BR112016018948B1 - Uso de composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ácido sulfônico ou sal de ácido carboxílico de composto, forma amorfa de sal farmaceuticamente aceitável de composto, composição farmacêutica e respectivo uso - Google Patents

Uso de composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ácido sulfônico ou sal de ácido carboxílico de composto, forma amorfa de sal farmaceuticamente aceitável de composto, composição farmacêutica e respectivo uso Download PDF

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Abstract

SAIS E FORMA SÓLIDA DE INIBIDOR DE BTK. São divulgados aqui processos para a preparação da base livre de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimi-din-1-il]piperidina-1 carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)pipera-zin-1-il] pent-2-enonitrila (composto (I)), sais do composto (I) e forma no estado sólido dos ditos sais. Também são divulgadas aqui composições farmacêuticas que compreendem tais sais e forma no estado sólido dos mesmos e processos de tratamento de câncer, doenças autoimunes e inflamatórias utilizando o composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Campo
[01] São divulgados aqui processos para a preparação de base livre de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]pent-2-enenitrila (também aqui referida como Composto (I)) que possui a estrutura:
Figure img0001
[02] certos sais do composto (I) e uma forma no estado sólido dos ditos sais. A linha J'í'rí no carbono do alceno, no composto (I) significa que o composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser isômero E, isômero Z ou uma mistura de isômeros (E) e (Z). Também são divulgadas aqui composições farmacêuticas que compreendem tais sais e forma(s) no estado sólido do Composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O Composto (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são potentes inibidores de Bruton Tirosina Quinase (BTK) e consequentemente podem ser úteis para o tratamento de doenças tais como câncer, doenças autoimunes e inflamatórias.
Fundamento
[03] O Composto (I) é divulgado no Exemplo 31 do Pedido de Patente PCT No. PCT/US2013058614 depositado em 6 de setembro de 2013. A síntese divulgada fornece o composto (I) que requer purificação por cromatografia em coluna e que fornece uma espuma após a remoção do solvente que pode ser triturada para a obtenção de um pó.
[04] Para que um composto seja adequado para uso como um agente terapêutico, a síntese do composto tem que ser sensível à fabricação e ao isolamento em grande escala e as propriedades físicas do composto devem ser tais que não tenham impacto negativo sobre a eficácia e o custo de um ingrediente ativo formulado.
Sumário
[05] O isolamento do composto (I) que é descrito no Pedido de Patente PCT No. PCT/US2013058614 é menos que o ideal para síntese e isolamento em grande escala e, portanto, a manipulação e a formulação do composto resultante podem apresentar desafios. Em adição, quando isolado como descrito no Pedido de Patente PCT No. PCT/US2013058614, o composto (I) isolado mantém uma porcentagem maior de solvente residual após a secagem a vácuo à temperatura ambiente que aquela que é permitida sob as normas de procedimento da International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (“ICH”) (por exemplo, - o limite de ICH para solventes de classe 2 varia entre 50-3880 ppm e para solventes de classe 3 < 5000 ppm). Devido à instabilidade térmica do composto (I), a secagem adicional a temperaturas elevadas não pode ser realizada sem a produção de impurezas relacionadas ao composto (I).
[06] Adicionalmente, em um estudo pré-clínico recente realizado pelo Requerente em que um cachorro sofrendo de pênfigo foliáceo (PF) recebeu uma administração de (R,E)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil)-1H-pirazo-lo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4- dimetilpent-2-enenitrila, um inibidor de BTK, como um único agente, foi descoberto de forma surpreendente que a inibição de BTK é eficiente e segura para o tratamento de PF.
[07] Também foi descoberto de forma surpreendente que a manifestação de resposta pré-clínica com (R,E)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor- 4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)- 4,4-dimetilpent-2-enonitrila, era tão rápida e comparável àquela observada com terapia sistêmica com corticosteroides e nenhum dos efeitos adversos similares aos de corticosteroides bem conhecidos em caninos, tal como poliúria, polidipsia, polifagia ou ganho de peso, foi observado.
[08] Consequentemente, entre os vários aspectos da presente divulgação pode ser observada provisão de um processo para a formação do composto (I) na forma de um sólido que pode ser processado de escoamento livre, tornando-o sensível à fabricação e ao isolamento em grande escala do composto (I). Também são fornecidos certos sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (I) e uma forma no estado sólido de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I). A presente divulgação também fornece métodos de tratamento de uma doença vésico-bolhosa, tal como pênfigo vulgar (PV) ou pênfigo foliáceo (PF) com o composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um mamífero, uso do composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como uma terapia substituta para terapia com corticosteroides para doenças que podem ser tratadas com um corticosteroide (tal como doença autoimune ou inflamatória e em particular quando os corticosteroides são utilizados como terapia de primeira ou segunda linha) em que uma resposta clínica rápida é desejável. Ainda, são divulgados métodos de tratamento de doenças autoimunes e/ou inflamatórias com o composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma fase específica do processo de doença (tal como fase aguda e/ou no início e na duração de um rompante agudo) e durante uma quantidade limitada de tempo de forma a maximizar o alívio em curto prazo, minimizar a progressão em longo prazo da doença e minimizar efeitos toxicológicos e outros adversos em longo prazo.
[09] Consequentemente, em um primeiro aspecto divulgado aqui está um sal do ácido sulfônico ou de ácido carboxílico do composto (I).
Modalidade (1a)
[010] Em uma modalidade (modalidade (Ia)) do primeiro aspecto, o sal é um sal do ácido sulfônico do composto (I).
[011] Dentro da modalidade (1a), em uma modalidade o sal do ácido sulfônico do composto (I) é sal do ácido mono ou dimetanossulfônico, ácido mono ou dibenzenossulfônico, ácido mono ou ditoluenossulfônico ou ácido etano-1,2-dissulfônico do composto (I). Dentro da modalidade (1a), em outra modalidade o sal do ácido sulfônico do composto (I) é sal do ácido mono ou dimetanossulfô-nico do composto (I). Dentro da modalidade (1a), ainda em outra modalidade o sal do ácido sulfônico do composto (I) é sal do ácido dimetanossulfônico do composto (I). Dentro da modalidade (1a), em outra modalidade o sal do ácido sulfônico do composto (I) é sal do ácido mono metanossulfônico do composto (I).
Modalidade (1b)
[012] Em outra modalidade (modalidade (1b)) do primeiro aspecto, o sal é um sal do ácido carboxílico do composto (I).
[013] Dentro da modalidade (1b), em uma modalidade o sal do ácido carboxílico do composto (I) é sal do ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico ou ácido malônico do composto (I).
[014] Em um segundo aspecto, é divulgada aqui uma forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I).
Modalidade (2a)
[015] Em uma modalidade (modalidade (2a)) do segundo aspecto, a forma amorfa é de um sal do ácido sulfônico do composto (I).
[016] Dentro da modalidade (2a), em uma modalidade a forma amorfa é de sal do ácido mono ou dimetanossulfônico, ácido mono ou dibenzenossulfônico, ácido mono ou ditoluenossulfônico ou ácido etano- 1,2-dissulfônico do composto (I). Dentro da modalidade (2a), em outra modalidade, a forma amorfa é de sal do ácido mono ou dimetanossulfônico do composto (I). Dentro da modalidade (2a), em outra modalidade o sal do ácido sulfônico é o sal do ácido dimetanossulfônico do composto (I). Dentro da modalidade (2a), em outra modalidade o sal do ácido sulfônico é o sal do ácido mono metanossulfônico do composto (I).
Modalidade (2b)
[017] Em outra modalidade (modalidade (2b)) do segundo aspecto, a forma amorfa é de um ácido carboxílico do composto (I).
[018] Dentro da modalidade (2b), em uma modalidade, a forma amorfa é de sal do ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico ou ácido malônico do composto (I).
Modalidade (2c)
[019] Ainda em outra modalidade (modalidade (2c)) do Segundo aspecto, nas modalidades (2a) e (2b) e nas modalidades contidas nas mesmas, a forma amorfa de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) é substancialmente livre de qualquer(quaisquer) forma(s) cristalina(s) dos mesmos.
[020] Dentro da modalidade (2c), em uma modalidade, pelo menos cerca de 80% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (2c), em outra modalidade pelo menos aproximadamente 85% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (2c), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 90% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (2c), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 95% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (2c), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 98% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (2c), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 99% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa.
Modalidade (3)
[021] Ainda em outra modalidade (modalidade (3)) do primeiro aspecto, o segundo aspecto e modalidades contidas no mesmo (isto é, (1a), (1b), (2a), (2b) e (2c) e modalidades contidas nas mesmas), o sal ou a forma amorfa do sal do composto (I) é um isômero (E) substancialmente puro ou (Z) substancialmente puro do composto (I).
[022] Dentro da modalidade (3), em uma modalidade pelo menos aproximadamente 80% p/p do sal do composto (I) ou a forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 80% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade (3), em outra modalidade pelo menos aproximadamente 85% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 85% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade (3), em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 90% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 90% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade (3), ainda em outra modalidade, pelo menos cerca de 95% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 95% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade (3), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 96% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 96% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade (3), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 97% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 97% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade (3), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 99% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 99% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). A proporção do isômero E para o Z pode ser calculada através de métodos bem conhecidos na arte. Tal método é o método de normalização da área total por HPLC.
[023] Em um terceiro aspecto, é divulgada aqui uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos sais do composto (I) ou uma forma amorfa de qualquer um dos sais do composto (I) divulgados nas primeiras modalidades do segundo aspecto contidas no primeiro ou no segundo aspecto (isto é, (1a), (1b,) (2a), (2b), (2c) incluindo quaisquer modalidades divulgadas ali) ou modalidade (3) (incluindo quaisquer modalidades divulgadas ali) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Modalidade (4a)
[024] Em uma modalidade (modalidade (4a)) do terceiro aspecto, a composição farmacêutica é um sólido. Dentro desta modalidade, em uma modalidade a formulação sólida é um comprimido, uma cápsula ou outra forma de dosagem unitária adequada para administração oral a um mamífero.
Modalidade (4b)
[025] Em outra modalidade (modalidade (4b)) do terceiro aspecto, a composição farmacêutica é uma emulsão.
Modalidade (4c)
[026] Ainda em outra modalidade (modalidade (4c)) do terceiro aspecto, a composição farmacêutica é uma solução.
[027] Em um quarto aspecto, é fornecido um processo para a produção de uma forma amorfa do composto (I) que compreende: (i) a adição de uma solução de isopropilacetato do composto (I) a um antissolvente; (ii) a remoção do solvente.
[028] Em uma modalidade do quarto aspecto, o antissolvente é um solvente de hidrocarboneto não polar. Em outra modalidade do quarto aspecto, o antissolvente é heptano.
[029] Em um quinto aspecto, é fornecido um processo para a produção de uma forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) que compreende: (i) a adição de uma solução de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) a um antissolvente; e (ii) a remoção do solvente.
Modalidade (5a)
[030] Em uma modalidade (modalidade (5a)) do quinto aspecto, a forma amorfa é de um sal do ácido sulfônico do composto (I).
[031] Dentro da modalidade (5a), em uma modalidade, o sal do ácido sulfônico do composto (I) é sal do ácido mono ou dimetanossulfônico, ácido mono ou dibenzenossulfônico, ácido mono ou ditoluenossulfônico ou ácido etano-1,2-dissulfônico do composto (I). Dentro da modalidade (5a), em outra modalidade, o sal do ácido sulfônico do composto (I) é sal do ácido mono ou dimetanossulfônico do composto (I). Dentro da modalidade (5a), em outra modalidade o sal do ácido sulfônico do composto (I) é o sal do ácido dimetanos-sulfônico do composto (I). Dentro da modalidade (5a), em outra modalidade o sal do ácido sulfônico do composto (I) é sal do ácido mono metanossulfônico do composto (I).
Modalidade (5b)
[032] Em outra modalidade (modalidade (5b)) do quinto aspecto, a forma amorfa é de um ácido carboxílico do composto (I).
[033] Dentro da modalidade (5b), em uma modalidade o sal do ácido carboxílico do composto (I) é sal do ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico ou ácido malônico do composto (I).
Modalidade (5c)
[034] Ainda em outra modalidade (modalidade (5c)) do quinto aspecto, nas modalidades (5a) e (5b) e modalidades contidas nas mesmas a forma amorfa de qualquer um dos sais do composto (I) mencionados anteriormente é substancialmente livre de qualquer(quaisquer) forma(s) cristalina(s) dos mesmos.
[035] Dentro de (5c), pelo menos aproximadamente 80% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (5c), em outra modalidade pelo menos aproximadamente 85% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (5c), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 90% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (5c), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 95% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (5c), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 98% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (5c), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 99% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa.
Modalidade 6
[036] Ainda em outra modalidade (modalidade (6)) do quinto aspecto e modalidades contidas na mesma (isto é, (5a), (5b), (5c) e modalidades contidas nas mesmas), a forma amorfa do sal do composto (I) é um isômero (E) substancialmente puro ou (Z) substancialmente puro do composto (I).
[037] Dentro da modalidade 6, em uma modalidade pelo menos aproximadamente 80% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 80% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade 6, em outra modalidade pelo menos aproximadamente 85% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 85% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade 6, em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 90% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 90% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade 6, ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 95% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 95% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade 6, ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 96% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 96% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade 6, ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 97% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 97% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade 6, ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 99% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 99% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). A proporção do isômero E para o Z pode ser calculada através de métodos bem conhecidos na arte. Tal método é o método de normalização da área total por HPLC.
