CN113527300B - 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了不可逆地抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)的化合物及其药学上可接受的盐，以及含有所述化合物或其盐的药物组合物。本发明还公开了所述化合物或其盐以及所述药物组合物在制备用于治疗BTK异常引起的肿瘤、自身免疫性疾病以及炎症性疾病等的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及不可逆地抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶活性的化合物及其药学上可接受的盐，以及含有所述化合物或其盐的药物组合物；还涉及它们在治疗由布鲁顿酪氨酸蛋白激酶异常引起的肿瘤、自身免疫性疾病以及炎症性疾病等中的应用。
背景技术
布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)是属于酪氨酸蛋白激酶Tec激酶家族的成员。BTK为B细胞受体(B cell receptor)信号通路的关键终端激酶(Crucial terminal kinase)，在B细胞的发展和激活以及在炎症信号通信中发挥关键的作用。BTK主要在B细胞、肥大细胞和巨噬细胞等造血细胞中表达。B细胞的异常激活能促进B细胞淋巴瘤和自身免疫性疾病的发生。因此，BTK抑制剂对血液恶性肿瘤、自身免疫性疾病以及炎症等疾病中具有重要的治疗价值(Immunol Rev.2009；228(1):58-73)。
BTK的氨基酸结构序列主要有五个组成部分，包括N端pleckstrin同源结构域(PH)、TEC 同源结构域(TH)、Src同源3结构域(SH3)、Src同源2结构域(SH2)和C端酪氨酸激酶结构域 (TK)。其中，PH位于N端，具有结合磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)的关键位点；TH由BTK 基序(BM)和富脯氨酸区(PRR)组成，介导BTK与Zn2离子的结合和配位；SH3与PRR相邻，能够特异性识别并与PRR结合；在SH3中，当BTK的初始激活发生时，Y223总是发生自磷酸化被激活。SH2参与了与磷酸化酪氨酸残基的相互作用；TK是一个激酶催化结构域，其中Y551是另一个重要的磷酸化位点，也参与BTK的初始激活过程。BTK的分子结构基础对于未成熟B细胞向成熟形态的发育和分化以及维持B细胞增殖和存活都是必需的。
BTK的异常激活参与了多种淋巴恶性肿瘤的形成。失调的BTK活性可导致成熟的B淋巴细胞增殖障碍和随后的肿瘤发生。例如，BTK激活是非霍奇金淋巴瘤细胞存活的重要前提条件；活化的BCR信号通路在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的发病机制中起着重要作用；BTK还作为B细胞抗原受体激活途径中重要的促凋亡和抗凋亡蛋白。另外，B细胞可发展自身抗原，分泌促炎细胞因子和趋化因子，这是引起自身免疫性疾病的主要原因。因此，BTK 被认为是治疗血液***恶性肿瘤、实体瘤以及自身免疫性疾病的重要靶点(Cancer TreatRev. 2017,58:41-50)。
虽然BTK抑制剂已经上市用于治疗某些B淋巴细胞恶性肿瘤，但对于炎症、风湿性关节炎和红斑狼疮等自身免疫性疾病仍未取得成功。而且，已上市的BTK抑制剂由于药物的选择性差而引起的用药剂量大以及如感染、心脏毒性和出血等不良反应的发生而限制了其临床应用(Arch Pharm Res.2019；42(2):171-181；Leuk Lymphoma.2018；59(7):1554-1564)。
因此，如何发现选择性高，毒性反应低，临床持续有效的BTK抑制剂仍然是一个巨大的挑战。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供新的抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶的化合物。
第一方面，本发明提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1是NH2、羟基、羟基氨基、酰胺基、甲氧基胺基、甲基胺基、氰基或卤素；
R2是NH2、羟基、C1-C5的烷基、环丙基，卤素、烷氧基、甲氧基、芳基或杂芳基；
G是NR3或CR3，其中，
R3是-L-R4R5取代的含氮的C4-C7元饱和杂环烷基或芳基，
-L-是键、C1-C5的亚烷基，
R4选自
R5是氢、卤素、烷基或羟基，
R6是氢、卤素、CF2、CF3、羟基烷基或C1-C3烷基，
R7是氢、C1-C3烷基、烷基氨基烷基、杂环基、氨基烷基、卤素、酰胺基、氰基、羟基烷基、CF3、CF2、甲氧基、氨基或烯基，
R8是氢、烷基或羟基烷基，
R9是氢或C1-C3烷基；
A是NR10或CR10，其中，
R10是被R12、R13、R14、R15、R16中的一个或多个取代的6元芳基或5-10元的杂芳基；所述的5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S，
R12-R16分别独立地为氢、烷基、烷氧基、卤素、苯基、苯氧基、苄氧基、苯酰胺基、CF3或苯并二噁茂基；
E是C＝O或CR11，其中，
R11是氢、卤素、羟基、烷基、甲氧基或甲基；
在本发明的优选方案中，R3独立地选自：
在本发明的优选方案中，R4独立地选自：
在本发明的优选方案中，R10独立地选自：
第二方面，本发明还提供式I-1、式I-2、式I-3和式I-4所示的化合物或其药学上可接受的盐：
当式(I)中E为C＝O，A为NR10，G是NR3，得到式I-1；
当式(I)中E为CR11，A为NR10，G是CR3，得到式I-2；
当式(I)中E为CR11，A为NR10，G是NR3，得到式I-3；
当式(I)中E为CR11，A为CR10，G是NR3，得到式I-4；
其中，R1、R2、R3、R10、R11如本文中的定义。
第三方面，本方面还提供制备式I-1、式I-2、式I-3、式I-4或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的方法，所述方法包括：
将反应物
与二乙酯卤代羧酸类化合物发生亲核取代反应，在合适碱存在下进一步发生加成消除，在DMF和三氯氧磷作用下发生Vilsmeier-Haack-Arnold反应，与Boc保护的氨基化合物发生亲核取代，在三光气的作用下成环，在钯碳和氢气的存在下分别脱去苄基和 Boc保护基，在合适的碱存在下，与合适的酰氯反应，分别相应得到式I-1和式I-3的化合物；和/或
将原料
分别在合适的有机溶剂例如THF的作用下发生卤代反应，在合适的碱和DMF作用下与R10发生取代反应，在1,4-二氧六环和氨水作用下，生成氨取代的化合物，在合适的碱和钯催化下与R10发生取代反应，分别相应得到式I-2和式I-4的化合物。
第四方面，本方面还提供药物组合物，其包括本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐以及赋形剂。
第五方面，本发明还提供所述化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或所述药物组合物在制备用于治疗由布鲁顿酪氨酸蛋白激酶异常引起的肿瘤、自身免疫性疾病以及炎症性疾病的药物中的用途。
在本发明的优选方案中，本发明提供式I-1、式I-2、式I-3、式I-4的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，在制备用于治疗由BTK异常引起的血液***恶性肿瘤、实体瘤以及自身免疫性疾病的药物中的应用。
第六方面，本发明还提供所述化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或所述药物组合物在抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶中的用途。
