TWI415845B - 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物 - Google Patents

用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物 Download PDF

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TWI415845B TW096136466A TW96136466A TWI415845B TW I415845 B TWI415845 B TW I415845B TW 096136466 A TW096136466 A TW 096136466A TW 96136466 A TW96136466 A TW 96136466A TW I415845 B TWI415845 B TW I415845B
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Martin C Cherrier
Jin Sun Karoline Choi
Peter I Dosa
Brian M Smith
Sonja Strah-Pleynet
Brett Ullman
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Description

用於治療與5－HT 2A 血清素受體相關聯病症之作為5－HT 2A 血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
本發明係關於某些式(Ia )之吡唑衍生物及其醫藥組合物，其會調節5－HT2A 血清素受體之活性。化合物及其醫藥組合物係針對可用於治療失眠症與相關睡眠病症、血小板凝集、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫絕血性發作、絞痛、中風、心房纖維顫動、降低血凝塊形成之危險、氣喘或其病徵、精神激昂或其病徵、行為病症、藥物引致之精神病、興奮精神病、Gilles de la Tourette氏徵候簇、躁狂病症、器官或NOS精神病、精神病症、精神病、急性精神***症、慢性精神***症、NOS精神***症與相關病症、糖尿病相關病症、進行性多病灶白腦病等之方法。
本發明亦關於併用其他個別或一起投予之藥劑以治療5－HT2A 血清素受體所媒介病症之方法。
 血清素受體
血清素(5－羥基色胺，5－HT)之受體為G蛋白質偶合受體之重要種類。血清素係被認為在相關於學習與記憶、睡眠、熱調節、心情、運動神經活性、疼痛、性與積極行為、食慾、神經變性調節及生物學節律之過程中扮演一項角色。不令人驚訝的是，血清素係連結至病理生理學症狀，譬如焦慮、抑鬱、迷亂性強迫病症、精神***症、自殺、孤獨癖、偏頭痛、嘔吐、酒精中毒及神經變性病症。關於專注在血清素受體上之抗精神病治療途徑，此等類型之治療劑一般可被區分成兩個種類，"典型"與"非典型"。兩者均具有抗精神病作用，但典型者亦包含伴隨之運動神經相關副作用(錐體外系徵候簇，例如唇部發聲、舌部刺痛、運動移動等)。此種副作用被認為係與該化合物和其他受體之交互作用有關聯，譬如在黑色紋狀體途徑中之人類多巴胺D2 受體。因此，非典型治療為較佳。鹵哌啶酮被認為是典型抗精神病藥，而氯氮平(clozapine)被認為是非典型抗精神病藥。
血清素受體係被區分成七個亞族群，稱為5－HT1 至5－HT7 (內含)。此等亞族群係進一步被區分成亞型。例如，5－HT2 亞族群係被區分成三種受體亞型：5－HT2A 、5－HT2B 及5－HT2C 。人類5－HT2C 受體係首先於1987年經單離且無性繁殖，而人類5－HT2A 受體係首先於1990年經單離且無性繁殖。此兩種受體係被認為是致幻覺藥物之作用位置。此外，咸認對5－HT2A 與5－HT2C 受體之拮抗劑，係可用於治療抑鬱、焦慮、精神病及進食病症。
本發明之一方面係涵蓋某些如式(Ia )中所示之吡唑衍生物： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中：R1 與R2 係各獨立選自包括H、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷基芳基、芳基、C3 －C7 環烷基、C1 －C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基及硝基；且其中C1 －C6 烷基、芳基及雜芳基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 －C6 醯基、C1 －C6 醯氧基、C2 －C6 烯基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷基羧醯胺、C1 －C6 烷基磺醯胺、C1 －C6 烷基亞磺醯基、C1 －C6 烷基磺醯基、C1 －C6 烷硫基、C1 －C6 烷基脲基、C1 －C6 烷胺基、C2 －C6 炔基、胺基、羰C1 －C6 －烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 －C7 環烷基、C2 －C6 二烷胺基、C2 －C6 二烷基羧醯胺、C2 －C6 二烷基磺醯胺、C1 －C6 鹵烷氧基、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 鹵烷基亞磺醯基、C1 －C6 鹵烷基磺醯基、C1 －C6 鹵烷硫基、鹵素、羥基、硝基、磺醯胺及硫醇；或R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C3 －C7 碳環基或C3 －C7 雜環基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 －C6 醯基、C1 －C6 醯氧基、C2 －C6 烯基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷基羧醯胺、C1 －C6 烷基磺醯胺、C1 －C6 烷基亞磺醯基、C1 －C6 烷基磺醯基、C1 －C6 烷硫基、C1 －C6 烷基脲基、C1 －C6 烷胺基、C2 －C6 炔基、胺基、羰C1 －C6 －烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 －C7 環烷基、C2 －C6 二烷胺基、C2 －C6 二烷基羧醯胺、C2 －C6 二烷基磺醯胺、C1 －C6 鹵烷氧基、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 鹵烷基亞磺醯基、C1 －C6 鹵烷基磺醯基、C1 －C6 鹵烷硫基、鹵素、羥基、硝基、酮基、磺醯胺及硫醇；R3 係選自包括H、C1 －C6 烷基及芳基；且其中芳基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 －C6 醯基、C1 －C6 醯氧基、C2 －C6 烯基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷基羧醯胺、C1 －C6 烷基磺醯胺、C1 －C6 烷基亞磺醯基、C1 －C6 烷基磺醯基、C1 －C6 烷硫基、C1 －C6 烷基脲基、C1 －C6 烷胺基、C2 －C6 炔基、胺基、羰C1 －C6 －烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 －C7 環烷基、C2 －C6 二烷胺基、C2 －C6 二烷基羧醯胺、C2 －C6 二烷基磺醯胺、C1 －C6 鹵烷氧基、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 鹵烷基亞磺醯基、C1 －C6 鹵烷基磺醯基、C1 －C6 鹵烷硫基、鹵素、羥基、硝基、磺醯胺及硫醇；A與X係各為－CH2 CH2 －，各視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 －C4 烷氧基、C1 －C3 烷基、羧基、氰基、C1 －C3 鹵烷基、鹵素、羥基及酮基；J為－CH2 CH2 －或－C(＝NOMe)CH2 －，各視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 －C4 烷氧基、C1 －C3 烷基、羧基、氰基、C1 －C3 鹵烷基、鹵素、羥基及酮基；且Ar為芳基或雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 －C6 醯基、C1 －C6 醯氧基、C2 －C6 烯基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷基羧醯胺、C1 －C6 烷基磺醯胺、C1 －C6 烷基亞磺醯基、C1 －C6 烷基磺醯基、C1 －C6 烷硫基、C1 －C6 烷基脲基、C1 －C6 烷胺基、C2 －C6 炔基、胺基、羰C1 －C6 －烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 －C7 環烷基、C2 －C6 二烷胺基、C2 －C6 二烷基羧醯胺、C2 －C6 二烷基磺醯胺、C1 －C6 鹵烷氧基、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 鹵烷基亞磺醯基、C1 －C6 鹵烷基磺醯基、C1 －C6 鹵烷硫基、鹵素、C3 －C7 雜環基、羥基、硝基、磺醯胺及硫醇。
本發明之一方面係關於包含本發明化合物與藥學上可接受載劑之醫藥組合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療5－HT2A 所媒介病症之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療5－HT2A 所媒介病症之方法，該病症選自包括冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫絕血性發作、絞痛、中風及心房纖維顫動，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療睡眠病症之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。
本發明之一方面係關於治療睡眠異常之方法。
本發明之一方面係關於治療失眠症之方法。
本發明之一方面係關於治療類睡症之方法。
本發明之一方面係關於增加緩慢波動睡眠之方法。
本發明之一方面係關於改善睡眠堅實之方法。
本發明之一方面係關於改善睡眠維持之方法。
本發明之一方面係關於在個體中治療與血小板聚集有關聯症狀之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。
本發明之一方面係關於在血管造形術或冠狀分流手術個體中降低血凝塊形成危險之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。
本發明之一方面係關於在患有心房纖維顫動之個體中降低血凝塊形成危險之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療糖尿病相關病症之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療進行性多病灶白腦病之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療高血壓之方法，其包括對有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療疼痛之方法，其包括對有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療睡眠病症。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療睡眠異常。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療失眠症。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療類睡症。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於增加緩慢波動睡眠。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於改善睡眠堅實。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於改善睡眠維持。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療5－HT2A 所媒介之病症。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療5－HT2A 所媒介之病症，選自包括冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫絕血性發作、絞痛、中風及心房纖維顫動。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療與血小板聚集有關聯之症狀。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在血管造形術或冠狀分流手術之個體中降低血凝塊形成之危險。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在個體中降低血凝塊形成之危險。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在患有心房纖維顫動之個體中降低血凝塊形成之危險。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療糖尿病相關病症。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療進行性多病灶白腦病。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療高血壓。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物供使用於藉由療法以治療人類或動物身體之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物在人類或動物身體中，供使用於藉由療法以治療5－HT2A 所媒介病症之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物供使用於治療5－HT2A 所媒介病症之方法中，該病症選自包括冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫絕血性發作、絞痛、中風及心房纖維顫動。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物在人類或動物身體中，供使用於藉由療法以治療睡眠病症之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物供使用於治療睡眠異常之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物，供使用於治療失眠症之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物，供使用於治療類睡症之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物，供使用於增加緩慢波動睡眠之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物，供使用於改善睡眠堅實之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物，供使用於改善睡眠維持之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物，供使用於治療與血小板聚集有關聯症狀之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物在血管造形術或冠狀分流手術個體中，供使用於降低血凝塊形成危險之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物在個體中，供使用於降低血凝塊形成危險之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物在患有心房纖維顫動之個體中，供使用於降低血凝塊形成危險之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物在人類或動物身體中，供使用於藉由療法以治療糖尿病相關病症之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物在人類或動物身體中，供使用於藉由療法以治療進行性多病灶白腦病之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物，供使用於治療高血壓之方法中。
本發明之一方面係關於利用本發明化合物，供使用於治療疼痛之方法中。
本發明之一方面係關於製備組合物之方法，其包括將本發明化合物與藥學上可接受之載劑混合。
於本文中所揭示之本發明之此等及其他方面，當本專利揭示內容進行時，將更詳細地敘述。
發明詳述 定義
為清楚且一致性起見，下述定義將使用在整個本專利文件中。
"催動劑" 一詞係意謂會交互作用且活化受體，譬如5－HT2A 血清素受體，並引發該受體之生理學或藥理學回應特徵之部份物質。例如，當部份物質在結合至該受體時會活化胞內回應或加強GTP結合至細胞膜。
"拮抗劑" 一詞係意謂部份物質，其係在與催動劑(例如內源配位體)之相同位置處，競爭性地結合至受體，但其不會活化藉由受體之活性形式所引發之胞內回應，且可藉以抑制藉由催動劑或部份催動劑之胞內回應。拮抗劑不會在催動劑或部份催動劑不存在下減縮基線胞內回應。
"接觸或使接觸" 術語係意謂致使所指示之部份物質在一起，無論是在活體外系統或活體內系統中。因此，使5－HT2A 血清素受體與本發明化合物"接觸"，係包括對具有5－HT2A 血清素受體之個體，例如人類，投予本發明化合物，以及例如引進本發明化合物至含有5－HT2A 血清素受體之含有細胞或較純製劑之試樣中。
"需要治療" 一詞與"有其需要" 一詞，當指稱治療時，可交換使用以意指藉由看護者(在人類之情況中，例如醫師、護士、醫護執行者等；在動物之情況中，包括非人類哺乳動物，係為獸醫)所施行之判斷，認為個體或動物需要或將得利於治療。此判斷係以多種因素為基礎施行，其係在看護者之專業領域內，但其包括瞭解個體或動物係為生病了，或將生病，由於疾病、症狀或病症之結果所致，其可藉由本發明之化合物治療。因此，本發明化合物可以保護或預防方式使用；或本發明化合物可用以減輕、抑制或改善疾病、症狀或病症。
"個體" 一詞係意謂任何動物，包括哺乳動物，較佳為老鼠、大白鼠、其他齧齒動物、兔子、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，而最佳為人類。
"逆催動劑" 一詞係意謂部份物質，其會結合至受體之內源形式或至受體之構成上活化形式，且其會抑制藉由受體之活性形式所引發之基線胞內回應，低於催動劑或部份催動劑不存在下所發現活性之正常基底程度，或減少GTP結合至細胞膜。當與逆催動劑不存在下之基線回應比較時，基線胞內回應較佳係於逆催動劑存在下被抑制達至少30%，更佳係達至少50%，而最佳係達至少75%。
"調節或調制" 術語係意謂特定活性、功能或分子之量、品質、回應或作用上之增加或降低。
"醫藥組合物" 一詞係意謂包含至少一種活性成份之組合物，該成份包括但不限於本發明化合物之鹽、溶劑合物及水合物；而其中組合物係易於接受對於哺乳動物(例如但不限於人類)中之所指定有效結果之研究。一般熟諳此藝者將瞭解且明瞭適於測定活性成份是否具有所要有效結果之技術，以技師之需求為基礎。
"治療上有效量" 一詞係意謂會在組織、系統、動物、個體或人類中引出生物或醫藥回應之活性化合物或藥劑之量，其係為正由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床家或看護者；或由個人所尋找者，其包括一或多種下列情況：(1)預防疾病；例如，在可能易罹患疾病、症狀或病症，但尚未經歷或顯示該疾病之病理學或徵候學之個體中，預防疾病、症狀或病症，(2)抑制疾病；例如，在正經歷或顯示疾病、症狀或病症之病理學或徵候學之個體中，抑制疾病、症狀或病症(意即遏制病理學及/或徵候學之進一步發展)，及(3)改善疾病；例如，在正經歷或顯示疾病、症狀或病症之病理學或徵候學之個體中，改善疾病、症狀或病症(意即逆轉該病理學及/或徵候學)。
化學基團、部份基團或原子團
"C 1 －C 6 醯基" 一詞係意謂連接至羰基之碳之C1 －C6 烷基，其中烷基之定義具有如本文中所述之相同意義；一些實例包括但不限於乙醯基、丙醯基、正－丁醯基、異丁醯基、第二－丁醯基、第三－丁醯基(意即三甲基乙醯基)、戊醯基等。
"C 1 －C 6 醯氧基" 一詞係意謂連接至氧原子之醯基，其中醯基具有本文中所述之相同定義；一些具體實施例係為當醯氧基為C1 －C5 醯氧基時，一些具體實施例係為當醯氧基為C1 －C4 醯氧基時。一些實例包括但不限於乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、第二－丁醯氧基、第三－丁醯基氧基、戊醯基氧基、己醯基氧基等。
"C 2 －C 6 烯基" 一詞係意謂含有2至6個碳之基團，其中有至少一個碳－碳雙鍵存在，一些具體實施例為2至5個碳，一些具體實施例為2至4個碳，一些具體實施例為2至3個碳，及一些具體實施例具有2個碳。E與Z兩種異構物係被"烯基" 一詞包含。再者，"烯基" 一詞包括二－與三－烯基。因此，若超過一個雙鍵存在，則此等鍵結可為全部E或全部Z或其混合物。烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、2－丁烯基、3－丁烯基、2－戊烯基、3－戊烯基、4－戊烯基、2－己烯基、3－己烯基、4－己烯基、5－己烯基、2,4－己二烯基等。
"C 1 －C 6 烷氧基" 一詞係意謂如本文中定義之C1 －C6 烷基，直接連接至氧原子，一些具體實施例為1至5個碳，一些具體實施例為1至4個碳，一些具體實施例為1至3個碳，及一些具體實施例為1或2個碳。實例包括甲氧基、乙氧基、正－丙氧基、異丙氧基、正－丁氧基、第三－丁氧基、異丁氧基、第二－丁氧基等。
"C 1 －C 6 烷基" 一詞係意謂含有1至6個碳之直鏈或分枝狀碳基團，一些具體實施例為1至5個碳，一些具體實施例為1至4個碳，一些具體實施例為1至3個碳，及一些具體實施例為1或2個碳。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、第二－丁基、異丁基、第三－丁基、戊基、異戊基、第三－戊基、新－戊基、1－甲基丁基[意即－CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 ]、2－甲基丁基[意即－CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 ]、正－己基等。
"C 1 －C 6 烷基芳基" 一詞係意謂連接至芳族環基團之C1 －C6 烷基，含有6至10個環碳，其中烷基與芳基具有如本文中所述之相同定義。實例包括但不限於甲苯基與二甲苯基。
"C 1 －C 6 烷基羧醯胺基" 或"C 1 －C 6 烷基羧醯胺" 術語係意謂連接至無論是醯胺基之碳或氮之單一C1 －C6 烷基，其中烷基具有如本文中所發現之相同定義。C1 －C6 烷基羧醯胺基可以下式表示：
實例包括但不限於N－甲基羧醯胺、N－乙基羧醯胺、N－正－丙基羧醯胺、N－異丙基羧醯胺、N－正－丁基羧醯胺、N－第二－丁基羧醯胺、N－異丁基羧醯胺、N－第三－丁基羧醯胺等。
"C 1 －C 6 烷基亞磺醯基" 一詞係意謂C1 －C6 烷基，連接至具有式：－S(O)－之亞碸基團之硫，其中烷基具有如本文中所述之相同意義。實例包括但不限於甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正－丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正－丁基亞磺醯基、第二－丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、第三－丁基亞磺醯基等。
"C 1 －C 6 烷基磺醯胺" 一詞係意謂下文所示之基團： 其中C1 －C6 烷基具有如本文中所述之相同意義。
"C 1 －C 6 烷基磺醯基" 一詞係意謂C1 －C6 烷基，連接至具有式：－S(O)2 －之碸基團之硫，其中烷基具有如本文中所述之相同意義。實例包括但不限於甲磺醯基、乙基磺醯基、正－丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正－丁基磺醯基、第二－丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第三－丁基磺醯基等。
"C 1 －C 6 烷硫基" 一詞係意謂連接至硫原子(意即－S－)之C1 －C6 烷基，其中烷基具有如本文中所述之相同意義。實例包括但不限於甲硫基(意即CH3 S－)、乙硫基、正－丙硫基、異丙硫基、正－丁硫基、第二－丁硫基、異丁硫基、第三－丁硫基等。
"C 1 －C 6 烷基脲基" 一詞係意謂式：－NC(O)N－之基團，其中一或兩個氮係被相同或不同之C1 －C6 烷基取代，其中烷基具有如本文中所述之相同意義。烷基脲基之實例包括但不限於CH3 NHC(O)NH－、NH2 C(O)NCH3 －、(CH3 )2 NC(O)NH－、(CH3 )2 －NC(O)NCH3 －、CH3 CH2 NHC(O)NH－、CH3 CH2 NHC(O)NCH3 －等。
"C 2 －C 6 炔基" 一詞係意謂含有2至6個碳與至少一個碳－碳參鍵之基團，一些具體實施例具有2至4個碳，一些具體實施例具有2至3個碳，及一些具體實施例具有2個碳。炔基之實例包括但不限於乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、3－丁炔基、1－戊炔基、2－戊炔基、3－戊炔基、4－戊炔基、1－己炔基、2－己炔基、3－己炔基、4－己炔基、5－己炔基等。"炔基" 一詞包括二－與三炔類。
"胺基" 一詞係意謂基團－NH2 。
"C 1 －C 6 烷胺基" 一詞係意謂一個烷基經連接至－NH－基團，其中烷基具有如本文中所述之相同意義。一些實例包括但不限於甲胺基、乙胺基、正－丙基胺基、異丙胺基、正－丁基胺基、第二－丁基胺基、異丁基胺基、第三－丁基胺基等。一些具體實施例為"C 1 －C 2 烷胺基" 。
"芳基" 一詞係意謂含有6至10個環碳之芳族環基團。實例包括苯基與萘基。
"羰C 1 －C 6 －烷氧基" 一詞係意謂羧酸之C1 －C6 烷基酯，其中烷基係如本文定義。實例包括但不限於甲氧羰基[－C(＝O)OCH3 ]、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、羰－第二－丁氧基、羰－異丁氧基、羰－第三－丁氧基、羰－正－戊氧基、羰－異戊氧基、羰－第三－戊氧基、羰－新－戊氧基、羰－正－己氧基等。
"C 3 －C 7 碳環基" 或"C 3 －C 7 碳環族" 術語係意謂非芳族碳環(意即如本文定義之C3 －C7 環烷基或C4 －C7 環烯基)。
"羧醯胺" 一詞係意謂基團－CONH2 。
"羧" 或"羧基" 術語係意謂基團－CO2 H；亦被稱為羧酸基。
"氰基" 一詞係意謂基團－CN。
"C 4 －C 7 環烯基" 一詞係意謂含有4至7個環碳與至少一個雙鍵之非芳族環基團；一些具體實施例含有4個碳；一些具體實施例含有5個碳；一些具體實施例含有6個碳；一些具體實施例含有7個碳。實例包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基等。
"C 3 －C 7 環烷基" 一詞係意謂含有3至7個碳之飽和環基團；一些具體實施例含有3至6個碳；一些具體實施例含有3至5個碳；一些具體實施例含有5至7個碳；一些具體實施例含有3至4個碳。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