[038] Em um sexto aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma doença autoimune, uma doença inflamatória ou câncer em um mamífero (por exemplo, humano) que necessita de tal tratamento cujo método compreende a administração ao mamífero, de uma composição farmacêutica que compreende um sal do ácido sulfônico ou do ácido carboxílico do composto (I).
Modalidade (7a)
[039] Em uma modalidade (modalidade (7a)) do sexto aspecto, a composição farmacêutica compreende um sal do ácido sulfônico do composto (I).
[040] Dentro da modalidade (7a), em uma modalidade, o sal do ácido sulfônico do composto (I) é sal do ácido mono ou dimetanossulfônico, ácido mono ou dibenzenossulfônico, ácido mono ou ditoluenossulfônico ou ácido etano-1,2-dissulfônico do composto (I). Dentro da modalidade (7a), em outra modalidade, o sal do ácido sulfônico do composto (I) é sal do ácido mono ou dimetanossulfônico do composto (I). Dentro da modalidade (7a), em outra modalidade o ácido sulfônico do composto (I) é o sal do ácido dimetanossulfônico do composto (I). Dentro da modalidade (7a), em outra modalidade o sal do ácido sulfônico do composto (I) é sal do ácido mono metanossulfônico do composto (I).
Modalidade (7b)
[041] Em outra modalidade (modalidade (7b)) do sexto aspecto, a composição farmacêutica compreende um sal do ácido carboxílico do composto (I).
[042] Dentro da modalidade (7b), em uma modalidade o sal do ácido carboxílico é sal do ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico ou ácido malônico do composto (I).
[043] Em um sétimo aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma doença autoimune, uma doença inflamatória ou câncer em um mamífero (por exemplo, humano) que necessita de tal tratamento cujo método compreende a administração ao mamífero, de uma composição farmacêutica que compreende uma forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I).
Modalidade (8a)
[044] Em uma modalidade (modalidade (8a)) do sétimo aspecto, a forma amorfa é de um sal do ácido sulfônico do composto (I).
[045] Dentro da modalidade (8a), em uma modalidade a forma amorfa é de sal do ácido mono ou dimetanossulfônico, ácido mono ou dibenzenossulfônico, ácido mono ou ditoluenossulfônico ou ácido etano- 1,2-dissulfônico do composto (I). Dentro da modalidade (8a), em outra modalidade, a forma amorfa é de sal do ácido mono ou dimetanossulfônico do composto (I).
Modalidade (8b)
[046] Em outra modalidade (modalidade (8b)) do sétimo aspecto, a forma amorfa é de um ácido carboxílico do composto (I). Dentro da modalidade (8b), em uma modalidade, a forma amorfa é de sal do ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico ou ácido malônico do composto (I).
Modalidade (8c)
[047] Ainda em outra modalidade (modalidade (8c)) do sétimo aspecto, modalidades (8a) e (8b) e modalidades contidas nas mesmas a forma amorfa de qualquer um do sal do composto (I) mencionado anteriormente é substancialmente livre de qualquer (quaisquer) forma(s) cristalina(s) do mesmo.
[048] Dentro de (8c), em uma modalidade, pelo menos aproximadamente 80% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (8c), em outra modalidade pelo menos aproximadamente 85% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (8c), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 90% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (8c), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 95% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (8c), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 98% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa. Dentro de (8c), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 99% p/p de qualquer um dos sais mencionados anteriormente do composto (I) estão na forma amorfa.
Modalidade 8d
[049] Em outra modalidade (modalidade (8d)) do sexto aspecto, do sétimo aspecto e de modalidades contidas nos mesmos (isto é, (7a), (7b), (8a), (8b), (8c) e modalidades contidas nas mesmas), o sal do composto (I) ou uma forma amorfa do sal do composto (I) é um isômero (E) substancialmente puro ou (Z) substancialmente puro do composto (I).
[050] Dentro da modalidade (8d), em uma modalidade pelo menos aproximadamente 80% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 80% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade (8d), em outra modalidade pelo menos aproximadamente 85% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 85% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade (8d), em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 90% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 90% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade (8d), ainda em outra modalidade, pelo menos cerca de 95% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 95% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade (8d), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 96% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 96% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade (8d), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 97% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 97% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). Dentro da modalidade (8d), ainda em outra modalidade, pelo menos aproximadamente 99% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero E do composto (I) ou pelo menos aproximadamente 99% p/p do sal do composto (I) ou da forma amorfa do sal do composto (I) são o isômero Z do composto (I). A proporção do isômero E para o Z pode ser calculada através de métodos bem conhecidos na arte. Tal método é o método de normalização da área total por HPLC.
[051] Em uma modalidade do sexto e do sétimo aspectos e modalidades contidas nos mesmos (isto é, 7a, 7b, 8a 8b 8c e 8d e modalidades contidas nas mesmas), o mamífero que necessita ou que é reconhecido como necessitando está sofrendo de uma doença autoimune, por exemplo, púrpura trombocitopênica trombótica, poliarterite nodosa, lúpus cutâneo, forma cutânea de esclerose sistêmica (CREST), esclerose sistêmica, doença do tecido conjuntivo misto, crioglobulinemia, esclerose biliar primária, colangite esclerosante, urticária AI, nefropatia de IgA, doença intestinal inflamatória, tal como colite ulcerativa, artrite, lúpus incluindo Nefrite Causada por Lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriásica, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, granulomatose com poliangiite, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjogren, olho seco de Sjogren, doença do olho seco que não é Sjogren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome opsoclono-mioclono, espondilite anquilosante, síndrome de anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplásica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, escleroderma, cirrose biliar hepática, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune, psoríase, alopecia universal, doença de Behcet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma, pênfigo vulgar e vulvodinia. Em uma modalidade, a doença é artrite reumatoide ou artrite psoriásica. Em outra modalidade, a doença autoimune é lúpus, pênfigo vulgar, granulomatose com poliangiite ou artrite reumatoide.
[052] Em outra modalidade do sexto e do sétimo aspectos e modalidades contidas nos mesmos, o mamífero que necessita ou que é reconhecido como necessitando está sofrendo de uma condição ou uma doença heteroimune, por exemplo, doença de enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica e dermatite atópica.
[053] Ainda em outra modalidade do sexto e do sétimo aspectos e modalidades contidas nos mesmos (isto é, 7a, 7b, 8a 8b 8c e 8d e modalidades contidas nas mesmas), o mamífero que necessita ou que é reconhecido como necessitando está sofrendo de uma doença inflamatória, por exemplo, asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendonite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite ou vulvite, preferencialmente asma ou uveíte.
[054] Ainda em outra modalidade divulgada aqui, o mamífero que necessita ou que é reconhecido como necessitando está sofrendo de doença inflamatória da pele, tal como dermatite, dermatite de contato, eczema, urticária, rosácea e lesões psoriáticas que produzem cicatrizes na pele, nas juntas ou outros tecidos ou órgãos.
[055] Ainda em outra modalidade do sexto e do sétimo aspectos e modalidades contidas nos mesmos (isto é, 7a, 7b, 8a 8b 8c e 8d e modalidades contidas nas mesmas), o mamífero que necessita ou que é reconhecido como necessitando está sofrendo de um câncer. Em uma modalidade, o câncer é um transtorno proliferativo de células B, por exemplo, linfoma de células B grandes difusas, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico (CLL), leucemia linfocítica crônica, leukemia mielogênica crônica, B-ALL, B-ALL positiva em relação ao cromossomo Filadélfia, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfocítico pequeno (SLL), mieloma múltiplo, linfoma não Hodgkin de células B, linfoma linfoplasmacítico/ macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de zona marginal esplênica, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma de células B de zona marginal extranodal, linfoma de células B de zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma de células B grandes do mediastino (tímico), linfoma de células B grandes intravascular, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de Burkitt e granulomatose linfomatoide.
[056] Ainda em outra modalidade do sexto e do sétimo aspectos e modalidades contidas nos mesmos (isto é, 7a, 7b, 8a 8b 8c e 8d e modalidades contidas nas mesmas), o mamífero que necessita ou que é reconhecido como necessitando está sofrendo de um transtorno tromboembólico, por exemplo, infarto do miocárdio, angina pectoris, reoclusão após angioplastia, restenose após angioplastia, reoclusão após ponte aortocoronariana, restenose após ponte aortocoronariana, derrame, isquemia transitória, um transtorno oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar e trombose venosa profunda.
[057] A divulgação também é direcionada aos sais dos ácidos sulfônico e carboxílico do composto (I) divulgados no primeiro aspecto, uma forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) divulgado no segundo aspecto e qualquer uma das modalidades dos mesmos divulgadas anteriormente para uso como um medicamento. Em uma modalidade, o uso é para o tratamento de uma doença divulgada anteriormente.
[058] A divulgação também é direcionada ao uso dos sais dos ácidos sulfônico e carboxílico do composto (I) divulgados no primeiro aspecto ou uma forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) (incluindo os sais dos ácidos sulfônico e carboxílico do composto (I)) divulgados no segundo aspecto ou qualquer uma das modalidades dos mesmos divulgadas anteriormente na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença divulgada anteriormente.
[059] Em qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente divulgadas aqui que envolvem o tratamento de câncer, pode ser utilizada uma terapia de combinação, isto é, os sais dos ácidos sulfônico e carboxílico do composto (I) ou uma forma amorfa de um sal do composto (I) ou qualquer uma das modalidades do mesmo divulgadas aqui pode ser administrada em combinação com pelo menos um agente antiprolife-rativo e/ou anticâncer adicional. Em uma modalidade, o pelo menos um agente adicional é escolhido de alemtuzumab, trióxido arsênico, asparaginase (peguilada ou não), bevacizumab, cetuximab, compostos à base de platina, tal como cisplatina, cladribina, daunorrubicina/ doxor-rubicina /idarrubicina, irinotecan, fludarabina, 5-fluoruracil, gemtuzamab, metotrexato, paclitaxel, TaxolTM, docetaxol, temozolomida, tioguanina e classes de fármacos incluindo hormônios (um antiestrogênio, um antiandrogênio ou análogos de hormônio de liberação de gonadotropina, interferons tal como alfa interferon, mostardas de nitrogênio tal como bussulfano ou melfalano ou mecloretamina, retinoides tal como tretinoína, inibidores de topoisomerase tal como irinotecan ou topotecan, inibidores de tirosina quinase tal como gefinitinib ou imatinib, ofatumumab, bendamustina, rituximab, obinutuzumab, IPI-145, GS-1101, BKM-120, GDC-0941,DGDC-0980, GS-9820, CAL-263, Revlimid®, thalidomide®,pomalidomide®, Velcade ®, Kyprolis ®, delanzomib, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 439006, wortmannin, Nexavar®, Tarceva®, Sutent®, Tykerb®, Sprycel®, Crizotinib, Xalkori® ou LY294002 ou agentes para tratar sinais ou sintomas induzidos por tal terapia incluindo alopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol. Quando uma terapia de combinação é utilizada, os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente.
[060] Em um oitavo aspecto, é fornecida uma forma amorfa de sal mono-metanossulfônico ou di-metanossulfônico de aproximadamente 9:1 de mistura do isômero (E) do composto (I), que é caracterizada pelo perfil de XRPD (Difração de Pó de Raio-X) substancialmente de acordo com as Figuras 4A e 4 respectivamente.
[061] Em um nono aspecto, é fornecido um método de tratamento de púrpura trombocitopênica trombótica, poliarterite nodosa, lúpus cutâneo, forma cutânea de esclerose sistêmica (CREST), esclerose sistêmica, doença do tecido conjuntivo misto, crioglobulinemia, esclerose biliar primária, colangite esclerosante, urticária AI, nefropatia de IgA, Nefrite Causada por lúpus, anemia hemolítica autoimune, granulo- matose com poliangiite ou pênfigo vulgar, em um mamífero, que compreende a administração ao dito mamífero de uma composição farmacêutica que compreende um isômero (E), um isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou
[062] um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores.
[063] Em uma modalidade, a doença é Nefrite Causada por lúpus, anemia hemolítica autoimune, granulomatose com poliangiite ou pênfigo vulgar.
Modalidade 9
[064] Em uma primeira modalidade (modalidade 9) do método do nono aspecto e modalidade contida no mesmo, a composição farmacêutica compreende um isômero (E) ou (Z) substancialmente puro de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent- 2-enonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o mamífero é um ser humano.
[065] Dentro da modalidade (9) do nono aspecto, em uma primeira modalidade, pelo menos aproximadamente 85% p/p de 2-[(3R)-3-[4- amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1- carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou pelo menos aproximadamente 85% p/p de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são o isômero (E).
[066] Dentro da modalidade (9), em uma segunda modalidade, pelo menos aproximadamente 90% p/p de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4- fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil- 4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou pelo menos aproximadamente 90% p/p de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são o isômero (E).
[067] Dentro da modalidade (9), em uma terceira modalidade, pelo menos aproximadamente 95% p/p de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4- fenóxi-fenil)pira-zolo [3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil- 4-[4-(oxetan-3-il)pipe-razin-1-il]pent-2-enonitrila; ou pelo menos aproximadamente 95% p/p de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são o isômero (E).