第七方面，本发明还提供所述化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或所述药物组合物在制备抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶的药物中的用途。
第八方面，本发明还提供抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或所述药物组合物。
第九方面，本发明还提供治疗由布鲁顿酪氨酸蛋白激酶异常引起的肿瘤、自身免疫性疾病以及炎症性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或所述药物组合物。
在本发明的上下文中，所述肿瘤可包括恶性肿瘤、实体瘤；所述自身免疫性疾病可包括风湿性关节炎和红斑狼疮。
根据化合物与BTK催化结构域的结合方式，令人惊讶地发现了新的不可逆的抑制BTK 活性的化合物，或BTK抑制剂。这种不可逆的BTK抑制剂在其结构中含有亲电的Michael加成受体，可与BTK酶的半胱氨酸的481残基形成共价结合，从而发挥不可逆的抑制作用，达到提高选择性、减少脱靶效应、降低毒性反应的目的。
具体实施方式
以下实施方式用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明涉及BTK抑制剂化合物、包含所述化合物的药物组合物及其应用。
定义
除非另有定义，本文使用的术语和技术的含义与本发明所属领域的技术人员的理解相同。
本文中使用的“BTK”是指布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Bruton Tyrosine Kinase)。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“烷基”指由1-10个、优选1-8个、更优选1-4个碳原子的直链和支链脂族基团，任选被一个或多个取代基取代；示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。
术语“亚烷基”是指上述定义的烷基位于两个化学基团之间并连接这两个化学基团的基团；示例性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
术语“卤代烷基”指一个或多个氢被卤素替代的烷基链；示例性的卤代烷基的例子包括但不于三氟甲基等。
术语“羟基烷基”是指-烷基-OH。
术语“烷氧基”指-OC1-C5-烷基。
术语“环烷基”是指具有3-12个、优选3-10个、更优选3-6个碳原子的饱和的和部分饱和的环状烃基团，可任选被取代；示例性的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
术语“杂烷基”指上述定义的烷基基团其中一个或多个碳原子被O、S或N原子取代。
术语“杂环基”或“杂环基团”是指成环的原子中除碳原子外还含有一个或多个氮原子、氧原子和硫原子的3-12元环、优选3-10元环、更优选3-6元环的基团。“杂环基”或“杂环基团”是单环、双环、螺环或桥环；所述“杂环基”或“杂环基团”可任选在一个或多个位置的碳或氮上被取代；示例性“杂环基”或“杂环基团”包括但不限于吡咯烷基、哌嗪基、环氧基、氮杂环丁烷基、六氢吡啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、噻唑烷基、吡咯烷酮基、噻唑基、噁唑基、六氢哌啶基、氧杂环丙烷基、噻吩基、四氢噻吩基、哌啶基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“杂环基烷基”是指通过与杂环基相连的烷基再与分子其他部分连接的基团。
术语“芳基”是指含1-3个芳环组成的基团，可任选被取代；示例性芳基基团包括但不限于苯基、萘基和蒽基等。
术语“芳烷基”是指与烷基共价连接的芳基基团，可独立任选被取代；示例性芳烷基基团是(C6-C10)芳基(C1-C5)烷基，包括但不限于苄基和萘基乙基。
术语“杂芳基”是指由5-14个、优选6-14个、更优选6-10个环原子组成的单环、双环或三环基团；这些由“杂芳基”组成的单环、双环或三环基团在芳杂环化合物的环状阵列中共用6 个或10个或14个π电子；组成环的原子中，除碳原子外还含有一个或多个选自N、O和S中的杂原子；示例性“杂芳基”或“杂芳基团”包括但不限于苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、萘基、茚基、苯并呋喃基、吲哚基、嘌呤基、吲唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹嗪基、喋啶基、萘啶基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并吡咯基、咪唑并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、色满基、异色满基、异吲唑基、咪唑基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噁唑基、吩噻嗪基、吡唑烷基、四氢喹嗪基、奎宁环基、吩嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡啶并咪唑基、吡咯啉基、吡咯基、二氢吡咯基、二氢吲哚基、吡啶并噻唑基、噁唑烷基、***基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基等。
术语“杂芳基烷基”基团指通过与杂芳基相连的烷基再与分子其他部分连接的基团，其中杂芳基烷基基团的每一个均可被独立地任选被取代，示例性的取代基如上文所定义。
化合物
第一方面，本发明提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1是NH2、羟基、羟基氨基、酰胺基、甲氧基胺基、甲基胺基、氰基或卤素；
R2是NH2、羟基、C1-C5的烷基、环丙基，卤素、烷氧基、甲氧基、芳基或杂芳基；
G是NR3或CR3，其中，
R3是-L-R4R5取代的含氮的C4-C7元饱和杂环烷基或芳基，
-L-是键、C1-C5的亚烷基，
R4选自
R5是氢、卤素、烷基或羟基，
R6是氢、卤素、CF2、CF3、羟基烷基或C1-C3烷基，
R7是氢、C1-C3烷基、烷基氨基烷基、杂环基、氨基烷基、卤素、酰胺基、氰基、羟基烷基、CF3、CF2、甲氧基、氨基或烯基，
R8是氢、烷基或羟基烷基，
R9是氢或C1-C3烷基；
A是NR10或CR10，其中，
R10是被R12、R13、R14、R15、R16中的一个或多个取代的6元芳基或5-10元的杂芳基；所述的5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S，
R12-R16分别独立地为氢、烷基、烷氧基、卤素、苯基、苯氧基、苄氧基、苯酰胺基、CF3或苯并二噁茂基；
E是C＝O或CR11，其中，
R11是氢、卤素、羟基、烷基、甲氧基或甲基；
在本发明的优选方案中，R3独立地选自：
在本发明的优选方案中，R4独立地选自：
在本发明的优选方案中，R10独立地选自：
第二方面，本发明还提供式I-1、式I-2、式I-3和式I-4所示的化合物或其药学上可接受的盐：
当式(I)中E为C＝O，A为NR10，G是NR3，得到式I-1；
当式(I)中E为CR11，A为NR10，G是CR3，得到式I-2；
当式(I)中E为CR11，A为NR10，G是NR3，得到式I-3；
当式(I)中E为CR11，A为CR10，G是NR3，得到式I-4；
其中，R1、R2、R3、R10、R11如本文中的定义。
本发明还提供下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
本文还提供本发明所述化合物、优选式I-1、式I-2、式I-3、式I-4的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法。
本文还提供本发明所述化合物、优选式I-1、式I-2、式I-3、式I-4的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗BTK异常血液***恶性肿瘤、实体瘤以及自身免疫性疾病的应用。
