ES2211460T3 - Compuestos de 1,4-dihidropiridina sustituidos con un heteroalrilo de 5 miembros como antagonistas de la bradiquinina. - Google Patents

Compuestos de 1,4-dihidropiridina sustituidos con un heteroalrilo de 5 miembros como antagonistas de la bradiquinina.

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ES2211460T3
ES2211460T3 ES00310793T ES00310793T ES2211460T3 ES 2211460 T3 ES2211460 T3 ES 2211460T3 ES 00310793 T ES00310793 T ES 00310793T ES 00310793 T ES00310793 T ES 00310793T ES 2211460 T3 ES2211460 T3 ES 2211460T3
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre 2-[2-[4-[[1-(aminometil)ciclohexil]metil]-1-piperazinil]-2- oxoetil]-4-(2, 6-diclorofenil)-6-[2-(1, 3-tiazol-2-il)etil]- 1, 4-dihidro-3, 5-piridindicarboxilato de dimetilo; 4-(2, 6-diclorofenil)-2-[2-[4-[[1- [(dimetilamino)metil]ciclopentil]metil]-1-piperazinil]-2- oxoetil]-6-[2-(1, 3-tiazol-2-il)etil]-1, 4-dihidro-3, 5- piridindicarboxilato de dimetilo; 4-(2, 6-diclorofenil)-2-[2-[4-[[1- [(dietilamino)metil]ciclopentil]metil]-1-piperazinil]-2- oxoetil]-6-[2-(1, 3-tiazol-2-il)etil]-1, 4-dihidro-3, 5- piridindicarboxilato de dimetilo; 4-(2, 6-diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[[1-(1- pirrolidinilmetil)ciclopentil]metil]-1-piperazinil]etil]-6- [2-(1, 3-tiazol-2-il)etil]-1, 4-dihidro-3, 5- piridindicarboxilato de dimetilo; 4-(2, 6-diclorofenil)-2-[2-[4-[3-metil-3-(2-oxo-1- pirrolidinil)butil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1, 3- tiazol-2-il)etil]-1, 4-dihidro-3, 5-piridindicarboxilato de dimetilo; 4-(2, 6-diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[[1-[(2-oxo-1- pirrolidinil)metil]ciclopentil]metil-1-piperazinil]etil]-6- [2-(1, 3-tiazol-2-il)etil]-1, 4-dihidro-3, 5- piridindicarboxilato de dimetilo; 4-(2, 6-diclorofenil)-2-[2-[4-[4-metil-4-(2-oxo-1- pirrolidinil)pentil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1, 3- tiazol-2-il)etil]-1, 4-dihidro-3, 5-piridindicarboxilato de dimetilo; 4-(2, 6-diclorofenil)-2-[2-[4-[1- [(etilamino)metil]ciclohexil]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-6- [2-(1, 3-tiazol-2-il)etil]-1, 4-dihidro-3, 5- piridindicarboxilato de dimetilo; y 4-(2, 6-diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[8-(2-oxo-1-.

Description

Compuestos de 1,4-dihidropiridina sustituidos con un heteroarilo de 5 miembros como antagonistas de la bradiquinina.
Esta invención se refiere a compuestos novedosos de 1,4-dihidropiridina. Estos compuestos son útiles como antagonistas de la bradiquinina y por tanto, son útiles en el tratamiento de la inflamación, asma, rinitis alérgica, dolor o similares, en mamíferos, especialmente en seres humanos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos anteriores.
Antecedentes de la técnica
La bradiquinina ("BK") se genera en condiciones normales en mamíferos por la acción de varias enzimas plasmáticas tales como la calicreína sobre los cininógenos de elevado peso molecular. Está ampliamente distribuida en mamíferos, como lo están sus dos subtipos de receptores, B_{1} y B_{2}. Las acciones de la BK en el receptor B_{2} incluyen principalmente la contracción de las preparaciones arteriales y venosas, aunque también puede causar la relajación de los vasos periféricos de resistencia.
Sin embargo, muchas de las funciones más importantes de la BK, tales como el aumento en la permeabilidad vascular, el dolor y la vasodilatación, están mediados por el receptor B_{2}. Se cree que estos efectos en el receptor B_{2} son responsables del papel de la BK en numerosas enfermedades, tales como la inflamación, la enfermedad cardiovascular, el dolor y el resfriado común. De aquí que los antagonistas en el receptor B_{2} deban encontrar considerables aplicaciones terapéuticas. Por tanto, la mayoría de los esfuerzos en esta área se han dirigido en su mayoría a análogos peptídicos de la estructura de la BK, algunos de los cuales se han estudiado como agentes analgésicos y antiinflamatorios.
La Publicación Internacional Número WO 96/06082 describe una variedad de compuestos de 1,4/dihidropiridina que tienen un grupo piperazinilcarbonilmetilo en la posición 2, como antagonistas de la bradiquinina.
Sería deseable que se proporcionara un antagonista no peptídico del receptor B_{2}, que tenga una actividad antagonista B_{2} mejorada y una buena estabilidad metabólica frente a los microsomas hepáticos humanos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre:
2-[2-[4-[[1-(aminometil)ciclohexil]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-
1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[[1-[(dimetilamino)metil]ciclopentil]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[[1-[(dietilamino)metil]ciclopentil]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridincarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[[1-(1-pirrolidinilmetil)ciclopentil]metil]-1-piperazinil]etil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridincarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[3-metil-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)butil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)
etil]-1,4-dihidro-3,5-piridincarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[[1-[(2-oxo-1-pirrolidinil)metil]ciclopentil]metil-1-piperazinil]etil]-6-[2-(1,3-
tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridincarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[4-metil-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)pentil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridincarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[1-[(etilamino)metil]ciclohexil]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,
4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo; y
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[8-(2-oxo-1-pirrolidinil)biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-piperazinil]carbonil]-6-[2-(1,
3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridincarboxilato de dimetilo;
o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos de 1,4-dihidropiridina de esta invención tienen una acción antagonista hacia la bradiquinina y por tanto, son útiles en terapéutica, particularmente para el tratamiento de la inflamación, artritis reumatoide, cistitis, edema cerebral postraumático y postisquémico, cirrosis hepática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado común, alergias, asma, pancreatitis, quemaduras, infección vírica, lesión cefálica, traumatismo múltiple, rinitis, insuficiencia hepatorrenal, diabetes, metástasis, pancreatitis, neovascularización, opacidad corneal, glaucoma, dolor ocular, hipertensión ocular o similares en mamíferos, especialmente en seres humanos.
Los compuestos de 1,4-dihidropiridina de esta invención tienen una acción antagonista hacia la bradiquinina y por tanto, son útiles en terapéutica, particularmente para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, traumatismo craneal, edema cerebral posquirúrgico, edema cerebral (general), edema cerebral citotóxico (tal como el asociado con tumores cerebrales, apoplejía, traumatismo craneal, etc.), edema cerebral asociado con enfermedades metabólicas (insuficiencia renal, enfermedades metabólicas pediátricas, etc.), artritis reumatoide, osteoartritis, migraña, dolor neuropático, prurito, tumor cerebral, seudotumor cerebral, glaucoma, hidrocefalia, traumatismo de la médula espinal, edema de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades respiratorias, diuresis, calciuresis natriurética, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), lesión cerebral postraumática, picazón, sepsis o similares en mamíferos, especialmente en seres humanos.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la bradiquinina, en un sujeto mamífero, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de 1,4-dihidropiridina de la invención descrito anteriormente.
Además, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de la inflamación, artritis reumatoide, cistitis, edema cerebral postraumático y postisquémico, cirrosis hepática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado común, alergias, asma, pancreatitis, quemaduras, infección vírica, lesión cefálica, traumatismo múltiple, rinitis, insuficiencia hepatorrenal, diabetes, metástasis, pancreatitis, neovascularización, opacidad corneal, glaucoma, dolor ocular, hipertensión ocular o similares, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de 1,4-dihidropiridina de la invención, descrito anteriormente, o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, traumatismo craneal, edema cerebral posquirúrgico, edema cerebral (general), edema cerebral citotóxico (tal como el asociado con tumores cerebrales, apoplejía, traumatismo craneal, etc.), edema cerebral asociado con enfermedades metabólicas (insuficiencia renal, enfermedades metabólicas pediátricas, etc.), artritis reumatoide, osteoartritis, migraña, dolor neuropático, prurito, tumor cerebral, seudotumor cerebral, glaucoma, hidrocefalia, traumatismo de la médula espinal, edema de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades respiratorias, diuresis, calciuresis natriurética, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), lesión cerebral postraumática, picazón o sepsis, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de 1,4-dihidropiridina de la invención, descrito anteriormente, o su vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención proporciona un uso de un compuesto de un compuesto de 1,4-dihidropiridina de la invención, descrito anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, artritis reumatoide, cistitis, edema cerebral postraumático y postisquémico, cirrosis hepática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado común, alergias, asma, pancreatitis, quemaduras, infección vírica, lesión cefálica, traumatismo múltiple, rinitis, insuficiencia hepatorrenal, diabetes, metástasis, pancreatitis, neovascularización, opacidad corneal, glaucoma, dolor ocular, hipertensión ocular o similares.