[068] Dentro da modalidade (9) e modalidades contidas na mesma, em uma modalidade a doença é pênfigo vulgar e a composição farmacêutica que compreende isômero (E), isômero (Z), uma mistura de isômeros (E) e (Z), isômeros (E) ou (Z) substancialmente puros ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) que contém 85% ou 90% ou 95% p/p de isômero E ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) que contém 85% ou 90% ou 95% p/p de isômero Z de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é opcionalmente administrado em combinação com um agente imunossupressor escolhido dentre interferon alfa, interferon gama, ciclofosfamida, tacrolimus, micofenolato mofetil, metotrexato, dapsona, sulfasalazina, azatioprina, um agente anti-CD20 (tal como rituximab, ofatumumab, obinutuzumab ou veltuzumab ou uma versão biossimilar do mesmo), agente anti-TNFalfa (tal como entanercept, infliximab, golilumab, adalimumab ou certolizumab pegol ou uma versão biossimilar do mesmo), agente anti- IL6 em direção ao ligante ou seus receptores (tal como tocilizumab, sarilumab, olokizumab, elsililumab ou siltuximab), agente anti-IL17 para o ligante ou seus receptores (tal como secukinumab, ustekinumab, brodalumab ou ixekizumab), agente anti-IL1 para o ligante ou seus receptores (tal como com rilonacept, canakinumab ou anakinra), agente anti-IL2 para o ligante ou seus receptores (tal como basiliximab ou daclizumab), agente anti-CD2 tal como alefacept, agente anti-CD3 tal como muromonab-cd3, agente anti-CD80/86 tal como abatacept ou belatacept, agente anti-receptor de esfingosina-1-fosfato tal como fingolimod, agente anti-C5 tal como eculizumab, agente anti-integrina alfa4 tal como natalizumab, agente anti-α4β7 tal como vedolizumab, agente anti-mTOR tal como sirolimus ou everolimus, agente anticalcineurina tal como tacrolimus ou agente anti-BAFF/BlyS (tal como belimumab, VAY736 ou blisibimod), leflunomida e teriflunomida. Preferencialmente, a composição farmacêutica que compreende isômero (E), isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z), isômero (E) ou (Z) substancialmente puro ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) que contém 85% ou 90% ou 95% p/p de isômero E ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) que contém 85% ou 90% ou 95% p/p de isômero Z de 2-[(3R)-3-[4- amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1- carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é opcionalmente administrado com rituximab, ofatumumab, obinutuzumab ou veltuzumab ou uma versão biossimilar do mesmo.
[069] Em um décimo aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma doença inflamatória aguda e/ou autoimune em um mamífero que necessita do mesmo em que a terapia com corticosteroides é utilizada como a terapia de primeira ou segunda linha que compreende a administração ao dito mamífero que necessita do dito tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um isômero (E), um isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino- 3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1- carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou um sal farmaceuti-camente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores no lugar de ou em combinação com a dita terapia com corticosteroides; e
[070] a administração opcional do dito isômero (E), o isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4- fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil- 4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou
[071] um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores em combinação com um agente imunossupressor e/ou anti-inflamatório que não é corticoesteroides.
[072] Em um décimo primeiro aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma doença inflamatória e/ou autoimune em um mamífero que necessita do mesmo em que a terapia com corticosteroids é utilizada como a terapia de manutenção de primeira ou segunda linha que compreende a administração ao dito mamífero que necessita do dito tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficiente de isômero (E), isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino- 3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbo- nil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores no lugar de ou em combinação com a dita terapia com corticosteroides; e
[073] a administração opcional do dito isômero (E), o isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4- fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil- 4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou
[074] um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores em combinação com um agente imunossupressor e/ou anti-inflamatório que não é corticoesteroide.
[075] Em um décimo segundo aspecto, é fornecido um método de eliminação ou de redução de uma dose terapêutica de corticosteroide utilizada na terapia de manutenção crônica de uma doença inflamatória e/ou autoimune em um mamífero que necessita do mesmo em que a terapia com corticosteroides é utilizada como a primeira ou a segunda linha que compreende a administração ao dito mamífero que necessita do dito tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficiente de isômero (E), isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)- 3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperi- dina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitri- la; ou
[076] um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores no lugar de ou em combinação com a dita terapia de manutenção crônica de corticosteroide; e
[077] a administração opcional do dito isômero (E), o isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4- fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil- 4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou
[078] um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores em combinação com agentes não corticosteroidais, imunossupressores e/ou anti-inflamatórios.
[079] Em um décimo terceiro aspecto, é fornecido um método de tratamento de rompantes agudos de uma doença autoimune e/ou inflamatória em um mamífero que necessita do mesmo cujo método compreende a administração ao mamífero que necessita do dito tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficiente de isômero (E), isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino- 3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbo- nil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores durante um período de tratamento suficiente para tratar rompantes agudos da doença autoimune. Em uma modalidade do décimo terceiro aspecto, o dito isômero (E), o isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimi- din-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il] pent-2-enonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores é utilizado no lugar da terapia com corticosteroides em que a terapia com corticosteroides é normalmente utilizada como a primeira ou a segunda linha para tratar crises.
Modalidade (10)
[080] Em uma primeira modalidade (modalidade 10) do décimo e do décimo terceiro aspectos, a doença autoimune e/ou inflamatória aguda ou os rompantes agudos de uma doença autoimune e/ou inflamatória que pode ser tratada por uma composição farmacêutica que compreende isômero (E), isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores, é escolhida da Tabela (I):Tabela (I)
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Modalidade (11)
[081] Em uma modalidade (modalidade 11) do décimo, do décimo primeiro, do décimo segundo e do décimo terceiro aspectos, a doença autoimune e/ou inflamatória é escolhida dentre indicações em que a Prednisona é utilizada como um agente terapêutico (ver o rótulo do produto).
[082] Comprimidos e soluções de Prednisona são indicados nos estados de saúde a seguir:
[083] Transtornos Endócrinos: Insuficiência adrenocortical primária ou secundária (hidrocortisona ou cortisona é a primeira escolha: análogos sintéticos podem ser utilizados em associação a mineralocorticoides quando aplicável; na infância a suplementação de mineralocorticoides tem importância particular); hiperplasia adrenal congênita; tireoidite não supurante; hipercalcemia associada com câncer.
[084] Transtornos Reumáticos: Como terapia adjuvante para administração em curto prazo (para suprir o paciente durante um episódio agudo ou exacerbação) em: artrite psoriásica, artrite reumatoide, incluindo artrite reumatoide juvenil (casos selecionados podem requerer terapia de manutenção em doses baixas), espondilite anquilosante, bursite aguda e subaguda, tenosinovite não específica aguda, artrite gotosa aguda, osteoartrite pós-traumática, sinovite de osteoartri-te, epicondilite.
[085] Doenças de Colágenos: Durante uma exacerbação ou como terapia de manutenção em casos selecionados de: lúpus eritematoso sistêmico, dermatomiosite sistêmica (polimiosite), cardite reumática aguda.
[086] Doenças Dermatológicas: Pênfigo; dermatite herpetiforme bolhosa; eritema multiforme grave (síndrome de Stevens-Johnson); dermatite esfoliativa; micose fungoide; psoríase grave; dermatite seborréica grave.
[087] Condições Alérgicas: Controle de condições alérgicas graves ou incapacitantes que não podem ser tratadas para testes adequados de tratamento convencional: rinite alérgica sazonal ou perene; asma bronquial; dermatite de contato; dermatite atópica; doença do soro; reações de hipersensibilidade a fármacos.
[088] Doenças Oftalmológicas: Processos alérgicos e inflamatórios agudos e crônicos graves que envolvem os olhos e suas partes anatômicas auxiliares tais como: úlceras alérgicas marginais da córnea, herpes zoster oftálmico, inflamação do segmento anterior, uveíte e coroidite posteriores difusas, oftalmia simpática, conjutivite alérgica, ceratite, coriorretinite, neurite óptica, irite e iri-dociclite.
[089] Doenças Respiratórias: Sarcoidose sintomática; síndrome de Loeffler que não pode ser controlada por outros meios; beriliose; pneumonite de aspiração, tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada quando utilizado concorrentemente com quimioterapia antituberculose apropriada.
[090] Distúrbios Hematológicos: Púrpura trombocitopênica idiopática em adultos; trombocitopenia secundária em adultos; anemia hemolítica adquirida (autoimune); eritroblastopenia (anemia RBC); anemia hipoplásica congênita (eritroide).
[091] Doenças Neoplásicas: Para o controle paliativo de: leucemias e linfomas em adultos, leucemia aguda da infância.
[092] Condições Edematosas: Para induzir uma diurese ou remissão de proteinúria na síndrome nefrótica, sem uremia, do tipo idiopático ou que é devida ao lúpus eritematoso.
[093] Doenças Gastrointestinais: Para suprir o paciente ao longo de um período crítico da doença em: colite ulcerativa, enterite regional.
[094] Variados: Meningite tuberculosa com bloqueio subaracnoide ou bloqueio iminente quando utilizado concorrentemente com quimioterapia antituberculose apropriada; triquinose com envolvimento neurológico ou do miocárdio.
Modalidade (12)
[095] Em uma segunda modalidade (modalidade 12) do décimo, do décimo primeiro, do décimo segundo e do décimo terceiro aspectos, a doença é pênfigo vulgar (PV) ou pênfigo foliáceo (PF).
Modalidade (13)
[096] Em uma terceira modalidade (modalidade 13) do décimo, do décimo primeiro, do décimo somer e do décimo terceiro aspectos e modalidades (10), (11) e (12) contidas nos mesmos, o somer €, o somer (Z) ou uma mistura de isômeros € e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino- 3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1- carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores é administrada como uma monoterapia.
Modalidade (14)
[097] Em uma quarta modalidade (modalidade 14) do décimo, do décimo primeiro, do décimo segundo e do décimo terceiro aspectos e modalidades (10), (11) e (12) contidas nos mesmos, o isômero (E), o isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino- 3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1- carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores é administrado no PV agudo ou no PF agudo no lugar de ou em combinação com cortisteroides e opcionalmente em combinação com um agente imunossupressor escolhido dentre interferon alfa, interferon gama, ciclofosfamida, tacrolimus, micofenolato mofetil, metotrexato, dapsona, sulfasa-lazina, azatioprina, um agente anti-CD20 (tal como rituximab, ofatumumab, obinutuzumab ou veltuzumab ou uma versão biossimilar do mesmo), agente anti-TNFalfa (tal como entanercept, infliximab, golilumab, adalimumab ou certolizumab pegol ou uma versão biossimilar do mesmo), agente anti-IL6 em direção ao ligante ou seus receptores (tal como tocilizumab, sarilumab, olokizumab, elsililumab ou siltuximab), agente anti-IL17 para o ligante ou seus receptores (tal como secukinumab, ustekinumab, brodalumab ou ixekizumab), agente anti- IL1 para o ligante ou seus receptores (tal como com rilonacept, canakinumab ou anakinra), agente anti-IL2 para o ligante ou seus receptores (tal como basiliximab ou daclizumab), agente anti-CD2 tal como alefacept, agente anti-CD3 tal como muromonab-cd3, agente anti- CD80/86 tal como abatacept ou belatacept, agente anti-receptor de esfingosina-1-fosfato tal como fingolimod, agente anti-C5 tal como eculizumab, agente anti-integrina alfa4 tal como natalizumab, agente anti-α4β7 tal como vedolizumab, agente anti-mTOR tal como sirolimus ou everolimus, agente anticalcineurina tal como tacrolimus ou agente anti- BAFF/BlyS (tal como belimumab, VAY736 ou blisibimod), leflunomida e teriflunomida. Preferencialmente, o agente imunossupressor é rituximab, ofatumumab, obinutuzumab ou veltuzumab ou uma versão biossimilar do mesmo.
Modalidade (15)
[098] Em uma décima quinta modalidade (modalidade 15) do décimo, do décimo primeiro, do décimo segundo e do décimo terceiro aspectos e modalidades (10), (11) e (12) contidas nos mesmos, o isômero (E), o isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4- amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1- carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores é administrado no pênfigo vulgar agudo ou no pênfigo foliáceo agudo no lugar de corticosteroides e é administrado opcionalmente em combinações com um agente imunossupressor escolhido dentre interferon alfa, interferon gama, ciclofosfamida, tacrolimus, micofenolato mofetil, metotrexato, dapsona, sulfasalazina, azatioprina, um agente anti-CD20 (tal como rituximab, ofatumumab, obinutuzumab ou veltuzumab ou uma versão biossimilar do mesmo), agente anti-TNFalfa (tal como entanercept, infliximab, golilumab, adalimumab ou certolizumab pegol ou uma versão biossimilar do mesmo), agente anti- IL6 em direção ao ligante ou seus receptores (tal como tocilizumab, sarilumab, olokizumab, elsililumab ou siltuximab), agente anti-IL17 para o ligante ou seus receptores (tal como secukinumab, ustekinumab, brodalumab ou ixekizumab), agente anti-IL1 para o ligante ou seus receptores (tal como com rilonacept, canakinumab ou anakinra), agente anti-IL2 para o ligante ou seus receptores (tal como basiliximab ou daclizumab), agente anti-CD2 tal como alefacept, agente anti-CD3 tal como muromonab-cd3, agente anti-CD80/86 tal como abatacept ou belatacept, agente anti-receptor de esfingosina-1-fosfato tal como fingolimod, agente anti-C5 tal como eculizumab, agente anti-integrina alfa4 tal como natalizumab, agente anti-α4β7 tal como vedolizumab, agente anti-mTOR tal como sirolimus ou everolimus, agente anticalcineurina tal como tacrolimus ou agente anti-BAFF/BlyS (tal como belimumab, VAY736 ou blisibimod), leflunomida e teriflunomida. Preferencialmente, o agente imunossupressor é rituximab, ofatumumab, obinutuzumab ou veltuzumab ou uma versão biossimilar do mesmo.
