JP2005518414A - ドーパミン受容体のモジュレーターとしての7−スルホニル−3−ベンゾアゼピン誘導体およびcns障害の治療のためのその使用 - Google Patents
ドーパミン受容体のモジュレーターとしての7−スルホニル−3−ベンゾアゼピン誘導体およびcns障害の治療のためのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
R1は水素またはC1−6アルキルを示し;
AおよびBは各々、−(CH2)m−基および−(CH2)n−基を示し;
Arは−Ar1基または−Ar2−Ar3基を示し;
各R2は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシC1−6アルキル、−CF3、CF3O−、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、−(CH2)pC3−6シクロアルキル、−(CH2)pOC3−6シクロアルキル、−COC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、−CO2C1−6アルキル、−CO2NR5R6、−SO2NR5R6、−(CH2)pNR5R6、−(CH2)pNR5COR6、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよいヘテロシクリル環を示し;
R5およびR6は各々、独立して、水素、C1−6アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換されたアザシクロアルキル環を形成し;
pおよびqは独立して、0〜3の整数を示し;
mおよびnは独立して、1または2を示し;
Ar1は、ナフチルまたは二環式ヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく、ここに、Ar1は炭素原子を介してスルホニル部分に結合し;
Ar2は、アリールまたはヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく、ここにAr2は炭素原子を介してスルホニル部分に結合し;
Ar3は、アリールまたはヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく;
Ar1、Ar2およびAr3は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−6アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシ、−(CH2)pC3−6シクロアルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルアミド、C1−6アルキルスルホンアミドC1−6アルキル、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1−6アルキル、アリールカルボキサミドC1−6アルキル、アロイル、アロイルC1−6アルキル、アリールC1−6アルカノイル、またはCONR3aR3b基もしくはSO2NR3aR3b基からなる群から選択される、同一または異なっていてもよい1以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、R3aおよびR3bは独立して、水素またはC1−6アルキルを示すか、または一緒になってヘテロシクリルもしくは単環式ヘテロアリール基を形成していてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。
Arは、−Ar1基または−Ar2−Ar3基を示し;
各R2は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−CF3、CF3O−、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルを示し;
qは上記のとおりであり;
Bは上記のとおりであり;
Ar1およびAr2は上記のとおりであり;
Ar3は、フェニルまたは単環式ヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく;
Ar1、Ar2およびAr3は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−6アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルアミド、C1−6アルキルスルホンアミドC1−6アルキル、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1−6アルキル、アリールカルボキサミドC1−6アルキル、アロイル、アロイルC1−6アルキル、アリールC1−6アルカノイル、またはCONR3cR3dもしくはSO2NR3cR3d基からなる群より選択される、同一または異なっていてもよい1以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、R3cおよびR3dは独立して、水素またはC1−6アルキルを示すか、あるいは一緒になって、OまたはS原子が介在していてもよい5−ないし7−員の芳香族または非芳香族複素環を形成していてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
7−(6−メチル−3−ビフェニルスルホニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン;
7−(4’シアノ−3−ビフェニルスルホニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン;
7−(6−メチル−3−ビフェニルスルホニル)−3−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン;
7−(3−(1H−インドリル)スルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン;
7−(2−フェニル)フェニルスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン;
またはその医薬上許容される塩を包含する下記に特に例示され、挙げられたものを包含する。
(a)式(II):
で示される化合物を、式Ara−M(式中、Araは上記のとおりのArであるか、または保護されていてもよく、Mは金属残基(例えば、臭化リチウムまたはマグネシウム)である)で示される化合物と反応させ、その後、必要ならば、式(I)で示される化合物の保護誘導体を脱保護するか;または
(b)上記のとおりの式(II)で示される化合物を式Ara−H(式中、Araは上記の通りである)で示される化合物と反応させるか;または
(c)式(III):
で示される化合物を式Ara−L2(式中、Araは上記の通りであり、L2は適当な脱離基(例えば、塩素または臭素などのハロゲン原子)である]
で示される化合物と反応させ、その後、必要ならば、式(I)の化合物の保護誘導体を脱保護し;または
(d)保護された式(I)の化合物を脱保護し;または
