1172, 1149, 1099, 821, 800, 679, 642, 613 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₄H₃₀N₂O₄S+Hとして計算値 443.2004, 実測値 443.2006; 元素分析C₂₄H₃₀N₂O₄Sとして計算値: C, 65.13; H, 6.83; N, 6.33. 実測値: C, 65.07; H, 6.82; N, 6.28.
【００９７】
工程２：Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン塩酸塩の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化
合物を無色固体（７８％）として調製した：融点275.0-277.6℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO
-d₆) δ 9.01 (br, 2 H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.66-7.60 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.14
(s, 4 H), 2.58 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 143.3, 139.8, 138.3, 131.3, 130.7, 129.8, 126.9, 126.5, 119.9, 119.0, 110.9, 110.7, 48.3, 32.6, 32.2, 20.9, 20.8; IR (拡散反射) 2976, 2940, 2863, 2792, 2761, 2728, 1487,
1314, 1305, 1147, 1102, 814, 710, 694, 660 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₉H₂₂N₂O₂S+Hとして
計算値 343.1480, 実測値 343.1491; 元素分析C₁₉H₂₂N₂O₂S・HClとして計算値: C, 60.22; H, 6.12; N, 7.39. 実測値: C, 60.12; H, 6.14; N, 7.36.
【００９８】
実施例９：２−｛２−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］１Ｈ−インドール３−イル｝エタンアミン塩酸塩
【００９９】
【化１６】

【０１００】
実施例１（工程１）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、粗生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶することによって標記化合物を調整して、茶色固体（６４％）を得た：融点＞275℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.60 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.04 (br, 3 H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.04-3.00 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 143.2, 140.0, 137.2, 136.3, 130.9, 129.8, 127.4, 126.7, 119.1, 117.5, 111.3, 107.1, 39.2, 21.5, 20.8, 11.2; IR (拡散反射) 3225, 3217, 3212, 3194, 3182, 3047, 3023, 2998, 2954, 1310, 1299, 1149, 711, 666, 663 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₈H₂₀N₂O₂S+Hとして計算値 329.1324, 実測値 329.1317; 元素分析C₁₈H₂₁N₂ClO₂Sとして計算値: C, 59.25; H, 5.80; N, 7.68. 実測値: C, 58.94; H, 5.83; N, 7.56.
【０１０１】
実施例１０：２−｛１，２−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン塩酸塩の調製
【０１０２】
【化１７】

【０１０３】
工程１：２−｛２−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１（工程２）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶することによって標記化合物を調製して、無色固体（９４％）を得た：融点133.8-137.8℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.35 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.39-7.35 (m, 3 H), 6.87 (br, 1 H), 3.09-3.04 (m, 2 H), 2.80-2.77 (m, 2 H), 2.33 (s, 6 H), 1.36 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 155.4, 143.1, 140.1, 137.1, 135.5, 130.6, 129.7, 127.8, 126.7, 118.8, 117.6, 111.1, 109.4, 77.3, 41.7, 28.1, 24.0, 20.8, 11.1; IR (拡散反射) 1691, 1475, 1365, 1347, 1311, 1307, 1297, 1287, 1173, 1153, 1123, 1075, 714, 666, 657 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₃H₂₈N₂O₄S+Hとして計算値 429.1848, 実測値 429.1852; 元素分析C₂₃H₂₈N₂O₄S・0.25H₂Oとして計算値: C, 63.79; H, 6.63; N, 6.47. 実測値: C, 63.85; H, 6.57; N, 6.35.
【０１０４】
工程２：２−｛１，２−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１（工程３）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色フォーム（６７％）として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.10 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 (br, 2 H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.86 (br, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.07-3.02 (m, 2 H), 2.83-2.80 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.36 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 155.5, 143.1, 140.1, 137.9, 137.2, 130.7, 129.7, 126.8, 126.7, 118.8, 117.7, 109.9, 109.5, 77.3, 40.9, 29.7, 28.1, 24.2, 20.8, 9.9; IR (拡散反射) 1710, 1508, 1500, 1487, 1377, 1366, 1311, 1301, 1288, 1250, 1183, 1171, 1150, 1096, 682 (s) cm^-1; HRMS (FAB) C₂₄H₃₀N₂O₄として計算値 442.1926, 実測値 442.1933.
【０１０５】
工程３：２−｛１，２−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール３−イル｝エタンアミン塩酸酸の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（８７％）を得た：融点168-172℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (s, 1 H),8.03 (br, 3 H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.60-7.55 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.07-3.03 (m, 2 H), 2.92-2.89 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 143.2, 140.0, 138.0, 137.9, 131.1, 129.8, 126.7, 126.4, 119.1, 117.6, 110.1, 107.2, 29.8, 21.7, 20.8, 10.0; IR (拡散反射) 3563, 3025, 2958, 2925, 1484, 1376, 1310, 1297, 1287, 1149, 1096, 815, 712, 679, 662 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₉H₂₂N₂O₂S+Hとして計算値 343.1480, 実測値 343.1472 ; 元素分析C₁₉H₂₂N₂O₂S.HCl・0.75H₂Oとして計算値: C, 58.15; H, 6.04; N, 7.14. 実測値: C, 58.04; H, 6.59; N, 6.82.
【０１０６】
実施例１１：２−｛１，２−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩
【０１０７】
【化１８】

