EA006132B1 - 2-, 3-, 4- или 5-замещенные n-(1-(арил-, гетероарил- или арилалкил)сульфонил)индолы и их применение в терапии - Google Patents

Abstract

В изобретении предлагаются 2-, 3-, 4- или 5-замещенные N-(1-(арил-, гетероарил- или арилалкил)сульфонил)индольные соединения общей формулы (I), в которой Ar, R, R, Rи Rпринимают определенные в описании значения. Указанные соединения обладают сродством к рецептору 5-НТи могут быть использованы при лечении и профилактике заболеваний, относящихся к указанному рецептору, таким как ожирение и расстройства ЦНС.

Description

Настоящее изобретение относится к новым 2-, 3-, 4- или 5-замещенным Ы-(1-(арил-, гетероарилили арилалкил)сульфонил)индольным соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений при получении лекарственного средства для лечения ожирения и заболеваний ЦНС, а также к способу лечения этих заболеваний.

Уровень техники

Ожирение представляет собой состояние, характеризующееся повышенным содержанием жиров в теле, приводящее к избытку массы тела сверх допустимых норм. В западном мире ожирение является наиболее важным заболеванием, связанным с питанием, и составляет главную проблему со здоровьем во всех промышленных странах. Это заболевание приводит к повышенной смертности из-за возрастания случаев таких заболеваний, как сердечно-сосудистые заболевания, желудочно-кишечные заболевания, респираторные заболевания, рак и ΝΙΌΌΜ (диабет II типа). Поиск соединений, которые снижают массу тела, ведется в течение многих десятилетий. Одно из направлений исследований заключается в активации серотонергических систем, или путем прямой активации подтипов серотониновых рецепторов, или путем ингибирования обратного захвата серотонина. Однако точный требуемый профиль рецепторного подтипа не известен.

Серотонин (5-гидрокситриптамин или 5-НТ), ключевой медиатор периферической и центральной нервной системы, модулирует широкий спектр физиологических и патологических функций, в том числе беспокойство, нормализацию сна, агрессию, потребление пищи и депрессию. Идентифицировано и клонировано множество подтипов рецепторов серотонина. Один из них, рецептор 5-НТ₆, был клонирован несколькими группами в 1993 г. (М. Виа!, Е. ТтатЕГой, 1-Μ. Аггаид, 1. ТагЙ1Ус1-ЬасотЬс. 1. Οίαζ. В. Ьеитк, 1-С. 81ι\ν;π1ζ. Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип. 1993, 193(1), 268-276; Μ. 8еЬЬеи, Н. Аикаиау, 1. Воскаей, А. Оитшк, №игоВерой, 5, 2553-2557 (1994)). Этот рецептор, по-видимому, сопрягается с аденилилциклазой и проявляет сродство к антипсихотическим средствам, таким как клозапин. Недавно было сообщено об уменьшении поглощения пищи крысами под влиянием антагониста 5-НТ₆ и 5-НТ₆-антисмысловых олигонуклеотидов; (ЕС. Веи!1еу, С.А. Магбкеи, А.1. 81е1дй!, К.С. Еоие. ЕГГсс! о! 5-НТ₆ аи!адошк! Во 04-6790 ои Гооб соикитрйои ш та1к !ташеб 1о а йхеб Геебшд гедипе. Вг. 1. Рйаттасо1. 1999, 8ирр1., 126, Р66; ЕС. ВеиНеу, А.1. 81е1дй!, С.А. Магбкеи, КСЕ Еоие. 5-НТ₆ аийкеике о11доиис1ео!1бе 1СУ а£Гес!к та! регГогтаисе ш хта!ег таζе аиб Геебшд. 1. Ркусйорйагтасо1 8ирр1. А64, 1997, 255).

Идентифицированы соединения с повышенным сродством и селективностью к рецептору 5-НТ6, например, в публикациях \УО 00/34242 и М. 1каас, А. 81акк1, Т. Хш, Ν. МасЬеаи, 1. ^бкои, К. МсСа11ит, Н. ^аид, Ь. Оетсйукйуи: 6-В^сус1ор^ре^аζ^иу1-1-а^у1ки1Гоиу1^ибо1ек аиб 6-В1сус1ор1рег1бшу1-1агу1ки1Гоиу1шбо1ек бепуайуек ак иоуе1, ро!еи! аиб ке1есйуе 5-НТ₆ гесерЮг аи!адошк!к; Вюогдашс аиб Мебюша1 СйетШгу-Ьейегк 2000, 10, 1719-1721.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении установлено, что соединения формулы (I) проявляют сродство к рецептору 5-НТ₆ в качестве антагонистов в низком наномолярном интервале концентраций. Соединения настоящего изобретения, являющиеся 5-НТ₆-антагонистами, являются полезными для лечения или профилактики ожирения и для лечения или профилактики расстройств памяти и заболеваний ЦНС (шизофрении, болезни Паркинсона и депрессии), дефицита внимания, сопряженного с гиперактивностью (Айеийои ИеНсй Нуретасйуе О1котбетк, АЭНО), злоупотребления лекарственными средствами.

В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение общей формулы (I)

Λ ^Аг (I) где Аг представляет собой (1) фенил, (2) нафтил, (3) 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу или азот, или (4) -В⁹-фенил;

где каждый фенил, нафтил и гетероциклическое кольцо независимо друг от друга необязательно замещены галогеном, С1_-6алкилом, СЕ₃, гидроксилом, С1_-6алкоксилом, ОСЕ₃, СОСЕ₃, СН ΝΟ₂, фенилоксигруппой, фенилом, С1_-6алкилсульфонилом, С_2-6алкенилом, -ΝΒ⁷Β⁸, С1-6алкилкарбоксилом, формилом, -С1.6 алкил-НН-СО-фенилом, -С1-6алкил-СО-НН-фенилом, -НН-СО-С1-6алкилом, -СО-ΝΒ^Β⁸ или 8В⁷; где каждый из заместителей В⁷ и В⁸ независимо друг от друга представляет собой Н или С1-6алкил и В⁹ представляет собой С1_-6алкил или С_2-6алкенил; причем каждый из них необязательно замещен фенилом или

- 1 006132 фенилоксигруппой;

К² представляет собой Н, фенил, I или С_1-6алкил;

К³ представляет собой Н или 3-(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ен)ил;

К⁴ представляет собой Н или гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей охУЛЛа ά

ΝN 'в<

К®Н® 'Ν

К®

N

К*

I .Ν к® \__! к® н® где К⁶ представляет собой Н, С_1-6алкил или бензил; и

К⁵ представляет собой Н, гидроксигруппу, С_1-3алкоксигруппу, Р, ΝΟ₂, СР₃, ОСР₃ или гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей сяУАхУсУ ά я®

Ν Κ®

Ν

А®

Ν Η®

Ν'

I

Ν.

^НN

Μ-Η*

К V- гЧ ·ν или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или стереоизомер, при условии, что когда заместитель К² представляет собой алкил, К⁴ не является Н.

Определение «С_1-6алкил» означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примерами указанных низших алкилов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, а также пентил и гексил с линейными и разветвлен ными цепочками.

Определение «С1-6алкоксигруппа» означает линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примерами указанных низших алкоксигрупп являются метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутоксигруппа, а также пентокси- и гексоксигруппы с линейными и разветвленными цепочками.

Определение «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод.

Определение «гетероциклическое кольцо» включает ненасыщенные, а также насыщенные или час тично насыщенные гетероциклические кольца.

Предпочтительные соединения изобретения представляют собой соединения общей формулы (I), где

Аг представляет собой (1) фенил, (2) 1-нафтил или 2-нафтил, (3) 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу или азот, или (4) -К⁹-фенил;

где каждый фенил, нафтил и гетероциклическое кольцо независимо друг от друга необязательно замещены Р, С1, Вг, С_1-6алкилом, СР₃, гидроксилом, С_1-6алкоксилом, ОСР₃, фенилом, С_2-6алкенилом, -ΝΒΥ⁸, -NΗ-СО-С1-6алкилом или 8К⁷; где каждый из заместителей К⁷ и К⁸ независимо друг от друга представляет собой Н или С1-6алкил и К⁹ представляет собой С_1-2алкил;

К² представляет собой Н, фенил, I или С_1-6-алкил;

К⁴ выбран из группы, включающей

- 2 006132

Я⁵ представляет собой С1.₃алкоксигруппу или гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей

Другими предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, где (a) Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный Р, С1, Вг, метилом, СР₃, С_1-4 алкоксилом, ОСР₃, СЫ, Νϋ₂. фенилоксигруппой, фенилом, метилсульфонилом или -ЫЯ⁷Я⁸, где каждый из заместителей Я⁷ и Я⁸ независимо друг от друга представляет собой Н или метил.

(b) Аг представляет собой 1-нафтил или 2-нафтил, причем каждый из них необязательно замещен Р, С1, Вг, метилом, СР₃, С_1-4алкоксилом, ОСР₃, СЫ, ΝΟ₂, фенилоксигруппой, фенилом, метилсульфонилом или -ЫЯ⁷Я⁸, где каждый из заместителей Я⁷ и Я⁸ независимо друг от друга представляет собой Н или метил.

(c) Аг представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей фурил, пирролил, триазолил, диазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, тиенил, имидазолил, пиразолил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиенил и бензоксадиазолил, причем каждый из них необязательно замещен атомом галогена, С_1-6алкилом, СР₃, гидроксилом, С_1-6алкоксилом, ОСР₃, СЫ, ΝΟ₂, фенилоксигруппой, фенилом, С_1-6алкилсульфонилом, С_2-6алкенилом, -ЫЯ⁷Я⁸, С_1-6-алкилкарбоксилом, формилом, -ЫН-СО-С_1-6

8 7 7 8 алкилом, -СО-ΝΒ Я или 8Я ; где каждый из заместителей Я и Я независимо друг от друга представляет собой Н или С_1-6алкил.

(б) Аг представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиридил, тиенил, имидазолил, пиразолил, бензотиенил и бензоксадиазолил, причем каждый из них необязательно замещен атомами галогена или С_1-6алкилом.

(е) Аг представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.

(1) Аг представляет собой 5-7-членное ароматическое, частично насыщенное или полностью насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей ϋ, 8 или ЫЯ¹⁰, где Я¹⁰ представляет собой Н, С_1-6алкил, -СО-СР₃, или отсутствует.

(д) Аг представляет собой Я⁹-фенил, где Я⁹ представляет собой С_1-3алкил или С_2-3алкенил, причем каждый из них необязательно замещен фенилом, и где фенил необязательно замещен Р, С1, Вг, метилом, СР₃, С_1-4алкоксилом, ОСР₃, СЫ, ЫО₂, фенилоксигруппой, фенилом, метилсульфонилом или -ЫЯ⁷Я⁸; причем каждый из заместителей Я⁷ и Я⁸ независимо друг от друга представляет собой Н или С1-6алкил.

Другие предпочтительные соединения настоящего изобретения представляют собой соединения общей формулы (I), где каждый из заместителей Я⁴ и Я⁵ независимо друг от друга представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей

где Я⁶ представляет собой Н, С1-3алкил или бензил.

Следующие соединения являются особенно предпочтительными вариантами осуществления изобретения:

1-(фенилсульфонил)-4-(1-пиперазинил)-1Н-индол,

1-[(4-фторфенил)сульфонил] -4-(1 -пиперазинил)-1Н-индол,

1-[(5-хлор-3-метил-1 -бензотиен-2-ил)сульфонил] -4-(1-пиперазинил)-1Н-индол,

3- (1 -азабицикло [2.2.2]окт-2-ен-3-ил)-1 -(фенилсульфонил)-1Н-индол,

5-метокси-(1-фенилсульфонил)-4-(1 -пиперазинил)-1Н-индол,

4- (4-этил-1-пиперазинил)-1 -(фенилсульфонил)-1Н-индол,

1-[(4-метилфенил)сульфонил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-индол,

1- (фенилсульфонил)-5-(1-пиперазинил)-1Н-индол,

4-(2,5-диметил-1 -пиперазинил)-1 -(фенилсульфонил)-1Н-индол,

4-(2,6-диметил-1 -пиперазинил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

4-(1,4-диазепан-1 -ил)-1 -(фенилсульфонил)-1Н-индол,

2- [1 -(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]октагидропирроло [1,2-а]пиразин-1-(2-нафтилсульфонил)-4(1-пиперазинил)-1Н-индол,

1-(1 -нафтилсульфонил)-4-(1-пиперазинил)-1Н-индол,

1-[(4-метилфенил)сульфонил]-4-(1 -пиперазинил)-1Н-индол,

Ы-(1-азабицикло [2.2.2]окт-3-ил)-Ы-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-ил}амин,

- 3 006132

2-этил-4-(4-этил-1 -пиперазинил)-1-[(фенил)сульфонил]-1Н-индол,

2-этил-1 -(4-метилфенилсульфонил)-4-(1 -пиперазинил)-1Н-индол, 4-(2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-этил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол,

4- (4-этил-1 -пиперазинил)-5-фтор-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол,

5- фтор-4-(1-пиперазинил)-1-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1Н-индол, 5-хлор-1 -(фенилсульфонил)-4-(1-пиперазинил)-1Н-индол,

1-[(5-хлор-3 -метил-1 -бензотиен-2-ил)сульфонил]-5 -метокси-4-(1-пиперазинил)-1Н-индол, 1-[(5-хлор-3 -метил-1 -бензотиен-2-ил)сульфонил] -5-(1-пиперазинил)-1Н-индол, 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-4-(3 -метил-1-пиперазинил)-1Н-индол, 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-4-(4-пиперидинилокси)-1Н-индол.

Наиболее предпочтительные варианты изобретения составляют соединения гидрохлорид 1-(фенилсульфонил)-4-(1 -пиперазинил)-1Н-индола, гидрохлорид 1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола, гидрохлорид 4-(1-пиперазинил)-1-(3 -пиридинилсульфонил)-1Н-индола.

Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах, включающих диастереомеры и энантиомеры, и изобретение охватывает каждую из этих стереоизомерных форм и их смеси, в том числе рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть отделены друг от друга с помощью обычных способов. Любая данная изомерная форма может быть получена с помощью стереоспецифического или асимметрического синтеза. Изобретение также охватывает любые таутомерные формы и их смеси.

Соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли с кислотами, такими как обычные фармацевтически приемлемые кислоты, например малеиновая, соляная, бромисто-водородная, фосфорная, уксусная, фумаровая, салициловая, лимонная, молочная, миндальная, винная и метансульфоновая кислота.