药物组合物
本发明的化合物(包括消旋体、对映异构体、立体异构体、氘代物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药及其药学上可接受的载体或辅剂制备成有利于给药的药物组合物。
本发明的药物组合物，其包括本发明的抑制BTK活性的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体，其给药途径可以为：(1)口服：例如片剂、胶囊等；(2)注射：例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射、眼球注射等；(3)直肠内：例如栓剂、凝胶剂等；(4)鼻孔吸入：例如喷雾剂、气雾剂等；(5)以脂质体、缓释技术、控释技术等药物释放系体系给药。
术语“药学上可接受的盐”是指能维持本发明化合物所具有的生物活性而不表现出不希望的毒理学效应的盐。其示例性例子包括但不限于与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸形成的酸加成盐，以及与乙酸、苹果酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、鞣酸、藻酸、聚谷氨酸等有机酸形成的盐；本发明化合物还可以药学上可接受的季铵盐给药。
本发明的药物组合物除了含本发明化合物或其药学上可接受的盐外，还可含有缓冲剂、稀释剂、填充剂、稳定剂、增溶剂等本领域公开的物质。
还有本发明化合物的药物组合物的剂型采用医药工业中常用的方法制备，包括但不限于混合、溶解、制粒、研磨、乳化、糖衣和冷冻干燥等。
“药学上可接受的载体是指药物组合物中的非活性成分，包括但不限于磷酸钙、碳酸钙、乳糖或甘露醇等各种糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、凝胶、乙二醇、蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
本发明提供的含抑制BTK活性的化合物的药物组合物以及方法可用于治疗BTK活性异常相关的肿瘤、自身免疫性疾病和炎症性疾病。BTK异常的恶性肿瘤包括但不限于白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、继发性中枢神经***淋巴瘤、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、边缘带淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、T细胞淋巴瘤、食道胃腺癌、移植物抗宿主病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺导管腺癌、胃癌、食道鳞状细胞癌，食道腺癌，食道平滑肌肉瘤、小肠腺癌、肾腺癌、膀胱和尿道鳞状细胞癌和腺癌、***癌、肝细胞癌、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐，以及含这样化合物或其盐的药物组合物可与其他抗肿瘤药物或方法如放疗或化疗联合应用。
反应方案与实施例
以下通过实施例对本发明进行详细描述，但实施例仅对本发明的实施方案进行描述，而不是限制本发明的范围。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括但不限于本发明实施例采用的方法以及本领域技术人员所熟知的替代方法，所优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。本领域中专业技术人员在本发明设计思路的前提下，对本发明的技术方案做出的各种改变和替换，均属于本发明的保护范围。
反应方案：式I-1A
在反应方案I-1A中，R3、R4、R10如本文所定义。中间体1与二乙酯卤代丙二酸等发生亲核取代生成二羰基化合物2，在乙醇钠的作用下，进一步与盐酸胍发生加成-消除反应得到化合物3，后者在DMF和三氯氧磷作用下发生Vilsmeier-Haack-Arnold反应生成化合物4，化合物4与Boc保护的R3的氨基化合物通过亲核取代生成化合物5，化合物5在三光气的作用下成环生成化合物6，后者与苄胺反应生成化合物7，在钯碳和氢气的作用下脱去苄基生成化合物8，后者在1-4M的氯化氢二氧六环溶液中脱去Boc保护基生成化合物9，在合适的碱存在下，化合物9与合适的酰氯进一步反应得到终产物，或者在缩合剂(如丙基磷酸酐)催化下，与合适的酸(如丁炔酸)发生缩合反应得到终产物I-1A。
实施例1
2,6-二氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的合成路线如下；LCMS(ESI)m/z:470.1[M+H]+。
实施例1的合成路线
第一步：将溴化钠(1.41g，13.67mmol)溶于5ml水中，依次加入四丁基溴化铵(265mg， 822μmol)、NaHCO3(794mg，9.45mmol)、氯代丙二酸二乙酯(2g，10.28mmol)和4-氨基二苯醚(1.58g，8.53mmol)，75℃反应过夜。加入5ml EA萃取，水相调整pH至中性， EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，乙醇重结晶，得化合物2(1.5g， 42％)。LC/MS(ESI)：344.5。
第二步：氮气保护下，向化合物2(1.2g，3.49mmol)和盐酸胍(458mg，4.9mmol)中滴加20％的乙醇钠乙醇溶液(20:80，乙醇钠：乙醇，3ml)，反应回流3h，冷却至室温，过滤，固体用乙醇洗涤，滤液减压蒸干，用1.5ml水复溶，5M的盐酸调整pH至4-5，收集沉淀，水洗，干燥，得化合物3(510mg，47％)。
第三步：向3ml甲苯中加入三氯氧磷(900μl，9.67mmol)，冰浴下滴加DMF(447μl，5.8mmol)，N2保护下，缓慢加入化合物3(600mg，1.93mmol)，90℃反应4h。TLC监测反应完成。将反应液倒入含35％碳酸钾溶液中，调整pH为2-3，继续搅拌2h。固体过滤，水洗，干燥，得到化合物4(270mg，37％)。LC/MS(ESI)376.1。
第四步：将化合物4(1.2g，3.2mmol)溶于5ml异丙醇溶液中，加入三乙胺(890μl)和1-Boc-3-氨基吡咯烷(715mg，3.84mmol)，55℃反应4h。加入1.5N的氢氧化钠溶液20ml。 55℃继续搅拌2h。TLC监测反应，EA萃取，水相用1N盐酸调整pH至2，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水NaSO4干燥，经柱层析得化合物5(563mg，35％)。LC/MS(ESI)498。
第五步：将化合物5(0.563g，1.13mmol)溶于4ml THF中，冰浴下缓慢滴加三光气(110mg，溶于2ml THF)，继续搅拌反应40min，TLC监测反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水NaSO4干燥，减压蒸馏得到粗产物，经柱层析得化合物6(410mg，69％)。LC/MS(ESI)：523.1。
第六步：将化合物6(410mg，784μmol)溶于4ml乙腈中，加入DIPEA(388μl，2.35mmol)，缓慢滴加苄胺(102μl，940μmol)，80℃反应5h。反应结束后，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水萃取，有机相水洗，无水NaSO4干燥，经硅胶柱层析得化合物7(321mg，69％)。LC/MS (ESI)594.6。
第七步：将化合物7(321mg，540μmol)溶于5ml的甲醇中，加入150mg Pd(OH)2/C， H2保护下40℃搅拌4h，TLC监测反应完成后，反应液过滤，浓缩。经柱层析得化合物8(214mg，78％)。LC/MS(ESI)：504.3。