"C 2 －C 6 二烷胺基" 一詞係意謂被兩個相同或不同C1 －C3 烷基取代之胺基，其中烷基具有如本文中所述之相同意義。一些實例包括但不限於二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、甲基丙胺基、甲基異丙基胺基、乙基丙胺基、乙基異丙基胺基、二丙基胺基、丙基異丙基胺基等。一些具體實施例為"C 2 －C 4 二烷胺基" 。
"C 2 －C 6 二烷基羧醯胺基" 或"C 2 －C 6 二烷基羧醯胺" 術語係意謂兩個相同或不同之烷基，經連接至醯胺基，其中烷基具有如本文中所述之相同意義。C2 －C6 二烷基羧醯胺基可以下列基團表示： 其中C1 －C3 具有如本文中所述之相同意義。二烷基羧醯胺之實例包括但不限於N,N－二甲基羧醯胺、N－甲基－N－乙基羧醯胺、N,N－二乙基羧醯胺、N－甲基－N－異丙基羧醯胺等。
"C 2 －C 6 二烷基磺醯胺" 一詞係意謂下列所示基團之一：
其中C1 －C3 具有如本文中所述之相同意義，例如但不限於甲基、乙基、正－丙基、異丙基等。
"C 1 －C 6 鹵烷氧基" 一詞係意謂如本文定義之C1 －C6 鹵烷基，其係直接連接至氧原子。實例包括但不限於二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2－三氟乙氧基、五氟乙氧基等。
"C 1 －C 6 鹵烷基" 一詞係意謂本文定義之C1 －C6 烷基，其中烷基係被一個鹵素取代，至高達完全取代，且完全經取代之C1 －C6 鹵烷基可藉由式Cn L2n＋1 表示，其中L為鹵素，且"n"為1,2,3,4,5或6；當超過一個鹵素存在時，則其可為相同或不同，且係選自包括F、Cl、Br及I，較佳為F，一些具體實施例為1至5個碳，一些具體實施例為1至4個碳，一些具體實施例為1至3個碳，及一些具體實施例為1或2個碳。鹵烷基之實例包括但不限於氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟基甲基、2,2,2－三氟乙基、五氟乙基等。
"C 1 －C 6 鹵烷基亞磺醯基" 一詞係意謂C1 －C6 鹵烷基，經連接至具有式：－S(O)－之亞碸基之硫原子，其中鹵烷基具有如本文中所述之相同意義。實例包括但不限於三氟甲基亞磺醯基、2,2,2－三氟乙基亞磺醯基、2,2－二氟乙基亞磺醯基等。
"C 1 －C 6 鹵烷基磺醯基" 一詞係意謂C1 －C6 鹵烷基，經連接至具有式：－S(O)2 －之碸基之硫原子，其中鹵烷基具有如本文中所述之相同意義。實例包括但不限於三氟甲基磺醯基、2,2,2－三氟乙基磺醯基、2,2－二氟乙基磺醯基等。
"C 1 －C 6 鹵烷硫基"一詞係意謂直接連接至硫之C1 －C6 鹵烷基，其中鹵烷基具有如本文中所述之相同意義。實例包括但不限於三氟甲硫基(意即CF3 S－，亦被稱為三氟甲基硫基)、1,1－二氟乙硫基、2,2,2－三氟乙硫基等。
"鹵素" 或"鹵基" 術語係意謂氟基、氯基、溴基或碘基。
"雜芳基" 一詞係意謂芳族環系統，其可為單環、兩個稠合環或三個稠合環，其中至少一個環碳係被雜原子置換，雜原子選自包括例如但不限於O、S及N，其中N可視情況被H、C1 －C4 醯基或C1 －C4 烷基取代。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、苯并呋喃基、吡基、嗒基、嘧啶基、三基、喹啉基、苯并唑基、苯并噻唑基、1H－苯并咪唑基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基等。在一些具體實施例中，雜原子係選自包括例如但不限於O、S及N，其中N係被H(意即NH)取代，實例包括但不限於吡咯基、吲哚基、1H－苯并咪唑－2－基等。
"C 3 －C 7 雜環族" 或"C 3 －C 7 雜環基" 術語係意謂非芳族碳環(意即如本文定義之C3 －C7 環烷基或C4 －C7 環烯基)，其中一、二或三個環碳係被雜原子置換，雜原子選自包括例如但不限於O、S、S(＝O)、S(＝O)2 、NH，其中N可視情況如本文中所述經取代。在一些具體實施例中，氮係視情況被C1 －C4 醯基或C1 －C4 烷基取代，且環碳原子係視情況被酮基或硫代酮基取代，因此形成羰基或硫代羰基。雜環族基團可被連接/結合至任何可取用之環原子，例如環碳、環氮等。雜環族基團為3－,4－,5－,6－或7－員環。雜環族基團之實例包括但不限於氮丙啶－1－基、氮丙啶－2－基、一氮四圜－1－基、一氮四圜－2－基、一氮四圜－3－基、六氫吡啶－1－基、六氫吡啶－2－基、六氫吡啶－3－基、六氫吡啶－4－基、嗎福啉－2－基、嗎福啉－3－基、嗎福啉－4－基、六氫吡－1－基、六氫吡－2－基、六氫吡－3－基、六氫吡－4－基、四氫吡咯－1－基、四氫吡咯－2－基、四氫吡咯－3－基、[1,3]－二氧伍圜－2－基、硫代嗎福啉－C4 基、[1,4]氧氮七圜－4－基、1,1－二酮基硫代嗎福啉－4－基、一氮七圜烷－1－基、一氮七圜烷－2－基、一氮七圜烷－3－基、一氮七圜烷－4－基、四氫呋喃－2－基、四氫呋喃－3－基等。
"羥基" 一詞係意謂基團－OH。
"硝基" 一詞係意謂基團－NO2 。
"酮基" 一詞係意謂取代基＝O，因此，當碳被"酮基"取代時，由於碳與酮基一起所形成之新基團為羰基。
"磺醯胺" 一詞係意謂基團－SO2 NH2 。
"硫醇" 一詞係意謂基團－SH。
本發明之化合物
本發明之一方面係關於某些如式(Ia )中所示之化合物： 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；其中R1 、R2 、R3 、Ar、A、X及J均具有如本文之前文與下文中所述之相同定義。
在一些具體實施例中，本發明化合物不為以下式表示之1－(4－(1H－吡唑－3－羰基)六氫吡－1－基)－2－(4－氟基－1H－吲哚－3－基)乙烷－1,2－二酮：
應明瞭的是，本發明之某些特徵，為清楚起見，其係被描述於個別具體實施例之內文中，其亦可以組合被提供在單一具體實施例中。反之，本發明之各種特徵，為簡略起見，其係被描述於單一具體實施例之內文中，其亦可個別地或以任何適當亞組合提供。關於以被包含在本文中所述總稱化學式例如(Ia 、Ic 及Ie )內之變數(例如R1 ,R2 ,R3 ,Ar,A,X及J)所表示之化學基團具體實施例之所有組合，係特別地被本發明所包含，正猶如其係係明確地經揭示一般，達此種組合係包含會造成安定化合物(意即可被單離、特徵鑒定及測試生物學活性之化合物)之程度。此外，列示於描述此種變數之具體實施例中之化學基團之所有亞組合，以及本文中所述用途與醫療適應徵之所有亞組合，亦特別地被本發明所包含，正猶如各此種化學基團之亞組合及用途與醫療適應徵之亞組合係明確地於本文中揭示一般。
於本文中使用之"經取代"係表示化學基團之至少一個氫原子係被非氫取代基或基團置換，該非氫取代基或基團可為單價或二價。當取代基或基團為二價時，則應明瞭的是，此基團係進一步被另一個取代基或基團取代。當本文之化學基團為"經取代"時，其可具有取代之至高完全價鍵；例如，甲基可被1、2或3個取代基取代，亞甲基可被1或2個取代基取代，苯基可被1、2、3、4或5個取代基取代，萘基可被1、2、3、4、5、6或7個取代基取代等。同樣地，"被一或多個取代基取代"係指一個基團被一個取代基之取代，至高為該基團物理上允許之取代基總數。再者，當基團被超過一個基團取代時，其可為相同或其可為不同。
本發明化合物亦可包括互變異構形式，譬如酮基－烯醇互變異構物等。互變異構形式可呈平衡，或藉由適當取代，於立體上閉鎖成一種形式。應明瞭的是，各種互變異構形式係在本發明化合物之範圍內。
本發明化合物亦可包括出現於中間物及/或最後化合物中之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子序，但不同質量數之原子。例如，氫之同位素包括氘與氚。應瞭解且明瞭的是，式(Ia )與自其相關之化學式之化合物可具有一或多個對掌中心，因此可以對掌異構物及/或非對映異構物存在。應明瞭本發明係延伸且包含所有此種對掌異構物、非對映異構物及其混合物，包括但不限於外消旋物。應明瞭的是，式(Ia )與使用於整個本揭示內容中之化學式之化合物，係意欲表示所有個別對掌異構物及其混合物，除非另有陳述或顯示。
本發明之一些具體實施例係關於式(Ic )化合物：
本發明之一些具體實施例係關於式(Ie )化合物：
在一些具體實施例中，各R1 與R2 係獨立選自包括H、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷基芳基、芳基、C3 －C7 環烷基、C1 －C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基及硝基。
在一些具體實施例中，R1 與R2 係獨立選自包括H、甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、2－甲基苯基、苯基、環丙基、三氟甲基、氟基、氯基、溴基、碘基、呋喃－2－基及硝基。
在一些具體實施例中，R1 為H、鹵素或C1 －C6 烷基芳基；且R2 為H、C1 －C6 烷基、芳基、C3 －C7 環烷基、C1 －C6 鹵烷基、雜芳基或硝基。
在一些具體實施例中，R1 為H、氟基、氯基、溴基、碘基或2－甲基苯基，且R2 為H、甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、苯基、環丙基、三氟甲基、呋喃－2－基或硝基。
在一些具體實施例中，R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C3 －C7 碳環基。
在一些具體實施例中，R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C5 碳環基。
在一些具體實施例中，R3 係選自包括H、C1 －C6 烷基及芳基；且其中芳基係視情況被C1 －C6 烷氧基取代。
在一些具體實施例中，R3 係選自包括H、C1 －C6 烷基及芳基；且其中芳基係視情況被甲氧基取代。
在一些具體實施例中，R3 係選自包括H、甲基、乙基、第三－丁基、苯基及4－甲氧苯基。
在一些具體實施例中，A與X係各為－CH2 CH2 －，各視情況被C1 －C3 烷基取代。
在一些具體實施例中，A與X係各為－CH2 CH2 －，各視情況被甲基取代。
在一些具體實施例中，A與X係各獨立為－CH2 CH2 －或－CH(CH3 )CH2 －。
在一些具體實施例中，J為－CH2 CH2 －，視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 －C3 烷基、羥基、酮基及＝NO－C1 －C3 烷基。
在一些具體實施例中，J為－CH2 CH2 －，視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括甲基、羥基、酮基及＝NOCH3 。
在一些具體實施例中，J為－CH2 CH2 －、－C(＝NOCH3 )CH2 －、－C＝OCH2 －、－CH(CH3 )CH2 －、－C(CH3 )2 CH2 －或－CHOHCH2 －。
在一些具體實施例中，Ar為芳基或雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷基磺醯基、C1 －C6 鹵烷氧基、C1 －C6 鹵烷基、鹵素及雜環基。
在一些具體實施例中，Ar為芳基或雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括甲氧基、甲烷磺醯基、三氟甲氧基、三氟甲基、氟基、氯基及四氫吡咯－1－基。
在一些具體實施例中，Ar為萘基、2－甲氧苯基、4－甲氧苯基、4－甲烷磺醯基苯基、4－三氟甲氧基苯基、4－三氟甲基苯基、2－氟苯基、3－氟苯基、4－氟苯基、2,4－二氟苯基、3,4－二氟苯基、2－氯苯基、3－氯苯基、4－氯苯基及6－氯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮。
本發明之一些具體實施例係關於式(Ic )化合物： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中：R1 為H、鹵素或C1 －C6 烷基芳基；R2 為H、C1 －C6 烷基、芳基、C3 －C7 環烷基、C1 －C6 鹵烷基、雜芳基或硝基；或R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C3 －C7 碳環基；R3 為H、C1 －C6 烷基、芳基或被C1 －C6 烷氧基取代之芳基；A與X係各為－CH2 CH2 －，各視情況被C1 －C3 烷基取代；J為－CH2 CH2 －，視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 －C3 烷基、羥基、酮基及＝NO－C1 －C3 烷基；且Ar為芳基或雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷基磺醯基、C1 －C6 鹵烷氧基、C1 －C6 鹵烷基、鹵素及雜環基。
本發明之一些具體實施例係關於式(Ic )化合物： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中：R1 為H、氟基、氯基、溴基、碘基或2－甲基苯基；R2 為H、甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、苯基、環丙基、三氟甲基、呋喃－2－基或硝基；或R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C5 碳環基；R3 為H、甲基、乙基、第三－丁基、苯基或4－甲氧苯基；A與X係各獨立為－CH2 CH2 －或－CH(CH3 )CH2 －；J為－CH2 CH2 －、－C(＝NOMe)CH2 －、－C＝OCH2 －、－CH(CH3 )CH2 －、－C(CH3 )2 CH2 －或－CHOHCH2 －；且Ar為萘基、2－甲氧苯基、4－甲氧苯基、4－甲烷磺醯基苯基、4－三氟甲氧基苯基、4－三氟甲基苯基、2－氟苯基、3－氟苯基、4－氟苯基、2,4－二氟苯基、3,4－二氟苯基、2－氯苯基、3－氯苯基、4－氯苯基及6－氯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮。
本發明之一些具體實施例係關於式(Ie )化合物： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中：R1 為H、鹵素或C1 －C6 烷基芳基；R2 為H、C1 －C6 烷基、芳基、C3 －C7 環烷基、C1 －C6 鹵烷基、雜芳基或硝基；或R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C3 －C7 碳環基；R3 為H、C1 －C6 烷基、芳基或被C1 －C6 烷氧基取代之芳基；A與X係各為－CH2 CH2 －，各視情況被C1 －C3 烷基取代；J為－CH2 CH2 －，視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 －C3 烷基、羥基、酮基及＝NO－C1 －C3 烷基；且Ar為芳基或雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷基磺醯基、C1 －C6 鹵烷氧基、C1 －C6 鹵烷基、鹵素及雜環基。
本發明之一些具體實施例係關於式(Ie )化合物： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中：R1 為H、氟基、氯基、溴基、碘基或2－甲基苯基；R2 為H、甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、苯基、環丙基、三氟甲基、呋喃－2－基或硝基；或R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C5 碳環基；R3 為H、甲基、乙基、第三－丁基、苯基或4－甲氧苯基；A與X係各獨立為－CH2 CH2 －或－CH(CH3 )CH2 －；J為－CH2 CH2 －、－C(＝NOMe)CH2 －、－C＝OCH2 －、－CH(CH3 )CH2 －、－C(CH3 )2 CH2 －或－CHOHCH2 －；且Ar為萘基、2－甲氧苯基、4－甲氧苯基、4－甲烷磺醯基苯基、4－三氟甲氧基苯基、4－三氟甲基苯基、2－氟苯基、3－氟苯基、4－氟苯基、2,4－二氟苯基、3,4－二氟苯基、2－氯苯基、3－氯苯基、4－氯苯基及6－氯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮。
在一些具體實施例中，其中R1 、R2 及R3 均為H；且A與X均為－CH2 CH2 －；及J為(CO)2 ；則Ar為被鹵素取代之雜芳基以外之部份基團。
本發明之一些具體實施例包括一或多種化合物之每個組合，該化合物選自表A中所示之下列組群。
此外，本發明之個別化合物與化學種屬，例如在表A中所發現之化合物，包括其非對映異構物與對掌異構物，係涵蓋其所有藥學上可接受之鹽，溶劑合物，且特別是水合物。
本發明之式(Ia )化合物可根據由熟諳此藝者所使用之有關聯已發表之文獻程序製成。關於此等反應之舉例試劑與程序，係呈現於後文實施例中。保護與去除保護可藉由此項技藝中一般已知之程序進行(參閱，例如Greene,T.W.與Wuts,P.G.M.,有機合成上之保護基 ,第3版,1999[Wiley]；以其全文併於本文供參考)。
應明瞭的是，本發明係包含本文中所揭示各化合物與總稱化學式之各非對映異構物，各對掌異構物，及其混合物，正猶如其每一個係個別地對各對掌性碳以特定立體化學命名所揭示一般。個別異構物之分離(譬如對掌性HPLC、非對映異構混合物之再結晶作用等)或個別異構物之選擇性合成(譬如對掌異構物選擇性合成等)，係經由應用此項技藝中之執行者所習知之各種方法達成。
治療之適應徵與方法
除了本文中所揭示5－HT2A 血清素受體活性之調節劑之前述有利用途以外，於本文中所揭示之化合物係被咸認可用於治療數種其他疾病與病症，且改善其病徵。在非限制下，其係包括下述：1.睡眠病症 在國家睡眠基金會之2002年美國睡眠測驗中報告，超過一半受調查之成人(58%)報告已歷經一或多種失眠病徵，於過去這一年來，一週至少數晚。此外，十位中有約三位(35%)述說其已每晚或幾乎每晚歷經似失眠病徵。
正常睡眠循環與睡眠結構可被多種器官原因以及環境影響而瓦解。根據國際睡眠病症之分類，有超過80種已認定之睡眠病症。其中，本發明化合物在例如任一種或多種下述睡眠病症中係有效(ICSD－國際睡眠病症之分類：診斷與編碼手冊.診斷分類指導委員會 ,美國睡眠病症協會,1990)：A.睡眠異常 a.內因性睡眠病症：心理生理學失眠症、睡眠狀態錯覺、自發性失眠症、阻塞性睡眠窒息徵候簇、中樞睡眠窒息徵候簇、中樞肺胞換氣不足徵候簇、週期性肢體移動病症、不安寧腳部徵候簇及內因性睡眠病症NOS(未另外指定)。
b.外因性睡眠病症：不適當睡眠衛生、環境睡眠病症、高處失眠症、調整睡眠病症、睡眠不足徵候簇、限制環境睡眠病症、睡眠開始伴隨病症、夜間進食(喝酒)徵候簇、***依賴性睡眠病症、興奮劑依賴性睡眠病症、酒精依賴性睡眠病症、毒素所引致之睡眠病症及外因性睡眠病症NOS。
c.廿四小時節奏睡眠病症：時區改變(噴射遲延)徵候簇、變換工作睡眠病症、不規則睡眠－甦醒型式、延遲睡眠期徵候簇、前進睡眠期徵候簇、非24－小時睡眠－甦醒病症及廿四小時節奏睡眠病症NOS。
B.類睡症 a.覺醒病症：混亂覺醒、夢行症及睡眠恐怖。
b.睡眠－甦醒轉移病症：有節律移動病症、睡眠驚起、夢囈及夜間腳部痛性痙攣。
C.與醫學/精神病學病症有關聯之睡眠病症 a.與精神病症有關聯：精神病、心情病症、焦慮病症、恐懼病症及酒精中毒。
b.與神經病症有關聯：大腦變性病症、癡呆症、巴金生氏徵候簇、致死家族性失眠症、睡眠相關之癲癇、睡眠之電癲癇狀態及睡眠相關之頭痛。
c.與其他醫學病症有關聯：睡眠病、夜間心臟絕血、慢性阻塞肺病、睡眠相關之氣喘、睡眠相關之胃與食管回流、消化性潰瘍疾病、纖維織炎徵候簇、骨關節炎、風濕性關節炎、纖維肌痛及手術後。
睡眠剝奪之作用係大於白天過度想睡。慢性失眠者報告提高程度之壓力、焦慮、抑鬱及醫療疾病(國家衛生研究所與國家心、肺及血液研究所,失眠症事實頁 ,1995年10月)。初步証據指出具有會造成顯著睡眠損失之睡眠病症者可助長增加對感染之易感染性，此係由於免疫抑制所致，心血管併發症，譬如高血壓、心節律不齊、中風及心肌梗塞，受傷害之葡萄糖容許度、增加之肥胖及代謝徵候簇。本發明之化合物可藉由改善睡眠品質，用以預防或減輕此等併發症。
對大部份睡眠病症之最常用藥物種類係為苯并二氮七圜類，但苯并二氮七圜類之不利作用形態包括白天鎮靜作用、減縮運動神經協調及認知力減弱。再者，國家衛生研究所於1984年關於睡眠丸劑與失眠症之同感會議，已發展出使利用此種鎮靜－***超過4－6週者沮喪之指引，因為在藥物濫用、依賴性、斷除及反彈失眠症上升高之顧慮。因此，一般期望有一種藥理劑，用於治療失眠症，其係比目前使用者更有效及/或具有較少副作用。此外，苯并二氮七圜類係用以引致睡眠，但對於維持睡眠、睡眠堅實或緩慢波動睡眠，具有極少甚至無作用。因此，睡眠維持病症目前並未經良好地治療。
使用如本發明化合物之類似作用機制之藥劑之臨床研究，在正常健康志願者以及患有睡眠病症與心情病症之病患中，對於客觀與主觀睡眠參數，已証實顯著改善[Sharpley A.L等人,在人類中之緩慢波動睡眠：5－HT2A 與5HT2C 受體之角色.Neuropharmacology ,1994,第33(3/4)卷：467－71；Winokur A.等人,在抑鬱病患中莫塔札平(Mirtazapine)對於睡眠連續性與睡眠結構之急性作用：試驗性研究.Soc.of Biol.Psych. ,2000,第48卷：75－78；及Landolt H.P.等人,血清素－2受體與人類睡眠：選擇性拮抗劑對於EEG功率光譜之作用.Neuropsychopharmacology ,1999,第21(3)卷：455－66]。
有些睡眠病症時常伴隨其他症狀被發現，因此，此等症狀可藉由式(Ia )化合物治療。例如，但不限於，患有心情病症之病患典型上會遭受睡眠病症之痛苦，其可藉由式(Ia )化合物治療。若有一種藥理劑會治療兩種或多種現有或潛在症狀，如本發明所達到者，係比服用兩種或多種藥劑較具成本有效性，會導致更良好順應性，且具有較少副作用。
本發明之一項目的係為提供用於治療睡眠病症之治療劑。本發明之另一項目的係為提供一種藥劑，其可用於治療兩種或多種症狀，其中症狀之一為睡眠病症。本文中所述之本發明化合物可單獨使用或併用溫和睡眠誘發物(意即抗組織胺)。
睡眠結構： 睡眠係包含兩種生理狀態：非迅速眼睛移動(NREM)與迅速眼睛移動(REM)睡眠。NREM睡眠包含四個階段，其每一個之特徵為漸進地較緩慢之腦波型式，其中較緩慢型式表示較深睡眠。所謂δ睡眠，NREM睡眠之階段3與4，係為最深且最精神振作類型之睡眠。許多患有睡眠病症之病患未能足夠地達成階段3與4之恢復睡眠。在臨床術語中，病患之睡眠型式係被描述為片段的，意謂病患浪費大量時間，在階段1與2之間交替(半睡不著)且係醒著，而極少時間在深睡中。於本文中使用之"片段睡眠結構"一詞，係意謂個體，譬如睡眠病症病患，浪費其大部份睡眠時間在NREM睡眠階段1與2中，較淺睡眠期，該個體可容易地因有限外部刺激，自其引致醒來狀態。因此，該個體在整個睡眠期間係循環經過不斷回數之淺睡，被不斷醒來所中斷。許多睡眠病症之特徵為片段睡眠結構。例如，許多具有睡眠病苦之年長病患已難以達成長發作之深精神振作睡眠(NREM階段3與4)，而替代地是浪費其大部份睡眠時間在NREM睡眠階段1與2中。
與片段睡眠結構對照，於本文中使用之"睡眠堅實"一詞係意謂一種狀態，其中NREM睡眠發作之數目，特別是階段3與4，及此等睡眠發作之長度係被增加，而甦醒發作之數目與長度係被降低。本質上，睡眠病症病患之結構係被強化至睡眠狀態，在夜晚期間具有增加之睡眠期且較少醒來，及較多時間消耗在緩慢波動睡眠(階段3與4)，具有較少振盪階段1與2睡眠。本發明化合物可有效強化睡眠型式，致使患有先前片段睡眠之病患現在可達成恢復性δ波睡眠，歷經較長、較一致時期。
當睡眠從階段1移動至較後期階段時，心跳速率與血壓會下降，代謝速率與葡萄糖消耗會下落，且肌肉會鬆弛。在正常睡眠結構中，NREM睡眠係構成總睡眠時間之約75%；階段1構成總睡眠時間之5－10%，階段2約45－50%，階段3大約12%，而階段4 13－15%。睡眠開始後約90分鐘，NREM睡眠係讓步至夜晚之第一個REM睡眠偶發事件。REM係構成總睡眠時間之大約25%。與NREM睡眠對照，REM睡眠之特徵為高脈搏、呼吸及血壓，以及其他類似在活動甦醒階段中所見及之生理型式。因此，REM睡眠亦被稱為"奇相睡眠"。睡眠開始係發生在NREM睡眠期間，而在健康年輕成人中係花費10－20分鐘。NREM睡眠之四個階段與REM期，係一起形成一個完整睡眠循環，其係在整個睡眠期間重複，經常為四或五次。睡眠之循環性質係為規則且可靠的；REM週期在夜晚期間係約每90分鐘發生。但是，第一個REM週期傾向於最短，經常持續低於10分鐘，然而稍後REM週期可持續高達40分鐘。隨著老化，於就寢與睡眠開始間之時間會增加，且夜晚時間睡眠之總量會減少，因睡眠結構改變所致，其會損害睡眠維持以及睡眠品質。NREM(特別是階段3與4)與REM睡眠均被減少。但是，階段1 NREM睡眠，其係為最淺睡眠，其係隨著年齡而增加。
於本文中使用之"δ功率"一詞係意謂在NREM睡眠期間，於0.5至3.5 Hz範圍中，EEG活動期間之度量，且係被認為是較深、較精神振作睡眠之度量。δ功率係被假設為被稱作程序S之理論程序之度量，且被認為是與特定睡眠週期期間個體所歷經之睡眠量逆相關。睡眠係藉由等穩機制所控制；因此，睡得愈少，對睡眠之驅動力愈大。咸信程序S係建立於整個覺醒期間，且係在δ功率睡眠期間最有效地被排放。δ功率為在睡眠週期之前，程序S程度之度量。保持醒著愈久，程序S或驅動至睡眠愈大，因此在NREM睡眠期間δ功率愈大。但是，具有睡眠病症之個體達成與保持δ波睡眠有困難，且因此具有程序S之大蓄積，在睡眠期間具有有限能力以排放此蓄積。於臨床前與臨床上測試之5－HT2A 催動劑，係模擬睡眠剝奪對於δ功率之作用，這指出以5－HT2A 逆催動劑或拮抗劑治療之具有睡眠病症之病患，將能夠達成較深睡眠，其係會較為精神振作。此等相同作用尚未以目前市售之藥療法發現。此外，目前對睡眠之市售藥療法具有副作用，譬如伴隨著GABA受體之宿醉作用或上癮。5－HT2A 逆催動劑並非以GABA受體為標的，因此，此等副作用並非關切事項。
睡眠病症之主觀與客觀測定： 有多種方式以測定睡眠之開始、延續時間或品質(例如未恢復或恢復睡眠)是否受傷害或經改善。一種方法是病患之主觀測定，例如其在甦醒時感覺昏昏欲睡或者舒暢。其他方法係涉及病患在睡眠期間由另一個人之觀察，例如病患睡著花費多少時間，病患在夜晚期間醒來多少次，病患在睡眠期間有多不安寧等。另一種方法是使用多音波記錄法客觀性地度量睡眠階段。
多音波記錄法係在睡眠期間監測多重電生理學參數，且一般係包括EEG活動、眼電描記活動及肌電描記活動之度量，以及其他度量。此等結果，伴隨著觀察，不僅可度量睡眠潛伏期(睡著所需要之時間量)，而且度量睡眠連續性(睡眠與睡不著之整體平衡)與睡眠堅實(耗費在δ波或恢復睡眠中之睡眠時間百分比)，其可為睡眠品質之指徵。
有五個不同睡眠階段，其可藉由多音波記錄法度量：迅速眼睛移動(REM)睡眠與四個階段之非迅速眼睛移動(NREM)睡眠(階段1,2,3及4)。階段1 NREM睡眠為從睡不著轉移至睡眠，且在健康成人中佔據睡著所耗費時間之約5%。階段2 NREM睡眠，其特徵為特定EEG波形(睡眠紡錘體與K複合物)，佔據睡著所耗費時間之約50%。階段3與4 NREM睡眠(亦總稱為緩慢波動睡眠與δ波睡眠)係為最深程度之睡眠，且佔據約10－20%睡眠時間。REM睡眠，於此段期間內發生大部份逼真夢境，係佔據總睡眠之約20－25%。
此等睡眠階段具有特徵性暫時建構越過該夜晚。NREM階段3與4傾向於發生在該夜晚之第一個三分之一至二分之一，且增加延續時間以回應睡眠剝奪。REM睡眠係循環地發生經過該夜晚。與NREM睡眠交替約每80－100分鐘。REM睡眠週期係增加延續時間朝向早晨。人類睡眠亦特徵性地改變，越過生命期限。在童年與早期***中具有大量緩慢波動睡眠之相對穩定性之後，睡眠連續性與深度會衰退，越過成年老化範圍。此衰退係反映在增加之易醒與階段1睡眠，及降低之階段3與4睡眠。
此外，本發明化合物可用於治療其特徵為白天過度想睡之睡眠病症，譬如發作性睡病。對血清素5－HT2A 受體之逆催動劑，會改善夜間之睡眠品質，其可降低白天過度想睡。
因此，本發明之另一方面係關於本發明化合物用於治療睡眠病症之治療用途。本發明化合物係為對血清素5－HT2A 受體之有效逆催動劑，且可有效治療睡眠病症，其方式是促進下列之一或多項：降低睡眠開始潛伏期(睡眠誘發之措施)、降低夜間醒來之次數及延長δ波睡眠中之時間量(睡眠品質加強與睡眠堅實之措施)，而不會影響REM睡眠。此外，本發明化合物可有效作為無論是單一療法或併用睡眠誘發劑，例如但不限於抗組織胺類。
