CN103153062B - 杂环化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述了可调节PI3激酶活性的杂环实体，含有所述杂环实体的药物组合物以及使用这些化学实体治疗与PI3激酶活性相关的疾病和病状的方法。

Description

杂环化合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2010年5月24日的美国临时申请序列号61/347,814、提交于2010年12月22日的美国临时申请序列号61/426,466和提交于2011年2月23日的美国临时申请序列号61/445,981的优先权，以上每个申请通过引用整体并入本文。
背景技术
细胞的活性可通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号进行调节。将刺激性或抑制性信号传送至细胞内以引起细胞内响应的过程称为信号转导。在过去的几十年里，已阐明了信号转导事件级联，并发现其在多种生物反应中发挥着核心作用。已发现在信号转导途径的各个组成部分中的缺陷引起大量的疾病，包括多种形式的癌症、炎症性疾病、代谢紊乱、血管和神经元疾病(Gaestel等人，Current MedicinalChemistry(2007)14：2214-2234)。
激酶代表一类重要的信号分子。激酶通常可分类为蛋白激酶和脂质激酶以及某些表现出双特异性的激酶。蛋白激酶是磷酸化其他蛋白质和/或其自身(即，自磷酸化)的酶。根据其底物利用，通常可将蛋白激酶分为三个主要群组：酪氨酸激酶，其主要在酪氨酸残基上磷酸化底物(例如，erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)；丝氨酸/苏氨酸激酶，其主要在丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化底物(例如，mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)；以及双特异性激酶，其在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化底物。
脂质激酶是催化细胞内脂质磷酸化的酶。这些酶和所生成的磷酸化脂质及脂质衍生的生物活性有机分子，在包括细胞增殖、迁移、粘附和分化在内的许多不同的生理过程中发挥作用。一组特定的脂质激酶包括膜脂激酶，即催化包含在细胞膜中或与细胞膜相关的脂质的磷酸化的激酶。此类酶的实例包括磷酸肌醇激酶(诸如PI3-激酶、PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径是人类癌症中最高度突变的***之一。PI3K信号传导与许多其他疾病状态有关，这些疾病状态包括变应性接触性皮炎、类风湿关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症有关的病症以及心血管***的炎症性并发症，如急性冠脉综合征。
PI3K是磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基团的独特且保守的细胞内脂质激酶家族的成员。PI3K家族包含15种具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式的激酶(Katso等人，2001)。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常由酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体激活以产生PIP3，PIP3作用于下游效应物，如在Akt/PDK1、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶的途径中的那些下游效应物。通过PI(3)P和PI(3，4)P2的合成，II类和III类PI3-K在细胞内运输中起关键作用。
例如，PI3K的α同种型与多种人类癌症有关。已经证明，在内皮细胞迁移的控制中，血管发生选择性地需要PI3K的α同种型。(Graupera等人，Nature2008；453；662-6)。据认为，编码PI3Kα的基因中的突变或导致PI3Kα上调的突变发生于许多人类癌症中，诸如肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌和皮肤癌。通常，编码PI3Kα的基因中的突变是在螺旋和激酶结构域中的几个热点内聚集的点突变，如E542K、E545K和H1047R。已经证明，许多这样的突变是致癌的功能获得性突变。由于PI3Kα突变的高比率，靶向这一途径可提供宝贵的治疗机会。虽然其他的PI3K同种型诸如PI3Kδ或PI3Kγ主要在造血细胞中表达，但是PI3Kα与PI3Kβ为组成型表达。
尤其是，I类PI3K的δ同种型与许多疾病和生物过程有关。PI3Kδ主要在造血细胞中表达，这些细胞包括白细胞，诸如T-细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞。PI3Kδ整体地参与哺乳动物的免疫***功能，如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞的功能和嗜中性粒细胞的活性。由于其在免疫***功能中不可或缺的作用，在与不希望的免疫反应(诸如***反应、炎症性疾病、炎症介导的血管发生、类风湿关节炎、自身免疫性疾病如狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸***疾病)有关的许多疾病中也涉及到PI3Kδ。在免疫***功能中涉及到的其他I类PI3K包括PI3Kγ，其在白细胞信号传导中发挥着作用，并与炎症、类风湿关节炎和诸如狼疮的自身免疫性疾病有关。
PI3K信号转导途径的下游介质包括Akt和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。Akt拥有结合PIP3的血小板白细胞C激酶底物同源性(PH)结构域，导致Akt激酶的活化。Akt磷酸化许多底物，并且是针对不同细胞响应的一种关键的PI3K下游效应物。Akt的一个重要功能是通过TSC2的磷酸化和其他机制来提高mTOR的活性。mTOR是与PI3K家族的脂质激酶有关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR与众多的生物过程有关，这些生物过程包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动和存活。在多种类型的癌症中已报道了mTOR途径的调节异常。mTOR是一种多功能激酶，其整合生长因子和营养信号以调节蛋白质翻译、营养物摄取、自噬和线粒体功能。
由许多其他激酶介导的信号传导途径的调节异常是人类疾病发展中的关键因素。已在许多疾病状态中观察到异常或过量的蛋白激酶活性或表达，所述疾病包括良性和恶性增生性疾病，病症，如变应性接触性皮炎、类风湿关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症相关的病症以及诸如急性冠脉综合征的心血管***的炎性并发症。
因此，激酶，尤其是诸如PI3K的脂质激酶和诸如mTor的蛋白激酶是药物开发的主要靶标。本发明通过提供一类新的激酶抑制剂，满足了本领域的需求。
发明内容
一方面，本发明提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
W1为N、NR3或CR3；W2为N、NR4、CR4或C＝O；W3为N、NR5或CR5；W4为N或NR6，其中，没有两个以上的N原子且没有两个以上的C＝O基团相邻；
W5为N或NR7；
W6为N或CR8；
Wa和Wb独立地为N或CR9；
Wc和Wd之一为N，且另一个为O、NR10或S；
R1和R2独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分；
R3和R4独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分；
或R3和R4一起形成环状部分；
R5、R6、R7和R8独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分；
R9为烷基或卤素；且
R10为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分。
在式I化合物的一些实施方式中，W2为CR4，例如其中R4为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分。在一些实施方式中，R4为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
在其他实施方式中，W3为CR5。例如，W2和W3两者均为CH。在一些实施方式中，W6为CR8。在其他实施方式中，W1为N或CR3。在一些实施方式中，Wb为CR9或N。在一些实施方式中，W4为N。在其他实施方式中，W5为N。
在一些实施方式中，Wa为CR9且R9为烷基或氢。备选地，Wa为CR9且R9为烷基。在另一些实施方式中，Wa和Wb为CR9且R9为氢。
在一些实施方式中，Wc为N且Wd为O。在其他实施方式中，R2为氨基。在另一些实施方式中，R1为氢。
在一些实施方式中，本发明的化合物具有下式：
例如，化合物具有下式：
在一些实施方式中，Wc为N且Wd为O。在其他实施方式中，W2和W3为CH。在另一些实施方式中，R2为氨基。在一些实施方式中，R1为H。
在本发明化合物的一些实施方式中，W2为CR4且R4为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分。例如，R4为芳基、杂芳基、杂环烷基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分。备选地，R4为五元或六元杂芳基。在另一种情况下，R4为NR′R″且R′和R″与氮一起形成四元、五元或六元杂环部分，例如吗啉、哌嗪、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。在一些实施方式中，R4可进一步由以下基团取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分。
在又一个实施方式中，本发明提供包含药学上可接受的赋形剂和本文所公开的一种或多种化合物的组合物。在一些实施方式中，该组合物为液体、固体、半固体、凝胶或气溶胶形式。
在又一实施方式中，本发明提供用于抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，该方法包括：使PI3激酶与有效量的本文所公开的化合物接触。在一些实施方式中，PI3激酶是PI3激酶α。接触步骤可进一步包括接触表达一种或多种I型PI3激酶(包括PI3激酶α)的细胞。在一些实施方式中，所述方法进一步包括对细胞施用第二治疗剂。
本发明还提供了一种用于治疗与PI3激酶相关的病状的方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的本文所公开的化合物。在一些实施方式中，与PI3激酶相关的病状选自哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、***反应、过敏反应、类风湿关节炎、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、银屑病、再狭窄、良性***肥大、糖尿病、胰腺炎、增生性肾小球肾炎、糖尿病诱发的肾病、炎性肠病、动脉粥样硬化、湿疹、硬皮病、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而以相同的程度并入本文，犹如每个单独的出版物、专利或专利申请特别地和单独地被指出为通过引用而并入。
具体实施方式
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方式，但本领域技术人员明白这些实施方式仅以实例的方式提供。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员可以进行多种变化、改变和替换。应当理解，本文所述发明的实施方式的各种替代方案可用于实施本发明。所附的权利要求旨在限定本发明的范围，由此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。通过引用并入本文提及的所有专利和出版物。
如在本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数的指代物，除非上下文明确地另有指明。
如本文所用的“药剂”或“生物活性剂”是指生物学、药学或化学化合物或其他部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机分子或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化学治疗化合物。可以合成各种化合物，例如，小分子和低聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)以及基于各种核心结构的合成的有机化合物。此外，各种天然来源也可以提供化合物以供筛选，如植物或动物提取物等。熟练的技术人员可以很容易地认识到，对本发明的药剂的结构性质没有限制。
本文所用的术语“激动剂”是指通过抑制靶蛋白的活性或表达，而具有引发或增强靶蛋白的生物学功能的能力的化合物。因此，术语“激动剂”是在靶多肽的生物学作用的背景下定义的。虽然本文优选的激动剂与靶标特异性地相互作用(例如，结合)，但通过与靶多肽是其成员的信号转导途径的其他成员相互作用而引发或增强靶多肽的生物活性的化合物也明确包括在该定义中。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，且它们指通过抑制靶蛋白的活性或表达而具有抑制靶蛋白的生物学功能的能力的化合物。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是在靶蛋白的生物学作用的背景下定义的。虽然本文优选的拮抗剂与靶标特异性地相互作用(例如，结合)，但通过与靶蛋白是其成员的信号转导途径的其他成员相互作用而抑制靶蛋白的生物活性的化合物也明确包括在该定义中。由拮抗剂抑制的优选的生物活性与肿瘤的发展、生长或扩散或在自身免疫性疾病中显现的不期望的免疫应答相关。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”是指任何在肿瘤病状的治疗中有用的药剂。一类抗癌剂包括化学治疗剂。“化学治疗”是指通过各种方法，包括静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、经口腔或吸入方式或以栓剂的形式，对癌症患者施用一种或多种化学治疗药物和/或其他药剂。
术语“细胞增殖”是指细胞数目由于***而发生改变的现象。此术语还包括这样的细胞生长，通过这种细胞生长，细胞的形态发生与增殖信号一致的改变(例如，尺寸增加)。
术语“共同施用”、“联合施用”及其语法等同物，包括对动物施用两种或更多种药剂，以便这两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于动物内。共同施用包括在分开的组合物中同时施用、在分开的组合物中在不同时间施用，或在存在这两种药剂的组合物中施用。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现如以下定义的预期应用(包括但不限于疾病治疗)的本文所述化合物的量。治疗有效量可依赖于预期应用(体外或体内)，或正在接受治疗的个体和疾病状况，例如，个体的体重和年龄、疾病状况的严重程度、给药的方式等变化，其可以由本领域的一个普通技术人员很容易地确定。该术语也适用于将导致靶细胞中特定响应(例如，血小板粘附和/或细胞迁移的减少)的剂量。具体的剂量将依赖于所选择的特定化合物、应遵循的给药方案、是否与其他化合物结合施用、施用时间、所施用的组织、以及运载其的物理递送***而变化。
本文所用的“治疗”、“缓解”、“改善”可互换使用。这些术语是指用于获得有益的或预期的效果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。治疗益处意指根除或改善所治疗的基础病症。此外，治疗益处也可通过根除或改善与基础病症相关的一种或多种生理症状而实现，以致在患者中观察到改善，即使该患者仍可能受到基础病症折磨。对于预防益处，可将组合物施用给处于特定疾病发展风险中的患者，或报告了疾病的一种或多种生理症状的患者，即使可能尚未作出对该疾病的诊断。
如本文所用的“治疗效果”包含如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延缓或消除疾病或病状的出现、延缓或消除疾病或病状的症状的发作、减慢、停止、或逆转疾病或病状的进展或其任意组合。
术语“药学上可接受的盐”是指由本领域公知的多种有机和无机的抗衡离子衍生的盐。药学上可接受的酸加成盐可以利用无机酸和有机酸形成。可由其衍生出盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生出盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可利用无机碱和有机碱形成。可由其衍生出盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可由其衍生出盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方式中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何及所有溶剂、分散介质、涂料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这些介质和药剂在药物活性物质中的应用在本领域中是众所周知的。除了在任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况下，考虑将其用于本发明的治疗组合物中。补充的活性成分也可引入组合物中。
“信号转导”是一个过程，在此期间，将刺激性或抑制性信号传送至细胞内以引起细胞内反应。信号转导途径的调节物是指调节同一特定信号转导途径中的一种或多种细胞蛋白质的活性的化合物。调节物可增大(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号分子的活性。
术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”当应用于生物活性剂时，是指与脱靶信号传导活性相比，药剂通过与靶标直接或交互相互作用而选择性地降低靶标信号传导活性的能力。
本文所用的术语“B-ALL”是指B细胞急性淋巴细胞白血病。
“个体”是指动物，例如哺乳动物，例如人类。本文所述的方法在人类治疗和兽医应用中都是有用的。在一些实施方式中，患者是哺乳动物，并且在一些实施方式中，患者是人。
“放射治疗”是指使用从业者已知的常规方法和组合物，将患者暴露于辐射发射体，如发射α-粒子的放射性核素(例如，锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(LET)辐射发射体(即，β发射体)、转化电子发射体(例如，锶-89和钐-153-EDTMP)或高能辐射，包括但不限于X-射线、γ射线和中子。
“前药”旨在表示在生理条件下或通过溶剂分解作用可转变为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。当施用于个体时，前药可以是无活性的，但其在体内例如通过水解转变为活性化合物。前药化合物在哺乳动物有机体中往往提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见，例如，Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，第7-9，21-24页(Elsevier，Amsterdam))。前药的讨论提供于Higuchi，T等人，“Pro-drugsas Novel Delivery Systems，”A.C.S.Symposium Series，第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，编者Edward B.Roche，美国制药协会和Pergamon Press，1987年，两者通过引用整体并入本文。术语“前药”也意指包括任何共价结合的载体，当这样的前药施用至哺乳动物个体时，该载体在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药可通过以某种方式修饰存在于活性化合物中的官能团来制备，这样的修饰方式使得通过常规操作或在体内，将修饰物裂解为母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基被键合到任何基团的化合物，当活性化合物的前药施用至哺乳动物个体时，所述基团裂解而分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于，活性化合物中的醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
术语“在体内”是指发生于个体体内的事件。
术语“在体外”是指发生于个体体外的事件。例如，体外试验包括任何在个体体外运行的试验。体外试验包括基于细胞的试验，其中采用活细胞或死细胞。体外试验还包括其中未采用完整细胞的无细胞试验。
除非另有说明，本文所描述的结构还旨在包括差别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有其中由氘或氚取代氢或其中由13C-或14C-富集碳取代碳原子的结构的化合物在本发明范围之内。
本发明的化合物还可在一个或多个构成该化合物的原子上含有异常的原子同位素比例。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变体，无论有没有放射性，都包含在本发明的范围之内。
当在本文中针对诸如分子量的物理性质或诸如化学式的化学性质使用范围时，旨在包括范围内的所有组合及子组合和其中特定的实施方式。当术语“约”指数字或数值范围时，意指所提及的数字或数值范围为在实验变异性内(或在统计实验误差之内)的近似值，且因此该数字或数值范围可在例如所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(和相关的术语，诸如“包含”或“含有”或“具有”或“包括”)包括由所述特征“组成”或“基本上由其组成”的那些实施方式，例如，物质、组合物、方法或过程等的任何组合的实施方式。
以下缩写和术语在全文中具有所示的含义
PI3-K＝磷酸肌醇3-激酶；PI＝磷脂酰肌醇；PDK＝磷酸肌醇依赖性激酶；DNA-PK＝脱氧核糖核酸依赖性蛋白激酶；PIKK＝磷酸肌醇激酶样激酶；AIDS＝获得性免疫缺陷综合征；TLC＝薄层色谱法；MeOH＝甲醇；以及CHCl3＝氯仿。
本文所用的缩写具有它们在化学和生物学领域中的常规含义。“烷基”是指不含有不饱和键的仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，含有1至10个碳原子(例如，C1-C10烷基)。当其出现在本文中时，诸如“1至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数，例如，“1至10个碳原子”是指该烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3碳原子等一直到10个碳原子并包括10个碳原子组成，虽然本定义也涵盖其中没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方式中，其为C1-C4烷基。典型的烷基包括，但决不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基通过单键连接到该分子的其余部分，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非在本说明书中另有特别说明，烷基任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，且“炔烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳叁键组成的基团。饱和或不饱和的烷基部分均可以是支链、直链或环状的。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个双键，并含有2至10个碳原子(即，C2-C10烯基)。每当其在本文中出现时，诸如“2至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”意味着该烯基可以由2个碳原子、3个碳原子等一直到10个碳原子并包括10个碳原子组成。在某些实施方式中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方式中，烯基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5烯基)。烯基通过单键连接到该分子的其余部分，例如，次乙基(即，乙烯基)、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非在本说明书中另有特别说明，烯基任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个叁键，具有2至10个碳原子(即，C2-C10炔基)。每当其在本文中出现时，诸如“2至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”意味着该炔基可由2个碳原子、3个碳原子等一直到10个碳原子并包括10个碳原子组成。在某些实施方式中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施方式中，烯基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5炔基)。炔基通过单键连接到该分子的其余部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本说明书中另有特别说明，炔基任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“甲醛基”是指-(C＝O)H基团。
“羧基”是指-(C＝O)OH基团。
“氰基”是指-CN基团。
“环烷基”是指仅包含碳和氢的单环或多环基团，并可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(即，C2-C10环烷基)。每当其在本文中出现时，诸如“3至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“3至10个碳原子”意味着该环烷基可由3个碳原子等一直到10个碳原子并包括10个碳原子组成。在一些实施方式中，其为C3-C8环烷基。在一些实施方式中，其为C3-C5环烷基。环烷基的示例性实例包括，但不限于下列部分：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等。除非在本说明书中另有特别说明，环烷基任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，包括通过氧连接到母体结构的1至8个碳原子的直链、支链、环状结构及其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指含有1至6个碳的烷氧基。在一些实施方式中，C1-C4烷基是包括1至4个碳原子的直链和支链烷基的烷基。
术语“取代的烷氧基”是指其中烷基部分被取代的烷氧基(即，-O-(取代的烷基))。除非在本说明书中另有特别说明，烷氧基的烷基部分任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
术语“烷氧羰基”是指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)-的基团，其中烷氧基具有指定的碳原子数。因此，C1-C6烷氧羰基为通过其氧连接至羰基连接基团的具有1至6个碳原子的烷氧基。“低级烷氧羰基”是指其中烷氧基为低级烷氧基的烷氧羰基。在一些实施方式中，C1-C4烷氧基是包括1至4个碳原子的直链和支链烷氧基的烷氧基。
术语“取代的烷氧羰基”是指(取代的烷基)-O-C(O)-基团，其中该基团通过羰基官能团连接至母体结构。除非在本说明书中另有特别说明，烷氧羰基的烷基部分任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“酰基”是指(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、(杂烷基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-基团，其中该基团通过羰基官能团连接至母体结构。在一些实施方式中，其为C1-C10的酰基是指酰氧基团的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即3个其他环或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，杂环或链原子也计算在链或环原子总数内。除非在本说明书中另有特别说明，酰氧基的“R”任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“酰氧基”是指R(C＝O)O-基团，其中“R”为如本文所述的烷基、芳基、杂芳基、杂烷基或杂环烷基。在一些实施方式中，其为C1-C4酰氧基，酰氧基指酰氧基的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即3个其他环或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，杂环或链原子也计算在链或环原子总数内。除非在本说明书中另有特别说明，酰氧基的“R”任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氨基”或“胺”是指-N(Ra)2基团，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，除非在本说明书中另有特别说明。当-N(Ra)2基团具有2个非氢的Ra时，它们可以与氮原子一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。例如，-N(Ra)2意指包括但不限于，1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在本说明书中另有特别说明，氨基任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每一个均可任选地如本文所述取代。
术语“取代的氨基”也指如上所述的-NHRa和NRaRa基团的N-氧化物。可以通过用例如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理相应的氨基来制备N-氧化物。本领域技术人员熟悉进行N氧化反应的反应条件。
“酰胺”或“酰氨基”是指具有式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)，其中每个部分本身可任选地被取代。在一些实施方式中，其为C1-C4酰氨基或酰胺基团，其在该基团的碳总数中包括酰胺的羰基。酰胺中-N(R)2上的R2可以任选地与其所连接的氮一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。除非在本说明书中另有特别说明，酰氨基可任选地由本文针对烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基所述的一个或多个取代基独立地取代。酰胺可以是连接到式(I)的化合物上从而形成前药的氨基酸或肽分子。可以对本文所述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链进行酰胺化。制备此类酰胺的过程和特定的基团是本领域技术人员公知的，并可以很容易地在参考文献来源中找到，如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1999，其通过引用整体并入本文。
“芳香基”或“芳基”是指具有6至10个环原子的芳香基团(例如，C6-C10芳香基或C6-C10芳基)，其含有至少一个具有共轭π电子体系的环，该环为碳环(例如，苯基、芴基和萘基)。由取代的苯衍生物形成并在环原子上具有自由价的二价基团命名为取代的亚苯基。通过从具有自由价的碳原子上除去一个氢原子，而从名称以“基”结尾的单价多环烃基衍生而来的二价基团，通过在相应的单价基团的名称前加上“亚”而命名，例如，具有两个连接点的萘基被称为亚萘基。每当其在本文中出现时，诸如“6至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“6至10个环原子”意味着该芳基可由6个环原子、7个环原子等一直到10个环原子包括10个环原子组成。该术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻环原子对的环)基团。除非在本说明书中另有特别说明，芳基部分任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指(芳基)烷基—基团，其中芳基烷基部分经由该部分的烷基部分连接。芳基和烷基是如本文所公开的，并任选地由一个或多个被描述为分别适合于芳基和烷基的取代基的取代基所取代。
“酯”是指式-COOR的化学基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。可以对本文所述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链进行酯化。制备此类酯的过程和特定的基团是本领域技术人员公知的，并可以很容易地在参考文献来源中找到，如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1999，其通过引用整体并入本文。除非在本说明书中另有特别说明，酯基团任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氟烷基”是指由一个或多个如上所定义的氟基团取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等等。氟烷基的烷基部分可任选地如以上针对烷基所述取代。
“卤代”、“卤化物”或“卤素”均指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”以及“卤代烷氧基”包括由一个或多个卤素基团或其组合所取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤素为氟。
“杂烷基”，“杂烯基”和“杂炔基”包括任选取代的烷基、烯基和炔基，其含有一个或多个选自除碳以外的原子(例如，氧、氮、硫、磷或其组合)的骨架链原子。可以给出数值范围，例如，C1-C4杂烷基，它是指总的链长，在本例中为4个原子长。例如，-CH2OCH2CH3基团被称为“C4”杂烷基，其在原子链长度描述中包括杂原子中心。可通过在杂烷基链中的杂原子或碳连接至该分子的其余部分。杂烷基可由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂烷基芳基”是指-(杂烷基)芳基基团，其中杂烷基和芳基是如本文所公开的，且其任选地由一个或多个被描述为分别适合于杂烷基和芳基的取代基的取代基所取代。
“杂芳基”，或可替代地，“杂芳香基”，是指5至18元的芳香基团(例如，C5-C13杂芳基)，其包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子，并且其可以是单环、双环、三环或四环环体系。每当其在本文中出现时，诸如“5至18”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”意味着该杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等一直到18个环原子并包括18个环原子组成。通过从具有自由价的原子上除去一个氢原子，而从名称以“基”结尾的单价杂芳基基团衍生而来的二价基团，通过在相应的单价基团的名称前加上“亚”来命名，例如，具有两个连接点的吡啶基被称为亚吡啶基。含N的“杂芳香基”或“杂芳基”部分是指其中该环的至少一个骨架原子是氮原子的芳香基团。多环杂芳基可以是稠合或非稠合的。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任意原子连接到该分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于，氮杂环庚基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、苯并[b][1，4]噁嗪基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基、苯并***基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6，7-二氢-5H-环戊并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5，6-二氢苯并[h]噌啉基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚并[1，2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5，8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉基、1，5-萘啶基、1，6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮杂环庚基、噁唑基、环氧乙烷基、5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、硫杂吡喃基、***基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另有特别说明，杂芳基部分任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
取代的杂芳基还包括由一个或多个诸如吡啶基N-氧化物的氧化物取代基(-O-)取代的环体系。
“杂芳基烷基”是指具有连接到如本文所述的烷基部分的如本文所述的杂芳基部分的部分，其中通过烷基连接到该分子的其余部分。杂芳基和烷基是如本文所公开的，且任选地由一个或多个被描述为分别适合于杂芳基和烷基的取代基的取代基所取代。