Соединения формулы (I) также могут образовывать сольваты, такие как гидраты, и изобретение также охватывает эти формы. В данном случае следует понимать, что определение «соединение формулы (I)» также включает эти формы.

Соединения формулы (I) могут быть удобным образом введены в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение в сочетании с фармакологически и фармацевтически приемлемыми носителями. Такие фармацевтические композиции могут быть приготовлены с помощью способов и с использованием носителей или наполнителей, которые хорошо известны в данной области. В целом, общепринятые прописи таких способов и ингредиенты приведены в публикации КстшдЮпА Рйагтасеи11са1 8с1спсс5 Ьу Е.А. Магйп (Магк РиЫ. Со., 15^4Ь Еб., 1975). Соединения и композиции могут быть введены перорально, парентерально (например, с помощью внутривенных, внутрибрюшинных или внутримышечных инъекций), трансдермально или ректально.

В случае перорального терапевтического введения активное соединение может быть смешано с одним или несколькими наполнителями и использовано в форме таблеток для глотания, таблеток под язык, лепешек, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.д. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентное содержание в композициях и препаратах, конечно, может меняться и обычно составляет приблизительно от 2 до 60 мас.% из расчета на данную дозированную лекарственную форму. Количество активного соединения в указанных терапевтически полезных композициях должно быть таким, чтобы достигался эффективный уровень доз.

Таблетки, лепешки, пилюли, капсулы и т.д. также могут содержать следующие компоненты: связующие вещества, такие как трагакант, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как двухосновный фосфат кальция; диспергирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.д.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и также может быть добавлен подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам, или корригирующий вкус и запах агент, такой как перечная мята, масло грушанки или грушевая отдушка. Когда дозированная лекарственная форма представляет собой капсулу, то она может содержать помимо названных выше материалов жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или для того, чтобы другим образом модифицировать физическую форму твердой дозированной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, воском, шеллаком или сахаром и т.д. Сиропы или эликсиры могут содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригирующие агенты, такие как вишневая или апельсиновая вкусовая добавка. Конечно, любой материал, используемый при получении любой дозированной лекарственной формы, должен быть фармацевтически приемлем и практически не токсичен в используемых количествах. Кроме того, активное соединение может быть введено в препараты и устройства с постепенным высвобождением активного компонента.

Соединения или композиции также могут быть введены внутривенно или внутрибрюшинно путем вливания или с помощью инъекций. Растворы активного соединения или его солей могут быть приготовлены в воде, необязательно в смеси с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Дисперсии также

- 4 006132 могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине и в их смесях и в маслах. Полезные дозы соединений формулы I могут быть определены при сравнении их активности ίη νίΐτο и ίη νίνο на животных моделях. Методы экстраполяции эффективных доз для мышей и других животных на человека известны в данной области; см., например, патент США № 4938949.

Соединение может быть введено в дозированной лекарственной форме, содержащей, например, приблизительно от 0,05 до 500 мг, обычно приблизительно от 0,1 до 250 мг, наиболее предпочтительно приблизительно от 1 до 150 мг активного ингредиента на дозированную лекарственную форму. Необходимая доза может присутствовать в виде одноразовой (единичной) дозы или в виде поделенных доз, вво димых через соответствующие интервалы.

Композиции могут быть введены перорально, подъязычно, трансдермально или парентерально при уровнях доз приблизительно от 0,01 до 150 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,1 до 30 мг/кг веса тела млекопитающего.

Таблица I

Соединения получены в соответствии со схемами синтеза 1 или 2. Все соединения в табл. I представляют собой гидрохлориды.

ПРИМЕР	-ЗО2-Аг	а*
(7) 1-(фенилсульфонил)-4-(1-пиперазинил)-1Н-индол	^о	0
(8) 1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-4-(1пиперазинил)-1Н-индол	&	0
(9) 1-(мезитилсульфонил)-4-(1-пиперазинил)-1Н- ИНДОЛ	О,-вх	0
(10) 1-(1-нафтилсульфонил)-4-(1-пиперазинил)-1Ниндол	&	0
(11) Ν,Ν-диметил-Н-(5-{[4-(1-пиперазинил)-1Ниндол-1-ил]сульфонил)-1-нафтил)амин	°4''° όρ	0
(12) 1-[(4-пропоксифенил)сульфонил]-4-(1пиперазинил)-1Н-индол	к	0
(13) гидрохлорид 1-((2,5-дихлор-3- тиенил)сульфонил]-4-(1-пипераэинил)-1Н-индола	у А	0
(14) гидрохлорид 1-((4-метоксифенил)сульфонил]-4(1-пипераэинил)-1Н-индола	V	0
(15) гидрохлорид 1-[(2,4-дифторфенил)сульфонил]-4(1-пиперазинил)-1Н-индола		0
(16) гидрохлорид 1-((1,1'-бифенил)-4-илсульфонил]4-(1-пиперазинил)-1Н-индола	у ф и,	0
(17) гидрохлорид 1-((3,4- диметоксифенил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)1Н-индола	у &	0

- 5 006132

ПРИМЕР	-5О2-Ах	Ί?
(18) гидрохлорид 5-метил-2-{[4-(1-пиперазинил)-1Ниндол-1-ил]сульфонил}фенилметилового эфира		0
(19) гидрохлорид 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-4(1-пипераэинил)-1Н-индола	&	φ
(20) гидрохлорид 1-[(5-хлор-1,3-диметил-1Нпиразол-4-ил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)-ΙΗиндола	V Ζ	φ
(21) гидрохлорид 1-[(З-хлор-2метилфенил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)-ΙΗиндола	у ώ.	φ
(22) гидрохлорид 2-хлор-5-(4-][4-(1-пиперазинил)1Н-индол-1-ил]сульфонил)фенокси)бензонитрила	γ 'ΐ 3? α	φ
(23) гидрохлорид 4-бром-2-{[4-(1-пипераэинил)-1Ниндол-1-ил]сульфонил}фенилметилового эфира	У Λ	φ
(24} гидрохлорид 4-(1-пилераэинил)-1-(3пиридинилсульфонил)-1Н-индола		φ
(25) гидрохлорид 7-{[4-(1-пиперазинил)-1Н-ИНДОЛ-1ил}сульфонил}-2-(трифтора цетил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолина	$	φ
(26) гидрохлорид метил 2-([4-(1-пиперазинил)-1Ниндол-1-ил]сульфонил}фенилсульфона		φ
(27) 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)1Н-индол	$	φ
(28) гидрохлорид 1-[(5-хлор-3-метил-1-бензотиен-2ил)сульфонил]-4-(1-пипераэинил}-1Н-индола	9 08-	φ
(29) 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-4-(4-метил-1пиперазинил)-1Н-индол	φ	ό Υ
(32) гидрохлорид 4-пиперазин-Ы-(4трифторметил)фенилсульфонил)индола		ό Ν

- 6 006132

ПРИМЕР	-ЗОг-Аг	к*-----
(33) 4~(З-метил-1-пиперазинил)-1-{[4- (трифторметил)фенил]сульфонил}-1Н-индол		су
(36) 1-[(2-метилфенил)сульфонил]-4-(4-метил-1пиперазинил)-1Н-индол	о)*.	0
(37) 4-(4-этил-1-пиперазинил)-1-[(2метилфенил)сульфонил]-1Н-индол	У	?
(38) 1-[(2-метилфенил)сульфонил]-4-(1пиперазинил)-1Н-индол	О#--' к	0
(39) 4-(5-а заиндолизидинил)-1-(2метилбензолсульфонил)-1Н-индол	0, &
(40) 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-1-[(2метилфенил)сульфонил]-1Н-индол	&	Р
(41) 4-(З-метил-1-пиперазинил)-1-(2метилбензолсульфонил)-1Н-индол	&	и ά
(42) 4-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-1-(2метилфенилсульфонил)-1Н-индол	5-	А н
(43) 4-(4-изопропил-1-пипераэинил)-1-(2метилбензолсульфонил)-1Н-индол		$
(44) 4-((13,43)-2-метил-2,5диаэабицикло[2.2.1]гептил)-1-(2метилбензолсульфонил)-1Н-индол		$ 1
(45) 4-(4-метил-1-гомопиперазинил)-1(бензолсульфонил)-1Н-индол	$	0 /
(46) 4-(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)-1(бензолсульфонил)-1Н-индол	δ	А н
(47) 4-(4-этил-1-пиперазинил)-1-(бензолсульфонил)1Н—индол		9
(62) гидрохлорид 1-[ (Ы-метил-1Н-имидазаявил) сульфонил] -4-(1-пиперазинил)-1Н-индола	Ν-» /	0
(48) 4-пиперазинил-1-(4-нитробензолсульфонил)-1Ниндол	0 N0,	0

- 7 006132

ПРИМЕР	-ЗО2-Аг	в*
(49) 4-пиперазинил-1-(4-нитробензолсульфонил)-ΊΗиндол		ф
(50) 4-пипераэинил-1-(4-хлорбензолсульфонил)-1Ниндол	§	0
(51) 4-пиперазинил-1-(Ε-2-фенилэтенсульфонил)-1Ниндол	0 0*1	ф
(52) 4-пиперазинил-1-(3трифторметилбензолсульфонил)-1Н-индол	К	ф
(53) 4-пиперазинил-1-(4-цианбензолсульфонил)-1Ниндол	$ СН	ф
(54) 4-пиперазинил-1-(4-хлор-7-сульфонил-2,1,3бенэоксадиазолсульфонил)-1Н-индол		ф
(55) 4-пипераэинил-1-(3-цианбенэолсульфонил)-1Ниндол		ф
(56) 4-пиперазинил-1-(4-феноксибензолсульфонил)1Н-индол	$	ό N
(57) 4-пипераэинил-1-(4-хлорфенилметансульфонил)1Н—индол	3' α	ф
(58) 4-пиперазинил-1-(4-метилфенилметансульфонил)1Н-индол	$	ф
(59) 4-пиперазинил-1-(1,1-дифенилэтансульфонил)1Н-индол	'5 рц-( РЬ	ф
С 60) 4-пиперазинил-1-(4- трифторметоксибензолсульфонил)-1Н-индол	к 0 ст/0	ф
(61) 4-пиперазинил-1-(5- [(бензоиламино)метил]тиофен-2-сульфонил)-1Ниндол		ф

Общие схемы синтеза

Схема 1. (ί) ΝαΗ, ТГФ, ТВЭМ8С1 или Т1Р8С1 в СН₂С1₂; (ίί) X = Вг: 1-Ви₃Р, Рб(ОЛе)₂, диамин по выбору, ΝαΟΐ-Βιι. ксилол; (ίίί) Ви₄№ 1М, ТГФ или ΝαΓ, этилацетат; (ίν) Лт-8О₂С1, Ру или ΝαΟΗ или ΝαΗ, СН₂С1₂; (ν) НС1 в эфире.

- 8 006132

Х = Вг Х = С1

Р2= 51(!-Рг)_} (1)

Р1 = 5ί(Μβ)₂1-8ϋ (2)

К = ВОС. (5)

К = Ме; (6)

Р

п = 1;К = Ме; Р2 (3) п = 1;К = ВОС; Р1 (4) (ϊν) (V)

К = Н; Аг =си. габпищ 1 (7-29;4в-*2)

Схема 2: (ί) (СЕ₃8О₂)₂О, Εΐ₃Ν, СН₂С1₂; (ίί) Ат-8О₂С1, Ру или ЫаОН или ЫаН, СН₂С1₂; (ίη) X = Вг:

1-Ви₃Р, Рб(ОАс)₂, диамин по выбору, №Ю1-Ви. ксилол; (ίν) НС1 в эфире.

„ <>*>

Л = ВГ _(!) --Х = ОН----—>- Х = ОТГ(30) X = ΟΤί; Аг=рСР₃Аг(31)—>- (₃₂-34)

X = Вг; Аг=оМеОРЬ(35) —*- (36-44)

X = Вг; Аг= РЬ (34) (45-47)

К=Н

Приписанные соединениям структуры подтверждены стандартными спектроскопическими методами, элементным анализом и/или масс-спектрами высокого разрешения.

Спектры ЯМР получены на спектрометрах Вгикег 500 МГц или ХЕОЬ 270 МГц при 25°С, и значения химических сдвигов представлены в миллионных долях (δ). МС спектры получены с помощью 2690 8ерага(юп Моби1е (Аа(егк) с Р1а(Гогт ЬС2 (М1стотакк). Флэш-хроматографию проводят на силикагеле 60 (Мегск) или Ь1СЬоргер КР-18 (Мегск). ВЭЖХ проводят на НР 8епек 1100 с колонкой СКОМ-81Ь 100 ОБ8-0 АВ, 4,6x50 мм. Очистку ВЭЖХ проводят с помощью препаративной системы ВЭЖХ/Масс, используя колонку УМС СотЬ1 ргер ОБ8-АО, 56x20 мм, насосы Гилсона, детектор Бупатах ИУ-1 и детектор массы Финнигана. В качестве элюентов используют Н₂О и Ο4₃ΟΝ, в обоих случаях с 0,1% ТФУ. Чистоту соединений определяют с помощью ВЭЖХ. Элементный анализ выполнен в 81гис1ига1 СЬетщбу Бераг(теп1 Вютйгит АВ, 8(оск1ю1т. Температуры плавления, если они приведены, получены на приборе для определения температуры плавления ВисЫ или Са11епкатр, и эти температуры являются не скорректированными.

Общие способы синтеза

Способ 1. Конденсация Бухвальда между арилтрифлатами или арилгалогенидами и аминами.

К раствору арилтрифлата (1 экв.) в ксилоле в токе Ν₂ добавляют Рб(ОАс)₂ (0,6 экв.), (К)-2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ВШАР) (0,1 экв.) и С8₂СО₃ (3 экв.), затем добавляют амин (2 экв.). Смеси нагревают до 100-120°С при перемешивании (контроль по данным ТСХ). Очистка флэшхроматографией [81О₂, элюент от СНС1₃ до МеОН:СНС1₃: водный ΝΉ₃ (10:90:0,4%)] дает конечные соединения. Конечные соединения превращают в гидрохлориды путем растворения свободных оснований в метаноле и диэтиловом эфире (1:9) с последующим добавлением НС1 в диэтиловом эфире.

Способ 2. Конденсация Бухвальда между арилгалогенидами и аминами.

К смеси 4-броминдолов (1 экв.), 1-Вн₃Р (0,05 экв.) или 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (0,05 экв.) и Рб(ОАс)₂ (0,02 экв.) в ксилоле добавляют амины (2,8 экв.) и №1О-1Ви (2,8 экв.). Реакционные смеси нагревают при 120°С в течение 4 ч, фильтруют через целит и растворители удаляют. Сырые смеси очищают колоночной хроматографией (81О₂, СН₂С1₂/гептан, 1:4), получая конечные соединения. Конечные соединения превращают в гидрохлориды по методике, аналогичной методике, описанной в способе 1.

