ES2260043T3 - Combinacion sinergica de roflumilast y salmeterol. - Google Patents

Combinacion sinergica de roflumilast y salmeterol.

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ES2260043T3 ES00954625T ES00954625T ES2260043T3 ES 2260043 T3 ES2260043 T3 ES 2260043T3 ES 00954625 T ES00954625 T ES 00954625T ES 00954625 T ES00954625 T ES 00954625T ES 2260043 T3 ES2260043 T3 ES 2260043T3
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Abstract

¿ Un medicamento que comprende un inhibidor de PDE, que debe administrarse por vía oral, del grupo de los inhibidores de PDE4 combinado con un agonista adrenoceptor 2 en combinación fija o libre, en el cual el inhibidor de PDE es Roflumilast, una sal farmacológicamente tolerable de Roflumilast y/o el N¿óxido de Roflumilast y el agonista adrenoceptor 2 es Salmeterol o una sal farmacológicamente tolerable del mismo.

Description

Combinación sinérgica de roflumilast y salmeterol.
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a la combinación de ciertos compuestos activos conocidos para propósitos terapéuticos.
Las sustancias Roflumilast y Salmeterol utilizadas en la combinación de acuerdo con la invención son compuestos activos conocidos de la clase de los inhibidores de PDE4 y de la clase de los agonistas adrenoceptores \beta_{2}, respectivamente. Su uso combinado en el sentido de acuerdo con la invención para propósitos terapéuticos no ha sido descrito hasta ahora en la técnica anterior.
Planquois et al. (Fundam. Clin. Pharmacol. 1996, 10: 356-367) describe que el adrenorreceptor \beta_{2} sabutamal potencia los efectos relajantes de los inhibidores de PDE4 Rolipram y Ro 20-1724 en la tráquea aislada del cobayo.
Descripción de la invención
Es el objeto de la presente invención poner a disposición terapéuticas del tracto respiratorio que cumplen las condiciones siguientes:
- Acción antiinflamatoria satisfactoria
- Broncorrelajación y -dilatación notables
- Buena disponibilidad oral, al menos con respecto al inhibidor de PDE
- Efectos secundarios leves
- Idoneidad satisfactoria para terapia a largo plazo
- Influencia favorable sobre la hiperreactividad bronquial.
Se ha encontrado ahora que el uso combinado del inhibidor de PDE4 Roflumilast que puede utilizarse como terapéutica del tracto respiratorio y del agonista adrenoceptor \beta_{2} Salmeterol cumple excelentemente las condiciones arriba mencionadas.
La invención se refiere, por tanto, al uso combinado del inhibidor de PDE4 Roflumilast que puede utilizarse como terapéutica del tracto respiratorio y el agonista adrenoceptor \beta_{2} Salmeterol en el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio.
El inhibidor de PDE4 Roflumilast que se utiliza como terapéutica del tracto respiratorio en el sentido de la presente invención es un compuesto que ralentiza la descomposición del AMP cíclico (cAMP) o el GMP cíclico (cGMP) por inhibición de las fosfodiesterasas, lo que puede conducir a un aumento relativo en la concentración intracelular de cAMP o cGMP.
El inhibidor de PDE4 Roflumilast se representa con ayuda de su fórmula:
1
En la fórmula anterior no se indican los átomos de hidrógeno.
El agonista adrenoceptor \beta_{2} Salmeterol es una sustancia selectivamente activa que tiene sólo una ligera acción cardiaca y por consiguiente se emplea también en terapia, en particular en la terapia oral de trastornos del tracto respiratorio. El Salmeterol es un denominado agonista adrenoceptor \beta_{2} de acción prolongada.
El inhibidor de PDE4 Roflumilast y el agonista adrenoceptor \beta_{2} Salmeterol pueden estar presentes como tales o en forma químicamente combinada. Se entiende por la presente que los compuestos activos mencionados pueden estar presentes también, por ejemplo, en la forma de sus sales farmacológicamente tolerables y/o como solvatos (v.g. hidratos), y/o en la forma de sus N-óxidos, etc. Las sales farmacológicamente tolerables adecuadas en este contexto son en particular sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 1-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos en la preparación de las sales - dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal que se desee - en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ésta. Adicionalmente, los compuestos activos mencionados pueden estar presentes también como enantiómeros puros o como mezclas de enantiómeros en cualquier relación de mezcla.
Trastornos del tracto respiratorio que pueden mencionarse son en particular trastornos bronquiales inducidos por alérgenos y por inflamación (bronquitis, bronquitis obstructiva, bronquitis espástica, bronquitis alérgica, asma alérgica, asma bronquial, COPD), que pueden tratarse por la combinación de acuerdo con la invención también en el sentido de una terapia a largo plazo (si se desea con ajuste apropiado de la dosis de los componentes individuales a las necesidades del momento, por ejemplo necesidades sometidas a variaciones estacionales).
