JP2015520151A - 新規方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アクアポリン仲介性疾患、例えば、水分不均衡疾患、例えば浮腫[特に脳および脊髄の浮腫、例えば、外傷または虚血性脳梗塞後の脳および脊髄の浮腫、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病およびループス脳炎に関連がある浮腫、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、侵襲性の中枢神経系処置(例えば神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫ならびに網膜浮腫]、低ナトリウム血症および過剰水分貯留、また、癲癇、網膜虚血および他の眼圧および/または組織水和異常と関連した眼疾患、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症および視神経脊髄炎ならびに片頭痛などの疾患を予防、処置および抑制するための、アクアポリン−4またはアクアポリン−2などのアクアポリンの選択的阻害剤(例えば、特定のフェニルベンズアミド化合物)の使用、ならびにアクアポリン阻害剤を同定するための新規アッセイに関する。
アクアポリンは、分子水チャンネルとして作用し、細胞の内部および外部へと水の流れを媒介する細胞膜タンパク質である。細胞膜を通過する水の受動拡散または浸透作用はある程度存在するが、細胞の内部および外部の迅速かつ選択的な水の移送には、アクアポリン類が関与している。これらの水チャンネルは、イオンおよび他の溶質の通過を遮断しつつ、細胞の内部および外部の水分子を選択的に導いて、細胞の膜電位を保持している。アクアポリンは、細菌から植物や動物まで、実質的に全ての生命体に存在している。ヒトにおいては、それらは体全体にわたり細胞内に存在している。
本発明は、アクアポリン仲介性症状、例えば、水分不均衡疾患、例えば浮腫[特に、脳および脊髄の浮腫、例えば、外傷または虚血性脳梗塞後の浮腫、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病およびループス脳炎と関連がある浮腫、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、侵襲性の中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫、網膜浮腫、心不全の結果生じる脳腫脹(例えば救命期前の低酸素による代謝性アシドーシス(例えば、乳酸アシドーシス)の発症に関連するもの)]、低ナトリウム血症および過剰水分貯留、また、癲癇、網膜虚血および他の眼圧または組織水和異常と関連する眼疾患、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症および視神経脊髄炎のような疾患、ならびに片頭痛を予防、処置および制御するための、選択的アクアポリン阻害剤、例えばアクアポリン−4またはアクアポリン−2阻害剤の使用を提供するものである。
脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫、例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症(一般的な全身性低酸素症および心不全による低酸素症を含む)、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病、ループス脳炎または侵襲性中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる脳浮腫、または例えば脊髄外傷(例えば、脊髄圧迫)の結果生じる脊髄浮腫;または
微小重力および/または放射線暴露の結果生じる脳および/または視神経浮腫;または
網膜浮腫;または
低ナトリウム血症または過剰水分貯留、例えば心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じる低ナトリウム血症または過剰水分貯留;または
癲癇、網膜虚血または他の眼圧および/または組織水和異常と関連のある他の眼疾患、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、または視神経脊髄炎;または
片頭痛、
を処置または抑制する方法であって、アクアポリン阻害剤、例えばAQP2またはAQP4の阻害剤、例えばフェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたはUS2010/0274051A1またはUS7,700,655に記述された式(I)の化合物、例えばそこに記述された一般式(I)、(I−1)、(I−2)、(I−3)および(I−4)の化合物、例えばUS2010/0274051に記述された化合物番号1〜223またはUS7,700,655に記述された化合物番号301〜555から選択される化合物、またはUS7,626,042に記述された式(I)の化合物、例えば、そこに記述された化合物番号1〜151から選択される化合物;例えば、式1a:
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、H、ハロ、ハロゲン化C1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)およびシアノから選択され;R6は、Hおよび生理学的に加水分解可能かつ許容し得るアシル基から選択される)の、遊離または医薬上許容される塩形態の化合物を、必要な患者に有効量で投与することを含む方法を提供する。
好ましい実施形態の以下の記載は、元々単なる例示であり、発明、その適用または使用を制限することを意図するものではない。