第八步：将化合物8(214mg)溶于干燥的1,4-二氧六环溶液2ml中，氮气保护，冰浴下加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(2ml)，室温下继续搅拌1h，TLC监测反应完成，减压蒸馏出去溶剂，得到化合物9的粗产品，直接进行下一步反应。
第九步：将化合物9(153mg，379μmol)、三乙胺(137μl，986μmol)、2-丁炔酸(34mg，405μmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，搅拌下缓慢加入1-丙基磷酸酐溶液(226μl，379μmol)，室温搅拌2小时，TLC监测反应完成后，减压蒸干溶剂，经硅胶柱层析得化合物10的粗产品，进一步经制备液相纯化得实施例1化合物(56mg，31％)。LC/MS(ESI)：470.1。
实施例2
(S)-2,6-二氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的合成路线如下；LCMS(ESI)m/z:470.1[M+H]+。
实施例2的合成路线
第一步：将溴化钠(1.41g，13.67mmol)溶于5ml水中，依次加入四丁基溴化铵(265mg， 822μmol)、NaHCO3(794mg，9.45mmol)、氯代丙二酸二乙酯(2g，10.28mmol)和4-氨基二苯醚(1.58g，8.53mmol)，75℃反应过夜。加入5ml EA萃取，水相调整pH至中性， EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，乙醇重结晶，得化合物2(1.5g， 42％)。LC/MS(ESI)：344.5。
第二步：氮气保护下，向化合物2(1.2g，3.49mmol)和盐酸胍(458mg，4.9mmol)中滴加20％的乙醇钠乙醇溶液(20:80，乙醇钠：乙醇，3ml)，反应回流3h，冷却至室温，过滤，固体用乙醇洗涤，滤液减压蒸干，用1.5ml水复溶，5M的盐酸调整pH至4-5，收集沉淀，水洗，干燥，得化合物3(510mg，47％)。
第三步：向3ml甲苯中加入三氯氧磷(900μl，9.67mmol)，冰浴下滴加DMF(447μl，5.8mmol)，N2保护下，缓慢加入化合物3(600mg，1.93mmol)，90℃反应4h。TLC监测反应完成。将反应液倒入含35％碳酸钾溶液中，调整pH为2-3，继续搅拌2h。固体过滤，水洗，干燥，得到化合物4(270mg，37％)。LC/MS(ESI)376.1。
第四步：将化合物4(1.2g，3.2mmol)溶于5ml异丙醇溶液中，加入三乙胺(890μl)和(S)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(715mg，3.84mmol)，55℃反应4h。加入1.5N的氢氧化钠溶液20ml。55℃继续搅拌2h。TLC监测反应，EA萃取，水相用1N盐酸调整pH至2，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水NaSO4干燥，经柱层析得化合物5(563mg，35％)。LC/MS(ESI)498。
第五步：将化合物5(0.563g，1.13mmol)溶于4ml THF中，冰浴下缓慢滴加三光气(110mg，溶于2ml THF)，继续搅拌反应40min，TLC监测反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水NaSO4干燥，减压蒸馏得到粗产物，经柱层析得化合物6(410mg，69％)。LC/MS(ESI)：523.1。
第六步：将化合物6(410mg，784μmol)溶于4ml乙腈中，加入DIPEA(388μl，2.35mmol)，缓慢滴加苄胺(102μl，940μmol)，80℃反应5h。反应结束后，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水萃取，有机相水洗，无水NaSO4干燥，经硅胶柱层析得化合物7(321mg，69％)。LC/MS (ESI)594.6。
第七步：将化合物7(321mg，540μmol)溶于5ml的甲醇中，加入150mg Pd(OH)2/C， H2保护下40℃搅拌4h，TLC监测反应完成后，反应液过滤，浓缩。经柱层析得化合物8(214mg，78％)。LC/MS(ESI)：504.3。
第八步：将化合物8(214mg)溶于干燥的1,4-二氧六环溶液2ml中，氮气保护，冰浴下加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(2ml)，室温下继续搅拌1h，TLC监测反应完成，减压蒸馏出去溶剂，得到化合物9的粗产品，直接进行下一步反应。
第九步：将化合物9(153mg，379μmol)、三乙胺(137μl，986μmol)、2-丁炔酸(34mg，405μmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，搅拌下缓慢加入1-丙基磷酸酐溶液(226μl，379μmol)，室温搅拌2小时，TLC监测反应完成后，减压蒸干溶剂，经硅胶柱层析得化合物10的粗产品，进一步经制备液相纯化得实施例2化合物(56mg，31％)。LC/MS(ESI)：470.1。
实施例3
(R)-2,6-二氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的合成路线如下；LCMS(ESI)m/z:470.1[M+H]+°。
实施例3的合成路线
第一步：将溴化钠(1.41g，13.67mmol)溶于5ml水中，依次加入四丁基溴化铵(265mg， 822μmol)、NaHCO3(794mg，9.45mmol)、氯代丙二酸二乙酯(2g，10.28mmol)和4-氨基二苯醚(1.58g，8.53mmol)，75℃反应过夜。加入5ml EA萃取，水相调整pH至中性， EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，乙醇重结晶，得化合物2(1.5g， 42％)。LC/MS(ESI)：344.5。
第二步：氮气保护下，向化合物2(1.2g，3.49mmol)和盐酸胍(458mg，4.9mmol)中滴加20％的乙醇钠乙醇溶液(20:80，乙醇钠：乙醇，3ml)，反应回流3h，冷却至室温，过滤，固体用乙醇洗涤，滤液减压蒸干，用1.5ml水复溶，5M的盐酸调整pH至4-5，收集沉淀，水洗，干燥，得化合物3(510mg，47％)。
第三步：向3ml甲苯中加入三氯氧磷(900μl，9.67mmol)，冰浴下滴加DMF(447μl，5.8mmol)，N2保护下，缓慢加入化合物3(600mg，1.93mmol)，90℃反应4h。TLC监测反应完成。将反应液倒入含35％碳酸钾溶液中，调整pH为2-3，继续搅拌2h。固体过滤，水洗，干燥，得到化合物4(270mg，37％)。LC/MS(ESI)376.1。
第四步：将化合物4(1.2g，3.2mmol)溶于5ml异丙醇溶液中，加入三乙胺(890μl)和(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(715mg，3.84mmol)，55℃反应4h。加入1.5N的氢氧化钠溶液20ml。55℃继续搅拌2h。TLC监测反应，EA萃取，水相用1N盐酸调整pH至2，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水NaSO4干燥，经柱层析得化合物5(563mg，35％)。LC/MS(ESI)498。
第五步：将化合物5(0.563g，1.13mmol)溶于4ml THF中，冰浴下缓慢滴加三光气(110mg，溶于2ml THF)，继续搅拌反应40min，TLC监测反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水NaSO4干燥，减压蒸馏得到粗产物，经柱层析得化合物6(410mg，69％)。LC/MS(ESI)：523.1。