“杂环烷基”是指包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3元至18元非芳香环基团。每当其在本文中出现时，诸如“3至18”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“3至18个环原子”意味着该杂环烷基可由3个环原子、4个环原子等一直到18个环原子并包括18个环原子组成。在一些实施方式中，其为C5-C10杂环烷基。在一些实施方式中，其为C4-C10杂环烷基。在一些实施方式中，其为C3-C10杂环烷基。除非在本说明书中另有特别说明，杂环烷基是单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合的或桥接的环体系。杂环烷基中的杂原子可任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂环烷基部分地或完全地饱和。杂环烷基可通过环的任意原子连接到该分子的其余部分。这样的杂环烷基基团的实例包括但不限于二噁烷基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代硫代吗啉基以及1，1-二氧代硫代吗啉基。除非在本说明书中另有特别说明，杂环烷基部分任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂环烷基”还包括双环环体系，其中一个非芳香环，通常有3至7个环原子，除1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子以外还含有至少2个碳原子，以及包含至少一个上述杂原子的组合；且另一个环，通常有3至7个环原子，任选地包含1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且不是芳香族的。
“杂环烷氧基”是指(杂环烷基)-O-部分，其中杂环烷基部分通过碳原子连接到氧，其中氧起连接体的作用将该部分连接到化合物上。杂环烷基是如本文所公开的，且任选地由一个或多个在本文中描述为适合于杂环烷基的取代基所取代。
“异构体”为具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅原子在空间的排列方式不同的异构体。“对映体”是一对互为非重叠镜像的立体异构体。一对对映体的1∶1混合物为“外消旋”混合物。术语“(±)”在适当情况下用来指示外消旋混合物。“非对映体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们并不是彼此的镜像。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S***指定的。当化合物是纯的对映体时，每个手性碳原子处的立体化学可以由R或S指定。已拆分的其绝对构型未知的化合物可根据其在钠D线的波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)来指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，且因此可以产生对映体、非对映体和其他依据绝对立体化学可以被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明的化学实体、药物组合物和方法旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间的混合物。旋光(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。化合物的光学活性可以通过任何合适的方法进行分析，包括但不限于手性色谱法和旋光测定法，且可确定一种立体异构体超越其他异构体的优势程度。
当本文所述的化合物含有烯烃双键或其他的几何不对称中心时，并且除非另有说明，其意指该化合物包括E和Z两种几何异构体。
“部分”是指分子的特定片段或官能团。通常认为化学部分是嵌入或附加到分子的化学实体。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“互变异构体”是可通过互变异构化互相转换的结构上不同的异构体。“互变异构化”是异构化的一种形式，且包括质子移变或质子转移互变异构化，可认为它是酸碱化学的子集。“质子移变互变异构化”或“质子转移互变异构化”涉及伴有键级变换的质子迁移，往往是单键与相邻的双键的互换。当可能发生互变异构化时(例如，在溶液中)，可达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的一个实例为酮-烯醇互变异构化。酮-烯醇互变异构化的一个具体实例是戊-2，4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构化的另一实例是酚-酮互变异构化。酚-酮互变异构化的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。
本发明的化合物还可以在一个或多个构成该化合物的原子上含有异常的原子同位素比例。例如，化合物可用放射性同位素进行放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变体，无论有没有放射性，都包含在本发明的范围之内。
“离去基团或原子”是指在反应条件下将从起始材料上裂解从而在指定位点促进反应的任何基团或原子。除非另有说明，此类基团的合适的实例是卤素原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
“保护基团”具有与其在有机合成中通常相关的含义，即这样一种基团，它选择性地阻断多官能团化合物中的一个或多个反应位点，以便可以选择性地在另一未保护的反应位点进行化学反应，且以便在选择性反应完成后可以很容易地除去该基团。例如，在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，JohnWiley & Sons，New York(1999)中已公开了各种保护基团。例如，羟基保护的形式是化合物中存在的至少一个羟基用羟基保护基团加以保护。同样，胺和其他反应基团可类似地加以保护。
“溶剂化物”是指与药学上可接受的溶剂的一个或多个分子物理缔合的化合物(例如，选自式I的化合物或其药学上可接受的盐)。应当理解，“式I的化合物”包括式I的化合物和该化合物的溶剂化物，及其混合物。
“取代的”是指提到的基团可由一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地和独立地选自酰基、烷基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、碳酸酯、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、酯、硫代羰基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、硝基、氧代、全卤代烷基、全氟烷基、磷酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、砜基、磺酸酯、尿素和氨基(包括单取代的和二取代的氨基)，及其被保护的衍生物。二取代的氨基包括与氨基上的氮一起形成环的那些基团，例如吗啉基。取代基自身可以被取代，例如，环烷基取代基可具有在一个或多个环碳上被卤素取代，等等。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的，并可在诸如上述Greene和Wuts的参考文献中找到。
“磺酰基”是指基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(任选取代的烷基)、-S(O2)-(任选取代的氨基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)和-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)。
“磺酰氨基”或“磺酰胺基”是指-S(＝O)2-NRR基团，其中每个R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)。在-S(＝O)2-NRR基团的-NRR中的R基团可以与它所连接的氮一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。在一些实施方式中，其为C1-C10磺酰氨基，其中在磺酰氨基中的每个R包含总共1个碳、2个碳、3个碳或4个碳。磺酰氨基任选地由一个或多个分别针对烷基、环烷基、芳基、杂芳基所描述的取代基所取代。
“砜基”是指-S(＝O)2OH基团。
“磺酸酯基”是指-S(＝O)2-OR基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)。磺酸酯基任选地在R上由一个或多个分别针对烷基、环烷基、芳基、杂芳基所描述的取代基所取代。
当取代基由其常规化学式所指定，从左至右书写时，它们同样包括从右至左书写该结构所产生的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
本发明的化合物也包括这些化合物的结晶形式和无定形形式，包括，例如，多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和该化合物的无定形形式，及其混合物。“结晶形式”、“多晶型物”和“新型”在本文中可互换使用，且旨在包括化合物的所有结晶形式和无定形形式，包括，例如，多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，及其混合物，除非提及特定的结晶形式或无定形形式。
“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”均指在与之一起描述的反应条件下呈惰性的溶剂，包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、二***、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、吡啶等等。除非指明与此相反，在本文所述反应中使用的溶剂均为惰性有机溶剂。除非指明与此相反，对于每克限定的试剂，1cc(或mL)的溶剂构成一体积当量。
对本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化，如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化程序(例如，过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法，或这些程序的组合)来实现。合适的分离和离析程序的具体说明可通过参考本文下面的实施例而获得。然而，也可以使用其他等效的分离或离析程序。
需要时，本发明化合物的(R)-和(S)-异构体(如果存在的话)可以通过本领域技术人员已知的方法进行拆分，例如，通过形成可通过例如结晶分离的非对映异构体盐或复合物；通过形成可通过例如结晶、气-液或液相色谱法分离的非对映异构体衍生物；一种对映体与对映体特异性试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，随后分离修饰的和未修饰的对映体；或在手性环境中的气-液或液相色谱法，例如在手性载体如具有结合的手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂的存在下。或者，也可以通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成或者通过不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体来合成特定的对映体。
本文所述的化合物可以任选地与药学上可接受的酸接触以形成相应的酸加成盐。本文所述的化合物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、螯合物、非共价复合物、前药及其混合物。在某些实施方式中，本文所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。此外，如果本文所述的化合物以酸加成盐的形式得到，则可通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果该产物是游离碱，可根据用于从碱性化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将会了解各种可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的合成方法。
如上所述，本发明提供了可用作一种或多种脂质激酶和/或蛋白激酶的拮抗剂的各种化合物。
一方面，本发明提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
W1为N、NR3或CR3；W2为N、NR4、CR4或C＝O；W3为N、NR5或CR5；W4为N，其中，没有两个以上的N原子且没有两个以上的C＝O基团相邻；
W5为N；
W6为N或CR8；
Wa和Wb独立地为N或CR9；
Wc和Wd之一为N，且另一个为O、NR10或S；
R1和R2独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分；
R3和R4独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分；
或R3和R4一起形成环状部分；
R5、R6、R7和R8独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分；
R9为烷基或卤素；且
R10为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分。
在一些实施方式中，式I的化合物作为互变异构体存在，且本发明涉及这样的互变异构体。
在一些实施方式中，R1为氢。在其他实施方式中，R1为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分。
在一些实施方式中，R2为氢。在其他实施方式中，R2为，例如，未取代的或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其他实施方式中，R2为未取代的或取代的烯基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5烯基，例如，乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或者未取代的或取代的炔基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5炔基，如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R2为未取代的或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代的或取代的芳基烷基(包括但不限于连接到烷基的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在其他一些实施方式中，R2为未取代的或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R2包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R2包括但不限于苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。本发明还提供这样的化合物，其中R2为未取代的或取代的杂芳基烷基，包括但不限于连接到烷基的如上所述的单环和双环杂芳基，该烷基依次包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或未取代的或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在又一些实施方式中，R2为未取代的或取代的杂环烷基，其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式I化合物的又一些实施方式中，R2为未取代的或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R2还可以是未取代的或取代的杂环烷氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其他实施方式中，R2为未取代的或取代的氨基，其中所述取代的氨基包括但不限于二甲氨基、二乙氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁氨基。在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的酰氧基、未取代的或取代的C1-C4酰氧基、未取代的或取代的烷氧羰基、未取代的或取代的酰氨基、或者未取代的或取代的磺酰氨基。在其他实施方式中，R2是-I、-F、-Cl或-Br的卤素。在一些实施方式中，R2选自氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素和碳酸酯。还考虑R2为-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在式I化合物的一些实施方式中，W1为CR3。R3可为，例如，氢、未取代的或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其他实施方式中，R3为未取代的或取代的烯基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5烯基，例如，乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或者未取代的或取代的炔基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5炔基，如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R3为未取代的或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代的或取代的芳基烷基(包括但不限于连接到烷基的单环或双环芳基，其中该烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在其他一些实施方式中，R3为未取代的或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R3包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R3包括但不限于苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。本发明还提供了式I的化合物，其中R3为未取代的或取代的杂芳基烷基，包括但不限于连接到烷基的如上所述的单环和双环杂芳基，该烷基依次包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方式中，R3为未取代的或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或未取代的或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在又一些实施方式中，R3为未取代的或取代的杂环烷基，其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式I化合物的又一些实施方式中，R3为未取代的或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R3还可以是未取代的或取代的杂环烷氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其他实施方式中，R3为未取代的或取代的氨基，其中所述取代的氨基包括但不限于二甲氨基、二乙氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁氨基。在一些实施方式中，R3为未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的酰氧基、未取代的或取代的C1-C4酰氧基、未取代或取代的烷氧羰基、未取代的或取代的酰氨基、或者未取代或取代的磺酰氨基。在其他实施方式中，R3是-I、-F、-Cl或-Br的卤素。在一些实施方式中，R3选自氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素和碳酸酯。还考虑R3为-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
式I化合物的R3还可以为NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成含有3至8个环原子的环状部分。如此形成的环状部分还可以包括一个或多个选自S、O和N的杂原子。如此形成的环状部分为未取代的或取代的，包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2-二氧化物(isothiazolidinyl1，2，dioxide)和硫代吗啉基。更多的非限制性的示例性环状部分如下：
本发明还提供式I的化合物，其中，当R3是由烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、磺酰氨基、酰氧基、烷氧羰基和NR′R″(其中R′和R″与氮一起形成环状部分)组成的组的成员时，R3任选地由一个或多个以下取代基取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、杂环烷氧基、烷氧基、酰氨基、氨基、磺酰氨基、酰氧基、烷氧羰基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分。上述取代基中的每一个都可进一步由选自烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、磺酰氨基、酰氧基、烷氧羰基、卤素、氰基、羟基、硝基、氧代、磷酸酯、尿素和碳酸酯的一个或多个取代基取代。
例如，本发明提供这样的化合物，其中当R3为烷基时，该烷基由NR′R″所取代，其中R′和R″与氮一起形成环状部分。如此形成的环状部分可以是未取代的或取代的。非限制性的示例性环状部分包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和硫代吗啉基。在式I化合物的其他实例中，当R3为烷基时，该烷基由杂环烷基取代，所述杂环烷基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。所有上面列出的杂环烷基取代基均可以是未取代的或取代的。
在式I化合物的又一些实例中，当R3为烷基时，该烷基由未取代的或取代的5、6、7、8、9或10元单环或双环杂芳基取代。单环杂芳基包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基包括但不限于苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
在式I化合物的其他实施方式中，R3为-NHR3'、-N(CH3)R3'、-N(CH2CH3)R3'、-N(CH(CH3)2)R3’或-OR3'，其中R3’为未取代的或取代的杂环烷基(它的非限制性实例包括4-NH哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-乙基哌啶-1-基、4-异丙基-哌啶-1-基和吡咯烷-3-基)，未取代的或取代的单环芳基，或者未取代的或取代的单环杂芳基(包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)。在一个实例中，R3为-O-芳基，即苯氧基。在另一个实例中，R3为-O-(4-甲基)哌啶-1-基或-O-(4-异丙基)哌啶-1-基。
在式I化合物的一些实施方式中，R3为以下部分之一：
在式I化合物的一些实施方式中，W1为NR3，其中R3为氢，未取代的或取代的C1-C10烷基(其包括但不限于-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)，或者未取代的或取代的C3-C7环烷基(其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。在式I化合物的其他实施方式中，R3为未取代的或取代的杂环烷基(其包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基)，或者未取代的或取代的C2-C10杂烷基(其包括但并不限于甲氧基乙氧基、甲氧基甲基和二乙基氨基乙基)。或者，R3为未取代的或取代的单环杂芳基(其包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)，或者未取代的或取代的单环芳基。
在其他的实施方式中，W1为C＝O。
在式I化合物的一些实施方式中，W2为CR4。R4可为，例如，氢，或者未取代的或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其他实施方式中，R4为未取代的或取代的烯基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5烯基，例如，乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或者未取代的或取代的炔基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5炔基，如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R4为未取代的或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代的或取代的芳基烷基(包括但不限于连接到烷基的单环或双环芳基，其中该烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在其他一些实施方式中，R4为未取代的或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R4包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R4包括但不限于苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
本发明还提供了式I的化合物，其中R4为未取代的或取代的杂芳基烷基，包括但不限于连接到烷基的如上所述的单环和双环杂芳基，该烷基依次包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方式中，R4为未取代的或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或者未取代的或取代的杂烷基(非限制性的实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在又一些实施方式中，R4为未取代的或取代的杂环烷基，其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式I化合物的又一些实施方式中，R4为未取代的或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R4还可以是未取代的或取代的杂环烷氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其他实施方式中，R4为未取代的或取代的氨基，其中所述取代的氨基包括但不限于二甲氨基、二乙氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁氨基。在一些实施方式中，R4为未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的酰氧基、未取代的或取代的C1-C4酰氧基、未取代或取代的烷氧羰基、未取代的或取代的酰氨基、或者未取代或取代的磺酰氨基。在一些实施方式中，R4是-I、-F、-Cl或-Br的卤素。在一些实施方式中，R4选自氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素或碳酸酯。还考虑R4为-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
式I化合物的R4还可以为NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成含有3至8个环原子的环状部分。如此形成的环状部分还可以包括一个或多个选自S、O和N的杂原子。如此形成的环状部分为未取代的或取代的，包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2-二氧化物(isothiazolidinyl1，2，dioxide)和硫代吗啉基。更多的非限制性的示例性环状部分如下：
本发明还提供式I的化合物，其中，当R4是由烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、磺酰氨基、酰氧基、烷氧羰基和NR′R″(其中R′和R″与氮一起形成环状部分)组成的组的成员时，R4任选地由一个或多个以下取代基取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、磺酰氨基、酰氧基、烷氧羰基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分。上述取代基中的每一个都可进一步由选自烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、磺酰氨基、酰氧基、烷氧羰基、卤素、氰基、羟基、硝基、氧代、磷酸酯、尿素和碳酸酯的一个或多个取代基取代。
例如，本发明提供这样的化合物，其中当R4为烷基时，该烷基由NR′R″所取代，其中R′和R″与氮一起形成环状部分。如此形成的环状部分可以是未取代的或取代的。非限制性的示例性环状部分包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2-二氧化物(isothiazolidinyl1，2，dioxide)和硫代吗啉基。在式I化合物的其他实例中，当R4为烷基时，该烷基由杂环烷基取代，所述杂环烷基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。上面列出的所有杂环烷基取代基均可是未取代的或取代的。
在式I化合物的又一些实例中，当R4为烷基时，该烷基由未取代的或取代的5、6、7、8、9或10元单环或双环杂芳基取代。单环杂芳基包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基包括但不限于苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
在式I化合物的一些实施方式中，W2为NR4，其中R4为氢、未取代的或取代的C1-C10烷基(其包括但不限于-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)，或未取代的或取代的C3-C7环烷基(其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。在式I化合物的其他实施方式中，R4为未取代的或取代的杂环烷基(其包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基)，或者未取代的或取代的C2-C10杂烷基(其包括但并不限于甲氧基乙氧基、甲氧基甲基和二乙基氨基乙基)。或者，R4为未取代的或取代的单环杂芳基(其包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)，或者未取代的或取代的单环芳基。
在一些实施方式中，R3和R4一起形成环状部分。这样的环状部分可含有，例如，3至8个环原子。如此形成的环状部分还可以包括一个或多个选自S、O和N的杂原子。如此形成的环状部分为未取代的或取代的。在一些实施方式中，取代基为C1-C10烷基(其包括但不限于-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)，或C3-C7环烷基(其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；杂环烷基(其包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基)，C2-C10杂烷基(其包括但并不限于甲氧基乙氧基、甲氧基甲基和二乙基氨基乙基)；单环杂芳基(其包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)，或者未取代的或取代的单环芳基。所述环状部分可具有一个或多个可以相同的或不同的取代基。
在一些实施方式中，由R3和R4所形成的环状部分由以下取代基中的至少一个所取代：
在式I化合物的一些实施方式中，W3为CR5。R5可为，例如，氢，或者未取代的或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在一个实施方式中，R5为H。在其他实施方式中，R5为未取代的或取代的烯基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5烯基，例如，乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或者未取代的或取代的炔基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5炔基，如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R5为未取代的或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代的或取代的芳基烷基(包括但不限于连接到烷基的单环或双环芳基，其中该烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在其他一些实施方式中，R5为未取代的或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R5包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R5包括但不限于苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
在式I化合物的一些实施方式中，W3为N或NR5，其中R5为氢、未取代的或取代的C1-C10烷基(其包括但不限于-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)，或者未取代的或取代的C3-C7环烷基(其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。在式I化合物的其他实施方式中，R5为未取代的或取代的杂环烷基(其包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基)，或者未取代的或取代的C2-C10杂烷基(其包括但并不限于甲氧基乙氧基、甲氧基甲基和二乙基氨基乙基)。或者，R5为未取代的或取代的单环杂芳基(其包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)，或者未取代的或取代的单环芳基。
在式I化合物的一些实施方式中，W4为N或NR6，其中R6为氢、未取代的或取代的C1-C10烷基(其包括但不限于-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)，或未取代的或取代的C3-C7环烷基(其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。在式I化合物的其他实施方式中，R6为未取代的或取代的杂环烷基(其包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基)，或者未取代的或取代的C2-C10杂烷基(其包括但并不限于甲氧基乙氧基、甲氧基甲基和二乙基氨基乙基)。或者，R6为未取代的或取代的单环杂芳基(其包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)，或者未取代的或取代的单环芳基。
在式I化合物的一些实施方式中，W6为N。在式I化合物的其他实施方式中，W6为CR8。R8可为，例如，氢，或者未取代的或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在一个实施方式中，R8为H。在其他实施方式中，R8为未取代的或取代的烯基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5烯基，例如，乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或者未取代的或取代的炔基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5炔基，如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R8为未取代的或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代的或取代的芳基烷基(包括但不限于连接到烷基的单环或双环芳基，其中该烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在其他一些实施方式中，R8为未取代的或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R8包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R8包括但不限于苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
在一些实施方式中，式I的化合物具有下式：
在其他实施方式中，式I的化合物为：
例如，式I的化合物为：
或
在一些实施方式中，式I的化合物为：
或