[式中、Xは、連結基を表し、この主鎖の原子数は2〜5であり(前記連結基は、置換されていてもよい)、Aは水素原子、または置換されていてもよいアシル基、または置換されていてもよいC1〜C6アルキル基を表すか、またはAは連結基Xと結合して、置換されていてもよい環状構造を形成してもよく、Eは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、環Zは、式−O−A(式中、Aは上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基および式−X−E(式中、XおよびEの各々は、上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基の他に1以上の置換基を有していてもよいアレーンを表すか、または式−O−A(式中、Aは上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基および式−X−E(式中、XおよびEの各々は、上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基の他に1以上の置換基を有し得るヘテロアレーンを表す]
により表される化合物を、遊離または医薬上許容される塩形態(溶媒和物または水和物形態を包含する)にて、必要な患者に投与することを含む、アクアポリンにより仲介される疾患または症状を処置または抑制するための方法(方法1)を提供するものである。方法1は例えば、下記の方法である:
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−シアノ−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(2,2−ジシアノエテン−1−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−エチニル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(フェニルエチニル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−[(トリメチルシリル)エチニル]ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヒドロキシビフェニル−3−カルボキサミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(3−チエニル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(1−ピロリル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ジメチルスルファモイル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(ピロール−1−スルホニル)ベンズアミド、
N−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル−5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−アセトキシ−N−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロベンズアミド、
2−アセトキシ−N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロベンズアミド、
5−クロロ−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−ブロモ−N−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−アセトキシ−5−クロロ−N−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−ブロモ−N−[3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−ブロモ−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−ブロモ−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
2−ヒドロキシ−5−メチル−N−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
2−ヒドロキシ−5−メチル−N−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−ブロモ−2−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−ブロモ−2−ヒドロキシ−N−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2−メチルスルファニル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2−(1−ピロリジノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2’’−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−ブロモ−N−[5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−N−{5−シアノ−4−[(1,1−ジメチル)エチル]チアゾール−2−イル}−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−ブロモ−N−{5−シアノ−4−[(1,1−ジメチル)エチル]チアゾール−2−イル}−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ−4 (トリフルオロメチル)チアゾール−5−カルボン酸 エチルエステル。
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、H、ハロ、ハロゲン化C1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)およびシアノから選択され;R6は、Hおよび生理学的に加水分解可能かつ許容し得るアシルから選択され、例えば、R6は方法1−1.9のいずれかにおいて規定される前記Aである]
である、方法1。
から選択される、方法1.12。
から選択される、方法1.11または1.12。