第六步：将化合物6(410mg，784μmol)溶于4ml乙腈中，加入DIPEA(388μl，2.35mmol)，缓慢滴加苄胺(102μl，940μmol)，80℃反应5h。反应结束后，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水萃取，有机相水洗，无水NaSO4干燥，经硅胶柱层析得化合物7(321mg，69％)。LC/MS (ESI)594.6。
第七步：将化合物7(321mg，540μmol)溶于5ml的甲醇中，加入150mg Pd(OH)2/C， H2保护下40℃搅拌4h，TLC监测反应完成后，反应液过滤，浓缩。经柱层析得化合物8(214mg，78％)。LC/MS(ESI)：504.3。
第八步：将化合物8(214mg)溶于干燥的1,4-二氧六环溶液2ml中，氮气保护，冰浴下加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(2ml)，室温下继续搅拌1h，TLC监测反应完成，减压蒸馏出去溶剂，得到化合物9的粗产品，直接进行下一步反应。
第九步：将化合物9(153mg，379μmol)、三乙胺(137μl，986μmol)、2-丁炔酸(34mg，405μmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，搅拌下缓慢加入1-丙基磷酸酐溶液(226μl，379μmol)，室温搅拌2小时，TLC监测反应完成后，减压蒸干溶剂，经硅胶柱层析得化合物10的粗产品，进一步经制备液相纯化得实施例2化合物(56mg，31％)。LC/MS(ESI)：470.1。
实施例4
(R)-2,6-二氨基-9-(1-(2-氟丙炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮LCMS(ESI)m/z:474.1[M+H]+。
实施例5
(R)-2,6-二氨基-9-(1-(3-氟丙炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮；LCMS(ESI)m/z:474.1[M+H]+。
实施例6
(R)-2,6-二氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； LCMS(ESI)m/z:485.1[M+H]+。
实施例7
(R)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-2-氟-7,9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮；LCMS(ESI)m/z:473.1[M+H]+。
实施例8
(R)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮；LCMS(ESI)m/z:489.1[M+H]+。
实施列9
(R)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-羟基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮；LCMS(ESI)m/z:471.1[M+H]+。
实施例10
(R)-2-乙基-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮；LCMS(ESI)m/z:483.2[M+H]+。
实施例11
(R)-2-异丙基-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤 -8-酮；LCMS(ESI)m/z:497.2[M+H]+。
实施例12
(R)-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-6-(羟基氨基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮；LCMS(ESI)m/z:471.1[M+H]+。
实施例13
(R)-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-6-肼基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； LCMS(ESI)m/z:470.1[M+H]+。
实施例14
(R)-N-(4-(2,6-二氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)苯基) 苯甲酰胺的合成参见反应方案通式I；LCMS(ESI)m/z:497.2.1[M+H]+。
实施例15
(R)-2,6-二氨基-9-(1-(3-氯丙烯酰基)哌啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； LCMS(ESI)m/z:506.1[M+H]+。
实施例16
(R)-2,6-二氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；LCMS(ESI)m/z:484.2[M+H]+。
实施例17
(R)-2,6-二氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； LCMS(ESI)m/z:484.2[M+H]+。
实施例18
(R)-2,6-二氨基-9-(1-(3-氟丙烯酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮；LCMS(ESI)m/z:476.1[M+H]+。
实施例19
(R)-2,6-二氨基-7-苯并二噁茂基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的合成参见反应方案通式I；LCMS(ESI)m/z:422.1[M+H]+。
实施例20
(R)-2,6-二氨基-9-(1-(2-氯丙烯酰基)哌啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；LCMS(ESI)m/z:506.1[M+H]+。
实施例21
(R)-9-(-1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-6-(羟基氨基)-7-(4-苯氧基苯基)-1,6,7,9-四氢-8H-嘌呤 -8-酮；LCMS(ESI)m/z:473.1[M+H]+。
实施例22
(R)-2,6-二氨基-9-(1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； LCMS(ESI)m/z:490.1[M+H]+。
实施例23
(R)-2,6-二氨基-9-(1-(3-氟丙烯酰基)哌啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； LCMS(ESI)m/z:490.1[M+H]+。
实施例24
(R)-2,6-二氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-(1-(乙烯磺基)吡咯烷-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； LCMS(ESI)m/z:494.1[M+H]+。
实施例25
(R)-9-(-1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-6-(羟基氨基)-7-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘌呤 -8-酮；LCMS(ESI)m/z:473.1[M+H]+。
实施例26
(R)-4-(6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-环己基苯甲酰胺；LCMS(ESI)m/z:474.2[M+H]+。
实施例27
(S)-1-(3-(6-氨基-7-(4-(环己氧基)苯基)-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮； LCMS(ESI)m/z:474.2[M+H]+。
实施例28