[099] Ainda em outra modalidade de qualquer um dos aspectos anteriores, o composto divulgado aqui é injetado de forma local no paciente para tratar a condição de áreas pequenas do corpo. Os exemplos de condições para as quais as injeções locais podem ser utilizadas incluem inflamação de uma bursa (bursite do quadril, do joelho, do cotovelo ou do ombro), um tendão (tendinite, tal como cotovelo de tenista) e uma articulação (artrite). Osteoartrite do joelho, bursite do quadril, condições dolorosas dos pés tal como fasciite plantar e tendinite do manguito rotador podem ser tratadas através de injeção local de um composto da presente divulgação. Em um décimo quarto aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma doença autoimune e/ou uma doença inflamatória em um mamífero cujo método compreende a administração ao mamífero que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficiente de isômero (E), isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um agente imunossupressor que possui manifestações lentas de efeito clínico.
[0100] Em uma modalidade do décimo quarto aspecto, o agente imunos-supressor é um biológico escolhido dentre interferon alfa, interferon gama, um agente anti-CD20 (tal como rituximab, ofatumumab, obinutuzumab, veltuzumab ou uma versão biossimilar do mesmo), agente anti-TNFalfa (tal como entanercept, infliximab, golilumab, adalimumab, certolizumab pegol ou uma versão biossimilar do mesmo), agente anti-IL6 em direção ao ligante ou seus receptores (tal como tocilizumab, sarilumab, olokizumab, elsililumab ou siltuximab), agente anti-IL17 para o ligante ou seus receptores (tal como secukinumab, ustekinumab, brodalumab ou ixekizumab), agente anti- IL1 para o ligante ou seus receptores (tal como com rilonacept, canakinumab ou anakinra), agente anti-IL2 para o ligante ou seus receptores tal como com basiliximab ou daclizumab, agente anti-CD2 tal como alefacept, agente anti-CD3 tal como muromonab-cd3, agente anti- CD80/86 tal como com abatacept orbelatacept, agente anti-C5 tal como eculizumab, agente anti-integrina alfa4 tal como natalizumab, agente anti-α4β7 tal como vedolizumab e agente anti-BAFF/BlyS (tal como belimumab, VAY736, ou blisibimod). Preferencialmente, o agente imunossupressor é rituximab, ofatumumab, obinutuzumab ou veltuzumab ou uma versão biossimilar do mesmo.
[0101] Vantagens representativas dos métodos anteriores incluem poupar o paciente de atividade de doença sem imunossupressão durante períodos prolongados que podem levar a efeitos colaterais graves. Adicionalmente, o quanto mais os rompantes agudos e as fases agudas persistirem mais provavelmente o processo de doença progridirá e causará complicações graves. Assim uma remissão rápida de fases agudas e rompantes agudos terá um efeito benético sobre o curso da doença, mesmo sem a administração ou a manutenção contínua dos agentes ativos.
Modalidade (16)
[0102] Em qualquer um do décimo, do décimo primeiro, do décimo segundo, do décimo terceiro e do décimo quarto apectos, modalidades (10), (11), (12), (13), (14) e (15) e modalidades contidas nas mesmas o mamífero recebe a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um isômero (E) ou (Z) substancialmente puro de 2-[(3R)-3-[4- amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1- carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Dentro da modalidade (16), em uma primeira modalidade, pelo menos aproximadamente 85% p/p de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimi- din-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il] pent-2-enonitrila; ou pelo menos aproximadamente 85% p/p de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são o isômero (E). Dentro da modalidade (16), em uma segunda modalidade, pelo menos aproximadamente 90% p/p de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou pelo menos cerca de 90% p/p de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são o isômero (E). Dentro da modalidade (16), em uma terceira modalidade, pelo menos aproximadamente 95% p/p de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou pelo menos cerca de 95% p/p de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são o isômero (E). Dentro da modalidade (16), em uma quarta modalidade, pelo menos aproximadamente 85% p/p de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou pelo menos cerca de 85% p/p de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são o isômero (Z). Dentro da modalidade (16), em uma quinta modalidade, pelo menos aproximadamente 90% p/p de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou pelo menos cerca de 90% p/p de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são o isômero (Z). Dentro da modalidade (16), em uma sexta modalidade, pelo menos aproximadamente 95% p/p de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila; ou pelo menos cerca de 95% p/p de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são o isômero (Z).
[0103] Dentro da modalidade (16) e modalidades um até seis contidas na mesma, em uma modalidade 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor- 4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4- metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila está presente na forma de uma base livre ou na forma de um sal do ácido sulfônico (tal como mesilato) ou carboxílico. Dentro da modalidade (16) e modalidades um até seis contidas na mesma, em outra modalidade 2-[(3R)-3-[4- amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1- carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila ou um sal do ácido sulfônico (tal como mesilato) ou carboxílico da mesma está na forma amorfa.
[0104] A presente divulgação incluía também as Modalidades 20-55 a seguir:
[0105] 20. Sal do ácido sulfônico ou do ácido carboxílico do composto (I):
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[0106] 21. O sal do ácido sulfônico ou do ácido carboxílico do composto (I) da modalidade 20 em que o sal é um sal do ácido sulfônico.
[0107] 22. O sal do ácido sulfônico do composto (I) da modalidade 21 em que o sal do ácido sulfônico é sal do ácido mono ou dimetanossulfônico, ácido mono ou dibenzenossulfônico, ácido mono ou ditoluenossulfônico ou ácido etano-1,2-dissulfônico.
[0108] 23. O sal do ácido sulfônico do composto (I) da modalidade 22 em que o sal sulfônico é sal do ácido mono ou dimetanossulfônico.
[0109] 24. O sal do ácido sulfônico ou do ácido carboxílico do composto (I) da modalidade 20 em que o sal é um sal do ácido carboxílico.
[0110] 25. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I)
Figure img0006
[0111] 26. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) da modalidade 25 em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal do ácido sulfônico ou do ácido carboxílico.
[0112] 27. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) da modalidade 26 em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal do ácido sulfônico.
[0113] 28. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) da modalidade 27 em que o sal do ácido sulfônico é sal do ácido mono ou dimetanossulfônico, ácido mono ou dibenzenossulfô- nico, ácido mono ou ditoluenossulfônico ou ácido etano-1,2-dissulfônico.
[0114] 29. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) da modalidade 27 em que o sal sulfônico é sal do ácido mono ou dimetanossulfônico.
[0115] 30. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) da modalidade 26 em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal do ácido carboxílico.
[0116] 31. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) de qualquer uma das modalidades 25-30 em que a forma amorfa é substancialmente livre de qualquer (quaisquer) forma(s) cristalina(s) do sal farmaceuticamente aceitável do composto (I).
[0117] 32. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) de qualquer uma das modalidades 25-30 em que pelo menos aproximadamente 80% p/p do sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) estão na forma amorfa.
[0118] 33. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) de qualquer uma das modalidades 25-30 em que pelo menos aproximadamente 90% p/p do sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) estão na forma amorfa.
[0119] 34. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) de qualquer uma das modalidades 25-30 em que pelo menos aproximadamente 99% p/p do sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) estão na forma amorfa.
[0120] 35. O sal do ácido sulfônico ou do ácido carboxílico do composto (I) de qualquer uma das modalidades 20-24 em que o sal do composto (I) é um isômero E ou Z substancialmente puro.
[0121] 36. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) de qualquer uma das modalidades 25-34 em que o sal do composto (I) é um isômero E ou Z substancialmente puro.
[0122] 37. O sal do ácido sulfônico ou do ácido carboxílico do composto (I) da modalidade 35 em que pelo menos aproximadamente 80% p/p do sal do composto (I) são o isômero E.
[0123] 38. O sal do ácido sulfônico ou do ácido carboxílico do composto (I) da modalidade 35 em que pelo menos aproximadamente 90% p/p do sal do composto (I) são o isômero E.
[0124] 39. O sal do ácido sulfônico ou do ácido carboxílico do composto (I) da modalidade 35 em que pelo menos aproximadamente 95% p/p do sal do composto (I) são o isômero E.
[0125] 40. O sal do ácido sulfônico ou do ácido carboxílico do composto (I) da modalidade 35 em que pelo menos aproximadamente 80% p/p do sal do composto (I) são o isômero Z.
[0126] 41. O sal do ácido sulfônico ou do ácido carboxílico do composto (I) da modalidade 35 em que pelo menos aproximadamente 90% p/p do sal do composto (I) são o isômero Z.
[0127] 42. O sal do ácido sulfônico ou do ácido carboxílico do composto (I) da modalidade 35 em que pelo menos aproximadamente 95% p/p do sal do composto (I) são o isômero Z.
[0128] 43. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) da modalidade 36 em que pelo menos aproximadamente 80% p/p do sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) são o isômero E.
[0129] 44. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) da modalidade 36 em que pelo menos aproximadamente 90% p/p do sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) são o isômero E.
[0130] 45. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) da modalidade 36 em que pelo menos aproximadamente 95% p/p do sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) são o isômero E.
[0131] 46. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) da modalidade 36 em que pelo menos aproximadamente 80% p/p do sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) são o isômero Z.
[0132] 47. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) da modalidade 36 em que pelo menos aproximadamente 90% p/p do sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) são o isômero Z.
[0133] 48. A forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) da modalidade 36 em que pelo menos aproximadamente 95% p/p do sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) são o isômero Z.
[0134] 49. A forma amorfa do sal de mono- ou dimesilato do composto (I) ou um isômero (E) ou (Z) substancialmente puro do mesmo que possui XRPD substancialmente como nas Figuras 4A e 4 respectivamente.
[0135] 50. Uma composição farmacêutica que compreende o sal do ácido sulfônico ou do ácido carboxílico do composto (I) de qualquer uma das modalidades 20-24, 35 e 37-42 ou a forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) de qualquer uma das modalidades 25-34, 36 e 43-48.
[0136] 51. Um método de tratamento de uma doença autoimune, uma doença inflamatória ou câncer em um mamífero que necessita de tal tratamento cujo método compreende a administração ao mamífero de uma composição farmacêutica da modalidade 50.
[0137] 52. O método da modalidade 51 em que o mamífero é um ser humano que necessita desse tratamento.
[0138] 53. O método da modalidade 51 ou 52 em que a doença autoimune é lúpus, pênfigo vulgar, granulomatose com poliangiite ou artrite reumatoide.
[0139] 54. Um método de tratamento de nefrite causada por lúpus, anemia hemolítica autoimune, granulomatose com poliangiite ou pênfigo vulgar em um mamífero, que compreende a administração ao dito mamífero de uma composição farmacêutica que compreende:um isômero (E), um isômero (Z) ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2- enonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores.
[0140] 55. O método da modalidade 54 em que a composição farmacêutica compreende um isômero (E) ou (Z) substancialmente puro de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2- fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4- metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o mamífero é um ser humano.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0141] Um desenho de HPLC representativo do composto (I) preparado de acordo com o Exemplo 1 representando a separação dos isômeros E e Z do composto (I) preparados de acordo com o Exemplo 1 é mostrado na Figura 1A a seguir
[0142] Um difractograma de XRPD representativo de uma forma amorfa do composto (I) que possui uma proporção de E/Z de aproximadamente 9/1, preparada de acordo com o Exemplo 1, é mostrado na Figura 1B a seguir.
[0143] Um difractograma de XRPD representativo para o sal de hemi-H2SO4 do composto (I) que possui uma proporção de E/Z de aproximadamente 9/1 preparado de acordo com o Exemplo 2 é mostrado na Figura 2A a seguir.
[0144] Um difractograma de XRPD representativo para o sal de H2SO4 partindo do etilacetato do composto (I) que possui uma proporção de E/Z de aproximadamente 9/1 preparado de acordo com o Exemplo 2 é mostrado na Figura 2B a seguir.
[0145] Um difractograma de XRPD representativo de uma forma amorfa do sal de mono-HCl do composto (I) que possui uma proporção de E/Z de aproximadamente 9/1 preparado de acordo com o Exemplo 3 é mostrado na Figura 3 a seguir.
[0146] Um espectro de 1HRMN representativo do sal de mono-HCl que possui uma proporção de E/Z de aproximadamente 9/1 preparado em DMSO-d6 de acordo com o Exemplo 3 é mostrado na Figura 3A.
[0147] Um difractograma de XRPD representativo para o sal do ácido mono-metanossulfônico do composto (I) que possui uma proporção de E/Z de aproximadamente 9/1 preparado em MTBE de acordo com o Exemplo 4 é mostrado na Figura 4A.
[0148] Um difractograma de XRPD representativo para o sal di- metanossulfônico do composto (I) que possui uma proporção de E/Z de aproximadamente 9/1 preparado em MTBE de acordo com o Exemplo 4 é mostrado na Figura 4.
[0149] Um espectro de 1HRMN representativo do sal de dimesilato do composto (I) que possui uma proporção de E/Z de aproximadamente 9/1 preparado em ciclohexano em CDCl3 de acordo com o Exemplo 4 é mostrado na Figura 4B.
[0150] Um espectro de 1HRMN representativo do sal monometanos- sulfônico do composto (I) que possui uma proporção de E/Z de cerca de 9/1 em ciclohexano em CDCl3 preparado de acordo com o Exemplo 4 é mostrado na Figura 4C.
[0151] Um difractograma de XRPD representativo para o sal do ácido oxálico do composto (I) que possui uma proporção de E/Z de aproximadamente 9/1 preparado em acetato de isopropila de acordo com o Exemplo 5 é mostrado na Figura 5.