【０１０８】
工程１：２−｛１，２−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール３−イル］エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例５（工程１）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を明るい茶色固体（５０％）として得た：融点129.1-132.9℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.07 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.30 (m, 2 H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.78-2.73 (2 s, 3 H), 2.35 (br, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.35-1.02 (2 s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 154.4, 143.1, 140.0, 137.9, 130.8, 129.7, 126.9, 126.7, 118.9, 117.5, 109.9, 109.3, 77.7, 48.8, 33.7, 29.6, 27.9, 22.0, 20.8, 9.8; IR (拡散反射) 2970, 1692, 1491, 1363, 1312, 1300, 1289, 1183, 1172, 1149, 1139, 1095, 814, 687, 676 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₅H₃₂N₂O₄Sとして計算値 456.2083, 実測値 456.2077; 元素分析C₂₅H₃₂N₂O₄Sとして計算値: C, 65.76; H, 7.06; N, 6.14. 実測値: C, 65.49; H, 7.08; N, 6.15.
【０１０９】
工程２：２−｛１，２−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（９８％）を得た：融点259.7-262.3℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (br, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.60-7.54 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.13-3.09 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 2.57 (br, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 143.2, 140.0, 138.0, 137.9, 131.1, 129.8, 126.8, 126.3, 119.1, 117.6, 110.1, 107.0, 48.6, 32.2, 29.8, 20.7, 20.4, 10.0; IR (拡散反射) 2949, 2742, 1489, 1453, 1382, 1310, 1300, 1287, 1152, 1140, 1097, 815, 711, 682, 660 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₀H₂₄N₂O₂S+Hとして計算値 357.1637, 実測値 357.1659; 元素分析C₂₀H₂₄N₂O₂S・HClとして計算値: C, 61.13; H, 6.41; N, 7.13. 実測値: C, 61.02; H, 6.50; N, 7.08
【０１１０】
実施例１２：２−（２−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩
【０１１１】
【化１９】

【０１１２】
実施例１（工程１）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３から再結晶することによって標記化合物を灰色がかった白色固体（６０％）として得た：融点＞275℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.70 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.04 (br, 3 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.56 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.03-3.02 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H) , 2.39 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 146.7, 137.6, 136.7, 132.9, 132.5, 132.2, 129.2, 127.7, 127.6, 127.3, 126.6, 126.6, 124.6, 121.9, 119.3, 118.3, 111.6, 107.3, 79.1, 21.5, 11.2; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) - 62.13 (s) ; IR (拡散反射) 3052, 1325, 1303, 1295, 1176, 1153, 1140, 1132, 1112, 1086, 1062, 717, 640, 619, 604 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₈H₁₇F₃N₂O₂S+Hとして計算値 383.1041, 実測値 383.1049; 元素分析C₁₈H₁₇F₃N₂O₂S・HCl・2.5H₂Oとして計算値: C, 46.60; H, 4.99; N, 6.04. 実測値: C, 46.20; H, 3.91; N, 5.82.
【０１１３】
実施例１３：２−（１，２−ジメチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩
【０１１４】
【化２０】

【０１１５】
工程１：２−（２−メチル−５−｛［４−｛トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１（工程２）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶することによって標記化合物を無色固体（８０％）として得た：融点161.9-163.9℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.43 (s, 1 H), 8.15-8.13 (m, 3 H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.86 (br, 1 H), 3.11-3.06 (m, 2 H), 2.82-2.79 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H) 1.34 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 155.5, 146.8, 137.5, 135.9, 135.7, 132.5, 132.2, 128.8, 128.1, 127.7, 127.3, 126.6, 124.6, 121.9, 119.2, 119.0, 118.4, 111.4, 109.7, 77.3, 41.2, 28.1, 24.0, 11.1; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) -62.17 (s); IR (拡散反射) 3364, 1695, 1525, 1325, 1305, 1292, 1270, 1173, 1155, 1140, 1109, 1096, 1063, 714, 622 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₃H₂₅F₃N₂O₄Sとして計算値 482.1487, 実測値 482.1488; 元素分析C₂₃H₂₅F₃N₂O₄Sとして計算値: C, 57.25; H, 5.22; N, 5.81. 実測値: C, 57.21; H, 5.31; N, 5.77
【０１１６】
工程２：２−（１，２−ジメチル−５−｛［４−｛トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１（工程３）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（５９％）として調製した：融点124.5-128.5℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 6.85 (br, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.09-3.04 (m, 2 H), 2.85-2.82 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 155.5, 146.8, 138.3, 137.6, 132.5, 132.2, 129.0, 127.7, 127.3, 127.1, 126.6, 124.6, 121.9, 119.0, 118.4, 110.2, 109.8, 77.3, 40.8, 29.7, 28.1, 27.5, 24.2, 9.9; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -62.2 (s) ; IR (拡散反射) 1693, 1513, 1368, 1322, 1304, 1292, 1170, 1152, 1132, 1107, 1098, 1062, 714, 660, 615 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₄H₂₇F₃N₂O₄Sとして計算値 496.1643, 実測値 496.1637; 元素分析C₂₄H₂₇F₃N₂O₄Sとして計算値: C, 58.05; H, 5.48; N, 5.64. 実測値: C, 57.96; H, 5.56; N, 5.60.
【０１１７】
工程３：２−（１，２−ジメチル−５−｛［４−｛トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（７９％）として調製した：融点＞280℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 1 H) , 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.02 (br, 3 H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.64 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.08-3.04 (m, 2 H), 2.94-2.90 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 146.6, 138.4, 132.6, 132.2, 131.9, 129.3, 127.7, 127.3, 126.6, 124.6, 121.9, 119.3, 118.3, 110.4, 107.4, 29.8, 21.7, 10.0; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -62.1 (s); IR (拡散反射) 2828, 1321, 1305, 1189, 1154, 1137, 1099, 1062, 1016, 842, 804, 716, 663, 613, 600 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₉H₁₉F₃N₂O₂S+Hとして計算値 397.1197, 実測値 397.1206; 元素分析C₁₉H₁₉F₃N₂O₂Sとして計算値: C, 52.72; H, 4.66; N, 6.47. 実測値: C, 52.66; H, 4.74; N, 6.43.
【０１１８】
実施例１４：２−（１，２−ジメチル−５−｛［４−｛トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩
【０１１９】
【化２１】