另一方面，本发明提供了子式Ia的化合物。在一个实施方式中，R1、R3、R4、R5和R8为氢。在另一个实施方式中，R1、R3、R5和R8为氢，且R4为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分。R4可为，例如，氢、未取代的或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其他实施方式中，R4为未取代的或取代的烯基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5烯基，例如，乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或者未取代的或取代的炔基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5炔基，如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R4为未取代的或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代的或取代的芳基烷基(包括但不限于连接到烷基的单环或双环芳基，其中该烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在其他一些实施方式中，R4为未取代的或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R4包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R4包括但不限于苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。本发明还提供了子式Ia的化合物，其中R4为未取代的或取代的杂芳基烷基，包括但不限于连接到烷基的如上所述的单环和双环杂芳基，该烷基依次包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方式中，R4为未取代的或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或者未取代的或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在又一些实施方式中，R4为未取代的或取代的杂环烷基，其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式I化合物的又一些实施方式中，R4为未取代的或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R4还可以是未取代的或取代的杂环烷氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其他实施方式中，R4为未取代的或取代的氨基，其中所述取代的氨基包括但不限于二甲氨基、二乙氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁氨基。在一些实施方式中，R4为未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的酰氧基、未取代的或取代的C1-C4酰氧基、未取代或取代的烷氧羰基、未取代的或取代的酰氨基、或者未取代或取代的磺酰氨基。在其他实施方式中，R4是-I、-F、-Cl或-Br的卤素。在一些实施方式中，R4选自氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素和碳酸酯。还考虑R4为-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。在一些实施方式中，R4还可以为NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成含有3至8个环原子的环状部分。如此形成的环状部分还可以包括一个或多个选自S、O和N的杂原子。如此形成的环状部分为未取代的或取代的，包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2-二氧化物(isothiazolidinyl1，2，dioxide)和硫代吗啉基。更多的非限制性的示例性环状部分如下：
另一方面，本发明提供了子式Ib的化合物。在一个实施方式中，R1、R4、R5和R8为氢。在另一个实施方式中，R1、R5和R8为氢，且R4为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环状部分。R4可为，例如，氢、未取代的或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其他实施方式中，R4为未取代的或取代的烯基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5烯基，例如，乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或者未取代的或取代的炔基(包括但不限于未取代的或取代的C2-C5炔基，如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R4为未取代的或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代的或取代的芳基烷基(包括但不限于连接到烷基的单环或双环芳基，其中该烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在其他一些实施方式中，R4为未取代的或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R4包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R4包括但不限于苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。本发明还提供式I的化合物，其中R4为未取代的或取代的杂芳基烷基，包括但不限于连接到烷基的如上所述的单环和双环杂芳基，该烷基依次包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方式中，R4为未取代的或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或者未取代的或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在又一些实施方式中，R4为未取代的或取代的杂环烷基，其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式I化合物的又一些实施方式中，R4为未取代的或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R4也可以是未取代的或取代的杂环烷氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其他实施方式中，R4是未取代的或取代的氨基，其中所述取代的氨基包括但不限于二甲氨基、二乙氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁氨基。在一些实施方式中，R4是未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的酰氧基、未取代的或取代的C1-C4酰氧基、未取代或取代的烷氧羰基、未取代的或取代的酰氨基、或者未取代或取代的磺酰氨基。在其他实施方式中，R4是-I、-F、-Cl或-Br的卤素。在一些实施方式中，R4选自氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素和碳酸酯。还考虑R4为-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。在一些实施方式中，R4还可以为NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成含有3至8个环原子的环状部分。如此形成的环状部分还可以包括一个或多个选自S、O和N的杂原子。如此形成的环状部分为未取代的或取代的，包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2-二氧化物和硫代吗啉基。更多的非限制性的示例性环状部分如下：
在一些实施方式中，取代基R3、R4、R5或R8可为表1中所示的任何取代基：
表1.式I化合物的R3、R4、R5、R8部分，各自独立地包括但不限于以下部分：
一般而言，本发明的化合物可通过以下反应流程来制备：
流程A：
本发明的化合物可以通过在流程A和B中大致描述的反应流程来合成。该合成通过式A的化合物与式B的化合物偶联生成式C的化合物而实现。该偶联步骤通常通过使用包括但不限于四(三苯基膦)钯的钯催化剂进行催化。该偶联通常在合适的碱的存在下进行，该碱的非限制性实例为碳酸钠。用于该反应的合适溶剂的一个实例是二氧杂环己烷水溶液。
用于流程A的式A的化合物具有式A的结构，其中T1为卤素，包括溴、氯、氟和碘，且其中其余取代基针对本发明化合物的式I和式II来定义。对于如式B所示的硼酸和酸衍生物，X为O或者S，且苯并噁唑或苯并噻唑部分可连接在4、5、6或7位处。
对于式B的化合物，G为氢或RG1，其中RG1为烷基、烯基或芳基。或者，B(OG)2合起来形成5元或6元环状部分。在一些实施方式中，式B的化合物为具有式E结构的化合物：
其中G为H或RG1；RG1为烷基、烯基或芳基。或者，B(OG)2合起来形成5元或6元环状部分；且RG2为H、氨基甲酸叔丁酯或酰基。
流程B：
流程B示出了用于合成式B′的化合物或任选地用在反应流程B中的式B″的化合物的示例性流程。如式B所述，M为杂环部分，如苯并噁唑基或苯并噻唑基。该反应通过式D的化合物与硼酸三烷基酯或硼酸衍生物反应以产生式B′的化合物来实现。硼酸三烷基酯包括但不限于硼酸三异丙酯，并且硼酸衍生物包括但不限于双(频哪醇)二硼。该反应通常在碱的存在下进行，该碱的非限制性实例为乙酸钾。该反应可在诸如二氧杂环己烷或四氢呋喃的溶剂中进行。
用于流程B中的式D的化合物为其中T2为卤素或另一种离去基团且M如上定义的化合物。可通过用诸如盐酸的酸处理而将式B′的化合物进一步转化为式B″的化合物。
可通过流程B合成的一些示例性式B化合物包括但不限于下式的化合物：
在需要时，苯并噁唑基部分(即式C的M1)上的取代基的脱保护(例如，从氨基取代基上除去Boc保护基)在式B的化合物偶联至式A的化合物之后进行。
含有此类保护基团的一些示例性化合物包括但不限于下式的化合物：
以下反应流程说明了本发明的几种化合物的制备：
流程C：5-(7-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
流程D：2-氨基-1-(4-(6-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1，5-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮的合成
流程E：5-(3-吗啉基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
流程F：5-(6-吗啉基-1，5-萘啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
本发明提供了包含本发明的一种或多种化合物的药物组合物。
在一些实施方式中，本发明提供用于治疗诸如高增生性疾病的病症的药物组合物，该高增生性疾病包括但不限于癌症，如急性髓样白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔癌和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric)、胃癌(stomach)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子***、头癌、颈癌、肾癌(renal)、肾癌(kidney)、肝癌、卵巢癌、***癌、结直肠癌、食道癌、诱发癌症。在一些实施方式中，所述药物组合物用于治疗非癌性的高增生性疾病，如皮肤的良性增生(例如，银屑病)、再狭窄或***肥大(例如，良性***肥大(BPH))。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗哺乳动物中与不良的、活动过度的、有害的或有毒的免疫应答有关的疾病或病状的药物组合物。此类不良免疫应答可以关联有或导致，例如，哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、***反应、过敏反应、自身免疫性疾病、类风湿关节炎、移植物抗宿主病、移植排斥、肺损伤和红斑狼疮。本发明的药物组合物可以用于治疗其他呼吸***疾病，包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、小支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。本发明的组合物可以进一步用于治疗多器官衰竭。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物的肝脏疾病(包括糖尿病)、胰腺炎或肾脏疾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病)或疼痛的组合物。
本发明还提供了用于治疗***能动性的组合物。本发明进一步提供了用于治疗神经性或神经变性疾病(包括但不限于，阿尔茨海默病、亨延顿病、中枢神经***创伤和中风)的组合物。
本发明进一步提供了用于预防哺乳动物中胚细胞植入的组合物。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中可以表现为肿瘤血管发生的与血管发生或血管生成有关的疾病、诸如类风湿关节炎、炎性肠病的慢性炎症性疾病、动脉粥样硬化、诸如银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌的组合物。
本发明进一步提供了用于治疗涉及血小板聚集或血小板粘附的病症的组合物，该病症包括但并不限于Bernard-Soulier综合征、格兰兹曼血小板机能不全、Scott综合征、血管性血友病、Hermansky-Pudlak综合征和灰色血小板综合征。
在一些实施方式中，提供用于治疗以下疾病的组合物，这些疾病为：骨骼肌萎缩、骨骼肌肥大、癌组织中的白细胞募集、侵袭转移、黑素瘤、卡波西肉瘤、急性和慢性细菌和病毒感染、脓毒症、肾小球硬化、肾小球肾炎或进行性肾脏纤维化。
通常配制本发明的药物组合物以提供治疗有效量的作为活性成分的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。当需要时，该药物组合物包含药学上可接受的盐和/或其配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填料)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
本发明的药物组合物可单独施用或与一种或多种通常也以药物组合物的形式施用的其他药剂联合施用。当需要时，可将本发明化合物和其他药剂混合成制剂或可将两种组分配制成单独的制剂，以分别地或同时地联合使用它们。
在一些实施方式中，在本发明的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、1250％、1225％、12％、1175％、1150％、1125％、11％、1075％、1050％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的浓度在约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v的范围内。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的浓度在约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v的范围内。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。
根据本发明的化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，在治疗成年人时，每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg和每天5至40mg的剂量均为可使用的剂量的实例。一个示例性剂量为每天10至30mg。确切的剂量将取决于给药途径、施用化合物的形式、待治疗的个体、待治疗的个体的体重以及主治医生的偏好和经验。
本发明的药物组合物通常包含活性成分(例如，本发明的化合物或其药学上可接受的盐和/或配位络合物)，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体，包括但不限于惰性固体稀释剂和填料、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
下面描述了非限制的示例性药物组合物及其制备方法。
用于口服给药的药物组合物在一些实施方式中，本发明提供用于口服给药的药物组合物，其包含本发明的化合物以及适于口服给药的药物赋形剂。
在一些实施方式中，本发明提供用于口服给药的固体药物组合物，其包含：(i)有效量的本发明的化合物，任选的(ii)有效量的第二药剂；以及(iii)适合用于口服给药的药物赋形剂。在一些实施方式中，所述组合物进一步包含：(iv)有效量的第三药剂。
在一些实施方式中，药物组合物可为适合于口服的液体药物组合物。适于口服给药的本发明的药物组合物可呈离散的剂型，如胶囊剂、扁囊剂或片剂，或液体或喷雾剂，其各自含有预定量的活性成分，为粉末或在颗粒、溶液、或在水性或非水性液体中的悬浮液、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂中。此类剂型可以通过任何药学方法来制备，但所有方法均包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体相结合的步骤。一般而言，通过均匀和紧密地混合活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者，然后如果需要，将产品成形为所需的形式来制备组合物。例如，可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备片剂。可以通过在合适的机器中压制呈诸如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分来制备压制片剂，该活性成分任选地混有赋形剂，例如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂。可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。
由于水可以促进一些化合物的降解，本发明进一步包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，作为模拟长期存储的一种手段，可将水添加(例如，5％)至药品中，以确定诸如贮藏寿命或制剂随时间的稳定性等特性。本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水的或含低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。如果在制造、包装和/或储存过程中期望与水分和/或湿度大量接触，则含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型可以制备成无水的。可以制备和贮存无水药物组合物，以使其无水性质得到保持。因此，可以使用已知能防止暴露于水的材料包装无水组合物，以使它们可以包括在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于，密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和带状包装。
可以按照常规的药物混合技术将活性成分与药物载体在紧密混合物中组合。根据给药所需的制剂形式，载体可以采取多种形式。在制备用于口服剂型的组合物时，可使用任何常用的药物介质作为载体，在口服液体制剂(如悬浮液、溶液剂和酏剂)或气雾剂的情况下，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂的情况下，在不使用乳糖的一些实施方式中，可使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂的载体。例如，对于固体口服制剂合适的载体包括粉剂、胶囊和片剂。如果需要，可以通过标准的水性或非水性技术将片剂进行包衣。
适合用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶如***胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜耳胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
用于本文所公开的药物组合物和剂型的合适的填料的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。
在本发明的组合物中可使用崩解剂以提供当暴露于含水环境时可崩解的片剂。太多的崩解剂会产生可能在瓶子中崩解的片剂。太少则可能不足以发生崩解，并且因此改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用足量的崩解剂(既不太少也不太多以至于有害地改变活性成分的释放)来形成本文所公开的化合物的剂型。所用的崩解剂的量可根据制剂类型和给药方式而变化，且本领域普通技术人员可以容易地辨别。在药物组合物中可以使用约0.5％至约15％(重量)的崩解剂，或约1％至约5％(重量)的崩解剂。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于，琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶或其混合物。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。其他的润滑剂包括，例如，硅酸盐硅胶、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶或它们的混合物。可任选地以小于药物组合物的约1％(重量)的量加入润滑剂。
当需要水性悬浮液和/或酏剂用于口服给药时，其中的基本活性成分可与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料组合，并且如果需要的话，可与乳化剂和/或悬浮剂，连同诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合的稀释剂一起组合。
片剂可以不包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间内提供持久的作用。例如，可以采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟材料。用于口服使用的制剂也可以呈硬明胶胶囊形式，其中活性成分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合，或呈软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于，亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以采用亲水性表面活性剂的混合物，也可以采用亲脂性表面活性剂的混合物，或还可以采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
合适的亲水性表面活性剂通常可具有至少为10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可具有约为10或小于约10的HLB值。亲水-亲脂平衡(“HLB”值)是用于表征非离子型的两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数。具有较低HLB值的表面活性剂是更亲脂性或更疏水性的，且在油中有更大的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂是更亲水性的，且在水溶液中有更大的溶解度。通常认为亲水性表面活性剂是具有大于约10的HLB值的那些化合物，以及HLB标度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。同样，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是具有等于或小于约10的HLB值的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅为通常用于实现工业、制药和化妆品乳剂的配制的粗略指导。
亲水性表面活性剂可为离子型的或非离子型的。合适的离子型表面活性剂包括但不限于，烷基铵盐；梭链孢酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylate)；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酸单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
在上述基团中，举例来说，离子型表面活性剂包括：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylate)；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酸单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
离子型表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酰酯、硬脂酰基-2-乳酸酯(stearoyl-2-lactylate)、硬脂酰乳酸酯(stearoyl lactylate)、琥珀酸单甘油酯、单甘油酯/二甘油酯的单乙酰酒石酸酯/二乙酰酒石酸酯、单甘油酯/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻醇酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、四乙酰硫酸酯(teracecyl sulfate)、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱及其盐以及混合物。
亲水性非离子型表面活性剂可以包括但不限于，烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷硫基葡糖苷；十二烷基聚乙二醇甘油酯；诸如聚乙二醇烷基醚的聚氧化烯烷基醚；诸如聚乙二醇烷基酚的聚氧化烯烷基酚；诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯的聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；诸如聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯的聚氧化烯失水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、衍生物及其类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯和多元醇与由甘油三酯、植物油和氢化植物油组成的组的至少一个成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
其他的亲水性非离子型表面活性剂包括但不限于，PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40失水山梨糖醇油酸酯、PEG-80失水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油基-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬酚系列、PEG15-100辛基酚系列以及泊洛沙姆。
仅作为举例，合适的亲脂性表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；失水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在该组中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇与由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的组的至少一个成员的疏水性酯交换产物。
在一个实施方式中，组合物可包括增溶剂以确保本发明化合物的良好增溶和/或溶解，并最小化本发明化合物的沉淀。这对于非口服使用的组合物如用于注射的组合物可能尤其重要。还可加入增溶剂以提高亲水性药物和/或诸如表面活性剂的其他组分的溶解度，或维持组合物为稳定或均一的溶液或分散液。
合适的增溶剂的实例包括但不限于以下物质：醇和多元醇，如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、还氧二元醇、异山梨醇二甲酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其他的纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇的醚，如四氢糠醇聚乙二醇醚(糖原糠醛)或甲氧基PEG；酰胺和其他含氮化合物，如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯类，如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；以及本领域已知的其他增溶剂，如二甲基乙酰胺、异山梨醇二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、单辛精、二甘醇单***和水。
还可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于，甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、糖原糠醛(transcutol)、还氧二元醇(propylene glycol)、丙二醇和异山梨醇二甲酯。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、甘油三乙酸酯、乙醇、PEG-400、糖原糠醛和丙二醇。
可含有的增溶剂的量没有特殊限制。给定的增溶剂的量可以限制为生物可接受的量，其可由本领域技术人员很容易地确定。在某些情况下，含有远远超过生物可接受量的量的增溶剂可能对例如最大化药物的浓度是有利的，在将组合物提供至患者之前用诸如蒸馏或蒸发的常规技术除去过量的增溶剂。因此，如果存在的话，基于药物和其他赋形剂的总重量，增溶剂的重量比可为10％、25％、50％、100％或高达约200％(重量百分比)。如果需要，也可以使用非常少量的增溶剂，如5％、2％、1％或甚至更少。通常，增溶剂可以以约1％至约100％的量存在，更典型地为约5％至约25％(重量百分比)。
组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此类添加剂和赋形剂包括但不限于，防粘剂、防泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂(tonicifiers)、调味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填料、增塑剂、润滑剂及其混合物。
此外，为了便于加工，提高稳定性，或出于其他原因，可将酸或碱引入该组合物中。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸铝镁、合成硅酸铝、合成二水方解石(hydrocalcite)、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。同样合适的是作为药学上可接受的酸的盐的碱，该酸例如是乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可使用多元酸的盐，如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱为盐时，阳离子可以是任何方便的和药学上可接受的阳离子，如铵、碱金属、碱土金属等。实例包括但不限于，钠、钾、锂、镁、钙和铵。
合适的酸为药学上可接受的有机酸或无机酸。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
用于注射的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供用于注射的药物组合物，该组合物包含本发明的化合物和适合于注射的药物赋形剂。组合物中的组分和药剂的量如本文所述。
可将本发明的新型组合物引入其中用于通过注射给药的形式包括水性或油性的悬浮液，或具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的乳剂，以及酏剂，甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物载体。
盐水中的水溶液也常规用于注射。还可采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物以及植物油。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣以在分散体的情况下维持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂可以保持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，阻止微生物的作用。
可根据需要将所需量的本发明的化合物引入含有如上面列举的各种其他组分的适当的溶剂中，随后过滤除菌来制备无菌注射溶液。通常，将各种灭菌的活性成分引入含有基本分散介质和来自上面所列举的那些组成的所需其他组分的无菌载体中来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些理想的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些方法由其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何附加的所需组分的粉末。
用于表面(例如，经皮)递送的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供用于经皮递送的药物组合物，该组合物包含本发明的化合物和适于经皮递送的药物赋形剂。
本发明的组合物可以配制成适合表面或外用给药的固体、半固体或液体形式的制剂，如凝胶、水溶性胶冻剂、乳膏剂、洗剂、悬浮液、泡沫剂、粉剂、膏剂、软膏剂、溶液剂、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐溶液、基于二甲亚砜(DMSO)的溶液。通常，具有较高密度的载体能够使一个区域长时间地暴露于活性成分。与此相反，溶液制剂可能会使所选择的区域更快地暴露于活性成分。
药物组合物还可以包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂，该载体或赋形剂为允许增加渗透或协助递送治疗分子穿过皮肤的角质渗透阻隔层的化合物。表面制剂领域的熟练技术人员已知许多这样的渗透增强分子。此类载体和赋形剂的实例包括但不限于，湿润剂(例如，尿素)、二醇(例如，丙二醇)、醇类(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜类、萜类(例如，薄荷醇)、胺类、酰胺类、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及诸如聚乙二醇的聚合物。
本发明的方法中所使用的另一个示例性制剂采用经皮递送装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可用于以控制量提供含有或不含有另一种药剂的本发明化合物的连续或不连续输注。
用于药剂递送的透皮贴剂的构建和使用为本领域所公知。参见，例如，美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。可以构建此类贴剂用于药剂的连续、脉冲式或按需递送。
用于吸入的药物组合物。用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。该液体或固体组合物可以含有如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，针对局部或全身效应，通过口服或鼻腔呼吸途径施用该组合物。在优选的药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化的溶液可从雾化装置直接吸入或可将雾化装置附接到面罩或间歇正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末状组合物可以合适的方式从递送该制剂的装置优选地经口或经鼻施用。
其他药物组合物。也可以由本文所述的组合物和一种或多种适于舌下、口腔、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或椎管内给药的药学上可接受的赋形剂制备药物组合物。此类药物组合物的制备为本领域所公知。参见，例如，Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，William G，编，Handbook of Clinical Drug Data，第十版，McGraw-Hill，2002；Pratt和Taylor，编，Principles ofDrug Action，第三版，ChurchillLivingston，New York，1990；Katzung，编，Basicand ClinicalPharmacology，第九版，McGraw Hill，20037ybg；Goodman和Gilman，编，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版，McGraw Hill，2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams &Wilkins.，2000；Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第32版(ThePharmaceutical Press，London，1999)；所有这些均通过引用整体并入本文。
本发明的化合物或药物组合物的施用可通过任何能够将化合物递送至作用部位的方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌肉内、血管内、腹膜内或输注)、表面给药(例如，经皮应用)、直肠给药、通过导管或支架或通过吸入经由表面递送。还可经脂肪内或鞘内施用化合物。