(e)式(I)の他の化合物に相互変換することを特徴とする製法を提供する。
式(IV):
式(VI):
式(VIII):
3−トリフルオロアセチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン(20g,80mmol)のジクロロメタン(50ml)中溶液をクロロスルホン酸(33ml,240mmol)のさらなるジクロロメタン(200ml)中溶液に0℃で滴下した。得られた溶液を冷却することなしに18時間攪拌し、次いで、氷(250g)上に注いだ。得られた有機層をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た(23g)。
塩化3−トリフルオロアセチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン7−スルホニル(23g,67mmol)、フッ化カリウム(12g,200mmol)、18−クラウン−6(0.1g)およびアセトニトリル(100ml)の混合物を一晩攪拌した。水(200ml)および酢酸エチル(200ml)を加え、有機層をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た(21g)。1H NMRδ(d6−DMSO)3.2(4H,m),3.7(4H,m),7.6(1H,m),および8.0(2H,m)
8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン塩酸塩(5.1g,25mmol)、トリエチルアミン(8.4ml,60mmol)およびジクロロメタン(100ml)の混合物に、0℃にて、トリフルオロ酢酸無水物(3.5ml,26mmol)を滴下した。該溶液を冷却することなしに2時間攪拌し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム(100ml)および水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて標題化合物を白色固体として得た(5.5g)。
b)塩化3−トリフルオロアセチル−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン7−スルホニル
記載例1(a)の方法を用いて、3−トリフルオロアセチル−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピンから調製された。収率85%
c)フッ化3−トリフルオロアセチル−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン7−スルホニル
記載例1(b)の方法を用いて、塩化3−トリフルオロアセチル−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン7−スルホニルから調製された。収率80%
1H NMRδ(d6−DMSO)3.1(4H,m),3.7(4H,m),4.0(3H,s),7.3(1H,2s,回転異性体)および7.8(1H,2s,回転異性体)
実施例1(b)の方法を用いて、フッ化3−トリフルオロアセチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン7−スルホニルおよび3−t−ブチルジメチルシリルオキシブロモベンゼンから調製された。収率80%
b)7−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニルスルホニル)−3−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン
7−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニルスルホニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン(5.0g,12mmol)のジクロロメタン(100ml)中溶液をジ−t−ブチルジカルボネート(2.7g,12mmol)で処理した。30分後、該溶液を蒸発させ、ヘキサン中における10〜50%酢酸エチルを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより副題化合物を得た(5.4g)。
7−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニルスルホニル)−3−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン(5.4g,10.5mmol)をフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムのTHF中溶液(15ml,1M,15mmol)中に溶解した。該溶液を1時間攪拌し、次いで、酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。0.1Mアンモニアを含有するジクロロメタン中における0〜10%メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、副題化合物を得た(3.5g)。
d)7−(3−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニルスルホニル)−3−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン
7−(3−ヒドロキシフェニルスルホニル)−3−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン(3.5g)のジクロロメタン(950ml)中溶液を−20℃にて、トリエチルアミン(1.4ml,10mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.5ml,9mmol)で処理した。該溶液を冷却することなく2時間攪拌し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム(50ml)で洗浄し、短いシリカプラグを通過させ、蒸発させて標題化合物を得た(4.3g)。1H NMRδ(d6−DMSO)1.3(9H,s),2.9(4H,m),3.4(4H,m),7.4(1H,d,J=8Hz),7.8(4H,m)および8.1(2H,m)
3−(2’,2’,2’−トリクロロエチルオキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(D4)
2,3,4,5−テトラヒドロ−1−H−ベンゾ[d]アゼピン[Deadyら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1973), No. 8 782-3](27g,0.184mol)をジクロロメタン(400ml)に溶解し、トリエチルアミン(31ml,22.5g,0.22mol)で処理し、次いで、2,2,2−トリクロロエトキシクロロギ酸塩(28ml,43.1g,0.2mol)を、氷浴で冷却して約25℃を維持しながらゆっくりと添加した。添加が完了するやいなや、該混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、氷水(100ml)を攪拌しながら加えた。水相を分離し、有機相を5%水性塩酸(100ml)および水(100ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて標題化合物をピンク色の油として得、それをゆっくりと結晶化させた(57.6g,97%)。
