MX2011001044A - Formulacion oral. - Google Patents
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Abstract
La invención se relaciona con una composición farmacéutica destinada a la administración oral que comprende bajas dosis de 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenhlindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina y a una composición que comprende el compuesto.
Description
FORMULACIÓN ORAL
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica destinada a la administración oral que comprende bajas dosis de R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1 ,2,2-trimetilpiperazina. Asimismo, la invención se relaciona con un aglutinante mejorado en una composición que comprende 4-(( 1 R, 3S)-6-cloro-3-fenilindan-1 -il)-1 ,2,2-trimetilpiperazina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El compuesto que es objeto de la presente invención (4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1 ,2,2-trimetilpiperazina) tiene la fórmula (I)
(0
La publicación de patente internacional N° WO 2005/016900 describe el compuesto de fórmula I (Compuesto I) como una base libre y sus sales de succinato y malonato correspondientes. Se informa que el compuesto tiene una alta afinidad para receptores D1 y D2 de dopamina (antagonista), para el receptor 5-HT2 (antagonista) y para adrenoreceptores oc-i. En WO 2005/016900, se sugiere que el compuesto es útil para el tratamiento de varias enfermedades en el sistema nervioso central, incluidas psicosis, en particular, esquizofrenia (síntomas positivos, negativos y/o depresivos) u otras enfermedades que implican síntomas psicóticos, como, por ejemplo, Esquizofrenia, Trastorno Esquizofrenifome, Trastorno Esquizoafectivo, Trastorno Delirante, Trastorno Psicótico Breve, Trastorno Psicótico Compartido, así como otros trastornos psicóticos o enfermedades asociadas con síntomas psicóticos, por ejemplo manía en el trastorno bipolar. La WO 2005/016900 también sugiere que el uso del compuesto de la fórmula I para el tratamiento de trastornos de ansiedad, trastornos afectivos incluidas la depresión, tratamiento de trastornos bipolares, alteraciones del sueño, migraña, parkinsonismo inducido por fármaco de neurolépticos, así como abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de alcohol y otros trastornos de abuso. Otras publicaciones que describen el compuesto de fórmula I y compuestos relacionados, que tienen el perfil farmacológico anterior son EP 638 073; Bogeso K.P.et al. J. Med. Chem. , 1995, 38, páginas 4380-4392; y Bogeso K.P. "Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindanes and Related Compounds", 1998, ISBN 87-88085-10-4 (cf. ej. compuesto 69 en tabla 3, p 47 y en tabla 9A, p 101).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El compuesto de fórmula I es un compuesto antipsicótico putativo con afinidad para ambos receptores D1 y D2 de dopamina. Los experimentos preclínicos en ratas usando el modelo de respuesta de evasión de condición (CAR, por sus siglas en inglés) (Procedimiento Experimental previamente descripto en: Hertel P, Olsen CK, Arnt J. Repeated administration of the neurotensin analogue NT69L induces tolerance to its suppressant effect on
conditioned avoidance behaviour. Eur J Pharmacol. 2002;439(1-3): 107-1 1.) han indicado que el compuesto de fórmula I posee actividad antipsicótica a niveles muy bajos de ocupación de receptor D2.
En un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) en sujetos sanos usando 11C-SCH23390 y 11C-racloprida como rastreadores de receptores D1 y D2, se halló que el compuesto de fórmula I induce a la ocupación del receptor D2 desde 11 a 43% en el putamen cuando se aumenta la dosis de 2 a 10mg/día proporcionados diariamente durante 18 días. Dicho nivel de ocupación del receptor D2 es bajo en comparación con el de los fármacos antipsicóticos actuales usados, que en general requieren una ocupación del receptor D2 de aproximadamente 50% o que exceda dicho porcentaje para ser terapéuticamente efectivo (Stone JM, Davis JM, Leucht S, Pilowsky LS. Cortical Dopamine D2/D3 Receptors Are a Common Site of Action for Antipsychotic Drugs; An Original Patient Data Metáanalysis of the SPECT and PET In Vivo, Schizophr Bull. 2008 Feb 26. [Publicación electrónica en adelanto a impresión].). En el mismo estudio PET, se halló que el compuesto de fórmula I induce al aumento de la ocupación del receptor D1 de 32 a 69% en putamen cuando se aumenta la dosis de 2 a 10mg/día proporcionados diariamente durante 18 días. Un nivel de ocupación de D1 tan alto, generalmente, no se ve con el uso de los fármacos antipsicóticos actuales (Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positrón emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49(7):538-44.). Por lo tanto, el compuesto de fórmula I exhibe una relación única de ocupación de receptor D1 con respecto a D2 en bajas dosis diarias.