(S)-1-(3-(6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮； LCMS(ESI)m/z:441.2[M+H]+。
实施例29
(R)-1-(3-(6-氨基-7-(4-(环己氧基)苯基)-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮； LCMS(ESI)m/z:447.2[M+H]+。
实施例30
(R)-1-(3-(6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮； LCMS(ESI)m/z:441.2[M+H]+。
实施例31
1-(3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-5H吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮； LCMS(ESI)m/z:438.1[M+H]+。
实施例32
1-(3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-2-氟-丙-2-烯-1-酮； LCMS(ESI)m/z:444.1[M+H]+。
实施例33
1-(6-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙 -2-炔-1-酮；LCMS(ESI)m/z:450.1[M+H]+。
实施例34
(S)-1-(3-(6-氨基-7-苯并二噁茂基-5-基)-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-基)-丁-2-炔-1- 酮；LCMS(ESI)m/z:393.1[M+H]+。
实施例35
(R)-1-(3-(6-氨基-7-苯并二噁茂基-5-基)-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮； LCMS(ESI)m/z:393.1[M+H]+。
实施例36
1-(3-(4-氨基-5-(4-苯氧基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基) 丁-2-炔-1-酮；LCMS(ESI)m/z:443.2[M+H]+。
实施例37
1-(6-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙 -2-烯-1-酮；LCMS(ESI)m/z:452.2[M+H]+。
实施例38
1-(3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-3-氟-丙-2-烯-1- 酮；LCMS(ESI)m/z:444.1[M+H]+。
实施例39
(3-(2,4-二氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮； LCMS(ESI)m/z:453.2[M+H]+。
实施例40
1-(3-(2,4-二氨基-5-(4-苯氧基苯基)-5H吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮； LCMS(ESI)m/z:453.2[M+H]+。
实施例41
(R)-1-(3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-5H吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮； LCMS(ESI)m/z:438.1[M+H]+。
实施例42
(S)-1-(3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-5H吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮； LCMS(ESI)m/z:438.1[M+H]+。
实施例43
(R)-1-(3-(2,4-二氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1- 酮；LCMS(ESI)m/z:453.2[M+H]+。
实施例44
(S)-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-6-肼基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； LCMS(ESI)m/z:470.1[M+H]+。
实施例45
(S)-1-(3-(4-氨基-5-(4-(环己氧基)苯基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1- 酮；LCMS(ESI)m/z:444.2[M+H]+。
实施例46
1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-6-肼基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； LCMS(ESI)m/z:470.1[M+H]+。
实施例47
(R)-6-氨基-9-(1-(but-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-2-环丙基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤 -8-酮；LCMS(ESI)m/z:495.2[M+H]+。
实施例48
(R)-1-(3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-5H吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮； LCMS(ESI)m/z:438.1[M+H]+。
实施例49
(R)-1-(3-(4-氨基-5-(4-(环己氧基)苯基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1- 酮；LCMS(ESI)m/z:444.2[M+H]+。
实施例50
(S)-1-(3-(2,6-二氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮； LCMS(ESI)m/z:456.2[M+H]+。
实施例51
(S)-1-(3-(2,4-二氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1- 酮；LCMS(ESI)m/z:453.2[M+H]+。
实施例52
(R)-1-(3-(4-氨基-5-(4-苯甲酰基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)2-丁炔-1-酮的合成路线如下：
第一步：将4-氯吡咯并嘧啶(5.00g,32.56mmL,1.00eq)溶于四氢呋喃(100mL)，在氮气保护下将N-碘代丁二酰亚胺(9.06g,35.81mmol,1.10eq)分批加入反应瓶中。室温反应七小时。减压浓缩除去四氢呋喃。加入水，室温搅拌三十分钟，过滤。用乙酸乙酯将滤饼溶解后用饱和硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗两遍。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩。得到棕色固体(9.40g,103.31％)。
第二步：将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5.00g,17.89mmol,1.00eq)、(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(5.02g,26.84mmol,1.50eq)和三苯基磷(8.45g,32.20mmol,1.80eq)溶于四氢呋喃(87.5mL)，置换氮气后冰浴降温。在冰浴下将偶氮二甲酸二异丙酯(4.85mL,23.26mmol, 1.30eq)缓慢滴加到反应液中。偶氮二甲酸二异丙酯滴加完毕后冰浴十分钟转为室温反应过夜。TLC监测反应完全。冰浴搅拌30分钟，过滤。滤饼用石油醚淋洗三遍。将滤饼放入烘箱干燥。得到白色固体(3.88g,48.32％)。