選擇性5－HT 2A 逆催動劑APD125在健康成人中之藥力作用： APD125，一種有效且選擇性之5－HT2A 血清素受體逆催動劑，係為歐洲專利EP1558582中所揭示種屬之一個成員。在階段1試驗中，APD125顯示對甦醒EEG之降低不寐作用，具有最大作用在40－80毫克下；尖峰作用係於服藥後2－4小時下發現。在正常自願者中，於失眠症之午睡模式中，APD125係以劑量依存方式增加緩慢波動睡眠與有關聯之參數，主要是在睡眠之早期部份期間。此等作用係發生在犧牲REM睡眠下。睡眠展開潛伏期並未因APD125而降低。在午睡模式中，APD125會降低微覺醒，睡眠階段移轉之數目，及睡眠展開後醒來之數目。
總而言之，APD125，一種5－HT2A 血清素受體逆催動劑，會改善人類中睡眠堅實與維持之參數。因此，本發明之化合物，亦為高度選擇性之5－HT2A 血清素受體逆催動劑，將提供睡眠參數上之類似改善。
2.破壞血小板療法(相關於血小板凝集之症狀)： 破壞血小板劑(抗血小板劑)係被開立供多種症狀用。例如，在冠狀動脈疾病中，其係在處於發展阻塞血凝塊(例如冠狀動脈血栓形成)危險下之病患中，用以幫助預防心肌梗塞或中風。
在心肌梗塞(心臟病發作)中，心肌未能接受足夠富含氧之血液，因為冠狀血管中之堵塞所致。若趁發作係正進行中或於其後立即(較佳為在30分鐘內)服用，則破壞血小板劑可降低對心臟之傷害。
短暫絕血性發作("TIA"或"小型中風")係為氧流動至腦部之短暫中斷，此係由於減少血流經過動脈所致，其經常係由於阻塞之血凝塊所致。已發現破壞血小板藥物係有效預防TIA。
絞痛為暫時且經常復發之胸痛，因不充分富含氧血流(絕血)至心臟之一部份所造成之壓力或不舒適。在患有絞痛之病人中，破壞血小板療法可降低絞痛之作用與心肌梗塞之危險。
中風係為其中腦部未能接受足夠富含氧血液之事件，其經常係由於大腦血管被血凝塊堵塞所致。在高危險病患中，已發現規則地服用破壞血小板劑會預防血凝塊形成，該血凝塊會造成首次或二次中風。
血管造形術為以導管為基礎之技術，用以打開被血凝塊阻塞之動脈。無論在此程序後是否立即進行支架置放術以保持動脈打開，破壞血小板劑可降低在此程序後形成其他血凝塊之危險。
冠狀分流手術為一種手術程序，其中動脈或靜脈係取自身體中之別處，並接枝至受阻塞之冠狀動脈，變更血液路徑環繞堵塞並經過新連接之血管。於此程序後，破壞血小板劑可降低續發血凝塊之危險。
心房纖維顫動為持續不規則心動節律(節律不齊)之最常見類型。心房纖維顫動每年會影響約兩百萬美國人。在心房纖維顫動中，前心房(心臟之上室)會迅速地發射電信號，造成彼等顫動而非正常地收縮。其結果是異常快速且高度地不規則之心搏動。當在心房纖維顫動之偶發事件後給予時，破壞血小板劑可降低血凝塊在心臟中形成且運行至腦部之危險(栓塞)。
5－HT2A 血清素受體係被表現於血管之平滑肌上，且藉由經活化血小板所分泌之5－HT會造成血管緊縮，以及在凝血期間其他血小板之活化作用。有証據顯示5－HT2A 逆催動劑將抑制血小板凝集，且因此係為作為破壞血小板療法之潛在治療劑(參閱Satimura,K.等人,Clin.Cardiol. 2002年1月25日(1)：28－32；與Wilson,H.C.等人,Thromb.Haemost. 1991年9月2日；66(3)：355－60)。
5－HT2A 逆催動劑可用以治療例如跛行或末梢動脈疾病，以及心血管併發症(參閱，Br.Med.J. 298：424－430,1989)、動脈血栓形成(參閱，Pawlak,D.等人,血栓形成研究 90：259－270,1998)、動脈粥瘤硬化(參閱，Hayashi,T.等人,動脈粥瘤硬化168：23－31,2003)、因血清素所造成之血管緊縮(參閱，Fujiwara,T.與Chiba,S.心血管藥理學期刊 26：503－510,1995)、於血管造形術或支架安置後之動脈再狹窄(參閱，Fujita,M.等人,Am Heart J. 145：e16 2003)。其亦可單獨使用或併用溶解血栓療法，例如組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)(參閱，Yamashita,T.等人,止血 30：321－332,2000)，以在MI或絕血後心肌機能障礙之後提供心保護(參閱，Muto,T.等人,Mol.Cell.Biochem. 272：119－132,2005)或保護以防止經皮冠狀介入期間之絕血性損傷(參閱，Horibe,E.循環研究 68：68－72,2004)，及其類似情況，包括自其造成之併發症。
5－HT2A 逆拮抗劑可在病患中增加循環脂結合素，這指出其亦可用於保護病患抵抗被連結至脂結合素之適應徵，例如心肌絕血再灌注損傷與動脈粥瘤硬化(參閱，Nomura等人血液凝固與血纖維蛋白溶酶作用 2005,16 ,423－428)。
於本文中所揭示之5－HT2A 逆催動劑係對需要破壞血小板療法之病患之微循環上提供有利改善，其方式是拮抗凝集血小板之血管緊縮產物，在例如而不限於上述之適應徵中。因此，在一些具體實施例中，本發明係提供在有需要之病患中降低血小板凝集之方法，其包括對該病患投予包含本文中所揭示5－HT2A 逆催動劑之組合物。在進一步具體實施例中，本發明係提供在需要治療之病患中治療冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫絕血性發作、絞痛、中風、心房纖維顫動或任何前述者之病徵之方法，其包括對該病患投予包含本文中所揭示5－HT2A 逆催動劑之組合物。
在進一步具體實施例中，本發明係提供在血管造形術或冠狀分流手術病患或患有心房纖維顫動之病患中降低血凝塊形成危險之方法，其包括在此種危險存在時，對該病患投予包含本文中所揭示5－HT2A 逆催動劑之組合物。
3.氣喘 5－HT(5－羥色胺)已被連結至急性氣喘之病理生理學(參閱，Cazzola,M.與Matera,M.G.,Trends Pharmacol.Sci. 21：201－202,2000；與De Bie,J.J.等人,British J. Pharm. ,1998,124,857－864)。本文中所揭示之本發明化合物可用於治療氣喘，及治療其病徵。因此，在一些具體實施例中，本發明係提供在需要治療之病患中治療氣喘之方法，其包括對該病患投予包含本文中所揭示5－HT2A 逆催動劑之組合物。在進一步具體實施例中，係提供在需要治療之病患中治療氣喘病徵之方法，其包括對該病患投予包含本文中所揭示5－HT2A 逆催動劑之組合物。
4.精神激昂 精神激昂為經充分明瞭之行為徵候簇，具有一範圍之病徵，包括敵意、極端激動、缺乏衝動控制、緊張及不合作性(參閱，Cohen－Mansfield J.與Billig,N.,(1986),在年長者中之激昂行為.I.概念回顧.J.Am.Geriatr.Soc. 34(10)：711－721)。
精神激昂為在年長者中之常見事件，且經常伴隨著癡呆症，譬如因阿耳滋海默氏疾病、Lewy氏體、巴金生氏病及亨丁頓氏症所造成，其係為神經系統之變性疾病。會影響血管之疾病，譬如中風或多梗塞癡呆症，其係因腦部中之多發性中風所造成，亦可引致精神激昂。阿耳滋海默氏疾病係構成所有癡呆症之大約50至70%(參閱，Koss E.等人,(1997),評估患有Cohen－Mansfield精神激昂記錄之阿耳滋海默氏疾病病患之精神激昂型式.阿耳滋海默氏疾病共同研究.阿耳滋海默氏Dis.Assoc.Disord. 11(補充2)：S45－S50)。
估計5%之年齡65歲與較年老人們，及高達20%之年齡80歲與較年老者，係受癡呆症所影響；於此等患者之中，接近一半顯示行為障礙，譬如精神激昂、遊走及強烈爆發。
激昂之行為亦可明示於認知力完整之年長人們中，且由具有癡呆症以外之精神病學病症者所明示。
精神激昂經常以抗精神病藥物治療，譬如鹵哌啶酮，在看護室及其他輔助護理環境中。有正浮現之証據顯示在腦部中作用於5－HT2A 血清素受體之藥劑，具有在病患中降低精神激昂之作用，包括阿耳滋海默氏之癡呆症(參閱，Katz,I.R.等人,J.Clin.Pyschiatry 1999年2月,60(2)：107－115；與Street,J.S,等人,Arch.Gen.Psychiatry 2000年10月,57(10)：968－976)。
本文中所揭示之本發明化合物可用於治療精神激昂及其病徵。因此，在一些具體實施例中，本發明係提供在需要此種治療之病患中治療精神激昂之方法，其包括對該病患投予包含本文中所揭示5－HT2A 逆催動劑之組合物。在一些具體實施例中，精神激昂係由於癡呆症以外之精神病學病症所致。在一些具體實施例中，本發明係提供在患有癡呆症之病患中治療精神激昂或其病徵之方法，其包括對該病患投予包含本文中所揭示5－HT2A 逆催動劑之組合物。在此種方法之一些具體實施例中，癡呆症係由於神經系統之變性疾病所致，例如(而非限制)阿耳滋海默氏疾病、Lewy氏體、巴金生氏病及亨丁頓氏疾病，或由於會影響血管之疾病所致之癡呆症，包括但不限於中風與多梗塞癡呆症。在一些具體實施例中，係提供在需要治療之病患中治療精神激昂或其病徵之方法，其中病患係為認知力完整之年長病患，其包括對該病患投予包含本文中所揭示5－HT2A 逆催動劑之組合物。
5.在精神***症及其他病症之治療中對鹵哌啶酮之加入療法： 精神***症為未知來源之精神變態病症，其經常首次出現在早期成人期，且以多種特徵為標記，精神病徵，社會行為與專業能力上之進展、形勢發展及退化，在低於曾經達到最高程度之區域中。特徵性精神病徵係為思考內容(多重、片段、不連貫、難於相信或僅只是妄想之內容或被害之想法)與精神力(聯想之喪失、想像之飛行、聯想散漫至高達不可理解)之病症，以及知覺力(幻覺)、情感(表面或不適當情感)、自覺、意圖與衝動、人際間關係之病症，及最後為精神運動性病症(譬如緊張症)。其他病徵亦伴隨著此病症：參閱，美國統計與診斷手冊 。
鹵哌啶酮(哈哚(Haldol))為一種有效多巴胺D2 受體拮抗劑。其係廣泛地被開立供急性精神***性病徵用，且對於精神***症之陽性病徵極有效。但是，哈哚對於精神***症之陰性病徵並不有效，且實際上可引致陰性病徵以及認知力機能障礙。根據本發明之一些方法，添加5－HT2A 逆催動劑伴隨著哈哚，將提供一些利益，包括使用較低劑量之哈哚，而不會失去其對於陽性病徵之作用之能力，而同時降低或排除其對於陰性病徵之誘發作用，及延長病患復發下一次精神***性事件之時間。
鹵哌啶酮係用於治療多種行為病症、藥物引致之精神病、興奮精神病、Gilles de la Tourette氏徵候簇、躁狂病症、精神病(器官與NOS)、精神病症、精神病、精神***症(急性、慢性及NOS)。進一步用途包括治療幼年孤獨癖、亨丁頓氏舞蹈症及來自化學療法與化學治療抗體之惡心與嘔吐。投予本文中所揭示5－HT2A 逆催動劑與鹵哌啶酮，亦將在此等適應徵中提供利益。
在一些具體實施例中，本發明係提供治療行為病症、藥物引致之精神病、興奮精神病、Gilles de la Tourette氏徵候簇、躁狂病症、精神病(器官與NOS)、精神病症、精神病、精神***症(急性、慢性及NOS)之方法，其包括對該病患投予多巴胺D2 受體拮抗劑與本文中所揭示之5－HT2A 逆催動劑。
在一些具體實施例中，本發明係提供治療行為病症、藥物引致之精神病、興奮精神病、Gilles de la Tourette氏徵候簇、躁狂病症、精神病(器官與NOS)、精神病症、精神病、精神***症(急性、慢性及NOS)之方法，其包括對該病患投予鹵哌啶酮與本文中所揭示之5－HT2A 逆催動劑。
在一些具體實施例中，本發明係提供治療幼年孤獨癖、亨丁頓氏舞蹈症或來自化學療法或化學治療抗體之惡心與嘔吐之方法，其包括對該病患投予多巴胺D2 受體拮抗劑與本文中所揭示之5－HT2A 逆催動劑。
在一些具體實施例中，本發明係提供治療幼年孤獨癖、亨丁頓氏舞蹈症或來自化學療法或化學治療抗體之惡心與嘔吐之方法，其包括對該病患投予鹵哌啶酮與本文中所揭示之5－HT2A 逆催動劑。
在進一步具體實施例中，本發明係提供在需要治療之病患中治療精神***症之方法，其包括對該病患投予多巴胺D2 受體拮抗劑與本文中所揭示之5－HT2A 逆催動劑。多巴胺D2 受體拮抗劑較佳為鹵哌啶酮。
多巴胺D2 受體拮抗劑之投藥可伴隨著5－HT2A 逆催動劑之投藥，或其可在不同時間下投予。熟諳此藝者將容易地能夠決定適當服藥使用法，以提供最有效降低或排除有害鹵哌啶酮作用。在一些具體實施例中，鹵哌啶酮與5－HT2 A逆催動劑係以單一劑型投予，而在其他具體實施例中，其係以個別劑型投予。
本發明進一步提供減輕因鹵哌啶酮對患有精神***症之病患投藥所引致之精神***症陰性病徵之方法，其包括對該病患投予如本文中所揭示之5－HT2A 逆催動劑。
6.糖尿病相關之病理學疾病： 雖然高血糖為糖尿病併發症發病之主要原因，譬如糖尿病患者之末梢神經病(DPN)、糖尿病患者之腎病(DN)及糖尿病患者之視網膜病(DR)，但在糖尿病患者中增加之血漿血清素濃度，亦已有關聯地在疾病進展上扮演一項角色(Pietraszek,M.H.等人,Thrombosis Res. 1992,66(6),765－74；與Andrzejewska－BuczkoJ.等人,Klin.Oczna. 1996；98(2),101－4)。咸認血清素在血管痙攣與增加之血小板凝集性上，係扮演一項角色。改善微血管血流係對於糖尿病併發症為有利。
由Cameron與Cotter在Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 2003年6月；367(6)：607－14中之最近研究，係使用5－HT2A 拮抗劑實驗藥物AT－1015及其他非專一性5－HT2A 拮抗劑，包括利坦絲胺酸(ritanserin)與沙玻列特(sarpogrelate)。此等研究發現全部三種藥物均能夠在19.8%糖尿病大白鼠中之坐骨運動神經傳導不足上，產生顯著矯正(82.6－99.7%)。同樣地，在坐骨神經內衣血流與隱靜脈感官傳導速度上之44.7%與14.9%降低，係完全逆轉。
在個別病患研究中，係評估沙玻列特關於預防糖尿病患者腎病之發展或進展(Takahashi,T.等人,Diabetes.Res.Clin.Pract. 2002年11月；58(2)：123－9)。在24個月治療試驗中，沙玻列特係顯著地降低尿白蛋白***含量。
7.青光眼 5－HT2 受體拮抗劑之局部眼睛投藥會在猴子(Chang等人,J.Ocul.Pharmacol. 1：137－147(1985))與人類(Mastropasqua等人,Acta.Ophthalmol.Scand.Suppl. 224：24－25(1997))中造成降低眼內壓(IOP)，這顯示類似化合物譬如5－HT2A 逆催動劑於治療與青光眼有關聯之眼睛高血壓之利用性。5－HT2 受體拮抗劑，凱坦斯林(ketanserin)(前述之Mastropasqua)與沙玻列特(Takenaka等人,Investig.Ophthalmol.Vis.Sci. 36：S734(1995))已被証實會在青光眼病患中顯著地降低IOP。
8.進行性多病灶白腦病 進行性多病灶白腦病(PML)為致死性髓鞘脫失病，因寡樹突膠質細胞在免疫受到傷害之病患中之機會病毒感染所造成。病因劑為JC病毒，一種到處存在之乳多空病毒，其會在成人期之前感染大部份個體群，且在腎臟中建立潛伏感染。在免疫受到傷害之宿主中，此病毒可再活化，且產出性感染寡樹突膠質細胞。此種先前罕見之症狀，直到1984年主要被報告在具有從屬之淋巴增生病症之人們中，目前較常見，因其發生在4%患有AIDS之病患中。病患經常呈現具有無情地進行性病灶神經病缺陷，譬如半身輕癱或視覺範圍不足，或在精神狀態上具有變質。在腦部MRI上，有一或多種白色物質損害存在；其在T2－加重影像上為高強烈，而在T1－加重影像上為低強烈。無質量效應，且對比加強很稀少。診斷可藉由腦部活體組織檢法確認，其中病毒係藉由原位雜化或免疫細胞化學証實。得自CSF之JC病毒順序之聚合酶連鎖反應放大，可確認診斷，而無需活體組織檢法[Antinori等人,Neurology (1997)48：687－694；Berger與Major,神經學討論會 (1999)19：193－200；及Portegies等人,Eur.J.Neurol. (2004)11：297－304]。目前沒有有效療法。診斷後存活，在AIDS病患中為約3至5個月。
JC病毒係藉由受體所媒介之籠合素依賴性細胞攝粒作用，進入細胞中。JC病毒結合至人類神經膠質細胞(例如寡樹突膠質細胞)中，會引致胞內訊息，其對於被配位體可引致之籠合素依賴性機制之進入與感染，係為重要的[Querbes等人,J.Virology (2004)78：250－256]。最近，已証實5－HT2A 係為媒介JC病毒藉由籠合素依賴性細胞攝粒作用之傳染性進入之人類神經膠質細胞之受體[Elphick等人,Science (2004)306：1380－1383]。5－HT2A 拮抗劑，包括凱坦斯林(ketanserin)與利坦絲胺酸(ritanserin)，會抑制人類神經膠質細胞之JC病毒感染。凱坦斯林與利坦絲胺酸對5－HT2A 具有逆催動劑活性。
5－HT2A 拮抗劑，包括逆催動劑，已被預期係可用於治療PML[Elphick等人,Science (2004)306：1380－1383]。受HIV感染之病患以5－HT2A 拮抗劑之預防治療，係被設想以預防JC病毒擴散至中樞神經系統，及PML之發展。患有PML病患之強效治療處理係被設想，以降低病毒在中樞神經系統內擴散，及預防髓鞘脫失之其他偶發事件。
本發明之一方面係涵蓋在個體中治療進行性多病灶白腦病之方法，其包括對有需要之個體投予治療上有效量之根據本文中所述任何具體實施例之化合物或醫藥組合物。
在一些具體實施例中，有需要之個體具有淋巴增生病症。在一些具體實施例中，淋巴增生病症為白血病或淋巴瘤。在一些具體實施例中，白血病或淋巴瘤為慢性淋巴球白血病、霍奇金(Hodgkin)氏疾病或其類似病症。
在一些具體實施例中，有需要之個體具有骨髓增生病症。
在一些具體實施例中，有需要之個體具有癌病。
在一些具體實施例中，有需要之個體具有肉芽腫或炎性疾病。在一些具體實施例中，肉芽腫或炎性疾病為結核病或肉狀瘤病。
在一些具體實施例中，有需要之個體係為免疫受到傷害的。在一些具體實施例中，免疫受到傷害之個體具有減弱之細胞免疫性。在一些具體實施例中，減弱之細胞免疫性包括減弱之T－細胞免疫。
在一些具體實施例中，有需要之個體係被HIV感染。在一些具體實施例中，HIV感染之個體具有CD4＋細胞計數為≦200/立方毫米。在一些具體實施例中，HIV感染之個體具有AIDS。在一些具體實施例中，HIV感染之個體具有AIDS相關之複徵(ARC)。在某些具體實施例中，ARC係被定義為存在兩個連續CD4＋細胞計數低於200/立方毫米，及至少兩個下列跡象或徵候：口腔毛樣白斑病、復發口腔念珠菌病、在過去六個月內體重減輕至少15磅或10%之體重、多皮膚瘤帶狀疱疹，在30天期間內溫度高於38.5℃，歷經超過14個連續天或超過15天，或腹瀉，伴隨著每天超過三份液體糞便，歷經至少30天[參閱，例如Yamada等人,Clin.Diagn.Virol.(1993)1：245－256]。
在一些具體實施例中，有需要之個體係接受免疫壓抑療法。在一些具體實施例中，免疫壓抑療法包括投予免疫壓抑劑[參閱，例如Mueller,Ann.Thorac.Surg. (2004)77：354－362；及Krieger與Emre,Pediatr.Transplantation (2004)8：594－599]。在一些具體實施例中，免疫壓抑療法包括投予免疫壓抑劑，選自包括：皮質類固醇(例如潑尼松等)、鈣神經鹼抑制劑(例如環孢素、塔可利馬斯(tacrolimus)等)、抗增生劑(例如硝基脒唑硫嘌呤、分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)、喜洛利莫斯(sirolimus)、約洛利莫斯(everolimus)等)、T－細胞耗乏劑(例如OKT3單株抗體(mAb)、抗－CD3免疫毒素FN18－CRM9、肯巴斯(Campath)－1H(抗－CD52)mAb、抗－CD4 mAb、抗－T細胞受體mAb等)、抗－IL－2受體(CD25)mAb(例如巴西利馬伯(basiliximab)、達可利諸伯(daclizumab)等)、共刺激之抑制劑(例如CTLA4－Ig、抗－CD154(CD40配位體)mAb等)、去氧史伯加林(deoxyspergualin)及其類似物(例如15－DSG、LF－08－0299、LF14－0195等)、列弗諾醯胺(leflunomide)及其類似物(例如列弗諾醯胺(leflunomide)、FK778、FK779等)、FTY720、抗－α－4－整合素單株抗體及抗－CD45 RB單株抗體。在一些具體實施例中，免疫壓抑劑與該化合物或醫藥組合物係以個別劑型投予。在一些具體實施例中，免疫壓抑劑與該化合物或醫藥組合物係以單一劑型投予。
在一些具體實施例中，有需要之個體係在器官移植後接受免疫壓抑療法。在一些具體實施例中，器官為肝臟、腎臟、肺臟、心臟或其類似器官[參閱，例如Singh等人,移植 (2000)69：467－472]。
在一些具體實施例中，有需要之個體係接受關於風濕疾病之治療。在一些具體實施例中，風濕疾病為系統性紅斑狼瘡或其類似疾病。
在一些具體實施例中，化合物或醫藥組合物係抑制人類神經膠質細胞之JC病毒感染。
9.高血壓 已發現血清素在調節血管張力、血管緊縮及肺高血壓上，係扮演一項重要角色(Deuchar,G.等人,Pulm.Pharmacol.Ther. 18(1)：23－31.2005；與Marcos,E.等人,Circ.Res. 94(9)：1263－70 2004)。凱坦斯林(ketanserin)，一種5－HT2A 逆催動劑，已被証實會保護使免於循環休克、顱內高血壓及在熱中風期間之大腦絕血(Chang,C.等人,休克 24(4)：336－3402005)；及在自發性地高血壓大白鼠中，使血壓安定化(Miao,C.Clin.Exp.Pharmacol.Physiol. 30(3)：189－193)。門斯林(Mainserin)，一種5－HT2A 逆催動劑，已被証實會在大白鼠中預防DOCA－鹽所引致之高血壓(Silva,A.Eur.J.Pharmacol. 518(2－3)：152－72005)。
10.疼痛 5－HT2A 逆催動劑亦有效治療疼痛。已發現沙玻列特在大白鼠中，於腹膜腔內投藥後，對於熱所引致之疼痛，及在大白鼠中，於無論是鞘內或腹膜腔內投藥後，對於炎性疼痛，係提供顯著止痛作用(Nishiyama,T.Eur.J.Pharmacol. 516：18－22 2005)。此相同5－HT2A 逆催動劑，在人類中，已被証實對於下背痛、腳痛及與藉由腰盤赫尼亞形成所產生之坐骨神經痛有關聯之麻木，係為有效治療劑(Kanayama,M.等人,J.Neurosurg.：Spine 2：441－446 2005)。
醫藥組合物
本發明之進一步方面係關於醫藥組合物，其包含一或多種本文中所揭示之化合物，及一或多種藥學上可接受之載劑。本發明之一些具體實施例係關於醫藥組合物，其包含本發明化合物及藥學上可接受之載劑。
本發明之一些具體實施例包括一種製造醫藥組合物之方法，其包括將根據本文中所揭示任何化合物具體實施例之至少一種化合物與藥學上可接受之載劑混合。
配方可藉任何適當方法製成，典型上係經由以所需要之比例，將活性化合物與液體或細分固體載劑或兩者均勻地混合，然後，若必要則將所形成之混合物製成所要之形狀。
習用賦形劑，譬如黏合劑、填料、可接受之潤濕劑、壓片用潤滑劑及崩解劑，可使用於供口服投藥用之片劑與膠囊中。供口服投藥用之液體製劑可呈溶液、乳化液、水性或油性懸浮液及糖漿形式。或者，口服製劑可呈乾粉形式，其可在使用之前以水或另一種適當液體媒劑重配。其他添加劑，譬如懸浮或乳化劑、非水性媒劑(包括可食用油類)、防腐劑及矯味劑與著色劑，均可被添加至液體製劑中。非經腸劑型可經由使本發明化合物溶於適當液體媒劑中製成，並在裝填之前，使溶液過濾滅菌，及密封於適當小玻瓶或安瓿瓶中。此等僅只是此項技藝中所習知關於製備劑型之許多適當方法之少數實例。
本發明化合物可使用於此項技藝中所習知之技術，調配成醫藥組合物。本文中所提及者以外之適當藥學上可接受之載劑，係為此項技藝中已知；例如，參閱Remington,製藥科學與實務 ,第20版,2000,Lippincott Williams & Wilkins(編輯者：Gennaro等人)。
雖然對於預防或治療用途而言，可能情況是，本發明化合物可在一項替代用途中，以粗或純化學品投藥，但是，較佳係將化合物或活性成份以進一步包含藥學上可接受載劑之醫藥配方或組合物呈現。
因此，本發明進一步提供醫藥配方，其包含本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽或衍生物，伴隨著一或多種其藥學上可接受之載劑及/或預防成份。載劑必須是"可接受的"，其意義是可與此配方之其他成份相容且不會過度地對其接受者有害。
醫藥配方包括適用於口腔、直腸、鼻、局部(包括面頰與舌下)、***或非經腸(包括肌內、皮下及靜脈內)投藥者，或呈適合藉由吸入、吹入或藉由經皮貼藥投藥之形式。經皮貼藥係在經控制之速率下分配藥物，其係以有效方式呈現藥物以供吸收，伴隨著最少藥物降解。典型上，經皮貼藥係包含不可透過之背襯層、單一壓感性黏著劑及具有離型內襯之可移除保護層。一般熟諳此藝者將瞭解且明瞭適於製造所要有效經皮貼藥之技術，以技師之需求為基礎。
本發明化合物，伴隨著習用佐劑、載劑或稀釋劑，可因此被置入其醫藥配方與單位劑量之形式中，且在此種形式中，可以固體採用，譬如片劑或填充膠囊，或液體，譬如溶液、懸浮液、乳化液、酏劑、凝膠或充填彼等之膠囊，全部均供口服使用，呈栓劑形式供直腸投藥；或呈無菌可注射溶液形式供非經腸(包括皮下)使用。此種醫藥組合物及其單位劑型可以習用比例包含習用成份，具有或未具有其他活性化合物或成份，且此種單位劑型可含有任何適當有效量之活性成份，與欲被採用之所意欲日服劑量範圍相當。
對口服投藥而言，此醫藥組合物可呈例如片劑、膠囊、懸浮液或液體形式。此醫藥組合物較佳係以含有特定量活性成份之劑量單位形式製成。此種劑量單位之實例為膠囊、片劑、粉末、顆粒或懸浮液，具有習用添加劑，譬如乳糖、甘露醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；具有黏合劑，譬如結晶性纖維素、纖維素衍生物、***膠、玉米澱粉或明膠；具有崩解劑，譬如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；及具有潤滑劑，譬如滑石或硬脂酸鎂。活性成份亦可作成組合物藉由注射投藥，其中例如可使用鹽水、右旋糖或水，作為適當藥學上可接受之載劑。
本發明化合物或其溶劑合物或生理學上功能性衍生物，可作為活性成份用於醫藥組合物中，特別是作為5－HT2A 血清素受體調節劑。所謂"活性成份"一詞，係被定義於"醫藥組合物"之內文中，且係意謂醫藥組合物之一種成份，其係提供主要藥理學作用，與"不活性成份"不同，其一般係被認定為未提供醫藥利益。
當使用本發明化合物時，劑量可在寬廣範圍內改變，且其係為習用及為醫師所已知，其係欲在各個別情況中，針對個別情況作調整。其係依例如欲被治療疾病之性質與嚴重性，依病患之症狀，依所採用之化合物，或依係治療急性或慢性疾病狀態抑或進行預防，或依除了本發明化合物以外是否投予其他活性化合物而定。本發明之代表性劑量包括但不限於約0.001毫克至約5000毫克、約0.001毫克至約2500毫克、約0.001毫克至約1000毫克、0.001毫克至約500毫克、0.001毫克至約250毫克、約0.001毫克至100毫克、約0.001毫克至約50毫克及約0.001毫克至約25毫克。多重劑量可在一天期間內投予，尤其是當被視為需要相對較大量時，例如2、3或4個劑量。依個體及按病患之醫師或看護者視為適當之方式而定，可能必須向上或向下偏離本文中所述之劑量。
用於治療所需要之活性成份或其活性鹽或衍生物之量，將不僅隨著所選擇之特定鹽，而且隨著投藥途徑、被治療症狀之性質及病患之年齡與症狀而改變，且最後將在負責醫師或臨床家之判斷下。一般而言，熟諳此藝者明瞭如何將模式系統(典型上為動物模式)中所獲得之活體內數據外推至另一種，例如人類。在一些情況中，此等外推法可僅只是在個別模式中，以動物體重為基礎，與另一種比較，例如哺乳動物，較佳為人類，但是，較經常情況是，此等外推法並非僅只是以體重為基礎，而是納入多種因素。代表性因素包括病患之類型、年齡、體重、性別、飲食及醫療狀態，疾病之嚴重性，投藥途徑，藥理學考量，譬如所採用特定化合物之活性、功效、藥物動力學及毒物學作用形態，是否利用藥物傳輸系統，急性或慢性疾病狀態是否正被治療，抑或係進行預防，或除了本發明化合物以外，是否投予其他活性化合物，並作為藥物組合之一部份。以本發明化合物及/或組合物治療疾病症狀之劑量服用法，係根據如上文所引述之多種因素作選擇。因此，所採用之實際劑量服用法可廣泛地改變，因此可偏離較佳劑量服用法，且熟諳此藝者將明瞭在此等典型範圍外之劑量與劑量服用法可被測試，並在適當情況下，可被使用於本發明方法中。