[0152] Um espectro de 1H-RMN representativo do sal do ácido oxálico potencial (1:1) do composto (I) que possui uma proporção de E/Z de aproximadamente 9/1 preparado de acordo com o Exemplo 5 é mostrado na Figura 5A a seguir.
[0153] Um difractograma de XRPD representativo para o sal do ácido cítrico do composto (I) que possui uma proporção de E/Z de aproximadamente 9/1 preparado de acordo com o Exemplo 6 é mostrado na Figura 6.
[0154] Os resultados provenientes do estudo de pênfigo foliáceo em cachorros realizado como descrito no Exemplo 7 são mostrados nas Figuras 7 e 8 a seguir.
Definições:
[0155] A não ser que seja citado o contrário, os termos a seguir utilizados no Relatório Descritivo e nas Reivindicações são definidos para as finalidades deste Pedido de Patente e possuem o significado a seguir. Todos os termos técnicos e científicos não definidos utilizados neste Pedido de Patente possuem o significado que é comumente entendido por um perito comum na arte à qual esta invenção pertence.
[0156] “Forma amorfa” significa um sólido que não possui uma estrutura de cristal distinguível e a disposição molecular das moléculas não possui uma ordem de faixa ampla característica de um cristal. Em particular amorfo significa um material que não exibe um pico de difração de Bragg acentuado.
[0157] “Composto (I)” como utilizado aqui significa, a não ser que seja citado o contrário, isômero E, isômero Z ou uma mistura de isômeros (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrila que possui a estrutura:
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[0158] “Mamífero” como utilizado aqui significa animais domesticados (tais como cachorros, gatos e equinos) e seres humanos. Em uma modalidade, o mamífero é um ser humano.
[0159] Um “sal farmaceuticamente aceitável” como utilizado aqui significa um sal de adição ácida que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto partindo do qual o sal é feito (posteriormente aqui, algumas vezes referido como “composto original”). Tais sais incluem sais, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico e similares.
[0160] Um “veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um veículo ou um excipiente que seja útil no preparo de uma composição farmacêutica que seja de modo geral segura e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável e inclua um veículo ou um excipiente que seja aceitável para uso farmacêutico para mamíferos.
[0161] “Tratar” ou “tratamento” de uma doença inclui:
[0162] prevenir a doença, isto é, fazendo com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que pode estar exposto ou pré-disposto à doença porém não experimente ainda ou apresentes sintomas da doença; (2) inibindo a doença, isto é, interrompendo ou reduzindo o desenvolvimento da doença ou de seus sintómas clínicos ou (3) aliviando a doença, isto é, causando regressão da doença ou de seus sintomas clínicos .
[0163] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade de um composto da presente divulgação que, quando administrado a um mamífero que necessita ou que é reconhecido como necessitando de tratamento para tratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” irá variar dependendo do composto, da doença e de sua gravidade e da idade, do peso etc., do mamífero que será tratado.
[0164] “Antissolvente” é um solvente no qual um composto da descrição é menos solúvel.
[0165] Para todos os dados analíticos discutidos neste pedido de patente, devia ser observado que os valores específicos dependem de muitos fatores, por exemplo, do instrument específico, da preparação da amostra e do operador individual. Os dados obtidos por uma técnica analítica em particular com diferentes experimentos são “substancialmente os mesmos” quando os dados característicos obtidos que usam a mesma técnica analítica (porém podem ser obtidos sob diferentes condições ou usando-se diferentes instrumentos) variam dentro de + 10%, +5% ou + 1%. Um perito na técnica irá reconhecer os dados característicos para cada técnica analítica em particular quando apresentados com os dados obtidos pela análise. Por exemplo, característicos dos dados de um XRPD são picos níticos para sólido cristalina e halo amorfo para um sólido amorfo.
[0166] “Substancialmente livre” como usado neste caso como usado neste caso refere-se a um composto (ou sal do mesmo) tal como o composto (I) em que pelo menos aproximadamente 70% em peso do composto (ou do sal do mesmo) estão presentes como a dada forma no estado sólido. Por exemplo, a expressão “forma amorfa de um sal do composto (I) substancialmente livre de qualquer (quaisquer) forma (s) cristalina (s) do (s) mesmo (s)” refere-se a uma forma no estado sólido de um sal do composto (I) em que mais do que aproximadamente 70% em peso do sal do composto (I) estejam em forma amorfa com o restante presente na forma cristalina. Em uma modalidade, tais composições contêm pelo menos aproximadamente 80% em peso de um sal do composto (I) estão na forma amorfa. Em outra modalidade pelo menos aproximadamente 85% em peso de um sal do composto (I) estão na forma amorfa. Em outra modalidade ainda, pelo menos aproximadamente 90% em peso de um sal do composto (I) estão na forma amorfa. Em outra modalidade ainda, pelo menos aproximadamente 95% em peso de um sal do composto (I) estão na forma amorfa. Em outra modalidade ainda, pelo menos aproximadamente 97% em peso ou aproximadamente 98% em peso de um sal do composto (I) estão na forma amorfa. Em outra modalidade ainda, pelo menos aproximadamente 99% em peso de um sal do composto (I) estão na forma amorfa. “Aproximadamente” como usado neste caso significa desvio de + ou - 5% do valor relacionado. Por exemplo, uma composição que contém aproximadamente 70% em peso de um componente pode conter 66,5% até 73,5% em peso do componente.
[0167] As quantidades relativas de formas cristalinas e/ou amorfas em uma mistura sólida podem ser determinadas por um modo bem conhecido na técnica. Por exemplo, difração em Raios X fornece um meio conveniente e prático para a determinação quantitativa das quantidades relativas de formas cristalinas e/ou amorfas em uma mistura sólida. A difração em Raiois X é adaptável a aplicações quantitativas porque a intensidades dos picos de difração de um dado composto em uma mistura são proporcionais à fração do pó correspondente na mistura. Embora todos os sais do composto (I) sejam amorfos, se qualquer forma cristalina do composto (I) (ou de um sal do mesmo) esteja presente em uma mistura, a percentagem da composição de composto cristalino (I) (ou de um sal do mesmo) em uma composição desconhecida pode ser determinada. De preferência, as medidas são obtidas no pó sólido do composto (I) (ou de um sal do mesmo). Os padrões de difração do pó no Raio X de uma composição desconhecida podem ser comparados a padrões quantitativos conhecidos que contenham formas cristalinas puras, se houver, de composto (I) (ou de um sal do mesmo) para identificar a proporção percentual de uma forma cristalina em particular. Se a forma amorfa for a fração máxima da composição, a quantidade também pode ser comparada ao peso total do sólido sujeito à análise. Isto é feito por comparação das intensidades relativas dos picos provenientes do padrão de difração da composição sólida em pó desconhecida com uma durva de calibração derivada dos padrões de difração no Raio X de amostras puras conhecidas. A curva pode ser calibrada baseada no padrão de difração no Raio X para o pico mais fornte proveniente de uma amostra pura de formas cristalinas do composto (I) (ou de um sal do mesmo). A curva de calibração pode ser criada de uma maneira conhecida dos peritos na técnica. Por exemplo, podem ser preparadas cinco ou mais misturas artificiais de formas cristalinas de composto (I) (ou de um sal do mesmo), a quantidades diferentes. Em um exemplo não limitativo, tais misturas podem conter, 2%, 5%, 7%, 8% e 10% de Composto (I) (ou de um sal do mesmo) para cada forma cristalina. Então, os padrões de difração no Raio X são obtidos para cada mistura artificial usando-se técnicas de difração no Raio X. Podem ser levadas em conta pequenas variações nas posições do pico, se houver, por ajuste da localização do pico a ser medido. As intensidades do (s) pico (s) característico (s) selecionado (s) para cada uma das misturas artificiais são então comparadas graficamente em relação as percentagens em peso conhecidas da forma cristalina. O gráfico resultante é uma curva de calibração que permite a determinação da quantidade das formas cristalinas do composto (I) (ou de um sal do mesmo) em uma amostra desconhecida. Para a mistura desconhecida das fromas cristalinas e amorfas de composto (I) (ou de um sal do mesmo), podem ser usadas as intensidades do (s) pico (s) característico (s) selecionado (s) na mistura, relativas a uma intensidade deste pico em uma mistura de calibração, para determinar a percentage da forma cristalina dada na composição, com o restante determinado para ser o material amorfo. A cristalinidade total pode ser determinada como a seguir: % de Cristalinidade = (C/A+C-B) X 100, em que C é a área sob os picos cristalinos, A é a área sob o halo amorfo e B é ruído de fundo devido a difusão no ar, fluorescência etc.
[0168] “Substancialmente pura” como usado neste caso em associação com uma forma geométrica ou polimorfa refere-se a um composto (ou sal do mesmo ou a uma forma amorfa de sal do mesmo) tal como o composto (I) em que mais do que 70% em peso do composto (ou de um sal do mesmo ou uma forma amorfa de sal do mesmo) está presente como a dada forma isomérica. Por exemplo, a expressão “o sal ou forma amorfa de sal do composto (I) é um isômero (E) substancialmente puro do composto (I)” refere-se ao sal ou à forma amorfa de sal do composto (I) que possui pelo menos aproximadamente 70% em peso do sal ou da forma amorfa de sal do composto (I) que está na forma isomérica (E) e a expressão “o sal ou forma amorfa de sal do composto (I) é um isômero (Z) substancialmente puro do composto (I)” refere-se ao sal ou forma amorfa de sal do composto (I) que possui pelo menos aproximadamente 70% em peso do sal ou forma amorfa de sal do composto (I) que está na forma isomérica (Z). Em uma modalidade, pelo menos aproximadamente 80% em peso do sal ou da forma amorfa de sal do composto (I) é a forma (E) ou pelo menos cerca de 80% em peso do sal ou da forma amorfa de sal do composto (I) é a forma (Z). Em outra modalidade pelo menos aproximadamente 85% em peso do sal ou da forma amorfa de sal do composto (I) está na forma (E) ou pelo menos aproximadamente 85% em peso do sal ou da forma amorfa de sal do composto (I) está na forma (Z). Em outra modalidade ainda, pelo menos aproximadamente 90% em peso do sal ou da forma amorfa de sal do composto (I) está na forma (E) ou pelo menos aproximadamente 90% em peso do sal ou da forma amorfa de sal do composto (I) está na forma (Z). Em outra modalidade ainda, pelo menos aproximadamente 95% em peso do sal ou da forma amorfa de sal do composto (I) está na forma (E) ou pelo menos aproximadamente 95% em peso do sal ou da forma amorfa de sal do composto (I) está na forma (Z). Em outra modalidade ainda, pelo menos aproximadamente 97% em peso ou aproximadamente 98% em peso do sal ou da forma amorfa do sal do composto (I) está na forma (E) ou pelo menos aproximadamente 97% em peso ou aproximadamente 98% em peso do sal ou da forma amorfa do sal do composto (I) está na forma (Z). Em outra modalidade ainda, pelo menos aproximadamente 99% em peso do sal ou da forma amorfa do sal do composto (I) está na forma (E) ou pelo menos aproximadamente 99% em peso do sal ou da forma amorfa do sal do composto (I) está na forma (Z). Uma análise similar se aplicaria quando o Composto (I) estiver presente como isômero E ou Z substancialmente puro. “Aproximadamente” como usado neste caso significa um desvio + ou - 5% do valor relacionado. Por exemplo, a composição que contém aproximadamente 70% em peso de um componente pode conter 66,5% até 73,5% em peso do componente. As quantidades relativas de isômeros (E) e (Z) em uma mistura sólida podem ser determinadas por método bem conhecido na técnica. Tal método é descrito neste caso a seguir.
[0169] “Agudo” como usado neste caso significa uma doença com um rápido iniício e/ou durante um breve período de duração
[0170] As decisões de tratamento frquentemente seguem normas de procedimentos de algoritmo formais ou informais. As opções de tratamento podem frequentemente ser classificadas ou priorizadas em linhas de terapia: terapia de primeira linha, terapia de segunda linha, terapia de terceira linha etc. A terapia de primeira linha será a primeira terapia que será experimentada. A sua prioritdade em relação a outras opções é habitualmente ou (1) formalmente recomendada com base em evidências de testes clínicos para a sua combinação melhor disponível de eficiência, segurança e/ou tolerabilidade ou (2) escolhida baseada em experiência clínica do médico. Se uma terapia de primeira linha falhar para resolver o problema ou produzir efeitos colaterais intoleráveis, podem ser substituídas ou adicionadas terapias adicionais ao regime de tratamento, seguidas por terapia de terceira linha etc. Em consequência, uma terapia de “primeira linha” como usada neste caso significa terapia habitualmente fornecida quando alguém for diagnosticado com uma doença ou condição especial e pode ser categorizado como padrão de tratamento.
[0171] “Terapia de manutenção” como usado neste caso significa uma terapia, regime terapêutico ou duração de terapia que é administrado subsequente a um período inicial de terapia administrado a um paciente com uma doença. Terapia de manutenção pode ser usada para interromper, retarder ou até mesmo reverter a progressão de uma doença, para manter a melhora na saúde conseguida pelo tratamento inicial e/ou para melhorar os ganhos conseguidos pela terapia inicial.
[0172] “Crises” como usado neste caso significam uma exacerbação de uma doença crônica. Às vezes denominado ataque súbito, um rompante ocorre quando os sintomas de uma doença que esteve presente durante um período de tempo pioram subitamente. Por exemplo, em muitas condições de artrite as juntas podem ser acometidas da piora da rigidez, dores e inchaço.