第三步：将3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.00g,4.46 mmol,1.00eq)装入35mL的密封管中，加入二氧六环(44mL)、25～28％的氨水溶液(22mL)。加热到98℃，反应过夜。TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩除去溶剂后用水打浆30分钟，过滤，滤饼用石油醚淋洗三遍，放入烘箱干燥。得到白色固体(1.44g,75.26％)。
第四步：将3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500.00m g, 1.16mmol,1.00eq)、4-(苯基羰基)苯硼酸频那醇酯(394.87mg,1.28mmol,1.10eq)、四三苯基磷钯(134.60mg,116.48μmol,0.10eq)、碳酸钾(482.94mg,3.49mmol,3eq)、二氧六环(20mL) 和水(4mL)混合。在氮气保护下，90℃反应7小时。质谱检测反应完全。加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取两遍。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗两遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化。得到黄色固体(473mg,83.98％)。
第五步：在冰浴下，将三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液缓慢滴加进3-(4-氨基-5-(4- 苯甲酰基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg,206.79μmol,1.00eq) 的二氯甲烷溶液(3mL)中。室温反应一小时。TLC监测反应完全。减压浓缩，烘箱干燥。不纯化直接进行下一步。
第六步：在冰浴下，将三乙胺(143.73mml,1.03mmol,5.00eq)和2-丁炔酸(19.13mg,227.48 μmol,1.10eq)加入(4-(4-氨基-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)(苯基)甲酮 (79.30mg,206.80μmol,1.00eq)的二氯甲烷溶液(2.5mL)，置换氮气。室温反应30分钟。在冰浴下将1-丙基磷酸酐(348.75mg,548.03μmol,2.65eq,50％wt.溶剂：乙酸乙酯)加入反应液中。室温反应2小时。TLC监测反应完全。加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，再加入水(10mL)，摇匀，分液。水相用乙酸乙酯萃取两遍。合并全部有机相，用饱和氯化钠溶液洗五遍。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，高压液相纯化。LCMS(ESI):450.15。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.1Hz,2H),7.81(d,J＝7.3Hz,2H),7.68(t,J＝8.4Hz, 3H),7.65–7.56(m,3H),6.32(d,J＝11.8Hz,2H),5.46–5.33(m,1H),3.99–3.84(m,2H),3.69 (dd,J＝12.5,6.0Hz,2H),2.49–2.39(m,2H),2.35–2.34(m,1H),1.99(d,J＝5.7Hz,3H)。
实施例53
(R)-1-(3-(4-氨基-5-(4-苯甲酰基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-2-氟丙烯 -1-酮的合成路线参见实施例52的第一步至第五步。第六步，在冰浴下，将三乙胺(0.4ml,2.89 mmol,10.00eq)和2-氟丙烯酸(23.26mmL,318.45μmol,1.10eq)加入(4-(4-氨基-7-(吡咯烷-3- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)(苯基)甲酮(111.01mg,289.50μmol,1.00eq)的二氯甲烷溶液(2.5mL)，置换氮气。室温反应30分钟。在冰浴下将1-丙基磷酸酐(488.20mg,7677.17μmol, 2.65eq,50％wt.溶剂：乙酸乙酯)加入反应液中。室温反应2小时。TLC监测反应完全。加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，再加入水(10mL)，摇匀，分液。水相用乙酸乙酯萃取两遍。合并全部有机相，用饱和氯化钠溶液洗五遍。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，高压液相纯化。LCMS(ESI)：456.11。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H), 7.81(d,J＝7.3Hz,2H),7.69(d,J＝7.5Hz,2H),7.66(d,J＝6.6Hz,2H),7.60(t,J＝7.6Hz,2H), 6.34(s,2H),5.40(d,J＝8.4Hz,2H),4.20(d,J＝4.2Hz,1H),4.05–3.88(m,2H),3.92–3.72(m, 2H),2.47–2.37(m,2H)。
实施例54
(R)-1-(3-(4-氨基-5-(4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-2-丙烯-1-酮的合成参见实施例52。LCMS(ESI)：456.25。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(s,1H), 7.90(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.83(d,J＝7.5Hz,2H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(d,J＝17.1 Hz,2H),7.43(t,J＝8.8Hz,2H),4.15(dd,J＝10.5,7.5Hz,1H),4.04(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H), 3.94(ddd,J＝16.5,12.8,5.7Hz,2H),3.76(dd,J＝12.4,5.8Hz,2H),2.39(dt,J＝24.4,12.2Hz, 2H)。
实施例55
(R)-1-(3-(4-氨基-5-(6-苯并酰吡啶-3-基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯-1-基)2-丙烯-1-酮的合成路线参见实施例52。LCMS(ESI):439.43。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),8.24(s, 1H),8.10(s,2H),8.06(d,J＝7.6Hz,2H),7.74(d,J＝19.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.57 (t,J＝7.2Hz,2H),5.35(s,2H),4.36–4.07(m,1H),4.10–3.85(m,2H),3.76(dd,J＝11.9,5.3 Hz,2H),2.41(d,J＝6.9Hz,2H)。
实施例56