Способ 3. Сульфирование в присутствии №1ОН.

К холодному (0°С) раствору производных индола (0,5 ммоль), измельченного №1ОН (3 ммоль) и

- 9 006132 гидросульфата тетрабутиламмония (0,05 ммоль) в СН₂С1₂ (3 мл) добавляют арилсульфонилхлориды (0,75 ммоль). Смеси встряхивают 30 мин при 0°С и 30 мин при комнатной температуре. Каждую смесь затем фильтруют через слой гидроматрикса (Уапаи, 3 см) и силикагеля (0,5 см). Систему промывают СН₂С1₂ (2 х 3 мл) и растворитель выпаривают в вакууме. Полученные остатки (конечные продукты в виде свободных оснований) растворяют в СН₂С1₂ (3 мл) и добавляют НС1 в эфире (2 мл), затем встряхивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученные осадки отфильтровывают, получая названные соединения в виде гидрохлоридов. Чистоту соединений анализируют методом ЖХ и, возможно, очищают с помощью ЖХ/МС, если это необходимо.

Способ 4. Сульфирование в присутствии ΝαΗ.

К производным индола (1 экв.) и 60%-ной дисперсии ΝαΗ в масле (2 экв.) в СН₂С1₂, содержащем ДМФ (1%), добавляют сульфонилхлориды (1,5 экв.). Через 1 ч при комнатной температуре реакционные смеси гасят водой, фильтруют и растворитель удаляют. После очистки колоночной хроматографией (8ίΘ₂, СН₂С1₂:МеОН, 9:1:0,4% ΝΠ₃) получают конечные соединения. Конечные соединения превращают в гидрохлориды по методике, аналогичной методике, описанной в способе 1.

Способ 5. Сульфирование натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А).

К раствору 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (1,50 г, 6,50 ммоль) в ТГФ (45 мл) добавляют NаΠ (163 мг, 6,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч. Суспензию разбавляют до 60 мл с помощью ТГФ и разделяют на 30 реакционных пузырьков (исходный раствор А). К исходному раствору А (2 мл) добавляют различные сульфонилхлориды (0,25 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционные смеси встряхивают 3 ч, после чего добавляют МеОН (100 мкл). К смесям добавляют полистирол-трисамин (ПС-трисамин) и реакционные смеси перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смеси фильтруют через короткую колонку с силикагелем и летучие вещества удаляют. Сырые продукты растворяют в МеОН (2 мл), затем добавляют 2М раствор НС1/эфир (4 мл). Через 0,5 ч образцы центрифугируют и маточный раствор декантируют через 0,5 ч. Оставшееся твердое вещество промывают эфиром и сушат в вакууме, получая гидрохлорид.

Пример 1 (промежуточное соединение). 4-Бром-1-(триизопропилсилил)-1Н-индол (схема 1).

К раствору 4-броминдола (3,07 г, 15,6 ммоль) и триизопропилсилилхлорида (3,62 г, 18,8 ммоль) в СН₂С1₂ (50 мл) и ДМФ (2 мл) добавляют NаΠ в виде 60%-ной дисперсии в масле (0,94 г, 23,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и гасят водой. Нерастворимый продукт отфильтровывают и растворитель удаляют. После очистки колоночной хроматографией (8ίΘ₂, СН₂С1₂/гептан, 1:4) получают 3,44 г (63%) названного соединения.

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 7,42-6,63 (м, 5Н), 1,66 (септ, 1 = 8 Гц, 3Н), 1,10 (д, 1 = 8 Гц, 18Н);

МС (Ε8Ι) 354,4 (М+Н)⁺; чистота (по ВЭЖХ) >95%.

Пример 2 (промежуточное соединение). Штрет-Бутилтриметилсилил-4-хлориндол (схема 1).

В безводном ТГФ (0,5 л) растворяют 4-хлориндол (131,1 г, 0,871 моль). Раствор охлаждают до 0°С (ледяная баня, перемешивание), одной порцией добавляют 1-ВиОК (97,6 г, 0,871 моль) и перемешивание продолжают еще в течение 5 мин. При хорошем перемешивании порциями в течение 10 мин добавляют трет-бутилдиметилхлорсилан (131,13 г, 0,871 моль). Реакция экзотермична (выделяется тепло). Через 30 мин реакционную смесь гасят водой (20 мл), доводят рН до 8-9 и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Органические фазы сушат (Мд8О₄), фильтруют и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток растирают и кристаллизуют из гептана, получая 181 г (78%) названного соединения.

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 7,45 (дд, 1 = 7,9 Гц, 1 = 0,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1 = 3,0 Гц, 1Н), 7,18-7,07 (м, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 0,96 (с, 9Н), 0,62 (с, 6Н);

¹³С ЯМР (СЭС1₃) 141,8; 131,7; 130,3; 125,9; 122,0; 119,7; 112,5; 103,5; 26,3; 19,5; -3,9;

МС (Ε8Ι) 266,1 (М+Н).

Пример 3 (промежуточное соединение). 4-(4-Метил-1-пиперазинил)-1-(триизопропилсилил)-1Ниндол (схема 1).

Соединение получают по способу 2 из 4-бром-1-(триизопропилсилил)индола (0,090 г, 0,255 ммоль), 1-Ви₃Р (3,6 мг, 0,014 ммоль) и Рб(ОАс)₂ (1 мг, 0,0036 ммоль) в ксилоле (3 мл) и 4-метил-1-пиперазина (0,135 г, 0,73 ммоль) и ΝαΟΐ-Βιι (69 мг, 0,72 ммоль). Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (8ίΟ₂, СН₂С1₂/гептан, 1:4), получая 90 мг (84%) чистого вещества.

Ή ЯМР (С1ТО1)) δ 7,19-6,56 (м, 5Н), 3,31-3,25 (м, 4Н), 2,71-2,63 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 1,76 (септ, 1 = 8 Гц, 3Н), 1,11 (д, 1 = 8 Гц, 18Н);

МС (Ε8Ι) 372,5 (М+Н)⁺; чистота (по ВЭЖХ) >95%.

Пример 4 (промежуточное соединение). Ы-трет-Бутилдиметилсилил-4-(4-Ьос-пиперазинил)индол (схема 1).

Соединение получают по способу 2 из Ы-трет-бутилдиметилсилил-4-хлориндола (100 г, 376 ммоль, 1 экв.), трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (84 г, 451 ммоль), ацетата палладия(11) (1,26 г, 5,62 ммоль, 2%), 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (3,95 г, 11,28 ммоль, 4 мол.%) и 1-ВиО№1 (50 г, 520 ммоль, 1,4 экв.) в толуоле. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют КН2РО4 (150 мл, 13% вод

- 10 006132 ный раствор), доводят рН до 8-9, затем экстрагируют толуолом (2 х 100 мл), сушат (Мд80₄) и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из гептана, получая 124,4 г (79,9%).

¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 7,20 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1 = 3,2 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,60-6,57 (м, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,16 (т, 4Н), 1,48 (с, 9Н), 0,91 (с, 9Н), 0,58 (с, 6Н);

¹³С ЯМР (СЭС1₃) δ 155,0; 145,5; 142,2; 129,9; 124,9; 122,0; 109,3; 107,2; 102,9; 79,8; 77,3; 51,5; 28,5; 26,4; 19,5; -3,8;

МС (Е81) 416,4 (М+Н).

Пример 5 (промежуточное соединение). 4-(4-Вос-пиперазинил)индол (схема 1).

Смесь Ы-трет-бутилдиметилсилил-4-(4-трет-бутилоксикарбонатпиперазинил)индола (4) (116,9 г, 281 ммоль), ΝαΡ (30 г, 714 ммоль), Ле0Е1 (440 г), воды (200 мл) и Ви₄Ы80₄ (2 г, 6 ммоль) нагревают при интенсивном перемешивании до 50-60°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют еще раз Ле0Е1 (100 мл). Органические фазы сушат (Мд80₄), упаривают и упаривают одновременно с этанолом. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфир:гексан (1:3), получая 81,0 г (95,6%) названного соединения.

'|| ЯМР (СЭС1₃) δ 8,59 (шир.с, 1Н); 7,12-7,02 (м, 3Н), 6,58 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 3,69 (т, 4Н), 3,19 (т, 4Н), 1,53 (с, 9Н);

¹³С ЯМР (СЭС1₃) δ 155,1; 145,5; 137,1; 123,2; 122,6; 121,4; 106,9; 106,5; 100,8; 80,0; 77,4; 51,4; 28,6;

МС (Е81) 302,2 (М+Н).

Пример 6 (промежуточное соединение). 4-(4-Метил-1-пиперазинил)-1Н-индол (схема 1).

Смесь 4-(1-метил-1-пиперазинил)-1-(триизопропилсилил)-1Н-индола (110 мг, 0,296 ммоль) и 1М раствор Βι.ι.·|ΝΡ в ТГФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Добавляют смесь СН₂С1₂/гептан, 1:1 (10 мл) и затем фильтруют через силикагель. Продукт очищают колоночной хроматографией (8ί0₂, СН₂С1₂/Ме0Н, 9:1:0,4% ΝΗ₃), получая 60 мг (94%) названного вещества.

Ή ЯМР (СЭ₃0Э) δ 7,11-6,41 (м, 5Н), 3,30-3,23 (м, 4Н), 2,71-2,66 (м, 4Н), 2,37 (с, 3Н);

МС (Е81) 216,4 (М+Н)⁺; чистота (по ВЭЖХ) >95%.

Пример 7. Дигидрохлорид 1-фенилсульфонил-4-пиперазинилиндола.

Названное соединение получают из 4-Ьос-пиперазинилиндола и фенилсульфонилхлорида по способу 3.

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 9,64 (шир.с, 2Н), 7,98-7,94 (м, 4Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,70-7,65 (м, 1Н), 7,637,55 (м, 3Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,95 (д, 1 = 3,76 Гц, 1Н), 6,81-6,77 (м, 1Н), 3,31-3,20 (м, 4Н);

¹³С ЯМР (ДМС0-б₆) δ 144,79, 137,02, 135,22, 134,62, 129,82, 126,65, 125,63, 125,54, 123,49, 111,15, 107,87, 107,76, 47,81, 42,86.

Анал. ι(+ΙΙ· ΝΌ+2 НС1-0,5 Н₂0) С, Н, Ν.

Пример 8. Гидрохлорид 1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 2,5-(диметоксифенил) сульфонилхлорида по способу 3.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,95 (шир., 1Н), 7,71 (д, 1= 5 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1 = 5 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1 = 5 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 3,40-3,20 (м, 8Н);

МС (Е81+) для т/ζ 402 (М+Н)⁺.

Пример 9. Гидрохлорид 1-(мезитилсульфонил)-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и мезитилсульфонилхлорида по способу 3.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,10 (шир., 1Н), 7,71 (д, 1 = 5 Гц, 1Н), 7,40-7,20 (м, 3Н), 7,00-6,80 (м, 2Н), 6,51 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,30-3,20 (м, 8Н), 2,41 (с, 6Н), 2,27 (с, 3Н);

МС (Е81+) для т/ζ 384 (М+Н)⁺.

Пример 10. Гидрохлорид 1-(1-нафтилсульфонил)-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и нафтилсульфонилхлорида по способу 3.

'|| ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,03 (шир., 1Н), 8,63 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 8,15-8,05 (м, 2Н), 7,80-7,65 (м, 3Н), 7,41 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1 = 5 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,30-3,20 (м, 8Н);

МС (Е81+) для т/ζ 392 (М+Н)⁺.

Пример 11. Гидрохлорид ^№диметил-5-{[4-(1-пиперазинил)-1Н-индол-1-ил]сульфонил}-1нафталинамина (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 5-^№диметилнафталинамин-1сульфонилхлорида по способу 3.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,25 (шир., 1Н), 8,63 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 8,12 (м, 2Н), 7,80-7,65 (м, 3Н), 7,41 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1 = 5 Гц,

- 11 006132

1Н), 6,74 (д, I = 8 Гц, 1Н), 3,30-3,20 (м, 8Н), 2,82 (м, 6Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 435 (М+Н)⁺.

Пример 12. Гидрохлорид 1-[(4-пропоксифенил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 4-пропоксифенилсульфонилхлорида по способу 3.

'11 ЯМР (270 МГц, ДМСО-6₆) δ 9,03 (шир., 1Н), 7,89 (д, I = 8 Гц, 2Н), 7,78 (д, I = 5 Гц, 1Н), 7,61 (д, I = 8 Гц, 1Н), 7,25 (т, I = 8 Гц, 1Н), 7,07 (д, I = 8 Гц, 2Н), 6,93 (д, I = 5 Гц, 1Н), 6,67 (д, I = 8 Гц, 1Н), 4,01 (т, I = 7 Гц, 2Н), 3,28 (м, 8Н), 1,66 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 0,88 (т, I = 7 Гц, 2Н),

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 414 (М+Н)⁺.

Пример 13. Гидрохлорид 1-[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 2,5-дихлор-3-тиенилсульфонилхлорида по способу 3.

' Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-6₆) δ 9,24 (шир., 1Н), 7,78 (д, I = 5 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,57 (д, I = 8 Гц, 1Н), 7,29 (т, I = 8 Гц, 1Н), 7,01 (д, I = 5 Гц, 1Н), 6,86 (д, I = 8 Гц, 1Н), 3,31 (м, 8Н).

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 416 (М+Н)⁺.

Пример 14. Гидрохлорид 1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 4-метоксифенилсульфонилхлорида по способу 3.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-6₆) δ 9,07 (шир., 1Н), 7,90 (д, I = 8 Гц, 2Н), 7,78 (д, I = 5 Гц, 1Н), 7,61 (д, I = 8 Гц, 1Н), 7,25 (т, I = 8 Гц, 1Н), 7,09 (д, I = 8 Гц, 2Н), 6,92 (д, I = 5 Гц, 1Н), 6,68 (д, I = 8 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,24 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 371 (М+Н)⁺.

Пример 15. Гидрохлорид 1-[(2,4-дифторфенил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 2,4-дифторфенилсульфонилхлорида по способу 3.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-Ф) δ 9,41 (шир., 1Н), 8,24 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,47-7,33 (м, 2Н), 7,23 (т, 1= 8 Гц, 1Н), 6,99 (д, I = 5 Гц, 1Н), 6,70 (д, I = 8 Гц, 1Н), 3,25 (м, 8Н),

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 378 (М+Н)⁺.