[0173] Será entendido por um perito na técnica que quando um composto for representado como estereoisômero (R) (por exemplo, composto (I)), este pode conter o estereoisômero (S) correspondente como uma impureza, isto é, o estereoisômero (S) pode estar presente menos do que aproximadamente 5%, de preferência menos do que 2% em peso.
Administração e Composição Farmacêutica
[0174] Em geral, os compostos desta desrição serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos def administração aceitos por agentes que trabalham em instalações similares. As quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos aqui descritos podem estar na faixa de desde aproximadamente 0,01 até aproximadamente 500 mg por kg de peso do corpo do mamífero por dia, o que pode ser administrado em doses única ou múltiplas. Um nível de dosagem adequado pode ser de aproximadamente 0,01 até cerca de 250 mg/kg por dia, aproximadamente 0,05 até aproximadamente 100 mg/kg por dia ou aproximadamente 0,1 até aproximadamente 50 mg/kg por dia. Dentro desta faixa, a dosagem pode ser de aproximadamente 0,05 até aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,5 até aproximadamente 5 ou aproximadamente 5 até aproximadamente 50 mg/kg por dia. Dentro desta faixa, a dosagem pode ser de aproximadamente 200 mg até aproximadamente 350 mg/bid ou desde 500 mg até 650 mg qd. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos contendo aproximadamente 1,0 até aproximadamente 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 e 1000 miligramas do ingrediente ativo. A quantidade real administrado do composto desta descrição, isto é, do composto (I), o sal de ácido sulfônico do composto (I), o sal de ácido carboxílico do composto (I) ou uma forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) e quaisquer modalidades dos mesmos divulgadas antes, irão depender de numerosos fatores tais como a graavidade da doença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do mamífero, a potência do composto e/ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que está sendo utilizado a via e a forma de administração e outros fatores.
[0175] Em geral, os compostos desta descrição serão administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes vias: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdermal, intranasal ou por supositório), topicamente ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea). A maneira preferida é a oral usando-se um regime conveniente de dosagem diária, que pode ser ajustado de acordo com o grau de sofrimento. As composições podem tomar a forma de comprimidos, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações para liberação controlada, formulação com revestimento entérico ou liberação retardada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis ou quaisquer outras composições apropriadas.
[0176] A escolha da formulação depende de vários fatores tais como o modo de administração do fármaco (por exemplo, para administração oral, formulações na forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas são preferidas) e a biodisponibilidade da substância do fármaco. Recentemente, foram desenvolvidas formulações farmacêuticas especialmente para fármacos que apresentem baixa biodisponibilidade baseada no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada pelo aumento da área superficial, isto é, diminuendo o tamanho da partícula. Por exemplo, a U.S. Pat. N°. 4.107.288 descreve uma formulação farmacêutica que possui partículas na faixa de tamanho de desde 10 até 1.000 nm em que o material ativo é suportado em uma matriz reticulada de macromoléculas. A U.S. Pat. N°. 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica em que a substância do fármaco é pulverizada a nanopartículas (o tamanho médio da partícula de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e então disperse em um meio líquido para fornecer uma formulação farmacêutica que exiba uma biodisponibilidade notavelmente alta.
[0177] As composições são compreendidas, em geral, de um composto descrito aqui em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável tais como aglutinantes, tenso ativos, diluentes, agentes tamponadores, antiaderentes, agentes de deslizamento, polímeros hidrofílicos ou hidrófobos, retardantes, agentes de estabilização ou estabilizadores, agentes de desintegração ou de superdesintegração, antioxidantes, agentes antiespumantes, cargas, sabores, cores, lubrificantes, absorventes, conservantes, plastificantes e adoçantes. Os excipientes aceitáveis são não tóxicos, ajudam na administração e não afetam adversamente o benefíciio terapêutico do composto aqui descrito. Tal excipiente may ser qualquer sólido, líqiuido, semi-sólido ou, no caso de composição de aerossol, o excipiente gasoso que seja de modo geral disponível para um perito na técnica.
[0178] Os excipientes sólidos farmacêuticos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, mono estearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado seco e similares. Os excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser selecionados entre glicero, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, inclusive aqueles de origem petrolífera, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim etc. Veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, soro fisiológico, dextrose aquosa e glicóis.
[0179] Os compostos da presente divulgação também podem ser administrados intranasalmente. Formulações intranasais são conhecidas na técnica, por exemplo, ver as Patentes U.S. N°s. 4.476.116, 5.116.817 e 6.391.452, cada uma das quais é aqui incorporada como referência. A escolha de excipientes vai depender da natureza da forma de dosagem nasal, por exemplo, soluções, suspensões ou pó. Para administração por inalação, os compostos da presente divulgação podem estar na forma de soluções, de suspensões e de pós. Estas formulações são administradas como um aerossol, uma névoa ou um pó e podem ser aplicadas por embalagens pressurizadas ou por um nebulizador com um propulsor adequado tais como diclorodifluormetano, triclorofluormetano, nitrogênio, dióxido de carbono etc. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada por fornecimento de uma válvula para aplicar uma quantidade medida. As cápsulas e os cartuchos para uso em um inalador podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto descrito aqui e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
[0180] A formulação tópica pode ser líquida, em suspensão, em emulsões e similares e pode ser preparada por métodos bem conhecidos na técnica. A formulação irá conter, em uma base de percentagem em peso (% em peso), de desde aproximadamente 0,01-99,99 % em peso de um composto e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável descrito aqui baseado na formulação total, com o restante sendo um ou mais excipients farmacêuticos mais adequados e pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. Os excipientes adequados incluem polímeros, tensioativos, agentes tamponadores ou de ajuste de pH, agentes de ajuste de tonicidade e agente (s) de ajuste osmótico, conservantes.
[0181] Outros excipients farmacêuticos adequados e suas formulações estão descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, editado opr E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20a ed., 2000).
[0182] O nível do composto em uma formulação pode variar dentro da faixa complete empregada pelos peritos na técnica. Tipicamente, a formulação irá conter, em uma base de percentagem em peso (% em peso), desde aproximadamente 0,01-99,99 % em peso de um composto descrito aqui baseado na formulação total, com o restante sendo um ou mais excipientes farmacêuticos adequados.
[0183] Os compostos da presente divulgação podem ser usados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento de doenças ou de condições para as quais os compostos da presente divulgação ou os outros fármacos podem ter utilidade, quando a combinação dos fármacos for mais segura ou mais eficaz do que um dos fármacos isoladamente. Tal(ais) outro(s) fármacos) pode(m) ser administrado(s) por uma via e em uma quantidade usada dos mesmos, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente divulgação. Quando um composto da presente divulgação for usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, são preferidos uma composição farmacêutica na forma de dosagem unitária que contenha tais outros fármacos e o composto da presente divulgação é preferido. No entanto, a teraóa de combinação também outros fármacos podem incluir terapias em que o composto da presente divulgação e um ou mais são administrados em diferentes protocolos sobrepostos. Também é considerado que, quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente divulgação e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses menores do que quando cada um é usado isoladamente.
[0184] Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente divulgação também incluem aqueles que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da presente divulgação.
[0185] As combinações acima incluem combinações de um composto da presente divulgação não somente com outro composto ativo, porém também com dois ou mais outros compostos ativos. Similarmente, os compostos da presente divulgação podem ser usados em combinação com outros fármacos que são usados na prevenção, no tratamento, no controle, na melhora ou na redução de risco de doenças ou de condições para as quais são úteis os compostos da presente divulgação. Tais outros fármacos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada dos mesmos pelos peritos na técnica, contemporanea ou sequencialmente com um composto da presente divulgação. Quando um composto da presente divulgação for usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, é preferida uma composição farmacêutica que contém tais outros fármacos além do composto da presente divulgação. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente divulgação também incluem aquelas que também contenham um ou mais outros ingredientes ativos, além de to um composto da presente divulgação. A proporção em peso do composto da presente divulgação para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e irá depender da dose eficaz de cada ingrediente. De modo geral, será usada uma dose eficaz de cada um.
[0186] Quando o mamífero estiver sofrendo de ou estiver em risco de sofrer de uma doença autoimune, de uma doença inflamatória ou de uma doença alérgica, pode ser usado um composto da presente divulgação com um ou mais agentes terapêuticos a seguir em qualquer combinação: imunossupres-sores (por exemplo, tacrolimus, -37-ietilstilb, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato ou FTY720), glicocorticóides (por exemplo, prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametazona, betametazona, triamcinolona, beclometa-zona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona), fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo, salicilatos, ácidos arilalcanóicos, ácidos 2-arilpropiônicos, ácidos N-arilantranílicos, oxicamas, coxibs ou sulfoanilidas), inibidores Cox-2-específicos (por exemplo, valdecoxib, celecoxib ou rofecoxib), leflunomid, tioglicose de ouro, tiomalato de ouro, aurofina, sulfasalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, proteínas de ligação TNF-.alfa. (por exemplo, infliximab, etanercept ou adalimumab), abatacept, anakinra, interferon-.beta., interferon-.gama., interleucina-2, vacinas antialérgicas, antihistaminas, antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina e anticolinérgicos.
[0187] Quando o mamífero estiver sofrendo de ou estiver em risco de sofrer de um transtorno proliferativo de célula-B (por exemplo, mieloma de células plasmáticas), o mamífero pode ser tratado com um composto descrito aqui em qualquer combinação com um ou mais outros agentes anticâncer. Em algumas modalidades, um ou mais dos agentes anticâncer são agentes proapoptóticos. Exemplos de agentes anticâncer incluem, porém, sem limitação, qualquer um dos seguintes: gossifol, genasenso, polifenol E, Clorofusina, todo ácido trans-retinóico (ATRA), briostatina, ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose do tumor (TRAIL), 5-aza-2’-desoxicitidina, todo ácido trans retinóico, doxorrubicina, vincristina, etoposídeo, gemcitabina, imatinib (GleevecTM), geldanamicina, 17-N-Alilamino-17-Demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412 ou PD184352, TaxolTM, também denominado “paclitaxel”, que é um fármaco anticâncer bem conhecido que atua através da melhora e da estabilização da formação de microtúbulos e docetaxol, tal como TaxotereTM. Também foi demonstrado que os compostos que possuem esqueleto básico de taxano como uma característica de estrutura comum, possuem a capacidade de interromper células nas fases de G2-M devido aos microtúbulos estabilizados e podem ser úteis para tratar câncer em combinação com os compostos aqui descritos.
[0188] Outros exemplos de agentes anticâncer para uso em combinação com um composto descrito aqui incluem inibidores de sinalização de proteína quinase ativada por mitogênio, por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmannin ou LY294002; inibidores de Syk; inibidores de mTOR e anticorpos (por exemplo, rituxan).
[0189] Outros agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com um composto descrito aqui incluem Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatina, acivicina; aclarrubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesia; aldesleuina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sódio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carrubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mezilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrate de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirubicina; erbulozol; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato de estramustina de sódio; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluoruracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina de sódio; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiuréia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (inclusive interleucina II recombinante ou rIL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-1a; interferon gama-1 b; iproplatina; cloridrato de irinotecan; acetato de lanreotide; letrozol; acetato de leuprolide; cloridrato de liarozol; lometrexol de sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfan; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer de sódio; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pyrazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; sparfosato de sódio; sparsomicina; cloridrato de spirogermânio; spiromustina; spiroplatina; streptonigrina; streptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sódio; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposídeo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrate de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorrubicina.
[0190] Outros agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com um composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável aqui descritos incluem: 20-epi-1, 25 dihidroxivitamina D3; 5- etiniluracila; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolí-deo; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrogênio, carcinoma prostáti-co; antiestrogênio; antineoplaston; antisense oligonucleotídeos antissentido; glicinato de afidicolina; moduladores do gene da apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; deivados de baccatin III; balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; deivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipo-triol; calfostina C; derivados de camptotecina; canarypox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseina quinase (ICOS); castanospermina; cecropin B; cetrorelix; clorlnas; hloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentanthraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametazona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermi--na; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; fmasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluordaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutatião; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptídeos imunostimulantes; inibidor do receptor do fator de crescimento semelhante a insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; atriacetato de lamellarin-N; lanreotídeo; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; fator inibidor de leucemia; alfa interferon de leucócito; leuprolide + estrogênio + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de polilamina linear; peptídeo de dissacarídeo lipofílico; compostos lipofílicos de platina; lissoclina-mida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; lutécio texafirina; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inibidores de matrilisina; inibidores de matriz metaloproteínase; menogaril; merbarona; meterelin; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de filamento duplo com pareamento errado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina de fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; parede celular com monofosforil lipídeo A+ - 40-ietilstilbe sk; mopidamol; inibidor de gene de resistência a vários fármacos; terapia à base de múltiplo supressor de tumor 1; agente anticâncer de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede de célula micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-benzilguanina; octreotídeo; okicenona; oligonucleotí-deos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracin; inductor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizo-xina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactin; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; pentosan polissulfato de sódio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero de sódio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassomo; modulador imunológico à base da proteína A; inibidor de proteína quinase C; inibidores de proteína quinase C, de microalga; inibidores de proteína tirosina fosfatase; inibidores de purina nucleosídeo fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietilerie de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de ras farnesil proteína transferase; inibidores de ras; inbidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida R11; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; derivado de senescência 1; oligonucleotídeos sensos; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação de antígeno de cadeia simples; sizofuran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação com somatomedin; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de célula tronco; inibidores de divisão de célula tronco; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifen; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sódio; tegafur; telurapirilio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina;trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista receptor de timopoietina; timotrinan; hormônio estimulante da tireóide; estanho etil etiopurpurina; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de célula tronco totipotente; inibidores da tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor do crescimento derivado da cavidade urogenital; antagonistas de receptor de uroquinase; vapreotídeo; variolina B; sistema vetorial, terapia do gene do eritrócito; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimulador de zinostatina stimalamer.