En base a lo anterior, se espera que el compuesto de fórmula I tenga efectos terapéuticos clínicamente significativos en pacientes con esquizofrenia en dosis (desde 4mg/día a 14mg/día) que inducen solo un bajo nivel de ocupación de receptor D2. Esto bien puede ser una consecuencia de la alta ocupación del receptor D1 y la relación única de D1 respecto del receptor D2 que se muestra por el compuesto de fórmula I. Una ocupación de receptor D2 baja en dosis terapéuticamente efectivas será beneficiosa en término de una tendencia reducida a inducir efectos colaterales problemáticos mediados por el bloqueo del receptor D2, incluidos los efectos colaterales extrapiramidales e hiperprolactinemia.
El compuesto de fórmula I en una cantidad terapéuticamente efectiva desde 4-14 mg calculada como la base libre se administra oralmente, y puede presentarse en cualquier forma adecuada para dicha administración, por ejemplo en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes o soluciones. En una modalidad, una sal del compuesto de fórmula I se administra en la forma de una entidad farmacéuticamente sólida, adecuada como un comprimido o una cápsula.
Los métodos para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas o preparaciones son muy conocidos en la técnica. Por lo tanto, los comprimidos pueden prepararse mediante la mezcla del ingrediente activo con adyuvantes, rellenos y diluyentes convencionales y la compresión posterior de la mezcla en una maquina compresora adecuada. Los ejemplos de adyuvantes, rellenos y diluyentes comprende maicena, lactosa, talco, estearato de magnesio, gelatina, gomas, y similares. Los rellenos típicos son seleccionados de lactosa, manitol, sorbitol, celulosa y celulosa microcristalina. Cualquier otro adyuvante o agregado, como colorantes, aromas, conservantes, etcétera, también pueden usarse siempre que sean compatibles con el ingrediente activo.
Como ya se ha indicado, el compuesto 4-((ÍR,3S)-6-cloro-3-fenilindan— 1— il)— 1 ,2,2-trimetilpiperazina tiene la fórmula general (I)
(i)
como se utiliza a través de la presente descripción la frase "compuesto de fórmula I" se propone designar a cualquier forma del compuesto, como la base libre, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, como sales de succinato y malonato, hidratos o solvatos de la base libre o sales de los mismos, así como formas de anhídrido, formas amorfas, o formas cristalinas.
El compuesto de fórmula I que estará comprendido en la composición de la presente invención también comprende sales del mismo, típicamente, sales farmacéuticamente aceptables. Dichas sales incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como ácido orgánicos. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido hidroclórico,
hidrobromico, hidroyodico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metansulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metan sulfónico, etansulfónico, tartárico, ascórbico, pamoíco, bismetilen salicílico, etandisulfónico, glucónico, citracónico, aspartico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, ácidos p-toluensulfónicos, ácidos acéticos de teofilina, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo, 8-bromoteofilina y similares.
Asimismo, el compuesto de fórmula I puede existir en una forma no solvatada, así como en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas son consideradas equivalentes a las formas no solvatadas a los fines de la presente invención.
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I)
(i)
en una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-14 mg calculada como la base libre.
En otra modalidad, la composición que comprende el compuesto de fórmula I es para el tratamiento de disfunción cognitiva, esquizofrenia, Trastorno Esquizofreniforme, Trastorno Esquizoafectivo, Trastorno Delirante, Trastorno Psicótico Breve, Trastorno Psicótico Compartido, manía en trastorno bipolar, trastornos de ansiedad, depresión, mantenimiento de trastornos bipolares, alteraciones del sueño, migraña, parkinsonismo inducido por neurolépticos, o abuso de cocaína, abuso de nicotina, o abuso de alcohol. El uso típico de la composición de la invención está en el tratamiento de esquizofrenia, como síntomas positivos de esquizofrenia, o disfunción cognitiva en esquizofrenia.
En otro aspecto la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunción cognitiva, esquizofrenia, Trastorno Esquizofreniforme, Trastorno Esquizoafectivo, Trastorno Delirante, Trastorno Psicótico Breve, Trastorno Psicótico Compartido, manía en trastorno bipolar, trastornos de ansiedad, depresión, mantenimiento de trastornos bipolares, alteraciones del sueño, migraña, parkinsonismo inducido por neurolépticos, o abuso de cocaína, abuso de nicotina, o abuso de alcohol, en donde el compuesto de fórmula I está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva desde 4-14 mg calculada como la base libre.
En otro aspecto la invención se relaciona con un método de tratamiento de disfunción cognitiva, esquizofrenia, Trastorno Esquizofreniforme, Trastorno Esquizoafectivo, Trastorno Delirante, Trastorno Psicótico Breve, Trastorno Psicótico Compartido, manía en trastorno bipolar, trastornos de ansiedad,
depresión, mantenimiento de trastornos bipolares, alteraciones del sueño, migraña, parkinsonismo inducido por neurolépticos, o abuso de cocaína, abuso de nicotina, o abuso de alcohol, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-14 mg calculada como la base libre del compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesite.