所施用的化合物的量将取决于受治疗的哺乳动物、病症或病状的严重程度、给药速率、化合物的配置和处方医生的判断。不管怎样，有效剂量在约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约1至约35mg/kg/天的范围内，为单次或分次剂量。对于70kg的人，这相当于约0.05至7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能已经绰绰有余，而在其他情况下，可以采用更大的剂量而不致引起任何有害的副作用，例如，通过将这样较大的剂量分成几个小剂量用于全天给药。
在一些实施方式中，本发明的化合物以单一剂量给药。通常，这种给药通过注射例如静脉注射进行，以便于迅速引入药剂。然而，也可以酌情使用其他途径。单一剂量的本发明的化合物还可用于治疗急性病状。
在一些实施方式中，本发明的化合物以多次剂量给药。给药可以是每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。给药可以是约每月一次、每两周一次、每周一次或隔日一次。在另一实施方式中，本发明的化合物和另一药剂约每天一次至约每天六次联合给药。在另一实施方式中，本发明的化合物和药剂的给药持续少于约7天。在又一实施方式中，给药持续超过约6天、10天、14天、28天、2个月、6个月或一年。在一些情况下，实现连续给药并保持必要长的时间。
本发明的药剂的给药可持续必要长的时间。在一些实施方式中，本发明的药剂施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方式中，本发明的药剂施用少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方式中，本发明的药剂持续地长期施用，例如，用于治疗慢性疾病。
有效量的本发明的化合物可通过具有类似效用的药剂的任何公认的给药方式以单次或多次剂量施用，该给药方式包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、表面，或作为吸入剂。
还可以通过浸渍的或涂覆的装置，例如支架，或***动脉的圆柱状聚合物，来递送本发明的组合物。这样的给药方法可以，例如，帮助预防或改善诸如球囊血管成形术的手术操作后的再狭窄。不受理论所束缚，本发明的化合物可以减慢或抑制促成再狭窄的动脉壁中的平滑肌细胞的迁移和增殖。例如，可通过从支架的支柱、从支架移植物、从移植物或从支架的盖子或鞘局部递送来施用本发明的化合物。在一些实施方式中，本发明的化合物与基质混合。此基质可以为聚合物基质，并且可以用于将化合物接合到支架。适合该用途的聚合物基质包括，例如基于内酯的聚酯或共聚酯，如聚乳酸、聚己内酯乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如，PEO-PLLA)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如，聚羟乙基甲基丙烯酸甲酯，聚乙烯吡咯烷酮)、诸如聚四氟乙烯的氟化聚合物以及纤维素酯。合适的基质可能是非降解性的或可随时间降解而释放出一种化合物或多种化合物。可通过各种方法，如浸渍/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂，将本发明的化合物应用于支架表面。可将化合物应用于溶剂中，并可以使溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。或者，该化合物可位于支架体或移植物内，例如位于微通道或微孔内。当植入时，化合物从支架体扩散出来以接触动脉壁。可通过将所制成的含有这样的微孔或微通道的支架浸渍在本发明化合物在合适溶剂中的溶液里，然后蒸发掉溶剂来制备此类支架。支架表面上的过量药物可以通过额外的短暂溶剂洗涤而除去。在其他实施方式中，本发明的化合物可共价连接到支架或移植物上。可使用在体内降解从而导致本发明化合物释放的共价连接体。任何生物不稳定的连接均可用于此目的，诸如酯、酰胺或酸酐连接。另外可以从血管成形术中使用的气囊经血管内施用本发明的化合物。还可以经由本发明制剂的心包(pericard)或外膜(advential)应用进行化合物的血管外施用以减少再狭窄。
可以如所述使用的多种支架装置公开于例如以下参考文献中，所有这些参考文献均通过引用并入本文：美国专利号5451233；美国专利号5040548；美国专利号5061273；美国专利号5496346；美国专利号5292331；美国专利号5674278；美国专利号3657744；美国专利号4739762；美国专利号5195984；美国专利号5292331；美国专利号5674278；美国专利号5879382；美国专利号6344053。
可按剂量施用本发明的化合物。本领域公知，由于化合物的药代动力学在个体间的差异，为获得最佳治疗需要对给药方案进行个性化。可根据本发明通过常规实验而找到本发明化合物的剂量。
当本发明的化合物在包含一种或多种药剂的组合物中施用，且该药剂比本发明的化合物有较短的半衰期时，可相应地调整该药剂和本发明的化合物的单位剂量形式。
本发明的药物组合物可以为，例如适合口服给药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释制剂、溶液、悬浮液，适合肠胃外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳剂，适合表面给药的形式，如软膏或乳膏剂，或适合直肠给药的形式，如栓剂。药物组合物可以是适合于准确剂量的单次给药的单位剂量形式。药物组合物将包含常规的药物载体或赋形剂和作为活性成分的根据本发明的化合物。此外，它可包含其他药物或药剂、载体、佐剂等。
示例性的肠胃外给药形式包括活性化合物在诸如丙二醇或右旋糖水溶液的无菌水溶液中的溶液或悬浮液。如果需要，此类剂型可以进行适当的缓冲。
本发明还提供试剂盒。该试剂盒包括在合适的包装中的如本文所述的一种或多种本发明的化合物，以及可包括使用说明、临床研究讨论、副作用清单等的书面材料。此试剂盒还可以包括诸如科学文献参考、包装***材料、临床试验结果和/或它们的概要等的信息，该信息指示或确立该组合物的活性和/或优点，和/或描述剂量、给药、副作用、药物相互作用或对医疗保健提供者有用的其他信息。这类信息可基于各种研究(例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究)的结果。试剂盒还可以包含另一种药剂。在一些实施方式中，在试剂盒内单独的容器中，本发明的化合物和该药剂作为单独的组合物提供。在一些实施方式中，在试剂盒中的容器内，本发明的化合物和该药剂作为单一组合物提供。合适的包装和使用的其他物品(例如，用于液体制剂的量杯、用于使空气暴露最小化的箔包装等)是本领域已知的并可包括在试剂盒中。本文所述的试剂盒可提供、销售和/或推销给医疗服务提供者，包括医生、护士、药剂师、配方师等。在一些实施方式中，试剂盒还可以直接销售给消费者。
本发明还提供使用本发明的化合物或药物组合物来治疗疾病状况的方法，所述疾病状况包括但不限于与一种或多种类型的PI3激酶(尤其是PI3激酶α)和/或mTOR的功能失常相关的疾病。由p110δ激酶活性所介导的病状和病症的详细描述在Sadu等人的WO01/81346中进行了阐述，出于所有目的通过引用将其整体并入本文。
本发明还涉及治疗哺乳动物的高增生性疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方式中，所述方法涉及癌症的治疗，如白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔癌和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric)、胃癌(stomach)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子***、头癌、颈癌、肾癌(renal)、肾癌(kidney)、肝癌、卵巢癌、***癌、结直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌、甲状腺癌、CNS、PNS、与艾滋病有关的癌症(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱发的癌症。在一些实施方式中，癌症为脑胶质瘤、胶质母细胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维耳姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤或者骨或甲状腺的巨细胞瘤。在其他实施方式中，本发明的化合物用于治疗淋巴母细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、多发性骨髓瘤、套细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病或红白血病。在其他实施方式中，本发明提供用于治疗恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或滤泡型淋巴瘤的化合物。在其他实施方式中，本发明涉及以下癌症的治疗：神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、子宫内膜癌、间皮瘤、唾液腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、口腔癌、胃肠道间质瘤。
在一些实施方式中，所述方法涉及非癌性高增生性疾病如皮肤的良性增生(例如，银屑病)、再狭窄或***增生(例如，良性***肥大(BPH))的治疗。
本发明提供的治疗方法包括对个体施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方式中，本发明提供治疗哺乳动物的包括自身免疫性疾病在内的炎症性病症的方法。该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。自身免疫性疾病的实例包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、爱迪生病、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、克罗恩病、糖尿病(1型)、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本病、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、斜视眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、Ord甲状腺炎、天疱疮、多关节炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、类风湿关节炎、莱特尔综合征、Takayasu动脉炎、颞动脉炎(也称作“巨细胞动脉炎”)、温热型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、普秃、查加斯病、慢性疲劳综合征、自主神经功能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、渍疡性结肠炎、白癜风以及外阴疼痛。其他病症包括骨吸收障碍、血栓形成、肺部炎症、脑部感染/炎症、脑膜炎和脑炎。
一方面，一种或多种本发明的方法可能在改善与类风湿关节炎有关的症状中是有效的，其包括但不限于关节肿胀的减少，血清抗胶原蛋白水平的降低，和/或诸如骨吸收、软骨损伤、血管翳和/或炎症的关节病理学的减低。另一方面，本发明的方法在使踝部炎症降低至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％的方面是有效的。另一方面，本发明的方法在使膝部炎症降低至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％或以上的方面是有效的。又一方面，本发明的方法在使血清抗II型胶原蛋白水平降低至少约10％、12％、15％、20％、24％、25％、30％、35％、50％、60％、75％、80％、86％、87％或约90％或以上的方面是有效的。另一方面，本发明的方法在使踝部组织病理学得分降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或以上的方面是有效的。又一方面，本发明的方法在使膝部组织病理学得分降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或以上的方面是有效的。
在其他实施方式中，本发明提供使用化合物或药物组合物治疗呼吸***疾病(包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、小支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病)的方法。例如，提供了治疗阻塞性肺疾病的方法。慢性阻塞性肺疾病(COPD)为一组呼吸道疾病的涵盖性术语，其特征在于气流阻塞或受限。此涵盖性术语中包括的病状为：慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张。
在又一实施方式中，本文所述的化合物用于哮喘的治疗。此外，本文所述的化合物或药物组合物可用于内毒素血症和脓毒症的治疗。在一个实施方式中，本文所述的化合物或药物组合物用于类风湿关节炎(RA)的治疗。在又一实施方式中，本文所述的化合物或药物组合物用于接触性或特应性皮炎的治疗。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、变应性皮炎、光变应性皮炎、接触性荨麻疹、全身接触型皮炎等。当太多物质用于皮肤上或当皮肤对某种物质敏感时可能发生刺激性皮炎。特应性皮炎有时也称为湿疹，是皮炎的一种，是一种特应性皮肤病。
在其他实施方式中，本文所述的化合物用于治疗心脏疾病，包括动脉粥样硬化、心脏肥大、心肌细胞功能障碍、血压升高和血管收缩。本发明还涉及治疗哺乳动物中与血管发生或血管生成有关的疾病的方法，包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方式中，所述方法用于治疗选自下组的疾病：肿瘤血管发生、诸如类风湿关节炎的慢性炎症性疾病、动脉粥样硬化、炎性肠病、诸如银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌。
可以根据本发明的方法用本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的患者包括，例如，已经被诊断为患有以下疾病的患者：银屑病；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳腺癌，如在乳腺导管组织中的导管癌、髓样癌、胶样癌、导管癌以及炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮性卵巢肿瘤，如在卵巢中的腺癌和从卵巢已转移到腹腔的腺癌；子宫癌；***，如在子宫颈上皮中的腺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；***癌，如选自下组的***癌：腺癌或已转移到骨中的腺癌；胰腺癌，如在胰管组织中的上皮癌和胰管中的腺癌；膀胱癌，如在膀胱中的移行细胞癌、尿路上皮癌(移行细胞癌)、在内衬于膀胱的膀胱上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病，如急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、多毛细胞白血病、骨髓发育不良、骨髓增生性疾病、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)以及骨髓增生异常综合征(MDS)；骨癌；肺癌，如非小细胞肺癌(NSCLC)，其可分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌以及小细胞肺癌；皮肤癌，如基底细胞癌、黑素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病，其为有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病状；眼视网膜母细胞瘤；皮肤或眼内(眼)黑素瘤；原发性肝癌(始于肝脏的癌症)；肾癌；甲状腺癌，如***状癌、滤泡癌、髓质癌和未分化癌；AIDS相关的淋巴瘤，如弥漫型大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒诱发的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)诱发的癌症和肝细胞癌；1型人嗜淋巴细胞病毒(HTLV-1)和成人T细胞白血病/淋巴瘤；以及人类***状瘤病毒(HPV)和***；中枢神经***癌症(CNS)，如原发性脑肿瘤，其包括神经胶质瘤(星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和髓母细胞瘤；周围神经***(PNS)癌，如听神经瘤和恶性周围神经鞘瘤(MPNST)，包括神经纤维瘤和神经鞘瘤、恶性纤维性细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合性米勒瘤；口腔和口咽癌，如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌，如淋巴瘤、胃基质肿瘤和类癌瘤；睾丸癌，如包括***瘤和非***瘤的生殖细胞肿瘤(GCT)，以及包括莱迪希细胞瘤和塞尔托利细胞瘤的性腺基质肿瘤；胸腺癌，如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤或类癌肿瘤；直肠癌；以及结肠癌。
本发明还涉及治疗哺乳动物的糖尿病的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
此外，本文所述的化合物可用于治疗痤疮。
此外，本文所述的化合物可用于治疗动脉硬化，包括动脉粥样硬化。动脉硬化为描述任何中等或大动脉的硬化的通用术语。动脉粥样硬化是特定因动脉粥样斑块而引起的动脉硬化。
此外，本文所述的化合物可用于肾小球肾炎的治疗。肾小球肾炎是以肾小球炎症为特征的原发性或继发性自身免疫性肾脏疾病。其可以是无症状的，或出现血尿和/或蛋白尿。其有许多公认的类型，分为急性、亚急性或慢性肾小球肾炎。原因是感染(细菌、病毒或寄生虫病原体)、自身免疫或副肿瘤性的。
此外，本文所述的化合物可用于治疗滑囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、爱迪生病、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、克罗恩病、糖尿病(1型)、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本病、炎性肠病、红斑狼疮、重症肌无力、斜视眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、ord甲状腺炎、骨关节炎、葡萄膜视网膜炎、天疱疮、多关节炎、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、Takayasu动脉炎、颞动脉炎、温热型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、普秃、查加斯病、慢性疲劳综合征、自主神经功能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、渍疡性结肠炎、白癜风、外阴疼痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、***、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎或外阴炎。
本发明还涉及治疗哺乳动物的心血管疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。心血管疾病的实例包括但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞、颈动脉阻塞性疾病或缺血性病状。
另一方面，本发明提供破坏白细胞功能或破坏破骨细胞功能的方法。该方法包括使白细胞或破骨细胞接触功能破坏量的本发明化合物。
在本发明的另一方面，提供了通过对个体的眼睛施用一种或多种本发明的化合物或药物组合物来治疗眼病的方法。
进一步提供了通过滴眼剂、眼内注射、玻璃体内注射、表面给药，或通过使用药物洗脱装置、微胶囊、植入物或微流体装置施用本发明化合物的方法。在一些情况下，本发明的化合物与增加该化合物的眼内渗透性的载体或赋形剂一起施用，诸如含有具有由界面膜所包围的油性核心的胶体颗粒的油或水乳剂。
在一些情况下，胶体颗粒包括至少一种阳离子剂和至少一种非离子型表面活性剂，如泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、失水山梨醇酯或聚乙二醇硬脂酸酯。在一些情况下，阳离子剂为烷基胺、三烷基胺、季铵化合物、阳离子脂质、氨基醇、双胍盐、阳离子化合物或其混合物。在一些情况下，阳离子剂是双胍盐，如氯己定、聚氨丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或其混合物。在一些情况下，季铵化合物是苯扎卤铵(benzalkonium halide)、劳拉卤铵(lauralkonium halide)、西曲溴铵、十六烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵、西曲卤铵(cetrimoniumhalide)、苄索卤铵(benzethonium halide)、山萮基苄基二甲基卤化铵(behenalkonium halide)、西他卤铵(cetalkonium halide)、鲸蜡基乙基二甲基卤化铵(cetethyldimonium halide)、西吡卤铵(cetylpyridiniumhalide)、苯度卤铵(benzododecinium halide)、氯烯丙基乌洛托品卤化物、肉豆蔻基苄基二甲基卤铵(rnyristylalkonium halide)、司拉卤铵(stearalkonium halide)或其两种或更多种的混合物。在一些情况下，阳离子剂是苯扎氯铵、劳拉氯铵、苯度溴铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵或其两种或更多种的混合物。在一些情况下，油相为矿物油和轻质矿物油、中链甘油三酯(MCT)、椰子油；包括氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油的氢化油；包括聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-60氢化蓖麻油或聚乙二醇-100氢化蓖麻油的聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物。
本发明进一步提供通过使激酶与有效量的本发明化合物接触来调节PI3K和/或mTor激酶活性的方法。调节可以是抑制或活化激酶的活性。在一些实施方式中，本发明提供通过使激酶与有效量的本发明的化合物在溶液中接触来抑制激酶活性的方法。在一些实施方式中，本发明提供通过接触表达感兴趣的激酶的细胞、组织、器官来抑制激酶活性的方法。在一些实施方式中，本发明提供通过向个体施用有效量的本发明的化合物来抑制个体(包括但不限于啮齿动物和哺乳动物(例如，人))中的激酶活性的方法。在一些实施方式中，抑制的百分比超过50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施方式中，激酶选自：PI3激酶，包括不同的同工型，如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ；DNA-PK；mTor；Abl、VEGFR、肝配蛋白受体B4(EphB4)；TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)；FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT-3)；血小板衍生生长因子受体(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生长因子受体(EGFR)；KIT；胰岛素受体(IR)和IGFR。
本发明还提供用于联合治疗的方法，其中已知可调节其他途径或相同途径的其他部分或甚至一组重叠的靶酶的药剂与本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物联合使用。在一个方面，此类治疗包括但不限于本发明化合物与化学治疗剂、治疗性抗体和放射治疗的组合，以提供协同的或加成的治疗效果。
对于自身免疫性疾病的治疗，本发明的化合物或药物组合物可与包括但不限于 和约常见处方药联合使用。对于呼吸***疾病的治疗，本发明的化合物或药物组合物可与包括但不限于 和的常见处方药联合施用。
本发明的化合物可以与用于减轻诸如脑脊髓炎的炎症性病状、哮喘和本文所述的其他疾病的症状的其他药剂一起配制或施用。这些药剂包括非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如，乙酰水杨酸；布洛芬；萘普生；吲哚美辛；萘丁美酮；托美丁等。皮质类固醇用于减轻炎症和抑制免疫***的活性。这种类型的最常用的处方药是***。氯喹(Aralen)或羟氯喹(Plaquenil)对于一些患有狼疮的个体也是非常有用的。它们最常针对狼疮的皮肤和关节症状而开出。硫唑嘌呤(Imuran)和环磷酰胺(Cytoxan)抑制炎症并倾向于抑制免疫***。其他试剂，例如甲氨蝶呤和环孢菌素，用于控制狼疮的症状。抗凝剂用来防止血液迅速凝固。它们的范围从防止血小板粘结的极低剂量的阿司匹林到肝素/香豆素。
另一方面，本发明还涉及用于抑制哺乳动物中的异常细胞生长的方法和药物组合物，其包括一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物与一定量的抗肿瘤剂(例如，化学治疗剂)的组合。许多化学治疗剂目前是本领域中已知的，并可与本发明的化合物联合使用。
在一些实施方式中，化学治疗剂选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂和抗雄激素。非限制性实例是化学治疗剂、细胞毒性剂和非肽类小分子，如格列卫(Gleevec)(甲磺酸伊马替尼)、万珂(Velcade)(硼替佐米)、康士得(Casodex)(比卡鲁胺)、易瑞沙(Iressa)(吉非替尼)和阿霉素以及许多化学治疗剂。化学治疗剂的非限制性实例包括：烷化剂，如噻替派和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，如苄替派、卡波醌、四甲尿烷亚胺和尿烷亚胺；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧化氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；氧氮磷环类(oxazaphosphorines)；亚硝基脲类；三氮烯类；抗生素，如蒽环类(anthracyclins)、放线菌素和博来霉素，包括阿拉克霉素(aclacinomysins)、放线菌素、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、加利车霉素、carabicin、洋红霉素、嗜癌素、康士得(CasodexTM)、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、伊索比星、依达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、potfiromycin、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂脲苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、雄激素如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；安吖啶；bestrabucil；比生群；edatraxate；defofamine；秋水仙碱；地吖醌；elfomithine；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨丙吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基肼；丙卡巴肼；PSK.RTM；丙亚胺；西佐喃；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2，2′″-三氯三乙胺；氨基甲酸乙酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌血生；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如，紫杉醇(TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)和多烯紫杉醇(TAXOTERETM，Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France)；视黄酸；埃斯波霉素；卡培他滨；吉西他滨和上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。作为合适的化学治疗细胞调节剂还包括起到调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，如抗***，包括例如他莫昔芬(NolvadexTM)、雷洛昔芬、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂或铂类似物和络合物诸如顺铂和卡铂；抗微管剂，如二萜类化合物，包括紫杉醇和多烯紫杉醇，或长春花生物碱，包括长春碱、长春新碱、长春氟宁、长春地辛和长春瑞滨；依托泊甙(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺消灵；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；拓扑异构酶I和II抑制剂，包括喜树碱(例如，喜树碱-11)、托泊替康、伊立替康和表鬼臼毒素；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；埃博霉素A或B；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；戈那瑞林激动剂；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；抗雄激素；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺Hsp90抑制剂，如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)，17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，它们来自Conforma Therapeutics；替莫唑胺驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244或来自Pfizer的PD181461或PD0325901、甲酰四氢叶酸、EDG粘合剂、抗白血病化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖抗体或其他化学治疗化合物。在需要时，本发明的化合物或药物组合物可与常开的抗癌药物如赫赛汀阿瓦斯丁爱必妥利妥昔单抗紫杉醇瑞宁得泰索帝及万珂联合使用。下面提供了关于可以与本发明的化合物一起使用的化合物的信息。
蛋白酶体抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括，例如，Bortezomid(万珂TM)和MLN341。基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP”抑制剂)包括但不限于，胶原蛋白拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他及其口服生物可利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普马司他(AG3340)、metastat(NSC683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。用于恶性血液病治疗的化合物包括但不限于，FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如，靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族的成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
Hsp90抑制剂包括如下的化合物，如17-AAG(17-烯丙基格尔德霉素，NSC330507)，17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，它们来自Conforma Therapeutics；替莫唑胺驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自ArrayPioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461、甲酰四氢叶酸、EDG粘合剂、抗白血病化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖抗体或其他化学治疗化合物。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂(或“HDAC抑制剂”)包括抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。这包括在WO02/22577中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。它还特别包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
用于与本发明的化合物联合使用的双膦酸包括但不限于etridonic、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班磷酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
本发明的化合物还可以与靶向或降低蛋白质或脂质激酶活性、蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或进一步的抗血管发生化合物一起使用。这样的化合物包括但不限于，蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，特别是抑制PDGF受体的化合物，例如，N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；靶向、降低或抑制***受体I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，如在WO02/092599中公开的那些化合物或如OSI906，或靶向IGF-I受体的胞外域的抗体，如CP-751871、R1507、AVE1642、IMC-A12、AMG479、MK-0646、SCH717454或其生长因子；靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或肝配蛋白B4抑制剂；靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如，BCR-AbI激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员及其基因融合产物的活性的化合物，例如，N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的成员，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族的成员，和/或周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的化合物，尤其是那些在US5,093,330中公开的星形孢菌素衍生物，例如，米哚妥林；更多的化合物的实例包括例如，UCN-01、沙芬戈、BAY43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO318220和RO320432；GO6976；Isis3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如WO00/09495中公开的那些异喹啉化合物；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；靶向、降低或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(格列卫)或酪氨酸磷酸化抑制剂。酪氨酸磷酸化抑制剂优选地是低分子量(Mr＜1500)化合物，或其药学上可接受的盐，特别是选自苯亚甲基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双基质(bisubstrate)喹啉类化合物的化合物，更特别是选自下组的任何化合物：酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG555；AG494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC680410，adaphostin)。
本发明的化合物还可以与靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(作为同二聚体或异二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)的表皮生长因子家族的活性的化合物联合使用，它们的突变体，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体，尤其是那些在以下文献中泛泛地及具体地公开的化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO97/02266，例如，实施例39的化合物，或EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983，尤其是WO96/30347(例如，被称为CP358774的化合物)，WO96/33980(例如，化合物ZD1839)和WO95/03283(例如，化合物ZM105180)；例如，曲妥珠单抗(赫赛汀TM)、西妥昔单抗(爱必妥TM)、易瑞沙、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和在WO03/013541中公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；以及靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的胞外域或结合HGF的抗体。进一步的抗血管生成化合物包括其活性具有另一种机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