Пример 16. Гидрохлорид 1-([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 1,1'-бифенил-4-илсульфонилхлорида по способу 3.

'11 ЯМР (270 МГц, ДМСО-6₆) δ 9,26 (шир., 1Н), 8,04 (м, 2Н), 7,88 (м, 3Н), 7,67 (м, 3Н), 7,46 (м, 3Н), 7,27 (т, I = 8 Гц, 1Н), 6,96 (д, I = 5 Гц, 1Н), 6,80 (д, I = 8 Гц, 1Н), 3,25 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 418 (М+Н)⁺.

Пример 17. Гидрохлорид 1-([3,4-диметоксифенил]сульфонил)-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 3,4-диметоксифенилсульфонилхлорида по способу 3.

Ί1 ЯМР (270 МГц, ДМСО-6₆) δ 9,00 (шир., 1Н), 7,82 (д, I = 5 Гц, 1Н), 7,66 (д, I = 8 Гц, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,40 (д, I = 3 Гц, 1Н), 7,24 (т, I = 8 Гц, 1Н), 7,10 (д, I = 8 Гц, 1Н), 6,90 (д, I = 5 Гц, 1Н), 6,78 (д, I = 8 Гц, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 3,24 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 402 (М+Н)⁺.

Пример 18. Гидрохлорид 5-метил-2-{[4-(1-пиперазинил)-1Н-индол-1-ил]сульфонил}фенилметилового эфира (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 5-метил-2-метоксифенилсульфонилхлорида по способу 3.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-6₆) δ 9,45 (шир., 1Н), 7,92 (д, I = 8 Гц, 1Н), 7,70 (д, I = 5 Гц, 1Н), 7,30 (д, I = 8 Гц, 1Н), 7,13 (т, I = 8 Гц, 1Н), 7,01-6,92 (м, 2Н), 6,83 (д, I = 5 Гц, 1Н), 6,73 (д, I = 8 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,26 (м, 8Н), 3,32 (с, 3Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 386 (М+Н)⁺.

Пример 19. Гидрохлорид 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 2,5-дихлорфенилсульфонилхлорида по способу 3.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-6₆) δ 9,09 (шир., 1Н), 8,25 (д, I = 3 Гц, 1Н), 7,91-7,81 (м, 2Н), 7,72 (д, I = 8 Гц, 1Н), 7,36 (д, I = 8 Гц, 1Н), 7,23 (т, I = 8 Гц, 1Н), 6,98 (д, I = 3 Гц, 1Н), 6,82 (д, I = 8 Гц, 1Н), 3,26 (м, 8Н).

Пример 20. Гидрохлорид 1-[(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 5-хлор-1,3-диметил-1Н

- 12 006132 пиразол-4-илсульфонилхлорида по способу 3.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-бе) δ 9,17 (шир., 1Н), 7,78 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,28 (м, 8Н), 2,34 (с, 3Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 394 (М+Н)⁺.

Пример 21. Гидрохлорид 1-[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 3-хлор-2-метоксифенилсульфонилхлорида по способу 3.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,21 (шир., 1Н), 7,89 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,29 (м, 8Н), 2,54 (с, 3Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 390 (М+Н)⁺.

Пример 22. Гидрохлорид 2-хлор-5-(4-{[4-(1-пиперазинил)-1Н-индол-1-ил]сульфонил}фенокси) бензонитрила (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 2-хлор-5-[4-(пиперазинил)-1Ниндол-1-ил]сульфонилхлорида по способу 3.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-бе) δ 9,20 (шир., 1Н), 8,06 (д, 1 = 8 Гц, 2Н), 7,81 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 7,75-7,55 (м, 3Н), 7,30-7,15 (м, 4Н), 6,97 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,27 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 493 (М)⁺, 495.

Пример 23. Гидрохлорид 4-бром-2-{[4-(1-пиперазинил)-1Н-индол-1-ил]сульфонил}фенилметилового эфира (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и сульфонилхлорида 4-бром-2фенилметилового эфира по способу 3.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,40 (шир., 1Н), 8,12 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1 = 5 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,25-7,10 (м, 2Н), 6,89 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,29 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 450 (М)⁺, 452.

Пример 24. Гидрохлорид 4-(1-пиперазинил)-1-(3-пиридинилсульфонил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 3-пиридинилсульфонилхлорида по способу 3.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,37 (шир., 1Н), 9,18 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 8,86 (д, 1 = 5 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 7,27 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,24 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 343 (М+Н)⁺.

Пример 25. Гидрохлорид 7-{[4-(1-пиперазинил)-1Н-индол-1-ил]сульфонил}-2-(трифторацетил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 2-(трифторацетил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолинсульфонилхлорида по способу 3.

'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆). Измерения проведены при 100°С δ 9,25 (шир., 1Н), 7,94 (шир., 1Н), 7,75 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1 = 8 Гц,

1Н), 6,90 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 3,35-3,25 (м, 8Н), 2,97 (м, 2Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 493 (М+Н)⁺.

Пример 26. Гидрохлорид метил 2-{[4-(1-пиперазинил)-1Н-индол-1-ил]сульфонил}фенилсульфона (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 2-метилсульфонилфенилсульфонилхлорида по способу 3.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,22 (шир., 1Н), 8,29 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,99 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,90-7,80 (м, 2Н), 7,43 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,30-7,15 (м, 2Н), 7,04 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,29 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 420 (М+Н)⁺.

Пример 27. Гидрохлорид 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 2-метилсульфонилфенилсульфонилхлорида по способу 4, получая гидрохлорид (выход 70%), чистота по ВЭЖХ >95%.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 3,26 (шир.с, 8Н), 6,80 (шир.с, 1Н), 6,95 (шир.с, 1Н), 7,26 (шир.с, 1Н), 7,61 (вер.т, 2Н), 7,80 (шир.с, 1Н), 8,06 (шир.с, 1Н), 9,30 (шир.с, 1Н);

¹³С ЯМР (ДМСО-б₆) δ 165,20, 144,94, 135,14, 133,31, 130,06 (2С), 125,62 (2С), 123,50, 117,25, 117,06, 111,15, 107,92, 107,71, 47,82 (2С), 42,98 (2С);

МС (ΡΟ8Ε8-ΓΙΆ) т/ζ 360 (М+Н).

Пример 28. Гидрохлорид 1-[(5-хлор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)-1Н

- 13 006132 индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 1-(5-хлор-3-метил-1-бензотиен2-ил)сульфонилхлорида по способу 4, получая гидрохлорид (выход 45%), чистота по ВЭЖХ >95%.

¹Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 2,65 (с, 3Н), 3,26 (шир.с, 8Н), 6,82 (вер.д, 1Н), 7,00 (вер.д, 1Н), 7,28 (вер.т, 1Н), 7,60 (вер.дд, 2Н), 7,87 (вер.д, 1Н), 8,08-8,12 (м, 2Н);

¹³С ЯМР (ДМСО-бб) δ 145,05, 139,82, 139,35, 137,46, 135,14, 133,31, 130,96, 128,70 (2С), 125,62, 124,89, 124,12, 123,52, 111,42, 107,91, 107,71, 47,87 (2С), 43,03 (2С), 12,27;

МС (РО8Е8-НА) т/ζ 446 (М+Н).

Пример 29. Гидрохлорид 4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индола (схема 1).

Названное соединение получают из 4-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-индола и п-метилбензолсульфонилхлорида по способу 4 (выход 45%).

'11 ЯМР (СЭзОЭ) δ 7,81-6,77 (м, 9Н), 3,62-3,02 (м, 8Н), 2,98 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н);

МС (ΕδΙ) 370,5 (М+Н)⁺; чистота по ВЭЖХ >95%.

Пример 30 (промежуточное соединение). Синтез (4-трифторметилсульфонилокси)индола (схема 2).

К раствору 4-гидроксииндола (1,0 г, 7,5 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) добавляют Εΐ₃Ν (1,6 мл, 11,3 ммоль). Реакционную смесь охлаждают (ледяная баня), затем осторожно добавляют раствор Ν-фенилбис(трифторметансульфонамида) (2,6 г, 7,5 ммоль) в СН₂С1₂. Реакционную смесь через 10 мин промывают водным раствором К₂СО₃, сушат (К₂СО₃) и фильтруют. Летучие вещества удаляют в вакууме, получая 2,9 г светло-коричневого масла, которое очищают флэш-хроматографией (δί₂Ο, СНС1₃). Получают 2,47 г (62%) названного соединения в виде светло-оранжевого масла. Чистота по данным ГХ составляет 92%.

Ή ЯМР (МеОН-б₃): δ 7,45 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н).

Пример 31 (промежуточное соединение). Синтез (4-трифторметилсульфонилокси)-Щ-(4-трифторметил)фенилсульфонил)индола (схема 2).

Раствор 4-(трифторметилсульфонилокси)индола (2,28 г, 8,6 ммоль) в СН2С12 добавляют по каплям в атмосфере Ν₂ в течение 10 мин к смеси №1Н (619 мг, 25,8 ммоль, предварительно промыт гептаном) в СН₂С1₂ (20 мл) и ДМФ (0,5 мл). Медленно при температуре 0°С добавляют раствор 4(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (2,31 г, 9,5 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл). Смесь оставляют при комнатной температуре при перемешивании на 1 ч. Затем реакционную смесь осторожно гасят водой, органическую фазу отделяют, сушат, фильтруют через силикагель и концентрируют, получая 3,3 г сырого продукта в виде красного масла. Продукт очищают флэш-хроматографией (8ίΟ₂, элюент от гептана до гептан/Е1ОАс, 10:1), получая 2,43 г (59%) названного соединения в виде бесцветного масла. Чистота по данным ВЭЖХ 100%.

МС ιη/ζ=496 (ΜΐΝ;Τ).

'Н ЯМР (МеОН-б₃): δ 8,20 (д, 2Н), 8,1 (д, 1Н), 7,85 (м, 3Н), 7,45 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н). Пример 32. Гидрохлорид 4-пиперазино-Щ-(4-трифторметил)фенилсульфонил)индола (схема 2). Названное соединение получают из (4-трифторметилсульфонилокси)Щ-(4-трифторметил) фенилсульфонил)индола (200 мг, 0,42 ммоль) и пиперазина (72 мг, 0,84 ммоль) по способу 1. После очистки флэш-хроматографией (81О₂, элюент от СНС1₃ до МеОН/СНС1₃, 10:90:0,4% водного ΝΠ₃) получают 10 мг желтого масла. Масло растворяют в этаноле и добавляют НС1/эфир, затем перемешивают в течение нескольких часов. Твердое вещество отфильтровывают, получая 10 мг конечного продукта в виде бежевого твердого вещества, которое далее очищают препаративной ВЭЖХ, после образования гидрохлорида получают конечный продукт (38 мг, 51%). Чистота по данным ВЭЖХ 97%.

МС (ροκΕΙ) тА=410 (М+Н).

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 8,12 (д, 2Н, 1 = 8,3 Гц), 7,84 (д, 2Н, 1 = 8,3 Гц), 7,76-7,68 (м, 2Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 6,88-6,85 (м, 2Н), 3,44-3,30 (м, 8Н, частично скрыт).

Пример 33. Дигидрохлорид 4-(3-метилпиперазин)-Щ-(4-трифторметил)фенилсульфонил)индола (схема 2).

Названное соединение получают из (4-трифторметилсульфонилокси)Щ-(4-трифторметил) фенилсульфонил)индола и рацемата 2-метилпиперазина по способу 1. После фильтрования через диоксид кремния с использованием в качестве элюента градиента от СНС1₃ до МеОН/СНС1₃ (10:90:0,4% водного Ν^) получают 48 мг конечного продукта в виде бежевого твердого вещества. Т.пл. 145°С (разл.).

'Н ЯМР (МеОН-б₃): δ 8,10 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 3,50 (м, 5Н), 3,00 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 1,35 (д, 3Н);

МС (ροκΕΙ) ιη/ζ=424 (М+Н). Анал. (С^оТ^О^^НО) С, Н, Ν, δ, N вычисл. 8,47, найдено 9,32. Чистота по данным ВЭЖХ 94%.

Пример 34 (промежуточное соединение). 4-Бром-1-(бензолсульфонил)-1Н-индол (схема 2).

4-Бром-1-(бензолсульфонил)-1Н-индол получают из 4-броминдола и фенилсульфонилхлорида по способу 4, получая 3,1 г (91%) светло-фиолетового твердого вещества.

- 14 006132

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 7,94 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,89-7,84 (м, 2Н), 7,62 (д, 4 Гц, 1Н), 7,57-7,51 (м, 1Н), 7,467,37 (м, 3Н), 7,19-7,13 (м, 1Н), 6,72 (дд, 1 = 1,4 Гц, 1Н);

МС (Ε8Ι) 419,9+421,9 (М+Н)⁺;чистота по данным ВЭЖХ >95%.

Пример 35 (промежуточное соединение). 4-Бром-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 2).

Названное соединение получают из 4-броминдола (1,02 г, 5,25 ммоль) и о-метилбензолсульфонилхлорида (смесь 9:1 орто- и параметилизомеров) (1,29 г, 6,78 ммоль) по способу 4. После очистки колоночной хроматографией (8ίΘ₂, СН₂С1₂:гептан) получают 1,6 г (87%) названного соединения, содержащего приблизительно 10% п-метилизомера в виде вязкого светло-фиолетового масла.

'11 ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,94-6,68 (м, 9Н), 2,52 (с, 3Н);

МС (Ε8Ι) 352,3 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ >95%.

Пример 36. 4-(4-Метил-1-пиперазинил)-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 2).

Названное соединение получают из 4-бром-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индола (0,135 мг, 0,385 ммоль) и 4-метил-1-пиперазина (0,143 мг, 0,77 ммоль) по способу 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, СН₂С1₂:МеОН, 9:1:0,4% ΝΗ₃) и превращают в НС1-соль, выделяя 15 мг (10%).

ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,97-6,79 (м, 9Н), 3,72-3,07 (м, 8Н), 3,01 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н);

МС (Ε8Ι) 370,0 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ >95%.

Пример 37. 4-(4-Этил-1-пиперазинил)-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают из 4-бром-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индола и 4-этил-1пиперазина по способу 1. Продукт выделяют колоночной хроматографией (81О₂, СН₂С1₂:МеОН/гептан:0,4% ΝΗ₃), превращают в гидрохлорид путем добавления НС1/эфир, получая 85 мг (40%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,95-6,61 (м, 9Н), 3,41-3,26 (м, 8Н), 3,20-3,07 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 1,42 (т, 1 = 7 Гц, 3Н);

МС (Ε8Ι) 384,0 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ >95%.