1H NMR(CDCl3)δ:2.96(4H,br d),3.63−3.72(4H,m),4.81(2H,s),7.1−7.18(4H,m)
塩化3−(2’,2’,2’−トリクロロエチルオキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン7−スルホニル(D5)
クロロスルホン酸(75ml)を10℃に冷却し、温度を20℃以下に維持するように氷浴で冷却しながら、30分かけてゆっくりと添加して3−(2’,2’,2’−トリクロロエチルオキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(D4)(57.5g,0.18mol)で処理した。該混合物を16時間攪拌し、次いで、激しく攪拌しながら、氷(400g)およびジクロロメタン(150ml)の混合物上にゆっくりと注いだ。該混合物をジクロロメタン(2x100ml)中に抽出し、合わせた抽出物を水(2x100ml)で洗浄し、セライトで濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を蒸発させて標題化合物(D2)を油として得、それを迅速に結晶化させた(79.0g,定量的、微量の溶媒が存在する)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.10(4H,br s),3.71−3.76(4H,m),4.81(2H,s),7.38(1H,t),7.81−7.84(2H,m)
3−(2’,2’,2’−トリクロロエチルオキシカルボニル)−7−フルオロスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(D6)
フッ化カリウム(1.8g,30.98mmol)を粗3−(2’,2’,2’−トリクロロエチルオキシカルボニル)−7−クロロスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(D5)(6.8g,16.78mmol)のアセトニトリル(30ml)中溶液に加えた。次いで、18−クラウン−6(0.068g)を加え、該溶液を18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)と水(50ml)の間に分配し、次いで、水層を酢酸エチル(2x25ml)で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して油を得た。ヘキサンでのトリチュレーションにより、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(3.23g)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.09(4H,br s),3.69−3.76(4H,m),4.82(2H,s),7.38−7.42(1H,t),7.78−7.84(2H,m)
1−[7−(ビフェニル−2−スルホニル)−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−エタノン(D7)
3−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−スルフィン酸ナトリウム塩(0.50g,1.82mmol)のDMF(10mL)中懸濁液に、2−ヨードビフェニル(0.25g,0.89mmol)を加え、混合物を120℃に20分間加熱した。該期間後、ヨウ化銅(0.35g,1.84mmol)を加え、得られた茶色混合物を120℃にて18時間加熱した。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて混合物をpH9にした。該混合物を次いで、ジクロロメタン(3x50mL)で抽出し、有機相を水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(D7)を無色ペーストとして得た(20mg)。
1H NMR(CDCl3)δ:2.18(3H,s),2.71(2H,t),2.68(2H,t),3.51(2H,t),3.64(2H,t),6.89(1H,d),6.96−7.01(3H,m),7.08(1H,br s),7.18−7.21(3H,m),7.29(1H,d),7.56−7.60(2H,m),8.42(1H,d)
2−メチル−5−ブロモアニリン(1.8g,10mmol)および塩酸(11ml,2M,22mmol)の混合物を0℃にて、亜硝酸ナトリウム(0.73g,10.5mmol)の水(2ml)中溶液でジアゾ化した。完了時に、水性テトラフルオロホウ酸(2.0ml,48%,11mmol)を加え、得られた沈殿を収集し、水、メタノールおよびエーテルで洗浄して、テトラフルオロホウ酸ジアゾニウムを得た(2.4g)。
次いで、該塩(2.0g,7mmol)を少量ずつ、ベンゼンボロン酸(0.84g,7mmol)、酢酸パラジウム(0.14g,0.7mmol)およびメタノール(50ml)の混合物に加えた。窒素放出の終了時に、水(100ml)およびヘキサン(100ml)を加えた。有機層をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。ペンタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、副題化合物を得た(0.66g)。
b)7−(6−メチル−3−ビフェニルスルホニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン
2−メチル−5−ブロモビフェニル(0.70g,2.8mmol)のTHF(10ml)中溶液を−70℃にて、tert−ブチルリチウム(3.2ml,ペンタン中1.7M,5.5mmol)で処理した。20分後、−70℃にて、D1(0.33g,1.0mmol)のさらなるTHF(2ml)中溶液を加え、冷却せずにさらに30分攪拌後、水(50ml)および酢酸エチル(50ml)を加えた。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。ジクロロメタン中における0〜15%メタノールを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、エーテルから塩酸塩として単離される標題化合物を得た(0.21g)。MH+378 1H NMRδ(d6−DMSO)2.3(3H,s),3.3(8H,m),7.4−7.9(11H,m),および9.2(2H,bs)