非受体激酶血管生成抑制剂还可与本发明的化合物一起使用。血管生成通常与erbB21EGFR信号传导有关，因为已证明erbB2和EGFR的抑制剂能抑制血管生成，主要是VEGF的表达。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可以与本发明的化合物联合使用。例如，不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)但结合配体的抗-VEGF抗体；将抑制血管生成的整合素(αβ3)的小分子抑制剂；内皮抑素和血管抑素(非-RTK)，同样被证明可与本发明公开的化合物联合使用。(参见Bruns C J等人(2000)，Cancer Res.，60：2926-2935；Schreiber A B，Winkler M E和Derynck R.(1986)，Science，232：1250-1253；Yen L等人(2000)，Oncogene19：3460-3469)。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物包括，例如，磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸，α-、γ-或δ-生育酚，或α-、γ-或δ-生育三烯酚。环加氧酶抑制剂包括但不限于，例如，Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，如塞来昔布(CELEBREX)、罗非昔布(VIOXX)、依托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，例如，5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸和罗美昔布。
乙酰肝素酶抑制剂包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，包括但不限于PI-88。生物反应调节剂包括淋巴因子和干扰素，例如，干扰素γ。Ras致癌同种型的抑制剂包括H-Ras、K-Ras、N-Ras和靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的其他化合物。法尼基转移酶抑制剂包括但不限于，例如，L-744832、DK8G557和R115777(Zarnestra)。
端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒酶素。甲硫氨酸氨肽酶抑制剂为，例如靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶的活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶的活性的化合物是，例如，bengamide或其衍生物。
抗增殖抗体包括但不限于，曲妥珠单抗(赫赛汀TM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥、贝伐珠单抗(阿瓦斯丁TM)、利妥昔单抗(美罗华)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体是指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体，和抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗，本发明的化合物可与标准白血病疗法联合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法联合使用。特别是，本发明的化合物可与，例如，法尼基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其他药物，如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、依达比星、卡铂和PKC412联合施用。
与本发明的化合物联合使用的抗白血病化合物包括，例如，Ara-C，嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(***糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤的嘌呤类似物，6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的活性的化合物，如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，抑制被称为组蛋白脱乙酰酶的酶的活性。特定的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(原FR901228)、制滴菌素A和在US6,552,065中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1/-/-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其药学上可接受的盐，例如乳酸盐。
促生长素抑制素受体拮抗剂包括靶向、治疗或抑制促生长素抑制素受体的化合物，诸如奥曲肽和SOM230(帕瑞肽)。损伤肿瘤细胞的方法包括诸如电离辐射的方法，例如，以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α粒子和β粒子)发生的电离辐射。电离辐射在放射治疗中提供但并不限于放射治疗，且为本领域已知的。参见Hellman，Principles ofRadiation Therapy，Cancer，in Principles and Practice of Oncology，Devita等人，编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。EDG粘合剂包括调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如FTY720。
核糖核苷酸还原酶抑制剂包括嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于，氟达拉滨和/或胞嘧啶***糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是针对ALL与ara-C联用)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂为例如，羟基脲或2-羟基-1/-/-异吲哚-1，3-二酮衍生物，诸如在Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提到的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂包括但不限于在US5,461,076中所公开的化合物。
尤其还包括那些在WO98/35958中所公开的化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体，例如，1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，例如，琥珀酸盐，或在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中所公开的；由Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci U S A，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，ToxicolPathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；在WO00/37502和WO94/10202中所述的那些；由O′Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)所述的血管抑素；由O′Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)所述的内皮抑素；氨茴酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐珠单抗；或抗-VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，例如，rhuMAb和RHUFab，VEGF适体，例如，Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、Angiozyme(RPI4610)和贝伐珠单抗(阿瓦斯丁TM)。
本发明的化合物也可用作共同治疗化合物与其他药物如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药物联合使用，特别是在诸如上文所提到的那些的阻塞性或炎性呼吸道疾病的治疗中，例如作为此类药物的治疗活性的增强剂或者作为减少此类药物所需的剂量或潜在副作用的手段。本发明的化合物可与其他药物混合在固定的药物组合物中，或其可以在其他药物之前、同时或之后分开施用。因此，本发明包括所述的本发明化合物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或止咳药物的组合，所述的本发明的化合物以及所述药物可在相同或不同的药物组合物中。合适的抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质激素，如布***、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米他松，或WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592中描述的类固醇；非甾体糖皮质激素受体激动剂，如在WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229中描述的那些；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO4057、SB209247和在US5451700中描述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中所公开的那些；A2a受体激动剂，如在EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083中所公开的那些；A2b拮抗剂，如在WO02/42298中描述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇(舒喘宁)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，特别是福莫特罗及其药学上可接受的盐，和WO0075114中式I的化合物(游离态或盐或溶剂化物的形式)，该文件通过引用将并入本文，优选其实施例中的化合物，以及WO04/16601中式I的化合物(游离态或盐或溶剂化物的形式)，和WO04/033412中的化合物。合适的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐和CHF4226(Chiesi)以及格隆溴铵，以及在WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP424021、US5171744、US3714357、WO03/33495和WO04/018422中描述的那些。
合适的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、醋氨酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定以及在WO03/099807、WO04/026841和JP2004107299中所公开的那些。
本发明的化合物与抗炎药的其他有用的组合是与以下药物的组合：趋化因子受体的拮抗剂，例如，CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其是诸如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D的CCR-5拮抗剂，诸如TAK-770的Takeda拮抗剂，和在US6166037(尤其是权利要求18和19)、WO00/66558(尤其是权利要求8)、WO00/66559(尤其是权利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中所述的CCR-5拮抗剂。
抗微管或抗有丝***剂包括在细胞周期的M期或有丝***期对肿瘤细胞的微管具有活性的时相特异性药物。抗微管剂的实例包括但不限于，二萜类化合物和长春花生物碱。来自天然来源的二萜类化合物是在细胞周期的G2/M期起作用的时相特异性抗癌剂。据认为，二萜类化合物通过与这种蛋白质结合来稳定微管的β-微管蛋白亚单位。之后蛋白质的解装配似乎受到抑制，有丝***受阻，之后细胞死亡。二萜类化合物的实例包括，但不限于，紫杉醇和其类似物多烯紫杉醇。紫杉醇，5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯与(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸的13-酯，是从太平洋紫杉树短叶红豆杉(Taxus brevifolia)中分离的天然二萜产物，且可作为可注射溶液在市场上购买到。其为萜烯的紫杉烷家族的成员。其活性的一种机制涉及紫杉醇结合微管蛋白从而抑制肿瘤细胞生长的能力。在美国紫杉醇已被批准用于难治性卵巢癌的临床治疗和乳腺癌的治疗。它也是皮肤癌和头颈癌肿瘤治疗的潜在候选药物。该化合物还展现出治疗多囊性肾病、肺癌和疟疾的潜能。用紫杉醇治疗患者会导致与阈值浓度(50nM)以上的持续给药(Kearns，C.M.等人，Seminars in Oncology，3(6)第16-23页，1995)有关的骨髓抑制(多细胞谱系，Ignoff，R.J.等人，CancerChemotherapy Pocket Guide，1998)。多烯紫杉醇，(2R，3S)N-羧基-3-苯基异丝氨酸N-叔丁基酯与5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-1-1-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯的13-酯，三水合物，作为注射溶液可在市场上购买到。多烯紫杉醇适用于乳腺癌的治疗。多烯紫杉醇是所述紫杉醇的半合成衍生物，使用从欧洲紫杉树针叶中提取的天然前体10-脱乙酰基-浆果赤霉素III制备。多烯紫杉醇的剂量限制性毒性是中性粒细胞减少。
长春花生物碱类包括来自长春花植物的时相特异性抗肿瘤剂。长春花生物碱通过特异性结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝***)起作用。结果，被结合的微管蛋白分子无法聚合成微管。据认为有丝***在***中期受阻，之后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于，长春碱、长春新碱和长春瑞滨。长春碱，长春花碱硫酸盐，作为注射溶液可在市场上购买到。虽然它有可能用作各种实体瘤的二线治疗，但其主要是用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金病、淋巴细胞和组织细胞淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。长春新碱，22-氧代-长春碱硫酸盐，作为可注射溶液可在市场上购买到。长春新碱适用于急性白血病的治疗，还发现可用于霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤的治疗方案中。脱发和神经***效应是长春新碱最常见的副作用，并在较小程度上发生骨髓抑制和胃肠道粘膜炎效应。长春瑞滨，3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-C′-去甲长春花碱[R-(R*，R*)-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶2)(盐)]，作为酒石酸长春瑞滨可注射溶液()可在市场上购买到，是半合成的长春花生物碱。长春瑞宾可作为单一药剂或与其他化学治疗剂如顺铂联合使用，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌和激素难治性***癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物包括与DNA相互作用的非时相特异性抗癌剂。铂络合物进入肿瘤细胞，经历水合作用并与DNA形成链内和链间交联，导致对肿瘤不利的生物效应。铂配位络合物的实例包括但不限于，顺铂和卡铂。顺铂，顺式-二胺二氯铂，作为可注射溶液可在市场上购买到。顺铂主要用于转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期膀胱癌的治疗。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，肾毒性可通过水化和利尿作用得到控制。卡铂，[1，1-环丁烷-二羧酸酯(2-)-O，O′]二氨基合铂，作为可注射溶液可在市场上购买到。卡铂主要用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷化剂包括非时相特异性抗癌剂和强亲电子剂。通常，烷化剂经由烷基化通过DNA分子的亲核部分如磷酸基、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基与DNA形成共价键。这种烷基化破坏核酸的功能而导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于，诸如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥的氮芥；诸如白消安的烷基磺酸盐；诸如卡莫司汀的亚硝基脲类；和诸如达卡巴嗪的三氮烯类。环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-氧氮磷环2-氧化物一水合物，作为可注射溶液或片剂可在市场上购买到。环磷酰胺适用于作为单一药剂或与其他化学治疗剂联合用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病的治疗。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸，作为可注射溶液或片剂可在市场上购买到。美法仑适用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息治疗。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，作为片剂可在市场上购买到。苯丁酸氮芥适用于慢性淋巴性白血病和诸如淋巴肉瘤、巨滤泡性淋巴瘤和霍奇金病的恶性淋巴瘤的姑息治疗。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。白消安，1，4-丁二醇二甲磺酸酯，作为片剂可在市场上购买到。白消安适用于慢性髓性白血病的姑息治疗。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。卡莫司汀，1，3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，作为以单一小瓶的冻干物质可在市场上购买到。卡莫司汀作为单一药剂或与其他药剂联合，适用于脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息治疗。延迟性骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。达卡巴嗪，5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，作为以单一小瓶物质可在市场上购买到。达卡巴嗪适用于转移性恶性黑素瘤的治疗以及与其他药剂联合用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素抗肿瘤剂包括非时相特异性药剂，其结合或嵌入DNA中。通常，此作用会导致稳定的DNA复合物或链断裂，这破坏了核酸的正常功能而导致细胞死亡。抗生素抗肿瘤剂的实例包括，但不限于，诸如放线菌素D的放线菌素、诸如柔红霉素和多柔比星的蒽环类药物(anthracyclins)和博来霉素。放线菌素D也称为更生霉素，作为以可注射形式可在市场上购买到。放线菌素D适用于维耳姆斯瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素D最常见的剂量限制性副作用。柔红霉素，(8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12并四苯二酮盐酸盐，作为以脂质体注射形式或作为注射剂可在市场上购买到。柔红霉素适用于急性非淋巴细胞性白血病和晚期HIV相关的卡波西肉瘤的治疗中的缓解诱导。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。多柔比星，(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12并四苯二酮盐酸盐，作为或以可注射形式可在市场上购买到。多柔比星主要适用于急性淋巴细胞白血病和急性髓母细胞白血病的治疗，但在某些实体瘤和淋巴瘤的治疗中也是有用的成分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。博来霉素，从轮枝链霉菌(Streptomycesverticillus)菌株中分离的细胞毒性糖肽类抗生素的混合物，作为可从市场上购买到。博来霉素作为单一药剂或与其他药剂联合适用于鳞状细胞癌、淋巴瘤、睾丸癌的姑息治疗。肺毒性和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素。表鬼臼毒素为来自曼陀罗植物的时相特异性抗肿瘤剂。表鬼臼毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂，而影响细胞周期S和G2期的细胞。链断裂累积，随后细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷，4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，作为以可注射溶液或胶囊形式可在市场上购买到，通常称为VP-16。依托泊苷作为单一药剂或与其他化学治疗剂联合适用于睾丸癌和非小细胞肺癌的治疗。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少的发生率往往比血小板减少更严重。替尼泊苷，4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，作为以可注射溶液的形式可在市场上购买到，通常称为VM-26。替尼泊苷作为单一药剂或与其他化学治疗剂联合适用于儿童急性白血病的治疗。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少和血小板减少。其他拓扑异构酶II抑制剂包括表柔比星、伊达比星、奈莫柔比星、米托蒽醌和洛索蒽醌。
抗代谢物肿瘤剂包括通过抑制DNA的合成或通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成从而限制DNA合成而在细胞周期的S期(DNA合成)起作用的时相特异性抗肿瘤剂。结果，S期不再继续，随后细胞死亡。抗代谢物抗肿瘤剂的实例包括但不限于氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和吉西他滨。5-氟尿嘧啶，5-氟-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮，作为氟尿嘧啶可在市场上购买到。5-氟尿嘧啶的施用导致胸苷酸合成的抑制，其也掺入RNA和DNA中。其结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶作为单一药剂或与其他化学治疗剂联合适用于乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌的治疗。骨髓抑制及粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其他氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿苷单磷酸。阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-***呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，作为可在市场上购买到，通常称为Ara-C。据信，通过向生长中的DNA链末端掺入阿糖胞苷来抑制DNA链延伸，阿糖胞苷在S期表现出细胞时相特异性。阿糖胞苷作为单一药剂或与其他化学治疗剂联合适用于急性白血病的治疗。其他胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2′，2′-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少、血小板减少和粘膜炎。巯基嘌呤，1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，作为可在市场上购买到。巯基嘌呤通过经由尚未阐明的机制抑制DNA合成而在S期表现出细胞时相特异性。巯基嘌呤作为单一药剂或与其他化学治疗剂联合适用于急性白血病的治疗。骨髓抑制和胃肠道粘膜炎是高剂量巯基嘌呤的预期副作用。一种有用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。硫鸟嘌呤，2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，作为可在市场上购买到。硫鸟嘌呤通过经由尚未阐明的机制抑制DNA合成而在S期表现出细胞时相特异性。硫鸟嘌呤作为单一药剂或与其他化学治疗剂联合适用于急性白血病的治疗。包括白细胞减少、血小板减少和贫血在内的骨髓抑制是硫鸟嘌呤施用最常见的剂量限制性副作用。然而，胃肠道副作用也会出现，而且可能是剂量限制性的。其他的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。吉西他滨，2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷单盐酸盐(β-异构体)，作为可在市场上购买到。吉西他滨通过阻滞细胞跨过G1/S界限的进展而在S期表现出细胞时相特异性。吉西他滨与顺铂联合适用于局部晚期非小细胞肺癌的治疗，单独地适用于局部晚期胰腺癌的治疗。包括白细胞减少、血小板减少和贫血在内的骨髓抑制是吉西他滨施用的最常见的剂量限制性副作用。甲氨蝶呤，N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，作为甲氨蝶呤钠可在市场上购买到。甲氨蝶呤通过抑制嘌呤核苷酸和胸苷酸合成所需的二氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制，而在S期特异性表现出细胞时相效应。甲氨蝶呤作为单一药剂或与其他化学治疗剂联合适用于绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌的治疗。骨髓抑制(白细胞减少、血小板减少和贫血)和粘膜炎是甲氨蝶呤施用的预期副作用。
拓扑异构酶I抑制剂包括诸如喜树碱和喜树碱衍生物的喜树碱类。喜树碱的细胞毒性活性被认为与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱类的实例包括但不限于伊立替康和托泊替康。盐酸伊立替康，(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶并哌啶基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3’，4’，6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮盐酸盐，作为以可注射溶液形式可在市场上购买到。伊立替康是喜树碱的衍生物，它与它的活性代谢物SN-38一起与拓扑异构酶I-DNA复合物结合。据信由于由拓扑异构酶I：DNA：伊立替康或SN-38的三元复合物与复制酶的相互作用造成的不可修补的双链断裂而出现细胞毒性。伊立替康适用于结肠或直肠转移癌的治疗。盐酸伊立替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括中性粒细胞减少和胃肠效应，包括腹泻。盐酸拓扑替康，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3’，4’，6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮一盐酸盐，作为可注射溶液可在市场上购买到。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止由拓扑异构酶I响应于DNA分子的扭转应变而引起的单链断裂的再连接。托泊替康适用于卵巢和小细胞肺癌的转移癌的二线治疗。盐酸托泊替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是中性粒细胞减少。
激素和激素类似物是用于治疗癌症的有用化合物，其中该激素与癌症的生长和/或缺乏生长之间存在关系。用于癌症治疗的激素和激素类似物的实例包括但不限于，肾上腺皮质类固醇，如***和***龙，其可用于儿童中的恶性淋巴瘤和急性白血病的治疗；氨鲁米特和其他芳香酶抑制剂，如氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法倔唑、阿那曲唑、来曲唑、福美司坦、阿他美坦和依西美坦，它们用于肾上腺皮质癌和含有***受体的激素依赖性乳腺癌的治疗；孕酮，如醋酸甲地孕酮，它们用于激素依赖型乳腺癌和子宫内膜癌的治疗；***、雄激素和抗雄激素，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮和5α-还原酶，如非那雄胺和度他雄胺，它们用于***癌和良性***肥大的治疗；抗***，如氟维司群、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene，以及选择性***受体调节剂(SERMS)，如在美国专利号5,681,835、5,877,219和6,207,716中所述的那些，它们用于激素依赖性乳腺癌和其他易感癌症的治疗；以及促性腺素释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激促黄体生成激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，用于***癌的治疗，例如LHRH激动剂和拮抗剂，如阿巴瑞克、戈舍瑞林、醋酸戈舍瑞林和亮丙瑞林(luprolide)。SH2/SH3域阻滞剂是破坏包括PI3-K p85亚基、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP在内的多种酶或衔接蛋白中的SH2或SH3域结合的药剂。在Smithgall，T.E.(1995)，Journal ofPharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32中讨论了SH2/SH3域作为抗癌药物的靶标。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，包括MAP激酶级联阻滞剂，其包括Raf激酶(rafk)、丝裂原或胞外调节激酶(MEK)和胞外调节激酶(ERK)的阻滞剂；以及蛋白激酶C家族成员阻滞剂，包括PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)的阻滞剂。IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、Akt激酶家族成员和TGFβ受体激酶。这样的丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂描述于Yamamoto，T.，Taya，S.，Kaibuchi，K.，(1999)，Journal of Biochemistry.126(5)799-803；Brodt，P，Samani，A.和Navab，R.(2000)，Biochemical Pharmacology，60.1101-1107；Massague，J.，Weis-Garcia，F.(1996)Cancer Surveys.27：41-64；Philip，P.A.和Harris，A.L.(1995)，Cancer Treatment and Research.78：3-27，Lackey，K.等人Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，(10)，2000，223-226；美国专利号6,268,391；和Martinez-Iacaci，L.，等人，Int.J.Cancer(2000)，88(1)，44-52中。
与本发明的化合物一起使用还可以是肌醇信号抑制剂，例如磷脂酶C阻滞剂和肌醇类似物。此类信号抑制剂描述于Powis，G.和Kozikowski A.，(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy，Paul Workman和David Kerr编，CRC press1994，London。
另一组抑制剂是诸如Ras癌基因抑制剂的信号转导途径抑制剂。此类抑制剂包括法尼基转移酶、香叶基-香叶基转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法。此类抑制剂已经显示阻滞含有野生型突变ras的细胞中的ras活化，从而起到抗增殖剂的作用。Ras癌基因抑制在Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R.，Gervasoni，S.I.Matar，P.(2000)，Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby，M.N.(1998)，Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；和BioChim.Biophys.Acta，(19899)1423(3)：19-30中讨论。
本发明进一步涉及与其他肿瘤治疗方法联合使用该化合物或药物组合物的方法，所述其他肿瘤治疗方法包括手术、电离辐射、光动力疗法，或例如含有皮质类固醇、激素或用作放射增敏剂的植入物。
一种这样的方法可以是例如在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗高增生性病症的放射治疗。用于施用放射治疗的技术在本领域中是已知的，并且这些技术可在本文所述的联合治疗中使用。本发明的化合物在这种联合治疗中的给药可如本文所述来确定。
放射治疗可通过以下几种方法之一或方法的组合施用，包括但不限于外线束治疗、内辐射治疗、植入辐射、立体定向放射手术、全身放射治疗、放疗和永久或临时的间质内近距离放射治疗。如本文所用的术语“近距离放射治疗”是指由***体内肿瘤或其他增生组织疾病部位处或附近的空间限定的放射性物质所提供的放射治疗。本术语旨在包括但不限于暴露于放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32，和Lu的放射性同位素)。用作本发明的细胞调节物的合适的辐射源包括固体和液体两者。作为非限制性的实例，辐射源可以是放射性核素，如I-125、I-131、Yb-169、作为固体源的Ir-192，作为固体源的I-125，或其他发射光子、β粒子、γ辐射或其他治疗射线的放射性核素。放射性物质也可以是由任何放射性核素的溶液形成的流体，例如I-125或I-131的溶液，或可使用含有固体放射性核素(如Au-198，Y-90)小颗粒的合适的流体浆产生放射性流体。此外，放射性核素可包含在凝胶或放射性微球中。
不被任何理论所限制，本发明的化合物可使得异常细胞对放射治疗更敏感，以杀死和/或抑制这样的细胞的生长。因此，本发明进一步涉及使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗致敏的方法，其包括向哺乳动物施用一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，所述量对于使异常细胞对放射治疗致敏是有效的。在此方法中的化合物、盐或溶剂化物的量可以根据本文所述的用于确定这类化合物的有效量的方法来确定。
光动力疗法包括使用某些被称为光敏化合物的化学品来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用诸如维速达尔(VISUDYNE)和卟吩姆钠的化合物进行治疗。抑制血管生成的类固醇包括阻止或抑制血管发生的化合物，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11α-表氢化皮质醇、可托多松、17α-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和***。
包含皮质类固醇的植入物包括例如氟轻松和***的化合物。其他化学治疗化合物包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其他或未知作用机理的化合物。
本发明的化合物或药物组合物可与一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的物质联合使用。