【０１２０】
工程１：２−（１，２−ジメチル−５−｛［４−｛トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調整
実施例５（工程１）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を黄色固体（９５％）として調製した：融点140.6-144.3℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (br, 1 H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.66 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.40-3.37 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.83 (br, 3 H), 2.37 (br, 3 H), 1.58-1.16 (m, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 155.5, 146.9, 138.8, 134.2, 133.9, 130.1, 127.7, 126.2, 126.1, 124.6, 121.9, 120.0, 119.0, 110.5, 109.4, 79.1, 49.6, 34.6, 31.9, 29.9, 29.7, 22.9, 22.7, 10.3; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -63.6 (s); IR (拡散反射) 1693, 1326, 1322, 1309, 1221, 1192, 1170, 1154, 1135, 1098, 1064, 725, 712, 659, 613 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₅H₂₉F₃N₂O₄S+Hとして計算値 511.1878, 実測値 511.1873; 元素分析C₂₅H₂₉F₃N₂O₄Sとして計算値: C, 58.81; H, 5.72; N, 5.49. 実測値: C, 58.79 ; H, 5.82 ; N, 5.50.
【０１２１】
工程２：２−（１，２−ジメチル−５−｛［４−｛トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（７１％）として調製した：融点189.1-193.7℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (br, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.64 (s, 2 H),3.71 (s, 3 H), 3.14-3.10 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.58 (br, 3 H), 2.41 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 147.0, 138.7, 132.9, 132.6, 132.2, 129.7, 128.1, 127.7, 127.0, 126.9, 124.9, 122.2, 119.7, 118.7, 110.8, 107.6, 48.9, 48.8, 32.5, 30.2, 20.8, 10.4; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -62.1 (s); IR (拡散反射) 2952, 1322, 1304, 1291, 1189, 1177, 1157, 1140, 1122, 1109, 1098, 1060, 717, 657, 623 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₀H₂₁F₃N₂O₂S+Hとして計算値 411.1354, 実測値 411.1350; 元素分析C₂₀H₂₁F₃N₂O₂S・HClとして計算値: C, 53.75; H, 4.96; N, 6.27. 実測値: C, 53.27 ; H, 5.06; N, 6.17.
【０１２２】
実施例１５：２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン塩酸塩
【０１２３】
【化２２】

【０１２４】
実施例１（工程１）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、粗生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶することによって標記化合物を明るい茶色固体（７５％）として調製した：融点300-302℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.60(s, 1 H), 8.19 (s,1 H), 8.00 (br, 2 H), 7.56-7.41 (m, 5 H), 7.19-7.16 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.02-3.00 (m, 2 H), 2.95-2.93 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 159.4, 144.1, 137.3, 136.4, 130.7, 130.4, 127.5, 119.3, 118.8, 118.5, 117.8, 111.6, 111.4, 107.2, 55.6, 48.5, 21.5, 11.2 ; IR (拡散反射) 3493, 3072, 3051, 3006, 2977, 2862, 1620, 1595, 1582, 1475, 1299, 1288, 1240, 1154, 1145, 1114, 1035, 1026 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₈H₂₀N₂O₃S+Hとして計算値 345.1273, 実測値 345.1274 ; 元素分析C₁₈H₂₀N₂O₃S・HClとして計算値: C, 56.76; H, 5.56; N, 7.36. 実測値: C, 56.86; H, 5.61; N, 7.34.
【０１２５】
実施例１６：２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン塩酸塩
【０１２６】
【化２３】

【０１２７】
工程１：２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１（工程２）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃから再結晶することによって標記化合物を無色固体（５３％）として調製した：融点169.8-172.9℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.40 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.48-7.46 (m, 2 H), 7.40-7.38 (m, 2 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 7.86 (br, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.09-3.04 (m, 2 H), 2.81-2.78 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.36 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 159.4, 155.4, 144.2, 137.2, 135.6, 130.6, 130.1, 127.9, 118.9, 118.8, 118.4, 117.9, 111.5, 111.1, 109.5, 77.3, 55.5, 28.1, 27.7, 24.0, 11.1; IR (拡散反射) 3380, 3350, 1696, 1524, 1481, 1302, 1292, 1267, 1250, 1174, 1149, 1125, 701, 685, 628 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₃H₂₈N₂O₅S+Hとして計算値 445.1797, 実測値 445.1794; 元素分析C₂₃H₂₈N₂O₅Sとして計算値: C, 62.14; H, 6.35; N, 6.30. 実測値: C, 62.21 ; H, 6.46; N, 6.28.
【０１２８】
工程２：２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１（工程３）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶することによって標記化合物をラベンダー色固体（６６％）として調製した：融点114.7-122.4℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (br, 1 H), 7.57-7.53 (m, 2 H), 7.48-7.46 (m, 2 H), 7.41 (br, 1 H), 7.18-7.17 (m, 1 H), 6.86 (br, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.06-3.05 (m, 2 H), 2.84-2.83 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.36 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 159.4, 155.5, 144.2, 138.0, 137.2, 130.6, 130.2, 126.9, 118.9, 118.8, 118.5, 118.0, 111.5, 109.9, 109.6, 77.3, 55.6, 40.9, 29.7, 28.1, 24.2, 9.9; IR (拡散反射) 1715, 1520, 1481, 1311, 1303, 1285, 1242, 1184, 1166, 1145, 1040, 702, 685, 659, 613 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₄H₃₀N₂O₅S+Hとして計算値 458.1875, 実測値 458.1877; 元素分析C₂₄H₃₀N₂O₅Sとして計算値: C, 62.86; H, 6.59; N, 6.11. 実測値: C, 62.69; H, 6.56; N, 6.08.
【０１２９】
工程３：２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン塩酸塩の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（７３％）として調製した：融点269.5-272.4℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (s, 1 H), 8.05 (br, 3 H), 7.63-7.58 (m, 2 H), 7.49-7.48 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.19-7.16 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.08-3.04 (m, 2 H), 2.93-2.89 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 159.4, 144.1 138.2, 138.1, 130.7, 130.6, 126.5, 119.3, 118.8, 118.5, 117.9, 111.6, 110.2, 107.3, 55.6, 29.8, 21.7, 10.0; IR (拡散反射) 2943, 2835, 2792, 1484, 1454, 1377, 1307, 1250, 1152, 1095, 792, 697, 681, 654, 610 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₉H₂₂N₂O₃S+Hとして計算値 359.1429, 実測値 359.1430; 元素分析C₁₉H₂₂N₂O₃S・HClとして計算値: C, 57.79; H, 5.87; N, 7.09. 実測値: C, 57.77; H, 5.94; N, 7.08.
【０１３０】
実施例１７：２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩
【０１３１】
【化２４】