7−(3−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニルスルホニル)−3−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン(0.43g,0.8mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(0.18g,1.2mmol)、水性炭酸カリウム(2.4ml,2M,4.8mmol)、エタノール(2.5ml)およびトルエン(10ml)の混合物を脱気し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg)で処理した。該溶液を90℃で3時間攪拌し、次いで冷却し、酢酸エチル(10ml)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。ヘキサン中における10〜50%酢酸エチルを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た(0.28g)。
b)7−(4’シアノ−3−ビフェニルスルホニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン
7−(4’シアノ−3−ビフェニルスルホニル)−3−(t−ブチルオキシカルボニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン(0.28g,0.57mmol)のエタノール(5ml)中溶液をジオキサン中における塩化水素(5ml,4M,20mmol)で処理した。4時間後、該溶液を蒸発させ、残渣をエーテルから結晶化させて、標題化合物を塩酸塩として得た(0.17g)。MH+389 1H NMRδ(d6−DMSO)3.2(8H,m),7.4(1H,d,J=8Hz),7.8−8.2(10H,m)および9.2(2H,bs)
7−(3−(1H−インドリル)スルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(E43)
アルゴン下、−78℃にて、tBuLi(ペンタン中1.7M,5.7mL)をゆっくりと3−ブロモ−1−(t−ブチルジメチルシリル)インドール(1.5g,4.83mmol)の溶液に加えた。5分間攪拌後、3−(2’,2’,2’−トリクロロエチルオキシカルボニル)−7−フルオロスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(D6)(1.96g,5.04mmol)をTHF(15mL)中の溶液として加えた。該溶液を−78℃にて30分間、次いで室温にて90分間攪拌した。得られた混合物を次いで、NH4Cl(50mL)の飽和溶液中に注ぎ入れ、DCM(2x50mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して茶色油を得た。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)によって精製して、標題化合物を茶色固体として得た。
1H NMR(DMSO)δ:2.81(4H,m),2.88−2.92(4H,m),7.18−7.30(3H,m),7.48−7.50(1H,d),770−7.79(3H,m),8.14(1H,m),12.25(1H,br s)
7−(3−(1H−インドリル)スルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン塩酸塩(E44)
7−(3−スルホニル−1H−インドリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(E43)(59mg,0.18mmol)をメタノール(5mL)中に溶解し、1Mエーテル性HCl(0.19mL,0.19mmol)を加えた。溶液を濃縮して標題化合物を薄茶色固体として得た(64mg)。質量スペクトル(API+)327(MH+)
7−(2−フェニル)フェニルスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン塩酸塩(E45)
1H NMR(CD3OD)δ:2.94−2.96(2H,m),3.11(2H,br s),3.18−3.25(4H,m),6.96−6.98(3H,m),7.14(1H,d),7.16(1H,d),7.21−7.26(3H,m),7.35(1H,t),7.65−7.72(2H,m),8.39(1H,d)
質量スペクトル(API+)364(MH+)
生物学的試験方法
クローン化したドーパミン(例えば、D2およびD3)受容体における結合実験
化合物のヒトD2/D3ドーパミン受容体への選択的結合能は、クローン化した受容体に対するその結合を測定することによって明らかにすることができる。CHO細胞において発現されたヒトD2/D3受容体に結合する[125I]−ヨードスルピリドの置換に関する試験化合物の阻害定数(Ki)は下記の通り決定された。該細胞系統は、細菌、真菌およびマイコプラズマ汚染されていないことが示されており、各ストックを液体窒素中で凍結保存した。培養物を単層として、または標準的な培養培地中の懸濁中で培養した。細胞をこすり落とす(単層から)ことにより、または遠心分離(懸濁培養物から)により回収し、リン酸緩衝化セーライン中に懸濁することによって2または3回洗浄し、次いで、遠心分離によって収集した。細胞ペレットを−80℃で凍結保存した。ホモジネーション、次いで高速遠心分離によって、粗細胞膜を調製し、放射性リガンド結合によって、クローン化受容体の特徴付を行った。
細胞ペレットを室温で徐々に解凍し、約20容量の氷冷した抽出バッファー:5mM EDTA、50mM Trizma Pre−set crystals(pH7.4@37℃)、1mM MgCl2、5mM KClおよび120mM NaCl中に再懸濁した。該懸濁液をUltra−Turraxを用い、全速で15秒間均質化した。該ホモジネートをSorvall RC5C遠心分離機において、4℃にて18,000r.p.mで15分間遠心分離した。上清を廃棄し、ホモジネートを抽出バッファー中に再懸濁し、次いで、遠心分離を繰り返した。最終的なペレットを50mM Trizma Pre−set crystals(pH7.4@37℃)中に再懸濁し、−80℃にて1mlアリコートチューブ中で保管した(D2=3.0E+08細胞,D3=7.0E+07細胞およびD4=1.0E+08細胞)。タンパク含量は、BCAプロトコールおよび標準としてウシ血清アルブミンを用いて測定した(Smith, P. K.ら, Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985))。