[式中、Ra1およびRb1は、同一または異なって、炭化水素基または複素環基を表すか、またはRa1およびRb1は、それらが結合する窒素原子と共に一体となって環状アミノ基を形成する]。アシルには、生理学的に加水分解可能かつ許容可能なアシル基が包含され。本明細書において例えば「A」に関して用いられる「置換されていてもよいアシル基」のアシル基の例は、上記い定義されるアシル基と同様の基を包含する。「A」は、以下の置換基ωから選択される基である:
[置換基ω]置換されていてもよい炭化水素−カルボニル基、置換されていてもよい複素環式環−カルボニル基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ−カルボニル基、置換されていてもよい炭化水素−スルホニル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいスルホ基、置換されていてもよいホスホノ基および置換されていてもよいカルバモイル基。本明細書において例えば式Iまたは式1aの化合物中の「A」または「R6」に関して使用される用語「生理学的に加水分解可能かつ許容し得るアシル」は、酸、例えば、カルボン酸、カルバミン酸またはリン酸の残基[例えば、所望により置換されたカルボニル、例えば、アセチルまたはアミノ酸の残基、所望により置換されたカルバモイル、例えば(モルホリン−4−イル)カルボニル、または所望により置換されたホスホノ、例えば、ジベンジルホスホノ]を意味し、酸素に、例えば前記式Iまたは式1aに示されるように結合して、例えば式Iまたは式1aの化合物とのエステルまたはリン酸エステルを形成し、これが生理学的条件下に前記酸素から加水分解されて、投与される用量で生理学的に忍容される酸と、AまたはR6がHである対応する式Iまたは式1aのヒドロキシ化合物を生成することができる。理解されるであろうが、この用語はこのように従来の医薬プロドラッグ形態を包含するが、化合物が活性となるために加水分解されることを必ずしも必要ではない。アシル化合物は、従来法、例えば好適な酸または酸ハライドを用いる式1または式1aの化合物(式中、AまたはR6はHである)のアシル化により製造され得る。アシル化化合物の例およびそれらの製造方法は、例えばUS2010/0274051A1、US7,700,655およびUS7,626,042に示されており、これら各々は出典明示により本明細書に組み込まれる。
2.1. 静脈流出を促進する最適な頭頸部の位置調整(例えば、頭部挙上30°);脱水の回避;全身性血圧降下;正常体温または低体温の維持;積極的手段;浸透圧療法、例えば、マンニトールまたは高張生理食塩水を使用すること;過換気;脳灌流を増強する治療的昇圧療法;脳代謝(CMO2)を減少させるバルビツレートの投与;半頭蓋切除;アスピリンの投与;アマンタジンの投与;静脈内血栓溶解(例えば、rtPAを使用する);機械的血栓除去;血管形成術;および/またはステント、から選択される1以上の処置をさらに含む方法2。
3.1. 食事性ナトリウム、水分および/またはアルコールの1以上の制限;および/または1以上の利尿薬、バソプレッシンレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アルドステロン阻害剤、アンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)、β−アドレナリン作動性アンタゴニス(β−ブロッカー)および/またはジゴキシンの投与をさらに含む、方法3。
4.1. 処置または制御される症状が、網膜虚血あるいは眼圧異常および/または組織水和に関連のあるその他の眼の疾患である、方法4。
5.1. アクアポリンがAQP4である、方法5。
6.1. アクアポリンがインビボで阻害される、方法6。
7.1. アクアポリンが、AQP4である、方法7。
8.1. アクアポリンがAQP4である、使用8。
9.1. アクアポリンがAQP4である、使用9。
10.1. アクアポリン発現細胞集団が、AQP2またはAQP4を発現する、方法10。
改善された効果について試験する新規分子の調製のために、選択されたヒット化合物アナログをアッセイすることにより、構造活性相関(SAR)を決定する。この反復作業のために、我々は、96ウェル・マルチプレート・リーダーにおいて、定量的動態アッセイであるアクアポリン仲介細胞体積変化アッセイを用いる。このアッセイは、目的とするAQPを発現する単層のCHO細胞による、その高張溶液(300mOsm→530mOsm)への暴露時の収縮する際の光散乱の変化を検出するものである。図1は、AQP4発現細胞(図1A)およびAQP2発現細胞(図1B)を用いたアクアポリン仲介細胞体積変化アッセイを示すものである。アクアポリンを発現する細胞は、水の移動が増強されることから、コントロール細胞よりもより急速に収縮するが、この収縮はアクアポリンを阻害する化合物により阻止することができる。
13種の既知のアクアポリンのうち最も密接に関連するものであるAQP1、AQP2、AQP5およびAQP4のスプライスバリアント(AおよびB)に対する化合物の特異性を試験する。安定なCHO細胞系列を、上記アクアポリン各々について作成して、その水透過性阻害を10μMの化合物3を用いるアクアポリン仲介細胞体積変化アッセイにより試験する。化合物3はAQP2および4を阻害するが、AQP1および5を殆ど阻害しない(図2)。
フェニルベンズアミドがAQP4を直接遮断するという作用機序を支持するために、我々は、精製AQP4bおよび3Hにより放射性標識された化合物4を用いて、インビトロでの結合試験を実施する。Hummel-Dryer式アッセイを用いて、ゲル濾過カラムを、AQP4bおよび1μM[3H]−化合物4の溶解を維持するために、界面活性剤を含有する緩衝液で平衡化する。AQP4bを、このカラム緩衝液で250μMに希釈して、RTで30分間インキュベートする。次いで、試料を、カラムに通し、分画物を収集し、[3H]−化合物4の存在を、液体シンチレーション計数により検出する。図3は、テトラマーおよびモノマーのAQP4bの溶出時点と併せて、ゲル濾過カラムからの[3H]−化合物4の溶出プロファイルを示す。1μMのベースライン値からの[3H]−化合物4の増加は、これらのタンパク質の各々との結合を表す。我々の高度に精製されたAQP4bにおいてはモノマーAQP4bは常法では容易に検出できないが、このアッセイは、少ないものの、少量のモノマーの存在を示す。化合物4に対する相対的な親和性は、テトラマーおよびモノマーに対してそれぞれ、〜100μMおよび1μM以下である。このアッセイは、可溶化AQP4bに化合物4が比較的弱く結合することを示している;しかしながら、このアッセイは、このフェニルベンズアミドがAQP4bと直接相互作用することを明確に実証している。