Además, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de 1,4-dihidropiridina de la invención, descrito anteriormente, un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más de otros principios farmacológicamente activos.
Síntesis general
En los siguientes esquemas:
(A)_{n} es 2,6-dicloro;
R^{1} y R^{2} son metilo;
R^{4} es 1,3-tiazoli-2-il;
R^{4} es hidrógeno;
Y es -(CH_{2})-;
n es 2; y
R^{3} se selecciona entre:
Aminometilciclohexilmetilo
1-(dimetilaminometil)ciclopentilmetilo
1-(dietilaminometil)ciclopentilmetilo
1-(1-pirrolidinilmetil)ciclopentilmetilo
4-metil-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)pentilo
1-(2-oxo-1-pirrolidinilmetil)ciclopentilmetilo
3-metil-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)butilo
1-(etilaminometil)ciclohexil
2-oxo-2[4-[8-2-oxo-1-pirrolidinil)biciclo[3.2.1]oct-3-ilo
Los compuestos de 1,4-dihidropiridina de esta invención pueden prepararse mediante una diversidad de procedimientos sintéticos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de 1,4-dihidropiridina, pueden prepararse mediante la reacción del compuesto (II) con el compuesto (III), seguido, si se desea, por la conversión de un compuesto (III) en el que R^{3} es H en un compuesto (III) en el que R^{3} es distinto de H, como se indica en el siguiente Procedimiento de Preparación A.
Procedimiento de Preparación A
1
(en el que Z es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, alquilo C_{1-4}) tal como metilo y etilo; y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente).
En el Procedimiento de Preparación A, cuando Z es el alquilo inferior, el compuesto (II) puede someterse primero a la saponificación selectiva del residuo éster en la posición 2 del anillo de la dihidropiridina, seguido por la acidificación para dar un ácido libre, que se asocia con el compuesto (III) para dar la 1,4-dihidropiridina (I). Cuando Z es H, el compuesto (II) puede asociarse directamente con el compuesto (III) para obtener la 1,4-dihidropiridina (I).
La saponificación selectiva y la acidificación pueden llevarse a cabo mediante procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la saponificación selectiva se lleva a cabo mediante el tratamiento con hidróxido de sodio en un disolvente adecuado inerte a la reacción a una temperatura en el intervalo desde -20ºC hasta 40ºC, normalmente desde 10ºC hasta 30ºC durante de 3 minutos a 4 horas, normalmente de 15 minutos a 1 hora. En un procedimiento típico, la acidificación se lleva a cabo mediante el tratamiento con ácido clorhídrico diluido en un disolvente adecuado inerte a la reacción tal como agua a una temperatura en el intervalo desde 0ºC hasta 30ºC, normalmente desde 5ºC hasta 25ºC durante de 1 minuto a 1 hora, normalmente de 5 minutos a 15 minutos.
La 1,4-dihidropiridina (I) puede obtenerse a partir de la 1,4-dihidropiridina (II) correspondiente, en la que R^{3} es H, mediante una reacción de acoplamiento entre el ácido obtenido y la piperazina sustituida en 4-N. La condensación puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción, tal como los disolventes orgánicos acuosos o no acuosos (por ejemplo, tetrahidrofurano, DMF, dioxano, acetona, dimetoxietano y acetonitrilo); hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano (preferiblemente diclorometano) usando un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimida soluble en agua (WSC), 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino) fosfonio (BOP), dietil azodicarboxilato-trifenilfosfina, dietilcianofosfonato (DEPC), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorofosfato de bromotripirrolidino fosfonio (PyBrop[marca comercial]), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPC1), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio (HBTU) y cloroformiato de etilo. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo entre -30ºC hasta 40ºC, normalmente desde 0ºC hasta 25ºC durante de 10 minutos a 96 horas, normalmente de 30 minutos a 24 horas.
Además, cuando R^{3} es alquilo sustituido, las piperazinas sustituidas en 4-N (III) tal como se usan en el presente documento, o bien pueden ser conocidas o bien pueden prepararse mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, las piperazinas sustituidas en 4-N pueden prepararse por medio de (1) N-alquilación de la piperazina protegida en 1-N con el haluro de alquilo apropiado, R^{3}-halo, (2) aminación reductora de la piperazina protegida en 1-N con el aldehído o la cetona apropiados en presencia de un agente reductor, seguido por la desprotección del grupo que protege en 1-N, o (3) la adición de Michael de la piperazina protegida en 1-N con las cetonas, ésteres o amidas apropiados conjugados, o (4) la construcción del anillo de piperazina a partir de la amina sustituida en N. Los grupos protectores en 1-N adecuados incluyen, por ejemplo, el grupo bencilo, benciloxicarbonilo y t-butoxicarbonilo.
La alquilación reductora puede llevarse a cabo con el aldehído o la cetona apropiados en un disolvente adecuado inerte a la reacción, tal como los disolventes orgánicos acuosos o no acuosos (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, dimetoxietano y acetonitrilo); hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano (preferiblemente diclorometano), en presencia de un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi borohidruro de sodio a una temperatura en el intervalo desde -20ºC hasta 120ºC, normalmente desde 0ºC hasta 80ºC durante de 10 minutos a 1 semana, normalmente de 30 minutos a 96 horas, opcionalmente en presencia de tamices moleculares. Como alternativa, la alquilación puede realizarse mediante una síntesis de dos etapas. Una cetona puede tratarse con una amina en un disolvente inerte tal como el tolueno o el xileno, a una temperatura en el intervalo desde 80ºC hasta 130ºC, normalmente desde 100ºC hasta 120ºC durante de 10 horas a 2 semanas, normalmente de 1 día a 1 semana, preferiblemente de 3 a 5 días. El producto puede reducirse por hidrogenación en presencia del catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono y óxido de platino (IV), normalmente óxido de platino (IV) en un disolvente inerte tal como el etanol y el acetato de etilo, normalmente el acetato de etilo, a una temperatura en el intervalo desde 10ºC hasta 60ºC, normalmente desde 20ºC hasta 30ºC, durante de 1 hora a 3 días, normalmente de 3 horas a 10 horas.
La reacción de adición de Michael típica puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde 30ºC hasta 120ºC, normalmente desde 60ºC hasta 100ºC durante de 5 horas a una semana, normalmente de 10 horas a 4 días.
Procedimiento de Preparación B-I
Esquema B-1
2
(en el que Z es un alquilo inferior tal como metilo y etilo; y los otros símbolos son tal como se definieron 
\hbox{anteriormente).}
Este procedimiento utiliza la síntesis modificada de Hantzsch tal como se describe en A. Sausins y G. Duburs, Heterocycles, 1988, 27, 269. En este procedimiento, el éster beta-ceto (V) se hace reaccionar primero con benzaldehído sustituido (VI) para obtener el compuesto (VII). Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado inerte a la reacción. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y butano; éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como dicloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; amidas tales como N,N-dimetilformamida; y nitrilos tales como el acetonitrilo. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de 0ºC a 200ºC, preferiblemente desde 80ºC hasta 120ºC durante de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 6 horas. Si se desea, esta reacción puede catalizarse mediante una base tal como piperidina, piridina o alcóxido, o mediante un catalizador ácido tal como ácido acético, TiCl_{4} o ácido p-toluenosulfónico.
Después, el bencilideno (VII) tal como se obtuvo anteriormente se hace reaccionar con enamina (VIII) en presencia o en ausencia de un agente de condensación adecuado tal como los ácidos de Lewis, para obtener la 1,4-dihidropiridina (II). Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia o en ausencia del disolvente inerte a la reacción tal como se enumeró anteriormente. Sin embargo, esta reacción puede llevarse a cabo preferiblemente en ausencia de un disolvente. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de 0ºC hasta 200ºC, preferiblemente, desde 60ºC hasta 150ºC durante de 30 minutos a 48 horas, preferiblemente de 10 horas a 20 horas.
Además, los ésteres beta-ceto (V) que pueden usarse en el presente documento pueden prepararse mediante procedimientos conocidos como los mostrados por ejemplo en: (1) J. Labelled Compds. Radiopharm., 1989, 27, 599; (2) J. Org. Chem., 1989, 54, 3258; (3) J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1082; (4) J. C. S. Perkin I, 1979, 529; (5) Synthesis, 1986, 37; (6) J. C. S. Chem. Commun., 1977, 932, (7) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 18, 72 y (8) Tetrahedron Lett., 1983, 24, 5425. Los benzaldehídos (VI) que pueden usarse en el presente documento o bien pueden ser ya conocidos o pueden prepararse según los procedimientos presentados.
Procedimiento de Preparación B-II
Esquema B-II
3
(en el que todos los símbolos son tal como se definieron anteriormente).