[0191] Ainda outros agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com um composto descrito aqui incluem agentes de alquilação, antimetabólitos, produtos naturais ou hormônios, por exemplo, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil etc.), sulfonatos de alquila (por exemplo, busulfan), nitrosouréias (por exemplo, carmustina, lomustina etc.) ou triazenos (decarbazina etc.). Exemplos de antimetabólitos incluem, porém não estão limitados a análogo de ácido fólico (por exemplo, metotrexato) ou análogos de pirimidina (por exemplo, Citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).
[0192] Exemplos de produtos naturais úteis em combinação com um composto descrito aqui incluem, porém, sem limitação, alcaloides de vinca (por exemplo, -42-ietilstil, vincristina), epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo), antibióticos (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L-asparaginase) ou modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferon alfa).
[0193] Exemplos de agentes de alquilação que podem ser empregados em combinação com um composto descrito aqui incluem, porém, sem limitação, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan etc.), etilenoimina e metilmelaminas (por exemplo, hexametimelamina, tiotepa), sulfonatos de alquila (por exemplo, busulfan), nitrosouréias (por exemplo, carmustina, lomusitne, semustina, estreptozocina, etc.) ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabólitos incluem, porém não estão limitados a análogo de ácido fólico (por exemplo, metotrexato) ou análogos de pirimidina (por exemplo, fluoruracil, floxuridina, Citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina.
[0194] Exemplos de hormônios e antagonistas úteis em combinação com um composto descrito aqui incluem, porém, sem limitação, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrogênios (por exemplo, -42-ietilstilbestrol, etinil estradiol), antiestrogênio (por exemplo, tamoxifen), androgênios (por exemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrogênio (por exemplo, flutamida), análogo de hormônio que libera gonadotropina (por exemplo, leuprolida). Outros agentes que podem ser usados nos métodos e nas composições aqui descritas para o tratamento ou a prevenção de câncer incluem complexos de coordenação de platina (por exemplo, cisplatina, carboblatina), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona), uréia substituída (por exemplo, hidroxiuréia), derivado de metil hidrazina (por exemplo, procarbazina), suppressor adrenocortical (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida).
[0195] Exemplos de agentes anticâncer que agem através da interrupção das células nas fases G2-M devido aos microtúbulos estabilizados e que podem ser usados em combinação com um composto da presente divulgação incluem sem limitação os seguintes fármacos comercializados e os fármacos em desenvolvimento: Erbulozole (também conhecido como R-55104), Dolastatin 10 (também conhecido como DLS- 10 e NSC-376128), isetionato de Mivobulin (também conhecido como CI980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolide (também conhecido como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, também conhecido como E- 7010), Altorhyrtins (tais como Altorhyrtin A e Altorhyrtin C), Spongistatins (tais como Spongistatin 1, Spongistatin 2, Spongistatin 3, Spongistatin 4, Spongistatin 5, Spongistatin 6, Spongistatin 7, Spongistatin 8 e Spongistatin 9), cloridrato de Cemadotin (também conhecido como LU-103793 e NSC-D-669356), Epotilonas (tais como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (também conhecido como desoxiepotilona A ou dEpoA), Epotilona D (também referido como KOS- 862, dEpoB e desoxyepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, Epotilona B N-oxide, Epotilona A N-oxide, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (também conhecido como BMS-310705), 21-hidroxiepotilona D (também conhecido como Desoxyepotilona F e dEpoF), 26-fluorepotilona), Auristatin PE (também conhecido como NSC-654663), Soblidotin (também conhecido como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, também conhecido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, também conhecido como LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de Vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, também conhecido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS- 198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, também conhecido como ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/ Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (também conhecido como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8063A e CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L- Ser.HCl e RPR-258062A), Vitilevuamide, Tubulysin A, Canadensol, Centaureidin (também conhecido como NSC-106969), T-138067 (Tularik, também conhecido como T-67, TL-138067 e TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, também conhecido como DDE-261 e WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidin A1 (também conhecido como BTO-956 e DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B. Laulimalide, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, também conhecido como SPIKET-P), 3- IAABU (Citoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, também conhecido como MF-569), Narcosine (também conhecido como NSC-5366), Nascapine, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlin, 3- BAABU (Citoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, também conhecido como MF-191), TMPN (Arizona State University), Vanadocene acetylacetonate, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocine (também conhecido como NSC-698666), 3-1AABE (Citoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, também conhecido como T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleutherobins (such as Desmetileleutherobin, Desaetyleleutherobin, Isoeleutherobin A e Z- Eleutherobin), Caribaeoside, Caribaeolin, Halichondrin B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamide A, A-293620 (Abbott), NPI- 2350 (Nereus), Taccalonolide A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatin, (-)-Phenylahistin (também conhecido como NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Myoseverin B, D-43411 (Zentaris, também conhecido como D-81862), A-289099 (Abbott), A- 318315 (Abbott), HTI-286 (também conhecido como SPA-110, sal trifluoracetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC- 12983 (NCI), Fosfato de resverastatina de sódio, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes) e SSR-250411 (Sanofi).
[0196] Quando o mamífero estiver sofrendo ou em risco de sofrer de um transtorno tromboembólico (por exemplo, derrame), o mamífero pode ser tratado com um composto descrito aqui em qualquer combinação com um ou mais outros agentes antitromboembólicos. Exemplos de agentes antitromboembóli-cos incluem, porém, sem limitação, qualquer um dos seguintes: agentes trombolíticos (por exemplo, alteplase anistreplase, estreptoquinase, uroquinase ou ativador de plasminogênio do tecido), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatran (por exemplo, etoxilato de dabigatran), inibidores do fator Xa (por exemplo, fondaparinux, draparinux, rivaroxaban, DX-9065a, otamixaban, LY517717 ou YM150), ticlopidine, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatran ou BIBR 1048.
Experimentos Métodos de Análise
[0197] Experimentos de 1H-RMN foram realizados em um Bruker AV400 (1H frequência: 400 MHz). Experimentos de 1H-RMN de cada amostra foram realizados em DMSO-d6 ou CDCl3 e cada amostra foi preparada até concentração de cerca de 5 mg/mL.
[0198] A cromatografia iônica foi realizada no cromatógrafo Dioned ICS-3000 equipado com coluna Dionex Ionpac AS11-HC, com 4 x 250 mm com AG11-HC coluna guarda a 1,5 mL/min a 30 oC. O eluente era NaOH a 5 mM. Os íons foram detectados usando-se um detector de condutividade.
[0199] A análise XRPD foi realizada em um difratômetro Siemens D5000, escaneando-se as amostras entre 3 e 30 °2-theta (entre 3 e 50 °2- theta quando se analisam materiais de entrada) com fonte de radição de Cu K-alfa. O material foi comprimido cuidadosamente sobre um disco de vidro introduzido em um suporte de amostra XRPD. As amostras foram então carregadas no difratômetro que funciona em modo de reflexão e analisadas.
[0200] Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) foi conduzida em Agilent 1100 equipado com um aquecedor de coluna, capacidade de gradiente de eluição, um dispositivo para autoamostragem e um detector UV. A coluna era Zorbax SB-Phenyl a 40 °C e um eluente era gradiente de água/metanol com 0,1% de ácido metano sulfônico e detecção de UV a 225nm. O tempo total da corrida foi de 8 minutos. Foi usado o gradiente a seguir (A é água e B é metanol):
Figure img0008
xemplo 1
[0201] Síntese de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil)pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4- (oxetan-3-il)-piperazin-1-il]-pent-2-enonitrila
Figure img0009
Etapa 1
[0202] A uma solução de 3-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil) pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidil]-3-oxo-propanonitrila (15 g, 3,12 mmoles), 2-metil-2-[4-(oxetan-3-il)-piperazin-1-il]-propanal (794,25 mg, 3,74 mmoles) em DCM (40mL), foi adicionada pirrolidina (1,54 mL, 18,71 mmoles) a 0-5 °C, que é seguida por TMS-Cl (1,58 mL, 12,47 mmoles). A mistura da reação foi agitada a 0-5 °C durante 3 h e foi extinta com tampão de fosfato de potássio a 1 M (pH 3). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada mais uma vez com tampão de fosfato de potássio a 1 M (pH 3). A camada orgânica foi extraída com tampão de fosfato de potássio a 1 M a pH 1,5. As camadas foram separadas. A fase aquosa continha o produto desejado enquanto as impurezas permaneciam na fase orgânica. A fase aquosa foi neutralizada com fosfato de potássio a 1 M (pH 7) e foi extraída com acetato de isopropila (10 volumes). Após a concentração foi obtida a 2-[(3R)-3-[4- amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil) pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1- carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)-piperazin-1-il]-pent-2-enonitrila na forma de uma espuma que possui >99% de pureza em HPLC. MS (pos. ion) m/z: 666 (M+1).
[0203] A espuma que contém altos níveis de solvente residual foi dissolvida em HCl a 2 M e a solução resultante foi colocada sob vácuo para remover os solventes orgânicos residuais. O pH da solução foi então ajustado até ~ 7 e a pasta resultante foi filtrada e seca a vácuo sem aquecimento. Isto resultou no isolamento da 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2- fluor-4-fenóxi-fenil)pira-zol[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4- metil-4-[4-(oxetan-3-il)-pipera-zin-1-il]-pent-2-enonitrila que contém água residual até 10%. A secagem sob vácuo sem aquecimento reduz o nível de água, porém leva à geração de impurezas.Etapa 1A
[0204] Alternativamente, a solução em acetato de isopropila de 2- [(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazol[3,4-d]pirimidin-1- il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)-piperazin-1-il]-pent-2- enonitrila pode ser concentrada até 4 vol e adicionada a heptano (20 volumes) a 0 °C. A suspensão resultante foi agitada a 0 °C durante toda a noite e o produto foi filtrado, lavado duas vezes com heptano e seco a 45 °C durante 2 dias sob vácuo para fornecer a 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2- fluor-4-fenóxi-fenil)pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]piperi-dina-1-carbonil]-4- metil-4-[4-(oxetan-3-il)-piperazin-1-il]-pent-2-enonitrila com 85 - 90 % de rendimento na forma de um sólido de escoamento livre. No entanto, os sólidos obtidos por este método continham altos solventes residuais (3,9 % em peso de acetato de isopropila e 1,7 % em peso de heptano). Além disso, a forma de base livre não era muito estável, pois foram observados produtos de degradação durante o processo de secagem a menos do que 45 °C. Formação de Sal Exemplo 2
[0205] Preparação de sal de hemissulfato e de sulfato de 2-[(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]- piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)--piperazin-1-il]-pent-2- enonitrila
Hemissulfato:
[0206] À solução de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)- pirazol [3,4-d]pirimidin-1-il]-piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan- 3-il)-pipera-zin-1-il]-pent-2-enonitrila (4,2 g) em EtOAc (60 mL, 15 vol) foi adicionado ácido sulfúrico (0,31 g, 0,17 mL, 0,5 eq) em EtOAc (20 mL, 5 vol) à temperatura ambiente. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante ~ 2 horas e então a 40 °C durante 4 horas e então à temperatura ambiente durante pelo menos 1 hora. Após filtração e secagem à temperatura ambiente sob vácuo, foi obtido 1,5 g de pó branco. A solubilidade do hemissulfato à temperatura ambiente era > 100 mg/mL em água.
Sal sulfato
[0207] À solução de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)- pirazol [3,4-d]pirimidin-1-il]-piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan- 3-il)-pipera-zin-1-il]-pent-2-enonitrila (810 mg) em EtOAc (8 mL, 10 vol) foi adicionado ácido sulfúrico (0,06 mL, 1,0 equiv.) em EtOAc (2,5 mL, 5 vol) à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada a 40 °C durante 2 horas e então resfriada até à temperatura ambiente durante pelo menos 1 hora. Após a filtração, os sólidos foram secos sob sucção sob argônio durante 1 hora para fornecer um pó branco (0,68 g) com 69% de rendimento.
Figure img0010
Exemplo 3
[0208] Preparação de cloridrato de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4- fenóxi-fenil)-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-piperidina-1-carbonil]-4-metil- 4-[4-(oxetan-3-il)--piperazin-1-il]-pent-2-enonitrila
[0209] A uma solução de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil)-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)-piperazin-1-il]-pent-2-enonitrila (100 mg, 0,15 mmol) em CH2Cl2 (1mL) à temperatura ambiente foram adicionados 2 equivalentes de HCl (0,3 mmol, 0,15 mL de HCl a 2 M em dioxana:CH2Cl2 1:1). A solução homogênea resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e foi adicionada gota a gota a 15 volumes de acetato de etila (em comparação com CH2Cl2) resultando na formação de um sólido branco. As misturas foram envelhecidas à temperatura ambiente durante 1 h e colocadas a 2-8 C durante 19 h. Após a filtração e a lavagem da torta do filtro com acetato de etila e a secagem foi obtido um sólido branco. A análise por XRPD indicou a formação de um sólido amorfo. Tanto 1H-RMN como análise de IC indicaram a formação do sal. IC indicou a formação do sal monocloridrato.