所要之劑量可合宜地以單一劑量呈現，或作成分離劑量，在適當間隔下投藥，例如每天二、三、四或更多個亞劑量。此亞劑量本身可進一步被區分成例如多次不連續鬆散間隔之投藥。日服劑量可被分隔成數次，尤其是當相對較大量被視為適當之方式投予時，例如2、3或4次部份投藥。若適當則依個別行為而定，其可能必須向上或向下偏離所指示之日服劑量。
本發明化合物可以極多種口服與非經腸劑型投予。熟諳此藝者顯而易見的是，下述劑型可包含無論是本發明化合物或本發明化合物之藥學上可接受鹽，作為活性成份。
關於自本發明化合物製備醫藥組合物，適當藥學上可接受載劑之選擇，可為無論是固體、液體或兩者之混合物。固體形式製劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包膠物質。
在粉末中，載劑為細分固體，其係與細分活性成份呈混合物。
在片劑中，活性成份係與具有必要黏結能力之載劑以適當比例混合，並壓實至所想要之形狀與大小。
粉末與片劑可含有不同百分比量之活性化合物。於粉末或片劑中之代表量可含有0.5至約90百分比之活性化合物；但是，技師明瞭何時必要此範圍外之量。供粉末與片劑用之適當載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可豆脂等。"製劑"一詞係意欲包括活性化合物之配方，具有包膠物質作為載體以提供膠囊，其中具有或未具有載劑之活性成份係被載體圍繞，此載體因此係與其締合。同樣地，扁囊劑與錠劑係被包含在內。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑及錠劑可作為適於口服投藥之固體形式使用。
關於製備栓劑，係使低熔點蠟，譬如脂肪酸甘油酯或可可豆脂之混合物，首先熔解，並使活性成份均勻地分散於其中，譬如藉由攪拌。然後，將熔融態均勻混合物倒入合宜大小之模具中，使其冷卻，於是固化。
適用於***投藥之配方，可以***栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫物或噴霧劑呈現，其除了活性成份以外，含有譬如此項技藝中已知適當之載劑。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液，例如水或水－丙二醇溶液。例如，非經腸注射液體製劑可在聚乙二醇水溶液中被調配成溶液。可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根據已知技藝，使用適當分散或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在1,3－丁二醇中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，習用上係採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單或二酸甘油酯。此外，脂肪酸類譬如油酸已發現可用於可注射劑之製備。
根據本發明之化合物可因此經調配供非經腸投藥(例如藉由注射，例如大丸劑注射或連續灌注)，並可以單位劑型呈現在安瓿瓶、預充填注射器、小體積灌注液或在具有外加防腐劑之多劑量容器中。醫藥組合物可採取多種形式，譬如懸浮液、溶液或乳化液，在油性或水性媒劑中，並可含有調配劑，譬如懸浮、安定化及/或分散劑。或者，活性成份可呈粉末形式藉由無菌固體之無菌單離或藉由溶液之冷凍乾燥獲得，在使用之前，以適當媒劑例如無菌、不含熱原水賦形。
適合口服使用之含水配方，可經由使活性成份溶解或懸浮於水中而製成，並添加適當著色劑、矯味劑、安定化及增稠劑，按需要而定。
適合口服使用之含水懸浮液，可經由使細分活性成份分散於具有黏稠物質之水中而製成，該黏稠物質譬如天然或合成膠質、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他已習知之懸浮劑。
亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉化成供口服投藥之液體形式製劑。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。此等製劑除了活性成份以外，可含有著色劑、矯味劑、安定劑、緩衝劑、人造與天然增甜劑、分散劑、增稠劑、促溶劑等。
對於局部投藥至表皮層而言，根據本發明之化合物可被調配成軟膏、乳膏或洗劑，或作成經皮貼藥。
軟膏與乳膏可例如以水性或油性基料調配，並添加適當增稠及/或膠凝劑。洗劑可以水性或油性基料調配，且一般亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合在口中局部投藥之配方，包括錠劑，其包含活性劑在矯味基料中，經常為蔗糖與***膠或西黃蓍樹膠；軟錠劑，其包含活性成份在惰性基料中，譬如明膠與甘油或蔗糖與***膠；及漱口水，其包含活性成份在適當液體載劑中。
溶液或懸浮液係藉習用方式直接施用至鼻腔，例如使用滴管、吸量管或噴霧劑。此等配方可以單一或多劑量形式提供。於後述滴管或吸量管之情況中，這可由患者投予適當預定體積之溶液或懸浮液達成。在噴霧劑之情況中，其可利用例如計量霧化噴霧泵達成。
對呼吸道之投藥，亦可藉由氣溶膠配方達成，其中活性成份係被提供於具有適當推進劑之加壓包裝中。若本發明化合物或包含彼等之醫藥組合物係以氣溶膠，例如作成鼻氣溶膠，或藉吸入投予，則其可例如使用噴霧劑、霧化罐、泵霧化罐、吸入裝置、計量吸入器或乾粉吸入器進行。供本發明化合物以氣溶膠投藥之醫藥形式，可藉由熟諳此藝者所習知之方法製成。關於其製備，例如，可採用本發明化合物在水、水/醇混合物或適當鹽水溶液中之溶液或分散液，使用習用添加劑，例如苄醇或其他適當防腐劑、用於增加生物利用率之吸收增強劑、增溶劑、分散劑及其他，且若適當則使用習用推進劑，例如包括二氧化碳，CFC類，譬如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等。氣溶膠亦可合宜地含有界面活性劑，譬如卵磷脂。藥物劑量可藉由提供計量閥加以控制。
在欲供投予呼吸道之配方包括鼻內配方中，化合物通常具有小粒子尺寸，例如10微米之譜或較低。此種粒子大小可藉由此項技藝中已知之方式獲得，例如藉由微粉化。當需要時，可採用適合賦予持續釋出活性成份之配方。
或者，活性成份可以乾粉形式提供，例如化合物在適當粉末基料中之粉末混合物，該基料譬如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，譬如羥丙甲基纖維素與聚乙烯基四氫吡咯酮(PVP)。粉末載劑可合宜地在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型呈現，例如在明膠之膠囊或藥筒中，或氣泡包裝，粉末可利用吸入器自其投藥。
此等醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係被細分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位劑型可為包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬如小包片劑、膠囊及在小玻瓶或安瓿瓶中之粉末。單位劑型亦可為膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或其可為適當數目之任何此等包裝形式。
供口服投藥之片劑或膠囊及供靜脈內投藥之液體，係為較佳組合物。
根據本發明之化合物可視情況以藥學上可接受之鹽存在，包括製自藥學上可接受無毒酸類之藥學上可接受酸加成鹽類，該酸類包括無機與有機酸類。代表性酸類包括但不限於醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯醋酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、對－甲苯磺酸等，譬如醫藥科學期刊 ,66：1－19(1977)中所列示之藥學上可接受鹽類；其全文係併於本文供參考。
酸加成鹽可以化合物合成之直接產物獲得。於替代方式中，可使自由態鹼溶於含有適當酸之適當溶劑中，且鹽係藉由蒸發溶劑單離，或以其他方式分離鹽與溶劑。本發明化合物可使用熟練技師已知之方法，形成具有標準低分子量溶劑之溶劑合物。
本發明化合物可被轉化成"前體藥物"。"前體藥物"一詞係指已使用此項技藝中已知之特定化學基團改質之化合物，且當投予個體中時，此等基團會進行生物轉變，而得母體化合物。前體藥物因此可被視為本發明化合物，其含有一或多種特殊化無毒性保護基，以暫時方式使用，以改變或消除化合物之性質。在一個一般方面中，係利用"前體藥物"途徑，以促進口腔吸收。充分討論係提供於T.Higuchi與V.Stella,作為新穎傳輸系統之前體藥物A.C.S.論集系列之第14卷中；且於藥物設計上之生物可逆載劑 ,Edward B.Roche編著,美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987，此兩者係據此以其全文併於本文供參考。
本發明之一些具體實施例包括一種製造供使用於"組合療法"之醫藥組合物之方法，其包括將至少一種根據本文中所揭示之任何化合物具體實施例之化合物，伴隨著至少一種如本文中所述之已知藥劑，與藥學上可接受之載劑混合。
應注意的是，當5－HT2A 血清素受體調節劑在醫藥組合物中作為活性成份使用時，此等並非意欲僅供使用於人類中，而是亦在其他非人類哺乳動物中。事實上，於動物保健授權領域上之最近進展，係考量關於活性劑譬如5－HT2A 血清素受體調節劑之使用於治療家畜動物(例如貓與狗)與其他家畜動物(例如乳牛、雞、魚等)中之5－HT2A 有關聯之疾病或病症。一般熟諳此藝者係容易地隨著瞭解此種化合物在此種環境中之利用性而得到信任。
其他利用性
本發明之另一項目的係關於放射性標識之本發明化合物，其不僅可用於放射成像，而且亦用於活體外與活體內檢測，用於定位與定量組織試樣(包括人類)中之5－HT2A 血清素受體，及藉由放射性標識化合物之抑制結合，確認5－HT2A 血清素受體配位體。本發明之進一步目的係為發展其中包含此種放射性標識化合物之新穎5－HT2A －受體檢測。
本發明包括以同位素方式標識之本發明之化合物。同位素方式或放射性標識之化合物，係為與本文中所揭示之化合物相同，惟以下事實除外者，一或多個原子係被一種具有原子質量或質量數不同於典型上在天然中所發現(意即天然生成)之原子質量或質量數之原子置換或取代。可被併入本發明化合物中之適當放射性核素，包括但不限於2 H(亦書寫為D，表示氘)、3 H(亦書寫為T，表示氚)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。被併入本發明放射性標識化合物中之放射性核素，係依放射性標識化合物之特定應用而定。例如，對於活體外5－HT2A 血清素受體標識與競爭檢測而言，併入3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I或35 S之化合物，一般而言，將最有用。對於放射成像應用而言，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br一般而言將最有用。
應明瞭的是，"放射性標識"或"經標識之化合物"係為已併入至少一種放射性核素之式(Ia )化合物；在一些具體實施例中，放射性核素係選自包括3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br。
某些以同位素方式標識之本發明化合物可使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。在一些具體實施例中，放射性核素3 H及/或14 C同位素可用於此等研究中。再者，以較重質同位素譬如氘(意即2 H)取代，可獲得由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益(例如，增加活體內半生期或降低劑量需要量)，且因此在一些情況中可能較佳。以同位素方式標識之本發明化合物，一般可按照類似下文附圖與實例中所揭示之程序，經由以同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑而製成。其他可使用之合成方法係討論於下文。再者，應明瞭的是，所有於本發明化合物中所表示之原子，可為無論是此種原子之最常發生同位素，或較極少之放射性同位素或非放射活性同位素。
關於併入放射性同位素至有機化合物中之合成方法，係可應用於本發明之化合物，且係為此項技藝中所習知。此等合成方法，例如併入活性含量之氚至標的分子中，係如下述：A.以氚氣體之催化還原作用－此程序通常產生高比活性產物，且需要經鹵化或不飽和之先質。
B.以硼氫化[3 H]鈉之還原作用－此程序係頗較不昂貴，且需要含有可還原官能基之先質，譬如醛類、酮類、內酯類、酯類等。
C.以氫化[3 H]鋰鋁之還原作用－此程序係提供在幾乎理論比活性下之產物。其亦需要含有可還原官能基之先質，譬如醛類、酮類、內酯類、酯類等。
D.氚氣體曝露標識－此程序係涉及使含有可交換質子之先質，於適當觸媒存在下，曝露至氚氣體。
E.使用碘化甲烷[3 H]之N－甲基化作用－此程序經常被採用以製備O－甲基或N－甲基(3 H)產物，其方式是以高比活性碘化甲烷(3 H)處理適當先質。此方法通常允許較高比活性，例如約70－90 Ci/毫莫耳。
併入活性含量之125 I至標的分子中之合成方法包括：A. Sandmeyer與類似反應－此程序係使芳基或雜芳基胺轉變成重氮鹽，譬如四氟硼酸鹽，接著使用Na125 I成為125 I標識之化合物。一種代表程序係由Zhu,G－D.與同事報告於J.Org.Chem. 2002,67 ,943－948中。
B.酚之鄰位125 碘化作用－此程序允許併入125 I於酚之鄰位，如由Collier,T.L.與同事在J.Labeled Compd Radiopharm. 1999,42 ,S264－S266中所報告者。
C.芳基與雜芳基溴化物與125 I交換－此方法一般為兩步驟程序。第一個步驟為芳基或雜芳基溴化物之轉化成其相應之三烷基錫中間物，使用例如Pd催化之反應[意即Pd(Ph3 P)4 ]或經過芳基或雜芳基鋰，於三烷基錫鹵化物或六烷基二錫[例如(CH3 )3 SnSn(CH3 )3 ]存在下進行。一種代表性程序係由La Bas,M.－D.與同事報告於J.Labelled Compd.Radiopharm. 2001,44,S280－S282中。
經放射性標識之式(Ia )5－HT2A 血清素受體化合物可使用於篩選檢測中，以確認/評估化合物。以一般術語而言，經新合成或確認之化合物(意即待測化合物)，可評估其降低"放射性標識之式(Ia )化合物"之結合至5－HT2A 受體之能力。因此，待測化合物與"放射性標識之式(Ia )化合物"競爭結合至5－HT2A 血清素受體之能力，係直接與其結合親和力有關聯。
本發明之經標識化合物會結合至5－HT2A 血清素受體。於一項具體實施例中，經標識化合物具有低於約500 μM之IC50 ，於另一項具體實施例中，經標識化合物具有低於約100 μM之IC50 ，於又另一項具體實施例中，經標識化合物具有低於約10 μM之IC50 ，於又另一項具體實施例中，經標識化合物具有低於約1 μM之IC50 ，而於又再另一項具體實施例中，經標識抑制劑具有低於約0.1 μM之IC50 。
所揭示受體之其他用途與方法，對熟諳此項技藝者而言，基於尤其是此揭示內容之調閱，將變得明瞭。
正如將明瞭的，本發明方法之步驟不需要施行任何特定次數，或以任何特定順序進行。本發明之其他目的、利益及新穎特徵，在檢視其下述實例後，將為熟諳此藝者所明瞭，其係意欲為說明性，而非意欲為限制性。
 實例 實例1：本發明化合物之合成
關於本發明化合物所說明之合成，係示於圖1 至4 中，其中符號具有如在整個本揭示內容中使用之相同定義。
本發明化合物及其合成係藉下述實例進一步說明。但是，提供下述實例係為進一步定義本發明，而非將本發明限制於此等實例之細節。於本文之前文與下文中所述之化合物，係根據CS ChemDraw Ultra 7.0.1版，AutoNom 2.2版命名。在某些情況中，係使用常用名稱，且應明瞭的是，此等常用名稱係為熟諳此藝者所明瞭。
化學： 質子核磁共振(1 H NMR)光譜係被記錄在裝有QNP(四核探針)或BBI(逆寬帶)及z－梯度之Bruker Avance－400上。化學位移係以每百萬份之份數(ppm)表示，以所使用之殘留溶劑信號作為參考值。NMR縮寫係按下列使用：s＝單重峰，d＝雙重峰，dd＝雙重峰之雙重峰，dt＝三重峰之雙重峰，t＝三重峰，td＝雙重峰之三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，bs＝寬廣單峰。微波照射係使用Smith SynthesizerTM 或Emrys OptimizerTM (Personal Chemistry)進行。薄層層析法(TLC)係於矽膠60 F254 (Merck)上進行，預備薄層層析法(預備TLC)係於PK6F矽膠60 A 1毫米板(Whatman)上進行，而管柱層析係於矽膠管柱上，使用Kieselgel 60,0.063－0.200毫米(Merck)進行。蒸發係於減壓下，在Buchi迴轉式蒸發器上達成。LCMS規格：HPLC－泵：LC－10AD VP,Shimadzu公司；HPLC系統控制器：SCL－10A VP,Shimadzu公司；UV－偵測器：SPD－10A VP,Shimadzu公司；自動取樣器：CTC HTS,PAL,Leap Scientific；質譜儀：API 150EX，具有渦輪式離子噴霧來源,AB/MDS Sciex；軟體：Analyst 1.2。
實例1.1：2－[4－(4－氯基－1－乙基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物7)之製備步驟A：中間物4－(2－(4－氟苯基)－2－酮基乙基)六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯之製備 使六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(5.00克，26.8毫莫耳)與2－溴基－1－(4－氟苯基)乙酮(6.99克，32.2毫莫耳)溶於DMF(5毫升)中，並在室溫下攪拌10分鐘。使粗製物質藉管柱層析純化，以DCM與MeOH之混合物溶離，而得標題化合物(3.50克)，為油狀物。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.42(s,9H)2.47(t,J＝5.0 Hz,4H),3.36(t,J＝5.0 Hz,4H),3.77(s,2H),7.20(t,J＝8.8,2H),8.07(td,J＝2.0,8.8 Hz,2H).對C17 H23 FN2 O3 之正確質量計算值：322.2；實測值：LCMS m/z＝323.4(M＋H＋ ).
步驟B：中間物1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡 －1－基)乙酮之製備 使得自步驟A之油溶於二氧陸圜中之4M HCl(12毫升)內，並在45℃下攪拌20分鐘。於減壓下移除溶劑，而得標題化合物之二鹽酸鹽(1.80克)，為白色固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 3.56(s,8H),5.05(s,2H),7.46(t,J＝8.8,2H),8.10(td,J＝2.1,8.8 Hz,2H).對C12 H15 FN2 O之正確質量計算值：222.1；實測值：LCMS m/z＝223.3(M＋H＋ ).
步驟C：2－[4－(4－氯基－1－乙基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮之製備 將1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(100毫克，339微莫耳)添加至4－氯基－1－乙基－1H－吡唑－3－羧酸(76.9毫克，440微莫耳)、六氟磷酸O－(7－氮苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(168毫克，440微莫耳)及三乙胺(235微升，1.69毫莫耳)在THF(3.0毫升)中之溶液內。將反應混合物於微波照射下加熱至100℃，歷經20分鐘。在減壓下移除溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC純化，而得標題化合物之TFA鹽(115毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.42(t,J＝7.3 Hz,3H)3.39(s,4H),4.05(s,4H),4.14(q,J＝7.3 Hz,2H),4.72(s,2H),7.30(dt,J＝2.5,8.8 Hz,2H),7.70(s,1H),8.02(m,2H).對C18 H20 ClFN4 O2 之正確質量計算值：378.1；實測值：LCMS m/z(%)＝379.1(M＋H＋35 Cl,100%),381.1(M＋H＋37 Cl,32%).
實例1.2：1－(4－氟苯基)－2－[4－(5－甲基－2H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙酮(化合物50)之製備 於1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(29.5毫克，0.100毫莫耳，得自實例1.1之步驟B)、3－甲基－1H－吡唑－5－羧酸(18.9毫克，0.150毫莫耳)及三乙胺(0.139毫升，1.00毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之溶液內，添加1－丙基膦酸酐溶液(50重量%，在醋酸乙酯中，122微升，0.200毫莫耳)。將混合物攪拌2小時，以水使反應淬滅，並藉預備之HPLC/MS純化。使所形成之凍乾物溶於DCM中，以MP－碳酸酯樹脂(~100毫克)處理。將混合物攪拌30分鐘，並過濾，以移除樹脂。在減壓下移除溶劑，而得標題化合物(26.0毫克)，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.34(s,3H),2.66(bs,4H),3.82(s,2H),3.88(bs,2H),4.02(bs,2H),6.38(s,1H),7.14(t,J＝8.59 Hz,2H),7.99－8.09(m,2H).對C17 H19 FN4 O2 之正確質量計算值：330.2；實測值：LCMS m/z＝331.3(M＋H＋ ).
實例1.3：1－(4－氟苯基)－2－[4－(5－異丙基－2H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙酮(化合物45)之製備 標題化合物係按實例1.2中所述之類似方式，使用3－異丙基－1H－吡唑－5－羧酸(23.1毫克)與1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(29.5毫克)作為起始物質而製成，以獲得標題化合物(27.1毫克)，為白色固體。對C19 H23 FN4 O2 之正確質量計算值：358.2,實測值：LCMS m/z＝359.3(M＋H＋ ).
實例1.4：2－[4－(4－氯基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物40)之製備 標題化合物係按實例1.2中所述之類似方式，使用4－氯基－1H－吡唑－3－羧酸(22.0毫克)與1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(29.5毫克)作為起始物質而製成，以獲得標題化合物(22.9毫克)，為白色固體。對C16 H16 ClFN4 O2 之正確質量計算值：350.1；實測值：LCMS m/z(%)＝351.3(M＋H＋35 Cl,100%),353.3(M＋H＋37 Cl,32%).
實例1.5：1－(4－氟苯基)－2－[4－(5－甲基－2－苯基－2H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙酮(化合物30)之製備 標題化合物係按實例1.2中所述之類似方式，使用3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－羧酸(30.3毫克)與1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(29.5毫克)作為起始物質而製成，以獲得標題化合物(31.9毫克)，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.35(s,3H),2.60－2.67(m,2H),2.69(bs.,2H),3.81(s,2H),3.89(bs,2H),4.16(bs,2H),6.62(s,1H),7.13(t,J＝8.46 Hz,2H),7.38－7.54(m,5H),7.99－8.09(m,2H).對C23 H23 FN4 O2 之正確質量計算值：406.2；實測值：LCMS m/z＝407.5(M＋H＋ ).
實例1.6：2－[4－(5－第三－丁基－2－甲基－2H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物20)之製備 標題化合物係按實例1.2中所述之類似方式，使用3－第三－丁基－1－甲基－1H－吡唑－5－羧酸(27.3毫克)與1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(29.5毫克)作為起始物質而製成，以獲得標題化合物(35.5毫克)，為黃色固體。對C21 H27 FN4 O2 之正確質量計算值：386.2；實測值：LCMS m/z＝387.5(M＋H＋ ).
實例1.7：{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－甲酮(化合物67)之製備步驟A：中間物4－(4－氟基苯乙基)六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯之製備 使六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.00克，5.37毫莫耳)溶於DMF(20毫升)中。然後，將1－(2－溴基乙基)－4－氟基苯(2.62克，12.9毫莫耳)與碳酸鉀(2.23克，16.1毫莫耳)添加至溶液中。將反應物在厚壁密封管中，於微波照射下，在120℃下加熱1小時。使產物藉HPLC純化(5－95%乙腈/水/0.1% TFA)，而得標題化合物之TFA鹽(1.65克，84%純度)，為油狀物。對C17 H25 FN2 O2 之正確質量計算值：308.2；實測值：LCMS m/z＝309.4(M＋H＋ ).
步驟B：中間物1－(4－氟基苯乙基)六氫吡 之製備 將4－(4－氟基苯乙基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.65克，5.37毫莫耳)與二氧陸圜中之4M HCl(6毫升)在43℃下攪拌1小時。使產物藉HPLC純化(5－50%乙腈/水/0.1% TFA)，而得標題化合物之TFA鹽(510毫克)，為固體。對C12 H17 FN2 之正確質量計算值：208.1；實測值：LCMS m/z＝209.0(M＋H＋ ).
步驟C：{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－甲酮之製備 將1－(4－氟基苯乙基)六氫吡(62毫克，0.30毫莫耳)、5－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(49毫克，0.39毫莫耳)、六氟磷酸O－(7－氮苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(147毫克，0.39毫莫耳)、三乙胺(89微升，0.6毫莫耳)及THF(1毫升)，在厚壁密封管中，於微波照射下，在100℃下加熱10分鐘。蒸發溶劑，並使所形成之油溶於乙腈(3毫升)中，及藉預備之HPLC純化，而得標題化合物之TFA鹽(49毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.29(s,3H),3.03－3.07(m,4H),3.25－3.29(m,3H),3.48－3.67(m,3H),4.61－4.76(m,1H),5.09－5.24(m,1H),6.41(s,1H),7.09(t,J＝8.84 Hz,2H),7.29(dd,J＝5.05,8.84 Hz,2H).對C17 H21 FN4 O之正確質量計算值：316.2；實測值：LCMS m/z＝317.1(M＋H＋ ).