诸如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环加氧酶11)抑制剂的抗血管生成剂可以与本发明的化合物和本文所述的药物组合物联合使用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地昔布和罗非昔布。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96/33172(公布于1996年10月24号)、WO96/27583(公布于1996年3月7号)、欧洲专利申请号97304971.1(提交于1997年7月8号)、欧洲专利申请号99308617.2(提交于1999年10月29号)、WO98/07697(公布于1998年2月26号)、WO98/03516(公布于1998年1月29号)、WO98/34918(公布于1998年8月13号)、WO98/34915(公布于1998年8月13号)、WO98/33768(公布于1998年8月6号)、WO98/30566(公布于1998年7月16号)、欧洲专利公开606,046(公布于1994年7月13号)、欧洲专利公开931、788(公布于1999年7月28号)、WO90/05719(公布于1990年5月31号)、WO99/52910(公布于1999年10月21号)、WO99/52889(公布于1999年10月21号)、WO99/29667(公布于1999年6月17号)、PCT国际专利申请号PCT/IB98/01113(提交于1998年7月21号)、欧洲专利申请号99302232.1(提交于1999年3月25号)、英国专利申请号9912961.1(提交于1999年6月3号)、美国临时申请号60/148,464(提交于1999年8月12号)、美国专利5,863,949(于1999年1月26号授权)、美国专利5,861,510(于1999年1月19号授权)和欧洲专利公开780,386(公布于1997年6月25号)中，所有这些都通过引用整体并入本文。在一些实施方式中，MMP-2和MMP-9抑制剂没有或具有很小的MMP-1抑制活性，或相对于其他基质金属蛋白酶(即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性地抑制MMP-2和/或AMP-9。用于本发明的一些具体的MMP抑制剂的实例是AG-3340、RO32-3555和RS13-0830。
本发明还涉及治疗哺乳动物的心血管疾病的方法和药物组合物，其包括一定量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，或其同位素标记的衍生物，和一定量的一种或多种用于治疗心血管疾病的治疗剂。
用于心血管疾病应用的示例性药剂有：诸如前列环素和水杨酸盐的抗血栓形成剂，诸如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活物(TPA)和茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)的血栓溶解剂，诸如乙酰水杨酸(ASA)和氯吡格雷(Clopidogrel)的抗血小板剂，诸如硝酸盐、钙离子通道阻滞剂的血管扩张剂，诸如秋水仙素和烷化剂的抗增殖剂，嵌入剂，诸如白细胞介素、转化生长因子-β和血小板衍生生长因子同源物的生长调节因子，抗生长因子的单克隆抗体，甾体和非甾体抗炎剂，和可以调节血管张力、功能、动脉硬化和对干预后血管或器官损伤的愈合反应的其他药剂。抗生素也可以包括在本发明包含的组合或包衣内。此外，包衣可以用来在血管壁内病灶处实现治疗递送。通过将活性剂引入可膨胀的聚合物中，聚合物膨胀时将释放活性剂。
本文所述的化合物可以与也被称为润滑剂的液体或固体组织隔离物共同配制或给药。组织隔离物的实例包括但不限于多糖、聚糖、seprafilm、interceed和透明质酸。
可以与本文所述的化合物一起施用的药物包括任何合适的可以通过吸入有效递送的药物，例如，诸如可待因、二氢***、麦角胺、芬太尼或***的镇痛药；诸如地尔硫的心绞痛制剂；诸如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米的抗***反应药；诸如头孢菌素类、青霉素类、链霉素、磺胺类、四环素类或喷他脒的抗感染药；诸如美沙吡林的抗组胺药物；诸如倍氯米松、氟尼缩松、布***、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松的抗炎药；诸如那可丁的止咳药；支气管扩张剂，如麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、异丙喘宁、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、异他林、妥洛特罗、异丙喘宁或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；诸如阿米洛利的利尿剂；诸如异丙托品、阿托品或氧托品的抗胆碱能药；诸如可的松、氢化可的松或***龙的激素；诸如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱的黄嘌呤类；以及诸如胰岛素和胰高血糖素的治疗性蛋白质和肽类。本领域技术人员将清楚，在适当的情况下，药物可以以盐形式(例如作为碱金属盐或胺盐，或作为酸加成盐)或作为酯(例如，低级烷基酯)或溶剂化物(例如水合物)使用，以优化药物的活性和/或稳定性。
其他用于联合疗法的示例性治疗剂包括但不限于如上所述的药剂、放射治疗、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、***和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和活性的抑制剂、胰岛素、口服降血糖药、内分泌胰腺药理学，影响钙化和骨转换的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺激素、维生素D、降钙素、维生素(如水溶性维生素、复合维生素B、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E)、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接点和/或自主神经节的药剂；儿茶酚胺，拟交感神经药，和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；和5-羟色胺(5-HT、血清素)受体激动剂和拮抗剂。
治疗剂还可包括用于疼痛和炎症的药剂，如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂的选择性水解产物的生物转化所产生的脂质物质、类花生酸、***素、血栓烷、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎剂、解热镇痛剂、抑制***素和血栓烷的合成的药剂、可诱导型环加氧酶的选择性抑制剂、可诱导型环加氧酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质、旁分泌激素、促生长素抑制素、胃泌素、介导体液和细胞免疫应答涉及的相互作用的细胞因子、脂质衍生的自体有效物质、类花生酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
本文预期的其它治疗剂包括利尿剂、血管加压素、影响肾对水的保持的药剂、凝乳酶、血管紧张素、用于治疗心肌缺血的药剂、抗高血压剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂、用于治疗血脂异常的药剂。
预期的其他治疗剂包括用于控制胃液酸度的药物、用于治疗消化性渍疡的药剂、用于治疗胃食管反流病的药剂、胃动力药、止吐药、用于肠易激综合征的药剂、用于腹泻的药剂、用于便秘的药剂、用于炎性肠病的药剂、用于胆道疾病的药剂、用于胰腺疾病的药剂。用于治疗原虫感染的治疗剂、用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物、和/或用于蠕虫病的化学治疗的药物。其他治疗剂包括抗菌剂、磺胺类药、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑喹诺酮类药物、及用于***的药剂、青霉素类、头孢菌素类及其它、β-内酰胺类抗生素、含有氨基糖苷的药剂、蛋白质合成抑制剂、在结核病、鸟复合分枝杆菌病和麻风病的化学治疗中使用的药物、抗真菌剂、抗病毒剂，包括非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂。
可与本发明化合物联合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)、抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)，以及诸如阿仑珠单抗、贝伐珠单抗和吉妥珠单抗的其他抗体。
此外，本发明的方法也预期用于免疫调节的治疗剂，如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。此外，还有作用于血液和造血器官的治疗剂、血液生成剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝剂、溶解血栓剂和抗血小板药物。
可与本发明化合物联合的更多的治疗剂可见于Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis of Therapeutics”第十版，Hardman，Limbird和Gilman编，或the Physician’s Desk Reference，这两者均通过引用整体并入本文。
取决于所治疗的病状，本文所述的化合物可以与本文所公开的药剂或其他合适的药剂联合使用。因此，在一些实施方式中，本发明的化合物将与如上所述的其他药剂共同给药。当在联合疗法中使用时，本文所述的化合物可以与第二药剂同时或分开给药。这种联合给药可以包括两种药剂在同一剂型中同时给药，在单独的剂型中同时给药，以及分开给药。即，本文所述的化合物和上述的任何药剂可以一起配制在同一剂型中并同时给药。或者，本发明的化合物和上述的任何药剂可以同时给药，其中，两种药剂存在于单独的制剂中。在另一种替代方案中，可以施用本发明的化合物，随后紧接着施用上述的任何药剂，或者相反。在分开给药方案中，本发明的化合物和上述的任何药剂可以相隔几分钟或相隔几个小时或几天给药。
本发明的化合物的给药可通过任何可使化合物递送至作用部位的方法来实现。有效量的本发明的化合物可通过具有类似效用的药剂的任何公认的给药方式以单一或多次剂量给药，所述方式包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、表面、作为吸入剂，或通过浸渍或涂覆的装置例如支架，或动脉***的圆柱形聚合物。
所施用的化合物的量将取决于受治疗的哺乳动物、病症或病状的严重程度、给药速率、化合物的配置和处方医生的判断。不管怎样，有效剂量在约0.001至约100毫克/千克体重/天，优选约1至约35mg/kg/天的范围内，为单次或分开的剂量。对于70公斤的人，这相当于约0.05至7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在某些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能已经绰绰有余，而在其他情况下，可以采用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，例如，通过将这样较大的剂量分成几个小剂量用于全天给药。
在一些实施方式中，本发明的化合物以单一剂量给药。通常，这种给药通过注射例如静脉注射进行，以便于迅速引入药剂。然而，也可以酌情使用其他途径。单一剂量的本发明的化合物也可用于治疗急性病状。
在一些实施方式中，本发明的化合物以多剂量给药。每天可给药约一次、两次、3次、4次、5次、6次或超过6次。给药可以是大约每月一次、每两周一次、每周一次或隔日一次。在另一实施方式中，本发明的化合物和另一药剂约每天一次到约每天6次联合给药。在另一实施方式中，本发明的化合物和另一药剂的给药持续少于约7天。在又一实施方式中，给药持续超过约6天、10天、14天、28天、2个月、6个月或一年。在某些情况下，在必要长的时间内实现和保持连续给药。
本发明的药剂的给药可持续必要长的时间。在一些实施方式中，本发明的药剂给药超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方式中，本发明的药剂给药少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方式中，本发明的药剂持续地长期给药，例如，用于治疗慢性疾病。
当本发明的化合物在包含一种或多种药剂的组合物中施用且该药剂比本发明的化合物具有更短的半衰期时，可相应地调整该药剂和本发明的化合物的单位剂量形式。
在一些实施方式中，对本发明的化合物进行检测以估计药代动力学性质和预期的副作用特征。用于此目的的各种试验是本领域中已知的。例如，在药物开发的早期可通过进行Caco-2渗透性试验来估计口服利用性。此外，可通过从小鼠、大鼠和猴子中的试验结果推断来近似地估计在人体中的口服药代动力学。在一些实施方式中，本发明的化合物在多个生物物种中显示出良好的口服利用性。
其他试验考察候选药物对肝功能和代谢的影响。细胞色素P450(CYP)蛋白是代谢对哺乳动物施用的药物所涉及的主要酶。因此，候选药物的不希望的相互作用可能是不良的药物相互作用的重要来源。一般来说，期望药物不与诸如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4等CYP同工酶相互作用。在一些实施方式中，本发明的化合物对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4表现出大于10μM的IC50。此外，使用人制剂的肝微粒体和肝细胞代谢试验可以用来估计候选药物的体外半衰期。
心脏毒性也是评估候选药物的重要考虑因素。例如，hERG为编码Kv11.1钾离子通道的基因，该蛋白质参与介导心脏中的心脏动作电位的复极化电流。候选药物对hERG基因产物的抑制可导致猝死风险增加，因此是不希望的性质。在一些实施方式中，本发明的化合物在以合适的浓度给药时，表现出小于10％的hERG抑制。
候选药物化合物的诱变性可以通过Ames试验或改良的Ames试验使用例如肝S9***来检测。在一些实施方式中，本发明的化合物在这样的试验中表现出负活性。
候选药物的其他不希望的相互作用也可以通过受体组筛选来确定。在一些实施方式中，针对本发明的化合物没有检测到显著的相互作用。
以下所提供的实施例和制备进一步说明和例示了本发明的化合物和制备这样的化合物的方法。应当理解，本发明的范围绝不受限于下面的实施例和制备的范围。除非另有说明，在下面的实施例中，具有单个手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另有说明，具有两个或多个手性中心的那些分子作为非对映体的外消旋混合物存在。单一对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
实施例1：5-(7-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
实施例1a：3-溴-1，5-萘啶(C-2)的合成
向于80℃下搅拌的1，5-萘啶(C-1)(50.0g，384mmol，1.0当量)和乙酸钠(62.9g，768mmol，2.0当量)在乙酸(300mL)中的混合物中滴加溴(67.5g，422mmol，1.1当量)的乙酸(80mL)溶液，同时维持反应温度在80℃至90℃之间。在80℃下搅拌2h后，根据TLC分析，反应完全。将所得混合物冷却至室温，然后过滤。滤液经真空浓缩，残余物经快速硅胶柱色谱法(0-30％乙酸乙酯-石油醚)纯化，得到期望的产物3-溴-1，5-萘啶(C-2)(36.5g，产率45％)，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：8.97(m，2H)，8.57(s，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(m，1H)；ESI-MS m/z：208.96[M+H]+。
实施例1b：3-溴-1，5-萘啶-5-氧化物(C-3)的合成
向在0℃下搅拌的3-溴-1，5-萘啶(C-2)(35.6g，170mmol，1.0当量)于二氯甲烷(300mL)中的溶液中分次加入间氯过苯甲酸(35.27g，204mmol，1.2当量)。所得混合物于室温下搅拌1h。根据TLC分析，反应完全。将反应混合物依次用饱和Na2SO3溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤，随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后过滤。滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(1-5％MeOH-DCM)纯化，得到期望的产物3-溴-1，5-萘啶-5-氧化物(C-3)(28.35g，产率74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：9.21(s，1H)，9.01(s，1H)，8.52(d，J＝6.3Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(m，1H)；ESI-MSm/z：208.10[M+H]+。
实施例1c：7-溴-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-4)的合成
室温下，将碳酸钾(146g，1056mmol，3.4当量)的H2O(500mL)溶液加入3-溴-1，5-萘啶-5-氧化物(C-3)(70.0g，311mmol，1.0当量)和4-对甲苯磺酰氯(71.16g，373mmol，1.2当量)于CHCl3(1200mL)中的混合物中。将所得混合物搅拌过夜，并用H2O(500mL)稀释。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，从而得到期望的产物7-溴-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-4)(28.8g，产率41.2％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.90(bs，1H)，8.51(s，1H)，7.88(d，J＝9.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，6.74(d，J＝9.6Hz，1H)；ESI-MSm/z：225.1[M+H]+。
实施例1d：1-(4-甲氧基苄基)-7-溴-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-5)的合成
在室温下，分次将氢化钠(60％，于矿物油中，7.73g，193.3mmol，1.5当量)加入到搅拌的7-溴-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-4)(29g，128.9mmol，1.0当量)于DMF(200mL)中的溶液中，将混合物在30至40℃搅拌1h。滴加1-(氯甲基)4-甲氧基苯(30.28g，193.3mmol，1.5当量)。所得混合物在30至40℃搅拌过夜，用水(500mL)猝灭，并用乙酸乙酯(5x200mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。滤液经真空浓缩，残余物经快速硅胶柱色谱法(10-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到期望的产物1-(4-甲氧基苄基)-7-溴-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-5)(20.2g，产率45.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.61(s，1H)，8.15(s，1H)，8.00(d，J＝10Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝9.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，5.45(s，2H)，3.71(s，3H)；ESI-MSm/z：345.1[M+H]+。
实施例1e：1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-6)的合成
在氩气气氛下，将1-(4-甲氧基苄基)-7-溴-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-5)(8.1g，23.46mmol，1.0当量)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(3.08g，28.15mmol，1.2当量)、Pd2(dba)3(429mg，0.47mmol，0.02当量)、Xantphos(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽)(407mg，0.7mmol，0.03当量)和Cs2CO3(19.87g，61mmol，2.6当量)于1，4-二氧杂环己烷(100mL)中的混合物在回流温度下加热过夜，随后冷却并过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并的滤液经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(1-5％MeOH-DCM)纯化，得到1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-6)(7.2g，产率91％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.76(m，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，8.53(m，2H)，5.68(d，J＝6.3Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.56(m，1H)，4.13(m，2H)，3.66(s，3H)，3.59(m，2H)；ESI-MSm/z：338.1[M+H]+。
实施例1f：1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-7)的合成
向1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-6)(2.637g，7.81mmol，1.0当量)于DMSO(30mL)中的混合物中依次加入Et3N(9mL，64.82mmol，8.3当量)和三氧化硫吡啶(8.71g，54.7mmol，7.0当量)的DMSO(30mL)溶液。所得混合物于室温下搅拌1h。根据TLC分析，反应完全。将混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。滤液经真空浓缩，残余物经快速硅胶柱色谱法(1∶1至1∶3石油醚/乙酸乙酯，然后80∶1DCM/MeOH)纯化，得到期望的产物1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-7)(2.6g，产率99％)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.93(s，1H)，7.82(d，J＝9.6Hz，1H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，6.84(m，3H)，6.60(d，J＝9.6Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.79(s，4H)，3.65(s，3H)；ESI-MSm/z：336.1[M+H]+。
实施例1g：1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-8)的合成
将1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-7)(5.796g，17.3mmol，1.0当量)和1-异丙基哌嗪(4.432g，34.6mmol，2.0当量)于DCM(150mL)和乙酸(0.5mL)中的混合物在回流温度下加热3h，然后分次加入NaBH(OAc)3(7.33g，34.6mmol，2.0当量)，所得混合物保持回流过夜。冷却反应混合物并用H2O(300mL)稀释，用DCM(4x100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。滤液经真空浓缩，残余物经快速硅胶柱色谱法(2-5％MeOH-DCM)纯化，得到期望的产物1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-8)(5.6g，产率72.3％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.15(d，J＝6.9Hz，2H)，6.85(d，J＝6.6Hz，2H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.40(s，2H)，4.02(m，2H)，3.78(m，5H)，3.67(m，1H)，3.51(m，1H)，3.42(m，1H)，2.97(m，1H)，2.80(m，4H)，2.55(m，2H)，1.17(d，J＝4.8Hz，6H)；ESI-MSm/z：448.3[M+H]+。
实施例1h：7-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-9)的合成
将1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-8)(5.6g，12.5mmol，1.0当量)溶解于TFA(100mL)中，所得混合物在回流下搅拌16h。根据TLC分析，反应完全。将混合物冷却至室温并真空浓缩以除去TFA。所得悬浮液用水(200mL)稀释，并在保持温度低于0℃的同时用碳酸钠中和以调节pH值至8-9。所得混合物于室温下搅拌30分钟。通过过滤收集固体，用水(2x50mL漂洗，并真空干燥，得到期望的产物7-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-9)(3.91g，产率95.7％)，为白色固体。ESI-MS m/z：328.2[M+H]+。
实施例1i：2-氯-7-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶(C-10)的合成
将7-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-9)(5.346g，16.3mmol，1.0当量)溶解于POCl3(100mL)中，所得混合物在回流下搅拌30分钟。根据TLC分析，反应完全。然后将混合物冷却至室温并真空浓缩以除去POCl3。将残余物倒进冰水(500mL)中，并在保持温度低于0℃的同时用饱和Na2CO3水溶液中和以调节pH值至8-9。再将混合物于室温下搅拌30分钟。残余物用DCM(4×200mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。滤液经真空浓缩，残余物经快速硅胶柱色谱法(2-7％MeOH-DCM)纯化，得到期望的产物2-氯-7-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶(C-10)(1.9g，产率33.7％)。ESI-MSm/z：346.14[M+H]+。
实施例1j：5-(7-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(72)的合成
将2-氯-7-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶(C-10)(220mg，0.636mmol，1.0当量)、2-氨基苯并[d]噁唑-5-基硼酸(135mg，0.763mmol，1.2当量)、Pd(PPh3)4(73mg，0.06mmol，0.1当量)和Na2CO3(202mg，1.908mmol，3.0当量)的混合物溶解于1，4-二氧杂环己烷(30mL)和水(9mL)的混合物中。将所得混合物脱气并用氩气回充3次，并在氩气气氛下回流加热2h。根据TLC分析，反应完全。混合物经真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(1∶5MeOH-DCM)纯化，得到期望的产物5-(7-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，5-萘啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(72)(120mg，产率42.5％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.35(s，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝6.3Hz，1H)，7.48(s，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.12(m，2H)，3.85(m，2H)，3.36(m，1H)，3.23(m，4H)，2.47(m，1H)，2.37(m，4H)，0.95(d，J＝6.9Hz，6H)；ESI-MSm/z：444.21[M+H]+。
实施例2：2-氨基-1-(4-(6-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1，5-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮的合成
实施例2a：1，5-萘啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(D-12)的合成
向3-溴-1，5-萘啶(C-2)(4.181g，20.0mmol，1.0当量)的1，4-二氧杂环己烷(100mL)溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(2.812g，24.0mmol，1.2当量)、碳酸铯(9.132g，28.0mmol，1.4当量)、三(亚苄基丙酮)二钯(183mg，0.20mmol，0.01当量)和Xantphos(347mg，0.60mmol，0.03当量)。混合物在氩气气氛下回流加热16h。将反应混合物冷却至室温后，用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。滤液经真空浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(15-25％乙酸乙酯-石油醚)纯化，得到期望的产物1，5-萘啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(D-12)(4.047g，产率82.5％)，为黄色的油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.02(bs，1H)，8.94(s，1H)，8.87(m，1H)，8.47(s，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(m，1H)，1.49(s，9H)；ESI-MSm/z：246.10[M+H]+。
实施例2b：1，5-萘啶-3-胺(D-13)的合成
向1，5-萘啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(D-12)(4.040g，16.5mmol，1.0当量)的甲醇(24mL)溶液中加入浓盐酸(36.5％，10mL，120mmol，7.27当量)。所得混合物在50℃下搅拌2h。根据TLC分析，反应完全。将混合物减压浓缩，得到期望的产物1，5-萘啶-3-胺(D-13)，其无需进一步纯化直接用于下一反应。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.85(m，1H)，8.77-8.75(m，2H)，7.63-7.69(m，1H)，7.4(d，J＝1.8Hz，1H)；ESI-MSm/z：146.10[M+H]+。
实施例2c：3-碘-1，5-萘啶(D-14)的合成
在0-5℃下，将浓HCl(36.5％，7mL，84mmol，5.0当量)缓慢加入1，5-萘啶-3-胺(D-13)(16.5mmol，1.0当量)的水(150mL)溶液中。所得混合物在0-5℃下搅拌15分钟，在0-5℃下滴加亚硝酸钠(1.252g，18.1mmol，1.1当量)的水(5mL)溶液并搅拌1h。然后将上述溶液加入KI(8.217g，49.5mmol，3当量)的水(100mL)溶液中，所得混合物在60℃下搅拌1小时。将溶液冷却至室温后，加入固体Na2SO3(4.0g)。用固体Na2CO3中和混合物以调节pH值至7-8，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。滤液经真空浓缩，得到呈固体的期望的产物3-碘-1，5-萘啶(D-14)(2.758g，产率65.3％，2步)。1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：9.1(d，J＝2.1Hz，1H)，8.95(dd，J＝4.2Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.80(d，J＝1.2Hz，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.67(m，1H)；ESI-MSm/z：256.96[M+H]+。
实施例2d：7-碘-1，5-萘啶1-氧化物(D-15)的合成
向3-碘-1，5-萘啶(D-14)(2.750g，10.7mmol，1.0当量)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(2.780g，16.1mmol，1.5当量)。在所得混合物于室温下搅拌2h后，加入饱和碳酸钠溶液(50mL)，并用CH2Cl2(10x30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。滤液经真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法(50％EA-PE)纯化，得到呈固体的期望的产物7-碘-1，5-萘啶1-氧化物(D-15)(1.574g，产率54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)δ：9.45(dd，J＝2.0Hz，J＝0.8Hz，1H)，9.18(d，J＝2.5Hz，1H)，8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59-7.55(m，1H)；ESI-MSm/z：272.95[M+H]+。
实施例2e：7-碘-1，5-萘啶-2(1H)-酮(D-16)的合成
将对甲苯磺酰氯(1.210g，6.35mmol，1.1当量)、碳酸钾(2.711g，19.5mmol，3.4当量)和水(10mL)加入7-碘-1，5-萘啶1-氧化物(D-15)(1.570g，5.77mmol，1.0当量)的氯仿(30mL)溶液中。在室温下搅拌16h后，将反应混合物用水(50mL)稀释，过滤，得到期望的产物7-碘-1，5-萘啶-2(1H)-酮(D-16)(740mg，47.1％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.60(s，1H)，7.98(d，J＝1.8Hz，1H)，7.85(d，J＝9.9Hz，1H)，6.72(d，J＝9.9Hz，1H)；ESI-MSm/z：272.97[M+H]+。
实施例2f：2-氯-7-碘-1，5-萘啶(D-17)的合成
将7-碘-1，5-萘啶-2(1H)-酮(D-16)(740mg，2.72mmol，1.0当量)溶解于POCl3(10mL)中，然后在回流下加热1h。根据TLC分析，反应完全。将反应混合物真空浓缩，倒入冰水(30mL)中，并用饱和碳酸钠溶液(约30mL)中和以调节pH值至8-9。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。滤液经真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法(5-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈固体的期望的产物2-氯-7-碘-1，5-萘啶(D-17)(715mg，90.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)δ：9.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.74(d，J＝1.6Hz，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)；ESI-MSm/z：290.93[M+H]+。
实施例2g：4-(6-氯-1，5-萘啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D-18)的合成
向2-氯-7-碘-1，5-萘啶(D-17)(586mg，2.02mmol，1.0当量)的1，4-二氧杂环己烷(20mL)溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(372mg，2.00mmol，1.0当量)、碳酸铯(922mg，2.83mmol，1.4当量)、三(亚苄基丙酮)二钯(37mg，0.04mmol，0.02当量)和Xantphos(35mg，0.06mmol，0.03当量)。在氩气气氛下，将混合物在回流下搅拌16h。在反应混合物冷却至室温后，将其用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。滤液经真空浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(15％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到期望的产物4-(6-氯-1，5-萘啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D-18)(207mg，产率29.4％)，为黄色的油。1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：8.79(d，J＝2.7Hz，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，3.64(m，4H)，3.34(m，4H)，1.49(s，9H)；ESI-MSm/z：349.13[M+H]+。