En una modalidad de la composición, el uso, o el método de tratamiento de la invención, el compuesto de fórmula I se formula para la administración oral, como un comprimido o cápsula, típicamente, un comprimido. La composición, como un comprimido, es típicamente para la administración oral una vez al día.
En otra modalidad de la composición, el uso, o el método de tratamiento, el compuesto de fórmula I está en la forma de sal de succinato o malonato. Típicamente, la sal de succinato.
En otras modalidades de la composición, uso, o método de tratamiento, la cantidad del compuesto de fórmula (I) es de 4-12 mg.
En otras modalidades de la composición, uso, o método de tratamiento, la cantidad del compuesto de fórmula (I) es de 5-14 mg.
En otras modalidades de la composición, uso, o método de tratamiento, la cantidad del compuesto de fórmula (I) es de 4-6 mg, por ejemplo 5 mg.
En otras modalidades de la composición, uso, o método de tratamiento, la cantidad del compuesto de fórmula (I) es de 6-8 mg, por ejemplo 7 mg.
En otras modalidades de la composición, uso, o método de tratamiento, la cantidad del compuesto de fórmula (I) es de 8-10 mg.
En otras modalidades de la composición, uso, o método de tratamiento, la cantidad del compuesto de fórmula (I) es de 10-12 mg.
En otras modalidades de la composición, uso, o método de tratamiento, la cantidad del compuesto de fórmula (I) es de 12-14 mg, por ejemplo 14 mg.
En otras modalidades de la composición, uso, o método de tratamiento, la cantidad del compuesto de fórmula (I) es de 5-7 mg.
En otras modalidades de la composición, uso, o método de tratamiento, la cantidad del compuesto de fórmula (I) es de 7-9 mg.
En otras modalidades de la composición, uso, o método de tratamiento, la cantidad del compuesto de fórmula (I) es de 9-11 mg, por ejemplo 10 mg.
En otras modalidades de la composición, uso, o método de tratamiento, la cantidad del compuesto de fórmula (I) es de 11-13 mg.
Cuando la invención se relaciona con el uso o el método de tratamiento, la dosis indicada anteriormente de 4-14 mg, por ejemplo 5 mg, 7 mg, 10 mg, o 14 mg, es diaria.
En otra modalidad de la composición, el uso, o el método de tratamiento, la composición además comprende povidoha, como Kollidon 30 (CAS-N0 94800-10-9), o copovidona, como Kollidon VA64 (CAS-N0 25086-89-9), como un aglutinante. El aglutinante está típicamente presente en una concentración que varía de 2-10% (p/p), como 2-4%, 4-6%, 6-8%, 8-10%, 2-8%, 4-8%, 4-10%, o 6- 0% (p/p).
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I)
y povidona o copovidona como aglutinante. Típicamente el aglutinante es Kollidon VA64.
En una modalidad, el aglutinante está presente en un rango de concentración de 2-10% (p/p). Típicamente en un rango de concentración de 2-4%, 4-6%, 6-8%, o 8-10% (p/p). Cuando el aglutinante es povidona o copovidona los rellenos típicos son seleccionados de hidrógeno de fosfato de calcio lactosa, manitol, sorbitol, celulosa y celulosa microcristalina, y preferentemente lactosa, manitol, sorbitol, celulosa y celulosa microcristalina, como lactosa. En una modalidad el relleno, como cualquiera de los anteriores, se encuentra en un rango de concentración de 15-50% (p/p). Típicamente, el relleno, como cualquiera de lactosa, manitol, sorbitol, celulosa y celulosa microcristalina, está en un rango de concentración de 15-25 %, 20-50%, 30-45% (p/p).
En otra modalidad de la composición, el compuesto de fórmula (I) está en la forma de una sal de succinato.
Experimentos
La seguridad y eficacia del compuesto de fórmula I en un paciente esquizofrénico será investigada mediante las medidas estándar de eficacia (incluidas la Escala de Síndrome Positivo Negativo [PANSS, por sus siglas en inglés] y la escala de Impresiones Globales Clínicas [CGI, por sus siglas en inglés]) y seguridad. Luego de un periodo de selección, los pacientes aptos serán distribuidos aleatoriamente en una relación 2:1 respecto del tratamiento de doble ciego con cualquier compuesto de la fórmula I (por ejemplo en dosis de 5, 7, 10 y 14mg/día) o placebo durante 8 semanas. El estudio incluye 5 partes con dosis en incremento del compuesto de fórmula I y una decisión de iniciar el siguiente nivel de dosis en base a la evaluación de seguridad y . tolerancias de conformidad con la parte previa del estudio. La eficacia y la seguridad del compuesto de fórmula I serán evaluadas en comparación con el grupo de placebo de todas las partes del estudio.