Este procedimiento utiliza los tres componentes de la reacción de Hantzsch. En un procedimiento típico, el éster beta-ceto (V), el benzaldehído sustituido (VI) y la enamina (VIII) pueden calentarse juntos en un disolvente adecuado inerte a la reacción tal como se enumeró anteriormente (preferiblemente alcanoles inferiores tales como metanol y etanol). Preferiblemente, se añade como catalizador una pequeña cantidad de un ácido alcanoico inferior tal como el ácido acético. La mezcla de reacción puede calentarse de 80ºC hasta 200ºC, preferiblemente desde 100ºC hasta 140ºC durante de 30 minutos a 1 semana, normalmente desde 24 horas hasta 96 horas.
Procedimiento de Preparación B-III
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse mediante un procedimiento de esta invención de acuerdo con el Esquema B-III.
Esquema B-III
4
El Esquema B-III ilustra un procedimiento de esta invención para la preparación de un compuesto de fórmula (II) que comprende la etapa (a): adición de un compuesto de enamina de fórmula (VIII) a un compuesto alquileno de fórmula (VII) seguido por la etapa (b): reacción de ciclación catalizada por ácido del compuesto resultante en la etapa (a).
La primera etapa de adición (a) puede llevarse a cabo bajo las condiciones aplicadas a las reacciones de adición nuleofílica usando una base adecuada en un disolvente inerte a la reacción. Más preferiblemente, la reacción puede llevarse a cabo bajo las condiciones usadas comúnmente en la adición de tipo Michael. Las bases preferidas para esta reacción son aquellas usadas en las reacciones de tipo Michael. Los ejemplos de las bases preferidas incluyen haluros de alquilmagnesio conocidos como los reactivos de Grignard y alcóxidos de halomagnesio. Las bases más preferidas incluyen bromuro de alquil(C_{1}-C_{6})magnesio y bromuro de terc-butoxi-magnesio. Los disolventes preferidos usados en esta reacción incluyen alcanol(C_{1}-C_{4}), tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, dioxano, hexano, tolueno, 1,2-dimetoxi etano (DME) y similares. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde aproximadamente -150ºC hasta reflujo, preferiblemente desde aproximadamente -100ºC hasta 100ºC. En vista de la conveniencia, esta reacción puede llevarse a cabo a aproximadamente temperatura ambiente usando, por ejemplo, alcóxidos(C_{1}-C_{4}) de halomagnesio, haluros de alquil(C_{1}-C_{6})magnesio, hidruros metálicos, alcóxidos(C_{1}-C_{3}) metálicos, dialcóxidos(C_{1}-C_{3}) de magnesio, metal-n-butóxido, metal-sec-butóxido, metal-terc-butóxido o un carbonato metálico tal como el K_{2}CO_{3}. En caso de que la base sea K_{2}CO_{3}, la reacción transcurre eficazmente en THF. En caso de que la base sea CsF o KF, la reacción transcurre eficazmente en THF o metanol (MeOH) a una temperatura elevada tal como a aproximadamente 60ºC. En caso de que se use butil-litio (BuLi), la reacción transcurre eficazmente en THF a desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente -30ºC. En caso de que se usen alcóxidos(C_{1}-C_{4}) de halomagnesio o haluros de alquil(C_{1}-C_{6})magnesio, un disolvente preferido es el THF. El tiempo adecuado de la reacción oscila desde aproximadamente 3 minutos hasta aproximadamente 2 días, preferiblemente desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 40 horas.
La etapa (b) del procedimiento de ciclación posterior puede llevarse a cabo en presencia de un ácido protónico. Los ácidos protónicos adecuados incluyen ácido alcanoico(C_{1}-C_{6}) tales como ácido acético, ácido clorhídrico (HCl) y ácidos sulfónicos tales como el ácido p-toluenosulfónico. Se prefiere añadir un ácido de Lewis no protónico a la mezcla de reacción en combinación con el ácido protónico, cuando la base usada en la Etapa (a) es distinta a las bases de magnesio (VIII). Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde aproximadamente -150ºC hasta reflujo, preferiblemente desde aproximadamente -100ºC hasta 100ºC. El tiempo de reacción oscila desde aproximadamente 1 segundo hasta 5 días, preferiblemente desde 5 minutos hasta 20 horas.
Generalmente, las reacciones ilustradas en el Esquema B-III pueden llevarse a cabo a aproximadamente -78ºC usando nieve carbónica/acetona o nieve carbónica/metanol, aproximadamente a 0ºC usando un baño de hielo, a temperatura ambiente o a 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC o a aproximadamente temperatura ambiente.
Las etapas (a) y (b) de la reacción se realizan en el mismo vaso de reacción bajo condiciones suaves con alto rendimiento.
Un compuesto de enamina de fórmula (VIII) puede prepararse de acuerdo con los procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como aquellos ilustrados en el Esquema B-III-a.
Esquema B-III-a
5
Normalmente, un compuesto beta-ceto éster de fórmula (VIII-P) puede transformarse en un compuesto de fórmula (VIII) en la que R^{2}, R^{5} y Z son tal como se definieron anteriormente. Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción resolviendo gas amoniaco a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0ºC hasta 60ºC. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen alcanoles inferiores tales como metanol y etanol. Como alternativa, una disolución que contenga gas amoniaco dada anteriormente puede añadirse a una disolución que contenga un beta/ceto éster (VIII-P). La mezcla se hace reaccionar a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0ºC hasta 60ºC para dar el compuesto de enamina (VIII). Más convenientemente, el compuesto de fórmula (VIII) puede sintetizarse mediante una reacción del compuesto de fórmula (VIII-P) con hidrógeno carbonato de amonio o con acetato de amonio en un disolvente inerte a la reacción o puro a un intervalo desde temperatura ambiente hasta 120ºC, preferiblemente desde 30ºC hasta 80ºC. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen alcanoles inferiores, tales como metanol y etanol, DMF, CH_{3}CN o DMSO, aunque la reacción puede transcurrir más fácilmente sin disolvente.
Un compuesto alquileno de fórmula (VII) puede prepararse de acuerdo con los procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. El Esquema B-III-b ilustra una forma de realización del procedimiento de preparación.
Esquema B-III-b
6
Un compuesto carbonilo de fórmula (V) puede someterse a una reacción de acoplamiento con un compuesto aldehído de fórmula (VI) para dar el compuesto alquileno de fórmula (VII) de acuerdo con un procedimiento conocido. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (V) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) de acuerdo con un procedimiento presentado por L. Tietze et al. Liebigs Ann. Chem., págs. 321-329, 1988. Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción adecuado, por ejemplo un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno y xileno, un alcohol tal como metanol, etanol, propanol y butanol, un éter tal como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF), un hidrocarburo halogenado tal como dicloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano, una amida tal como N,N-dimetilformamida (DMF), y un nitrilo tal como el acetonitrilo. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en un intervalo desde aproximadamente 0ºC hasta temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente desde aproximadamente 80ºC hasta 120ºC para desde aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas, preferiblemente desde 30 minutos hasta 6 horas. Esta reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un catalizador ácido o básico. Los catalizadores básicos adecuados son tales como piperidina, piridina y alcóxido, y los catalizadores ácidos adecuados son tales como ácido acético, TiCl_{4} y ácido p-toluenosulfónico.
Un compuesto intermedio de fórmula (V) puede prepararse a partir de un compuesto conocido de acuerdo con un procedimiento conocido por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (V) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema B-III-c
Esquema B-III-c
7
Un compuesto aldehído (V-3), en el que R^{4} es tal como se definió anteriormente, se hace reaccionar con ácido malónico bajo condiciones básicas. Por ejemplo, esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base débil tal como la piperidina en un disolvente inerte a la reacción tal como la piridina para dar un compuesto de ácido carboxílico de fórmula (V-2). Como alternativa, el compuesto de fórmula (V-2) puede sintetizarse mediante la llamada "reacción de Heck". Por tanto, R^{4}-X' (X'=Cl, Br, I, trifluorometanosulfonato (OTf)) puede hacerse reaccionar con ácido acrílico en presencia de un catalizador de Pd apropiado en un disolvente inerte a la reacción, tal como DMF, H_{2}O, dimetilacetamida, N-etilpiperidina, trietilamina, tributilamina, tolueno, xileno, acetonitrilo, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidropirimidona, 1,3-dimetil-2-imidazolinona, 1-metil-2-pirrolidinona, tetrahidrofurano, dimetoxietano, t-butilmetileter, dimetilsulfóxido, sulforano, preferiblemente DMF, H_{2}O y tributilamina. El compuesto (V-2) así obtenido puede someterse a una reacción de sustitución nucleofílica alifática en presencia de un agente de acoplamiento para dar un compuesto de pentenoato de fórmula (V-1). Esta reacción puede llevarse a cabo primero convenientemente tratando el compuesto de fórmula (V-1) con un agente de acoplamiento tal como el N,N'-carbonildiimidazol en un disolvente inerte a la reacción tal como dimetilformamida, haciéndolo reaccionar después con un reactivo nucleofílico tal como CH_{3}O_{2}CCH_{2}COOK en presencia de un ácido de Lewis tal como el cloruro de magnesio. El primer tratamiento puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 60ºC, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente desde durante aproximadamente 1 minuto hasta 12 minutos. La segunda reacción puede llevarse a cabo a la temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0ºC hasta 100ºC, preferiblemente desde aproximadamente temperatura ambiente hasta 60ºC durante desde aproximadamente 1 minuto hasta 12 horas. El compuesto de fórmula (V-1) puede reducirse a través de un catalizador metálico bajo atmósfera de hidrógeno para dar el compuesto de fórmula (V) de acuerdo con un procedimiento conocido. Los catalizadores adecuados son tal como el catalizador de níquel de Raney y los catalizadores de metales nobles que incluyen el paladio sobre carbono y el hidróxido de paladio. Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol, a aproximadamente temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno a una presión apropiada durante aproximadamente desde 1 minuto hasta 12 horas. Como alternativa, un compuesto de fórmula (V) puede sintetizarse mediante la reducción de un compuesto de fórmula (V-2) y tras el acoplamiento nucleofílico del compuesto resultante de fórmula (V-1') con CH_{3}O_{2}CCH_{2}COOK tal como en las condiciones de reacción indicadas anteriormente.