Пример 38. 4-(1-Пиперазинил)-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают из 4-бром-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индола и пиперазина по способу 1, выделяя 25 мг (12%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,91-6,79 (м, 9Н), 3,49-3,30 (м, 8Н), 2,48 (с, 3Н);

МС (Ε8Ι) 356,1 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ >95%.

Пример 39. 4-(5-Азаиндолизидинил)-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают из 4-бром-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индола и 5-азаиндолизидинила по способу 1, выделяя 30 мг (13%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР свободного основания (СЭС1₃) δ 7,85-7,66 (м, 9Н), 3,63-3,47 (м, 1Н), 3,16-2,93 (м, 3Н), 2,672,45 (м, 5Н), 2,51 (с, 3Н), 2,33-2,19 (м, 2Н), 1,92-1,74 (м, 4Н), 1,52-1,44 (м, 1Н);

МС (Ε8Ι) 396,0 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ >95%.

Пример 40. 4-(4-Метил-1-гомопиперазинил)-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают из 4-бром-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индола и 4-метил-1гомопиперазина по способу 1, выделяя 20 мг (13%) белого твердого вещества.

'11 ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,91-6,73 (м, 9Н), 3,74-3,45 (м, 8Н), 3,00 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,34-2,26 (м, 2Н);

МС (Ε8Ι) 384,0 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ >95%.

Пример 41. 4-(3-Метил-1-пиперазинил)-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают из 4-бром-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индола и 3-метилпиперазина по способу 1, выделяя 110 мг (38%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,92-6,82 (м, 9Н), 3,64-3,39 (м, 5Н), 3,12-3,03 (м, 1Н), 2,92-2,83 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 1,40 (д, 1 = 7 Гц, 3Н);

МС (Ε8Ι) 370,0 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 94%.

Пример 42. 4-(цис-3,5-Диметил-1-пиперазинил)-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают из 4-бром-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индола- и цис-3,5диметил-1-пиперазина по способу 1, выделяя 10 мг (4%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,90-6,82 (м, 9Н), 3,69-3,58 (м, 4Н), 2,83-2,74 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,41 (д, 1 = 7 Гц, 6Н);

МС (Ε8Ι) 492,1 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 95%.

Пример 43. 4-(4-Изопропил-1-пиперазинил)-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают из 4-бром-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индола и 4-изопропил1-пиперазина по способу 1, выделяя 7 5 мг (56%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,92-6,81 (м, 9Н), 3,75-3,56 (м, 5Н), 3,48-3,40 (м, 2Н), 3,19-3,09 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 1,44 (д, 1= 7 Гц, 6Н);

МС (Ε8Ι) 398,1 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ >95%.

- 15 006132

Пример 44. 4-((18,48)-2-Метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил)-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Ниндол (схема 1).

Названное соединение получают из 4-бром-1-(2-метилбензолсульфонил)-1Н-индола и (18,48)-2метил-2,5-диазабицикло [2.2.1] гептана по способу 1, получая 25 мг (19%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,91-6,44 (м, 9Н), 4,67-4,63 (м, 1Н), 4,35-4,33 (м, 1Н), 4,09-4,07 (м, 1Н), 3,99-3,95 (м, 1Н), 3,72-3,70 (м, 1Н), 3,21-3,17 (м, 1Н), 2,95 (с, 3Н), 2,33-2,31 (м, 2Н);

МС (Ε8Ι) 382,1 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ >95%.

Пример 45. 4-(4-Метил-1-гомопиперазинил)-1-(бензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают из 4-бром-1-(бензолсульфонил)-1Н-индола и 4-метил-1гомопиперазина по способу 1, выделяя 4 мг (2%) белого твердого вещества.

'Н ЯМР для свободного основания (СЭС1₃) δ 7,86-7,11 (м, 8Н), 6,71 (д, 1 = 4 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,60-3,57 (м, 2Н), 3,52-3,48 (м, 2Н), 2,81-2,78 (м, 2Н), 2,68-2,64 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,04-2,00 (м, 2Н);

МС (Ε8Ι) 370,1 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ >95%.

Пример 46. 4-(цис-3,5-Диметил-1-пиперазинил)-1-(бензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают из 4-бром-1-(бензолсульфонил)-1Н-индола и цис-3,5-диметил-1пиперазина по способу 1, выделяя 138 мг (52%) белого твердого вещества.

'|| ЯМР (СЭзОЭ) δ 7,93-6,82 (м, 10Н), 3,64-3,59 (м, 4Н), 2,77-2,68 (м, 2Н), 1,36 (д, 1 = 6 Гц, 6Н);

МС (Ε8Ι) 370,0 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ >95%.

Пример 47. 4-(4-Этил-1-пиперазинил)-1-(бензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают из 4-бром-1-(бензолсульфонил)-1Н-индола и 4-этилпиперазина по способу 1, выделяя 129 мг (48%) белого твердого вещества.

'|| ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,94-6,81 (м, 10Н), 3,69-3,62 (м, 4Н), 2,34-3,26 (частично скрыт) (м, 4Н), 3,143,04 (м, 2Н), 1,40 (т, 1 = 7 Гц, 3Н);

МС (Ε8Ι) 370,1 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ >95%.

Пример 48. 4-Пиперазинил-1-(4-нитробензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 4-нитробензолсульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), выделяя 60,3 мг (86%) в виде НС1-соли.

'|| ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 8,34 (д, 2Н, 1 = 9,0 Гц), 8,18 (д, 2Н, 1 = 9,0 Гц), 7,76-7,69 (м, 2Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 6,90-6,85 (м, 2Н) 3,44-3,30 (м, 8Н, частично скрыт);

МС (Ε8Ι) 386,9 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 95%.

Пример 49. 4-Пиперазинил-1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 4-бромбензолсульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), выделяя 40,3 мг (53%) в виде НС1-соли.

'|| ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,81-7,61 (м, 6Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 6,86-6,83 (м, 2Н) 3,44-3,30 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι) 419,9, 421,9 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 98%.

Пример 50. 4-Пиперазинил-1-(4-хлорбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 4-хлорбензолсульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), выделяя 42 мг (61%) в виде НС1-соли.

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,88 (д, 2Н, 1 = 8,7 Гц), 7,72-7,63 (м, 2Н), 7,50 (д, 2Н, 1 = 8,7 Гц), 7,30-7,24 (м, 1Н), 6,86-6,84 (м, 2Н) 3,44-3,31 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι) 375,9, 377,9 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 95%.

Пример 51. 4-Пиперазинил-1-(Е-2-фенилэтенсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 1-(Е-2-фенилэтен)сульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), выделяя 8 мг (11%) в виде НС1-соли.

'|| ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,78 (д, 1Н, 1 = 15,4 Гц) 7,68-7,25 (м, 9Н), 7,16 (д, 1Н, 1 = 15,4), 6,88-6,84 (м, 2Н) 3,46-3,34 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι) 368,0 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 97%.

Пример 52. 4-Пиперазинил-1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 3-трифторметилбензолсульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), выделяя 42 мг (61%) белого твердого вещества.

'|| ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 8,21-8,16 (м, 2Н), 7,96-7,93 (м, 1Н), 7,34-7,27 (м, 1Н), 6,89-6,85 (м, 2Н), 3,44-3,32 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι) 410,0 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 95%.

- 16 006132

Пример 53. 4-Пиперазинил-1-(4-цианбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 4-цианбензолсульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), получая 28 мг (42%) белого твердого вещества.

МС (Ε8Ι): 367,0 (М+Н)⁺, чистота по данным ВЭЖХ 95%.

Пример 54. 4-Пиперазинил-1-(4-хлор-7-хлор-2,1,3-бензоксадиазолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 4-хлор-7-хлорсульфонил-2,1,3бензоксадиазолсульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), выделяя 12 мг (16%) белого твердого вещества.

'Н ЯМР (СЭзОЭ) δ 8,42 (д, 2Н, 1 = 7,1 Гц), 7,84-7,63 (м, 3Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 6,85-6,81 (м, 2Н), 3,43-3,27 (м, 8Н, частично скрыт);

МС (Ε8Ι) 418,0 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 91%.

Пример 55. 4-Пиперазинил-1-(3-цианбензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 4-трифторметилбензолсульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), выделяя 68 мг (50%) белого твердого вещества.

МС (Ε8Ι): 367,1 (М+Н)⁺, чистота по данным 93%.

Пример 56. 4-Пиперазинил-1-(4-феноксибензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 4-феноксибензолсульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), выделяя 68 мг (87%) белого твердого вещества.

'11 ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,82-7,59 (м, 4Н), 7,76-7,34 (м, 4Н), 6,88-6,78 (м, 6Н), 3,45-3,30 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι) 434,1 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 95%.

Пример 57. 4-Пиперазинил-1-(4-хлорфенилметансульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 4-хлорфенилметансульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), выделяя 3 мг (4%) белого твердого вещества.

Ί1 ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,44 (д, 1Н, 1 = 8,2 Гц), 7,24-7,18 (м, 4Н), 6,87-6,84 (м, 3Н), 6,69-6,67 (м, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 3,43-3,31 (м, 8Н, частично скрыт);

МС (Ε8Ι) 390,0, 392,1 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 91%.

Пример 58. 4-Пиперазинил-1- (4-метилфенилметансульфонил) -1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 4-метилфенилметансульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), выделяя 9 мг (13%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,46 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,24-7,18 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н, 1 = 4,0 Гц), 6,95-6,85 (м, 3Н), 6,76-6,64 (м, 3Н), 4,65 (с, 2Н), 3,47-3,35 (м, 8Н), 2,24 (с, 3Н);

МС (Ε8Ι) 370,1 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 95%.

Пример 59. 4-Пиперазинил-1-(1,1-дифенилэтансульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 1,1-дифенилэтансульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), выделяя 57 мг (71%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,59 (д, 1Н, 1= 8,4 Гц), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,12-7,05 (м, 10Н), 6,86-6,83 (м, 1Н), 6,50-6,48 (м, 1Н), 6,42 (т, 1Н, 1 = 6,6 Гц), 4,28 (д, 2Н, 1 = 6,6 Гц), 3,47-3,32 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι) 446,1 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 92%.

Пример 60. 4-Пиперазинил-1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 4-трифторметоксибензолсульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), получая 46 мг (60%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,75-7,72 (м, 1Н), 7,67-7,68 (м, 1Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 7,32-7,20 (м, 1Н), 6,87-6,85 (м, 2Н), 3,44-3,31 (м, 8Н, частично скрыт);

МС (Ε8Ι) 426,1 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 93%.

Пример 61. 4-Пиперазинил-1-(5-[(бензоиламино)метил]тиофен-2-сульфонил)-1Н-индол (схема 1).

Названное соединение получают по способу 5 из 5-[(бензоиламино)метил]тиофен-1-сульфонилхлорида и натриевой соли 4-(4-трет-бутилоксикарбонил)пиперазинилиндола (исходный раствор А), получая 5 мг (6%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,79-7,42 (м, 8Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,00-6,98 (м, 1Н), 6,85-6,81 (м, 2Н), 3,39-3,28 (м, 8Н, частично скрыт);

МС (Ε8Ι) 481,1 (М+Н)⁺; чистота по данным ВЭЖХ 91%.

Пример 62. Гидрохлорид 1-[(Ы-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола.

Названное соединение получают из 4-(4-Ьос-пиперазинил)индола и 1-метил-1Н-имидазол-4-илсуль

- 17 006132 фонилхлорида по способу 3. Выход 74%.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,23 (шир., 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,61 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1 = 3 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,27 (м, 8Н);

МС (Ε8Σ+) для т/ζ 346 (М+Н)⁺.

Схема 3. (ί) (1Рг)₃81, №1Н. диметилформамид/дихлорметан; К⁵ (когда он отличен от Н) (1Би)3Р; Рб(ОЛс)2, №О(-Ви; (ίίί) Ви4ЫЕ в ТГФ, ацетонитрил; (ίν) К¹ (Лг8О2 - как указано в табл. II), №ОН, метиленхлорид.

Таблица II Соединения получены в соответствии со схемой синтеза 3.

ПРИМЕР	-ЗОа-Ах
(68) 5-(4-метил-1-пиперазинил)-1-(фенилсульфонил)-ΙΗиндол		0 г
(69) 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-5-(4-метил-1пиперазинил)-1Н-индол		9
(70) 5-(4-иэопропил-1-пиперазинил)-1-(фенилсульфонил)- ΙΗ-индол	ί	0 Λ,
(71) 5-(4-изопропил-1-пиперазинил)-1-[(4метилфенил)сульфонил]-1Н-индол		2
(72) 1-[(3,4-диметоксифенил)сульфонил]-5-(4-пропил-1пиперазинил)-1Н-индол		г4* 0
(73) 1-[(3-фторфенил)сульфонил]-5- (4-пропил-1пиперазинил)-1Н-индол	к	0
(74) 5-(4-метил-1-пиперазинил)-1-((4пропилфенил)сульфонил]-1Н-инлол	$	2
(75) 5-(4-метил-1-пиперазинил)-1-(1-нафтилсульфонил)1Н—индол		2
(76) 1-([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)-5-(4-метил-1пиперазинил)-1Н-индол	ί	2
(77) 1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-5-(4-метил-1пиперазинил)-1Н-индол	$	2
(78) 1-[(3,4-диметоксифенил)сульфонил)-5-(4-метил-1пиперазинил)-1Н-индол		-о

- 18 006132

- 19 006132

Пример 63 (промежуточное соединение). 4-Бром-1-триизопропилсилилиндол.

Растворяют в дихлорметане (100 мл) и ДМФ (1 мл) 5-броминдол (3,92 г, 20 ммоль). К охлажденному раствору добавляют ΝαΗ (0,88 г, 22 ммоль, 60% в масле). После перемешивания в течение 15 мин к реакционной смеси по каплям добавляют триизопропилсилилхлорид (3,86 г, 20 ммоль). Через 3 ч добавляют воду (1 мл), затем Мд8О₄. Смесь фильтруют и концентрируют, остаток пропускают через колонку с диоксидом кремния, элюируя гексаном. Получают продукт в виде бледно-желтого масла (5,96 г, 17 ммоль, выход 85%).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1,13 (18Н, д, 1 = 8), 1,67 (3Н, м), 6,55 (1Н, д, 1 = 3), 7,21 (1Н, дд, 1 = 9,2), 7,24 (1Н, д, 1 = 3), 7,36 (1Н, д, 1 = 9) и 7,74 (1Н, д, 1 = 2).