Eficacia en déficits cognitivos en esquizofrenia
Se ha mostrado que el compuesto de fórmula I posee propiedades de mejoramiento de la cognición en modelos preclínicos de disfunciones cognitivas. Se cree que la afinidad del receptor 5-HT6 del compuesto de fórmula I está implicada en los efectos precognitivos del compuesto. Asimismo, se cree que dicho efecto precognitivo del compuesto de fórmula I será evidente a un bajo nivel de ocupación de receptor D2, que es beneficioso en términos de perfil de efectos colaterales.
El efecto del compuesto de fórmula I en los déficits cognitivos en pacientes esquizofrénicos se evaluará en un ensayo clínico donde los pacientes aptos se distribuirán aleatoriamente en un relación 1 :1 respecto del tratamiento de doble ciego con dosis flexibles del compuesto de fórmula I (5 a 7mg/día) u olanzapina (10 a 15mg/día) durante 12 semanas. La eficacia del compuesto de fórmula I en síntomas cognitivos se evaluará usando la escala de la Evaluación Breve de Cognición en Esquizofrenia (BACS, por sus siglas en inglés) (Keefe RS, Goldberg TE, Harvey PD, Gold JM, Poe MP, Coughenour L. The Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia: reliability, sensitivity, and comparison with a standard neurocognitive battery. Schizophr Res. 2004;68(2-3):283-97.i. Schizophr Res. 2004;68(2-3):283-97.).
Ejemplo 1 Preparación de comprimido con recubrimiento de liberación rápida para la administración oral I
Desarrollo Farmacéutico
Un estudio de compatibilidad de los excipientes y el compuesto de fórmula I demostró que los componentes usados en la formulación de comprimidos eran compatibles con el compuesto. En base a esto, una granulación húmeda tradicional, proceso de compresión y recubrimiento se desarrolló usando los métodos estándar y excipientes.
Descripción del producto de fármaco
El compuesto de fórmula I se formula como un comprimido con recubrimiento de liberación rápida para la administración oral. Los comprimidos que contienen el compuesto de fórmula I en este ejemplo están hechos de dos potencias, 5 y 7 mg. El producto que contiene el compuesto de fórmula I es un comprimido con recubrimiento blanco encapsulado en una cápsula dura de color rojo amarronado. Otras potencias, como 4, 6, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, o 14 mg, pueden prepararse de la misma manera.
Composición
Las composiciones de los comprimidos de 5 mg y 7 mg se proporcionan a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1. Composición de comprimidos de 5 mg y 7 mg
Se utiliza la farmacopea actual
Material volátil
Las composiciones del lote para un tamaño de lote representativo de 10,000 comprimidos se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2. Composición del lote para comprimidos con recubrimiento (Tamaño de lote: 10,000 comprimidos)
Potencia 5 mg 7 mg
. Ingredientes Cantidad (g) % p/p (por Cantidad (g) % p/o (por núcleo de núcleo de comprimido) comprimido)
Núcleo de comprimido:
Compuesto de fórmula 1 66.65 6.665 93.31 9.331 succinato
Hidrógeno fosfato de 379.90 37.990 362.13 36.213 calcio, anhidro
Almidón de maíz 189.95 18.995 181.06 18.106
Copovidona 33.5 3.35 33.5 3.35
Agua, purificada1 q.s. — q.s. —
Celulosa, microcristalina 250 25 250 25
Croscarmelosa de sodio 30 3 30 3
Talco 40 4 40 4
Estearato de Magnesio 10 1 10 1
Peso del comprimido del 100 mg 100 mg
núcleo
Recubrimiento:
Opadry Y-1-7000 blanco 25 2.5 25 2.5
Agua, purificada1 q.s. q.s. —
Peso del comprimido con 102.5 mg 102.5 mg
recubrimiento
Descripción de Proceso de Fabricación y Controles del Proceso
El método de granulación es un proceso de granulación húmedo tradicional usando copovidona (Kollidon VA64) como un aglutinante seco y agua como líquido de granulación. En el mezclador de alto cizallamiento de 10 litros PMA1 , el proceso es siguiente para un lote de a 2 kg:
Mezclar el compuesto de fórmula \ succinato, hidrógeno fosfato de calcio anhidro, almidón de maíz y copovidona durante 2 minutos a 500 rpm.
Agregar agua purificada para iniciar la aglomeración.
Granular a 800 rpm durante aproximadamente 4 minutos, de manera que se alcance un tamaño de gránulo adecuado.