【０１３２】
工程１：２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例５（工程１）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（８４％）として調製した：融点123.2-127.1℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.10 (m, 1 H), 7.60-7.54 (m, 2 H), 7.47-7.46 (m, 2 H), 7.40 (m, 1 H), 7.17-7.15 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.30 (m, 2 H), 2.91-2.88 (m, 2 H), 2.78-2.73 (m, 3 H), 2.33 (m, 3 H) 1.34 (br, 3 H), 0.99 (br, 6 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 159.4, 154.4, 144.1, 138.1, 137.1, 130.6, 130.3, 126.9, 119.1, 118.9, 118.5, 117.8, 111.5, 109.9, 109.4, 77.7, 55.5, 48.8, 33.7, 29.7, 22.0, 9.8; IR (拡散反射) 1693, 1481, 1306, 1294, 1285, 1239, 1190, 1167, 1137, 1044, 700, 683, 657, 611, 604 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₅H₃₂N₂O₅S+Hとして計算値 472.2032, 実測値 472.2044; 元素分析C₂₅H₃₂N₂O₅Sとして計算値: C, 63.54; H, 6.82; N, 5.93. 実測値: C, 63.56; H, 6.82; N, 5.89.
【０１３３】
工程２：２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（１００％）として調製した：融点192.4-196.0℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.96 (br, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 7.63-7.58 (m, 2 H), 7.49-7.46 (m, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 7.20-7.16 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.14-3.10 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 159.4, 144.1, 138.1, 138.0, 130.6, 130.5, 126.4, 119.3, 118.9, 118.6, 118.0, 111.6, 110.2, 107.1, 55.6, 48.6, 32.2, 29.8, 20.5, 10.0; IR (拡散反射) 2972, 2946, 1482, 1303, 1287, 1250, 1241, 1151, 1036, 710, 698, 685, 657, 617, 608 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₀H₂₄N₂O₃S+Hとして計算値 373.1586, 実測値 373.1594; 元素分析C₂₀H₂₄N₂O₃S・HClとして計算値: C, 58.74; H, 6.16; N, 6.85. 実測値: C, 58.78; H, 6.22; N, 6.81.
【０１３４】
実施例１８：２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン塩酸塩
【０１３５】
【化２５】

【０１３６】
実施例１（工程１）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、粗生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶することによって標記化合物を明るい茶色固体（６２％）として調製した：融点＞280℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.65 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.08 (br, 3 H), 7.73-7.68 (m, 2 H), 7.63-7.58 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.07-3.03 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 163.5, 163.4, 161.0, 160.9, 146.4, 146.3, 146.2, 137.7, 136.7, 128.9, 127.7, 119.4, 118.6, 111.5, 110.8, 110.7, 110.6, 110.5, 108.9, 108.7, 108.4, 107.4, 39.3, 21.5, 11.2; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) -106.25 (m); IR (拡散反射) 3192, 3152, 3085, 3046, 1606, 1445, 1303, 1290, 1156, 1140, 987, 699, 666, 644, 606 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₇H₁₆F₂N₂O₂S+Hとして計算値 351.0979, 実測値 351.0975; 元素分析C₁₇H₁₆F₂N₂O₂S・HClとして計算値: C, 52.78; H, 4.43; N, 7.24. 実測値: C, 52.57; H, 4.56; N, 7.13.
【０１３７】
実施例１９：２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン塩酸塩
【０１３８】
【化２６】