實例1.8：(1,5－二甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物61)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用1－(4－氟基苯乙基)六氫吡(62毫克，0.3毫莫耳)與1,5－二甲基－1H－吡唑－3－羧酸(54毫克，0.39毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(90毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.27(s,3H),3.03－3.07(m,4H),3.23－3.31(m,3H),3.50－3.65(m,3H),3.76(s,3H),4.61－4.76(m,1H),5.09－5.24(m,1H),6.42(s,1H),7.09(t,J＝8.84 Hz,2H),7.29(dd,J＝5.05,8.84 Hz,2H).對C18 H23 FN4 O之正確質量計算值：330.2；實測值：LCMS m/z＝331.4(M＋H＋ ).
實例1.9：{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－(5－異丙基－2H－吡唑－3－基)－甲酮(化合物56)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用1－(4－氟基苯乙基)六氫吡(87毫克，0.42毫莫耳)與3－異丙基－1H－吡唑－5－羧酸(64毫克，0.42毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(67毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.27(d,J＝7.07 Hz,6H),2.98－3.09(m,5H),3.23－3.28(m,4H),3.49－3.66(m,2H),4.61－4.76(m,1H),5.10－5.27(m,1H),6.44(s,1H),7.09(t,J＝8.84 Hz,2H),7.28(dd,J＝5.05,8.84 Hz,2H).對C19 H25 FN4 O之正確質量計算值：344.2；實測值：LCMS m/z＝345.4(M＋H＋ ).
實例1.10：(4－溴基－1,5－二甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物51)之製備 將DMF(1.5毫升)中之(4－(4－氟基苯乙基)六氫吡－1－基)(1,5－二甲基－1H－吡唑－3－基)甲酮(150毫克，0.45毫莫耳)與NBS(97毫克，0.54毫莫耳)，在厚壁密封管中，於微波照射下，在100℃下加熱20分鐘。使產物藉預備之HPLC純化，而得標題化合物之TFA鹽(86毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.26(s,3H),3.01－3.08(m,4H),3.27－3.32(m,3H),3.47－3.65(m,3H),3.79(s,3H),4.33－4.45(m,1H),4.63－4.72(m,1H),7.09(t,J＝8.84 Hz,2H),7.29(dd,J＝5.05,8.84 Hz,2H).對C18 H22 BrFN4 O之正確質量計算值：408.1；實測值：LCMS m/z＝409.1(M＋H＋79 Br,100%),411.1(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.11：(4－氯基－1,5－二甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物46)之製備 將DMF(1.5毫升)中之(4－(4－氟基苯乙基)六氫吡－1－基)(1,5－二甲基－1H－吡唑－3－基)甲酮(100毫克，0.300毫莫耳)與NCS(49毫克，0.36毫莫耳)，在厚壁密封管中，於微波照射下，在100℃下加熱10分鐘。使產物藉預備之HPLC純化，而得標題化合物之TFA鹽(71毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.25(s,3H),3.01－3.10(m,4H),3.26－3.33(m,2H),3.46－3.71(m,4H),3.77(s,3H),4.39－4.51(m,1H),4.62－4.72(m,1H),7.10(t,J＝8.84 Hz,2H),7.29(dd,J＝5.05,8.84 Hz,2H).對C18 H22 ClFN4 O之正確質量計算值：364.2；實測值：LCMS m/z＝365.4(M＋H＋ ).
實例1.12：{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－(2－甲基－2H－吡唑－3－基)－甲酮(化合物41)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用1－(4－氟基苯乙基)六氫吡(200毫克，0.96毫莫耳)與1－甲基－1H－吡唑－5－羧酸(157毫克，1.25毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(371毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 3.01－3.10(m,4H),3.28－3.34(m,2H),3.48－3.65(m,4H),3.90(s,3H),4.58－4.96(m,2H),6.43(d,J＝2.02 Hz,1H),7.09(t,J＝8.84 Hz,2H),7.29(dd,J＝5.05,8.84 Hz,2H),7.46(d,J＝2.02 Hz,1H).對C17 H21 FN4 O之正確質量計算值：316.2；實測值：LCMS m/z＝317.3(M＋H＋ ).
實例1.13：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物36)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用1－(4－氟基苯乙基)六氫吡(68毫克，0.33毫莫耳)與4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(87毫克，0.42毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(111毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 3.01－3.09(m,4H),3.27－3.33(m,2H),3.48－3.74(m,4H),3.86(s,3H),4.29－4.42(m,1H),4.63－4.73(m,1H),7.09(t,J＝8.84 Hz,2H),7.29(dd,J＝5.05,8.84 Hz,2H),7.67(s,1H).對C17 H20 BrFN4 O之正確質量計算值：394.1；實測值：LCMS m/z＝395.3(M＋H＋79 Br,100%),397.3(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.14：(4－溴基－2－甲基－2H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物31)之製備 標題化合物係按實例1.10中所述之類似方式，使用(4－(4－氟基苯乙基)六氫吡－1－基)(1－甲基－1H－吡唑－5－基)甲酮(150毫克，0.470毫莫耳)與NBS(101毫克，0.570毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(20毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.41－2.84(m,2H),3.04－3.09(m,2H),3.24－3.29(m,2H),3.31－3.46(m,4H),3.66－3.79(m,2H),3.84(s,3H),7.08(t,J＝8.84 Hz,2H),7.28(dd,J＝5.05,8.84 Hz,2H),7.48(s,1H).對C17 H20 BrFN4 O之正確質量計算值：394.1；實測值：LCMS m/z＝395.3(M＋H＋79 Br,100%),397.3(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.15：(4－溴基－2,5－二甲基－2H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物26)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用1－(4－氟基苯乙基)六氫吡(62毫克，0.3毫莫耳)與4－溴基－1,3－二甲基－1H－吡唑－5－羧酸(85毫克，0.39毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(70毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.14－2.17(m,2H),2.16(s,3H),2.51－2.56(m,2H),2.57－2.62(m,2H),2.73－2.79(m,2H),3.28－3.37(m,2H),3.65－3.71(m,2H),3.72(s,3H),7.02(t,J＝8.84 Hz,2H),7.24(dd,J＝5.05,8.84 Hz,2H).對C18 H22 BrFN4 O之正確質量計算值：408.1；實測值：LCMS m/z＝409.4(M＋H＋79 Br,100%),411.4(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.16：2－[4－(1,5－二甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物1)之製備步驟A：中間物4－(2－(4－氟苯基)－2－酮基乙基)六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯之製備 使六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(5.00克，26.8毫莫耳)溶於DMF(15毫升)中。然後，將2－溴基－1－(4－氟苯基)乙酮(7.00克，32.2毫莫耳)與碳酸鉀(11.1克，80.5毫莫耳)添加至溶液中。將反應物在室溫下攪拌10分鐘。使產物藉HPLC純化(5－95%乙腈/水/0.1% TFA)，而得標題化合物之TFA鹽(9.06克)，為油狀物。對C17 H23 FN2 O3 之正確質量計算值：322.2；實測值：323.2(M＋H＋ ).
步驟B：中間物1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡 －1－基)乙酮之製備 將4－(2－(4－氟苯基)－2－酮基乙基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(8.65克，26.8毫莫耳)、二氧陸圜中之4M HCl(6毫升)及二氧陸圜(20毫升)在43℃下攪拌1小時。於減壓下移除溶劑，並使殘留物在真空烘箱中乾燥，產生標題化合物(5.29克)。對C12 H15 FN2 O之正確質量計算值：222.1；實測值：223.4(M＋H＋ ).
步驟C：2－[4－(1,5－二甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮之製備 將1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮(295毫克，1.00毫莫耳)、1,5－二甲基－1H－吡唑－3－羧酸(182毫克，1.30毫莫耳)、六氟磷酸O－(7－氮苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(490毫克，1.30毫莫耳)、三乙胺(297微升，2.00毫莫耳)及THF(3.5毫升)，在厚壁密封管中，於微波照射下，在100℃下加熱10分鐘。蒸發溶劑，並使所形成之油溶於乙腈(3毫升)中，及藉預備之HPLC純化，而得標題化合物之TFA鹽(411毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.27(s,3H),3.19－3.58(m,4H),3.76(s,3H),3.84－4.17(m,4H),4.76(s,2H),6.43(s,1H),7.32(t,J＝8.84 Hz,2H),8.02(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H).對C18 H21 FN4 O2 之正確質量計算值：344.2；實測值：LCMS m/z＝345.4(M＋H＋ ).
實例1.17：2－[4－(4－溴基－1,5－二甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物68)之製備 標題化合物係按實例1.10中所述之類似方式，使用2－[4－(1,5－二甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡－1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(194毫克，0.560毫莫耳)與NBS(120毫克，0.680毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(51毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.27(s,3H),3.30－3.53(m,4H),3.79(s,3H),3.78－4.28(m,2H),4.46－5.05(m,2H),4.77(s,2H),7.32(t,J＝8.84 Hz,2H),8.02(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H).對C18 H20 BrFN4 O2 之正確質量計算值：422.1；實測值：LCMS m/z＝423.3(M＋H＋79 Br,100%),425.3(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.18：2－[4－(4－氯基－1,5－二甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物62)之製備 標題化合物係按實例1.10中所述之類似方式，使用2－[4－(1,5－二甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡－1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(194毫克，0.56毫莫耳)與NCS(90毫克，0.68毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(143毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.25(s,3H),3.27－3.53(m,4H),3.77(s,3H),3.88－4.28(m,2H),4.48－4.78(m,2H),4.77(s,2H),7.32(t,J＝8.84 Hz,2H),8.02(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H).對C18 H20 ClFN4 O2 之正確質量計算值：378.1；實測值：LCMS m/z＝379.3(M＋H＋ ).
實例1.19：2－[4－(4－氯基－5－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物57)之製備 標題化合物係按實例1.10中所述之類似方式，使用1－(4－氟苯基)－2－(4－(5－甲基－1H－吡唑－3－羰基)六氫吡－1－基)乙酮(80毫克，0.24毫莫耳)與NCS(65毫克，0.49毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(7毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.26(s,3H),3.34－3.53(m,6H),3.98－4.13(m,2H),4.74(s,2H),7.31(t,J＝8.84 Hz,2H),8.01(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H).對C17 H18 ClFN4 O2 之正確質量計算值：364.1；實測值：LCMS m/z＝365.4(M＋H＋ ).
實例1.20：2－[4－(4－溴基－5－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物52)之製備 標題化合物係按實例1.10中所述之類似方式，使用1－(4－氟苯基)－2－(4－(5－甲基－1H－吡唑－3－羰基)六氫吡－1－基)乙酮(80毫克，0.24毫莫耳)與NBS(116毫克，0.65毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(11毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.26(s,3H),3.33－3.52(m,4H),3.93－4.12(m,4H),4.74(s,2H),7.30(t,J＝8.84 Hz,2H),8.01(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H).對C17 H18 BrFN4 O2 之正確質量計算值：408.1；實測值：LCMS m/z＝409.3(M＋H＋79 Br,100%),411.3(M＋H＋79 Br,97%).
實例1.21：1－(4－氟苯基)－2－[4－(4－碘基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙酮(化合物47)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮(180毫克，0.8毫莫耳)與4－碘基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(265毫克，1.00毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(390毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 3.18－3.72(m,4H),3.88(s,3H),4.07－4.52(m,4H),4.79(s,2H),7.33(t,J＝8.84 Hz,2H),7.69(s,1H),8.02(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H).對C17 H18 FIN4 O2 之正確質量計算值：456.1；實測值：LCMS m/z＝457.3(M＋H＋ ).
實例1.22：2－[4－(4－氟基－5－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物42)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮(44毫克，0.2毫莫耳)與4－氟基－5－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(37毫克，0.26毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(71毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.23(s,3H),3.34－3.50(m,4H),3.91－3.31(m,4H),4.72(s,2H),7.30(t,J＝8.84 Hz,2H),8.01(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H).對C17 H18 F2 N4 O2 之正確質量計算值：348.1；實測值：LCMS m/z＝349.4(M＋H＋ ).
實例1.23：2－[4－(5－乙基－4－氟基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物37)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮(44毫克，0.2毫莫耳)與5－乙基－4－氟基－1H－吡唑－3－羧酸(41毫克，0.26毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(61毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.24(t,J＝7.83 Hz,3H),2.67(q,J＝7.83 Hz,2H),3.36－3.50(m,4H),3.54－3.86(m,2H),3.94－4.31(m,2H),4.73(s,2H),7.31(t,J＝8.84 Hz,2H),8.01(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H).對C18 H20 F2 N4 O2 之正確質量計算值：362.2；實測值：LCMS m/z＝363.3(M＋H＋ ).
實例1.24：2－[4－(5－環丙基－4－氟基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物32)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮(44毫克，0.2毫莫耳)與5－環丙基－4－氟基－1H－吡唑－3－羧酸(44毫克，0.26毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(42毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 0.82－0.85(m,2H),0.94－0.99(m,2H),1.83－1.90(m,1H),3.37－3.48(m,4H),3.92－4.25(m,4H),4.73(s,2H),7.30(t,J＝8.84 Hz,2H),8.01(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H).對C19 H20 F2 N4 O2 之正確質量計算值：374.2；實測值：LCMS m/z＝375.3(M＋H＋ ).
實例1.25：1－(4－氟苯基)－2－[4－(1－甲基－4－鄰－甲苯基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙酮(化合物27)之製備 將1－(4－氟苯基)－2－[4－(4－碘基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡－1－基]－乙酮(68毫克，0.15毫莫耳)、鄰－甲苯基二羥基硼烷(44毫克，0.33毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(26毫克，0.02毫莫耳)、K2 CO3 (42毫克，0.3毫莫耳)及THF(1毫升)，在厚壁密封管中，於微波照射下，在120℃下加熱2小時。蒸發溶劑，並使所形成之油溶於乙腈(3毫升)中，及藉預備之HPLC純化，而得標題化合物之TFA鹽(30毫克)，為固體。1 H NMR(甲醇－d4 ,400 MHz)δ 2.27(s,3H),2.96－3.11(m,2H),3.04－3.09(m,2H),3.33－3.44(m,2H),3.76－3.92(m,2H),4.00(s,3H),4.90(s,2H),7.11－7.41(m,6H),7.77(s,1H),8.06－8.11(m,2H).對C24 H25 FN4 O2 之正確質量計算值：420.2；實測值：LCMS m/z＝421.4(M＋H＋ ).
實例1.26：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氟苯基)－2－羥基－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物77)之製備 使2－(4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)六氫吡－1－基)－1－(4－氟苯基)乙酮(30毫克，0.070毫莫耳)溶於MeOH(4毫升)中，並急冷至0℃。分次添加硼氫化鈉(2.8毫克，0.070毫莫耳)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，並以水使反應淬滅。於減壓下移除溶劑。使粗產物藉預備之HPLC純化，而得標題化合物之TFA鹽(25毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.92－4.16(m,8H),3.23－3.29(m,2H),3.87(s,3H),5.15－5.20(m,1H),7.14(t,J＝8.84 Hz,2H),7.44(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H),7.67(s,1H).對C17 H20 BrFN4 O2 之正確質量計算值：410.1；實測值：LCMS m/z(%)＝411.2(M＋H＋79 Br,100%),413.2(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.27：2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(3,4－二氟－苯基)－乙酮(化合物48)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮(75毫克，0.24毫莫耳)與2－溴基－1－(3,4－二氟苯基)乙酮(57毫克，0.24毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(14毫克)，為固體。1 H NMR(甲醇－d4 ,400 MHz)δ 3.44－3.56(m,4H),3.93(s,3H),4.03－4.17(m,4H),5.01(s,2H),7.48－7.57(m,1H),7.85(s,1H),7.88－7.94(m,1H),7.96－8.02(m,1H).對C17 H17 BrF2 N4 O2 之正確質量計算值：426.1；實測值：LCMS m/z(%)＝427.1(M＋H＋79 Br,100%),429.1(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.28：2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－三氟甲基－苯基)－乙酮(化合物33)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮(75毫克，0.24毫莫耳)與2－溴基－1－(4－(三氟甲基)苯基)乙酮(65毫克，0.24毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(47毫克)，為固體。1 H NMR(甲醇－d4 ,400 MHz)δ 3.47－3.56(m,4H),3.93(s,3H),4.04－4.16(m,4H),5.08(s,2H),7.85(s,1H),7.92(d,J＝8.34 Hz,2H),8.22(d,J＝8.34 Hz,2H).對C18 H18 BrF3 N4 O2 之正確質量計算值：458.1；實測值：LCMS m/z(%)＝459.3(M＋H＋79 Br,100%),461.3(M＋H＋81 Br,100%).
實例1.29：2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－三氟甲氧基－苯基)－乙酮(化合物28)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮(75毫克，0.24毫莫耳)與2－溴基－1－(4－(三氟甲氧基)苯基)乙酮(68毫克，0.24毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(68毫克)，為固體。1 H NMR(甲醇－d4 ,400 MHz)δ 3.46－3.56(m,4H),3.93(s,3H),4.04－4.18(m,4H),5.04(s,2H),7.50(d,J＝8.84 Hz,2H),7.85(s,1H),8.16(d,J＝8.84 Hz,2H).對C18 H18 BrF3 N4 O3 之正確質量計算值：474.1；實測值：LCMS m/z(%)＝475.4(M＋H＋79 Br,100%),477.4(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.30：2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－甲烷磺醯基－苯基)－乙酮(化合物23)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮(75毫克，0.24毫莫耳)與2－溴基－1－(4－(甲磺醯基)苯基)乙酮(67毫克，0.24毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(8毫克)，為固體。1 H NMR(甲醇－d4 ,400 MHz)δ 3.20(s,3H),3.48－3.58(m,4H),3.93(s,3H),4.07－4.18(m,4H),5.10(s,2H),7.85(s,1H),8.17(d,J＝8.34 Hz,2H),8.26(d,J＝8.34 Hz,2H).對C18 H21 BrN4 O4 S之正確質量計算值：468.1；實測值：LCMS m/z(%)＝469.3(M＋H＋79 Br,100%),471.3(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.31：2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－四氫吡咯－1－基－苯基)－乙酮(化合物18)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮(75毫克，0.24毫莫耳)與2－溴基－1－(4－(四氫吡咯－1－基)苯基)乙酮(65毫克，0.24毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(65毫克)，為固體。1 H NMR(甲醇－d4 ,400 MHz)δ 2.04－2.10(m,4H),3.38－3.44(m,4H),3.45－3.60(m,4H),3.93(s,3H),3.97－4.18(m,4H),4.86(s,2H),6.64(d,J＝8.84 Hz,2H),7.85(s,1H),7.86(d,J＝8.84 Hz,2H).對C21 H26 BrN5 O2 之正確質量計算值：459.1；實測值：LCMS m/z(%)＝460.4(M＋H＋79 Br,100%),462.4(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.32：1－(4－氟苯基)－2－[4－(1,4,5,6－四氫－環戊烷并吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙酮(化合物11)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮(80毫克，0.27毫莫耳)與1,4,5,6－四氫環戊[c]－吡唑－3－羧酸(49毫克，0.33毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(57毫克)，為固體。1 H NMR(甲醇－d4 ,400 MHz)δ 2.53－2.61(m,2H),2.70－2.78(m,4H),3.46－3.57(m,4H),3.96－4.49(m,4H),5.03(s,2H),7.34(t,J＝8.84 Hz,2H),8.12(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H).對C19 H21 FN4 O2 之正確質量計算值：356.2；實測值：LCMS m/z＝357.2(M＋H＋ ).
實例1.33：1－(4－氟苯基)－2－{4－[1－(4－甲氧基－苯基)－5－苯基－1H－吡唑－3－羰基]－六氫吡 －1－基}－乙酮(化合物19)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮(59毫克，0.20毫莫耳)與1－(4－甲氧苯基)－5－苯基－1H－吡唑－3－羧酸(65毫克，0.22毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(66毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 3.39－3.52(m,4H),3.80(s,3H),3.92－4.24(m,2H),4.38－4.64(m,2H),4.72(s,2H),6.90－6.95(m,3H),7.22－7.37(m,9H),8.02(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H).對C29 H27 FN4 O3 之正確質量計算值：498.2；實測值：LCMS m/z＝499.6(M＋H＋ ).
實例1.34：1－(4－氟苯基)－2－[4－(1－甲基－5－三氟甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙酮(化合物35)之製備 標題化合物係按實例1.7中所述之類似方式，使用1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮(70毫克，0.30毫莫耳)與1－甲基－5－(三氟甲基)－1H－吡唑－3－羧酸(65毫克，0.33毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(153毫克)，為固體。1 H NMR(甲醇－d4 ,400 MHz)δ 3.48－3.62(m,4H),3.924.29(m,2H),4.07(s,3H),4.34－4.69(m,2H),5.03(s,2H),7.19(s,1H),7.34(t,J＝8.84 Hz,2H),8.12(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H).對C18 H18 F4 N4 O2 之正確質量計算值：398.1；實測值：LCMS m/z＝399.4(M＋H＋ ).
實例1.35：2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮O－甲基－肟(化合物25)之製備 在圓底燒瓶中，使2－(4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)六氫吡－1－基)－1－(4－氟苯基)乙酮(100毫克，0.24毫莫耳)與甲氧基胺鹽酸鹽(25毫克，0.31毫莫耳)溶於乙醇(10毫升)中，並在90℃下加熱至回流，歷經21小時。於減壓下移除溶劑，且添加飽和NaHCO3 水溶液(1.5毫升)。將混合物以DCM萃取三次，並使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉預備之TLC板純化(Rf ＝0.44，60% EtOAc/己烷，UV 254毫微米)，並乾燥，而得標題化合物(25毫克)，為自由態鹼。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.42－2.48(m,2H),2.48－2.54(m,2H),3.35－3.42(m,2H),3.37(s,2H),3.57－3.63(m,2H),3.80(s,3H),3.84(s,3H),7.14(t,J＝8.84 Hz,2H),7.60(dd,J＝5.31,8.84 Hz,2H),7.61(s,1H).對C18 H21 BrFN5 O2 之正確質量計算值：437.1；實測值：LCMS m/z(%)＝438.3(M＋H＋79 Br,100%),440.3(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.36：1－(4－氟苯基)－2－[4－(5－硝基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙酮(化合物76)之製備 於1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(29.5毫克，0.100毫莫耳)、5－硝基－1H－吡唑－3－羧酸(23.6毫克，0.150毫莫耳)及三乙胺(139微升，1.00毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之溶液內，添加1－丙基膦酸酐溶液(50重量%，在醋酸乙酯中，61.0微升，0.100毫莫耳)。使所形成之混合物形成旋渦，然後，使其靜置30分鐘。將產物藉預備HPLC/MS純化，及凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(20.5毫克)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 3.69(bs,6H),4.00(bs,2H),4.95(bs,2H),7.47(t,J＝8.84 Hz,2H),7.52(s,1H),8.05－8.14(m,2H).對C16 H16 FN5 O4 之正確質量計算值：361.1；實測值：LCMS m/z＝362.4(M＋H＋ ).
實例1.37：2－[4－(4－溴基－2,5－二甲基－2H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物4)之製備 標題化合物係按實例1.1中所述之類似方式，使用1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮鹽酸鹽(35毫克，135微莫耳)與4－溴基－1,3－二甲基－1H－吡唑－5－羧酸(29.6毫克，135微莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(41毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 2.19(s,3H),2.58(s,3H),3.46(s,4H),3.80(s,4H),4.77(s,2H),7.34(t,J＝8.8 Hz,2H),8.02(m,2H).對C18 H20 BrFN4 O2 之正確質量計算值：422.1；實測值：LCMS m/z(%)＝423.1(M＋H＋79 Br,100%),425.1(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.38：2－[4－(1－第三－丁基－5－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物17)之製備 將1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(59.0毫克，0.200毫莫耳)添加至1－第三－丁基－5－甲基－1H－吡唑－3－氯化碳醯(48.2毫克，0.240毫莫耳)在三乙胺(97.4微升，0.700毫莫耳)與DCM(2.0毫升)中之溶液內。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。於減壓下移除溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC純化，而得標題化合物之TFA鹽(48.3毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ，400 MHz)δ 1.62(s,9H),2.46(s,3H),3.44(m,4H),3.90－4.08(m,4H),4.72(s,2H),6.45(s,1H),7.30(t,J＝8.8 Hz,2H),8.01(dd,J＝8.8,8.8 Hz,2H).對C21 H27 FN4 O2 之正確質量計算值：386.2；實測值：LCMS m/z＝387.3(M＋H＋ ).
實例1.39：2－[4－(2－乙基－5－甲基－2H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物79)之製備 標題化合物係按實例1.1步驟C中所述之類似方式，使用1－乙基－3－甲基－1H－吡唑－5－羧酸(42.1毫克，0.273毫莫耳)與(1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(62.0毫克，0.210毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(59.7毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.36(t,J＝7.1 Hz,3H),2.21(s,3H),3.39(s,4H),3.98(s,4H),4.17(q,J＝7.1,2H),4.71(s,2H),6.20(s,1H),7.31(t,J＝8.8,2H),8.02(m,2H).對C19 H23 FN4 O2 之正確質量計算值：358.2；實測值：LCMS m/z＝359.5(M＋H＋ ).
實例1.40：2－[(S)－4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－2－甲基－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物82)之製備 起始物質(S)－1－(4－氟苯基)－2－(2－甲基六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽，係按實例1.1步驟A與B中所述之類似方式，使用(S)－3－甲基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.00克，4.99毫莫耳)與2－溴基－1－(4－氟苯基)乙酮(1.14克，5.24毫莫耳)製成。標題化合物係按實例1.1步驟C中所述之類似方式，使用4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(43.1毫克，210微莫耳)與(S)－1－(4－氟苯基)－2－(2－甲基六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(50.0毫克，162微莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(22.6毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.32－1.42(dd,J＝5.9,34.9 Hz,3H),2.06(s,1H),3.30－3.55(m,6H),3.87(s,3H),4.71(q,J＝17.1,2H),7.30(s,J＝6.9 Hz,2H),7.60(s,1H),8.05(dd,J＝6.9,8.8,2H).對C18 H20 BrFN4 O2 之正確質量計算值：422.1；實測值：LCMS m/z(%)＝423.1(M＋H＋79 Br,100%),425.1(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.41：2－[(S)－4－(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－2－甲基－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物80)之製備 標題化合物係按實例1.40中所述之類似方式，使用4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(43.1毫克，210微莫耳)與(S)－1－(4－氟苯基)－2－(2－甲基六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(50.0毫克，162微莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(25.3毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.32－1.42(dd,J＝5.9,34.9 Hz,3H),2.08(s,1H),3.30－3.60(m,3H),3.87(s,3H),3.90－4.25(m,3H),4.72(q,J＝17.8 Hz,2H),7.31(t,J＝8.8 Hz,2H),7.65(s,1H),8.05(dd,J＝2.1,8.8 Hz,2H).對C18 H20 ClFN4 O2 之正確質量計算值：378.1；實測值：LCMS m/z(%)＝379.4(M＋H＋35 Cl,100%),381.4(M＋H＋37 Cl,32%).