Cribar los gránulos húmedos.
Secar los gránulos en un secador de bandeja a 50°C, hasta que el producto tenga una humedad relativa (RH, por sus siglas en inglés) de 25-55%RH.
Cribar lo gránulos secos.
Mezclar los gránulos con celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y talco en un mezclador.
Agregar estearato de magnesio al mezclador y mezclar.
Comprimir el granulado en comprimidos en una máquina compresora. Recubrir los núcleos de comprimido en un recubridor de película, usando los parámetros de proceso proporcionados en la tabla 3.
Tabla 3. Condiciones de equipamiento y proceso para el proceso de recubrimiento.
Equipamiento Carga Tasa de Entrada Temp. de Temp.
atomización de flujo entrada de salida
(g)
(g/min) de aire de aire de aire
(m3/h) (°C) (°C)
Compu Lab 1360- 10 500 60 58
15" 1500
Un diagrama de flujo del proceso de fabricación y controles del proceso se muestra en la figura 1.
Efectos inesperados del aglutinante en la formulación de comprimidos
A los fines de optimizar el proceso de aglomeración, se produjeron dos formulaciones de comprimido diferentes y se evaluó su efecto en la estabilidad química del compuesto de fórmula I. La composición de estos comprimidos se proporciona en la tabla 4, y el proceso de fabricación fue similar al descripto anteriormente:
Tabla 4. Composición de lote de comprimidos con recubrimiento con 2 aglutinantes diferentes (Tamaño del lote: 10,000 comprimidos)
Potencia 2.5 mg
Ingredientes % p/p (por núcleo % p/p (por núcleo
de comprimido) de comprimido)
Núcleo de comprimido:
Compuesto de fórmula I succinato 2.67 2.67
Hidrógeno fosfato de calcio, anhidro 40.66 40.66
Almidón de maíz 20.33 20.33
Copovidona 3.3 0.0
Maltodextrina 0.00 3.35
Agua, purificada1 —
Celulosa, microcristalina 26.0 26.0
Croscarmelosa de sodio 3.0 3.0
Talco 3.0 3.0
Estearato de magnesio 1.0 1.0
Peso del núcleo de comprimido 125 mg
El uso de copovidona como aglutinante proporciona a los comprimidos mejores propiedades técnicas farmacéuticas, por ejemplo, la capacidad de producir comprimidos más duros con baja pérdida en la friabilidad sin comprometer el tiempo de desintegración, como se demostró en la tabla 5.
Tabla 5. Comparación de datos técnicos farmacéuticos para comprimidos que contienen el compuesto de fórmula I succinato con la composición proporcionada en la tabla 4.
Copovidona Maltodextrina
Fuerza de Friabilidad Tiempo de Fuerza de Friabilidad
compresión (%, P/P) desintegración compresión (%)
aplicada (N) aplicada (N)
86 0.14 44 seg 36 0.69 43 seg
108 0.16 1 min 14 seg 47 0.51 1min 13 seg
120 0.18 1 min 52 seg 51 0.43 1min 42 seg
130 0.22 2 min 09 seg 59 0.23 1min 59 seg
Asimismo, la diferencia en el aglutinante conduce a sorprendentes diferencias de estabilidad como se demuestra en la tabla 6.
Tabla 6. Descomposición del compuesto de fórmula I succinato, en
formulaciones donde la maltodextrina y copovidona se usan como aglutinante, la composición de los comprimidos se proporciona en la tabla 4.
Ejemplo 2 Preparación de comprimido con recubrimiento de liberación rápida para la administración oral II
Desarrollo Farmacéutico
Un estudio de la compatibilidad de los excipientes y el Compuesto I demostró que los componentes usados en la formulación de comprimido fueron compatibles con el compuesto. De conformidad con esto, una granulación húmeda tradicional, se desarrolló el proceso de compresión y recubrimiento usando métodos estándar y excipientes.
Descripción del producto del fármaco
El Compuesto I se formula como un comprimido con recubrimiento de liberación rápida para la administración oral. Los comprimidos que contienen el compuesto de fórmula I es este ejemplo se hacen con dos potencias, 2.5 y 5 mg. El producto que contiene el compuesto de fórmula I es un comprimido con recubrimiento blanco en una cápsula de color rojo amorronado. Otras potencias, como 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, o 14 mg, pueden prepararse del mismo modo.
Composición
Las composiciones de los comprimidos de 2.5 mg y 5 mg se proporcionan a continuación en la Tabla 7.
Tabla 7. Composición de comprimidos de 2.5 mg y 5 mg (forma de fosfato de calcio)
Cantidad por unidad Función Referencia a
Nombre del Ingrediente Estándar
2.5 mg 5 mg
SUSTANCIA DE FÁRMACO
Compuesto 1, succinato 3.333 mg 6.667 mg Ingrediente activo ln-house spec.