Пример 64 (промежуточное соединение). 5-(4-Метилпиперазин-1-ил)индол.

5-Бром-1-триизопропилсилилиндол (5,8 г, 16,4 ммоль), Ν-метилпиперазин (1,8 г, 18 ммоль), ΝαΟίВи (2,2 г, 23 ммоль), Рб(ОЛс)₂ (37 мг, 0,16 ммоль), 1-Ви₃Р (66 мг, 0,33 ммоль) и ксилол (30 мл) перемешивают и нагревают при 130°С при перемешивании в течение 5 ч. Сырой продукт хроматографируют на колонке с диоксидом кремния с использованием смеси дихлорметан/МеОН, 95/5, в качестве элюента. После концентрирования основных фракций получают 5,6 г масла, которое растворяют в МеСN (10 мл), добавляют 20 мл 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ и смесь оставляют на ночь. Реакционную смесь переносят на колонку с диоксидом кремния и элюируют смесью дихлорметан/МеОН, 95/5, получая продукт в виде масла (2 г, 9,3 ммоль; выход 57%).

Ή ЯМР (СБС1з) δ 2,37 (3Н, с), 2,64 (4Н, т, 1=5), 3,19 (4Н, т, 1=5), 6,44-6,48 (1Н, м), 6,95-7,00 (1Н, м), 7,16 (1Н, д, 1=3), 7,18 (1Н, д, 1=2), 7,29 (1Н, д, 1=9) и 8,12 (1Н, шир.с).

Промежуточные соединения 65-67 получают с использованием той же методики, что и при получении промежуточного соединения 64.

Пример 65 (промежуточное соединение). 5-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)индол.

(0,46 г, 1,9 ммоль; выход 63%),

Ή ЯМР (СБС1з) δ 1,12 (6Н, д, 1=7), 2,70-2,78 (5Н, м), 3,15-3,22 (4Н, м), 6,45-6,49 (1Н, м), 6,97-7,01 (1Н, дм), 7,14-7,19 (2Н, м), 7,30 (1Н, д, 1=9) и 8,05 (1Н, шир.с).

Пример 66 (промежуточное соединение). 5-(4-Бензилпиперазин-1-ил)индол.

(3,6 г, 12,4 ммоль; выход 55%),

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 2,67 (4Н, т, 1=5), 3,18 (4Н, т, 1=5), 3,60 (2Н, с), 6,44-6,47 (1Н, м), 6,97 (2Н, дд, 1=9,3), 7,13-7,17 (2Н, м), 7,25-7,39 (5Н, м) и 8,01 (1Н, шир.с).

Пример 67 (промежуточное соединение). 5-(4-Пропилпиперазин-1-ил)индол.

(0,54 г, 2,2 ммоль; выход 24%),

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 0,94 (3Н, т, 1=7), 1,53-1,62 (2Н, м), 2,37-2,43 (2Н, м), 2,65-2,73 (4Н, м), 3,17-3,22 (4Н, м), 6,45-6,48 (1Н, м), 6,96-7,00 (1Н, дм), 7,14-7,19 (2Н, м), 7,30 (1Н, д, 1=9) и 8,13 (1Н, шир.с).

Пример 68. Ы-Бензолсульфонил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)индол.

В дихлорметане (10 мл) растворяют 5-(4-метилпиперазин-1-ил)индол (215 мг, 1 ммоль), бензолсульфонилхлорид (265 мг, 1,5 ммоль) и Λ1κ.|ΐιαΙ 336 (10 мг). Добавляют водный раствор ΝαΟΗ (20%, 2 мл) и смесь интенсивно перемешивают 6 ч. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют, получая сырой продукт в виде масла, которое очищают на колонке с диоксидом кремния с использованием дихлорметана и МеОН в качестве элюента. Чистые фракции концентрируют, получая масло (260 мг, 0,66 ммоль).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 2,35 (3Н, с), 2,59 (4Н, т, 1=5), 3,18 (4Н, т, 1=5),6,57 (1Н, д, 1=4), 6,98-7,03 (2Н, м), 7,38-7,54 (4Н, м), 7,82-7,90 (3Н, м);

МС (ΡΟ5Ε8-ΕΙΆ) 355,1345 М'; чистота (ВЭЖХ, с11готм1 С18) >98%.

Соединения примеров 69-87 получают с использованием методики примера 1. Соединения примеров 72-87 представлены в виде гидрохлоридов.

Пример 69. Ы-(4-Метилбензолсульфонил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)индол.

(0,24 г, выход 59%).

Ή ЯМР (СБС1з) δ 2,33 (3Н, с), 2,37 (3Н, с), 2,61 (4Н, т, 1=5), 3,18 (4Н, т, 1=5), 6,55 (1Н, д, 1=3), 6,987,30 (2Н, м), 7,19 (2Н, д, 7,47 (1Н, д, 1=4), 7,72 (2Н, д, 1=9) и 7,86 (1Н, д, 1=9);

МС (ροδΕ8-ΡΙΑ) 369,1502 М'; чистота (вЭжХ, сйготШ С18) >98%.

Пример 70. Ы-Бензолсульфонил-5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)индол.

(0,24 г, выход 57%).

Ή ЯМР (СБС1з) δ 1,12 (6Н, д, 1=7), 2,68-2,77 (5Н, м), 3,15-3,25 (4Н, м), 6,57 (1Н, д, 1=5), 6,98-7,04 (2Н, м), 7,39-7,44 (2Н, м), 7,46-7,54 (1Н, м) и 7,81-7,89 (3Н, м);

МС (ρο§Ε8-ΡΙΑ) 383,1655 М'; чистота (ВЭЖХ, сйготЩ С18) >98%.

Пример 71. Ы-(4-Метилбензолсульфонил)-5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)индол.

(0,29 г, выход 67%).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1,11 (6Н, д, 1=6), 2,33 (3Н, с), 2,67-2,78 (5Н, м), 3,15-3,25 (4Н, м), 6,54 (1Н, д, 1=4),

- 20 006132

6,97-7,03 (2Н, м), 7,19 (2Н, д, 1=8), 7,46 (1Н, д, 1=4), 7,67-7,81 (3Н, м) и 7,86 (1Н, д, 1=9);

МС (ροδΕδ-ΡΙΑ) 397,1823 М⁺; чистота (ВЭЖХ, сНгопъП С18) >90%.

Пример 72. Гидрохлорид Ы-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-5-(4-пропилпиперазин-1-ил)индола. (0,27 г, выход 67%).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 1,10 (3Н, т, 1=7), 1,93-2,03 (2Н, м), 3,10-3,20 (2Н, м), 3,63-3,70 (4Н, м), 3,88 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,30-4,42 (2Н, м), 4,82-4,94 (2Н, м), 6,76 (1Н, д, 1=4), 6,87-6,94 (2Н, м), 7,53-7,60 (2Н, м), 7,72-7,76 (1Н, м), 7,83-7,88 (1Н, м), 8,08-8,12 (1Н, м), 8,16-8,20 (1Н, м) и 13,45 (1Н, шир.с);

МС (ροδΕδ-ΡΙΑ) 443,1871 \1'. чистота (ВЭЖХ, сйготзй С18) >75%.

Пример 73. Гидрохлорид Ы-(3-фторбензолсульфонил)-5-(4-пропилпиперазин-1-ил)индола.

(0,16 г, выход 67%).

Ή ЯМР (МеОН-б₆) δ 1,02 (3Н, т, 1=7), 1,72-1,84 (2Н, м), 3,02-3,18 (4Н, м), 3,19-3,26 (2Н, м), 3,603,68 (2Н, м), 3,71-3,80 (2Н, м), 6,67 (1Н, д, 1=4), 7,08-7,13 (1Н, м), 7,15-7,18 (1Н, м), 7,30-7,37 (1Н, м), 7,46-7,54 (1Н, м), 7,58-7,64 (2Н, м), 7,66-7,72 (1Н, м) и 7,86-7,91 (1Н, м);

МС (ροδΕδ-ΡΙΑ) 401,1585 М'; чистота (ВЭЖХ, с11ГО1т11 С18) >90%.

Пример 74. Гидрохлорид Ы-(4-пропилбензолсульфонил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)индола.

(0,15 г, выход 38%).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 0,90 (3Н, т, 1=7), 1,56-1,66 (2Н, м), 2,60 (2Н, т, 1=8), 2,98 (3Н, с), 3,56-3,68 (4Н, м), 4,27-4,40 (2Н, м), 4,64-4,74 (2Н, м), 6,74 (1Н, д, 1=3), 7,25-7,29 (2Н, м), 7,71-7,81 (4Н, м), 8,06-8,13 (2Н, м) и 13,89 (1Н, шир.с);

МС (ροδΕδ-ΡΙΑ) 397,1813 М'; чистота (ВЭЖХ, с11ГО1т11 С18) >93%.

Пример 75. Гидрохлорид Ы-(1-нафталинсульфонил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)индола.

(0,18 г, выход 45%).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 2,97 (3Н, с), 3,59 (4Н, т, 1=15), 4,35-4,46 (2Н, м), 4,68-4,78 (2Н, м), 6,75 (1Н, д, 1=3), 7,50-7,76 (4Н, м), 7,88-7,98 (3Н, м), 8,11-8,15 (2Н, м), 8,34-8,38 (1Н, м), 8,62 (1Н, д, 1=9) и 13,94 (1Н, шир.с);

МС (ροδΕδ-ΡΙΑ) 405,1503 М'; чистота (ВЭЖХ, с11ГО1т11 С18) >90%.

Пример 76. Гидрохлорид Ы-(бифенил-4-сульфонил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)индола.

(0,13 г, выход 30%).

Ή ЯМР (МеОН-б₆) δ 2,93 (3Н, с), 3,05-3,15 (2Н, м), 3,20-3,30 (2Н, м), 3,50-3,60 (2Н, м), 3,70-3,80 (2Н, м), 6,66 (1Н, д, 1=5), 7,11 (1Н, дд, 1=9, 3), 7,16 (1Н, д, 1=3), 7,32-7,43 (3Н, м), 7,51-7,56 (2Н, м), 7,61 (1Н, д, 1=4), 7,66-7,70 (2Н, м) и 7,88-7,94 (3Н, м);

МС (ροδΕδ-ΡΙΑ) 431,1662 М'; чистота (ВЭЖХ, сНгопъП С18) >98%.

Пример 77. Гидрохлорид Ы-(4-метоксибензолсульфонил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)индола.

(0,17 г, выход 44%).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 2,98 (3Н, с), 3,55-3,68 (4Н, м), 3,82 (3Н, с), 4,30-4,45 (2Н, м), 4,66-4,76 (2Н, м), 6,72 (1Н, д, 1=4), 6,93 (2Н, д, 1=9), 7,71 (1Н, д, 1=4), 7,74-7,79 (1Н, м), 7,83 (2Н, д, 1=9), 8,10 (2Н, д, 1=9) и 13,97 (1Н, шир.с);

МС (ροδΕδ-ΡΙΑ) 385,1456 М'; чистота (ВЭЖХ, сНгопъП С18) >95%.

Пример 78. Гидрохлорид Ы-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)индола. (0,13 г, выход 28%).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 2,98 (3Н, с), 3,55-3,70 (4Н, м), 3,88 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,32-4,45 (2Н, м), 4,66-4,78 (2Н, м), 6,75 (1Н, д, 1=4), 6,85-6,93 (2Н, м), 7,53-7,58 (1Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=4), 7,77-7,82 (1Н, м), 8,08-8,14 (2Н, м) и 13,97 (1Н, шир.с);

МС (ροδΕδ-ΡΙΑ) 415,1561 М'; чистота (ВЭЖХ, άιΐ’οιιΐδΠ С18) >80%.

Пример 79. Гидрохлорид Ы-(2,4-дифторбензолсульфонил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)индола.

(0,23 г, выход 53%).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 2,99 (3Н, с), 3,55-3,68 (4Н, м), 4,35-4,45 (2Н, м), 4,71-4,82 (2Н, м), 6,77 (1Н, д, 1=4), 6,84-6,93 (2Н, м), 7,04-7,12 (1Н, м), 7,75-7,82 (2Н, м), 7,98 (1Н, д, 1=9), 8,10-8,20 (2Н, м) и 13,88 (1Н, шир.с);

МС (ροδΕδ-ΡΙΑ) 391,1155 М'; чистота (ВЭЖХ, с11ГО1т11 С18) >88%.

Пример 80. Гидрохлорид Ы-(4-метоксибензолсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)индола.

(0,34 г, выход 61%).

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 3,26-3,29 (8Н, м), 3,76 (3Н, с), 4,40 (2Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=9), 7,08 (1Н, дд, 1=9,3), 7,17 (1Н, д, 1=3), 7,46-7,51 (3Н, м), 7,52-7,57 (3Н, м), 7,76 (2Н, д, 1=9) и 7,86 (1Н, д, 1=9);

МС (ροδΕδ-ΡΙΑ) 461,1763 М'; чистота (ВЭЖХ, с11ГО1т11 С18) >90%.

Пример 81. Гидрохлорид Ы-(2,4-дифторбензолсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)индола.

(0,30 г, выход 64%).

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 3,30-3,80 (8Н, м), 4,40 (2Н, с), 6,66 (1Н, д, 1=4), 7,04-7,15 (3Н, м), 7,30 (1Н, д, 1=3), 7,43-7,47 (3Н, м), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,57-7,66 (1Н, м), 7,74 (1Н, д, 1=9) и 8,06-8,14 (1Н, м);

- 21 006132

МС (ροδΕδ-ΕΙΑ) 467,1492 М'; чистота (ВЭЖХ, сЬготкИ С18) >98%.

Пример 82. Гидрохлорид Ы-(4-бутоксибензолсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)индола.

(0,30 г, выход 64%).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆) δ 0,86 (3Н, т, 1=7), 1,29-1,42 (2Н, м), 1,55-1,69 (2Н, м), 3,05-3,37 (6Н, м), 3,603,70 (2Н, м), 3,97 (2Н, т, 1=6), 4,35 (2Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=3), 7,02-7,15 (4Н, м), 7,43-7,50 (3Н, м), 7,65-7,71 (3Н, м), 7,78-7,86 (3Н, м) и 11,45 (1Н, шир.с);

МС (ροδΕδ-ΕΙΑ) 503,2236 М'; чистота (ВЭЖХ, сЬгош811 С18) >95%.

Пример 83. Гидрохлорид Ы-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)индола.

(0,36 г, выход 68%).