マウス水中毒モデル−生存曲線:化合物のインビボ有効性を、マウス水中毒モデルを用い、マウスに体重の20%の水を注射して試験する[Manley, G. T. et al. Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water introxication and ischemic stroke. Nat Med 6, 159-163 (2000);Gullans, S. R. & Verbalis, J. G. control of brain volume during hyperosmolar and hypoosmolar conditions). Annual Review of Medicine 44, 289-301(1993)]。結果としておこる正常血液量の低ナトリウム血症は、急速にCEを導くので、これが、CNSアクアポリンであるAQP4bの阻害剤を試験するための実用的なモデルとなる。
低張ショックの下で、非トランスフェクト細胞、および無関係の膜貫通タンパク質(CD81、AQP4bと同じレベルで)を発現する細胞はいずれも、ゆっくりと膨張するが、インタクトにとどまる。これらの知見を用いて、我々のハイスループットスクリーニングアッセイ(HTS)を開発する。
観察されるとおり、CD81細胞のシグナルは、APQ4細胞のシグナルよりも約5倍高い。これは、5.5分後までに、殆どのAQP4細胞は破裂するが、大部分のCD81細胞はインタクトなまま残っていることが理由である。従って、AQP4の阻害により、CD81細胞により近い、より高いシグナルが提供されると考えられる。
ICPを、Samba 202 コントロールユニットを備えたSamba 420 Sensor圧力変換器(Harvard Appratus, Holliston, MA)を用いてモニターする。このICPモニタリングシステムは、光ファイバーに取付けられた0.42mmシリコンセンサーエレメントから構成される。20ゲージのシリンジニードルを、大槽を通して深さ〜1cmまで埋め込む。このニードルはSamba Sensor挿入のためのガイドとしての役割を果たし、ニードルの埋め込み部位および開口端を100%シリコンの封止材により封止する。ベースラインICPの測定後、化合物1を含むかまたは含まない水のボーラスIP注射(動物の20重量%)を行う。ICPを、動物が水投与により死亡するまでモニターする。
化合物1の血漿または血清レベルを、Lerner Research Institute of the Cleveland Clinic FoundationのMass Spectrometry II Core facilityでLC−MS/MSにより測定する。測定は、化合物5の10mg/kg i.p.負荷投与の15分および24時間後の時点で、1mg/mlの8μl/h維持投与[Alzet i.p. 浸透圧ポンプ(Durect Corp., Cupertino, CA)により送達] において行う(n=5匹のマウス/時点、平均±SEM)(図10)。タンパク質を除去するために最初の処理(75%アセトニトリル抽出)を行なった後に、多重反応モニタリング(MRM)による定量の向上のために化合物3を導入する。試料を、C18逆相クロマトグラフィーおよびトリプル四重極質量分析計による質量分析を用いるタンデムLC−MS/MSにより分析する。LC法は、化合物1と化合物3を分離するために十分であり、その後のMRMにより、直線応答で0.004から0.4ngの化合物1の信頼性のある定量が、その最も多い娘イオンに関して提供された。図10における点線は、マウス水中毒モデルで観察された化合物1の相対有効血漿濃度である。化合物5を含むAlzet 浸透圧ポンプ(Durect Corp., Cupertino, CA)の腹膜内の埋め込みは、初期負荷投与量と併せて、化合物1を20ng/mlの期待有効血漿濃度を上回る濃度で24時間維持するために十分であった(図10)。
殆どの虚血性脳梗塞(〜80%)は、中大脳動脈(MCA)の領域でおこる。この損傷をマウスで模倣するために、中大脳動脈閉塞(MCAo)の管腔内モノフィラメントモデルを用いる。外科用フィラメントを外頸動脈(ECA)に挿入し、その末端がMCAの起始部を閉塞するまで内頚動脈(ICA)に通して、閉塞をもたらす。それによる血流遮断によって、MCA領域において脳梗塞がおこる[Longa、E.Z. et al., Reversible Middle Cerebral Artery Occlusion Without Craniectomy in Rats, Stroke, 20, 84-91(1989)]。この技術を用いて、MCAを1時間遮断した一時的閉塞を試験する。その後、フィラメントを取り除いて、24時間再潅流させた後に、Case Center for Imaging Researchで9.4T Bruker MRI スキャナーのT2-強調スキャンを使用して動物の脳を画像化した(図11)。図11は、「正常」マウス(左側のパネル)およびMCAoを1時間受けた後に24時間再潅流したマウス(右側のパネル)についての、大脳皮質、海馬、視床、扁桃および視床下部が存在する脳中心部のT2-強調MR画像から得た一つのスライスを示す。点線は脳の正中線を示すが、MCAoの脳においては脳浮腫の故に大幅なずれを示す。実線はMCAoの脳における梗塞領域を示す。
Claims (80)
- アクアポリンにより仲介される疾患または症状を処置または抑制する方法であって、それを必要とする患者に、アクアポリンの阻害剤であるフェニルベンズアミドを有効量で投与することを含んで成る方法。
- フェニルベンズアミドが、遊離または医薬上許容される塩の形態の式Iの化合物:
[式中、Xは、連結基を表し、この主鎖の原子数が2〜5であり(前記連結基は、置換されていてもよい)、Aは、水素原子、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよいC1〜C6アルキル基を表すか、あるいはAは、連結基Xと結合して、置換されていてもよい環状構造を形成してもよく、Eは、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、環Zは、式−O−A(式中、Aは、上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基および式−X−E(式中、XおよびEの各々は、上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基の他に1以上の置換基を有していてもよいアレーンを表すか、あるいは式−O−A(式中、Aが上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基および式−X−E(式中、XおよびEの各々は、上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基の他に1以上の置換基を有していてもよいヘテロアレーンを表す]
である、請求項1記載の方法。 - 式Iの化合物が、US2010/0274051A1に記載の式(I)の化合物、US7,700,655に記載の式(I)の化合物およびUS7,626,042に記載の式(I)の化合物から選択される、請求項2記載の方法。
- 式Iの化合物が、US2010/0274051A1に記載の化合物番号1〜223、US7,700,655に記載の化合物番号301〜555およびUS7,626,042に記載の化合物番号1〜151から選択される、請求項3記載の方法。
- R1が、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロおよびブロモから選択され;R3およびR5が、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロおよびブロモから選択され;R2およびR4が、両方Hである、請求項5記載の方法。
- R1が、クロロおよびブロモから選択され;R3およびR5が、両方トリフルオロメチルであり;R2、R4およびR6が全てHである、請求項6記載の方法。
- R6が、Hである、請求項5または6記載の方法。
- R6が、アセチルである、請求項5または6記載の方法。
- R1が、クロロおよびブロモから選択され;R3およびR5が、両方トリフルオロメチルであり;R2およびR4がHであり;R6がアセチルである、請求項8記載の方法。
- R1がクロロである、請求項7記載の方法。
- R1、R3およびR5が各々クロロであり、R2、R4およびR6が各々Hである、請求項6記載の方法。
- R1、R3およびR5が各々トリフルオロメチルであり、R2、R4およびR6が各々Hである、請求項6記載の方法。
- R6がC1−4アシルである、請求項5または6記載の方法。
- R6がアミノ酸の残基である、請求項5または6記載の方法。
- R6が、5〜6員非芳香族性複素環式環−カルボニル基、例えば複素環式環の環構成原子(環形成原子)として少なくとも1つの窒素原子を含み、該窒素原子がカルボニル基に結合している5〜6員非芳香族性複素環式環−カルボニル基であり、例えば前記5〜6員非芳香族性複素環式環は、1−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基および1−ピペラジニル基から選択され、前記複素環式環は1以上の置換基(例えば、アルキル基、アルキル−オキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から独立して選択される)により置換されていてもよく;例えば、R6が(モルホリン−4−イル)カルボニルである、請求項5または6記載の方法。
- R6が、N,N−二置換カルバモイル基であり、前記カルバモイル基の2つの置換基は、それらが結合する窒素原子と共に一体となって、置換されていてもよい窒素含有複素環基を形成してもよい、請求項5または6記載の方法。
- R6が、(モルホリン−4−イル)カルボニル基である、請求項5または6記載の方法。
- R6が、置換されたホスホノ基、例えばジベンジルホスホノ基であるか、または置換されていないホスホノ基である、請求項5または6記載の方法。
- フェニルベンズアミドが、ニクロサミドである、請求項1記載の方法。
- 処置または抑制される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 処置または制御される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、低酸素症、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 処置または制御される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、髄膜炎、急性高山病、低酸素症、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 処置される症状が、低酸素症の結果生じる脳浮腫、例えば、心不全またはその他の脳への血液潅流の遮断により引き起こされる低酸素症の結果生じる脳浮腫である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 処置される症状が、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる脳浮腫、または侵襲性の中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 処置または抑制される症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 処置または制御される症状が、癲癇、網膜虚血、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎または片頭痛である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 処置される症状が、抑制されたまたは過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- アクアポリンにより仲介される疾患または症状の処置または抑制において使用するための、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物。