【０１３９】
工程１：２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１（工程２）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃから再結晶することによって標記化合物を無色固体（８０％）として調製した：融点201.4-203.8℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.43 (s, 1 H), 8.18 (br, 1 H), 7.69-7.68 (m, 2 H), 7.61-7.56 (m, 2 H), 7.43 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 6.85 (br, 1 H), 3.09-3.06 (m, 2 H), 2.83-2.79 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 163.5, 163.4, 161.0, 160.9, 155.5, 146.4, 146.3, 146.2, 137.7, 135.8, 128.6, 128.1, 119.1, 118.7, 111.3, 110.7, 110.6, 110.5, 110.4, 109.8, 108.9, 108.6, 108.3, 77.3, 59.7, 40.7, 28.1, 23.9, 11.1; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -106.3 (m); IR (拡散反射) 3366, 1693, 1605, 1531, 1440, 1317, 1297, 1175, 1151, 1127, 987, 866, 691, 669, 640 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₂H₂₄F₂N₂O₄S+Hとして計算値 451.1503, 実測値 451.1486; 元素分析C₂₂H₂₄F₂N₂O₄Sとして計算値: C, 58.65; H, 5.37; N, 6.22. 実測値: C, 58.46; H, 5.53 ; N, 6.09.
【０１４０】
工程２：２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１（工程３）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶することによって標記化合物を無色固体（８３％）として調製した：融点181.5-185.8℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.48-7.45 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.94-6.89 (m, 1 H), 4.60 (br, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.32-3.31 (m, 2 H), 2.96-2.94 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 164.1, 164.0, 161.6, 161.4, 155.9, 146.8, 146.7, 146.6, 138.9, 137.3, 129.6, 127.6, 120.0, 119.1, 110.8, 110.7, 110.6, 110.2, 109.5, 108.2, 108.0, 107.7, 79.3, 41.2, 30.0, 28.4, 24.8, 10.5; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -106.2 (m); IR (拡散反射) 3368, 1716 , 1605, 1525, 1323, 1293, 1269, 1184, 1174, 1152, 1124, 986, 675, 668, 616 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₃H₂₆F₂N₂O₄S+Hとして計算値 465.1659, 実測値 465.1653; 元素分析C₂₃H₂₆F₂N₂O₄S・0.5H₂Oとして計算値: C, 58.33; H, 5.75; N, 5.92. 実測値: C, 58.18; H, 5.59; N, 5.89.
【０１４１】
工程３：２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン塩酸塩の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（８３％）として調製した。融点288.6-290.5℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.00 (br, 3 H), 7.71-7.58 (m, 5 H), 3.71 (s, 3 H), 3.09-3.05 (m, 2 H), 2.96-2.93 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 163.5, 163.4, 161.0, 160.9, 146.3, 146.2, 146.1, 138.5, 138.4, 129.1, 126.6, 119.5, 118.6, 110.8, 110.7, 110.6, 110.5, 110.4, 109.0, 108.7, 108.4, 107.5, 29.8, 21.7, 10.0; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -106.2 (m); IR (拡散反射) 2845, 2808, 1605, 1442, 1378, 1321, 1311, 1302, 1291, 1152, 1125, 986, 678, 666, 619 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₈H₁₈F₂N₂O₂S+Hとして計算値 365.1135, 実測値 365.1138; 元素分析C₁₈H₁₈F₂N₂O₂S・HClとして計算値: C, 53.93; H, 4.78; N, 6.99. 実測値: C, 53.90; H, 5.01; N, 6.81.
【０１４２】
実施例２０：２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩
【０１４３】
【化２７】

【０１４４】
工程１：２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５（工程１）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（７６％）として調製した。融点158.5-161.6℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (br, 1 H), 7.69-7.56 (m, 5 H), 3.69 (m, 5 H), 3.30 (m, 2 H), 2.92-2.89 (m, 2 H), 2.79-2.74 (m, 3 H), 1.33 (br, 3 H), 0.91 (br, 6 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 163.5, 163.4, 161.0, 160.9, 154.4, 146.3, 138.4, 137.3, 128.8, 127.2, 119.2, 118.5, 110.7, 110.6, 110.5, 110.1, 109.8, 108.8, 108.5, 108.3, 77.5, 48.8, 33.6, 29.7, 27.9, 27.2, 21.9, 9.8; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -106.5 (m); IR (拡散反射) 1691, 1604, 1442, 1323, 1310, 1297, 1219, 1191, 1166, 1150, 1131, 988, 678, 664, 616 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₄H₂₈F₂N₂O₄S+Hとして計算値 479.1816, 実測値 479.1816; 元素分析C₂₄H₂₈F₂N₂O₄Sとして計算値: C, 60.24; H, 5.90; N, 5.85. 実測値: C, 60.19; H, 5.97; N, 5.80.
【０１４５】
工程２：２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（７８％）として調製した。融点253.5-257.8℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 (br, 2 H) , 8.23 (s, 1 H), 7.96-7.93 (m, 2 H), 7.64-7.55 (m, 5 H), 3.69 (s, 3 H), 3.14-3.10 (m, 2 H), 3.01-2.97 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 142.8, 138.1, 138.1, 132.8, 130.7, 129.4, 126.7, 126.4, 119.2, 117.9, 110.2, 107.1, 48.6, 32.2, 29.8, 20.4, 10.0; IR (拡散反射) 1604, 1455, 1440, 1321, 1307, 1297, 1151, 1128, 1087, 988, 866, 679, 667, 621, 612 cm^-1; HRMS (FAB) C₁₉H₂₀F₂N₂O₂S+Hとして計算値 379.1292, 実測値 379.1302; C₁₉H₂₀F₂N₂O₂S・HClとして計算値: C, 55.00; H, 5.10; N, 6.75. 実測値: C, 54.71; H, 5.27; N, 6.62.
【０１４６】
実施例２１：２−［２−メチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン塩酸塩
【０１４７】
【化２８】

【０１４８】
実施例１（工程１）の一般的手法に従い、かつ非常に重要ではない変形を施し、標記化合物を無色固体（１６％）として調製した。融点＞280℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.60 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.03 (br, 3 H), 7.76-7.72 (m, 1 H), 7.69-7.65 (m, 1 H), 7.62-7.58 (m, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.06-3.02 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 137.2, 137.0, 136.4, 134.6, 133.7, 130.4, 129.1, 128.7, 128.1, 127.2, 127.2, 126.8, 124.8, 124.0, 119.2, 117.8, 111.3, 107.2, 21.6, 11.1; IR (拡散反射) 3189, 3077, 3051, 3028, 2958, 2926, 1300, 1155, 1136, 1131, 805, 767, 702, 638, 615 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₁H₂₀N₂O₂S+Hとして計算値 365.1324, 実測値 365.1347; 元素分析C₂₁H₂₀N₂O₂S・HClとして計算値: C, 62.91; H, 5.28; N, 6.99. 実測値: C, 62.84; H, 5.32; N, 6.70.
【０１４９】
実施例２２：２−［１，２−ジメチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン塩酸塩
【０１５０】
【化２９】