Figure img0011
Exemplo 4
[0210] Procedimento geral para a preparação de sais mono- e di- mesilato de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazol[3,4- d]pirimidin-1-il]-piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)-- piperazin-1-il]-pent-2-enoni-trila
[0211] A uma solução de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil) pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)-piperazin-1-il]-pent-2-enonitrila (100 mg, 0,15 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) à temperatura ambiente foi adicionado 1 equivalente de ácido metanossulfônico (0,15 mmol, 0,2 mL de solução de 74 mg/mL de solução em CH2Cl2) ou 2 equivalentes de ácido metanossulfônico (0,3 mmol, 0,4 mL de solução de 74 mg/mL em CH2Cl2). A solução homogênea resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e foi adicionada gota a gota a 10 volumes de antissolventes (etilacetato, metil tert-butiléter (MTBE) ou ciclohexano) (10 mL comparado a CH2Cl2) resultando na formação de um sólido branco. A mistura foi envelhecida à temperatura ambiente durante 1h e colocada a 2-8 °C durante 19 h.Após filtração e lavagem da torta do filtro com o antissolvente e secagem, foi obtido um sólido branco. Análise por XRPD indicou a formação de um sólido amorfo. Tanto 1H-RMN como análise de IC indicaram a formação do sal bem como a proporção de íon indicador.
[0212] Alternativamente, a 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil) pirazol [3,4-d]-pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4- (oxetan-3-il)-piperazin-1-il]-pent-2-enonitrila pode ser dissolvida em 4 volumes de acetato de isopropila e adicionada a 2 equivalentes de ácido metanossulfônico em 6 volumes de acetato de isopropila a 0 °C para gerar o sal dimesilato.
Figure img0012
Figure img0013
Exemplo 5 Procedimento geral para a preparação de sal carboxilato
[0213] Aproximadamente 20 mg do composto (I) foram dissolvidos em uma quantidade mínima do sistema de solvente alocado. Estes foram então misturados com o número apropriado de equivalentes de íon indicador dissolvido ou suspenso no solvente alocado.
[0214] Se o composto (I) fosse insolúvel no solvente selecionado, a suspensão da amostra era usada após a adição de 300 μL.
[0215] Se o ácido fosse insolúvel no solvente selecionado, a suspensão do ácido era usada após a adição de 300 μL.
[0216] Se o ácido fosse um líquido, o ácido era adicionado ao composto (I) dissolvido/suspenso proveniente de uma solução de estoque no solvente alocado.
[0217] As suspensões/os precipitados resultantes das misturas de composto (I) foram submetidos a ciclos de temperatura entre a temperatura ambiente (cerca de 22°C) e 40°C em ciclos de 4 horas durante cerca de 48 horas (a taxa de resfriamento/aquecimento após cada período de 4 horas era de cerca de 1°C/min). As misturas foram controladas visualmente e quaisquer sólidos presentes foram isolados e deixados secar a condições ambientes antes da análise. Quando nenhum sólido estivesse presente, era permitido que as amostras evaporassem à temperatura ambiente. As amostras que produziram material amorfo, após o tratamento delineado acima, foram redissolvidas e precipitadas usando-se métodos de adição de antissolvente (tert-butilmetiléter) a condições ambientes (cerca de. 22°C). Isto é, o antissolvente selecionado foi adicionado a cada solução, até que não pudesse ser observada visualmente precipitação adicional ou até que não pudesse ser adicionado mais antissolvente. Os solventes usados nesta preparação foram acetonitrila, acetona, acetato de isopropila, THF e MTBE. Os ácidos usados foram ácido oxálico, ácido L-aspártico, ácido maleico, ácido malônico, ácido L-tartárico e ácido fumárico.Exemplo 6
[0218] Procedimento geral para a preparação de sal hemicitrato de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi-fenil)pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]- piperi-dina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)--piperazin-1-il]-pent-2- enonitrila
[0219] A uma solução de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenóxi- fenil)pirazol[3,4-d]-pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4- (oxetan-3-il)-piperazin-1-il]-pent-2-enonitrila (5 g, 7,5 mmoles) em etanol (50 mL) foi adicionado ácido cítrico (720,5 mg, 3,76 mmoles) dissolvido em 2 mL de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, foi adicionado 0,5 mL de água e a mistura foi adicionada durante 1 h, concentrada a vácuo em uma goma. Foi adicionado etanol e a mistura foi concentrada. Este processo foi repetido duas vezes mais e então foi adicionado CH2Cl2 à mistura. Após a concentração foi obtido um sólido branco que foi seco em tambor sob pressão reduzida a 40° C durante 4 h, então em uma estufa a vácuo durante 19 horas para fornecer 5,4 g de um sólido. A análise por XRD indicou a formação de um sólido amorfo. Exemplo 7 Estudo de Pênfigo Foliáceo em Cachorros
[0220] A um cachorro da raça Doberman com 30 kg com uma primeira apresentação característica de pênfigo foliáceo no focinho e nas patas foi administrada uma dose oral diária de 500 mg do inibidor de BTK (R,E)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)--1H-pirazol [3,4-d]- pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)--4,4-dimetilpent-2-enonitrila em vez do tratamento usual contra pênfigo com alta dose de corticosteroides (tipicamente 1-2 mg/kg). Esta dose resultou em um nível de ocupação de BTK 24 horas após cada dose de aproximadamente 70% que é confirmado através da retirada de sangue realizada 24 horas após a primeira dose.
[0221] O cachorro respondeu clinicamente ao fármaco como uma monoterapia dentro de três dias, com alimentação e ambulação melhores observadas pelo dono. Na visita de acompanhamento em uma semana tanto o dono como o veterinário registraram melhora geral da saúde e início da cicatrização das lesões causadas por pênfigo. O veterinário atendente comentou que a melhora era “como com corticosteroides” e aconselhou que não havia necessidade de começar a terapia com corticosteroide. Não foram observados efeitos adversos semelhantes aos fornecidos pelos corticosteroides bem conhecidos em caninos, tais como poliúria, polidipsia, polifagia ou ganho de peso.
[0222] Após duas semanas de tratamento, a saúde geral do cachorro ficou excelente e as lesões na pele continuaram a apresentar melhora. Depois de quatro semanas, as lesões na pele tinham cicatrizado completamente (ver as Figuras 1 e 2).
[0223] A surpreendente conclusão deste experimento é que doses adequadas de um inibidor de BTK são eficazes como o tratamento agudo contra pênfigo foliáceo em um cachorro, substituindo a necessidade de terapia com corticosteroides.
[0224] Como apresentado na Tabela 3, PF canino e PV humano compartilham muitas características similares que tornam crível a generalização dos efeitos de tratamento para a doença humana partindo de observações da doença canina. Tabela 3 Comparação de pênfigo foliáceo (PF) canino e pênfigo vulgar (PV) humano
Figure img0014
[0225] Além disso, a capacidade da (R, E)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor- 4-phenoxyphenil)--1H-pirazol[3,4-d]-pirimidin-1-il)piperidina-1- carbonil)--4,4-dimetilpent-2-enonitrila de controlar rapidamente o PF em cachorros sugere que doses adequadas de um inibidor de BTK podem substituir os corticosteroides não apenas no PV humano, mas em outras doenças quando os corticosteroides são usados de forma aguda.
Exemplos de Formulação
[0226] A seguir estão formulações farmacêuticas representativas que contêm um composto divulgado aqui.
Composição Parenteral
[0227] Para preparar uma composição farmacêutica parenteral adequada para administração por injeção, 100 mg de um composto divulgado aqui são dissolvidos em HPMC a 2%, Tween 80 a 1% em água deionizada, pH 2,2 com MSA, quantidade suficiente até pelo menos 20 mg/mL. A mistura é incorporada a uma forma de dosagem unitária adequada para administração por injeção.
Composição Oral
[0228] Para preparar uma composição farmacêutica para fornecimento oral, 400 mg de um composto divulgado aqui e os ingredients a seguir são misturados intimamente e prensados em comprimidos entalhados individuais.
Formulação para Comprimido
[0229] Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e prensados em comprimidos entalhados individuais.
Figure img0015
Formulação para Cápsula
[0230] Os ingredients a seguir são misturados intimamente e colocados dentro de uma cápsula de gelatina de revestimento duro.
Figure img0016
Composição para Inalação
[0231] Para preparar uma composição farmacêutica para aplicação por inalação, 20 mg de um composto divulgado aqui são misturados com 50 mg de ácido cítrico anidro e 100 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%. A mistura é incorporada a uma unidade para aplicação por inalação, tal como um nebulizador, que seja adequada para administração por inalação.
Composição Tópica em Gel
[0232] Para preparar uma composição farmacêutica tópica em gel, 100 mg de um sal de um composto divulgado aqui são misturados com 1,75 g de hidroxipropil celulose, 10 mL de propileno glicol, 10 mL de miristato de isopropila e 100 mL de álcool purificado USP. A mistura em gel resultante é então incorporada a recipientes, tais como tubos, que são adequados para administração tópica.
Composição para Solução Oftálmica
[0233] Para preparar uma composição farmacêutica para solução oftálmica, 100 mg de um composto divulgado aqui são misturados com 0,9 g de NaCl em 100 mL de água purificada e filtrado usando-se um filtro de 0,2 mícron. A solução isotônica resultante é então incorporada a unidades para aplicação oftálmica, tais como recipientes para colírio, que sejam adequados para administração oftálmica.
Solução para Spray Nasal
[0234] Para preparar uma solução farmacêutica para spray nasal, 10 g de um composto divulgado aqui são misturados com 30 mL de uma solução de tampão de fosfato a 0,05 M (pH 4,4). A solução é colocada em um administrador nasal projetado para fornecer 100 μL de spray para cada aplicação.

Claims (18)

1. Uso de Composto, selecionado a partir de isômero (E), isômero (Z) e uma mistura de isômero (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4- fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil- 4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enenitrilo, ou Sal Farmaceutica- mente Aceitável, de qualquer um dos compostos anteriores,caracterizado por que o uso é no fabrico de medicamentos para tratamento de pênfigo vulgar ou pênfigo foliáceo em um mamífero.
2. Uso de Composto, de acordo com Reivindicação 1, caracterizado por que: o composto é um isômero (E) ou (Z) puro de 2-[(3R)-3-[4- amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1- carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilo]pent-2-enenitrilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto; e o mamífero é um humano.
3. Uso de Composto, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que pelo menos 85% p/p de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrilo ou pelo menos 85% p/p de um sal farmaceuticamente aceitável de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4- fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil- 4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enenitrilo é o isômero (E).
4. Uso de Composto, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que pelo menos 90% p/p de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enenitrilo ou pelo menos 90% p/p de um sal farmaceuticamente aceitável de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4- fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enenitrilo é o isômero (E).
5. Uso de Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 4, caracterizado por que: o composto é 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil) pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrilo; e a doença a ser tratada é o pênfigo vulgar.
6. Ácido Sulfônico ou Sal de Ácido Carboxílico de Composto, caracterizado por que o referido composto é selecionado a partir de isômero (E), isômero (Z) e uma mistura de isômero (E) e (Z) de 2-[(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]-pirimidin-1-il] piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2- enenitrilo.
7. Ácido Sulfônico ou Sal de Ácido Carboxílico de Composto, de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por que o sal é um sal de ácido sulfônico selecionado a partir de um sal de ácido mono- ou dimetanossulfônico.
8. Ácido Sulfônico ou Sal de Ácido Carboxílico de Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 6 a 7, caracterizado por que o sal do referido composto é um isômero (E) ou (Z) puro.
9. Ácido Sulfônico ou Sal de Ácido Carboxílico de Composto, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por que pelo menos 80% p/p do sal do composto é o isômero (E).
10. Forma Amorfa de Sal Farmaceuticamente Aceitável de Composto, em que o referido composto é selecionado a partir de isômero (E), isômero (Z) e uma mistura de isômero (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]-pirimidin-1-il]piperidina-1- carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enenitrilo, caracterizada por que o sal farmaceuticamente aceitável é um ácido sulfônico ou um sal de ácido carboxílico.
11. Forma Amorfa de Sal Farmaceuticamente Aceitável de Composto, de acordo com a Reivindicação 10, caracterizada por que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido sulfônico selecionado a partir de sal de ácido mono- ou dimetanossulfônico.
12. Forma Amorfa de Sal Farmaceuticamente Aceitável de Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 10 ou 11, caracterizada por que a forma amorfa está isenta de qualquer/ quaisquer forma(s) cristalina(s) do sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
13. Forma Amorfa de Sal Farmaceuticamente Aceitável de Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 10 a 12, caracterizada por que pelo menos 90% p/p do sal farmaceuticamente aceitável do referido composto está na forma amorfa.
14. Forma Amorfa de Sal Farmaceuticamente Aceitável de Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 10 a 13, caracterizada por que o sal do referido composto é um isômero (E) ou (Z) puro.
15. Forma Amorfa de Sal Farmaceuticamente Aceitável de Composto, de acordo com a Reivindicação 10, caracterizada por que pelo menos 80% p/p do sal farmaceuticamente aceitável do composto é o isômero (E).
16. Composição Farmacêutica, caracterizada por que a referida composição compreende: um excipiente farmaceuticamente aceitável; e o ácido sulfônico ou o sal de ácido carboxílico do composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 6 a 9; ou a forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto selecionado a partir de isômero (E), isômero (Z) e uma mistura de isômero (E) e (Z) de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]- pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il]pent-2-enenitrilo, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 10 a 15.
17. Uso de Composição Farmacêutica, conforme definido na Reivindicação 16, caracterizado por que o uso é no fabrico de um medicamento para o tratamento de pênfigo vulgar ou pênfigo foliáceo num mamífero que necessite dele.
18. Uso de Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por que o mamífero é um humano.
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