實例1.42：2－[(S)－4－(4－溴基－1,5－二甲基－1H－吡唑－3－羰基)－2－甲基－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物78)之製備 標題化合物係按實例1.40中所述之類似方式，使用4－溴基－1,5－二甲基－1H－吡唑－3－羧酸(46.0毫克，210微莫耳)與(S)－1－(4－氟苯基)－2－(2－甲基六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(50毫克，162微莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(25.5毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.32－1.42(d,J＝16.0 Hz,3H),2.18(s,3H),3.30－3.55(m,7H),3.78(s,3H),4.50－4.75(s,2H),7.30(t,J＝8.8 Hz,2H),8.05(m,2H).對C19 H22 BrFN4 O2 之正確質量計算值：436.1；實測值：LCMS m/z(%)＝437.3(M＋H＋79 Br,100%),439.3(M＋H＋81 Br,98%).
實例1.43：2－[(R)－4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－2－甲基－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物15)之製備 起始物質(R)－1－(4－氟苯基)－2－(2－甲基六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽，係按實例1.1步驟A與B中所述之類似方式，使用(R)－2－甲基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.00克，4.99毫莫耳)、2－溴基－1－(4－氟苯基)乙酮(1.14克，5.24毫莫耳)製成。標題化合物係按實例1.1步驟C中所述之類似方式，使用4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(57.1毫克，252微莫耳)與(R)－1－(4－氟苯基)－2－(2－甲基六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(60.0毫克，194微莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(56毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.34－1.42(d,J＝19.9 Hz,3H),3.30－3.55(m,4H),3.78(s,3H),3.90－4.15(m,3H),4.73(m,2H),7.35(t,J＝8.8 Hz,2H),7.68(s,1H),8.05(m,2H).對C18 H20 BrFN4 O2 之正確質量計算值：422.1；實測值：LCMS m/z(%)＝423.3(M＋H＋79 Br,100%),425.3(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.44：2－[(R)－4－(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－2－甲基－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物12)之製備 標題化合物係按實例1.43中所述之類似方式，使用4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(40.5毫克，252微莫耳)與(R)－1－(4－氟苯基)－2－(2－甲基六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(60毫克，194微莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(52.8毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.35－1.44(d,J＝29.1 Hz,3H),3.30－3.55(m,4H),3.78(s,3H),3.90－4.15(m,3H),4.67－4.85(m,2H),7.33(t,J＝8.8 Hz,2H),7.68(s,1H),8.07(m,2H).對C18 H20 ClFN4 O2 之正確質量計算值：378.1；實測值：LCMS m/z(%)＝379.4(M＋H＋35 Cl,100%),381.4(M＋H＋37 Cl,32%).
實例1.45：2－[(S)－4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－3－甲基－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物9)之製備 標題化合物係按實例1.40中所述之類似方式，使用4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(51.7毫克，252微莫耳)與(S)－1－(4－氟苯基)－2－(3－甲基六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(60.0毫克，194微莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(42毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.51(d,J＝7.1 Hz,3H),3.17(s,4H),3.55(s,3H),3.89(s,3H),4.61－4.77(m,2H),7.32(t,J＝8.8 Hz,2H),7.69(s,1H),8.03(m,2H).對C18 H20 BrFN4 O2 之正確質量計算值：422.1,實測值：LCMS m/z(%)＝423.3(M＋H＋79 Br,100%),425.3(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.46：2－[(S)－4－(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－3－甲基－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物6)之製備 標題化合物係按實例1.40中所述之類似方式，使用4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(40.5毫克，252微莫耳)與(S)－1－(4－氟苯基)－2－(3－甲基六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(60.0毫克，194微莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(38毫克)，為固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.51(d,J＝7.1 Hz,3H),3.16(s,4H),3.55(s,3H),3.87(s,3H),4.61－4.77(m,2H),7.32(t,J＝8.8 Hz,2H),7.67(s,1H),8.03(m,2H).對C18 H20 ClFN4 O2 之正確質量計算值：378.1；實測值：LCMS m/z(%)＝379.4(M＋H＋35 Cl,100%),381.4(M＋H＋37 Cl,32%).
實例1.47：2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物13)之製備 於厚壁密封管中，使1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(0.072克，0.24毫莫耳)溶於THF(1.2毫升)中。添加4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(0.050克，0.24毫莫耳)、六氟磷酸O－(7－氮苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(0.10克，0.27毫莫耳)及三乙胺(0.068毫升，0.49毫莫耳)。將反應物於微波照射下，在100℃下加熱10分鐘。使混合物濃縮，及藉預備之HPLC純化。使最良好之溶離份凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(0.044克)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 3.07－3.33(m,2H),3.50－3.80(m,4H),3.87(s,3H),4.07－4.28(m,1H),4.35－4.55(m,1H),4.94－5.18(m,2H),7.48(t,J＝8.7 Hz,2H),8.04－8.11(m,3H).對C17 H18 BrFN4 O2 之正確質量計算值：408.1；實測值：LCMS m/z(%)＝409.4(M＋H＋79 Br,100%),411.4(M＋H＋81 Br,98%).
實例1.48：2－[4－(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氟苯基)－乙酮(化合物10)之製備 於厚壁密封管中，使1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(0.37克，1.2毫莫耳)溶於THF(4.9毫升)中。將4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(0.200克，1.20毫莫耳)、六氟磷酸O－(7－氮苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(0.52克，1.4毫莫耳)及三乙胺(0.25毫升，2.5毫莫耳)添加至溶液中。將反應物於微波照射下，在100℃下加熱10分鐘。使混合物濃縮，及藉預備之HPLC純化。使最良好之溶離份凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(0.22克)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 3.05－3.60(m,4H),3.86(s,3H),3.80－4.10(m,4H),4.96－5.12(m,2H),7.48(t,J＝8.8 Hz,2H),8.04－8.13(m,3H).對C17 H18 ClFN4 O2 之正確質量計算值：364.1；實測值：LCMS m/z(%)＝365.4(M＋H＋35 Cl,100%),367.4(M＋H＋37 Cl,32%).
實例1.49：(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氯苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物44)之製備 於厚壁密封管中，使(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮二鹽酸鹽(27毫克，0.10毫莫耳)溶於DMF(1.0毫升)中。添加溴化4－氯基苯乙烷(12毫克，0.083毫莫耳)與碳酸鉀(35毫克，2.5毫莫耳)。將反應物於微波照射下，在100℃下加熱10分鐘。過濾固體，並使濾液藉預備之HPLC純化。使最良好之溶離份凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(15毫克)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 2.96－3.03(m,2H),3.03－3.28(m,2H),3.30－3.75(m,6H),3.87(s,3H),4.23－4.40(bs,1H),4.46－4.65(bs,1H),7.32(d,J＝8.4 Hz,2H),7.43(d,J＝8.3 Hz,2H),8.10(s,1H).對C17 H20 Cl2 N4 O之正確質量計算值：366.1；實測值：LCMS m/z(%)＝367.4(M＋H＋35 Cl,100%),369.4(M＋H＋37 Cl,64%).
實例1.50：2－[4－(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氯苯基)－乙酮(化合物39)之製備 標題化合物係按實例1.49中所述之類似方式，使用(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮二鹽酸鹽(27毫克，0.10毫莫耳)與溴化4－氯基苯甲醯甲烷(19毫克，0.083毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(13毫克)，為淡色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 2.90－4.50(m,11H),4.80－5.20(bs,2H),7.72(d,J＝8.5 Hz,2H),7.97－8.02(m,2H),8.09(s,1H).對C17 H18 Cl2 N4 O2 之正確質量計算值：380.1；實測值：LCMS m/z(%)＝381.3(M＋H＋35 Cl,100%),383.4(M＋H＋37 Cl,64%).
實例1.51：(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(3－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物34)之製備 標題化合物係按實例1.49中所述之類似方式，使用(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮二鹽酸鹽(27毫克，0.10毫莫耳)與溴化3－氟基苯乙烷(17毫克，0.083毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(12毫克)，為淡色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 2.99－3.80(m,10H),3.87(s,3H),4.20－4.30(bs,1H),4.45－4.65(bs,1H),7.08－7.20(m,3H),7.40(q,J＝7.8 Hz,1H),8.10(s,1H).對C17 H20 ClFN4 O之正確質量計算值：350.1；實測值：LCMS m/z(%)＝351.2(M＋H＋35 Cl,100%),353.2(M＋H＋37 Cl,32%).
實例1.52：2－[4－(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(3－氟苯基)－乙酮(化合物29)之製備 標題化合物係按實例1.49中所述之類似方式，使用(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮二鹽酸鹽(27毫克，0.10毫莫耳)與2－溴基－1－(3－氟苯基)乙酮(18毫克，0.083毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(3.8毫克)，為淡色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 3.00－3.60(m,8H),3.86(s,3H),4.80－5.20(bs,2H),7.59－7.72(m,2H),7.76－7.82(m,1H),7.84(d,J＝7.6 Hz,1H),8.09(s,1H).對C17 H18 ClFN4 O2 之正確質量計算值：364.1；實測值：LCMS m/z(%)＝365.5(M＋H＋35 Cl,100%),367.5(M＋H＋37 Cl,33%).
實例1.53：(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(2－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物24)之製備 標題化合物係按實例1.49中所述之類似方式，使用(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮二鹽酸鹽(27毫克，0.10毫莫耳)與溴化2－氟基苯乙烷(18毫克，0.083毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(3.9毫克)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 2.99－3.25(m,4H),3.50－3.80(m,6H),3.87(s,3H),4.25－4.42(bs,1H),4.50－4.68(bs,1H),7.17－7.26(m,2H),7.40－7.31(m,2H),8.10(s,1H).對C17 H20 ClFN4 O之正確質量計算值：350.1,實測值：LCMS m/z(%)＝351.2(M＋H＋35 Cl,100%),353.2(M＋H＋37 Cl,32%).
實例1.54：2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(2－氟苯基)－乙酮(化合物71)之製備 標題化合物係按實例1.49中所述之類似方式，使用(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－六氫吡－1－基－甲酮鹽酸鹽(31毫克，0.10毫莫耳)與2－溴基－1－(2－氟苯基)乙酮(26毫克，0.12毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(6.1毫克)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 2.80－3.75(m,8H),3.87(s,3H),4.00－4.60(m,1H),4.70－5.11(bs,1H),7.30－7.51(m,2H),7.68－7.85(m,1H),7.86－8.02(m,1H),8.07(s,1H).對C17 H18 BrFN4 O2 之正確質量計算值：408.1；實測值：LCMS m/z(%)＝409.4(M＋H＋79 Br,100%),411.4(M＋H＋81 Br,98%).
實例1.55：2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(2－甲氧苯基)－乙酮(化合物65)之製備 標題化合物係按實例1.49中所述之類似方式，使用(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－六氫吡－1－基－甲酮鹽酸鹽(31毫克，0.10毫莫耳)與2－溴基－1－(2－甲氧苯基)乙酮(28毫克，0.12毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(11毫克)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 3.10－3.70(m,6H),3.88(s,3H),3.95(s,3H),4.10－4.28(m,1H),4.43－4.62(m,1H),4.75－4.95(m,2H),7.09－7.17(m,1H),7.24－7.32(d,J＝8.4 Hz,1H),7.65－7.74(m,1H),7.80－7.94(m,1H),8.09(s,1H).對C18 H21 BrN4 O3 之正確質量計算值：420.1；實測值：LCMS m/z(%)＝421.4(M＋H＋79 Br,100%),423.4(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.56：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(3－氯苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物60)之製備 標題化合物係按實例1.49中所述之類似方式，使用(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－六氫吡－1－基－甲酮鹽酸鹽(31毫克，0.10毫莫耳)與1－(2－溴基乙基)－3－氯苯(26毫克，0.12毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(15毫克)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 2.92－3.74(m,10H),3.88(s,3H),4.14－4.27(bs,1H),4.45－4.64(bs,1H),7.26(d,J＝7.3 Hz,1H),7.32－7.43(m,3H),8.09(s,1H).對C17 H20 BrClN4 O之正確質量計算值：410.1；實測值：LCMS m/z(%)＝411.3(M＋H＋79 Br,77%),413.3(M＋H＋81 Br,100%).
實例1.57：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(2－氯苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物55)之製備 使(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－六氫吡－1－基－甲酮鹽酸鹽(31毫克，0.10毫莫耳)溶於DMF(1.5毫升)中。添加1－(2－溴基乙基)－2－氯苯(66毫克，0.30毫莫耳)與碳酸鉀(42毫克，0.30毫莫耳)。將反應物在50℃下攪拌2小時。藉過濾移除碳酸鉀，並使濾液藉預備之HPLC純化。使最良好之溶離份凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(0.041克)，為淡色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 3.05－3.80(m,10H),3.88(s,3H),4.18－4.39(bs,1H),4.50－4.70(bs,1H),7.29－7.39(m,2H),7.42(dd,J＝2.2,7.5 Hz,1H),7.48(dd,J＝1.4,7.1 Hz,1H),8.09(s,1H).對C17 H20 BrClN4 O之正確質量計算值：410.1；實測值：LCMS m/z(%)＝411.4(M＋H＋79 Br,77%),413.3(M＋H＋81 Br,100%).
實例1.58：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{(R)－4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－3－甲基－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物75)之製備 使4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(55.5毫克，271微莫耳)與(R)－1－(4－氟基苯乙基)－2－甲基六氫吡(59.8毫克，269微莫耳)溶於DMA(3毫升)與N,N－二異丙基乙胺(50微升)中。添加六氟磷酸O－(7－氮苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(115毫克，302微莫耳)，並持續攪拌2小時。使反應物藉預備之HPLC純化，而得標題化合物之TFA鹽(64毫克)，為白色固體。對C18 H22 BrFN4 O之正確質量計算值：408.1；實測值：LCMS m/z(%)＝409.4(M＋H＋79 Br,100%),411.4(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.59：(4－溴基－1,5－二甲基－1H－吡唑－3－基)－{(R)－4－[2－(4－氟苯基)－乙基1－3－甲基－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物73)之製備 標題化合物係按實例1.58中所述之類似方式，使用4－溴基－1,5－二甲基－1H－吡唑－3－羧酸(74毫克，0.34毫莫耳)與(R)－1－(4－氟基苯乙基)－2－甲基六氫吡(56毫克，0.25毫莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(64毫克)，為白色固體。對C19 H24 BrFN4 O之正確質量計算值：422.1,實測值：LCMS m/z(%)＝423.3(M＋H＋79 Br,100%),425.3(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.60：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{(S)－4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－3－甲基－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物58)之製備 標題化合物係按實例1.58中所述之類似方式，使用4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(70.1毫克，342微莫耳)與(S)－1－(4－氟基苯乙基)－2－甲基六氫吡(56.7毫克，255微莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(65毫克)，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 1.11－1.46(m,3H),2.85－4.60(m,14H),7.19(t,J＝8.8 Hz,2H),7.32－7.43(m,2H),8.10(s,1H),9.99－10.55(m,1H).對C18 H22 BrFN4 O之正確質量計算值：408.1；實測值：LCMS m/z(%)＝409.4(M＋H＋79 Br,100%),411.4(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.61：(4－溴基－1,5－二甲基－1H－吡唑－3－基)－{(S)－4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－3－甲基－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物53)之製備 標題化合物係按實例1.58中所述之類似方式，使用4－溴基－1,5－二甲基－1H－吡唑－3－羧酸(66毫克，301微莫耳)與(S)－1－(4－氟基苯乙基)－2－甲基六氫吡(59毫克，265微莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(54毫克)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 1.10－1.47(m,3H),2.28(s,3H),2.82－4.66(m,14H),7.19(t,J＝8.8 Hz,2H),7.31－7.41(m,2H),9.92－10.47(m,1H).對C19 H24 BrFN4 O之正確質量計算值：422.1；實測值：LCMS m/z(%)＝423.3(M＋H＋79 Br,100%),425.3(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.62：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{(R)－4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－2－甲基－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物59)之製備 標題化合物係按實例1.58中所述之類似方式，使用4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(70.7毫克，345微莫耳)與(R)－1－(4－氟基苯乙基)－3－甲基六氫吡(64.1毫克，288微莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(68毫克)，為白色固體。對C18 H22 BrFN4 O之正確質量計算值：408.1,實測值：LCMS m/z(%)＝409.4(M＋H＋79 Br,100%),411.4(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.63：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{(S)－4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－2－甲基－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物54)之製備 標題化合物係按實例1.58中所述之類似方式，使用4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(56.3毫克，275微莫耳)與(S)－1－(4－氟基苯乙基)－3－甲基六氫吡(56毫克，252微莫耳)作為起始物質而製成，以獲得TFA鹽(51毫克)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 1.36(d,J＝7.3 Hz,3H),2.93－5.02(m,14H),7.19(t,J＝8.8 Hz,2H),7.27－7.35(m,2H),8.09(s,1H),9.67－9.99(m,1H).對C18 H22 BrFN4 O之正確質量計算值：408.1；實測值：LCMS m/z(%)＝409.4(M＋H＋79 Br,100%),411.4(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.64：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－(4－苯乙基－六氫吡 －1－基)－甲酮(化合物43)之製備 於1－苯乙基六氫吡(0.050克，263微莫耳)、4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(64.6毫克，315微莫耳)及六氟磷酸O－(7－氮苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(120毫克，315微莫耳)在DMA(2毫升)中之混合物內，添加N,N－二異丙基乙胺(138微升，788微莫耳)。將反應混合物在厚壁密封管中，於微波照射下，在120℃下加熱20分鐘，及藉預備之HPLC純化。收集其相應之溶離份，並凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(51毫克)，為灰白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 3.02－2.91(m,2H),3.30－3.02(m,4H),3.80－3.36(m,4H),3.88(s,3H),4.34－4.21(m,1H),4.62－4.51(m,1H),7.31－7.25(m,3H),7.38－7.33(m,2H),8.10(s,1H).對C17 H21 BrN4 O之正確質量計算值：376.1；實測值：LCMS m/z(%)＝377.4(M＋H＋79 Br,100%),379.4(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.65：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(3－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物38)之製備 將(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮鹽酸鹽(0.040克，146微莫耳)、1－(2－溴基乙基)－3－氟基苯(35.7毫克，176微莫耳)及碳酸鉀(60.7毫克，439微莫耳)在乙腈(2毫升)中之混合物，於厚壁密封管中，在微波照射下，於120℃下加熱20分鐘，及藉預備之HPLC純化。收集其相應之溶離份，並凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(12.6毫克)，為白色固體。對C17 H20 BrFN4 O之正確質量計算值：394.1；實測值：LCMS m/z(%)＝395.3(M＋H＋79 Br,100%),397.3(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.66：2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(3－氟苯基)－乙酮(化合物14)之製備 將(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮鹽酸鹽(0.040克，146微莫耳)、2－溴基－1－(3－氟苯基)乙酮(35.0毫克，161微莫耳)及碳酸鉀(60.7毫克，439微莫耳)在乙腈中之混合物於室溫下攪拌30分鐘。使反應混合物藉預備之HPLC純化。收集其相應之溶離份，並凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(16毫克)，為白色固體。對C17 H18 BrFN4 O之正確質量計算值：408.1；實測值：LCMS m/z(%)＝409.4(M＋H＋79 Br,100%),411.4(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.67：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(2－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物8)之製備 將(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮鹽酸鹽(40.0毫克，147微莫耳)、1－(2－溴基乙基)－2－氟基苯(31微升，220微莫耳)及碳酸鉀(60.7毫克，439微莫耳)在乙腈(2毫升)中之混合物，於厚壁密封管中，在微波照射下，於150℃下加熱20分鐘。濾出碳酸鉀。使濾液藉預備之HPLC純化。收集其相應之溶離份，並凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(17毫克)，為白色固體。對C17 H20 BrFN4 O之正確質量計算值：394.1；實測值：LCMS m/z(%)＝395.4(M＋H＋79 Br,100%),397.4(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.68：5－{2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙基}－6－氯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮(化合物5)之製備 將(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮鹽酸鹽(40.0毫克，146微莫耳)、6－氯基－5－(2－氯乙基)二氫吲哚－2－酮(40.4毫克，176微莫耳)、碘化鉀(24.3毫克，146微莫耳)及碳酸鉀(40.5毫克，293微莫耳)在乙腈(2毫升)中之混合物，於厚壁密封管中，在微波照射下，於160℃下加熱20分鐘。使反應混合物藉預備之HPLC純化。收集其相應之溶離份，並凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(25毫克)，為白色固體。對C19 H21 BrClN5 O2 之正確質量計算值：465.1；實測值：LCMS m/z(%)＝466.5(M＋H＋79 Br,77%),468.5(M＋H＋81 Br,100%).
實例1.69：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氯苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物2)之製備 將(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮鹽酸鹽(40.0毫克，0.146毫莫耳)、1－(2－溴基乙基)－4－氯苯(26微升，0.18微莫耳)及碳酸鉀(61毫克，0.44微莫耳)在乙腈(2毫升)中之混合物，於厚壁密封管中，在微波照射下，於150℃下加熱20分鐘。使反應混合物藉預備之HPLC純化。收集其相應之溶離份，並凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(7.9毫克)，為白色固體。對C17 H20 BrClN4 O之正確質量計算值：410.1；實測值：LCMS m/z(%)＝411.1(M＋H＋79 Br,77%),413.1(M＋H＋81 Br,100%).
實例1.70：2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(4－氯苯基)－乙酮(化合物70)之製備 將(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮鹽酸鹽(40.0毫克，0.146毫莫耳)、2－溴基－1－(4－氯苯基)乙酮(37.6毫克，0.161毫莫耳)及碳酸鉀(60.7毫克，0.439毫莫耳)在乙腈(2毫升)中之混合物於室溫下攪拌30分鐘。使反應混合物藉預備之HPLC純化。收集其相應之溶離份，並凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(41.8毫克)，為白色固體。對C17 H18 BrClN4 O2 之正確質量計算值：424.0；實測值：LCMS m/z(%)＝425.4(M＋H＋79 Br,77%),427.4(M＋H＋81 Br,100%).
實例1.71：2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－萘－2－基－乙酮(化合物64)之製備 將(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮鹽酸鹽(40.0毫克，146微莫耳)、2－溴基－1－(萘－2－基)乙酮(40.1毫克，161微莫耳)及碳酸鉀(60.7毫克，439微莫耳)在乙腈(2毫升)中之混合物於室溫下攪拌30分鐘。使反應混合物藉預備之HPLC純化。收集其相應之溶離份，並凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(33.7毫克)，為白色固體。對C21 H21 BrN4 O2 之正確質量計算值：440.1；實測值：LCMS m/z(%)＝441.4(M＋H＋79 Br,77%),443.4(M＋H＋81 Br,100%).
實例1.72：5－{2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙醯基}－6－氯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮(化合物49)之製備 將(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)(六氫吡－1－基)甲酮鹽酸鹽(40.0毫克，146微莫耳)、6－氯基－5－(2－氯基乙醯基)二氫吲哚－2－酮(42.9毫克，176微莫耳)、碘化鉀(24.3毫克，146微莫耳)及碳酸鉀(40.5毫克，293微莫耳)在乙腈(2毫升)中之混合物於室溫下攪拌30分鐘。使反應混合物藉預備之HPLC純化。收集其相應之溶離份，並凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(10.6毫克)，為白色固體。對C19 H19 BrClN5 O2 之正確質量計算值：479.0；實測值：LCMS m/z(%)＝480.3(M＋H＋79 Br,77%),482.3(M＋H＋81 Br,100%).
實例1.73：1－(4－氟苯基)－2－[4－(1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙酮(化合物74)之製備 於1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮(50.0毫克，225微莫耳)、1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(34.0毫克，270微莫耳)及六氟磷酸O－(7－氮苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(103毫克，270微莫耳)在DMA(2毫升)中之混合物內，添加N,N－二異丙基乙胺(118微升，675微莫耳)。將反應混合物在厚壁密封管中，於微波照射下，在120℃下加熱20分鐘。使反應混合物藉預備之HPLC純化。收集其相應之溶離份，並凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(53.3毫克)，為灰白色固體。對C17 H19 FN4 O2 之正確質量計算值：330.2；實測值：LCMS m/z＝331.4(M＋H＋ ).
實例1.74：1－(4－氟苯基)－2－[4－(2－甲基－5－苯基－2H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙酮(化合物3)之製備 於1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(59.0毫克，0.200毫莫耳)與1－甲基－3－苯基－1H－吡唑－5－氯化碳醯(46.3毫克，0.210毫莫耳)在DCM(2毫升)中之混合物內，添加N,N－二異丙基乙胺(105微升，0.600毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮，及藉預備之HPLC純化。收集其相應之溶離份，並凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(76.8毫克)，為白色固體。對C23 H23 FN4 O2 之正確質量計算值：406.2；實測值：LCMS m/z＝407.4(M＋H＋ ).
實例1.75：1－(4－氟苯基)－2－[4－(1－甲基－5－苯基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙酮(化合物72)之製備 將1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(59.0毫克，0.200毫莫耳)與1－甲基－5－苯基－1H－吡唑－3－氯化碳醯(46.3毫克，0.210毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(105微升，0.600毫莫耳)在DCM(2毫升)中之混合物於室溫下攪拌過夜，濃縮，及藉預備之HPLC純化。收集其相應之溶離份，並凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(77.3毫克)，為白色固體。對C23 H23 FN4 O2 之正確質量計算值：406.2；實測值：LCMS m/z＝407.5(M＋H＋ ).
實例1.76：1－(4－氟苯基)－2－[4－(5－呋喃－2－基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－乙酮(化合物66)之製備 添加1－(4－氟苯基)－2－(六氫吡－1－基)乙酮二鹽酸鹽(59.0毫克，0.20毫莫耳)、5－(呋喃－2－基)－1－甲基－1H－吡唑－3－氯化碳醯(44.2毫克，0.210毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(105微升，0.600毫莫耳)在DCM(1.5毫升)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮，及藉預備之HPLC純化。收集其相應之溶離份，並凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(65.7毫克)，為白色固體。對C21 H21 FN4 O3 之正確質量計算值：396.2；實測值：LCMS m/z＝397.3(M＋H＋ ).
實例1.77：(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物21)之製備 將4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(40毫克，0.25毫莫耳)、1－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡鹽酸鹽(61毫克，0.25毫莫耳)、六氟磷酸O－(7－氮苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(114毫克，0.3毫莫耳)及三乙胺(0.2毫升)在DMF(1.5毫升)中之混合物，於微波中，在100℃下加熱10分鐘。使粗製混合物藉HPLC純化，而得標題化合物之TFA鹽(78毫克)，為黃色固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 3.09－3.15(m,2H),3.32－3.36(m,4H),3.51－3.73(m,4H),3.86－3.94(m,5H),7.13－7.17(m,2H),7.33－7.36(m,2H),7.71(s,1H).對C17 H20 ClFN4 O之正確質量計算值：350.1；實測值：LCMS m/z(%)＝351.1(M＋H＋35 Cl,100%),353.1(M＋H＋37 Cl,32%).