【０１５１】
工程１：２−｛５−［１−ナフチルスルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の２−［２−メチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン塩酸塩（２．４２ｇ，６．０３ミリモル）および４ＮのＮａＯＨ（３．７７ｍＬ）の混合物に、０℃にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ，６．６３ミリモル）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。水性残渣を水およびＥｔＯＡｃにとり、分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。濾液を真空中で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に付して、２．６５ｇ（９５％）の標記化合物を無色固体として得た：融点202-204℃ (CH₂C1₂/ヘプタン); IR (拡散反射) 3079, 2954, 2925, 2869, 2854, 1689, 1507, 1458, 1393, 1300, 1167, 1155, 1146, 1120 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.50-8.47 (m, 2 H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.62-7.50 (m, 4 H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.64 (br, 1 H), 3.37-3.33 (m, 2 H), 2.93-2.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 156.3, 137.7, 135.3, 134.9, 134.6, 132.4, 129.6, 129.3, 128.8, 128.5, 128.4, 127.1, 125.1, 124.8, 120.8, 119.0, 111.1, 110.9, 79.7, 41.3, 28.8, 25.0, 12.1; HRMS (FAB) C₂₆H₂₈N₂O₄S+Naとして計算値 487.1667, 実測値 487.1667; 元素分析C₂₆H₂₈N₂O₄Sとして計算値: C, 67.22; H, 6.07; N, 6.03. 実測値: C, 66.96; H, 6.26; N, 5.95.
【０１５２】
工程２：２−［５−（１−ナフチルスルホニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１（工程３）の一般的手法に従い、非常に重要でない変形を施し、標記化合物が無色固体（９９％）として得られた。融点164-166℃ (CH₂Cl₂/ヘプタン) ; IR (拡散反射) 3386, 3059, 1707, 1610, 1593, 1565, 1506, 1391, 1367, 1305, 1183, 1168, 1154, 843, 826, 805 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.68-7.50 (m, 4 H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.64 (br, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.36-3.33 (m, 2 H), 2.99-2.94 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 156.3, 138.9, 137.9, 137.3, 134.8, 134.6, 131.9, 129.5, 129.3, 128.8, 128.4, 127.5, 127.1, 125.1, 124.8, 120.4, 119.1, 110.3, 109.5, 79.7, 41.6, 30.3, 28.8, 25.2, 10.8; HRMS (FAB) C₂₇H₃₀N₂O₄S+Naとして計算値 501.1830, 実測値 501.1824; 元素分析C₂₇H₃₀N₂O₄S・0.5H₂Oとして計算値: C, 66.51; H, 6.41; N, 5.75. 実測値: C, 66.24; H, 6.22; N, 5.61.
【０１５３】
工程３：２−［５−（１−ナフチルスルホニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン塩酸塩の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、非常に重要でない変形を施し、標記化合物が無色固体（１００％）として得られた。融点＞175℃ (dec.); IR (拡散反射) 3200-2500, 1608, 1568, 1566, 1505, 1484, 1456, 1297, 1154, 1135, 1121, 1075, 842, 807, 805, 771 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.00-7.96 (m, 1 H), 7.71-7.55 (m, 4 H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.14-3.12 (m, 4 H), 2.44 (s, 3 H), ¹³C NMR (100 MHz, MeOH-d₄) δ 140.7, 139.9, 138.9, 136.4, 136.2, 133.2, 130.6, 130.5, 129.8, 129.3, 128.4, 128.3, 126.0, 125.9, 121.5, 119.4, 111.3, 108.4, 41.7, 30.6, 23.7, 10.7; HRMS (FAB) C₂₂H₂₂N₂O₂S+Hとして計算値 379.1480, 実測値 379.1471; 元素分析C₂₂H₂₂N₂O₂S・HCl・H₂Oとして計算値: C, 61.03; H, 5.82; N, 6.47. 実測値: C, 60.79; H, 6.00; N, 6.40.
【０１５４】
実施例２３：２−［１，２−ジメチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩
【０１５５】
【化３０】