Un compuesto de cetona de fórmula (V) y un compuesto de benzaldehído sustituido de fórmula (VI) también pueden prepararse según procedimientos conocidos (por ejemplo, (1) D. Scherling, J. Labelled Compds. Radiopharm., Vol. 27, pág. 599-, 1989, (2) C.R. Holmquist et al., J. Org. Chem., Vol. 54, pág. 3528-, 1989, (3) S. N. Huckin et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 96, pág. 1082-, 1974, (4) J. C. S. Perkin I, pág. 529-, 1979, (5) Synthesis, pág. 37, 1986, y (6) J. C. S. Chem. Commun., pág. 932-, 1977).
Procedimiento de Preparación B-IV
8
(en el que todos los símbolos son tal como se definieron anteriormente).
Este procedimiento también utiliza la reacción de tres componentes de Hantzsch tal como se mencionó anteriormente. Condiciones de reacción similares a las anteriores, también pueden usarse en este procedimiento.
La enamina (IX) o bien puede pueden ser compuestos conocidos o puede prepararse mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, la enamina (IX) puede prepararse haciendo reaccionar el beta-ceto éster (V) con amoniaco o sal de amonio. Más específicamente, el beta-ceto éster (V) también puede disolverse en un disolvente adecuado tal como los alcanoles inferiores (por ejemplo, metano y etanol). Se introduce una cantidad en exceso de gas amoniaco en la disolución a una temperatura de 0ºC a 60ºC. Como alternativa, se añade una disolución que contiene amoniaco disuelto en el disolvente anterior a la disolución que contiene el beta-ceto éster (V), y la mezcla resultante se hace reaccionar a una temperatura de 0ºC a 60ºC, para obtener la enamina (IX). Más convenientemente, el compuesto de fórmula (VIII) puede sintetizarse mediante una reacción del compuesto de fórmula (VIII-P) con hidrógeno carbonato de amonio o acetato de amonio en un disolvente inerte a la reacción o puro en un intervalo de temperatura ambiente a 120ºC, preferiblemente de 30ºC a 80ºC. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen los alcanoles inferiores, tal como metanol y etanol, DMF, CH_{3}CN o DMSO, aunque la reacción puede transcurrir más fácilmente sin disolvente.
Los compuestos de la invención (I) y los intermedios de los procedimientos de preparación mencionados anteriormente pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, tales como la recristalización o la purificación cromatográfica.
Síntesis general de la 1,4-dihidropiridina ópticamente activa
Los compuestos ópticamente activos de esta invención pueden prepararse mediante varios procedimientos. Por ejemplo, los compuestos ópticamente activos de esta invención pueden obtenerse mediante separación cromatográfica o cristalización fraccionada a partir de los compuestos finales o de los intermedios en la forma racémica de los mismos. Como alternativa, los compuestos ópticamente activos pueden prepararse mediante reacción ópticamente selectiva, hidrólisis enzimática o reacciones que usen intermedios ópticamente activos.
Por ejemplo, la 1,4-dihidropiridina ópticamente activa (I-o) puede prepararse mediante la reacción del compuesto (II-o) con el compuesto (III), seguido, si se desea, por la conversión del compuesto (III) en el que R^{3} es H en el compuesto (III) en el que R^{3} es distinto de H, tal como se indica en el Procedimiento de Preparación A-o si-
guiente.
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Procedimiento de Preparación A-o
9
(en la que Z es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, alquilo C_{1-4}) tal como metilo y etilo; y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente).
En el Procedimiento de Preparación A-I, cuando Z es alquilo inferior, el compuesto (III-o) puede someterse primero a la saponificación del residuo éster en la posición 2 del anillo de dihidropiridina, seguido por la acidificación para dar un ácido libre, que se asocia con el compuesto (III) para dar la 1,4-dihidropiridina (I-o). Cuando Z es H, el compuesto (II-o) puede asociarse directamente con el compuesto (III) para obtener la 1,4-dihidropiridina (I-o).
La saponificación selectiva y la acidificación pueden llevarse a cabo mediante procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la saponificación selectiva se lleva a cabo mediante el tratamiento con hidróxido de sodio en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como metanol, dioxano y tetrahidrofurano (THF) a una temperatura en el intervalo desde -20ºC hasta 40ºC, normalmente desde 10ºC hasta 30ºC durante de 3 minutos a 4 horas, normalmente de 15 minutos a 1 hora. En un procedimiento típico, la acidificación se lleva a cabo mediante el tratamiento con ácido clorhídrico diluido en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como agua, a una temperatura en el intervalo desde 0ºC hasta 30ºC, normalmente desde 5ºC hasta 25ºC durante de 1 minuto a 1 hora, normalmente de 5 minutos a 15 minutos.
Un compuesto (I-o) puede obtenerse a partir del compuesto (II-o) correspondiente en el que R^{3} es H, mediante una reacción de acoplamiento entre el ácido obtenido y la piperazina sustituida en 4-N. La condensación puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como los disolventes orgánicos acuosos o no acuosos (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, DMF, dimetoxietano y acetonitrilo); hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano (preferiblemente diclorometano) usando un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimida soluble en agua (WSC), 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino) fosfonio (BOP), dietil azodicarboxilato-trifenilfosfina, dietilcianofosfonato (DEPC), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorofosfato de bromotripirrolidino fosfonio (PyBrop[marca comercial]) y cloroformiato de etilo. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo entre -30ºC hasta 40ºC, normalmente desde 0ºC hasta 25ºC durante de 10 minutos a 96 horas, normalmente de 30 minutos a 24 horas.
Además, cuando R^{3} es alquilo sustituido, las piperazinas sustituidas en 4-N (III) tal como se usan en el presente documento, o bien pueden ser conocidas o bien pueden prepararse mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, las piperazinas sustituidas en 4-N pueden prepararse por medio de (1) N-alquilación de la piperazina protegida en 4-N con el haluro de alquilo apropiado, R^{3}-halo, (2) aminación reductora de la piperazina protegida en 4-N con el aldehído o la cetona apropiados en presencia de un agente reductor, seguido por la desprotección del grupo que protege al amino, o (3) la adición de Michael de la piperazina protegida en 4-N con la cetona, el éster o la amida apropiados, o (4) la construcción del anillo de piperazina a partir de la amina sustituida en N. Los grupos protectores del amino adecuados incluyen, por ejemplo, el grupo bencilo, benciloxicarbonilo y t-butoxicarbonilo.
La alquilación reductora puede llevarse a cabo con el aldehído o la cetona apropiados en un disolvente adecuado inerte a la reacción, tal como los disolventes orgánicos acuosos o no acuosos (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, dimetoxietano, acetonitrilo, metanol y etanol); hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano (preferiblemente diclorometano), en presencia de un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi borohidruro de sodio a una temperatura en el intervalo desde -20ºC hasta 120ºC, normalmente desde 0ºC hasta 80ºC durante de 10 minutos a 1 semana, normalmente de 30 minutos a 96 horas, opcionalmente en presencia de tamices moleculares. Como alternativa, la alquilación puede realizarse mediante una síntesis de dos etapas. Una cetona puede tratarse con una amina en un disolvente inerte tal como el tolueno o el xileno, a una temperatura en el intervalo desde 80ºC hasta 130ºC, normalmente desde 100ºC hasta 120ºC durante de 10 horas a 2 semanas, normalmente de 1 día a 1 semana, preferiblemente de 3 a 5 días. El producto puede reducirse por hidrogenación en presencia del catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono y óxido de platino (IV), normalmente óxido de platino en un disolvente inerte tal como el etanol y el acetato de etilo, normalmente el acetato de etilo, a una temperatura en el intervalo desde 10ºC hasta 60ºC, normalmente desde 20ºC hasta 30ºC, durante de 1 hora a 3 días, normalmente de 3 horas a 10 horas.
La reacción de adición de Michael típica puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde 30ºC hasta 120ºC, normalmente desde 60ºC hasta 100ºC durante de 5 horas a una semana, normalmente de 10 horas a 4 días.
Los intermedios ópticamente activos de fórmula (II) pueden prepararse mediante los procedimientos siguientes.