Dentro del significado de la presente invención, "uso combinado" o "combinación" deben entenderse con el significado de que los componentes individuales pueden administrarse simultáneamente (en la forma de un medicamento de combinación), más o menos simultáneamente (desde unidades de envase separadas) o en sucesión (inmediatamente en sucesión o bien alternativamente con un intervalo de tiempo relativamente largo) de una manera que es conocida per se y habitual.
Dentro del significado de la presente invención, "uso" se entiende preferiblemente con el significado de la administración oral de ambos compuestos activos. Si solamente se administra el inhibidor de PDE4 Roflumilast por vía oral, "uso" con respecto al agonista adrenoceptor \beta_{2} Salmeterol se entiende en particular con el significado de la aplicación tópica en forma de inhalación. Para esto, el agonista adrenoceptor \beta_{2} Salmeterol se administra preferiblemente por inhalación en la forma de un aerosol, teniendo las partículas de aerosol de la composición sólida, líquida o mezclada un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente de 2 a 6 \mum.
La generación del aerosol puede llevarse a cabo, por ejemplo, por medio de atomizadores de chorros impulsados a presión o atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente por aerosoles medidos impulsados por propelente o administración sin propelente de los compuestos activos micronizados desde cápsulas de inhalación.
Los compuestos activos se dosifican en un orden de magnitud habitual para la dosis individual, siendo posible más probablemente, teniendo en cuenta las acciones individuales, que se influyen y refuerzan mutuamente de modo positivo, reducir las dosis respectivas en la administración combinada de los compuestos activos en comparación con los valores normales. Habitualmente, el agonista adrenoceptor \beta_{2} (dependiendo de la potencia) se administra en una dosis de, por ejemplo, 0,002 a 2,0 mg por día en la administración por inhalación.
Dependiendo del sistema inhalador utilizado, además de los compuestos activos, las formas de administración contienen adicionalmente los excipientes requeridos, tales como, por ejemplo, propelentes (v.g. Frigen en el caso de aerosoles medidos), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, saborizantes, cargas (v.g. lactosa en el caso de los inhaladores de polvo) o, en caso apropiado, otros compuestos activos.
Para los propósitos de inhalación, están disponibles un gran número de aparatos con los cuales pueden generarse y administrarse aerosoles de tamaño de partícula óptimo, utilizando una técnica de inhalación que sea lo más adecuada posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y envases en forma de pera (v.g. Nebulator®, Volumatio®), y dispositivos automáticos que emiten una pulverización a soplos (Autohaler®), para aerosoles medidos, en particular en el caso de los inhaladores de polvo, están disponibles cierto número de soluciones técnicas (v.g., Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0 505 321), con cuya utilización puede conseguirse una administración óptima del compuesto activo.
En el caso de la administración oral del agonista adrenoceptor \beta_{2} Salmeterol junto con el inhibidor de PDE4 Roflumilast, que es la forma de administración preferida, el agonista adrenoceptor de \beta_{2} Salmeterol se administra en una dosis diaria de, por ejemplo, 0,05 a 60 mg. Para el inhibidor de PDE, es posible en el caso de la administración oral variar las dosis - dependiendo del compuesto activo - dentro de un amplio intervalo, siendo posible, como límites, partir de una dosis de 1-2000 \mug/kg de peso corporal. En el caso de la administración del inhibidor de PDE Roflumilast, la dosis está comprendida en el intervalo de 2-20 \mug/kg de peso corporal.
El inhibidor de PDE4 Roflumilast a administrar por vía oral se formula - en caso apropiado junto con el agonista adrenoceptor \beta_{2} Salmeterol - para proporcionar medicamentos de acuerdo con procesos conocidos per se y familiares para las personas expertas en la técnica. Los compuestos farmacológicamente activos se emplean como medicamentos, preferiblemente en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, emulsiones, suspensiones o soluciones, estando comprendido ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95% y, por la elección apropiada de excipientes y vehículos, siendo posible alcanzar una forma de administración farmacéutica adaptada con precisión al o a los compuestos activos y/o al comienzo de acción deseado (v.g. una forma de liberación sostenida o una forma entérica). Particularmente dignas de mención dentro del significado de la administración oral combinada de ambos compuestos activos de acuerdo con la invención son formas de administración oral, v.g. tabletas o cápsulas, en las cuales una parte del agonista adrenoceptor \beta_{2} y el inhibidor de PDE está presente en forma distinta de liberación sostenida y una parte adicional, preferiblemente mayor, del agonista adrenoceptor \beta_{2} está presente en forma de liberación sostenida.