- アクアポリンにより仲介される疾患または症状を処置または抑制するため、例えば請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法において使用するための医薬の製造における、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物の使用。
- アクアポリンにより仲介される疾患または症状の処置または抑制において使用するための、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物を医薬上許容し得る希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病およびループス脳炎の結果生じる脳浮腫)、あるいは微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、あるいは侵襲性の中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫、あるいは網膜浮腫、または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)を処置または抑制する方法であって、AQP4阻害剤、例えばAQP4に結合する化合物を、必要な患者に有効量で投与することを含んで成る方法。
- AQP4阻害剤が、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項35記載の方法。
- AQP4阻害剤が、請求項1〜23のいずれか一項に記載のフェニルベンズアミドである、請求項35または36記載の方法。
- 処置または抑制される症状が、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる浮腫、あるいは微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、あるいは侵襲性の中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫、または例えば脊髄浮腫(例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)である、請求項35記載の方法。
- 低ナトリウム血症および過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)から選択される症状を処置または抑制する方法であって、アクアポリン−2(AQP2)の阻害剤を、必要な患者に有効量で投与することを含んで成る方法。
- AQP2阻害剤が、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項39記載の方法。
- AQP2阻害剤が、請求項1〜23のいずれか一項に記載のフェニルベンズアミドである、請求項39または40記載の方法。
- 癲癇、網膜虚血、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎および片頭痛から選択される症状を処置または抑制する方法であって、AQP4阻害剤を、必要な患者に有効量で投与することを含んで成る方法。
- AQP4阻害剤が、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項42記載の方法。
- AQP4阻害剤が、請求項1〜23のいずれか一項に記載のフェニルベンズアミドである、請求項42または43記載の方法。
- アクアポリンにより仲介される疾患または症状を処置または抑制する方法であって、フェニルベンズアミドをアクアポリンを阻害するの有効な量で、必要な患者に投与することを含んで成る方法。
- フェニルベンズアミドが、ニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項45記載の方法。
- フェニルベンズアミドが、請求項1〜23のいずれか一項に記載のフェニルベンズアミドである、請求項45または46記載の方法。
- 処置または抑制される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病またはループス脳炎の結果生じる脳浮腫)、あるいは微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、あるいは侵襲性の中枢神経系処置(例えば神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫、あるいは網膜浮腫、または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 処置または抑制される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、髄膜炎、急性高山病、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 処置または抑制される症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 処置または抑制される症状が、癲癇、網膜虚血、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎および片頭痛から選択される、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 処置される症状が、抑制されたまたは過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)である、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。
- アクアポリンに有効量のフェニルベンズアミドを接触させることを含んで成る、アクアポリンを阻害する方法。
- フェニルベンズアミドが、ニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項53記載の方法。
- フェニルベンズアミドが、請求項1〜23のいずれかに記載のフェニルベンズアミドである、請求項53または54記載の方法。
- 有効量のフェニルベンズアミドを投与することを含んで成る、アクアポリンにより仲介される疾患または症状に罹患している患者においてアクアポリンを阻害する方法。