【０１５６】
工程１：２−［１，２−ジメチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例５（工程１）の一般的手法に従い、非常に重要でない変形を施し、標記化合物が黄色固体（４５％）として得られた。融点176-178℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.26-8.21 (m, 2 H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.74-7.70 (m, 2 H), 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.31-3.29 (m, 2 H), 2.92-2.90 (m, 2 H), 2.76 (br, 3 H), 2.31 (br s, 3 H), 1.37 (br, 3 H), 0.95 (br, 6 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 154.3, 137.9, 137.2, 137.0, 134.5, 133.7, 130.4, 129.0, 128.7, 128.0, 127.3, 126.8, 126.7, 124.7, 124.0, 119.0, 117.7, 109.8, 109.4, 77.7, 48.8, 33.7, 29.6, 27.4, 22.0, 9.8; IR (拡散反射) 2414, 2285, 1958, 1907, 1687, 1364, 1301, 1168, 1152, 1129, 804, 770, 687, 652, 610 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₈H₃₂N₂O₄S+Hとして計算値 492.2083, 実測値 492.2089; 元素分析C₂₈H₃₂N₂O₄Sとして計算値: C, 68.27; H, 6.55; N, 5.69. 実測値: C, 67.89; H, 6.53; N, 5.65.
【０１５７】
工程２：２−［１，２−ジメチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩の調製
実施例１（工程４）の一般的手法に従い、非常に重要でない変形を施し、標記化合物が黄色固体（６９％）として得られた。融点＞141℃ (dec); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.86 (br, 2 H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.42-8.39 (m, 2 H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.76-7.72 (m, 1 H), 7.68-7.64 (m, 1 H), 7.61-7.58 (m, 1 H), 7.54-7.49 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.17-3.10 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 2.60-2.58 (m, 3 H), 2.38 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 138.0, 137.9, 136.9, 134.6, 133.7, 130.6, 129.1, 128.7, 128.1, 127.2, 126.8, 126.1, 124.8, 124.0, 119.2, 117.9, 110.1, 107.0, 48.7, 32.3, 29.7, 20.5, 10.0; IR (拡散反射) 3030, 2950, 2785, 2414, 1954, 1485, 1454, 1298, 1151, 1126, 807, 773, 688, 652, 606 cm^-1; HRMS (FAB) C₂₃H₂₄N₂O₂S+Hとして計算値 393.1637, 実測値 393.1640; 元素分析C₂₃H₂₄N₂O₂S・HCl・0.9 H₂Oとして計算値: C, 62.05; H, 6.07; N, 6.29. 実測値: C, 62.07; H, 6.14; N, 6.15.
【０１５８】
５−ＨＴ_６受容体結合アッセイ
細胞の増殖および膜の調製：
クローン化されたヒト５−ＨＴ_６受容体を含むＨｅｌａ細胞は、National Institute of HealthにおけるDavid R. Sibley博士の研究室から獲得した（Sibley, D.R., J.Neurochemistry, 66, 47-56, 1996参照）。細胞を、Ｌ−グルタミン、０．５％ピルリン酸ナトリウム、０．３％ペニシリン−ストレプトマイシン、０．０２５％Ｇ−４１８および５％Ｇｉｂｃｏ胎児ウシ血清を補足した高グルコースダルベッコウの修飾イーグル培地で増殖させ、次いで、密集すれば、冷リン酸緩衝生理食塩水に収穫した。
【０１５９】
収穫された無傷細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。細胞をペレット化し、１００ｍｌの冷５０ｍＭトリス、５ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ７．４に再懸濁させた。ホモゲナイゼーションはＶｉｒＴｉｓｈｅａｒ、各々５０に設定した３０秒間の４サイクルで行った。ホモゲナイズした細胞を７００ＲＰＭ（１０００×ｇ）において１０分間遠心し、上澄みを除去した。ペレットを１００ｍｌの前記緩衝液に再懸濁し、２サイクルの間再ホモゲナイズした。再ホモゲナイズした細胞を、次いで、７００ＲＰＭ（１０００×ｇ）にて１０分間遠心し、上澄みを除去した。合わせた上澄み（２００ｍｌ）をＢｅｃｋｍａｎＲｏｔｏｒ（４２．１Ｔｉ）中で２３，０００ＲＰＭ（８０，０００×ｇ）において１時間遠心した。ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ_２１０ｍＭ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、ＥＤＴＡ１ｍＭ、ｐＨ７．４を含有する５０−８−ｍｌのアッセイ緩衝液に膜ペレットを再懸濁させ、アリコットを−７０℃にて凍結保存した。
【０１６０】
５−ＨＴ_６受容体結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイは［３Ｈ］−リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）を用いた。アッセイは、結合緩衝液中の適当な希釈（該アッセイは二連での試料の系列濃度を使用した１１）の１１μｌのテスト試料、１１μｌの放射性リガンド、および１７８μｌのＷＧＡ−被覆ＳＰＡビーズおよび膜の混合物の添加によって、Ｗａｌｌａｃの９６−ウエル試料プレートで行った。プレートを約５分間震盪し、次いで、室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを計数カセットに負荷し、ＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏＢｅｔａＴｒｉｌｕｘシンチレーションカウンターでカウントした。
【０１６１】
結合常数（Ｋｉ）の決定
テスト化合物の１１の系列希釈を分配して、ＰＥ／ＣｅｔｕｓＰｒｏ／Ｐｅｔｔｅピペッターを用いてプレートをアッセイした。これらの希釈を、放射性リガンドおよび前記したごとく調製したビーズ−膜混合物に付した。具体的には、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍバージョン３．０を用い、得られた結合ｃｐｍを１部位結合モデルに適合させた。Cheng-Prusoff方程式（Cheng, Y. C.ら，Biochem. Pharmacol., 22, 3099-108, 1973）を用い、見積もったＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。アッセイからの平均値として得られたＫｉ値を表１に示す。
【０１６２】
【表１】