粗D2/D3細胞膜を50mM Trizma Pre−set crystals(pH7.4@37℃)、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、0.3%(w/v)ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中において、0.03nM[125I]−ヨードスルピリド(〜2000Ci/mmol; Amersham, U. K.)および試験化合物と共にインキュベートした。全容量は0.2mlであり、水浴中、37℃で40分間インキュベートした。インキュベーション後、試料を、Canberra Packard Filtermateを用いてGF/B Unifiltersで濾過し、氷冷した50mM Trizma Pre−set crystals(pH7.4@37℃)で4回洗浄した。フィルター上の放射能を、Canberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて測定した。非特異的結合は、10μM SKF−102161 (YM−09151)を用いて定義づけられた。競合曲線のために、10の連続的対数濃度の競合冷却薬物を用いた(希釈範囲:10μM−10pM)。競合曲線は、Inflexion、エクセルにおける反復の曲線フィッティングプログラムを用いて分析された。結果は、pKi値として表された。ここに、pKi=−log10[Ki]である。
例示化合物は、ドーパミンD2受容体にて5.3−6.6の範囲のpKi値を有する。
化合物は、WO98/27081において概説された手法にしたがって試験することができる。
例示化合物は、セロトニン5−HT6受容体にて6.7−10.0の範囲のpKi値を有する。より詳細には、実施例43および44の化合物は、9.0−10.0の範囲のpKi値を有する。
化合物は、WO94/04533において概説される手法にしたがって試験することができる。
例示化合物は、セロトニン5−HT2C受容体にて6.4−9.0の範囲のpKi値を有し、セロトニン5−HT2A受容体にて5.9−8.6の範囲のpKi値を有する。
Claims (26)
- 式(I):
R1は水素またはC1−6アルキルを示し;
AおよびBは各々、−(CH2)m−基および−(CH2)n−基を示し;
Arは−Ar1基または−Ar2−Ar3基を示し;
各R2は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシC1−6アルキル、−CF3、CF3O−、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、−(CH2)pC3−6シクロアルキル、−(CH2)pOC3−6シクロアルキル、−COC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、−CO2C1−6アルキル、−CO2NR5R6、−SO2NR5R6、−(CH2)pNR5R6、−(CH2)pNR5COR6、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよいヘテロシクリル環を示し;
R5およびR6は各々、独立して、水素、C1−6アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換されたアザシクロアルキル環を形成し;
pおよびqは独立して、0〜3の整数を示し;
mおよびnは独立して、1または2を示し;
Ar1は、ナフチルまたは二環式ヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく、ここに、Ar1は炭素原子を介してスルホニル部分に結合し;
Ar2は、アリールまたはヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく、ここにAr2は炭素原子を介してスルホニル部分に結合し;
Ar3は、アリールまたはヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく;
Ar1、Ar2およびAr3は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−6アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシ、−(CH2)pC3−6シクロアルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルアミド、C1−6アルキルスルホンアミドC1−6アルキル、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1−6アルキル、アリールカルボキサミドC1−6アルキル、アロイル、アロイルC1−6アルキル、アリールC1−6アルカノイル、またはCONR3aR3b基もしくはSO2NR3aR3b基からなる群から選択される、同一または異なっていてもよい1以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、R3aおよびR3bは独立して、水素またはC1−6アルキルを示すか、または一緒になってヘテロシクリルもしくは単環式ヘテロアリール基を形成していてもよい]
で示される化合物またはその溶媒和物。 - 式(IA):
Arは、−Ar1基または−Ar2−Ar3基を示し;
各R2は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−CF3、CF3O−、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルを示し;
qは請求項1に記載のとおりであり;
Bは請求項1に記載のとおりであり;
Ar1およびAr2は請求項1に記載のとおりであり;
Ar3は、フェニルまたは単環式ヘテロアリール基を示し、その各々は置換されていてもよく;
Ar1、Ar2およびAr3は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−6アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルアミド、C1−6アルキルスルホンアミドC1−6アルキル、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1−6アルキル、アリールカルボキサミドC1−6アルキル、アロイル、アロイルC1−6アルキル、アリールC1−6アルカノイル、またはCONR3cR3dもしくはSO2NR3cR3d基からなる群より選択される、同一または異なっていてもよい1以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、R3cおよびR3dは独立して、水素またはC1−6アルキルを示すか、あるいは一緒になって、OまたはS原子が介在していてもよい5−ないし7−員の芳香族または非芳香族複素環を形成していてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。 - R1が水素またはC1−4アルキルを示す請求項1または3記載の化合物。
- qが0または1を示す請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R2が水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシを示す請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- Ar1がナフチル、インドリルまたはキノリニルを示す請求項1、2および4〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Ar2がクロロ、フルオロ、メトキシまたはシアノによって置換されていてもよいフェニルを示す請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Ar3が水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシによって置換されていてもよいフェニルを示す請求項1〜6および8のいずれか1項記載の化合物。