(R)-1-(3-(4-氨基-5-(4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-2丁炔-1-酮合成路线参见实施例52，LCMS(ESI):468.55。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(d,J ＝5.0Hz,1H),7.94–7.87(m,2H),7.83(d,J＝7.5Hz,2H),7.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.43(t,J＝8.7Hz,2H),6.34(s,2H),5.47–5.35(m,1H),3.91(dd,J＝17.4,11.1Hz, 2H),3.73(ddd,J＝18.4,15.6,7.1Hz,2H),2.46(d,J＝6.5Hz,2H),1.24(s,3H)。
实施例57
(R)-1-(3-(4-氨基-5-(6-苯甲酰吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-2-丁炔基-1-酮的合成实施例52，LCMS(ESI):451.45。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),8.36(s, 1H),8.16–8.09(m,2H),8.07(s,1H),8.06(s,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(t,J＝7.4Hz, 1H),7.57(t,J＝7.6Hz,2H),5.44(dt,J＝13.6,6.9Hz,1H),4.01–3.86(m,2H),3.79–3.67(m, 2H),2.49–2.41(m,2H),1.24(s,3H)。
化合物活性测定
实验例1
化合物抑制BTK活性测定实验
采用激酶催化荧光素标记的底物的磷酸化来定量地测定BTK活性。实验方法如下：
1.激酶反应缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，0.01％Brij-35)；
2.激酶反应终止液(100mM HEPES，pH 7.5；0.0015％Brij-35；0.2％覆盖剂；50mMEDTA)；
3.待测化合物样品：化合物用100％DMSO溶解得到样品溶液；
4.将上述样品溶液稀释成不同浓度后，加入到96孔板中，并振动10分钟；
5.激酶反应：最终反应混合物含有激酶缓冲液A[50mM HEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、 0.01％Brij-35、1mM EGTA和0.5mg/mL BSA]、200-300pM BTK、0.2μM荧光素-聚GT底物和180μM ATP；
6.反应在室温和暗室下进行，反应至少30分钟后，加入激酶反应液终止反应，用读板仪测定荧光值，收集数据；
7.计算BTK激酶活性抑制率：百分抑制率＝(FDMSO对照-F样品)/(FDMSO对照-F阴性对照)×100，其中，DMSO为溶剂对照，不加激酶的为阴性对照；实验结果表示如下：“A”表示抑制率≥50％；“B”表示25％<抑制率<50％；“C”表示抑制率≤25％。
实验例2
化合物抑制细胞增殖的活性测定
本实验例采用Luminometer发光法测定示例性化合物对B淋巴肿瘤细胞的抗增殖活性。
采用两种人B淋巴瘤细胞株：WSU-NHL细胞和SU-DHL-5细胞株。
实验试剂和仪器：RPMI 1640培养基、DMEM细胞培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶-0.53mM EDTA消化液、DMSO、青霉素-链霉素、Cell Titer-Gio检测试剂盒。Promega微孔板检测仪、细胞培养瓶、细胞培养微孔板(96孔或384孔)、CO2恒温培养箱。
细胞培养：复苏液氮冻存的肿瘤细胞复苏，用含10％胎牛血清、10％青霉素-链霉素的细胞培养液培养细胞，待细胞生长至指数增长期，轻轻吹打收集细胞重悬于培养液中；按每孔 5000-10000个细胞数接种细胞，置于恒温37℃、5％CO2、饱和湿度二氧化碳培养箱中过夜培养。
化合物作用72h后，从37℃孵箱中取出96孔板室温下放置30min以进行CTG检测，实验过程中不要晃动板。加入100μl CTG试剂，混匀2min，然后再室温下孵育10min， GloMax96微孔板发光仪检测记录发光值(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay，Promega)，观察细胞活力。
将本发明的待测化合物稀释成10个浓度梯度，分别加入细胞板的相应孔中，然后将细胞板放回二氧化碳培养箱中继续培养72小时。培养结束后，向细胞板中每孔加入Promega CellTiter-Glo试剂，室温下孵育10min，采用Promega微孔板检测仪检测发光信号，并计算 IC50值。本发明化合物抗增殖活性的结果以A、B表示：0.001≤“A”≤1μM；“B”>1μM。
本发明的化合物对BTK活性和细胞增殖抑制作用的结果请见表1。
表1化合物对BTK活性和细胞增殖抑制作用的结果
结论：
用激酶催化荧光素标记底物的磷酸化测定BTK活性和Luminometer发光法测定化合物对肿瘤细胞的抗增殖活性，结果表明本发明化合物能对BTK活性以及WSU-NHL和SU-DHL-5 两种B淋巴瘤细胞的细胞增殖具有选择性地抑制作用。
本发明化合物对WSU-NHL和SU-DHL-5两种B淋巴瘤细胞株表现出较高的抗增殖活性抑制活性，但对人肺癌HCC827细胞和A549细胞显示出弱的抗增殖活性，说明本发明的化合物对B淋巴瘤细胞增殖具有选择性的抑制作用。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (7)
1.选自式1-式3所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.制备权利要求1所述的化合物的方法，其包括如下步骤：
将反应物
与二乙酯卤代羧酸类化合物发生亲核取代反应，在合适碱存在下进一步发生加成消除，在DMF和三氯氧磷作用下发生Vilsmeier-Haack-Arnold反应，与Boc保护的氨基化合物发生亲核取代，在三光气的作用下成环，在钯碳和氢气的存在下分别脱去苄基和Boc保护基，在合适的碱存在下，与合适的酰氯反应，相应得到式1-式3所示的化合物；
其中，R10为
3.药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及赋形剂。
4.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗由布鲁顿酪氨酸蛋白激酶异常引起的肿瘤、自身免疫性疾病以及炎症性疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述肿瘤包括白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、继发性中枢神经***淋巴瘤、多发性骨髓瘤、边缘带淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、T细胞淋巴瘤、移植物抗宿主病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺导管腺癌、胃癌、食道鳞状细胞癌、食道腺癌、食道平滑肌肉瘤、小肠腺癌、肾腺癌、膀胱鳞状细胞癌、尿道鳞状细胞癌、膀胱腺癌、尿道腺癌、***癌、肝细胞癌、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述白血病包括慢性淋巴细胞白血病和毛细胞白血病，所述食道腺癌包括食道胃腺癌。
7.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或权利要求3所述的药物组合物在制备抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶的药物中的用途。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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