- フェニルベンズアミドが、ニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項56記載の方法。
- フェニルベンズアミドが、請求項1〜23のいずれかに記載のフェニルベンズアミドである、請求項56または57記載の方法。
- 処置または抑制される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病またはループス脳炎の結果生じる脳浮腫)、あるいは微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、あるいは侵襲性の中枢神経系処置(例えば神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫、あるいは網膜浮腫、または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項56〜58のいずれかに記載の方法。
- 処置または抑制される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、髄膜炎、急性高山病、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項56〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 処置または抑制される症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、請求項56〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 処置または抑制される症状が、癲癇、網膜虚血、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎および片頭痛から選択される、請求項56〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 処置される症状が、抑制されたまたは過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)である、請求項56〜58のいずれか一項に記載の方法。
- アクアポリンにより仲介される疾患または症状に罹患している患者においてアクアポリンを阻害するための、フェニルベンズアミドを含む医薬組成物の使用。
- フェニルベンズアミドが、ニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項64の使用。
- フェニルベンズアミドが、請求項1〜23のいずれかに記載のフェニルベンズアミドである、請求項64または65の使用。
- 症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病、およびループス脳炎の結果生じる脳浮腫)、あるいは微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、侵襲性の中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激の結果生じる浮腫)、あるいは網膜浮腫、または例えば脊髄浮腫(例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項64〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、請求項64〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 症状が、癲癇、網膜虚血、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎および片頭痛から選択される、請求項64〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 症状が、過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)から選択される、請求項64〜66のいずれか一項に記載の使用。
- アクアポリンにより仲介される疾患または症状を処置または抑制するための医薬の製造におけるフェニルベンズアミドの使用であって、該医薬が、アクアポリンを阻害するのに有効な量でフェニルベンズアミドを含む、使用。
- フェニルベンズアミドが、ニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項71記載の使用。
- フェニルベンズアミドが、請求項1〜23のいずれかに記載のフェニルベンズアミドである、請求項71または72記載の使用。
- 症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病およびループス脳炎の結果生じる脳浮腫)、あるいは微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、あるいは侵襲性の中枢神経系処置(例えば神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫、あるいは網膜浮腫、または例えば脊髄浮腫(例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項71〜73のいずれか一項に記載の使用。
- 症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、請求項71〜73のいずれか一項に記載の使用。
- 症状が、癲癇、網膜虚血、心筋虚血、心筋の虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎および片頭痛から選択される、請求項71〜73のいずれか一項に記載の使用。
- 症状が、過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果から生じるもの)から選択される、請求項71〜73のいずれか一項に記載の使用。
- 患者がヒトである、上記請求項のいずれか一項に記載の方法または使用。
- 化合物の作用開始が、かなり急速である、上記請求項のいずれか一項に記載の方法または使用。
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