'11 ЯМР (ДМСО-бе) δ 3,10-3,40 (6Н, м), 3,65-3,85 (2Н, м), 3,76 (6Н, с), 4,35 (2Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=4), 7,04-7,14 (3Н, м), 7,34 (1Н, д, 1=2), 7,42-7,47 (3Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=9, 2), 7,65-7,70 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=4), 7,83 (1Н, д, 1=9) и 11,65 (1Н, шир.с);

МС (ροδΕδ-ΕΙΑ) 491,1875 М'; чистота (ВЭЖХ, сЬгош811 С18) >98%.

Пример 84. Гидрохлорид Ы-(бифенил-4-сульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)индола.

(0,35 г, выход 64%).

'Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ 3,10-3,20 (4Н, м), 3,30-3,40 (2Н, м), 3,70-3,80 (2Н, м), 4,36 (2Н, с), 6,74 (1Н, д, 1=4), 7,05-7,13 (2Н, м), 7,40-7,50 (6Н, м), 7,58-7,63 (2Н, м), 7,63-7,68 (2Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=4), 7,82-7,87 (3Н, м), 7,98 (2Н, д, 1=9) и 10,81 (1Н, шир.с);

МС (ροδΕδ-ΕΙΑ) 507,1981 М'; чистота (ВЭЖХ, сЬ^οтδ^1 С18) >98%.

Пример 85. Гидрохлорид Ы-(нафталин-2-сульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)индола.

(0,40 г, выход 55%).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆) δ 3,05-3,35 (6Н, м), 3,66 (2Н, д, 1=12), 4,33 (2Н, с), 6,71 (1Н, д, 1=4), 6,99 (1Н, дд, 1=9, 2), 7,10 (1Н, д, 1=4), 7,41-7,45 (3Н, м), 7,58-7,75 (6Н, м), 8,00 (1Н, д, 1=4), 8,07 (1Н, д, 1=8), 8,29 (1Н, д, 1=9), 8,32 (1Н, д, 1=7), 8,62 (1Н, д, 1=9) и 11,53 (1Н, шир.с);

МС (ροδΕδ-ΕΙΑ) 481,1842 М'; чистота (ВЭЖХ, сЬ^οтδ^1 С18) >98%.

Пример 86. Гидрохлорид Ы-(4-пропилбензолсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил)индола.

(0,49 г, выход 63%).

Ή ЯМР (ДМСО-бе) δ 0,81 (3Н, т, 1=7), 1,44-1,56 (2Н, м), 2,54 (2Н, т, 1=8), 3,10-3,27 (6Н, м), 3,283,38 (2Н, м), 4,35 (2Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=4), 7,05-7,09 (1Н, м), 7,10-7,12 (1Н, м), 7,37 (2Н, д, 1=8), 7,43-7,48 (3Н, м), 7,63-7,67 (2Н, м), 7,69 (1Н, д, 1=4), 7,77-7,84 (3Н, м), и 11,37 (1Н, шир.с);

МС (ροδΕδ-ΕΙΑ) 473,2152 М⁺; чистота (ВЭЖХ, сЬ^οтδ^1 С18) >98%.

Пример 87. Гидрохлорид Ы-(3-фторбензолсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил) индола.

(0,36 г, выход 70%).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆) δ 3,10-3,23 (2Н, м), 3,26-3,40 (4Н, м), 3,65-3,77 (2Н, м), 4,37 (2Н, с), 6,75 (1Н, д, 1=4), 7,11 (1Н, дд, 1=9, 2), 7,17 (1Н, д, 1=2), 7,40-7,45 (3Н, м), 7,48-7,56 (1Н, м), 7,58-7,65 (1Н, м), 7,65-7,71 (2Н, м), 7,73-7,78 (2Н, м), 7,80-7,86 (2Н, м) и 11,79 (1Н, шир.с);

МС (ροδΕδ-ΕΙΑ) 449,1595 М⁺; чистота (ВЭЖХ, сйгопъП С18) >98%.

Пример 88. Гидрохлорид Ы-(4-метоксибензолсульфонил)-5-(4-пиперазин-1-ил)индола.

В дихлорметане (4 мл) растворяют Ы-(4-метоксибензолсульфонил)-5-(4-бензилпиперазин-1-ил) индол (0,25 г, 0,54 ммоль), добавляют α-хлорэтилхлорформиат (0,150 г, 1,05 ммоль) и смесь оставляют при комнатной температуре на 2 ч, после чего ее концентрируют. К смеси добавляют МеОН (10 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч, затем концентрируют, получая продукт (0,22 г, количественный выход).

'Н ЯМР (МеОН-6₆) δ 3,39-3,47 (8Н, м), 3,77 (3Н, с), 6,64 (1Н, д, 1=3), 6,94 (2Н, д, 1=9), 7,15 (1Н, дд, 1=9, 2), 7,26 (1Н, д, 1=2), 7,59 (1Н, д, 1=4), 7,80 (2Н, д, 1=9) и 7,90 (1Н, д, 1=9);

МС (ροδΕδ-ΕΙΑ) 371,1304 МД чистота (ВЭЖХ, сй^οтδ^1 С18) >98%.

Соединения примеров 89-95 получают с использованием методики примера 88.

Пример 89. Гидрохлорид Ы-(2,4-дифторбензолсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)индола.

(Выделяют 0,20 г).

'Н ЯМР (СЭС1₃) δ 3,49-3,54 (4Н, м), 3,57-3,62 (4Н, м), 6,71 (1Н, д, 1=4), 7,04-7,15 (2Н, м), 7,28 (1Н, дд, 1=9, 3), 7,51 (1Н, д, 1=3), 7,62-7,65 (1Н, м), 7,81 (1Н, д, 1=9) и 8,08-8,16 (1Н, м);

МС (ροδΕδ-ΕΙΑ) 377,1012 М⁺; чистота (ВЭЖХ, сй^οтδ^1 С18) >98%.

Пример 90. Гидрохлорид Ы-(4-бутоксибензолсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)индола.

(Выделяют 0,30 г).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆) δ 0,84 (3Н, т, 1=8), 1,28-1,39 (2Н, м), 1,55-1,65 (2Н, м), 3,22-3,30 (4Н, м), 3,403,48 (4Н, м), 3,95 (2Н, т, 1=7), 6,73 (1Н, д, 1=4), 7,00 (2Н, д, 1=9), 7,19 (1Н, д, 1=9), 7,29 (1Н, шир.с), 7,71 (1Н, д, 1=4), 7,84 (3Н, д, 1=9) и 9,64 (1Н, шир.с);

МС (ροδΕδ-ΕΙΑ) 413,1770 М⁺; чистота (ВЭЖХ, сй^οтδ^1 С18) >88%.

Пример 91. Дигидрохлорид Ы-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)индола.

- 22 006132 (Выделяют 0,24 г).

'|| ЯМР (ДМСО-б₆) δ 3,28-3,36 (4Н, м), 3,48-3,55 (4Н, м), 3,75 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 6,76 (1Н, д, 1=4), 7,05 (1Н, д, 1=9), 7,23-7,44 (3Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=9, 3), 7,80 (1Н, д, 1=4), 7,93 (1Н, д, 1=9) и 9,81 (2Н, шир.с);

МС (рокЕ8-ПА) 401,1401 М'; чистота (ВЭЖХ, сНготкП С18) >98%.

Пример 92. Дигидрохлорид Н-(бифенил-4-сульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)индола.

(Выделяют 0,21 г).

'|| ЯМР (ДМСО-б₆) δ 3,16-3,23 (4Н, м), 3,27, 3,32 (4Н, м), 6,74 (1Н, д, 1=4), 7,07-7,14 (2Н, м), 7,387,49 (3Н, м), 7,63-7,68 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=4), 7,82-7,87 (3Н, м), 7,98 (2Н, д, 1=9) и 9,00 (2Н, шир.с);

МС (рокЕ8-МА) 417,1519 М'; чистота (ВЭЖХ, сйготкП С18) >98%.

Пример 93. Дигидрохлорид Н-(нафталин-2-сульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)индола.

(Выделяют 0,25 г).

'11 ЯМР (ДМСО-б₆) δ 3,15-3,25 (4Н, м), 3,30-3,36 (4Н, м), 6,73 (1Н, д, 1=4), 7,05 (1Н, дд, 1=9,3), 7,17 (1Н, д, 1=3), 7,61-7,74 (4Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=4), 8,07 (1Н, д, 1=8), 8,30 (1Н, д, 1=8), 8,33 (1Н, д, 1=8), 8,62 (1Н, д, 1=9) и 9,46 (2Н, шир.с);

МС (рокЕ8-МА) 391,1349 М'; чистота (ВЭЖХ, сйготкП С18) >98%.

Пример 94. Дигидрохлорид Н-(4-пропилбензолсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)индола.

(Выделяют 0,24 г).

'Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 0,80 (3Н, т, 1=8), 1,44-1,55 (2Н, м), 2,53 (2Н, т, 1=8), 3,18-3,26 (4Н, м), 3,363,42 (4Н, м), 6,73 (1Н, д, 1=4), 7,14 (1Н, дд, 1=9,2), 7,21 (1Н, д, 1=3), 7,36 (2Н, д, 1=8), 7,71 (1Н, д, 1=4), 7,79-7,85 (3Н, м), 9,52 (2Н, шир.с);

МС (рокЕ8-МА) 383,1679 М'; чистота (ВЭЖХ, сйготкП С18) >98%.

Пример 95. Дигидрохлорид Н-(3-фторбензолсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)индола.

(Выделяют 0,18 г).

'Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 3,31-3,28 (4Н, м), 3,32-3,43 (4Н, м), 6,77 (1Н, д, 1=4), 7,14 (1Н, дд, 1=9, 3), 7,19 (1Н, д, 1=2), 7,50-7,58 (1Н, м), 7,59-7,66 (1Н, м), 7,73-7,79 (2Н, м), 7,80-7,87 (1Н, м) и 9,53 (2Н, шир.с);

МС (рокЕ8-МА) 359,1109 М'; чистота (ВЭЖХ, сйготкП С18) >98%.

Пример 96. Дигидрохлорид Н-бензолсульфонил-5-(пиперазин-1-ил)индола.

Смешивают 1-бензолсульфонил-5-броминдол (0,336 г, 1 ммоль), пиперазин (0,516 г, 6 ммоль), СкСОз (0,456 г, 1,4 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (46 мг, 0,05 ммоль), ВШАР (62 мг, 0,1 ммоль) и ксилол (10 мл), нагревают при 120°С при перемешивании в течение 18 ч. Продукт выделяют в виде гидрохлорида (0,05 г).

'|| ЯМР (ϋϋα₃) δ 3,00-3,16 (8Н, м), 6,57 (1Н, д, 1=3), 6,99 (1Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=3), 7,40 (2Н, т, 1=8),

7,47-7,53 (2Н, м) и 7,81-7,90 (3Н, м);

МС (рокЕ8-МА) 341,1187 М'; чистота (ВЭЖХ, сЬготкй С18) >98%.

Схема 4

Пример 98

Получение гидрохлоридов 3-замещенных 1-арилсульфонилиндолов (ί) п-фторсульфонилхлорид, НаН, ДМФ.

Пример 97 (промежуточное соединение). Оксалат 3-(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ен-3-ил)-1Н-индола.

Соединение получают в соответствии с методикой, описанной в литературе (Π1ί, У.О.8уи!йек1к 1979, 136; ВоейсЬег, Н; 8еуйтеб, С.; Мтск, К.О.; №оК, Н.Р. Сегг. ОГГеи. (1991), ЭЕ 90-4009565).

'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,48 (с, 1Н), 7,75-7,70 (м, 2Н), 7,42 (д, 1= 8 Гц, 1Н), 7,20-7,05 (м,

2Н), 6,92 (с, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 3,26 (шир., 2Н), 2,84 (шир., 2Н), 1,88 (шир., 2Н), 1,63 (шир., 2Н).

Пример 98. 3-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-2-ен-3-ил) -[(4-фторфенил)сульфонил]-1Н-индол.

При 0°С 3-(3-индолил)-2,3-дигидрохинуклидин (179 мг, 0,80 ммоль) добавляют к суспензии НаН (20 мг, 0,85 ммоль) в ДМФ (1 мл) и перемешивают 15 мин. Затем добавляют 4-фторфенилсульфонилхлорид (174 мг, 0,90 ммоль) и полученный раствор перемешивают 30 мин при 0°С и 3 ч при комнатной температуре. ДМФ выпаривают и полученное твердое вещество хроматографируют (элюент СН₂С1₂/МеОН, 90/10), получая 100 мг (32%) требуемого соединения.

'Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,25-8,10 (м, 3Н), 7,99 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,657,30 (м, 3Н), 7,20-7,05 (м, 2Н), 3,18 (шир., 2Н), 2,75 (шир., 2Н), 1,78 (шир., 2Н), 1,50 (шир., 2Н);

МС (Е8Н) для т/ζ 383 (М'Н)'.

- 23 006132

Схема 5

га(ррь,1,

(101) (102)

Пример 99 (промежуточное соединение). трет-Бутил 4-[2-иод-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]1-пиперазинкарбоксилат.

Смесь бутилмагнийхлорида (1 мл, 1 ммоль, 2,0 М в эфире) и диизопропиламина (0,279 мл, 2 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) перемешивают 4 ч в инертной атмосфере при комнатной температуре. Медленно добавляют раствор трет-бутил-4-[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]-1-пиперазинкарбоксилата (220 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (2 мл) и полученную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. По каплям добавляют раствор иода (380 мг, 2,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. После выпаривания растворителя в вакууме остаток обрабатывают водным раствором ЫН₄С1 (10 мл). Смесь экстрагируют СН₂С1₂ (3x10 мл), объединенные органические слои сушат (Мд8О₄) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (81О₂) с использованием СН₂С1₂ в качестве элюента, получая 100 мг (35%).

'Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 8,05-7,80 (м, 3Н), 7,60-7,35 (м, 3Н), 7,19 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,72 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,62 (м, 4Н), 3,05 (м, 4Н), 1,47 (м, 9Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 568 (М+Н)⁺.

Пример 100. Гидрохлорид 2-иод-1-(фенилсульфонил)-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола.

В СН₂С1₂ (1 мл) добавляют трет-бутил 4-[2-иод-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]-1-пиперазинкарбоксилат (25 мг, 0,044 ммоль) и НС1 в эфире (1 мл) и встряхивают при комнатной температуре 2 ч. Образующийся осадок отфильтровывают и промывают эфиром, получая 20 мг требуемого соединения.

Ή ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,02 (шир., 1Н), 7,90-7,80 (м, 3Н), 7,75-7,55 (м, 3Н), 7,32 (с, 1Н), 7,22 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,35-3,10 (м, 8Н);

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 468 (М+Н)⁺.