Procedimiento de Preparación B-I-o (Cristalización fraccionada)
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(en las que [B^{1} B^{2} B^{3}]NH^{+} es un residuo de amina quiral; Z es hidrógeno; R^{\text{*}}COOH y R^{\text{*}}SO_{3}H son ácidos quirales y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente).
En este procedimiento, un compuesto ácido (II-a) puede someterse a una cristalización fraccionada con una amina quiral tal como cinconidina, cinconina, quinina, burcina y fenetilamina o sus derivados, aminoácidos para obtener una sal amina (II-b). Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico, preferiblemente en un disolvente alcohólico puro o mezclado seleccionado entre metanol, etanol, 2-propanol y la mezcla de los mismos. La sal resultado puede purificarse adicionalmente mediante varias recristalizaciones. La sal pura así obtenida puede convertirse en el ácido carboxílico correspondiente (un enantiómero del compuesto (II) en el que Z es H) mediante un reparto entre el disolvente orgánico tal como el acetato de etilo o el diclorometano y la disolución ácida tal como el ácido clorhídrico diluido seguido por concentración. Por otra parte, la sal de la antípoda contenida en el líquido madre resultado puede convertirse en el ácido carboxílico correspondiente (un enantiómero del compuesto (II) en el que Z es H) mediante el mismo procedimiento descrito anteriormente después de la concentración del líquido madre. Este ácido puede purificarse adicionalmente mediante cristalización en disolventes orgánicos o inorgánicos para dar la antípoda. Esta cristalización del ácido puede realizarse varias veces, si es necesario, para mejorar su pureza óptica.
Además, el compuesto final (I-a) puede resolverse en las sales de ambos enantiómeros por el mismo procedimiento descrito anteriormente usando el ácido quiral. Las sales resueltas así obtenidas pueden convertirse en las aminas correspondientes (cada enantiómero de I-a) mediante un reparto entre el disolvente orgánico tal como el diclorometano y la disolución básica tal como el hidrógeno carbonato de sodio o el hidróxido de sodio.
Procedimiento de Preparación B-II-o (Hidrólisis Enzimática)
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(en la que Z^{1} es, por ejemplo, un grupo aciloximetilo; y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.)
En este procedimiento, un compuesto éster (II-d) se somete a hidrólisis enzimática para obtener un ácido carboxílico ópticamente activo (II-e) (Compuesto (II) en el que Z es H). La aplicación de la lipasa en la 1,4-dihidropiridina para la hidrólisis enantioselectiva se conoce en la bibliografía tal como H. Ebiike, et. al., Tetrahedron Letters, 32, 5805 (1991). Los grupos Z^{1} adecuados pueden incluir grupos aciloximetilos tales como el pivaloiloximetilo y el propioniloximetilo. La hidrólisis enzimática puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico acuoso, preferiblemente en una disolución etérea saturada acuosa tal como éter isopropílico, éter t-butil metílico o éter dietílico. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde 0ºC hasta 60ºC, preferiblemente desde 30ºC hasta 45ºC durante de 10 minutos a 4 semanas, preferiblemente de 1 día a 2 semanas.
Procedimiento de Preparación B-IV-o (ciclación enantioselectiva de Hantzsch)
El compuesto (II) puede obtenerse usando la ciclación enantioselectiva de Hantzsch. Esta ciclación puede llevarse a cabo mediante una condensación tanto con enona como con enamina unidas a auxiliares quirales o mediante la condensación de la enona (VII) y de la enamina (VIII) en presencia de un catalizador quiral. El principal precedente de la bibliografía (Tetrahedron Lett., (1988), 6437) para este proceso comprende la metodología SAMP/RAMP de Enders (tautómero quiral de hidrazona de la enamina). Existen otras variantes en la patente (documentos DE 87/3714438 y DE 84/3423105 de Bayer) que comprenden una enamina quiral formada a partir de la t-butilvalina.
Los compuestos de 1,4-dihidropiridina de esta invención poseen un centro asimétrico. Por tanto, los compuestos pueden existir en las formas separadas ópticamente activas (+) y (-), así como en la racémica de los mismos. La presente invención incluye todas estas formas dentro de su alcance. Los isómeros individuales pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos, tales como la reacción ópticamente selectiva o la separación cromatográfica en la preparación del producto final o de su intermedio.
La presente invención incluye las formas de sal de los compuestos (I) tal como se obtuvieron anteriormente.
En tanto que los compuestos de 1,4-dihidropiridina de esta invención son compuestos básicos, pueden formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de 1,4-dihidropiridina mencionados anteriormente de esta invención de fórmula (I) son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Las sales de adición de ácidos pueden prepararse mediante procedimientos convencionales.
Los compuestos de 1,4-dihidropiridina de la presente invención de fórmula (I) presentan una actividad significativa de unión al receptor de la bradiquinina y por tanto, son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de estados clínicos en mamíferos, especialmente en humanos. Tales estados incluyen inflamación, enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado común, alergias, asma, pancreatitis, quemaduras, infección vírica, lesión cefálica, traumatismo múltiple y similares.
Por tanto, estos compuestos se adaptan fácilmente al uso terapéutico como antagonistas de la bradiquinina para el control y/o el tratamiento de alguno de los estados clínicos mencionados anteriormente en mamíferos, incluyendo los humanos.
Además, puede esperarse que los compuestos de fórmula (I) tengan efectos terapéuticos más eficaces al coadministrarse con antagonistas H_{1}.
Adicionalmente, la presente invención también abarca una composición farmacéutica para el tratamiento de la inflamación, artritis reumatoide, cistitis, edema cerebral postraumático y postisquémico, cirrosis hepática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado común, alergias, asma, pancreatitis, quemaduras, infección vírica, lesión cefálica, traumatismo múltiple, rinitis, insuficiencia hepatorrenal, diabetes, metástasis, cistitis, pancreatitis, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, traumatismo craneal, edema cerebral posquirúrgico, edema cerebral (general), edema cerebral citotóxico (tal como el asociado con tumores cerebrales, apoplejía, traumatismo craneal, etc.), edema cerebral asociado con enfermedades metabólicas (insuficiencia renal, enfermedades metabólicas pediátricas, etc.), artritis reumatoide, osteoartritis, migraña, dolor neuropático, prurito, tumor cerebral, seudotumor cerebral, glaucoma, hidrocefalia, traumatismo de la médula espinal, edema de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades respiratorias, diuresis, calciuresis natriurética, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), lesión cerebral postraumática, picazón, sepsis o similares, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de 1,4-dihidropiridina de la invención y del antagonista H1 o de su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden emplearse ventajosamente en combinación con uno o más componentes terapéuticos seleccionados entre un agente antibiótico, antifúngico o antiviral, un antihistamínico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo o un fármaco antirreumático que modifique la enfermedad.
La combinación con un antihistamínico (antagonista H_{1}) es particularmente favorecedor para el uso en profilaxis y en el tratamiento del asma y de la rinitis. Ejemplos de antihistamina son clorfeniramina, bromfeniramina, clemastina, cetotifeno, azatadina, loratadina, terfenadina, cetiricina, astemizol, tacifilina, levocabastina, difenhidramina, temelastina, etolotifeno, acrivastina, azelastina, ebastina, mequitacina, KA-398, FK-613, mizolastina, MDL-103896, levocetiricina, furoato de mometasona, DF-1111301, KC-11404, carebastina, ramatroban, desloratadina, noberastina, selenotifeno, alinastina, E-4716, efletiricina, tritocualina, norastemizol, ZCR-2060, WY-49051, KAA-276, VUF-K-9015, tagoricina, KC-11425, epinastina, MDL-28163 terfenadina, HSR-609, acrivastina y BMY-25368.
Procedimiento para valorar las actividades biológicas
La actividad de los compuestos de 1,4-dihidropiridina de la presente invención, como antagonistas de la bradiquinina, se determina por su capacidad para inhibir la unión de la bradiquinina a los sitios de su receptor en el receptor B_{2} recombinante humano de la bradiquinina que se expresa en las células CHO-K1 (de Receptor Biology, Inc.) empleando ligandos radiactivos.
La actividad antagonista a la bradiquinina de los compuestos de 1,4-dihidropiridina se evalúa usando el procedimiento de ensayo estándar descrito, por ejemplo, en Baenzinger N. L., Jong Y-J. I., Yocum S. A., Dalemar L. R., Wilhelm B., Vaurek R., Stewart J. M., Eur. J. Cell Biol., 1992, 58, 71-80. Este procedimiento comprende esencialmente la determinación de la concentración del compuesto individual requerido para reducir la cantidad de ligandos radiomarcados de bradiquinina en un 50% en sus sitios de unión al receptor en células CHO-K1, proporcionando de ese modo valores característicos de CI_{50} para cada compuesto sometido a prueba.