Correspondiente al Compuesto 1 2.5 mg 5 mg
EXCIPIENTES
Núcleo del comprimido:
Hidrógeno fosfato de calcio, 40.000 mg 80.000 mg Relleno Ph.Eur.
anhidro
Cantidad por unidad Función Referencia a
Nombre del Ingrediente Estándar 1
2.5 mg 5 mg
Almidón de maíz 20.000 mg 40.000 mg Relleno Ph.Eur.
Copovidona 5.00 mg 10.00 mg Aglutinante Ph.Eur.
Agua, purificada2 q.s. q.s. Líquido de Ph.Eur.
granulación
Celulosa, microcristalina 26.17 mg 52.34 mg Relleno Ph.Eur.
Croscarmelosa de sodio 3 mg 6 mg Desintegrante Ph.Eur.
Talco 1.5 mg 3 mg Lubricante Ph.Eur.
Estearato de magnesio 1 mg 2 mg Lubricante Ph.Eur.
Peso de cada núcleo de 100 mg 200 mg
comprimido
Recubrimiento:
Opadry Y-1-7000 blanco que
consiste de:
Hipromelosa (5 mPa.s.) 1.563 mg 3.126 mg Formador de Ph.Eur.
recubrimiento
Macrogol 400 0.156 mg 0.312 mg Plastificante Ph.Eur.
Dióxido de Titanio (E171 ) 0.781 mg 1.562 mg Pigmento Ph.Eur.
Agua, purificada2 q.s. q.s. Solvente Ph.Eur.
Peso de cada comprimido con 102.5 mg 205 mg
recubrimiento
Estearato de magnesio q.s. q.s. Lubricante Ph.Eur.
' Se usa la farmacopea actual
2 Material Volátil
Las composiciones de lote para un lote de un tamaño de lote representativo de 10,000 comprimidos se presentan en la Tabla 8.
Tabla 8. Composición de lote para comprimidos con recubrimiento (Tamaño de lote: 10,000 comprimidos)
Proceso de fabricación y controles de proceso como en el Ejemplo 1. Un diagrama de flujo del proceso de fabricación y los controles del proceso se muestran en la figura 1.
Efectos inesperados del aglutinante en la formulación de comprimido II
A los fines de optimizar el proceso de aglomeración, se produjo una formulación de comprimido (2.5 mg) para cada aglutinante y se evaluó el efecto del aglutinante en la estabilidad química del Compuesto I. La composición de estos comprimidos se proporciona en la tabla 9, y el proceso de fabricación, fue similar al descripto anteriormente.
Tabla 9. Composición de lote de comprimidos con recubrimiento aglutinantes diferentes (Tamaño del lote: 10,000 comprimidos)
Potencia 2.5 mg
Ingredientes % p/p (por % p/p (por % p/p (por % p/p (por núcleo de núcleo de núcleo de núcleo de comprimido) comprimido) comprimido) comprimido)
Formulación n. ": 1 2 3 4
Núcleo de comprimido:
Compuesto de fórmula 1 3.33 3.33 3.33 3.33 succinato
Hidrógeno fosfato de 40.66 40.66 40.66 40.66 calcio, anhidro
Almidón de maíz 20.33 20.33 20.33 20.33
Almidón pregelatinizado 5.0 0.0 0.0 0.0
Hipromelosa 0.0 5.0 0.0 0.0
Povidona 0.0 0.0 5.0 0.0
Metilcelutosa 0.0 0.0 0.0 5.0
Agua, purificada1 — — — —
Celulosa, microcristalina 25.2 25.2 25.2 25.2
Croscarmelosa de 3.0 3.0 3.0 3.0 sodio
Talco 1.5 1.5 1.5 1.5
Estearato de magnesio 1.0 1.0 1.0 1.0
Peso del núcleo del 100 mg
comprimido
Tabla 9 cont. Composición del lote de comprimidos con recubrimiento n 7 aglutinantes diferentes (Tamaño del lote: 10,000 comprimidos)
Potencia 2.5 mg
Ingredientes % p/p (por núcleo % p/p (por núcleo % p/p (por núcleo de comprimido) de comprimido) de comprimido)
Formulación n. °: 5 6 7
Núcleo de
comprimido:
Compuesto de 3.33 3.33 2.67
fórmula 1 succinato
Hidrógeno fosfato 40.66 40.00 40.66
de calcio, anhidro
Almidón de maíz 20.33 20.00 20.33
Sucrosa 5.0 0.0 0.0
Copovidona 0.0 5.0 0.0
Maltodextrina 0.0 0.0 3.35
Agua, purificada1 - - - Celulosa, 25.2 26.2 26.0
microcristalina
Croscarmelosa 3.0 3.0 3.0
de Sodio
Talco 1.5 1.5 3.0
Estearato de 1.0 1.0 1.0
magnesio
Peso del núcleo 100 mg 100 mg 125 mg
del comprimido
El uso de copovidona como aglutinante (Formulación N.° 6) proporciona a los comprimidos buenas propiedades técnicas farmacéuticas, por ejemplo, un tiempo de desintegración relativamente largo que permite a los comprimidos que se tragan como comprimidos completos (como se demuestra en la tabla 10) y datos de estabilidad aceptable (como se demuestra en la tabla 11 ).