Пример 101 (промежуточное соединение). трет-Бутил 4-[2-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4ил]-1-пиперазинкарбоксилат.

Трет-бутил 4-[2-иод-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]-1-пиперазинкарбоксилат (40 мг, 0,07 ммоль), фенилборную кислоту (12 мг, 0,1 ммоль), Рб(РБ₃) (2 мг, 0,002 ммоль) и 2 М водный раствор К₂СО₃ (0,075 мл) перемешивают 3 дня при 80°С в диметоксиэтане (2 мл). После выпаривания растворителя сырой продукт очищают колоночной хроматографией (81О₂) и получают 30 мг требуемого соединения (80%).

'11 ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,02 (д, 1= 8 Гц, 1Н), 7,55-7,20 (м, 11Н), 6,78 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 3,58 (м, 4Н), 3,02 (м, 4Н), 1,48 (м, 9Н).

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 518 (М+Н)⁺.

Пример 102. Гидрохлорид 2-фенил-1-(фенилсульфонил)-4-(1-пиперазинил)-1Н-индола.

В СН₂С1₂ (1 мл) растворяют трет-бутил 4-[2-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил]-1пиперазинкарбоксилат (30 мг, 0,058 ммоль), затем добавляют НС1 в эфире (1 мл). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре 2 ч. Образующийся осадок отфильтровывают и промывают эфиром, получая 20 мг требуемого соединения (80%).

'11 ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,02 (шир., 1Н), 7,90-7,80 (м, 3Н), 7,75-7,55 (м, 3Н), 7,32 (с, 1Н), 7,22 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,35-3,10 (м, 8Н).

- 24 006132

МС (Ε8Ι+) для т/ζ 418 (М+Н)⁺.

Пример 103 (промежуточное соединение). 4-Трифторметансульфонилокси-2-метил-1-тетрабутилдиметилсилилиндол.

В 30 мл дихлорметана растворяют 4-гидрокси-2-метилиндол (3,0 г, 20 ммоль), затем добавляют триэтиламин (4,2 мл). Раствор охлаждают (ледяная баня) и медленно добавляют раствор ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (6,3 г, 22 ммоль) в дихлорметане (6 мл). Через 10 мин раствор промывают водным раствором К2СО3, сушат (К2СО3) и растворитель выпаривают. Соединение растворяют в ТГФ (10 мл) и добавляют №1Н (0,8 г 80%-ной суспензии в масле). Добавляют раствор тетрабутилдиметилсилилхлорида (ТВОМ8С1) (3,3 г, 22 ммоль) в ТГФ (5 мл). Раствор разбавляют 20 мл дихлорметана, промывают водным раствором ΝΠ-ιΟ. Органическую фазу сушат и упаривают. Вещество очищают хроматографией (81О₂, гексан-эфир). Выход 5,7 г (75%).

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 7,48 (д, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,10-6,96 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 0,96 (с, 9Н), 0,64 (с, 6 Н);

МС (Ε8Ι) 381,1 (М+Н).

Пример 104 (промежуточное соединение). 4-(Ы-Вос-пиперазинил)-2-метил-1-тетрабутилдиметилсилилиндол.

4-Трифторметансульфонилокси-2-метил-1-тетрабутилдиметилсилилиндол (1,0 г, 2,6 ммоль) и Ьоспиперазин (0,73 г, 3,9 ммоль) вводят в реакцию в соответствии со способом 1, получая 0,75 г (67%) твердого вещества.

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 7,20 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 6,55 (д, I = 7,4 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 3,63 (пт, 4Н), 3,11 (пт, 4 Н), 2,47 (с, 3Н), 1,48 (с, 9Н), 0,94 (с, 9Н), 0,64 (с, 6Н);

МС (Ε8Ι) 417,4 (М+Н).

Пример 105. Трифторацетат 4-пиперазинил-2-метил-1-бензосульфонилиндола.

В этилацетате (5 мл) растворяют 4-(Ы-Ьос-пиперазинил)-2-метил-1-тетрабутилдиметилсилилиндол (0,2 г, 0,48 ммоль), затем добавляют раствор фторида натрия (0,1 г) в воде (1 мл). Смесь интенсивно перемешивают (50°С) в течение 2 ч. Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают. Сырой продукт растворяют в дихлорметане (10 мл), затем добавляют бензосульфонилхлорид (0,1 г, 0,58 ммоль) и водный ЫаОН (0,5 мл, 50% водный раствор). Смесь интенсивно перемешивают 1 ч. Добавляют воду (5 мл), органическую фазу отделяют, сушат и упаривают. Сырой продукт растворяют в дихлорметане (10 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Через 3 ч растворитель выпаривают и соединение кристаллизуют из этанола. Получают 60 мг (54%).

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 7,83-7,77 (м, 3Н), 7,59-7,56 (м, 1Н), 7,50-7,46 (м, 2Н), 7,19 (т, 1Н), 6,81 (д, I = 7,8 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 3,41 (пт, 4Н), 3,30 (пт, 4Н), 2,61 (с, 3 Н);

¹³С-ЯМР (СОС1₃) δ 143,7, 138,8, 138,0, 136,6, 133,9, 129,2, 126,1, 124,3, 123,5, 111,5, 110,0, 107,3, 48,5, 43,8, 14,6;

МС (Ε8Ι) 356,4 (М+Н).

Пример 105

Пример 106 (промежуточное соединение). Ы-трет-бутилдиметилсилил-4-(4-Ьос-гомопиперазинил) индол.

Названное соединение получают по методике примера 4.

Ή ЯМР (О₂О) δ 9,37 (шир.с, 2Н) ЯН; 7,95 (м, 2Н); 7,73-7,56 (м, 4Н); 7,44 (д, I = 8,2, 1Н) ; 7,18 (т, I = 8,2, 1Н); 6,84 (м, 1Н); 6,65 (д, I = 7,9, 1Н); 3,65 (м, 2Н); 3,46 (м, 2Н); 3,31 (м, 2Н); 3,19 (м, 2Н); 2,13 (м, 2Н).

¹³С ЯМР (О₂О): 145,7, 137,5, 136,3, 135,2, 130,4, 127,3, 126,2, 125,1, 121,3, 109,3, 105,4, 100,0, 50,8, 48,7, 46,6, 45,1, 25,6.

МС (Ε8Ι) 356 (М+Н).

Пример 107 (промежуточное соединение). 1-Фенилсульфонил-М-трет-бутилдиметилсилил-4-(4-Ьосгомопиперазинил)индол.

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 7,86 (м, 2Н); 7,54-7,38 (м, 6Н); 7,4 (т, 1=8,2, 1Н); 6,65-6,62 (м, 1Н); 3,63-3,41 (м, 8Н); 1,97 (м, 2Н); 1,43 (с, 9Н);

МС (Ε8Ι) 456 (М+Н).

- 25 006132

Пример 108. Гидрохлорид 1-фенилсульфонил-4-(гомопиперазинил)индола.

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 7,24 (м, 2Н); 7,09-7,07 (м, 6Н); 7,01 (т, 1 = 8,1, 1Н); 6,53 (м, 1Н); 3,69-3,28 (м, 8Н); 2,06 (м, 2Н); 1,42 (с, 9Н); 0,91 (с, 9Н); 0,56 (с, 6Н).

МС (Ε8Ι) 430 (М+Н).

Н

Пример 108

Фармакологические испытания

Способность соединения настоящего изобретения связываться с рецептором 5НТ₆ может быть определена с использованием методов оценки ίη νίνο и ίη νίΐτο, известных в данной области. Биологическая активность соединений, полученных в примерах, проверена с помощью различных испытаний.

Оценка внутренней 5-НТ₆-активности

Антагонисты рецепторов 5НТ₆ характеризуют путем измерения ингибирования индуцированного 5НТ повышения цАМФ (сАМР) в клетках НЕК 293, экспрессирующих человеческий рецептор 5-НТ₆ (см. Воекк е1 а1. , (1997), №игорйагтасо1оду 36, 713-720). Вкратце говоря, клетки НЕК293/5-НТ₆ высевают в 96-луночные планшеты, покрытые полилизином, при плотности 25000 клеток на лунку и выращивают в среде ΌΜΕΜ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) (без фенолового красного), содержащей 5% диализированной фетальной телячьей сыворотки рогатого скота, в течение 48 ч при 37°С в термостате с 5% СО₂. Среду затем отсасывают и заменяют на 0,1 мл среды для анализа (сбалансированный солевой раствор Хенкса, содержащий 20 мМ ΗΕΡΕ8, 1,5 мМ изобутилметилксантина и 1 мг/мл альбумина бычьей сыворотки). После добавления испытуемых веществ, 50 мкл, растворенных в среде для анализа, клетки выдерживают в течение 10 мин при 37°С в термостате с 5% СО₂. Затем среду снова отсасывают и определяют содержание цАМФ с использованием набора радиоактивного цАМФ (Атеткйат РНагтааа Вю1ес11. ВЮТКАК ВРА559). Эффективность антагонистов количественно характеризуют путем определения концентрации, которая дает 50%-ное ингибирование вызванного 5НТ (при [5-НТ] = 8хЕС₅₀) повышения цАМФ, с использованием формулы К₁=1С₅₀/(1+[5НТ]/ЕС₅₀). Обычно величина сродства к рецептору 5-НТ₆ (К₁) находится в интервале от 0,1 нМ до 2 мкМ.

Метод оценки уменьшения потребления пищи ΐη νίνο

Животные.

Для проведения скрининга в качестве основной животной модели выбирают тучную (оЬ/оЬ) мышь, так как такая мутантная мышь потребляет большое количество пищи, что дает высокое значение отношения сигнал-шум. Для дополнительного подтверждения и сравнения данных по эффективности влияние соединений на потребление пищи также изучают на диких видах мышей (С57ВЬ/61). Фиксируют количество пищи, потребляемой в течение 15 ч вливания соединений.

Во всех тестах используют самцов мышей (тучные С57ВЕ/61Вот-Ьер^оЬ и худые дикие С57ВЬ/61Вот; ВотйоИкдаагй, Эептатк) возрастом 8-9 недель со средним весом тела 50 г (тучные) и 25 г (худые). Животных содержат поодиночке в клетках при 23±1°С и влажности 40-60% и обеспечивают свободный доступ к воде и стандартной лабораторной пище. Устанавливают цикл 12/12 ч свет/темнота, выключая свет в 5 ч вечера. До начала испытаний животных выдерживают при таких условиях по меньшей мере одну неделю.

Соединения.

Испытуемые соединения растворяют в растворителе, подходящем для каждого конкретного соединения, например, в таком как циклодекстрин, циклодекстрин/метансульфоновая кислота, полиэтиленгликоль/метансульфоновая кислота, физиологический раствор. Для каждого исследования готовят свежие растворы. Используют дозы 30, 50 и 100 мг/кг/день. Чистота испытуемых соединений соответствует аналитической чистоте.

Имплантация мининасоса.

Животных взвешивают в начале исследования и распределяют случайным образом по весу тела. Используют осмотические мининасосы А1хе1 (Модель 2001Ό; скорость вливания 8 мкл/ч) и заправляют их по существу так, как рекомендовано в техническом руководстве А1хе1 (А1ха 8с1епййс Ртойис1к, 1997, Тееиетек апб Уат, 1976). Используют непрерывные подкожные вливания продолжительностью 24 ч. Мининасосы либо заполняют испытуемыми соединениями в различных концентрациях, растворенными в несущем растворителе, либо только несущим растворителем и хранят в растворителе, предварительно нагретом до 37°С (приблизительно 1 ч). Мининасосы имплантируют в заднюю область шеи при кратко- 26 006132 временной анестезии (метофан/энфлуран). Такая хирургическая процедура длится приблизительно 5 мин. Требуется приблизительно 3 ч для установления стационарной подачи соединения.

Измерения потребления пищи.

Вес пищевых гранул измеряют в 5 ч вечера и в 8 ч вечера в течение двух дней до (базовый уровень) и одного дня после имплантации осмотических мининасосов. Взвешивание проводят с помощью снабженных компьютером весов МеШег То1ебо РК 5002. Производят коррекцию на случайные потери. В конце исследования животных умерщвляют путем свертывания шеи и отбирают образец крови из главной артерии для последующего определения концентрации лекарства в плазме.

Определение концентрации лекарства в плазме.

Образцы белков в плазме осаждают метанолом, центрифугируют, надосадочную жидкость переносят в сосуды для ВЭЖХ и впрыскивают в систему (жидкостной хроматограф)/масс-спектрометр. Массспектрометр устанавливают на модель электровпрыска положительных ионов и используют Ми1йр1е Кеасйоп Мопйогшд.

Для расчета концентраций неизвестных образцов используют линейный регрессионный анализ стандартов, проводимый через точку отсчета.

Статистическая оценка.

Потребление пищи за 15 ч измеряют в течение трех последовательных дней и выводят процент от значений базовой линии для каждого животного для дня до лечения и дня после лечения. Значения выражают в виде среднего значения ± ст. ошибка и ± среднеквадратичная ошибка для восьми животных на группу данной дозы. Статистическую оценку проводят с помощью анализа «Кги5ка1-\Уа11к опе-етау ΑNОVΑ» с использованием процента от базовых значений. Если статистическая значимость достигает уровня р<0,05, проводят оценку в соответствии с И-тестом по Мапп-^Ы1пеу для статистического сравнения между контрольной и обработанными группами.

Claims (1)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение общей формулы (Ι) где Аг представляет собой (1) фенил, (2) нафтил, (3) 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу или азот, или (4) -К⁹-фенил;

   где каждый фенил, нафтил и гетероциклическое кольцо независимо друг от друга необязательно замещены галогеном, С1_-6алкилом, СР₃, гидроксилом, С_£-6алкоксилом, ОСР₃, СОСР₃, ΟΝ, NО₂, фенилоксигруппой, фенилом, С1_-6алкилсульфонилом, С_2-6алкенилом, -ΝΡΥ⁸. С1-6алкилкарбоксилом, формилом, -С1-6 алкил-кН-СО-фенилом, -С1-6алкил-СО-кН-фенилом, -кН-СО-С1-6алкилом, -СО-кК⁷К⁸ или 8К⁷; где каждый из заместителей К⁷ и К⁸ независимо друг от друга представляет собой Н или С1-6алкил; и К⁹ представляет собой С1_-6алкил или С_2-6алкенил; причем каждый из них необязательно замещен фенилом или фенилоксигруппой;

   К² представляет собой Н, фенил, Ι или С1_-6алкил;

   К³ представляет собой Н или 3-(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ен)ил;

   К⁴ представляет собой Н или гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей όΑΑ Ασ ά