- mおよびnがどちらも2を示す請求項1または3〜9のいずれか1項記載の化合物。
- R5およびR6が独立して、水素またはC1−4アルキルを示す請求項1または3のいずれか1項記載の化合物。
- 7−(6−メチル−3−ビフェニルスルホニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンズアゼピン;
7−(4’シアノ−3−ビフェニルスルホニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンズアゼピン;
7−(6−メチル−3−ビフェニルスルホニル)−3−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンズアゼピン;
7−(3−(1H−インドリル)スルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(2−フェニル)フェニルスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
またはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 治療に使用するための請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢に関係する認識力衰退、ADHD、肥満、軽度認識障害および統合失調症の治療に使用するための請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- 鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢に関係する認識力衰退、ADHD、肥満、軽度認識障害および統合失調症の治療または予防のための医薬の製造における請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢に関係する認識力衰退、ADHD、肥満、軽度認識障害および統合失調症の治療に使用するための請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 安全かつ治療上有効な量の請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を治療の必要な患者に投与することを特徴とする、鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢に関係する認識力衰退、ADHD、肥満、軽度認識障害および統合失調症の治療法。
- ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療に使用するための請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 精神病、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、両極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆および概日リズム障害の治療に使用するための請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療のための医薬の製造における請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 精神病、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、両極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆および概日リズム障害の治療のための医薬の製造における1〜12のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 有効量の請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、ドーパミン受容体の調節が必要な病態の治療法。
- 有効量の請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、精神病、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、両極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆および概日リズム障害の治療法。
- (a)式(II):
で示される化合物を、式Ara−M(式中、Araは請求項1に記載のとおりのArであるか、または保護されていてもよく、Mは金属残基(例えば、臭化リチウムまたはマグネシウム)である)で示される化合物と反応させ、その後、必要ならば、式(I)で示される化合物の保護誘導体を脱保護するか;または
(b)上記のとおりの式(II)で示される化合物を式Ara−H(式中、Araは上記の通りである)で示される化合物と反応させるか;または
(c)式(III):
で示される化合物を式Ara−L2(式中、Araは上記の通りであり、L2は適当な脱離基(例えば、塩素または臭素などのハロゲン原子)である]
で示される化合物と反応させ、その後、必要ならば、式(I)の化合物の保護誘導体を脱保護し;または
(d)保護された式(I)の化合物を脱保護し;または
(e)式(I)の他の化合物に相互変換することを特徴とする、請求項1記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。 - (A)式(IV):
[式中、Xはブロモ、ヨード、クロロ、トリフラートまたはN2 +などの脱離基であり、A、Bおよびqは請求項1に記載のとおりであり、R1a、R2a、Ar3aおよびR4aは請求項1に記載の通りのR1、R2、Ar3およびR4を示すか、または容易にR1、R2、Ar3およびR4に変換可能な基である];
(B)式(VI):
[式中、Lはフルオロ、クロロ、アルコキシまたはアリールオキシなどの脱離基であり、Mはリチウムまたはマグネシウムなどの金属であり、A、Bおよびqは請求項1に記載のとおりであり、R1a、R2aおよびAraは請求項1に記載の通りのR1、R2およびArを示すか、または容易にR1、R2およびArに変換可能な基である];
(C)式(VIII):
[式中、Lはフルオロ、クロロ、トリフラートまたはN2 +などの脱離基であり、A、Bおよびqは請求項1に記載のとおりであり、R1a、R2aおよびAraは請求項1に記載の通りのR1、R2およびArを示すか、または容易にR1、R2およびArに変換可能な基である]
ことを特徴とする、請求項1記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
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