Las personas expertas en la técnica están familiarizadas, sobre la base de su conocimiento experto, con excipientes o vehículos que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de gel, excipientes de tabletas, y otros vehículos de los compuestos activos, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes, solubilizantes, colorantes o promotores de permeación y agentes complejantes (v.g. ciclodextrinas).
Farmacología Modelo Reacción Inflamatoria Tardía de las Vías Respiratorias en la Rata Parda de Noruega Sensibilizada con y Enfrentada a Ovoalbúmina
La actividad anti-inflamatoria de Roflumilast, Pumafentrina (BYK-33043), y Salmeterol se determinó en ratas Pardas de Noruega sensibilizadas con ovoalbúmina (OVA) y enfrentadas a OVA. La sensibilización se realizó por inyección simultánea de una suspensión i.p. de Bordetella pertussis y suspensión s.c. de OVA/AHG los días 1, 14 y 21. Veintiocho días después del comienzo de la sensibilización, las ratas Pardas de Noruega conscientes se enfrentaron por inhalación de la solución aerosolizada de OVA durante 1 h (~20 ml/h). Como control de línea base se utilizaron animales no enfrentados, únicamente sensibilizados. Los fármacos (mezclados cuidadosamente con lactosa) o el control de placebo (lactosa) se administraron por vía intratraqueal (i.t.) como polvos secos 1 hora antes del enfrentamiento a OVA. 48 horas más tarde, los animales enfrentados a OVA o no enfrentados se anestesiaron y se realizó un lavado broncoalveolar (BAL) utilizando 3 x 4 ml de tampón BAL por animal. Se determinaron los números de células totales y eosinófilos en el fluido BAL, y la concentración de proteínas en el fluido BAL exento de células. Se calcularon los cambios relativos inducidos por el fármaco y se analizaron estadísticamente por el ensayo Jonckheere Terpstra.
Resultados
2 
\newpage
Sumario
Los inhibidores de PDE Roflumilast (inhibidor de PDE4) y Pumafentrina (inhibidor de PDE3>4) administrados a dosis de 0,3 \mumol/kg y 3 \mumol/kg i.t., respectivamente, no exhibían efecto significativo alguno sobre la infiltración de células y acumulación de proteínas. Los valores negativos obtenidos (tendencia: aumento de la inflamación) caen dentro del intervalo de la variabilidad biológica del modelo y, por consiguiente, no debe asignarse significación alguna a estos datos.
En contraste, el agonista receptor \beta2-adrenérgico de larga duración Salmeterol administrado a una dosis de 3 \mumol/kg i.t. exhibía efectos inhibidores sobre el aflujo de células totales y eosinófilos al espacio alveolar y los niveles de proteína en el fluido BAL. Sin embargo, los datos no llegaban a ser significativos.
La co-administración del inhibidor de PDE Roflumilast o Pumafentrina con Salmeterol dio como resultado efectos sinérgicos en comparación con la administración aislada de cada compuesto, es decir ambos inhibidores de PDE combinados con el agonista \beta2 exhibían una inhibición significativa de la eosinofilia y reducción de la concentración de proteínas en el fluido BAL. La combinación del inhibidor de PDE3/4 Pumafentrina y Salmeterol era más eficaz en todos los parámetros medidos (la diferencia no era significativa), y adicionalmente, exhibía un efecto significativo sobre la inhibición del aflujo total de células al espacio alveolar.

Claims (6)

1. Un medicamento que comprende un inhibidor de PDE, que debe administrarse por vía oral, del grupo de los inhibidores de PDE4 combinado con un agonista adrenoceptor \beta_{2} en combinación fija o libre, en el cual el inhibidor de PDE es Roflumilast, una sal farmacológicamente tolerable de Roflumilast y/o el N-óxido de Roflumilast y el agonista adrenoceptor \beta_{2} es Salmeterol o una sal farmacológicamente tolerable del mismo.
2. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, que es una combinación oral fija.
3. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para uso en el tratamiento terapéutico de trastornos del tracto respiratorio.
4. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual el trastorno del tracto respiratorio es bronquitis, bronquitis obstructiva, bronquitis alérgica, asma alérgica, asma bronquial o COPD.
5. El uso de Roflumilast, una sal farmacológicamente tolerable de Roflumilast y/o el N-óxido de Roflumilast, que debe administrarse por vía oral, en combinación con Salmeterol o una sal farmacológicamente tolerable del mismo para la producción de un medicamento en el tratamiento terapéutico de trastornos del tracto respiratorio.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual el trastorno del tracto respiratorio es bronquitis, bronquitis obstructiva, bronquitis alérgica, asma alérgica, asma bronquial o COPD.
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