实施例2h：2-氯-7-(哌嗪-1-基)-1，5-萘啶(D-19)的合成
于0℃下将乙酰氯(4.3mL，60.5mmol)加入MeOH(11mL)中，所得溶液于0℃下搅拌30分钟。将4-(6-氯-1，5-萘啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D-18)(207mg，0.59mmol，1.0当量)加入此溶液中，所得混合物于室温下搅拌2h。根据TLC分析，反应完全。混合物经真空浓缩，得到期望的产物2-氯-7-(哌嗪-1-基)-1，5-萘啶(D-19)，其无需进一步纯化直接用于下一反应。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.99(d，J＝2.7Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(d，J＝2.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，3.68(m，4H)，3.22(m，4H)；ESI-MSm/z：249.06[M+H]+。
实施例2i：(1-(4-(6-氯-1，5-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(D-20)的合成
向搅拌的2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酸(180mg，0.89mmol，1.5当量)、三乙胺(209mg，2.07mmol，3.5当量)和HOBt(120mg，0.89mmol，1.5当量)于无水CH2Cl2(10mL)中的混合物中加入EDCI(170mg，0.89mmol，1.5当量)。所得混合物于室温下搅拌30分钟，然后向其中加入2-氯-7-(哌嗪-1-基)-1，5-萘啶(D-19)(0.59mmol，1.0当量)。将反应混合物于室温下搅拌20h，然后用水(30mL)和CH2Cl2(15mL)猝灭，并分离有机层。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。滤液经真空浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(2％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到期望的产物(1-(4-(6-氯-1，5-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(D-20)(193mg，产率75.4％，两步)。ESI-MSm/z：434.18[M+H]+。
实施例2j：(1-(4-(6-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1，5-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(D-21)的合成
将(1-(4-(6-氯-1，5-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20)(190mg，0.44mmol，1.0当量)和(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)硼酸(94mg，0.53mmol，1.2当量)溶解于1，4-二氧杂环己烷(10mL)和水(10mL)的混合物中。然后依次向此混合物中加入Pd(PPh3)4(51mg，0.044mmol，0.1当量)和碳酸钠(140mg，1.32mmol，3.0当量)。所得混合物在氩气气氛和搅拌下回流加热2h。根据TLC分析，反应完全。反应混合物经真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(1-5％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到期望的产物(1-(4-(6-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1，5-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(D-21)(87mg，37.2％)，为黄色固体。ESI-MSm/z：532.22[M+H]+。
实施例2k：2-氨基-1-(4-(6-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1，5-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(43)的合成
于0℃下将乙酰氯(4.3mL，60.5mmol)加入MeOH(11mL)中，所得溶液于0℃下搅拌30分钟。将(1-(4-(6-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1，5-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(D-21)(85mg，0.16mmol，1.0当量)加入此溶液中，所得混合物于室温下搅拌2h。根据TLC分析，反应完全。将混合物用水(20mL)稀释，用固体Na2CO3(约3.5g)中和以调节pH值至8-9，并用CH2Cl2(6x30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。滤液经真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(11％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到期望的产物2-氨基-1-(4-(6-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1，5-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(43)(43mg，62.3％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.96(s，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12-8.09(m，2H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.60-7.47(m，3H)，4.01(m，4H)，3.42(m，4H)，1.347(s，6H)；ESI-MSm/z：432.21[M+H]+。
实施例3：5-(3-吗啉基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
实施例3a：6-氯吡啶-2，3-二胺(E-24)的合成
在室温下，将6-氯-2-硝基吡啶-3-胺(E-23)(8.8g，51mmol，1.0当量)和雷尼镍(0.88g)于甲醇(100mL)中的混合物在氢气下搅拌24h，然后过滤，将滤液真空浓缩，得到期望的产物6-氯吡啶-2，3-二胺(E-24)(7g，产率95.6％)，为灰白色固体。ESI-MSm/z：144.05[M+H]+。
实施例3b：2-(2-氨基-6-氯吡啶-3-基氨基)乙酸乙酯(E-25)的合成
将搅拌的6-氯吡啶-2，3-二胺(E-24)(7.2g，50mol，1.0当量)和碳酸钾(6.9g，50mmol，1当量)于DMF(100mL)中的混合物搅拌30分钟，然后加入溴乙酸乙酯(9.2g，55mmol，1.1eq)，所得混合物于60-70℃下搅拌3h。根据TLC分析，反应完全。将反应混合物倒入冰水(200mL)中，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。滤液经真空浓缩，得到期望的产物2-(2-氨基-6-氯吡啶-3-基氨基)乙酸乙酯(E-25)(5.8g，产率50.5％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：6.39(m，2H)，5.93(bs，2H)，5.32(m，1H)，4.08(m，2H)，3.88(d，J＝6.0Hz，2H)，1.15(m，3H)；ESI-MSm/z：230.05[M+H]+。
实施例3c：6-氯-1，2-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮(E-26)的合成
向2-(2-氨基-6-氯吡啶-3-基氨基)乙酸乙酯(E-25)(4.58g，20mmol，1.0当量)于无水1，4-二氧杂环己烷(50mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，于矿物油中，240mg，6mmol，0.3当量)，将所得混合物在回流下搅拌2h，然后冷却至室温，并用浓HCl中和以调节pH值至8～9，真空浓缩以除去大部分溶剂，然后过滤，将滤饼用水和乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗涤，并干燥，从而得到期望的产物6-氯-1，2-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮(E-26)(2.5g，产率68％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.86(bs，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.35(bs，1H)，3.78(d，J＝1.5Hz，2H)；ESI-MSm/z：183.95[M+H]+。
实施例3d：6-氯吡啶并[3，2-b]吡嗪-3(4H)-酮(E-27)的合成
向6-氯-1，2-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮(E-26)(3.68g，20mmol，1.0当量)于1，4-二氧杂环己烷(80mL)中的混合物中加入二氧化锰(19.4g，223mmol，11.1当量)。将所得混合物在回流下搅拌2h，然后冷却至室温，过滤，将滤饼用乙酸乙酯和甲醇洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到期望的产物6-氯吡啶并[3，2-b]吡嗪-3(4H)-酮(E-27)(3g，产率82％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.03(bs，1H)，8.19(m，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)；ESI-MSm/z：180.00[M-H]-。
实施例3e：3，6-二氯吡啶并[2，3-b]吡嗪(E-28)的合成
将6-氯吡啶并[3，2-b]吡嗪-3(4H)-酮(E-27)(9g，49.8mmol)溶解于POCl3(100mL)中，并将所得混合物在回流下搅拌3h。根据TLC分析，反应完全。将混合物冷却至室温，并真空浓缩以除去POCl3。将残余物倒入冰水(150mL)中并用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩，得到呈固体的所期望的产物3，6-二氯吡啶并[2，3-b]吡嗪(E-28)(9g，产率90％)。ESI-MSm/z：199.97[M+H]+。
实施例3f：6-氯-3-吗啉基吡啶并[2，3-b]吡嗪(E-29)的合成
在室温下，将3，6-二氯吡啶并[2，3-b]吡嗪(E-28)(201mg，1mmol，1.0当量)和吗啉(175μL，2mmol，2.0当量)以及三乙胺(270μL，2mmol，2.0当量)于DCM(20mL)中的混合物搅拌2h。然后加入水(20mL)。分离有机层并用盐水(2x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。滤液经真空浓缩，得到所期望的产物6-氯-3-吗啉基吡啶并[2，3-b]吡嗪(E-29)(100mg，产率40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：8.59(s，1H)，8.15(d，J＝6.6Hz，1H)，7.35(d，J＝6.3Hz，1H)，3.90(m，8H)；ESI-MSm/z：251.00[M+H]+。
实施例3g：5-(3-吗啉基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2)的合成
将6-氯-3-吗啉基吡啶并[2，3-b]吡嗪(E-29)(100mg，0.4mmol，1.0当量)、2-氨基苯并[d]噁唑-5-基硼酸(108mg，0.6mmol，1.5当量)、Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol，0.1当量)和Na2CO3(0.22g，2.0mmol，5.0当量)的混合物溶解于1，4-二氧杂环己烷(15mL)和水(5mL)的混合物中。将所得混合物脱气并用氩气回充三次，并于回流温度加热2h。根据TLC分析，反应完全。将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(60∶1∶0.02MeOH-DCM-NH3.H2O)纯化，得到5-(3-吗啉基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2)(100mg，产率72％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.86(s，1H)，8.26(m，1H)，8.06(m，2H)，7.92(m，1H)，7.55(bs，2H)，7.47(m，1H)，3.82(m，8H)；ESI-MSm/z：349.14[M+H]+。
实施例4：5-(6-吗啉基-1，5-萘啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
实施例4a：7-溴-2-氯-1，5-萘啶(F-31)的合成
将7-溴-1，5-萘啶-2(1H)-酮(C-4)(3.1g，13.78mmol，1.0当量)溶解于POCl3(20mL)中，并将所得混合物在回流下搅拌1h。根据TLC分析，反应完全。将混合物真空浓缩以除去POCl3。将残余物倒入冰水(30mL)中，并用饱和Na2CO3水溶液中和以调节pH值至7-8，同时保持温度在10℃以下。所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩，得到所期望的产物7-溴-2-氯-1，5-萘啶(F-31)(2.11g，产率62.9％)。ESI-MSm/z：242.9[M+H]+。
实施例4b：7-溴-2-吗啉基-1，5-萘啶(F-32)的合成
将7-溴-2-氯-1，5-萘啶(F-31)(200mg，0.82mmol，1.0当量)和吗啉(10mL)的混合物于140℃下在密封管中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩，得到期望的产物7-溴-2-吗啉基-1，5-萘啶(F-32)(180mg，产率74.7％)。ESI-MSm/z：294.01[M+H]+。
实施例4c：5-(6-吗啉基-1，5-萘啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(73)的合成
将7-溴-2-吗啉基-1，5-萘啶(F-32)(180mg，0.6mmol，1.0当量)、2-氨基苯并[d]噁唑-5-基硼酸(131mg，0.73mmol，1.2当量)、Pd(PPh3)4(71mg，0.06mmol，0.1当量)和Na2CO3(195mg，1.8mmol，3.0当量)的混合物溶解于1，4-二氧杂环己烷(10mL)和水(10mL)的混合物中。将所得混合物脱气并用氩气回充三次，并在氩气气氛下回流加热2h。根据TLC分析，反应完全。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(3-5％MeOH-DCM)纯化，得到5-(6-吗啉基-1，5-萘啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(73)(140mg，产率67.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.93(s，1H)，8.10(m，2H)，7.66(s，1H)，7.53(s，2H)，7.45(m，3H)，3.74(m，8H)；ESI-MSm/z：348.11[M+H]+。
实施例5：选定的化合物的IC50值
表2.选定的本发明化合物的体外IC50数据。使用以下符号：+(大于10微摩尔)、++(小于10微摩尔)、+++(小于1微摩尔)和++++(小于100nM)。
实施例6：p110α/p85α、p110β/p85α、p1108/p85α和p110γ的表达和抑制试验：
用于测定PI3-K活性的商品化试剂盒或***是可得到的。市售试剂盒或***可用于筛选PI3-K的抑制剂和/或激动剂，包括但不限于PI3-激酶α、β、δ和γ。一个示范性的***是来自Upstate的PI3-激酶(人)HTRFTM试验。该试验可以根据生产商建议的程序进行。简单地说，该试验为间接测定通过PI3-K活性形成的PIP3产物的时间分辨FRET试验。激酶反应在微量滴定板(例如384孔微量滴定板)中进行。总反应体积约为每孔20ul。在第一步中，每个孔接收2ul在20％二甲亚砜中的测试化合物，得到2％的DMSO终浓度。接着，将约14.5ul的激酶/PIP2混合物(于1X反应缓冲液中稀释)添加到每个孔中以达到0.25-0.3ug/ml激酶和10μM PIP2的终浓度。将该板密封并在室温下孵育15分钟。向每个孔中加入3.5ul的ATP(于1X反应缓冲液中稀释)达到10μM ATP的终浓度以启动反应。将该板密封并在室温下孵育1小时。通过向每个孔中添加5ul终止液终止反应，然后向每个孔中加入5ul的检测混合液。将该板密封并在室温下孵育1小时，然后在适当的读板仪上读取。对数据进行分析，并用GraphPad Prism5生成IC50值。对于PI3Kα、β、δ和γ，提供达到IC50的抑制剂nM浓度。PI3Kα在比β、δ和γ更低的浓度下抑制提供了在这组激酶内的特异性的证据。类似的试验，以及本领域已知的其他试验，可用于测定其他激酶的抑制百分比，包括但不限于PI3K II类激酶、磷酸肌醇4激酶(PI4K)和磷酸肌醇5激酶(PI5K)。
实施例7：Abl的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对Abl激酶的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行测定。例如，本文所述的化合物可以一式三份在含有25mM HEPES，pH7.4、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的试验中针对重组全长Abl或Abl(T315I)(Upstate)进行测定。优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK用作磷酸受体(200μM)。通过点样至磷酸纤维素片终止反应，该片用0.5％的磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。
实施例8：Hck的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对Hck激酶的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行测定。本文所述的化合物可以一式三份在含有25mM HEPES，pH7.4、10mM MgCl2、200μMATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的试验中针对重组全长Hck进行测定。优化的Src家族激酶肽底物EIYGEFKKK用作磷酸受体(200μM)。通过点样至磷酸纤维素片终止反应，该片用0.5％的磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片进行干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。
实施例9：胰岛素受体(IR)的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对IR受体激酶的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行测定。本文所述的化合物可以一式三份在含有25mM HEPES，pH7.4、10mM MgCl2、10mM MnCl2、200μM ATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的试验中针对重组胰岛素受体激酶域(Upstate)进行测定。聚E-Y(Sigma；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝化纤维素终止反应，该硝化纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。
实施例10：Src的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对Src激酶的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行测定。本文所述的化合物可以一式三份在含有25mM HEPES，pH7.4、10mM MgCl2、200μMATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的试验中针对重组全长Src或Src(T338I)进行测定。优化的Src家族激酶肽底物EIYGEFKKK用作磷酸受体(200μM)。通过点样至磷酸纤维素片终止反应，该片用0.5％的磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。
实施例11：DNA-PK(DNAK)的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对DNAK激酶的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序进行测定。DNA-PK可从Promega购买且根据制造商的说明使用DNA-PK测定***(Promega)进行测定。
实施例12：mTOR的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对mTOR的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行测定。本文所述的化合物可以在含有50mM HEPES，pH7.5、1mM EGTA、10mM MgCl2、2.5mM，0.01％吐温、10μM ATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对重组mTOR(Invitrogen)进行测试。大鼠重组PHAS-1/4EBP1(Calbiochem；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝化纤维素终止反应，该硝化纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。
其他用于测定mTOR活性的试剂盒或***可商业获得。例如，可以使用Invitrogen的LanthaScreenTM激酶试验来检测本文所公开的mTOR的抑制剂。该试验为测定GFP标记的4EBP1被mTOR激酶磷酸化的时间分辨FRET平台。该激酶反应在白色384孔微量滴定板中进行。总反应体积约为每孔20ul且反应缓冲液组合物为50mM HEPES pH7.5、0.01％聚山梨酯20、1mM EGTA、10mM MnCl2和2mM DTT。在第一步中，每个孔接收在20％二甲亚砜中的2ul测试化合物，得到2％的DMSO终浓度。接着，将在反应缓冲液中稀释的8ul mTOR添加到每个孔中以达到60ng/ml的终浓度。向每个孔中加入10ul的ATP/GFP-4EBP1混合物(于反应缓冲液中稀释)达到10μM ATP和0.5μM GFP-4EBP1的终浓度以启动反应。将该板密封并在室温下孵育1小时。通过添加每孔10ul的Tb-抗-pT464EBP1抗体/EDTA混合物(于TR-FRET缓冲液中稀释)达到1.3nM抗体和6.7mM EDTA的终浓度来终止反应。将该板密封并在室温下孵育1小时，然后在为LanthaScreenTM TR-FRET设立的读板仪上读取。对数据进行分析，并用GraphPad Prism5生成IC50值。
实施例13：血管内皮生长因子受体的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对VEGF受体的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行测定。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES，pH7.4、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对重组KDR受体激酶域(Invitrogen)进行测试。聚E-Y(Sigma；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝化纤维素终止反应，该硝化纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。
实施例14：肝配蛋白受体B4(EphB4)的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对EphB4的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行测定。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES，pH7.4、10mM MgCl2、0.1％BME、10μMATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对重组肝配蛋白受体B4激酶域(Invitrogen)进行测试。聚E-Y(Sigma；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝化纤维素终止反应，该硝化纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。
实施例15：表皮生长因子受体(EGFR)的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对EGFR激酶的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行测定。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES，pH7.4、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对重组EGF受体激酶域(Invitrogen)进行测试。聚E-Y(Sigma；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝化纤维素终止反应，该硝化纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。
实施例16：KIT测定的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对KIT激酶的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行测定。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES，pH7.4、10mM MgCl2、1mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对重组KIT激酶域(Invitrogen)进行测试。聚E-Y(Sigma；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝化纤维素终止反应，该硝化纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。
实施例17：RET的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对RET激酶的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行测定。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES，pH7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对重组RET激酶域(Invitrogen)进行测试。优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK用作磷酸受体(200μM)。通过点样至磷酸纤维素片终止反应，该片用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。
实施例18：血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对PDGFR激酶的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行测定。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES，pH7.4、10mM MgCl2、2.5mMDTT、10μM ATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对重组PDG受体激酶域(Invitrogen)进行测试。优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK用作磷酸受体(200μM)。通过点样至磷酸纤维素片终止反应，该片用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。
实施例19：FMS相关酪氨酸激酶3(FLT-3)的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对FLT-3激酶的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行检测定。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES，pH7.4、10mM MgCl2、2.5mMDTT、10μM ATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对重组FLT-3激酶域(Invitrogen)进行测试。优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK用作磷酸受体(200μM)。通过点样至磷酸纤维素片终止反应，该片用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。
实施例20：TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)的表达和抑制测定
一种或多种本发明化合物针对TIE2激酶的交叉活性或其缺乏可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行测定。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES，pH7.4、10mM MgCl2、2mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCi的γ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对重组TIE2激酶域(Invitrogen)进行测试。聚E-Y(Sigma；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝化纤维素终止反应，该硝化纤维素用1MNaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。
实施例21：B细胞活化和增殖试验
根据本领域中已知的标准程序来确定一种或多种本发明化合物抑制B细胞活化和增殖的能力。例如，建立用来测定活细胞的代谢活性的体外细胞增殖试验。在96孔微量滴定板中利用Alamar蓝还原进行该试验。Balb/C脾脏B细胞经Ficoll-PaqueTMPLUS梯度纯化，接着使用MACSB细胞分离试剂盒(Miletenyi)进行磁性细胞分选。将细胞以50,000个细胞/孔以90ul接种在B细胞培养基(RPMI+10％FBS+Penn/Strep+50μMbME+5mM HEPES)中。将本文所公开的化合物在B细胞培养基中稀释，并以10ul体积加入。将板在37℃和5％CO2(0.2％DMSO终浓度)下孵育30分钟。然后加入50μl B细胞刺激混合物，该混合物在B细胞培养基中包含10ug/ml LPS或5ug/ml F(ab’)2驴抗小鼠IgM及2ng/ml重组小鼠IL-4。将板在37℃和5％℃O2下孵育72小时。向每个孔中加入15μL体积的Alamar蓝试剂并将板在37℃和5％CO2下孵育5小时。在560Ex/590Em读取Alamar蓝荧光，并使用GraphPad Prism5计算IC50或EC50值。
实施例22：肿瘤细胞系增殖试验
根据本领域中已知的标准程序来确定一种或多种本发明化合物抑制肿瘤细胞系增殖的能力。例如，可进行体外细胞增殖试验来测定活细胞的代谢活性。在96孔微量滴定板中利用Alamar蓝还原进行该试验。从ATCC获得人肿瘤细胞系(例如MCF7、U-87MG、MDA-MB-468、PC-3)，在T75摇瓶中生长达到汇合，用0.25％胰蛋白酶进行胰蛋白酶化，用肿瘤细胞培养基(DMEM+10％FBS)洗涤一次，并以5,000个细胞/孔以90ul接种于肿瘤细胞培养基中。将本文所公开的化合物在肿瘤细胞培养基中稀释，并以10ul体积加入。将板在37℃和5％CO2下孵育72小时。向每个孔中加入10μL体积的Alamar蓝试剂并将板在37℃和5％CO2下孵育3小时。在560Ex/590Em读取Alamar蓝荧光，并使用GraphPadPrism5计算IC50值。预期结果将显示，在测试条件下，本发明的一些化合物是肿瘤细胞系增殖的强抑制剂。
实施例23：体内抗肿瘤活性
可以在一组人和鼠肿瘤模型中评估本文所述的化合物。
紫杉醇难治性肿瘤模型
1.临床来源的卵巢癌模型
由一名卵巢癌患者的肿瘤活检组织建立这个肿瘤模型。肿瘤活检组织取自该患者。
使用每2天x5时间表将本文所述的化合物施用于荷有分阶段肿瘤的裸鼠上。
2.A2780Tax人卵巢癌异种移植(突变的微管蛋白)。
A2780Tax为抗紫杉醇抗性人卵巢癌模型。其源自敏感的亲代A2780系，通过细胞与紫杉醇和维拉帕米(MDR逆转剂)共孵育而得到。已显示其抗性机制为非-MDR相关的且归因于编码β微管蛋白的基因的突变。
可将本文所述的化合物按每2天x5时间表施用于荷有分阶段肿瘤的小鼠上。
3.HCT116/VM46人结肠癌异种移植(多重抗药性)。
HCT116/VM46是由敏感的HCT116亲代系发展来的MDR抗性结肠癌。在裸鼠中体内生长的HCT116/VM46对紫杉醇一贯地表现出了高抗性。
可将本文所述的化合物按每2天x5时间表施用于荷有分阶段肿瘤的小鼠上。
5.M5076鼠肉瘤模型
M5076是固有的体内紫杉醇难治性小鼠纤维肉瘤。
可将本文所述的化合物按每2天x5时间表施用于荷有分阶段肿瘤的小鼠上。
在多重抗药性人结肠癌异种移植HCT/VM46或其他任何本领域中已知的模型(包括本文所述的模型)中，一种或多种本发明化合物可与其他治疗剂在体内联合使用。
预期结果将显示，在测试条件下，一种或多种本发明化合物为体内肿瘤生长的强抑制剂。
实施例24：微粒体稳定性测定
根据本领域中已知的标准程序确定一种或多种本发明化合物的稳定性。例如，通过体外试验来建立一种或多种本发明化合物的稳定性。尤其是，建立体外微粒体稳定性试验，该试验测定一种或多种本发明化合物当与小鼠、大鼠或人的肝微粒体反应时的稳定性。微粒体与化合物的反应在1.5ml Eppendorf管中进行。每管含有0.1μL的10.0mg/mlNADPH；75μL的20.0mg/ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μL的0.2M磷酸盐缓冲液，和425μL的ddH2O。阴性对照(无NADPH)管含有75μL的20.0mg/ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μL的0.2M磷酸盐缓冲液，和525μL的ddH2O。通过加入1.0μL的10.0mM的测试化合物启动反应。反应管在37℃下孵育。在反应的0、5、10、15、30和60分钟时，收集100μL样品到新的含有300μL冷甲醇的Eppendorf管中。以15,000rpm离心样品以除去蛋白质。将离心样品的上清液转移到新的管中。通过液相色谱/质谱法(LC-MS)测定上清液中与微粒体反应后稳定化合物的浓度。
实施例25：血浆稳定性测定
根据本领域中已知的标准程序来确定一种或多种本发明化合物在血浆中的稳定性。参见例如Rapid Commun.Mass Spectrom.，10：1019-1026。以下程序是使用人血浆的HPLC-MS/MS测定；也可以使用其他物种，包括猴、狗、大鼠和小鼠。将冷冻的肝素化的人血浆于冷水浴中解冻并于使用前在4℃下以2000rpm旋转10分钟。将本发明化合物从400μM储备溶液加入到预温血浆的等分试样中，以产生400μL(或800μL，对于半衰期测定)的最终测定体积，其含有5μM测试化合物和0.5％的DMSO。反应物在振荡下于37℃孵育0分钟和60分钟，或者对于半衰期测定，在37℃下孵育0、15、30、45和60分钟。通过将50μL的孵育混合物转移至200μL冰冷的乙腈中并震荡混合5分钟来终止反应。将样品在4℃下以6000×g离心15分钟并将120μL上清液转移到干净的管中。然后将样品蒸发至干，并提交进行HPLC-MS/MS分析。
需要时，一种或多种对照或参考化合物(5μM)可以与测试化合物同时测试：一种化合物丙氧卡因具有低血浆稳定性，而另一种化合物丙胺太林具有中等的血浆稳定性。
将样品在乙腈/甲醇/水(1/1/2，v/v/v)中重配并通过(RP)HPLC-MS/MS使用选定的反应监测(SRM)进行分析。HPLC条件包括带有自动进样器的二元LC泵、混合模式的C12，2×20mm柱和梯度程序。由HPLC-MS/MS记录对应于分析物的峰面积。60分钟后剩余的母体化合物相对于在时间为零时剩余量的比率，以百分比表示，报告为血浆稳定性。在半衰期测定的情况下，由剩余化合物(％)对时间的对数曲线的初始线性范围的斜率来估计半衰期，假定其为一级动力学。