實例1.78：(4－氯基－1－乙基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物16)之製備 標題化合物係按實例1.77中所述之類似方式，使用4－氯基－1－乙基－1H－吡唑－3－羧酸(44毫克，0.25毫莫耳)製成，以獲得TFA鹽(47毫克)，為白色固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.48(t,J＝8.0 Hz,3H),2.80－3.00(m,4H),3.09－3.13(m,4H),3.32－3.36(m,2H),3.50－3.70(m,2H),4.20(q,J＝8.0 Hz,2H),7.13－7.17(m,2H),7.33－7.36(m,2H),7.76(s,1H).對C18 H22 ClFN4 O之正確質量計算值：364.2；實測值：LCMS m/z(%)＝365.1(M＋H＋35 Cl,100%),367.1(M＋H＋37 Cl,32%).
實例1.79：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物22)之製備步驟A：中間物4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯之製備 將4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(500毫克，2.44毫莫耳)、1－N－Boc六氫吡(454毫克，2.44毫莫耳)、六氟磷酸O－(7－氮苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(1.11克，2.92毫莫耳)及三乙胺(1.0毫升)在THF(3毫升)中之混合物，於微波中，在100℃下加熱5分鐘。使粗製物藉HPLC純化，而得標題化合物之TFA鹽(820毫克)，為灰白色固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 1.49(s,9H),3.43－3.46(m,2H),3.50－3.53(m,4H),3.68－3.70(m,2H),3.91(s,3H),7.69(s,1H).對C14 H21 BrN4 O3 之正確質量計算值：372.1：實測值：LCMS m/z(%)＝373.1(M＋H＋79 Br,100%),375.1(M＋H＋81 Br,97%).
步驟B：中間物(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－六氫吡 －1－基－甲酮之製備 將得自步驟A之4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(800毫克，2.14毫莫耳)與二氧陸圜中之HCl(4N，5.36毫升)在室溫下攪拌1小時。於減壓下移除溶劑，而得標題化合物之鹽酸鹽(585毫克)，為淡黃色固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 3.20－3.26(m,4H),3.92(s,3H),3.98－4.05(m,4H),7.71(s,1H),9.40－9.50(bs,2H).對C9 H13 BrN4 O之正確質量計算值：272.0；實測值：LCMS m/z(%)＝273.0(M＋H＋79 Br,100%),275.0(M＋H＋81 Br,97%).
步驟C：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物22)之製備 將(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－六氫吡－1－基－甲酮鹽酸鹽(46.4毫克，0.15毫莫耳)、1－(2－溴－乙基)－4－甲氧基－苯(35.5毫克，0.165毫莫耳)、碳酸鉀(41.4毫克，0.3毫莫耳)及碘化鈉(11毫克，0.075毫莫耳)在乙腈(1.5毫升)中之混合物，於微波照射下，在100℃下加熱20分鐘。使粗製混合物藉HPLC純化，而得標題化合物之TFA鹽(45毫克)，為白色固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 3.05－3.07(m,4H),3.30－3.35(m,4H),3.55－3.66(m,4H),3.82(s,3H),3.92(s,3H),6.94－6.97(m,2H),7.22－7.26(m,2H),7.72(s,1H).對C18 H23 BrN4 O2 之正確質量計算值：406.1；實測值：LCMS m/z(%)＝407.4(M＋H＋79 Br,100%),409.4(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.80：2－[4－(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羰基)－六氫吡 －1－基]－1－(2,4－二氟－苯基)－乙酮(化合物81)之製備 標題化合物係按實例1.79中所述之類似方式，使用2－溴基－1－(2,4－二氟－苯基)－乙酮(38.7毫克，0.165毫莫耳)製成，而得TFA鹽(38毫克)，為白色固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 3.41－3.52(m,4H),3.92(s,3H),4.02－4.15(m,4H),4.68(d,2H),7.18－7.25(m,2H),7.73(s,1H),8.08－8.14(m,1H).對C17 H17 BrF2 N4 O2 之正確質量計算值：426.1；實測值：LCMS m/z(%)＝427.2(M＋H＋79 Br,100%),429.2(M＋H＋81 Br,97%).
實例1.81：(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氟苯基)－丙基1－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物69)之製備 在－78℃下，於THF中之(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡－1－基}－甲酮(45毫克，0.128毫莫耳)內，添加n－BuLi(1.6M，0.4毫升)。將混合物在此溫度下攪拌1小時。然後添加碘化甲烷(182毫克，1.28毫莫耳)。使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。以H2 O使反應淬滅，及在減壓下濃縮混合物。使粗產物藉HPLC純化，而得標題化合物之TFA鹽，為白色固體。對C18 H22 ClFN4 O之正確質量計算值：364.2；實測值：LCMS m/z(%)＝365.5(M＋H＋35 Cl,100%),367.5(M＋H＋37 Cl,32%).
實例1.82：(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(4－氟苯基)－2－甲基－丙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物63)之製備 標題化合物係按實例1.81中所述之類似方式製成，以獲得TFA鹽，為白色固體。對C19 H24 ClFN4 O之正確質量計算值：378.2；實測值：LCMS m/z(%)＝379.4(M＋H＋35 Cl,100%),381.4(M＋H＋37 Cl,32%).
實例1.83：{4－[2－(4－氟苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－(1－甲基－5－三氟甲基－1H－吡唑－3－基)－甲酮(化合物83)之製備 標題化合物係按實例1.77中所述之類似方式，使用1－甲基－5－三氟甲基－1H－吡唑－3－羧酸(58毫克，0.3毫莫耳)製成，而得TFA鹽(100毫克)，為白色固體。1 H NMR(乙腈－d3 ,400 MHz)δ 3.06－3.15(m,4H),3.31－3.38(m,4H),3.44－3.70(m,2H),4.04(s,3H),4.73(s,1H),5.04(s,1H),7.11－7.20(m,3H),7.31－7.40(m,2H).對C18 H20 F4 N4 O之正確質量計算值：384.2；實測值：LCMS m/z＝385.2(M＋H＋ ).
實例1.84：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(2,4－二氟－苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物84)之製備步驟A：4－(2－(2,4－二氟苯基)乙醯基)六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯之製備 將2－(2,4－二氟苯基)醋酸(5.00克，29.1毫莫耳)、1H－苯并[d][1,2,3]***－1－醇(4.46克，29.1毫莫耳)、N－乙基－N'－(3－二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(5.57克，29.1毫莫耳)及三乙胺(4.05毫升，29.1毫莫耳)在DCM(30毫升)中攪拌15分鐘。添加六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(2.71克，14.5毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌8小時。將反應物以DCM(10毫升)稀釋，且以1N NaOH(5毫升)，接著以1M檸檬酸(5毫升)洗滌。使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得油狀物，使其藉RP－HPLC純化。使最良好之溶離份凍乾，而得物質，使其以NaHCO3 (75毫升)中和，並以EtOAc(2 x 200毫升)萃取。使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物(1.68克)，為黃色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 1.42(s,9H),3.25－3.39(m,4H),3.42－3.48(m,2H),3.49－3.56(m,2H),3.74(s,2H),7.02(dt,J＝2.7,8.5 Hz,1H),7.18(dt,J＝2.6,9.7 Hz,1H),7.25－7.33(m,1H).對C17 H22 F2 N2 O3 之正確質量計算值：340.2；實測值：LCMS m/z＝341.3(M＋H＋ ).
步驟B：4－(2,4－二氟苯乙基)六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯之製備 使4－(2－(2,4－二氟苯基)乙醯基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.12克，3.30毫莫耳)溶於THF(8.5毫升)中，並添加硼烷－四氫呋喃複合物(1.0M，15.8毫升，15.8毫莫耳)。使反應物在66℃下回流。逐滴以甲醇(0.4毫升)慢慢使反應淬滅。接著添加0.5M HCl(10.0毫升)，且將混合物以EtOAc(2 x 100毫升)萃取。使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得殘留物，使其藉RP－HPLC純化。將最良好之溶離份添加至NaHCO3 (20毫升)中，並以EtOAc(2 x 100毫升)萃取。使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物(1.08克)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 1.41(s,9H),2.80－2.96(m,6H),3.10－3.03(m,2H),3.50－3.60(m,4H),7.06(dt,J＝2.6,8.5 Hz,1H),7.22(dt,J＝2.6,9.6 Hz,1H),7.38－7.46(m,1H).對C17 H24 F2 N2 O2 之正確質量計算值：326.2；實測值：LCMS m/z＝327.1(M＋H＋ ).
步驟C：1－(2,4－二氟苯乙基)六氫吡 之製備 使4－(2,4－二氟苯乙基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.853克，2.61毫莫耳)溶於二氧陸圜中之4M HCl(10.0毫升)內，並攪拌1小時。使反應物濃縮，而得標題化合物之二鹽酸鹽(0.718克，92%產率)，為淡色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 2.95－3.75(m,12H),6.03－6.80(bs,1H),7.04－7.12(m,1H),7.24(dt,J＝2.6,9.6 Hz,1H),7.39－7.50(m,1H).對C12 H16 F2 N2 之正確質量計算值：226.1；實測值：LCMS m/z＝227.2(M＋H＋ ).
步驟D：(4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(2,4－二氟－苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物84)之製備 於厚壁密封管中，將4－溴基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(0.0194克，0.0583毫莫耳)、1－(2,4－二氟苯乙基)六氫吡(0.0145克，0.0641毫莫耳)、六氟磷酸O－(7－氮苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(0.0244克，0.0641毫莫耳)及三乙胺(0.0162毫升，0.117毫莫耳)在THF(0.5毫升)中合併。將反應混合物於微波照射下，在100℃下加熱10分鐘。使反應混合物濃縮，然後藉RP－HPLC純化。使最良好之溶離份凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(0.015克)，為黃色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 2.90－3.80(m,10H),3.87(s,3H),4.18－4.40(bs,1H),4.45－4.69(bs,1H),7.07－7.16(m,1H),7.23－7.33(m,1H),7.39－7.47(m,1H),8.09(s,1H).對C17 H19 BrF2 N4 O之正確質量計算值：412.1；實測值：LCMS m/z(%)＝413.1(M＋H＋79 Br,100%),415.1(M＋H＋81 Br,98%).
實例1.85：(4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－{4－[2－(2,4－二氟－苯基)－乙基]－六氫吡 －1－基}－甲酮(化合物85)之製備 於4－氯基－1－甲基－1H－吡唑－3－羧酸(6.81毫克，42.4微莫耳)、六氟磷酸O－(7－氮苯并***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(16.1毫克，42.4微莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(18.5微升，106微莫耳)在DMA(0.5毫升)中之混合物內，添加1－(2,4－二氟苯乙基)六氫吡(80.0毫克，35.4微莫耳)在DMA(0.5毫升)中之溶液。將反應混合物在厚壁密封管中，於微波照射下，在120℃下加熱20分鐘。使反應混合物濃縮，然後藉RP－HPLC純化。使最良好之溶離份凍乾，而得標題化合物之TFA鹽(5.60毫克)，為白色固體。對C17 H19 ClF2 N4 O之正確質量計算值：368.1；實測值：LCMS m/z(%)＝369.3(M＋H＋35 Cl,100%),371.3(M＋H＋37 Cl,32%).
實例2：受體表現
A. pCMV 雖然多種表現載體係為此項技藝中可取用，但所使用之較佳載體為pCMV。此載體係於1998年10月13日被寄存於美國培養物類型收集處(ATCC)(10801 Blvd.大學,Manassas,VA 20110－2209 USA)，在關於國際認知之微生物寄存之布達佩斯(Budapest)條約之條款下，以達成專利程序之目的。此DNA係由ATCC測試，且測定為存活。ATCC已對pCMV指定下列寄存物編號：ATCC # 203351。
B.轉移感染程序 對於IP蓄積檢測(實例6)，係將HEK293細胞轉移感染，而對於DOI結合檢測(實例3)，係將COS7細胞轉移感染。此項技藝中所習知之數種擬案可用以轉染此等細胞。下列擬案係為本文中用於COS7或HEK293細胞之轉移感染程序之代表例。
於第一天，係將COS－7細胞或HEK293細胞覆蓋於24－井板上，通常個別為1 x 105 個細胞/井或2 x 105 個細胞/井。於第二天，使細胞轉染，其方式是首先混合0.25微克cDNA於50微升不含血清DMEM/井中，然後是2微升帶脂胺(lipofectamine)於50微升不含血清DMEM/井中。將此等溶液(轉移感染培養基)溫和地混合，並在室溫下培養15－30分鐘。將細胞以0.5毫升PBS洗滌，然後將400微升不含血清培養基與轉移感染培養基混合，並添加至細胞中。接著，將細胞在37℃/5% CO2 下培養3－4小時。然後，移除轉移感染培養基，並以1毫升/井之正規生長培養基置換。
對HEK293細胞，於第一天，每150毫米板係浮出覆蓋13 x 106 個細胞。於第二天，每板添加2毫升血清OptimemI(Invitrogen公司)，接著添加60微升帶脂胺與16微克cDNA。應注意的是，帶脂胺必須在添加cDNA之前，添加至OptimemI中，並充分混合。趁帶脂胺與cDNA間之複合物正在形成時，小心地吸出培養基，並將細胞溫和地以5毫升OptimemI培養基沖洗，接著小心吸出。然後，將12毫升OptimemI添加至各板中，並添加2毫升轉移感染溶液，接著為在37℃下，於5% CO2 培養器中之5小時培養。然後，將板小心地抽吸，並添加25毫升完全培養基至各板，然後培養細胞直到使用為止。
實例3：結合檢測
本發明化合物係使用放射配位體結合檢測，測試具結合至5－HT2A 血清素受體無性繁殖系細胞膜製劑之能力。簡言之，係將COS細胞暫時地以含有人類5－HT2A 受體(受體之順序，可參閱美國專利6,541,209,順序識別碼：24)之pCMV表現載體轉染。
A.放射配位體結合檢測用之粗製細胞膜製劑之製備 將已以重組人類5－HT2A 血清素受體轉染之COS7細胞培養，歷經轉移感染後48小時，收集，以冰冷磷酸鹽緩衝之鹽水pH 7.4(PBS)洗滌，然後於4℃下，在48,000克下離心20分鐘。接著，使細胞丸粒再懸浮於含有20 mM HEPES pH 7.4與0.1 mM EDTA之洗滌緩衝劑中，在冰上使用Brinkman Polytron均化，且於4℃下，在48,000克下再離心20分鐘。然後，使所形成之丸粒再懸浮於20 mM HEPES,pH 7.4中，在冰上均化，及離心(於4℃下，48,000克下，歷經20分鐘)。將粗製細胞膜丸粒儲存於－80℃下，直到用於放射配位體結合檢測。
B.[ 125 I]DOI放射配位體結合檢測 關於人類5－HT2A 血清素受體之放射配位體結合檢測，係使用5－HT2 催動劑[125 I]DOI作為放射配位體進行。為界定非專一性結合，將10 μM DOI使用於所有檢測。對於競爭性結合研究，係使用0.5 nM[125 I]DOI，並於0.01 nM至10 μM之範圍內檢測化合物。檢測係以總體積200微升，於96－井Perkin Elmer GF/C濾板中，在檢測緩衝液(50 mM Tris－HCl,pH 7.4,0.5 mM EDTA,5 mM MgCl2 及10 μM巴吉林(pargyline))內進行。檢測培養係在室溫下進行60分鐘，並藉由反應混合物在經預浸泡於0.5% PEI中之Whatman GF/C玻璃纖維濾器上，使用Brandel細胞採集器，在真空壓力下，藉由快速過濾而被終止。然後，將濾器以冰冷洗滌緩衝劑(50 mM Tris－HCl,pH 7.4)洗滌數次。接著，使板在室溫下乾燥，並於Wallac MicroBeta閃爍計數器中計數。本發明之某些化合物及其相應活性值係示於表B中。
本發明之某些其他化合物，在此項檢測中，具有範圍從約10 μM至約1 nM之活性值。
實例4：5－HT 2A 受體結合
動物： 使動物(史泊格多利(Sprague－Dawley)大白鼠)犧牲，並迅速解剖腦部，且冷凍於被保持在－42℃下之異戊烷中。水平切片係在低溫恒溫器上製備，並保持在－20℃下。
LSD置換擬案： 麥角酸二乙基醯胺(LSD)為有效5－HT2A 血清素受體與多巴胺D2 受體配位體。化合物對任一種或兩種此等受體之選擇性之指標，係涉及經放射性標識結合之LSD自預處理腦部切片之置換。對於此等研究，可利用經放射性標識之125 I－LSD(NEN生命科學,Boston,MA；目錄編號NEX－199)；亦可利用史皮普酮(spiperone)(RBI,Natick,MA；目錄編號s－128)，一種5－HT2A 受體與多巴胺D2 受體拮抗劑。緩衝劑包含50毫微莫耳濃度TRIS－HCl,pH 7.4。
將腦部切片在(a)緩衝劑加上1毫微莫耳濃度125 I－LSD；(b)緩衝劑加上1毫微莫耳濃度125 I－LSD與1微莫耳濃度史皮普酮(spiperone)；或緩衝劑加上1毫微莫耳濃度125 I－LSD與1微莫耳濃度吾人感興趣之化合物中，於室溫下培養30分鐘。然後，將切片於4℃下，在緩衝劑中洗滌2 x 10分鐘，接著在已蒸餾之H2 O中20秒。接著，使載玻片風乾。
於乾燥後，將切片添附至X－射線底片(Kodak Hyperfilm)上，並曝光4天。
實例5：活體外人類血小板凝集檢測
測試本發明化合物，關於其使人類血小板凝集之能力。凝集檢測係使用Chrono－Log光學凝集計410型進行。人類血液(~100毫升)係在室溫下，從人類供體收集至含有3.8%檸檬酸鈉(淡藍色頂部)之玻璃真空容器中。富含血小板之血漿(PRP)係於室溫下，經由在100克下離心15分鐘而分離。在移除含水PRP層後，經由在2400克下高速離心20分鐘，製備缺乏血小板之血漿(PPP)。計數血小板，並經由以PPP稀釋，將其濃度設定為250,000個細胞/微升。凝集檢測係根據製造者之詳細說明進行。簡言之，係將450微升PRP之懸浮液在玻璃比色杯中攪拌(1200 rpm)，並在建立基線後，添加1 μM ADP，接著為鹽水或1 μM 5－HT之任一種，及吾人感興趣之化合物(在所要之濃度下)，並記錄凝集回應。所使用ADP之濃度會造成最大凝集之大約10－20%。5－HT濃度係相應於產生最大增強作用之濃度。凝集之抑制百分比係計算自對照組與含有抑制劑試樣之光密度上之最高降低。僅評估增效作用。本發明之某些化合物，在此項檢測中，具有範圍從約80 μM至約10 nM之活性值。本發明之其他化合物，在此項檢測中，具有範圍從約8 μM至約10 nM之活性值。
實例6：磷酸肌醇酯(IP)蓄積檢測
A. 5－HT 2A 受體 本發明化合物可使用IP蓄積檢測，測試其活化5－HT2A 受體無性繁殖系之能力。簡言之，係使HEK293細胞暫時地以含有人類5－HT2A 受體(關於受體之順序，可參閱美國專利6,541,209,順序識別碼：24)之pCMV表現載體轉染。IP蓄積檢測可按下述進行。
B.構成上活性之5－HT 2A 受體 本發明化合物可使用IP蓄積檢測，測試其抑制構成上活性之5－HT2A 受體無性繁殖系之能力。簡言之，係使293細胞暫時地以含有構成上活性之人類5－HT2A 受體(關於受體之順序，可參閱美國專利6,541,209,順序識別碼：30)之pCMV表現載體轉染。此構成上活性之人類5－HT2A 受體含有部份A中所述之人類5－HT2A 受體，惟胞內圈環3(IC3)與細胞質尾係被其相應之人類INI 5－HT2C cDNA置換。IP蓄積檢測可按下述進行。
C. IP蓄積檢測擬案 於轉移感染後當天，移除培養基，並將細胞以5毫升PBS洗滌，接著小心吸出。然後，將細胞以2毫升0.05%胰蛋白酶進行胰蛋白酶化20－30秒，接著添加10毫升溫熱培養基，溫和地研製以解離細胞，且溫和地添加另外13毫升之溫熱培養基。接著，計數細胞，並將55,000個細胞添加至96－井無菌聚－D－離胺酸處理過之板中。在37℃下，於5% CO2 培養器中，在六小時培養期內允許細胞連附。然後，小心地吸出培養基，並將100微升不含肌醇之溫熱培養基加上0.5 μCi3 H－肌醇添加至各井中，並將板在37℃下，於5% CO2 培養器中培養18－20小時。
於隔天，小心地吸出培養基，然後添加0.1毫升檢測培養基，其含有不含肌醇/不含血清之培養基、10 μM巴吉林(pargyline)、10 mM氯化鋰及待測化合物，在所指示之濃度下。然後，將板在37℃下培養三小時，接著小心地抽吸井。然後，將200微升冰冷0.1 M甲酸添加至各井中。然後，此時可將板於－80℃下冷凍，直到進一步處理為止。然後，使已冷凍之板解凍，歷經一小時期間，並將井之內容物(大約220微升)置於被包含在多篩檢過濾板中之400微升經洗滌離子交換樹脂(AG1－X8)上，且培養10分鐘，接著在真空壓力下過濾。然後，將樹脂以9 x 200微升水洗滌，接著，藉由添加200微升1 M甲酸銨，及另外10分鐘培養，使已經氚化之磷酸肌醇酯(IP、IP2及IP3)溶離至收集板。然後，將溶離劑轉移至20毫升閃爍小玻瓶中，添加8毫升SuperMix或Hi－Safe閃爍藥液，並將小玻瓶在Wallac 1414閃爍計數器中計數0.5－1分鐘。
實例7：本發明化合物在大白鼠中，於DOI－所引致運動不足之減弱上之功效
在此實例中，可測試本發明化合物關於逆催動劑活性’其方式是測定此等化合物是否可在新環境之大白鼠中，減弱DOI－所引致之運動不足。DOI為會越過血液－腦部障壁之有效5－HT2 A/2 C受體催動劑。所使用之標準擬案係簡略地描述於下文。
動物：體重介於200－350克間之雄性史泊格多利(Sprague－Dawley)大白鼠係用於所有試驗。每個籠子係收容三至四隻大白鼠。
化合物：(R)－DOI HCl(C11 H16 INO2 .HCl)係得自Sigma－Aldrich，並使其溶於0.9%鹽水中。本發明化合物係於Arena醫藥公司(San Diego,CA)合成，並使其溶於100% PEG400中。DOI係以1毫升/公斤之體積，經皮下注射，而本發明化合物係以1毫升/公斤之體積，經口服投藥。
程序："運動神經監測器"(Hamilton－Kinder,Poway,CA)係用於所有活動度量。此裝置係使用紅外線光束記錄後腳。
運動活性測試係於亮循環期間，在上午9：00與下午4：00之間進行。於測試開始之前，允許動物30分鐘適應測試室之環境。
在測定本發明化合物對於DoI－所引致活動性不足之作用時，係首先將動物以媒劑或本發明化合物(1－10毫克/公斤)在其原本籠子中注射。二十五分鐘後，注射鹽水或DOI(1毫克/公斤鹽)。於DOI投藥後10分鐘，將動物放置在活動裝置中，並度量後腳站立活動，歷經10分鐘。
統計學與結果：結果(總後腳，於10分鐘內)係藉由t－試驗分析。P<0.05係被認為是有意義。如圖5 中所示，化合物35 係在大白鼠中減弱DOI－所引致之運動不足。此外，如圖6 中所示，化合物7亦在大白鼠中減弱DOI－所引致之運動不足。
實例8：在猴子中之血清素5－HT 2A 受體佔領研究
在此實例中，可度量本發明化合物之5－HT2A 受體佔領。此項研究可使用PET與18 F－阿坦色林(altanserin)，在恒河猴中進行。
放射配位體： 用於此佔領研究之PET放射配位體係為18 F－阿坦色林(altanserin)。18 F－阿坦色林(altanserin)之放射合成係以高比活性達成，且適用於活體內放射性標識5－HT2 A受體(參閱Staley等人,Nucl.Med.Biol. ,28：271－279(2001)及其中引用之參考資料)。放射配位體之品質控制問題(化學與放射化學純度、比活性、安定性等)與適當結合，係在使用於PET實驗中之前，於大白鼠腦部切片中確認。
藥物劑量與配方： 簡言之，係使放射性醫藥溶於pH約6－7之無菌0.9%鹽水中。於PET實驗之同一天，使本發明化合物溶於60% PEG 400－40%無菌鹽水中。
在人類中之血清素5－HT2A 佔領研究，已關於M100,907被報告過(Grunder等人,Neuropsychopharmacology ,17：175－185(1997)，與Talvik－Lofti等人,Psychopharmacology ,148：400－403(2000))。5－HT2A 受體之高佔領已關於各種口服劑量經報告(所研究之劑量範圍從6至20毫克)。例如，>90%之佔領係對20毫克之劑量報告(Talvik－Lofti等人,同前文出處)，其係轉化至約0.28毫克/公斤。因此，可預期M100,907之0.1至0.2毫克/公斤之靜脈內劑量，可能提供高受體佔領。0.5毫克/公斤劑量之本發明化合物，可用於此等研究。
PET實驗： 利用***(10毫克/公斤)使猴子麻醉，並使用0.7至1.25%異弗烷(isoflurane)保持著。典型上，猴子具有兩條靜脈內路線，各在每一手臂上。一條靜脈內路線係用以投予放射配位體，而另一路線係用以抽取血液試樣，以提供放射配位體以及冷藥物之藥物動力學數據。一般而言，快速血液試樣係當放射配位體被投予時取得，其接著係逐漸變小，於掃描結束時。每時間點係採取大約1毫升體積之血液，係其被旋轉而下，並將一部份血漿計數，以提供血液中之放射活性。
進行最初對照研究，以度量基線受體密度。於猴子上之PET掃描係間隔至少兩週。本發明之未標識化合物係以靜脈內方式投予，經溶於80% PEG 400：40%無菌鹽水中。
PET數據分析： PET數據係利用小腦作為參考區域，並使用分佈容積區域(DVR)方法分析。此方法已在非人類靈長類動物與人類研究中，被應用於18 F－阿坦色林(altanserin)PET數據之分析(Smith等人,Synapse,30：380－392(1998))。
實例9：本發明化合物與坐爾皮滇(Zolpidem)對於大白鼠δ功率之作用
在此實例中，本發明化合物對於睡眠與睡不著之作用，可與參考藥物坐爾皮滇(zolpidem)比較。藥物係在光亮期(不活動期)之中間期間投藥。
簡言之，本發明化合物係經測試其對於睡眠參數之作用，並與坐爾皮滇(5.0毫克/公斤,Sigma,St.Louis,MO)及媒劑對照物(80% Tween 80,Sigma,St.Louis,MO)比較。採用重複度量設計，其中各大白鼠係經由口腔灌食法接受七份個別服藥。第一與第七份服藥為媒劑，而第二份至第六份為待測化合物與坐爾皮滇，以抵消方式給予。由於所有服藥係於大白鼠連接至記錄裝置時投予，故在口腔灌食程序期間，採用60% CO2 /40% O2 氣體，以提供輕微鎮靜作用。大白鼠係在此程序後60秒內完全恢復。於服藥之間，最少經過三天。為測試化合物對於堅實睡眠之作用，服藥係發生在大白鼠正常不活動期之中間期間(在點燈之後6小時)。服藥典型上係發生在13：15與13：45之間，使用24小時符號表示法。所有服藥溶液均在服藥當天新製成。在各服藥之後，係連續地記錄動物，直到隔天移除光線為止(~30小時)。
動物記錄與手術程序： 動物係被收容於溫度控制記錄室中，於12/12亮/暗循環(於上午7：00點亮)下，並具有可隨意取用之食物與水。室溫(24±2℃)、濕度(50±20%相對濕度)及照明條件，係連續地經由電腦監控。藥物係按前述，經由口腔灌食法投予，於服藥之間具有最少三天。動物係根據NIH指引，每日檢查。
準備具有慢性記錄植入物之八隻雄性Wistar大白鼠(300±25克；查理士河(Charles River),Wilmington,MA)，以供連續腦電描記器(EEG)與肌電描記器(EMG)記錄。在異弗烷(isoflurane)麻醉(1－4%)下，將毛自頭顱頂部刮除，並將皮膚以貝達汀(betadine)與酒精消毒。施行背側中線切開術，顳肌回縮，並將頭顱燒灼，及以2%過氧化氫溶液徹底清潔。將不銹鋼螺絲(# 000)植入頭顱中，並充作硬膜外電極。將EEG電極於兩側放置，在距前囪＋2.0毫米AP與2.0毫米ML處，及在－6.0毫米AP與3.0毫米ML處。將多股加捻不銹鋼導線電極於兩側縫合在頸部肌肉中，供EMG記錄。EMG與EEG電極係被焊接至頭柱連接器，其係以牙科丙烯酸樹脂固定至頭顱。將切口以縫合線(絲織品4－0)閉合，並以局部方式投予抗生素。疼痛係藉由長效止痛劑(丁潑諾吩(buprenorphine))舒解，於手術後，以肌內方式投予一次。於手術後，將每隻動物置於乾淨籠子中，並觀察，直到其恢復。於研究之前，允許動物最少一週手術後恢復。
關於睡眠記錄，動物係經由電纜與抵消整流器連接至Neurodata 15型數據收集系統(Grass－Telefactor,West Warwick,RI)。於實驗開始之前，允許動物歷經至少48小時之適應環境期，並連接至記錄裝置，連續地在整個實驗期間，惟置換受到傷害之電纜。經放大之EEG與EMG信號係被數字化，並儲存於電腦上，使用SleepSign軟體(Kissei Comtec,Irvine,CA)。
數據分析： EEG與EMG數據係於10秒時期中，以目視方式評分，關於甦醒(W)、REMS及NREMS。經評分之數據係經分析，並以各狀態中每半小時所消耗之時間表示。關於各狀態之睡眠一次發作長度與發作次數，係以每小時倉箱計算。"一次發作"係包含一種特定狀態之兩個時期之最小值。在NREMS內之EEG δ功率(0.5－3.5 Hz)亦以每小時倉箱分析。在NREMS期間之EEG光譜，係以快速Fourier變換演算法，於未具有人為產物之所有時期上脫線獲得。δ功率係經正規化至平均δ功率，在NREMS中，於23：00與1：00之間，當δ功率通常最低之時間。
數據係使用重複度量ANOVA分析。亮期與暗期數據係個別地分析。於各大白鼠內之治療作用與於各大白鼠內達到治療作用之時間兩者，均被分析。由於施行兩種比較，故對於後hoc分析，需要P<0.025之最低值。當統計意義已自ANOVA發現時，係進行t－試驗，將所有化合物對媒劑，及待測化合物對坐爾皮滇(zolpidem)進行比較。
實例10：本發明化合物在抑制人類神經膠質細胞之JC病毒感染上之功效
本發明化合物可被証實會抑制人類神經膠質細胞之JC病毒感染，使用Elphick等人之活體外模式[Science (2004)306：1380－1383]，基本上如簡略地於此處所描述者。
細胞與JC病毒 人類神經膠質細胞系SVG(或其適當次代無性繁殖系，譬如SVG－A)係用於此等實驗中。SVG為藉由人類胎兒神經膠質細胞被來源有缺陷SV40突變型轉變所建立之人類神經膠質細胞系[Major等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA (1985)82：1257－1261]。將SVG細胞在經補充10%熱失活牛胎兒血清之Eagle氏最少必須培養基(Mediatech公司,Herndon,VA)中培養，並保持在潮濕37℃，5% CO2 培養器中。
JC病毒之Mad－1/SVE△菌種[Vacante等人,病毒學 (1989)170：353－361]係用於此等實驗。雖然JC病毒之宿主範圍典型上係受限於人類胎兒神經膠質細胞中之生長，但Mad－1/SVE△之宿主範圍係擴大至人類腎臟與猴子細胞類型。Mad－1/SVE△係在HEK細胞中繁殖。病毒滴定度係藉由人類O型紅血球之血球凝集進行度量。
抑制JC病毒感染之檢測 將正在覆蓋片條上生長之SVG細胞，於37℃下預培養45分鐘，使用或未使用經稀釋於含有2% FCS培養基中之本發明化合物。藉由說明而非限制，本發明化合物係在約1 nM至約100 μM之濃度下，在約10 nM至約100 μM之濃度下，在約1 nM至約10 μM之濃度下，或在約10 nM至約10 μM之濃度下使用。
然後，在MOI為1.0下添加JC病毒(Mad－1/SVE△)，並將細胞在37℃下，於本發明化合物持續存在下，培養1小時。接著，將細胞在PBS中洗滌3 x，並餵入含有本發明化合物之生長培養基。在感染後72小時，將V抗原陽性細胞藉由間接免疫螢光法評分(參閱下文)。對照組包括在感染後24與48小時，添加本發明化合物。受感染細胞在未經處理培養物中之百分比，係被設定在100%下。
間接免疫螢光法 關於V抗原表現之間接免疫螢光分析，係使正在覆蓋片條上生長之SVG細胞固定於冰冷丙酮中。為偵測V抗原表現，係接著將細胞在37℃下，使用得自PAB597之雜種瘤上層清液之1：10稀釋液，培養30分鐘。PAB597雜種瘤會產生單株抗體，抵抗SV40衣殼蛋白質VP1，其已被証實會與JC病毒VP1交叉反應。然後，將細胞洗滌，並以山羊抗－老鼠Alexa Fluor 488次生抗體，培養另外30分鐘。於最後洗滌後，將細胞以0.05%伊文氏藍進行對比染色，使用PBS中之90%甘油安裝於載玻片上，並呈現於Nikon E800外螢光範圍上。影像係使用Hamamatsu數位照像機拍攝，並使用Improvision軟體分析。
實例11：活體外狗血小板凝集檢測
自3隻雄性小獵犬匯集大約50毫升血液。用於分析化合物對於於血小板凝集作用之擬案，係與用於人類血小板者相同(參閱前文實例5)，惟使用5 μM ADP與2 μM 5－HT，以刺激血小板凝集之擴大。
實例12：在活體外之狗全血液凝集
在以待測化合物口服服藥後一小時，自雄性小獵犬收集全血液在5毫升真空容器中，並於真空容器中添加外源肝素(5 U/毫升)。凝集研究係利用全血液凝集計(Chronolog公司)評估。簡言之，係將全血液(400微升)添加至鹽水(600微升)中，並恒定攪拌且以5微克膠原(Chronolog公司)活化。血清素回應係藉由添加5－HT(Sigma)至2.5 μM之最後濃度中而獲得。
結果： 於單一大丸劑口服後，測試經選擇之化合物，關於破壞血小板凝集活性。獲得5－HT擴大血小板凝集之最大抑制之劑量，係被確認且用於比較。
實例13：大白鼠活體內血栓形成、出血、凝集PK檢測
血栓形成與出血時間： 此模式係在單一活著經服藥之大白鼠中，共同地度量血栓形成、出血時間、血小板凝集及藥物曝露。待測化合物係經由口服注射，被投予雄性老鼠(體重250－350克)，在不同濃度下，依化合物功效而定，範圍為1毫克/公斤－100毫克/公斤。動物係於投藥後大約30分鐘，使用戊巴比妥麻醉。一旦動物經完全麻醉，即使用經許可之手術技術，將動物之右股動脈單離成2個不同區段，大約4－6毫米長度，一個區域供探針安置，而一個供三氯化鐵貼片放置。然後，使動脈安定化，以允許自手術恢復。在安定化作用期間，係接著將動物插管，並放置在通風器(Harvard裝置公司)上，在75衝程/分鐘下，具有2.5立方公分之體積。在插管之後，且於安定化作用後，接著將微動脈探針(Transonic系統公司)放置在末梢單離股動脈上。一旦探針係在適當位置上，即使用Powerlab記錄系統(AD儀器)監測流動，以監測搏動流動之速率。將已浸泡在30%三氯化鐵中之小片塊濾紙放置在探針之動脈上游區域10分鐘。於三氯化鐵貼片安置5分鐘後，將大白鼠尾部之最後3毫米移除。然後，將此尾部放置在鹽水充填之小玻瓶中，於37℃下，並記錄出血至停止所花費之時間。於三氯化鐵貼片被移除後，記錄流量，直到動脈被堵塞，並記錄至堵塞之時間。
全血液凝集與PK： 在度量出血及至堵塞之時間後，藉由心臟穿刺，在肝素(5U/毫升)中獲得5毫升血液，供活體外凝集分析。在個別真空容器中收集另外500微升血液，供PK分析(血漿藥物濃度)。活體外凝集研究係利用全血液凝集計(Chronolog公司)評估。簡言之，係將全血液(400微升)添加至鹽水(600微升)中，並恒定攪拌，並以2.55微克膠原(Chronolog公司)活化。藉由添加5－HT(Sigma)至2.5 μM之最後濃度，獲得血清素回應。
結果： 具有可接受結合至大白鼠5－HT2A 血清素受體程度之待測化合物或參考化合物係經評估，關於血栓形成、出血及血小板活性在單一模式中之作用。這允許最正確証實待測化合物對於血小板所媒介血栓形成之作用與對於出血之作用之間隔。
熟諳此藝者將明瞭對本文所提出說明例之各種修正、添加、取代及變型，可在未偏離本發明之精神下施行，且因此係在本發明之範圍內經考量。所有上文引用之文件，包括但不限於出版刊物及臨時與正規專利申請案，均以其全文併於本文供參考。
圖1 係說明關於製備式(Ia )化合物之一般合成圖式。使單Boc－保護之六氫吡衍生物與α－溴基酮反應，移除Boc－基團，且隨後使六氫吡以吡唑衍生物醯基化。然後，可使酮接受進一步轉變成醇或肟。