Más específicamente, el ensayo se lleva a cabo de la siguiente forma. Primero, se desmenuzan tejidos del íleon de rata, cobaya o mono y se suspenden en tampón ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico) (PIPES) 25 mM (pH 6,8) que contiene 0,1 mg/ml de inhibidor de la tripsina de soja. Después, los tejidos se homogenizan usando un homogenizador Polytron ajustado a 7 durante 30 segundos tres veces, y luego se rehomogeniza con un homogenizador recubierto de Teflón. La suspensión homogeneizada se centrifugó a 1.200 x g durante 15 minutos. El aglomerado se rehomogenizó y luego se centrifugó a 1.200 x g durante 15 minutos. Este sobrenadante se centrifugó a 10.000 x g durante 60 minutos. Los sedimentos de tejido, la membrana de la célula CHO-K1 se suspenden en tampón PIPES 25 mM (pH 6,8) que contiene ditiotreitol 1,25 mM, bacitracina 1,75 \mug/ml, o-fenantrolina 1 mM, captopril 18,75 \muM, albúmina sérica bovina (BSA) 1,25 mg/ml, para preparar suspensiones de tejido/célula. Después, se colocaron 10 \mul de la disolución del compuesto del ensayo disuelta en tampón fosfato salino (PBS, pH 7,5) que contiene DMSO al 2% (final) y BSA al 0,1% (p/v) o 10 ml de bradiquinina 12,5 mM en PBS (pH 7,5) que contiene BSA al 0,1% (p/v), en una placa de reacción de 96 pocillos. Se añaden 15 \mul de [3H]bradiquinina 8,3 nM a la disolución del compuesto o a la disolución de bradiquinina en la placa de 96 pocillos. Finalmente, se añaden a la mezcla en la placa 100 \mul de la suspensión del tejido o de la celular y se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora en la oscuridad. Después de la incubación, se filtra el producto resultante en las placas de reacción a través del filtro LKB empapado previamente en polietilenimina al 0,1%. El filtrado se lavó usando un sistema automático Skatron para recoger las células. La radiactividad asociada al tejido se determina usando un contador de placa beta LKB. El valor de CI_{50} se determina usando la ecuación:
Unión (B) = B_{max}/(1+[I]IC_{50})
en la que [I] es la concentración del compuesto del ensayo.
Todos los compuestos preparados en los ejemplo de trabajo tal como se describen a continuación se ensayaron mediante este procedimiento, y mostraron un valor de CI_{50} de 1 nM hasta 50 nM en las células CHO-K1 con respecto a la inhibición de la unión a su receptor.
La actividad antagonista a la bradiquinina de los compuestos de 1,4-dihidropiridina in vivo se evaluó mediante un ensayo de pérdida de plasma. Este ensayo comprende esencialmente la determinación de la concentración del compuesto individual requerido para reducir al 50% la cantidad de pérdida de plasma inducida por la bradiquinina en la vejiga urinaria de la rata, dando de ese modo los valores característicos de DE_{50} para todos los compuestos ensayados.
Más específicamente, el ensayo se lleva a cabo de la siguiente forma. Se compran ratas Sprague-Dawlew machos de 3,5 semanas de edad a Charles River Japan Inc. Las ratas se alimentan con alimento para ganado (CRF de Charles River Japan, Inc.) y se mantienen en condiciones estándar (temperatura, 23\pm1ºC y humedad 55\pm5%) durante al menos 3 días. Las ratas se mantienen en ayuno durante la noche antes de los experimentos. Cada grupo de ensayo está constituido por 5 ratas.
La bradiquinina, comprada a Peptide Ins., se disuelve en solución fisiológica (cloruro de sodio al 0,9%) a una concentración de 10 nmol/ml. Los compuestos de 1,4-dihidropiridina del ensayo se disuelven o se suspenden a concentraciones diferentes en la solución salina fisiológica que contiene 10 mg/ml de azul de Evans (Wako Pure Chemical, Japón).
Se inyecta intraperitonealmente (i.p.) a las ratas captopril (5 mg/kg de peso corporal), y 20 minutos después se anestesia a las ratas mediante una administración de Nembutal (Abbott) (2,5 mg/kg de peso corporal). Cinco minutos más tarde, la disolución del compuesto del ensayo que contiene azul de Evans se inyecta intravenosamente (i.v.) a las ratas a una dosis de 3 ml/kg de peso corporal. Otros 5 minutos más tarde, se inyecta bradiquinina por vía i.v. a una dosis de 10 nmol/kg de peso corporal. Después de eso, se mata a las ratas mediante dislocación del cuello y se obtienen las vejigas urinarias. Las vejigas urinarias se tratan individualmente con 1 ml de formamida a 60ºC durante al menos 16 horas hasta extraer el azul de Evans del tejido. La absorbancia del extracto se mide espectrofotométricamente a 605 nm para determinar la concentración del colorante. El efecto del compuesto individual del ensayo se calcula como un porcentaje de la cantidad de azul de Evans que salió de la vejiga urinaria comparada con el control (solución salina para los compuestos del ensayo). Algunos compuestos preparados en los ejemplos de trabajo tal como se describen a continuación mostraron una notable actividad a una concentración de 0,2 mg/kg en la inhibición de la pérdida de la vejiga urinaria en este sistema de ensayo.
Ensayo del microsoma hepático humano
Se calculó el valor de T_{1/2} frente al microsoma hepático humano mediante un procedimiento convencional. Más específicamente, los microsomas hepáticos humanos (0,2 mg/ml) se mezclaron con 1 \muM del antagonista B_{2} de la quinina y se incubaron con él en presencia de NADP^{+} 1,3 mM, NADH 0,9 nM, glucosa-6-fosfato 3,3 mM, MgCl_{2} 3,3 mM y glocosa-6-fosfato deshidrogenasa (8 unidades/ml) en un volumen total de 1,2 ml tampón fosfato de potasio 100 mM, pH 7,4 a 37ºC. Se retiró de la mezcla de reacción una alícuota de 100 \mul a tiempos específicos de incubación (0, 5, 10, 30 minutos) y se mezcló con 1 ml del patrón interno que contiene acetonitrilo. Se precipitó la proteína mediante centrifugación a 1.800 x g durante 10 minutos y se tomó el sobrenadante resultante.
Se analizó el antagonista B_{2} de la quinina en las muestras mediante LS/MS/MS, en un espectrómetro de masas Sciex API-300 asociado con un sistema de HPLC de Hewlett-Packard HP1100. Se inyectó una muestra de 20 \mul al sistema de HPLC equipado con una columna Wakosil II 5C18 HG (2,0 x 150 mm). La fase móvil consistió en acetonitrilo al 80% que incluía acetato de amonio 10 mM, y la elución fue isocrática con una velocidad de flujo de 0,3 ml/min. Parte del eluyente de la columna de HPLC se introdujo en la fuente de ionización atmosférica mediante una interfase de pulverización iónica. Se determinó el valor de T_{1/2} usando la ecuación:
T_{1/2} = 0,693/k
en la que k es la constante de velocidad de eliminación del compuesto del ensayo.
Los compuestos de fórmula (I) muestran una actividad biológica excelente in vitro e in vivo como antagonistas de la bradiquinina. Adicionalmente, el compuesto de fórmula (I) fue más estable frente al metabolismo en comparación con la 1,4-dihidropiridina estructuralmente relacionada descrita en el documento WO 96/06082 en los experimentos del ensayo de microsomas hepáticos humanos. Los compuestos más preferidos tal como se mencionaron anteriormente de los Ejemplos de Trabajo mostraron valores de T_{1/2} de más de 20 minutos.
Los compuestos de 1,4-dihidropiridina de fórmula (I) de esta invención pueden administrarse a los mamíferos por vía oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos se administran a los seres humanos de forma más deseable en dosis que oscilan de 0,3 mg a 750 mg por día, preferiblemente de 10 mg a 500 mg por día, aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo del peso y estado del sujeto que se está tratando, el estado de la enfermedad que se está tratando y la vía particular de administración elegida. Sin embargo, por ejemplo, un nivel de dosificación que está en el intervalo de 0,06 mg a 2 mg por kg de peso corporal por día se emplea más deseablemente para el tratamiento de la inflamación.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables o diluyentes por alguna de las vías anteriores previamente indicadas, y tal administración puede llevarse a cabo en dosis individuales o múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos novedosos de la invención puede administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, tabletas, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden endulzarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación en niveles de concentración que varían desde un 5% a un 70% en peso, preferiblemente de un 10% a un 50% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dipotásico y glicina, junto con diversos desintegrantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de la granulación como la polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, también son con frecuencia muy útiles para fines de compresión los agentes lubricantes tales como estearato magnésico, lauril sulfato sódico y talco. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden también emplearse como cargas en las cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el principio activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, sustancias colorantes o tintes, y, si se desea, emulsificantes y/o agentes suspensores así como, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de las mismas.
Para la administración parenteral, pueden emplearse disoluciones de un compuesto de la presente invención en aceite bien de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deben ser tamponadas adecuadamente (preferiblemente pH >8) si fuera necesario, y el líquido diluyente primero debe hacerse isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular, y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones bajo condiciones acuosas estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan estados inflamatorios de la piel, y esto puede hacerse preferiblemente por medio de cremas, gelatinas, geles, pastas, pomadas y similares, según la práctica farmacéutica estándar.