实施例26：化学稳定性
根据本领域中已知的标准程序来确定一种或多种本发明化合物的化学稳定性。以下详述了确定本发明化合物的化学稳定性的示例性程序。用于化学稳定性测定的默认缓冲液为pH7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)，也可以使用其他合适的缓冲液。将本发明化合物从100μM储备溶液加入到PBS的等分试样中(一式两份)，以产生400μL的最终测定体积，其含有5μM测试化合物和1％的DMSO(对于半衰期测定，制备700μL的总样品体积)。反应物在振荡下于37℃孵育0分钟和24小时；对于半衰期测定，将样品孵育0、2、4、6和24小时。通过立即将100μL的孵育混合物加入至100μL的乙腈中并涡旋5分钟，终止反应。然后将样品存储于-20℃下，直到通过HPLC-MS/MS进行分析。需要时，诸如苯丁酸氮芥(5μM)的对照化合物或参考化合物与感兴趣的本发明化合物同时测试，因为在24小时过程内该化合物会大量地水解。通过(RP)HPLC-MS/MS使用选定的反应监测(SRM)分析样品。HPLC条件包括带有自动进样器的二元LC泵、混合模式的C12，2×20mm柱和梯度程序。通过HPLC-MS/MS记录对应于分析物的峰面积。24小时后剩余的母体化合物相对于在时间为零时剩余量的比率，以百分比表示，报告为化学稳定性。在半衰期测定的情况下，由剩余化合物(％)对时间的对数曲线的初始线性范围的斜率来估计半衰期，假定其为一级动力学。
实施例27：Akt激酶测定
含有Akt/mTOR途径组分的细胞，包括但不限于L6成肌细胞、B-ALL细胞、B细胞、T细胞、白血病细胞、骨髓细胞、P190转导的细胞、费域染色体阳性细胞(Ph+)和小鼠胚胎成纤维细胞，通常生长于细胞生长培养基(诸如补充有胎牛血清和/或抗生素的DMEM)中并生长至汇合。
为了比较一种或多种本文公开的化合物对Akt活化的效果，在用胰岛素(例如100nM)刺激约1分钟至约1小时之前，将所述细胞血清饥饿过夜，并与一种或多种本文公开的化合物或约0.1％的DMSO孵育约1分钟至约1小时。通过将细胞刮入冰冷的含有诸如十二烷基硫酸钠的去污剂和蛋白酶抑制剂(例如PMSF)的裂解缓冲液中来裂解细胞。在裂解缓冲液与细胞接触后，短暂地超声处理该溶液，通过离心澄清，再经由SDS-PAGE解析，转移到硝酸纤维素或PVDF，并使用针对磷酸-AktS473、磷酸-Akt T308、Akt和β-肌动蛋白的抗体(Cell SignalingTechnologies)进行免疫印迹。
实施例28：血液中的激酶信号传导
使用phosflow法(Methods Enzymol.2007；434：131-54)测定血液细胞中的PI3K/Akt/mTor信号传导。这种方法的优点在于其本质上为单细胞分析，因此可以检测细胞的异质性，而不是群体平均水平。这允许并行地区分在由其他标记定义的不同群体中的信号传导状态。Phosflow也是高度定量的。为了检测本文所公开的一种或多种化合物的影响，用抗-CD3刺激未分级分离的脾细胞或外周血单核细胞以启动T细胞受体信号传导。然后将细胞固定并对表面标记和胞内磷蛋白进行染色。预期在测试的条件下，本文所公开的抑制剂抑制抗-CD3介导的Akt-S473和S6的磷酸化，而雷帕霉素抑制S6的磷酸化并增强Akt的磷酸化。
类似地，全血的等分试样与载体(例如，0.1％DMSO)或各种浓度的激酶抑制剂孵育15分钟，之后加入刺激物以使用抗κ轻链抗体(Fab’2片段)交联T细胞受体(TCR)(具有第二抗体的抗-CD3)或B细胞受体(BCR)。在约5分钟和15分钟后，固定样品(例如使用冷的4％多聚甲醛)并用于phosflow。使用针对本领域中已知的细胞表面标记的抗体，使用表面染色来区别T和B细胞。然后通过将固定的细胞与特异性针对这些蛋白质的磷酸化同种型的标记抗体一起孵育，来测定诸如Akt和S6的激酶底物的磷酸化水平。然后用流式细胞术分析细胞群体。
预期结果将显示，在测试的条件下，一种或多种本发明化合物是血液细胞中PI3K、mTOR和Akt信号传导中的一个或多个的一个或多个成员的强力的和选择性的抑制剂。
实施例29：集落形成试验
用p190BCR-Abl逆转录病毒新鲜转化的鼠骨髓细胞(以下称作p190转导的细胞)在各种药物组合的存在下接种于在约30％血清中含有重组人IL-7的M3630甲基纤维素培养基中约7天，并在显微镜下通过目视检查计数形成的集落数。
或者，在初始诊断或复发后，从费域染色体阳性(Ph+)和阴性(Ph-)的患者中获得人外周血单核细胞。分离活细胞并富集CD19+CD34+B细胞祖细胞。液体培养过夜后，将细胞接种于methocult GF+H4435(StemCell Tehcnologies)，该培养基中补充有细胞因子(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3配体和***)和各种浓度的已知化学治疗剂与本发明的任一化合物的组合。在12-14天后通过显微镜检查计数集落。可以使用此方法来测试加成或协同活性的证据。
预期结果将显示，在测试的条件下，一种或多种本发明化合物是p190转导的细胞集落形成的强力的和选择性的抑制剂。
实施例30：激酶抑制剂对白血病细胞的体内作用
雌性受体小鼠以相隔约4小时的各约5Gy的两个剂量受到γ源的致死性辐射。在第二次辐射剂量后约1小时，给小鼠静脉注射约1×106个白血病细胞(例如，Ph+人或鼠细胞，或p190转导的骨髓细胞)。这些细胞与辐射防护剂量的来自3-5周龄的供体小鼠的约5×106个正常骨髓细胞一起施用。在水中给予受体小鼠抗生素并每天监测。对约14天后生病的小鼠施行安乐死，并收获淋巴器官用于分析。在白血病细胞注射后约十天开始激酶抑制剂治疗，并每天持续直到小鼠生病或最多移植后约35天。通过经口强饲给予抑制剂。
约在第10天(治疗前)和安乐死时(治疗后)收集外周血细胞，与标记的抗-hCD4抗体接触，并通过流式细胞术计数。可以用此方法证明，在测试的条件下，与使用已知的化学治疗剂(例如格列卫)单独治疗相比，本文公开的一种或多种化合物与已知的化学治疗剂联合的协同效应显著降低了白血病血细胞计数。
实施例31：狼疮疾病模型小鼠的治疗
在B细胞中缺乏对抗PI3K信号传导的抑制性受体FcγRIIb的小鼠具有发展狼疮的高外显率。FcγRIIb敲除小鼠(R2KO，Jackson Labs)被认为是人类疾病的有效模型，因为一些狼疮患者表现出降低的FcγRIIb表达或功能(S.Bolland和J.V.Ravtech2000.Immunity12：277-285)。
R2KO小鼠在约4-6个月的年龄内发展狼疮样疾病，伴有抗核抗体、肾小球肾炎和蛋白尿。对于这些实验，将雷帕霉素类似物RAD001(可从LC Laboratories获得)用作基准化合物并通过口服给药。在B6.Sle1z.Sle3z模型中已显示此化合物改善狼疮的症状(T.Wu等人，J.Clin Invest.117：2186-2196)。
诸如R2KO、BXSB或MLR/Lpr等狼疮疾病模型小鼠在约2个月龄时得到治疗，持续约两个月。给予小鼠如下剂量：载体，约10mg/kg的RAD001，或约1mg/kg到约500mg/kg的本文所公开的化合物。在大约整个试验期间，获得血样和尿样，并测定抗核抗体(在血清稀释液中)或蛋白质浓度(尿液中)。也通过ELISA检测血清的抗-ssDNA和抗ds-DNA抗体。在第60天对动物施行安乐死，并收获组织用于测量脾的重量和肾脏疾病。在用H&E染色的肾切片中对肾小球肾炎进行了评估。使用相同的终点，在终止治疗后，对其他动物进行为期约两个月的研究。
本领域中建立的这一模型可以用来测试本文所公开的激酶抑制剂能够抑制或延缓狼疮疾病模型小鼠的狼疮症状的发作。
实施例32：鼠骨髓移植试验
雌性受体小鼠受到γ射线源的致死性辐射。在辐射剂量后约1小时，给小鼠注射约1×106个来自早期传代的p190转导的培养物的白血病细胞(例如，如如在Cancer Genet Cytogenet.2005年8月；161(1)：51-6中所述)。将这些细胞与辐射防护剂量的来自3-5周龄的供体小鼠的约5×106个正常骨髓细胞一起施用。在水中给予受体小鼠抗生素并每天监测。对约14天后生病的小鼠施行安乐死，并收获淋巴器官用于流式细胞术和/或磁性富集。在约第十天开始治疗，并每天持续直到小鼠生病或最多移植后的约35天后。通过经口服强饲(p.o.)给予药物。在预试验中，确定了非治愈性的但却延迟白血病发作大约一周或更少时间的化学治疗剂的剂量；对照用载体处理或用先前证明在此模型中延迟但不能治愈白血病发生的化学治疗剂(例如每日两次约70mg/kg的伊马替尼)进行治疗。在第一阶段使用表达eGFP的p190细胞，且尸检分析仅限于通过流式细胞术计算在骨髓、脾脏和***(LN)中的白血病细胞的百分比。在第二阶段中，使用表达无尾形式的人CD4的p190细胞，而且尸检分析包括来自脾脏的hCD4+细胞的磁性分选及随后对关键信号传导终点pAkt-T308和S473；PS6和p4EBP-1的免疫印迹分析。作为免疫印迹检测的对照，在裂解之前，在本发明抑制剂的激酶抑制剂的存在和缺乏下孵育分选的细胞。任选地，无需事先分选，使用“phosflow”在hCD4-门控的细胞中检测p Akt-S473和pS6-S235/236。如果例如药物治疗的小鼠在35天的时间点上没有发展为临床白血病，则这些信号传导研究是特别有用的。生成存活率的Kaplan-Meier图，并根据本领域中已知的方法进行统计分析。对来自p190细胞的结果进行单独和累积分析。
在开始治疗前的第10天开始，每周从所有小鼠中获得外周血样(100-200μl)。使用血浆测定药物浓度，并分析细胞的白血病标记(eGFP或hCD4)和如本文所述的信号传导生物标记。
这一本领域中已知的普通试验可以用于检测可用来抑制白血病细胞增殖的本文所公开的化合物的有效治疗剂量。
实施例33：大鼠发展中的II型胶原诱导的关节炎试验
为了研究本发明的化合物对自身免疫性疾病关节炎的影响，使用胶原诱导的发展中关节炎模型。雌性Lewis大鼠在第0天给予胶原注射。将牛II型胶原在0.01N乙酸中制备为4mg/ml的溶液。将等体积的胶原和弗氏不完全佐剂通过手工混合乳化，直到乳化材料的小珠在水中保持其形状。在每个注射时间，每只啮齿动物在分布于背上的三个皮下点接受300μl的混合物注射。
口服化合物给药从第0天开始，载体(5％NMP、85％PEG400、10％Solutol)或在载体中的本发明的化合物或对照(例如甲氨蝶呤)每天相隔12个小时施用，持续直到第16天。在第0、3、6、9-17天对大鼠进行称重并在第9-17天进行踝的卡尺测量。在第17天测量最终体重，然后对动物施行安乐死。在安乐死后，抽取血液并移除后爪和膝盖。进一步处理血液以用于药代动力学实验和抗II型胶原抗体ELISA试验。对后爪进行称重，然后与膝盖一起保存于10％***中。随后处理爪子和膝盖用于显微镜检查。对肝脏、脾脏和胸腺进行称重。准备坐骨神经用于组织病理学分析。
将膝和踝关节固定1-2天并脱钙4-5天。踝关节纵向切成两半，且膝盖沿额状面切成两半。将关节处理、包埋、切片并用甲苯胺蓝染色。根据以下标准进行关节评分：
膝和踝的炎症
0＝正常
1＝在滑膜/关节周围组织中的炎性细胞的最小浸润
2＝轻度浸润
3＝中度浸润伴中度水肿
4＝明显浸润伴明显水肿
5＝重度浸润伴重度水肿
踝关节血管翳
0＝正常
1＝在软骨和软骨下骨中血管翳的最小浸润
2＝轻度浸润(＜1/4的胫骨或跗骨，在边缘区)
3＝中度浸润(1/4到1/3胫骨或小跗骨在边缘区受影响)
4＝明显浸润(1/2-3/4的胫骨或跗骨在边缘区受影响)
5＝重度浸润(＞3/4的胫骨或跗骨在边缘区受影响，整体结构严重变形)膝关节血管翳
0＝正常
1＝在软骨和软骨下骨中血管翳的最小浸润
2＝轻度浸润(延伸至胫骨或股骨的表面或软骨下区域的多达1/4)
3＝中度浸润(延伸至胫骨或股骨的表面或软骨下区域的＞1/4但＜1/2)
4＝明显浸润(延伸至胫骨或股骨表面的1/2至3/4)
5＝重度浸润(覆盖＞3/4的表面)
软骨损伤(踝，重点在小跗骨上)
0＝正常
1＝最小＝甲苯胺蓝染色的最小到轻度丧失，没有明显的软骨细胞丧失或胶原破坏
2＝轻度＝甲苯胺蓝染色的轻度丧失，具有局灶性的轻度(表面)软骨细胞丧失和/或胶原破坏
3＝中度＝甲苯胺蓝染色的中度丧失，具有多灶性的中度(深度到中间区)软骨细胞丧失和/或胶原破坏，较小的跗骨被影响的深度达1/2-3/4深度
4＝明显＝甲苯胺蓝染色的明显丧失，具有多灶性的明显(深度到深区)软骨细胞丧失和/或胶原破坏，1条或更多条小跗骨有全厚度的软骨丧失
5＝重度＝甲苯胺蓝染色的重度弥漫性丧失，具有多灶性的重度(深度到潮痕(tide mark))软骨细胞丧失和/或胶原破坏
软骨损伤(膝，重点在股骨髁上)
0＝正常
1＝最小＝甲苯胺蓝染色的最小到轻度丧失，没有明显的软骨细胞丧失或胶原破坏
2＝轻度＝甲苯胺蓝染色的轻度丧失，具有局灶性的轻度(表面)软骨细胞丧失和/或胶原破坏
3＝中等＝甲苯胺蓝染色的中度丧失，具有多灶性到弥漫性的中度(深度到中间区)软骨细胞丧失和/或胶原破坏
4＝明显＝甲苯胺蓝染色的明显丧失，具有多灶性到弥漫性的明显(深度到深区)软骨细胞丧失和/或胶原破坏，或单一股骨表面全部或接近全部丧失
5＝重度＝甲苯胺蓝染色的重度的弥漫性丧失，在股骨和/或胫骨上均具有多灶性的重度(深度到潮痕)软骨细胞丧失和/或胶原破坏
骨吸收(踝)
0＝正常
1＝最小＝小吸收区域，在低放大倍率下不明显，极少有破骨细胞
2＝轻度＝更多的吸收区域，在低放大倍率下不明显，破骨细胞更多，＜1/4的胫骨和跗骨在边缘区再吸收
3＝中度＝髓小梁和皮质骨的明显吸收，在皮质层中没有全层厚度的缺损，一些髓小梁丧失，在低放大倍率下病变明显，破骨细胞更多，1/4到1/3的胫骨或跗骨在边缘区受影响
4＝明显＝皮质骨中的全层厚度缺损，经常伴有剩余皮质表面的轮廓变形，明显的髓质骨丧失，大量破骨细胞，1/2-3/4的胫骨或跗骨在边缘区受影响
5＝重度＝皮质骨中的全层厚度缺损，经常伴有剩余皮质表面的轮廓变形，明显的髓质骨丧失，大量破骨细胞，＞3/4的胫骨或跗骨在边缘区受影响，总体结构严重变形
骨吸收(膝)
0＝正常
1＝最小＝小吸收区域，在低放大倍率下不明显，极少有破骨细胞
2＝轻度＝更多的吸收区域，累及1/4胫骨或股骨表面(内侧或外侧)的软骨下骨的明确丧失
3＝中度＝累及胫骨或股骨表面(内侧或外侧)的＞1/4但＜1/2的软骨下骨的明显吸收
4＝明显＝累及胫骨或股骨表面(内侧或外侧)的≥1/2但＜3/4的软骨下骨的明显吸收
5＝严重＝由于累及胫骨或股骨表面(内侧或外侧)的＞3/4的破坏，整个关节的变形
使用Student t-检验或其他适当的检验(事后检验ANOVA)，以设置在5％的显着性水平的显著性，评估身体/爪子重量、爪子AUC参数和组织病理学参数的统计分析。爪子重量和AUC的抑制百分比使用下面的公式进行计算：
％抑制＝A-B/A×100
A＝疾病对照平均值-正常平均值
B＝经治疗的平均值-正常平均值
预期结果将显示，相对于仅有载体的对照或甲氨蝶呤对照，本发明的化合物表现出关节炎诱导的踝直径随时间增加的显著降低，以及在如上所述的炎症、血管翳、软骨损伤和骨吸收中的至少一类或多类中踝组织病理学的减轻。预期结果将显示一种或多种本发明的化合物可用于治疗和减轻关节炎疾病的症状。
进一步预期结果将显示，针对所选定的测试化合物，在10、20和60mg/kg剂量水平时血清抗II型胶原水平下降，这提示一种或多种本发明的化合物可能不仅可用于治疗和减轻关节炎疾病的症状，还可用于抑制自身免疫反应本身。
实施例34：确立的II型胶原诱导的大鼠关节炎试验
为了针对在大鼠中10天确立的II型胶原诱导的关节炎，研究本发明的化合物抑制其炎症、软骨破坏和骨吸收的剂量响应效果，每日一次或每天两次经口施用化合物，共6天。
在第0天，麻醉雌性Lewis大鼠并给予如前所述制备和施用的胶原注射剂。在第6天，麻醉动物并给予第二剂胶原注射剂。在第9天，进行正常(疾病前)的右侧和左侧踝关节的卡尺测量。在第10-11天，通常会出现关节炎，并将大鼠随机分到治疗组中。在踝关节肿胀明显确定并有双侧发病的迹象后进行随机分组。
在选定动物加入研究后，由口服途径开始治疗。每日两次或每天一次(分别为BID或QD)给予动物载体、对照(Enbrel)或化合物剂量。在第1-6天使用2.5ml/kg(BID)或5ml/kg(QD)体积的口服溶液进行给药。在关节炎建立后的第1-7天对大鼠进行称重并每天进行踝的卡尺测量。在第7天测得最终体重并对动物施行安乐死。
预期结果将显示，在测试的条件下，对于选择的测试化合物，平均踝直径随时间的增加减少。
实施例35：佐剂诱导的关节炎试验
大鼠的鞘内导管***术
将鞘内(IT)导管植入异氟烷麻醉的Lewis大鼠(200-250g)内。在6天的恢复期后，除了那些似乎具有感觉或运动异常的动物(一般少于总数的5％)以外，所有动物都用于实验。对于IT给药，通过导管注入10μl药物或盐水，接着注入10μl的等渗盐水。
佐剂性关节炎和药物治疗
植入导管(n＝6/组)后数天，在第0天用0.1ml完全弗氏佐剂(CFA)在尾根部免疫Lewis大鼠。药物(例如，一种或多种本发明的化合物，或载体)治疗通常在第8天开始，并每天持续直到第20天。关节炎的临床体征一般在第10天开始，并每两天通过排水器官充满度测量法确定爪的肿胀。
预期结果将显示，一种或多种本发明的化合物证明可用于一个或多个本文所述的疾病或病状的治疗。
实施例36：啮齿动物药代动力学分析
为了研究本发明的化合物的药代动力学，根据下表对一组4-10周龄的小鼠进行分组：
将本发明的化合物溶解于适当的载体(例如，5％的1-甲基-2-吡咯烷酮、85％的聚乙二醇400、10％的Solutor)中，并每天以12小时的间隔口服给药。在最终化合物施用后2小时，所有动物都在CO2中安乐死。立即收集血液，并保存在冰上用于血浆分离。通过在5000rpm离心10分钟分离血浆。冰冻收获的血浆用于药代动力学检测。
预期结果将证明本发明的化合物的药代动力学参数，如吸收、分布、代谢、***和毒性。
实施例37：Basotest试验
使用Orpegen Pharma Basotest试剂盒进行basotest试验。肝素化的全血与测试化合物或溶剂在37℃下预孵育20分钟。然后血液与试验试剂盒刺激缓冲液(以引发细胞的反应)接着与变应原(尘螨提取物或草提取物)孵育20分钟。通过在冰上孵育血样终止脱粒过程。然后用抗-IgE-PE标记细胞以检测嗜碱性粒细胞，以及用抗-gp53-FITC标记细胞以检测gp53(在活化的嗜碱性粒细胞上表达的糖蛋白)。染色后，通过加入裂解溶液裂解红细胞。洗涤细胞，并用流式细胞术进行分析。在该试验中评估时，测试化合物在亚微摩尔范围内抑制变应原诱导的嗜碱性粒细胞的活化。预期结果将表明，在测试的条件下，一种或多种本发明的化合物能够抑制变应原诱导的嗜碱性粒细胞的活化。
实施例38：使用本发明的化合物抑制肿瘤生长
细胞系
从美国典型培养物保藏中心(ATCC，Manassas，VA)获得目标细胞系(A549、U87、ZR-75-1和786-O)。在早期传代(例如传代3)中增殖并低温保存细胞。一份用于进一步增殖以获得足以进行一次TGI研究的细胞(在约传代9)。
动物
由Harlan提供雌性无胸腺裸鼠。收到时的小鼠为4～6周龄。在处理前，所有小鼠都适应约一天到两周。小鼠居住在微型隔离笼中并保持在无特定病原体条件下。用辐照过的鼠粮饲养小鼠并提供可自由获得的高压灭菌水。
肿瘤异种移植模型
在小鼠右胁皮下接种0.01至0.5ml的肿瘤细胞(约1.0×105至1.0×108个细胞/小鼠)。接种后5～10天，使用卡尺测量肿瘤并计算肿瘤重量，例如使用动物研究管理软件如Study Director V.1.6.70(Study Log)进行计算。使用Study Director将肿瘤大小约120mg的小鼠成对匹配到所需组(第1天)。当小鼠成对匹配时记录体重。每周一至四次进行肿瘤体积和体重的测量并每天至少一次进行总体观察。在第1天，如所指示的通过口服强饲或静脉内施用本发明的化合物和参考化合物以及载体对照。在实验的最后一天，在最后剂量后1-4小时处死小鼠并收集其肿瘤。切除肿瘤并切成两部分。三分之一的肿瘤在***中固定并包埋在石蜡块中，剩余的三分之二的肿瘤快速冷冻并储存于-80℃。
数据和统计分析
利用以下公式计算平均肿瘤生长抑制(TGI)：
相对于第1天的起始大小退化的肿瘤从计算中移除。对相对于第1天的肿瘤重量表现出退化的肿瘤，使用下面的公式计算个体肿瘤收缩(TS)。计算并报告各组的平均肿瘤收缩。
可以使用该模型显示在测试的条件下，本发明的化合物是否可以抑制肿瘤细胞的生长，如肾癌细胞的生长、乳腺癌细胞的生长、肺癌细胞的生长或胶质母细胞瘤细胞的生长。
实施例39：PI3K途径的抑制和具有PI3Kα突变的肿瘤细胞的增殖
在PI3Kα中含有一个或多个突变的细胞，包括但不限于乳腺癌细胞(例如MDA-MB-361和T47D)，以及在PTEN中含有一个或多个突变的细胞，包括但不限于***癌细胞(例如PC3)，通常在细胞生长培养基中，如补充了胎牛血清和/或抗生素的DMEM中生长，并生长至汇合。然后用不同浓度的测试化合物处理细胞约2小时，随后在细胞裂解缓冲液中裂解。对裂解液进行SDS-PAGE，接着通过蛋白质免疫印迹分析来检测下游信号传导标记，包括但不限于pAKT(S473)、pAKT(T308)、pS6和p4E-BP1。也可以在本发明化合物的各种剂量下测量细胞的增殖程度(及增殖抑制)。基于由这些结果所示的pAKT和增殖的抑制百分比，计算IC50值。
实施例40：血管生成的体外抑制
使用管形成试验，例如通过使用管形成试验试剂盒(例如可从Invitrogen商业购得)，评估在测试化合物的存在下血管生成的抑制。可以使用诸如人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的内皮细胞系在体外测量血管生成的能力。在存在或不存在化合物的情况下，根据试剂盒说明书进行试验。简言之，将凝胶基质应用于细胞培养物表面，将细胞与生长因子一起添加到基质覆盖的表面，一些样品也接受抑制剂化合物，细胞在37℃和5％CO2下孵育对于对照样品(无化合物添加)而言足以形成管结构的时间(如过夜)，用细胞渗透性染料(例如钙黄绿素)染色细胞，并且将细胞可视化以确定管形成的程度。相对于未受抑制的对照细胞，管形成的任何下降都表示血管生成的抑制。基于测试剂量和相应的管形成抑制的程度，计算管形成的IC50值。可以使用本领域中已知的许多方法，如区分死细胞和活细胞的染色方法(例如，可从Invitrogen商业购得的Image-iT DEAD Green生存力染色)，来测定细胞生存力的IC50值。
实施例41：在乳腺癌异种小鼠模型中的体内效力
将通过人乳腺癌细胞MDA-MB-361(PI3Kα/HER2癌)植入产生的荷瘤裸鼠分为未经处理的对照(仅载体)组和治疗组。治疗组中的小鼠进一步分为接受70mg/kg(70mpk)的Pan-PI3K抑制剂，或30mpk或60mpk的测试化合物的小鼠。治疗组中的小鼠每日通过经口强饲接受限定剂量20至50天，在此期间如实施例37所述计算肿瘤的重量。施用治疗后定期监测血糖。在最终治疗后2小时，收获肿瘤并如上所述通过蛋白质免疫印迹法分析蛋白质。在治疗结束时，也评估化合物对脾脏中的边缘区B细胞的定位/生存力的效果。
使用786-O细胞(具有未突变的PI3Kα的人肾癌细胞系)代替MDA细胞的类似实验用于进一步证明测试化合物的特异性。例如，比较测试化合物与激酶抑制剂对mTOR的特异性。
实施例42：与其它激酶抑制剂的协同组合
在一些实施方式中，本发明的化合物与另一种激酶抑制剂组合。在一些实施方式中，组合的激酶抑制剂为MEK抑制剂。使用中位数效应分析来确定本发明的化合物当与MEK抑制剂组合时的协同作用、拮抗作用或加成作用。使用Chou/Talalay方程确定组合指数(CI)。在72小时CellTiter-GLO试验中确定每种单个化合物的IC50值。对于组合试验，药物以其等效比率(例如以其IC50比率)使用。使用CalcuSyn软件(来自Biosoft)进行剂量效应分析。
为了进一步证明激酶抑制剂之间的协同作用，使用细胞阻滞试验来确定单独的和组合的抑制剂对所处理的细胞的周期阶段的影响。用DMSO(载体)、3μM的本发明的化合物(包括化合物54)、0.3μM的PD0325901，或3μM的测试化合物与0.3μM的MEK抑制剂的组合处理HCT116细胞——一种人结肠癌细胞系。然后将细胞在DMSO或抑制剂的存在下孵育20小时。确定处于细胞周期中的每个阶段的细胞数目，并用总数的百分比来表示，阻滞在G0/G1前期的细胞数目的增加指示对细胞周期进展的有效抑制。此试验可用于确定本发明的化合物与其它抑制剂的组合是否可以协同。

Claims (32)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
W1为N或CR3；W2为CR4；W3为CR5；W4为N；
W5为N；
W6为CR8；
Wa和Wb独立地为CR9；
Wc和Wd之一为N，且另一个为O或S；
R1和R2独立地为氢、C1-6烷基或氨基；
R3为氢或C1-6烷基；
R4为C1-4杂烷基；3-8元杂环烷基；6元芳基；5元或6元杂芳基；或NR'R″，其中R'和R″与氮一起形成3-8元环状部分；
R5为氢；
R8为氢或C1-6烷基；且
R9为C1-6烷基或氢。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为3-8元杂环烷基；5元或6元杂芳基；或NR'R″，其中R'和R″与氮一起形成3-8元环状部分。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为3-8元杂环烷基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W6为CH。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1为N。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1为CH。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为NH2。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为氢。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Wc为N且Wd为O。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氨基。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式:
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式:
14.权利要求12或13的化合物或其药学上可接受的盐，其中Wc为N且Wd为O。
15.权利要求12或13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氨基。
16.权利要求12或13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
17.权利要求1、12或13的化合物或其药学上可接受的盐，其中W2为CR4且R4为3-8元杂环烷基；6元芳基；5元或6元杂芳基；或NR'R″，其中R'和R″与氮一起形成3-8元环状部分。
18.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为5元或6元杂芳基；3-8元杂环烷基；或NR'R″，其中R'和R″与氮一起形成3-8元环状部分。
19.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为3-8元杂环烷基。
20.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为5元或6元杂芳基。
21.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为NR'R″，且R'和R″与氮一起形成4元、5元或6元杂环部分。
22.权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环部分为吗啉、哌嗪、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。
23.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是6元杂芳基。
24.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
以及
25.权利要求1-24之一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的药物中的用途。
26.权利要求25的用途，其中所述药物用于递送至表达所述PI3激酶的细胞。
27.权利要求25的用途，其中所述PI3激酶为PI3激酶α。
28.权利要求25的用途，其中所述药物包括第二治疗剂。
29.权利要求25的用途，其中所述药物用于体内递送。
30.权利要求25的用途，其中所述药物用于体外递送。
31.权利要求1-24之一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与PI3激酶相关的病状的药物中的用途。
32.权利要求31的用途，其中所述病状选自哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、***反应、过敏反应、类风湿关节炎、移植物抗宿主病、红斑狼疮、再狭窄、良性***肥大、糖尿病、胰腺炎、增生性肾小球肾炎、糖尿病诱发的肾病、炎性肠病、动脉粥样硬化、湿疹、硬皮病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108137580A (zh) * 2015-09-30 2018-06-08 Ucb生物制药私人有限公司 作为激酶抑制剂的稠合的吡啶衍生物

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2013078441A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2852661A1 (en) 2012-05-23 2015-04-01 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods of obtaining and using endoderm and hepatocyte cells
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2016512835A (ja) * 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ES2856482T3 (es) 2014-03-26 2021-09-27 Astex Therapeutics Ltd Combinaciones de inhibidores de FGFR y cMet para el tratamiento del cáncer
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
CN105130973B (zh) * 2014-05-26 2018-05-01 海南国瑞堂中药制药有限公司 5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
HUE057090T2 (hu) 2015-09-23 2022-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv BI-heteroaril-szubsztituált 1,4-benzodiazepinek és alkalmazásuk rák kezelésében
US11155555B2 (en) 2015-09-23 2021-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds
US20210380582A1 (en) * 2018-10-17 2021-12-09 Array Biopharma Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors
CN111171020A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类六元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
US11911499B2 (en) 2019-11-07 2024-02-27 Resurge Therapeutics, Inc. System and method for prostate treatment
US11974979B2 (en) 2022-01-29 2024-05-07 Resurge Therapeutics, Inc. Treatments for benign prostatic hyperplasia
US11957654B2 (en) 2022-01-29 2024-04-16 Resurge Therapeutics, Inc. Treating benign prostatic hyperplasia

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008014815A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Rottapharm S.P.A. Amidine derivatives of 2-heteroaryl-quinazolines and quinolines; potent analgesics and anti-inflammatory agents
CN101384586A (zh) * 2006-02-14 2009-03-11 诺华公司 Pi-3激酶抑制剂及其应用方法
CN101528728A (zh) * 2006-08-03 2009-09-09 罗塔药品股份有限公司 6-1h-咪唑并-喹唑啉和喹啉衍生物，新颖的有效镇痛剂和抗炎剂
WO2010036380A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2313993A (en) 1939-02-04 1943-03-16 Chromogen Inc Organic sulphur and selenium compounds
FR2102541A5 (zh) 1970-08-07 1972-04-07 Aquitaine Total Organico
US5591762A (en) * 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
HUP0303494A3 (en) 2000-12-15 2009-08-28 Vertex Pharma Parmaceutical compositions containing bacterial gyrase inhibitors and uses thereof
AU2004259012C1 (en) 2003-07-23 2012-08-02 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
KR100629060B1 (ko) 2004-08-11 2006-09-26 주식회사 엘지화학 새로운 벤즈이미다졸계 화합물
AU2005293607A1 (en) 2004-10-07 2006-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh PI3 kinases
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
WO2008118486A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Sandisk 3D, Llc Memory cell comprising a carbon nanotube fabric element and a steering element and methods of forming the same
WO2008152394A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
WO2009017822A2 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Amgen Inc. Pi3 kinase modulators and methods of use
US8153813B2 (en) 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
WO2009097446A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP2411057B1 (en) * 2009-03-23 2020-05-06 Eli Lilly and Company Imaging agents for detecting neurological disorders
CN105078978A (zh) * 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
US20110274648A1 (en) * 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
AR085397A1 (es) * 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101384586A (zh) * 2006-02-14 2009-03-11 诺华公司 Pi-3激酶抑制剂及其应用方法
WO2008014815A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Rottapharm S.P.A. Amidine derivatives of 2-heteroaryl-quinazolines and quinolines; potent analgesics and anti-inflammatory agents
CN101528728A (zh) * 2006-08-03 2009-09-09 罗塔药品股份有限公司 6-1h-咪唑并-喹唑啉和喹啉衍生物，新颖的有效镇痛剂和抗炎剂
WO2010036380A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108137580A (zh) * 2015-09-30 2018-06-08 Ucb生物制药私人有限公司 作为激酶抑制剂的稠合的吡啶衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
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JP2013526607A (ja) 2013-06-24
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WO2011149937A1 (en) 2011-12-01
US9096590B2 (en) 2015-08-04
EP2575462A4 (en) 2013-11-13
CA2804304A1 (en) 2011-12-01

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