圖2 係說明關於製備式(Ia )化合物之第二個一般合成圖式。可使單Boc－保護之六氫吡衍生物以烷基溴化物烷基化，或與羧酸反應，及隨後經還原，而得N－烷基六氫吡。在移除Boc－保護基時，式(Ia)化合物係經由六氫吡氮以吡唑羧酸衍生物，於HATU存在下之醯化作用而製成。此等化合物可經由以正－丁基鋰與碘化甲烷處理，而被烷基化。
圖3 係說明某些式(Ia )吡唑衍生物之溴化或氯化作用，其方式是個別以N－溴基琥珀醯亞胺或N－氯基琥珀醯亞胺處理。亦說明者為4－鹵基吡唑與芳族二羥基硼烷間之Suzuki偶合。
圖4 係說明關於製備式(Ia )化合物之第三個一般合成圖式。此處，係首先使單Boc－保護之六氫吡衍生物以吡唑羧酸衍生物，於HATU存在下醯基化。N－Boc基團之酸催化去除保護係接著為第二個六氫吡氮以烷基鹵化物之烷基化作用。
圖5 係說明在大白鼠中，化合物35 於減弱DoI－所引致之運動不足上之功效。
圖6 係說明在大白鼠中，化合物7 於減弱DoI－所引致之運動不足上之功效。
(無元件符號說明)

Claims (73)

  1. 一種式(Ia )化合物： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中：R1 與R2 係各獨立選自包括H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基芳基、芳基、C3 -C7 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基及硝基；且其中C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 -C6 醯基、C1 -C6 醯氧基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C1 -C6 烷基磺醯胺、C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基脲基、C1 -C6 烷胺基、C2 -C6 炔基、胺基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C2 -C6 二烷胺基、C2 -C6 二烷基羧醯胺、C2 -C6 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷基亞磺醯基、C1 -C6 鹵烷基磺醯基、C1 -C6 鹵烷硫基、鹵素、羥基、硝基、磺醯胺及硫醇；或R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C3 -C7 碳環基或C3 -C7 雜環基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 -C6 醯基、C1 -C6 醯氧基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基羧醯胺、 C1 -C6 烷基磺醯胺、C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基脲基、C1 -C6 烷胺基、C2 -C6 炔基、胺基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C2 -C6 二烷胺基、C2 -C6 二烷基羧醯胺、C2 -C6 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷基亞磺醯基、C1 -C6 鹵烷基磺醯基、C1 -C6 鹵烷硫基、鹵素、羥基、硝基、酮基、磺醯胺及硫醇；R3 係選自包括H、C1 -C6 烷基及芳基；且其中芳基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 -C6 醯基、C1 -C6 醯氧基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C1 -C6 烷基磺醯胺、C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基脲基、C1 -C6 烷胺基、C2 -C6 炔基、胺基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C2 -C6 二烷胺基、C2 -C6 二烷基羧醯胺、C2 -C6 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷基亞磺醯基、C1 -C6 鹵烷基磺醯基、C1 -C6 鹵烷硫基、鹵素、羥基、硝基、磺醯胺及硫醇；A與X係各為-CH2 CH2 -，各視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 烷基、羧基、氰基、C1 -C3 鹵烷基、鹵素、羥基及酮基；J為-CH2 CH2 -或-C(=NOMe)CH2 -，各視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 烷基、羧基、氰基、C1 -C3 鹵烷基、鹵素、羥基及酮 基；且Ar為芳基或雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 -C6 醯基、C1 -C6 醯氧基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C1 -C6 烷基磺醯胺、C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基脲基、C1 -C6 烷胺基、C2 -C6 炔基、胺基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C2 -C6 二烷胺基、C2 -C6 二烷基羧醯胺、C2 -C6 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷基亞磺醯基、C1 -C6 鹵烷基磺醯基、C1 -C6 鹵烷硫基、鹵素、C3 -C7 雜環基、羥基、硝基、磺醯胺及硫醇；其中：雜芳基表示3至14員芳族環系統，其包含單環、兩個稠合環或三個稠合環，其中至少一個環碳係被選自O、S及N之雜原子置換，其中N視情況被H、C1 -C4 醯基或C1 -C4 烷基取代；及C3 -C7 雜環基表示3至7員非芳族碳環，其中一、二或三個環碳係被選自O、S、S(=O)、S(=O)2 及NH之雜原子置換，其中N視情況被C1 -C4 醯基或C1 -C4 烷基取代，且環碳原子係視情況被酮基或硫代酮基取代；其條件是該化合物不為：1-(4-(1H-吡唑-3-羰基)六氫吡-1-基)-2-(4-氟基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1,2-二酮。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(Ic )：
  3. 如請求項1之化合物，其具有式(Ie )：
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各R1 與R2 係獨立選自包括H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基芳基、芳基、C3 -C7 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基及硝基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各R1 與R2 係獨立選自包括H、甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、2-甲基苯基、苯基、環丙基、三氟甲基、氟基、氯基、溴基、碘基、呋喃-2-基及硝基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 為H、鹵素或C1 -C6 烷基芳基；且R2 為H、C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基或硝基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 為H、氟基、氯基、溴基、碘基或2-甲基苯基；且R2 為H、甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、苯基、環丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C3 -C7 碳環基。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C5 碳環基。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3 係選自包括H、C1 -C6 烷基及芳基；且其中芳基係視情況被C1 -C6 烷氧基取代。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3 係選自包括H、C1 -C6 烷基及芳基；且其中芳基係視情況被甲氧基取代。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3 係選自包括H、甲基、乙基、第三-丁基、苯基及4-甲氧苯基。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A與X係各為-CH2 CH2 -，各視情況被C1 -C3 烷基取代。
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A與X係各為-CH2 CH2 -，各視情況被甲基取代。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A與X係各獨立為-CH2 CH2 -或-CH(CH3 )CH2 -。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中J為-CH2 CH2 -，視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 -C3 烷基、羥基、酮基及=NO-C1 -C3 烷基。
  17. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中J為-CH2 CH2 -，視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括甲基、羥基、酮基及=NOCH3 。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中J為-CH2 CH2 -、-C(=NOCH3 )CH2 -、-C=OCH2 -、-CH(CH3 )CH2 -、-C(CH3 )2 CH2 - 或-CHOHCH2 -。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Ar為芳基或雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及雜環基。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Ar為芳基或雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括甲氧基、甲烷磺醯基、三氟甲氧基、三氟甲基、氟基、氯基及四氫吡咯-1-基。
  21. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Ar為萘基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、4-甲烷磺醯基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基及6-氯基-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
  22. 如請求項1之化合物，其具有式(Ic)： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中：R1 為H、鹵素或C1 -C6 烷基芳基；R2 為H、C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基或硝基；或R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C3 -C7 碳環 基；R3 為H、C1 -C6 烷基、芳基或被C1 -C6 烷氧基取代之芳基；A與X係各為-CH2 CH2 -，各視情況被C1 -C3 烷基取代；J為-CH2 CH2 -，視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 -C3 烷基、羥基、酮基及=NO-C1 -C3 烷基；且Ar為芳基或雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及雜環基。
  23. 如請求項1之化合物，其具有式(Ic )： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中：R1 為H、氟基、氯基、溴基、碘基或2-甲基苯基；R2 為H、甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、苯基、環丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基；或R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C5 碳環基；R3 為H、甲基、乙基、第三-丁基、苯基及4-甲氧苯基；A與X係各獨立為-CH2 CH2 -或-CH(CH3 )CH2 -；J為-CH2 CH2 -、-C(=NOMe)CH2 -、-C=OCH2 -、-CH(CH3 )CH2 - 、-C(CH3 )2 CH2 -或-CHOHCH2 -；且Ar為萘基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、4-甲烷磺醯基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基及6-氯基-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
  24. 如請求項1之化合物，其具有式(Ie )： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中：R1 為H、鹵素或C1 -C6 烷基芳基；R2 為H、C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基或硝基；或R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C3 -C7 碳環基；R3 為H、C1 -C6 烷基、芳基或被C1 -C6 烷氧基取代之芳基；A與X係各為-CH2 CH2 -，各視情況被C1 -C3 烷基取代；J為-CH2 CH2 -，視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 -C3 烷基、羥基、酮基及=NO-C1 -C3 烷基；且Ar為芳基或雜芳基，各視情況被1,2,3,4或5個取代基 取代，取代基獨立選自包括C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及雜環基。
  25. 如請求項1之化合物，其具有式(Ie )： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中：R1 為H、氟基、氯基、溴基、碘基或2-甲基苯基；R2 為H、甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、苯基、環丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基；或R1 與R2 和彼等所結合之碳原子一起形成C5 碳環基；R3 為H、甲基、乙基、第三-丁基、苯基或4-甲氧苯基；A與X係各獨立為-CH2 CH2 -或-CH(CH3 )CH2 -；J為-CH2 CH2 -、-C(=NOMe)CH2 -、-C=OCH2 -、-CH(CH3 )CH2 -、-C(CH3 )2 CH2 -或-CHOHCH2 -；且Ar為萘基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、4-甲烷磺醯基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基及6-氯基-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
  26. 如請求項1之化合物，其係選自包括：2-[4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1- (4-氟苯基)-乙酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氯苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；1-(4-氟苯基)-2-[4-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-乙酮；2-[4-(4-溴基-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；5-{2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-乙基}-6-氯基-1,3-二氫-吲哚-2-酮；2-[(S)-4-(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-甲基-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；2-[4-(4-氯基-1-乙基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；2-[(S)-4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-甲基-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；2-[4-(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；1-(4-氟苯基)-2-[4-(1,4,5,6-四氫-環戊烷并吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-乙酮；2-[(R)-4-(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]- 1-(4-氟苯基)-乙酮；2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(3-氟苯基)-乙酮；2-[(R)-4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；(4-氯基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；2-[4-(1-第三-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-四氫吡咯-1-基-苯基)-乙酮；1-(4-氟苯基)-2-{4-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-[4-(5-第三-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-.乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-乙酮；(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]- 1-(4-氟苯基)-乙酮O-甲基-肟；(4-溴基-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；1-(4-氟苯基)-2-[4-(1-甲基-4-鄰-甲苯基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-乙酮；2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮；2-[4-(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(3-氟苯基)-乙酮；1-(4-氟苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-乙酮；(4-溴基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；2-[4-(5-環丙基-4-氟基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮；(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(3-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；1-(4-氟苯基)-2-[4-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-乙酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；2-[4-(5-乙基-4-氟基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]- 1-(4-氟苯基)-乙酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(3-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；2-[4-(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氯苯基)-乙酮；2-[4-(4-氯基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲酮；2-[4-(4-氟基-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-苯乙基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氯苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；1-(4-氟苯基)-2-[4-(5-異丙基-2H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-乙酮；(4-氯基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-碘基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-乙酮；2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(3,4-二氟-苯基)-乙酮；5-{2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1- 基]-乙醯基}-6-氯基-1,3-二氫-吲哚-2-酮；1-(4-氟苯基)-2-[4-(5-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-乙酮(4-溴基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；2-[4-(4-溴基-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；(4-溴基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{(S)-4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-3-甲基-六氫吡-1-基}-甲酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{(S)-4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-2-甲基-六氫吡-1-基}-甲酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2-氯苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-(5-異丙基-2H-吡唑-3-基)-甲酮；2-[4-(4-氯基-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{(S)-4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-3-甲基-六氫吡-1-基}-甲酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{(R)-4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-2-甲基-六氫吡-1-基}-甲酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(3-氯苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-六 氫吡-1-基}-甲酮；2-[4-(4-氯基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-2-甲基-丙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-萘-2-基-乙酮；2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮；1-(4-氟苯基)-2-[4-(5-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-乙酮；{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲酮2-[4-(4-溴基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-丙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氯苯基)-乙酮；2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(2-氟苯基)-乙酮；1-(4-氟苯基)-2-[4-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-乙酮；(4-溴基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{(R)-4-[2-(4-氟苯 基)-乙基]-3-甲基-六氫吡-1-基}-甲酮；1-(4-氟苯基)-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-乙酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{(R)-4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-3-甲基-六氫吡-1-基}-甲酮；1-(4-氟苯基)-2-[4-(5-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-乙酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羥基-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；2-[(S)-4-(4-溴基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；2-[4-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；2-[(S)-4-(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(2,4-二氟-苯基)-乙酮；2-[(S)-4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮；{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-甲酮；(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；及(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)- 乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮；或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
  27. 如請求項1之化合物，其係選自如下之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物：2-[(S)-4-(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-甲基-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮。
  28. 如請求項1之化合物，其係選自如下之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物：2-[(S)-4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-甲基-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮。
  29. 如請求項1之化合物，其係選自如下之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物：2-[4-(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮。
  30. 如請求項1之化合物，其係選自如下之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物：2-[(R)-4-(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮。
  31. 如請求項1之化合物，其係選自如下之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物：2-[4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮。
  32. 如請求項1之化合物，其係選自如下之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物：2-[(R)-4-(4-溴基-1- 甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮。
  33. 如請求項1之化合物，其係選自如下之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物：2-[(S)-4-(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮。
  34. 如請求項1之化合物，其係選自如下之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物：2-[(S)-4-(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-六氫吡-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮。
  35. 如請求項1之化合物，其係選自如下之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物：(4-溴基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮。
  36. 如請求項1之化合物，其係選自如下之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物：(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-六氫吡-1-基}-甲酮。
  37. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至36中任一項之化合物及藥學上可接受之載劑。
  38. 一種製備組合物之方法，其包括將如請求項1至36中任一項之化合物與藥學上可接受之載劑混合。
  39. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療睡眠病症。
  40. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療睡眠異常。
  41. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療失眠症。
  42. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療類睡症。
  43. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於增加緩慢波動睡眠。
  44. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於改善睡眠堅實。
  45. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於改善睡眠維持。
  46. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療5-HT2A 所媒介之病症。
  47. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療5-HT2A 所媒介之病症，選自包括冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫絕血性發作、絞痛、中風及心房纖維顫動。
  48. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療與血小板聚集有關聯之症狀。
  49. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在血管造形術或冠狀繞道手術之個體中降低血凝塊形成之危險。
  50. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之 用途，該藥劑係在個體中降低血凝塊形成之危險。
  51. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在患有心房纖維顫動之個體中降低血凝塊形成之危險。
  52. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療糖尿病相關病症。
  53. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療進行性多病灶白腦病。
  54. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療高血壓。
  55. 一種如請求項1至36中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛。
  56. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療人類或動物體的治療方法。
  57. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療5-HT2A 所媒介之病症之方法。
  58. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療5-HT2A 所媒介之病症，選自包括冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫絕血性發作、絞痛、中風及心房纖維顫動之方法。
  59. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療睡眠病症之方法。
  60. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療睡眠異常之方法。
  61. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療失眠症 之方法。
  62. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療類睡症之方法。
  63. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於增加緩慢波動睡眠之方法。
  64. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於改善睡眠堅實之方法。
  65. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於改善睡眠維持之方法。
  66. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療與血小板聚集有關聯之症狀之方法。
  67. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係在血管造形術或冠狀繞道手術之個體中降低血凝塊形成之危險之方法。
  68. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係在個體中降低血凝塊形成之危險之方法。
  69. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係在患有心房纖維顫動之個體中降低血凝塊形成之危險之方法。
  70. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療糖尿病相關病症之方法。
  71. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療進行性多病灶白腦病之方法。
  72. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療高血壓之方法。
  73. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療疼痛之方法。
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