Ejemplos
La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitativos, en los que, a menos que se indique lo contrario: todas las operaciones se llevan a cabo a temperatura de la habitación, o ambiente, esto es en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación del disolvente se lleva a cabo usando un evaporador rotativo a presión reducida con una temperatura del baño de hasta 60ºC; las reacciones se controlan por cromatografía en capa fina (tlc) y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración; los puntos de fusión (p.f.) dados son sin corregir (el polimorfismo puede dar como resultado diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se asegura por al menos una de las siguientes técnicas: tlc (Merck sílica gel 60 F_{254} con platos TLC pre-recubiertos o Merck NH_{2} F^{254s} con platos de HPTLC pre-recubiertos), espectroscopia de masa, resonancia magnética nuclear (RMN), espectro de absorción infrarroja (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan solo para fines ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo usando gel de sílice de Merck 60 (malla de 230-400 ASTM) o Fuji Silysia Chromatorex® DU3050 (Amino Type, 30 -50 \mum). Los datos de espectros de masa de baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masa Automass 120 (JEOL). Los datos de espectros de masa de baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro de masa Quattro II (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 espectrómetro) o 300 MHz (JEOL JNM-LA300) usando cloroformo deuterado (99,8% D) o dimetilsulfóxido (99,9% D) como disolventes a menos que se indique lo contrario, en relación con el tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas con: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, m = multiplete, a = ancho, etc.. Los espectros IR se midieron por un espectrómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470). Las rotaciones ópticas se midieron usando un Polarímetro Digital JASCO DIP-370 (Japan Spectroscolpic CO, Ltd.).
Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)).
Ejemplo 1 2-[2-[4-[[1-(Aminometil)ciclohexil]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo A. [1-[(4-Bencil-1-piperazinil)metil]ciclohexil]metanamina
Una suspensión de 1-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]ciclohexanocarbonitrilo (3,2 g/10,8 mmoles) y LAH (1,6 g/43,2 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) se puso a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, el exceso de reactivo se extinguió con éter dietílico saturado con agua y la suspensión gris resultante se agitó hasta que la suspensión se volvió una suspensión blanca. La suspensión resultante se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío dando un producto bruto (3,2 g/cuant.).
EM(m/z) 301 (M^{+})
A. [1-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]ciclohexil]metil carbamato de terc-butilo
Una mezcla del bruto resultante, dicarbonato de di-terc-butilo (3,2 ml/15,9 mmol) y trietilamina (4,4 ml/31,8 mmoles) en diclorometano (50 ml) se agitó toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (200 ml), y después la mezcla se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) sucesivamente. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Si / malla de 230-400 / diclorometano: metanol = 100:0-100:1-100:2) dando un aceite marrón pálido (3,0 g/70%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34-7,20 (m, 5H), 6,96-6,85 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,12 (d, J=4, 8Hz, 2H), 3,62-2,38 (m, 8H), 2,26 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,72-1,14 (m, 10H) ppm.
C. [1-(1-Piperazinilmetil)ciclohexil]metilcarbamato de terc-butilo
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-C como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,83-6,72 (m, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,13 (d, J=5,1 Hz, 2H), 2,92-2,82 (m, 4H), 2,56-2,42 (m, 4H), 2,24 (s, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,12 (m, 8H) ppm.
D. 2-[2-[4-[1-[[(terc-butoxicarbonil)amino]metil] ciclohexil]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 -D como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,33 (s a, 1H), 7,72 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,14 (s a, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,08 (s a, J=14,8 Hz, 1H), 3,81 (d, J=15,1 Hz, 1H), 3,70-3,55 (m, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,40-3,25 (m, 2H), 3,20-2,95 (m, 2H), 2,60- 2,42 (m, 4H), 2,26 (s, 2H), 1,50-1,00 (m, 10H), 1,43 (s, 9H) ppm.
E. 2-[2-[4-[[1-(aminometil)ciclohexil]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo
Una disolución de 2-[2-[4-[1-[[(terc-butoxicarbonil)amino]metil]ciclohexil]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo (1,8 g/2,2 mmol) en HCl-acetona 2 N (6 ml, 12 ml) se calentó a 70ºC durante 6 horas. Después de enfriar, la disolución se basificó con NaHCO_{3} sat. y se extrajo con diclorometano (100 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (NH_{2} gel/malla de 200-350 /50g/ diclorometano:metanol = 100:0-100:1-100:2-100:5) dando una goma amarilla (1,3 g/84%).
Base libre
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,34 (s a, 1H), 7,72 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,05 (d, J=15,5 Hz, 1H), 3,83 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,64-3,48 (m, 5H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,40-3,26 (m,3H), 2,65 (s a, 2H), 2,56-2,45 (m, 4H), 2,25 (s, 2H), 1,68-1,18 (m, 12H) ppm.
Sal HCl.
p.f. 206-210ºC (desc.)
IR (KBr) v_{max}: 3404, 2945, 1685, 1624, 1508, 1434, 1296, 1188 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,05 (s a, 1H), 7,62 (d a, J=3,3 Hz, 1H), 7,51 (d a, J=3,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,05 (t, J=8,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,20-2,60 (m, 18H), 1,60-1,20 (m, 10H) ppm.
EM (m/z): 704 (M+H)^{+}, 702 (M-H)^{-}
Ejemplo 2 4-(2,6-Diclorofenil)-2-[2-[4-[[1-[(dimetilamino)metil]ciclopentil]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo A. N,N-Dimetil-N-[1-(1-piperazinilmetil)-ciclopentil]-metanamina
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-C como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,90-2,78 (m, 4H), 2,52-2,42 (m, 4H), 2,26 (s, 8H), 2,23 (s, 2H), 2,07(s a, 1H), 1,65-1,50 (m, 4H), 1,50-1,30 (m, 4H) ppm.
B. 4-(2,6-Diclorofenil)-2-[2-[4-[[1-[(dimetilamino)metil] ciclopentil]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 -D como un sólido amarillo.
Base libre
IR(KBr) v_{max}: 3676, 2949, 1697, 1629, 1508, 1433 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (s a, 1H), 7,72 (d, 3,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,03 (d, J=15,1 Hz, 1H), 3,85 (d, J=15,2 Hz, 1H), 3,64-3,50 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,42-3,24 (m, 3H), 3,10-2,94 (m, 1H), 2,63-2,30 (m, 14H), 1,68-1,40 (m, 8H) ppm,
EM (m/z): 718 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3 4-(2,6-Diclorofenii)-2-[2-[4-[[1-[(dietilamino)metil]ciclopentil]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo A. N,N-Dietil-N-[1-(1-piperazinilmetil)ciclopentil]metanamina
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-C como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,88-2,78 (m, 4H), 3,55 (c, J=7,1 Hz, 4H), 2,48-2,40 (m, 4H), 2,31 (s, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,65-1,25 (m, 8H), 0,96 (t, J=7,1 Hz, 6H) ppm.
B. 4-(2,6-Diclorofenil)-2-[2-[4-[[1-[(dietilamino)metil]ciclopenti]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-D como un sólido amarillo.
Base libre
IR(KBr) v_{max}: 3292, 2949, 1697, 1630, 1508, 1433 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (s a, 1H), 7,72 (d, 3,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,03 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J=15,2 Hz, 1H), 3,65-3,52 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,42-3,24 (m, 3H), 3,10-2,94 (m, 1H), 2,80-2,30 (m, 12H), 1,68-1,30 (m, 8H), 1,18-0,98 (m, 6H) ppm.
EM (m/z): 746 (M+H)^{+}
Ejemplo 4 4-(2,6-Diclorofenii)-2-[2-oxo-2-[4-[[1-(1-pirrolidinilmetil)ciclopentil]metil]-1-piperazinil]etil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo A. 1-[[1-(Pirrolidinil)ciclopentil]metil]piperazina
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-C como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,40-3,15 (m, 6H), 3,10-2,92 (m, 6H), 2,32-2,10 (m, 4H), 1,80-1,50 (m, 12H) ppm.
B. 4-(2,6-Diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[[1-(1-pirrolidinilmetil)ciclopentil]metil]-1-piperazinil]etil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-D como un sólido amarillo.
Base libre
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,42 (s a, 1H), 7,71 (d, 3,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,00 (d, J=15,3 Hz, 1H), 3,88 (d, J=15,3 Hz, 1H), 3,65-3,45 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,40-3,25 (m, 3H), 3,06-2,93 (m, 1H), 2,74-2,42 (m, 10H), 2,38 (s, 2H), 1,84-1,36 (m, 6H) ppm.
Sal HCl.
p.f.: 205-210ºC (desc.)
IR(KBr) v_{max}: 3416, 2949, 1693, 1626, 1508, 1433 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,23 (s a, 1H), 7,60 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,04 (t, J=7,4 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,09-2,60 (m, 22H), 3,30 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,95-1,75 (m, 4H), 1,64-1,54 (m, 8H) ppm.
EM (m/z): 744 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5 4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[4-metil-4-(2-oxo-1-pirrolidenil)pentil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo A. 4-(4-Bencil-1-piperazinil)-1,1-dimetilbutilamina
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 20-A como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34-7,20 (m, 5H), 3,51 (s, 2H), 2,60-2,45 (m, 6H), 2,32 (t, J=7,4Hz, 2H), 1,60-1,29 (m, 6H), 1,09 (s, 6H) ppm.