Tabla 10. Comparación de datos técnicos farmacéuticos para comprimidos que contienen el compuesto de fórmula I succinato con la composición proporcionada en la tabla 9.
Datos Peso del Dureza Friabilidad Desintegración técnicos núcleo del (16 min) (seg.) farmacéuticos comprimido
Form. 1 100 mg 46 N 0.5% 11
Form. 2 100 mg 50 N 0.6% 22
Form. 3 100 mg 48 N 0.5% 35
Form. 4 100 mg 53 N — 39
Form. 5 100 mg 63 N 45
Form. 6 100 mg 37 N 0.5% 112
Form. 7 125 mg 36 N 0.7% 43
Algunas diferencias en la estabilidad de productos que contienen diferentes aglutinantes pueden verse en la tabla 11 (página siguiente).
Tabla 1 1. Descomposición del compuesto de la formulación 1 a 6 - se usan diferentes aglutinantes, la composición de comprimidos se proporciona en la tabla 9.
Descomposición total (%) de API
Tratamiento
Form. 1 Form. 2 Form. 3 Form. 4 Form. 5 Form. 6
Análisis inicial ND ND ND ND ND ND
Autoclave 0.43 0.44 . 0.94 0.51 0.99 0.53
80°C durante 48
2.6 3.2 9.7 3.4 1.4 5.4 horas (abierto)
80°C durante 48
5.3 1.7 5.2 2.0 1.9 5.9 horas (cerrado)
8CTC durante 144
5.0 6.8 20.0 6.6 2.6 12.7 horas (abierto)
80°C durante 144
2.7 4.5 9.0 3.8 5.1 2.9 horas (cerrado)
40°C/75% RH
0.17 0.18 0.25 0.25 0.17 0.32 durante 1 semana
40°C/75% RH
durante 3 semanas 0.18 0.28 0.34 0.30 0.25 0.31
40°C/75% RH
0.25 0.30 0.43 0.35 0.35 0.41 durante 6 semanas
40°C/75% RH
durante 10 semanas 0.30 0.36 0.70 0.38 0.54 0.66
40°C/75% RH
0.33 0.36 0.80 0.41 0.60 0.75 durante 12 semanas
60°C durante 1 0.59 0.55 1.1 0.61 0.28 0.69 semana
60°C durante 3
semanas 1.6 1.5 3.5 1.6 0.48 1.8
60°C durante 6
2.4 2,4 6.2 2.5 0.88 29 semanas
60eC durante 10
semanas 3.5 3.6 9.6 3.9 1.2 4.6
60°C durante 12
3.7 3.8 10.3 4.2 1.4 5.0 semanas
ND = No detectado
Tabla 11 cont. Descomposición del compuesto de la formulación 7, en la formulación donde maltodextrina se usa como aglutinante, la composición de comprimidos se proporciona en la tabla 9
Ejemplo 3 Preparación de comprimido con recubrimiento de liberación rápida para la administración oral III
Desarrollo Farmacéutico
Un estudio de la compatibilidad de los excipientes y el Compuesto I demostró que los componentes usados en la formulación de comprimido eran compatibles con el compuesto. De conformidad con esto, una granulación húmeda tradicional, se desarrolló un proceso de compresión y recubrimiento usando los métodos estándar y excipientes.
Descripción del producto de Fármaco
El compuesto I se formula como un comprimido con recubrimiento de liberación rápida para la administración oral. Los comprimidos que contienen el compuesto de fórmula I en este ejemplo están hechos de dos potencias, 2.5 y 5 mg. El producto que contiene el compuesto de fórmula I es un comprimido con recubrimiento blanco encapsulado en una cápsula de color rojo amorronado. Otras potencias, como 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, o 14 mg, pueden prepararse de la misma manera.
Composición
Las composiciones de los comprimidos de 2.5 mg y 5 mg se proporcionan a continuación en la Tabla 12 y la Tabla 13.
El proceso de fabricación y controles de proceso son como en el Ejemplo 1. Un diagrama de flujo del proceso de fabricación y controles de proceso se muestra en la figura 1.