Claims

式Ｉ：

[式中、Ｘ_１およびＸ_２は共にＨであるか、あるいは一緒になって式Ｉのインドール環のＣ２およびＣ３炭素の間に結合を形成し;
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルＣ（Ｓ）ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｏ−アリールまたはアリールである]
の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ_５がＨである請求項１記載の化合物。
Ｒ_３がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項１記載の化合物。
Ｒ_４がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項１記載の化合物。
アリールがフェニルまたは置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
アリールが置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
該フェニルがＨ，ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、およびＣＦ_３から選択される１ないし３個の置換基で置換された請求項６記載の化合物。
Ｒ_５がＨである請求項７記載の化合物。
Ｒ_３がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項８記載の化合物。
Ｒ_４がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項８記載の化合物。
Ｒ_４がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項９記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２が独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項８記載の化合物。
Ｒ_１またはＲ_２が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである請求項１記載の化合物。
アリールがナフチルまたは置換されたナフチルである請求項１記載の化合物。
Ｒ_５がＨである請求項１４記載の化合物。
Ｒ_３がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項１５記載の化合物。
Ｒ_４がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項１５記載の化合物。
Ｒ_４がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項１６記載の化合物。
アリールがヘテロ芳香族または置換されたヘテロ芳香族である請求項１記載の化合物。
Ｒ_５がＨである請求項１９記載の化合物。
Ｒ_３がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項２０記載の化合物。
Ｒ_４がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項２０記載の化合物。
Ｒ_４がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項２１記載の化合物。
Ｘ_１およびＸ_２が一緒になってインドール環のＣ２炭素およびＣ３炭素の間に結合を形成する請求項２０記載の化合物。
２−［１−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
２−［２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
Ｎ−メチル−２−［２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン；
２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
２−｛１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛２−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛１，２−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛１，２−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
２−（２−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン；
２−（１，２−ジメチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン；
２−（１，２−ジメチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン；
２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン
２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
２−［２−メチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
２−［１，２−ジメチル−５−（１−ナチフルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
２−［１，２−ジメチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン；またはその医薬上許容される塩よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
２−［１−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；
２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
２−［２−メチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；
２−［１，２−ジメチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；またはその医薬上許容される塩よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
５−ＨＴ_６受容体が関与する哺乳動物における病気または疾患の治療用の医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
該病気または疾患が不安、鬱病、精神***病、アルツハイマー病、刺激性腸症候群のごときストレス−関連障害、恐慌、自閉症、強迫性障害、肥満、外傷後ストレス症候群または癲癇である請求項２８記載の使用。
該医薬が経口、直腸、局所、舌下または非経口投与のために製造される請求項２８記載の使用。
該医薬が１日あたり該哺乳動物の体重１Ｋｇにつき約０．００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇの用量での化合物の投与のために製造される請求項２８記載の使用。
該医薬が１日あたり該哺乳動物の体重１Ｋｇにつき約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物の投与のために製造される請求項２８記載の使用。
５−ＨＴ_６受容体が関与する動物における病気または疾患を治療するための医薬の製造における請求項２６記載の化合物の使用。
該病気または疾患が不安、鬱病、精神***病、アルツハイマー病、刺激性腸症候群のごときストレス−関連障害、恐慌、自閉症、強迫性障害、肥満、外傷後ストレス症候群または癲癇である請求項３３記載の使用。
該化合物が直腸、局所、経口、舌下、または非経口投与される請求項３３記載の使用。
該医薬が１日当たり該哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００１ないし約１００ｍｇの用量にての化合物の投与のために製造される請求項３３記載の使用。
該医薬が１日当たり該哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．１ないし約５０ｍｇの用量にての化合物の投与のために製造される請求項３３記載の使用。
２−［１−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン；２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；２−［２−メチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタンアミン；およびその医薬上許容される塩より選択され、ここに、当該化合物が同位体標識を含む請求項１記載の化合物。
該化合物が炭素−１１、窒素−１３、酸素−１５およびフッ素−１８から選択される少なくとも１つの原子を含む請求項３８記載の化合物。
陽電子射出断層撮影法を実行するための医薬の製造における請求項３８記載の化合物の使用。
核磁気共鳴イメージングの実行で用いる医薬の製造における化合物の使用であって、ここに、該化合物は２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エタンアミン；２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミンおよびその医薬上許容される塩から選択され；およびここに、該化合物の各々は少なくとも１つの^１９Ｆ原子を含む該使用。
２−［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［１−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［１，２−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
メチル（２−｛１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛２−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛１，２−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛１，２−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（２−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（１，２−ジメチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（１，２−ジメチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛５−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛５−［１−ナフチルスルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［５−（１−ナフチルスルホニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および
２−［１，２−ジメチル−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルよりなる群から選択される請求項１３記載の化合物。
式１０：

［式中、アリールはフェニル、ナフチル、ヘテロ芳香族、置換されたフェニル、置換されたナフチル、または置換されたヘテロ芳香族であり；
Ｒ_３はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキルまたはアリールであり；
Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキルまたはアリールであり；
但し、Ｒ_３およびＲ_４は共にはＨとなることができず；
Ｒ_５は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換されたアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換された−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、−Ｎ_３、ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｏ−アリール、またはアリールである］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩を脱保護することを特徴とする式１５：

を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
式１１：

［式中、アリールはフェニル、ナフチル、ヘテロ芳香族、置換されたフェニル、置換されたナフチル、または置換されたヘテロ芳香族であり；
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキルまたはアリールであり；
Ｒ_３はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキルまたはアリールであり；
Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキルまたはアリールであり；
但し、Ｒ_３およびＲ_４は共にはＨとなることはできず；
Ｒ_５は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換されたアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換された−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、−Ｎ_３、ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｏ−アリールまたはアリールである］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩を脱保護することを特徴とする式１２：

を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
式１２：

［式中、アリールはフェニル、ナフチル、ヘテロ芳香族、置換されたフェニル、置換されたナフチルまたは置換されたヘテロ芳香族であり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキルまたはアリールであり；
Ｒ_３はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキルまたはアリールであり；
Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキルまたはアリールであり；
但し、Ｒ_３およびＲ_４は共にはＨとなることはできず；
Ｒ_５は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換されたアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換された−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、−Ｎ_３、ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ(Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｏ−アリールまたはアリールである]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩を還元的アミノ化に付すことを特徴とする式１３:

を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
式１３：

[式中、アリールはフェニル、ナフチル、ヘテロ芳香族、置換されたフェニル、置換されたナフチルまたは置換されたヘテロ芳香族である:
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキルまたはアリールであり：
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキルまたはアリールであり；
Ｒ_３はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキルまたはアリールであり；
Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換されたアルキルまたはアリールであり；
ただし、Ｒ_３およびＲ_４は共にはＨとなることができず；
Ｒ_５は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換されたアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換された−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、−Ｎ_３、ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｏ−アリールまたはアリールである]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩を還元することを特徴とする式１６：

を有する請求項１記載の化合物の製法。