Tabla 12. Composición de comprimidos de 2.5 mg y 5 mg (formulación de fosfato de calcio)
Cantidad por Unidad Función Referencia
Nombre del Ingrediente Estándar 1
2.5 mg 5 mg
SUSTANCIA DE FÁRMACO
Compuesto 1, succinato 3.333 mg 6.667 mg Ingrediente ln-house spec.
activo
Correspondiente al Compuesto 1 2.5 mg 5 mg
EXCIPIENTES
Núcleo del comprimido:
Hidrógeno fosfato de calcio, 40.000 mg 40.000 mg Relleno Ph.Eur. anhidro
Almidón de maíz 20.000 mg 20.000 mg Relleno Ph.Eur.
Copovidona 5.00 mg 5.00 mg Aglutinante Ph.Eur.
Agua, purificada2 q.s. q.s. Líquido de Ph.Eur.
granulación
Celulosa, microcristalina 26.17 mg 22.83 mg Relleno Ph.Eur.
Croscarmelosa de sodio 3 mg 3 mg Desintegrante Ph.Eur.
Talco 1.5 mg 1.5 mg Lubricante Ph.Eur.
Estearato de magnesio 1 mg 1 mg Lubricante Ph.Eur.
Peso de cada núcleo de 100 mg 100 mg
comprimido
Recubrimiento:
Opadry Y-1-7000 blanco que
consiste de:
Hipromelosa (5 mPa.s.) 1.563 mg 1.563 mg Formador de Ph.Eur.
recubrimiento
acrogol 400 0.156 mg 0.156 mg Plastificante Ph.Eur.
Dióxido de titanio (E171) 0.781 mg 0.781 mg Pigmento Ph.Eur.
Agua, purificada2 q.s. q.s. Solvente Ph.Eur.
Peso de cada comprimido con 102.5 mg 102.5 mg
recubrimiento
Estearato de Magnesio q.s. q s. Lubricante Ph.Eur.
1 Se utiliza la farmacopea actual
2 Material Volátil
Tabla 13. Composición de comprimidos de 2.5 mg y 5 mg (formulación de lactosa)
Celulosa, microcristalina 34.99 mg 31.65 mg Relleno Ph:Eur.
Croscarmelosa de Sodio 3 mg 3 mg Desintegrante Ph.Eur. '
Estearato de magnesio 1 mg 1 mg Lubricante Ph.Eur.
Peso de cada núcleo de 100 mg 100 mg
comprimido
Recubrimiento:
Opadry Y-1-7000 blanco que
consiste de:
Hipromelosa (5 mPa.s.) 1.563 mg 1.563 mg Formador de Ph.Eur.
recubrimiento
Macrogol 400 0.156 mg 0.156 mg Plastificante Ph.Eur.
Dióxido de titanio (E171) 0.781 mg 0.781 mg Pigmento Ph.Eur.
Agua, purificada2 q.s. q.s. Solvente Ph.Eur.
Peso de cada comprimido con 102.5 mg 102.5 mg
recubrimiento
Estearato de magnesio q.s. q.s. Lubricante Ph.Eur.
1 Se utiliza la farmacopea actual
Material Volátil
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de la fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-14 mg calculada como la base libre.
2. La composición de la reivindicación 1 , caracterizada además porque está formulada para administración oral, como un comprimido o una cápsula.
3. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) está en la forma de una sal de succinato o malonato.
4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque la cantidad del compuesto de la fórmula (I) es 4- 12 mg, 5-14 mg, 4-6 mg, 6-8 mg, 8-10 mg, 10-12 mg, 12-14 mg, 5-7 mg, 7-9 mg, 9-11 mg, 11-13 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, o 14 mg.
5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque dicha composición está adaptada para administración oral una vez al día.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente copovidona, como Kollidon VA64, como un aglutinante.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunción cognitiva, esquizofrenia, Trastorno Esquizofrenifonne, Trastorno Esquizoafectivo, Trastorno Delirante, Trastorno Psicótico Breve, Trastorno Psicótico Compartido, manía en trastorno bipolar, trastornos de ansiedad, depresión, mantenimiento de trastornos bipolares, alteraciones del sueño, migraña, parkinsonismo inducido por neurolépticos, o abuso de cocaína, abuso de nicotina, o abuso de alcohol, en donde el compuesto de fórmula I está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva desde 4 a 14 mg calculada como la base libre.
8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de fórmula (I) y povidona o copovidona como aglutinante.
9. La composición de la reivindicación 8, caracterizada además porque el aglutinante está presente en un rango de concentración de 2-10% (p/p), tal como 2^*%, 4-6%, 6-8%, o 8-10%.
10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 8-9, caracterizada además porque el aglutinante es Kollidon VA64.
11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 8-10, caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) está en la forma de la sal de succinato.
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