B. N-[4-(4-Bencil-1-piperazinil)-1,1-dimetilbutil]-4-clorobutanamida
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 20-B como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34-7,15 (m, 5H), 5,80 (s a, 1H), 4,35 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,56-2,45 (m, 4H), 2,40-2,20 (m, 4H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1,69-1,45 (m, 4H), 1,32 (s, 6H) ppm.
C. N-[4-(4-Bencil-1-piperazinil)-1,1-dimetilbutil]-2-pirrolidenone
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 20-C como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,33-7,23 (m, 5H), 3,51 (s, 2H), 3,47 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,54-2,28 (m, 12H), 1,96-1,77 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 1,54-1,38 (m, 4H), 1,34 (s, 3H) ppm.
D. Dimetil 4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[4-metil-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)pentil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-C y D como un aceite amarillo.
Base libre
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,34 (s, 1H), 7,72 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,99 (t, J=7,9 Hz, 1H), 5,99 (s,1H), 4,08 (d, J=15,0 Hz. 1H), 3,82 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,70-3,57 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,38-3,24 (m, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,50-2,33 (m, 8H), 2,08-1,94 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,52-1,43 (m, 6H) ppm.
Sal HCl.
p.f.: 156-160ºC (desc.)
IR (KBr)v_{max}: 3437, 2949, 1686, 1655, 1508, 1433, 1294, 1186, 1103 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,35-9,25 (m, 1H), 7,71 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,16 (t, J=8,2 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,50-4,00(m, 3H), 3,60-2,80 (m, 12H) 2,26 (t, J=7,9Hz, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 6H), 1,48-1,40 (m, 4H) ppm.
EM (m/z): 746 (M+H)^{+}, 744(M-H)^{-}
Ejemplo 6 4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[2-[1-[2-oxo-1-pirrolidenil)metil]ciclopentil]etil]-1-piperazinil]etil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo A. 4-[(4-Bencil-1-piperazenii)butanonitrilo
Una mezcla de 4-bromobutironitrilo (12,5g /84,5 mmoles) y bencilpiperazina (13,5 g/76,8 mmoles) en dimetilformamida (85 ml) se agitó a 100ºC durante 10 horas. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con acetato de etilo-tolueno (3:1, 200 ml), y se lavó con agua (100 ml), después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna (NH_{2} gel, malla de 200-350 /500 g/ diclorometano) dando un aceite marrón pálido (14,6 g/71%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,20 (m, 5H), 3,51 (s, 2H), 2,58-2,42 (m, 10H), 1,86-1,70 (m, 4H) ppm.
B. 1-[2-(4-Bencil-1-piperazinil)etil]ciclopentilcarbonitrilo
A una disolución de 4-[(4-bencil-1-piperazinil)butanonitrilo (5,00 g/20,5 mmoles) en tetrahidrofurano (68 ml) se añadió gota a gota una diolución 2,0 M de diisopropilamida de litio (51 ml/103 mmoles) a -78ºC, y después la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se añadió 1,5-dibromobutano (4,2 ml/35 mmoles) a la mezcla de una vez y la mezcla resultante se dejó templar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas. Después, se añadió agua (150 ml) para extinguirla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (NH_{2} gel, malla de 230-400 / 200 g/ hexano: acetato de etilo=8:0-2:1) dando un aceite amarillo (4,9 g/80%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34-7,20 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 2,60-2,45 (m,8H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,90-1,45 (m, 10H) ppm.
C. [1-[2-(4-Bencil-1-piperazinil)etil]ciclopentil]metilamina
Una suspensión de 1-[2-(4-bencil-1-piperazinil)etil]ciclopentilcarbonitrilo (4,96g/16,3 mmoles) y LAH (1,86 g/
49,0 mmoles) en dioxano (65 ml) se agitó a 90ºC durante 3 horas. Después de enfriar, el exceso de reactivo se extinguió con 10 agua-Na_{2}SO_{4} y la suspensión gris resultante se agitó hasta que la suspensión se volvió una suspensión blanca. La suspensión resultante se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío dando un aceite amarillo (4,9 g/ cuant.).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34-7,20 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 2,52-2,26 (m, 10H), 1,68-1,50 (m, 8H), 1,40-1,32 (m, 4H) ppm.
D. N-[[1-[2-(4-Bencil-1-piperazinil)etil]ciclopentil]metil]-4-clorobutanamida
Una disolución de [1-[2-(4-bencil-1-piperazinil)etil]ciclopentil]metilamina (675 mg, 2,32 mmoles) y cloruro de 4-clorobutanoilo (491 mg, 3,48 mmoles) en tetrahidrofurano (3,48 ml) y NaOH acuoso 2N (1,74 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Las capas orgánicas se extrajeron con diclorometano (10 ml), se lavaron con salmuera (4 ml) y se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (NH_{2} gel, malla de 230-400 / 30 g/ hexano:acetato de etilo=1:1) dando un aceite amarillo (684 mg/75%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34-7,20 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 2,60-2,45 (m,8H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,90-1,45 (m, 10H) ppm.
E. 1-[[1-[2-(4-Bencil-1-piperazinil)etil]ciclopentil]-metil]-2-pirrolidinona
A una disolución agitada de N-[[1-[2-(4-bencil-1-piperazinil)etil]ciclopentil]metil]-4-clorobutanamida (664 mg) en dimetilformamida (5,5 ml) se añadió hidruro sódico (60% en aceite, 98 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70ºC durante 5 horas. Después de enfriar, se añadió agua (3 ml) y las capas orgánicas se extrajeron con acetato de etilo (15 ml). El extracto se lavó con salmuera (4 ml), se secó sobre sulfato magnésico se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (NH_{2} gel, malla de 230-400 / 20 g/ hexano:acetato de etilo = 2:1-1:2) dando un aceite amarillo (408 mg/67%).
\newpage
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,33-7,23 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 3,47 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,52-2,32 (m, 10H), 2,40-1,92 (m, 2H), 1,84-1,78 (m, 4H), 1,66-1,44 (m, 8H) ppm.
F. 1-[[1-[2-(1-Piperazinil)etil]ciclopentil]metil]-2-pirrolidinona
Una mezcla de 1-[[1-[2-(4-bencil-1-piperazinil)etil]ciclopentil]metil]-2-pirrolidinona (408 mg) e hidróxido de paladio (41 mg) en metanol (5,5 ml) se agitó bajo hidrógeno (4 kg) durante 7 horas. Después el hidrógeno se sustituyó con nitrógeno, la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a vacío dando un aceite amarillo. (345 mg/100%)
G. 4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[2-[1-(2-oxo-1-pirrolidinil)metil]ciclopentil]etil]-1-piperazinil]etil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-D como un aceite amarillo. Base libre
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,34 (s a, 1H), 7,72 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J=8,02 Hz, 2H), 7,20 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,99 (t, J=8,0 Hz, 1H), 5,99 (s,1H), 4,08 (d, J=15,0 Hz, 1H),
3,82 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,73-3,55 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,45-3,25 (m,5H), 3,19 (s, 2H), 3,05-2,95 (m,1H), 2,46-2,32 (m, 8H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,68-1,43 (m, 10H) ppm.
Sal HCl.
p.f.: 153-160ºC (desc.)
IR (KBr)v_{max}: 3427, 2949, 1686, 1655, 1508, 1431, 1294, 1188, 1103 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,36-9,24 (m, 1H), 7,71 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,17 (t, J=8,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,45-4,40 (m, 3H), 3,60-3,35 (m, 12H), 3,25-3,06 (m, 6H), 2,90-2,75 (m,1H), 2,26 (t, J=7,9Hz, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,66-1,39 (m, 10H) ppm.
EM (m/z): 772 (M+H)^{+}, 720(M-H)^{-}
Ejemplo 7 4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[3-etil-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)pentil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo A. 3-(4-Bencil-1-piperazinil)-1,1-dietilpropilamina
A una disolución agitada de yoduro de etilo (5,69 g, 0,0365 mol) en éter dietílico se añadió una disolución de terc-butil-litio (1,64M, 47 ml, 0,0767 mol) a -78ºC y la mezcla se agitó durante 2h a -78ºC. Entonces, la temperatura se llevó a 23ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora para dar la disolución del etil litio. Esta disolución se añadió a CeCl_{3} anhidro (15,1 g, se usaron 0,0365 moles de CeCl_{3}, 7H_{2}0 para preparar CeCl_{3}) en tetrahidrofurano a -78ºC y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió a la suspensión la disolución de 3-(4-bencil-1-piperazinil)propionitrilo (2,40 g, 0,0104 mol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) y la mezcla se agitó a -65ºC durante 1 hora, después la temperatura se llevó a la temperatura ambiente. Después el procedimiento normal, la cromatografía ultrarrápida (NH_{2} gel, malla de 230-400 /1-10% metanol en diclorometano) dio un aceite amarillo (1,2 g, 40%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,33-7,20 (m, 5H), 3,51 (s, 2H), 2,56-2,34 (m, 10H), 1,50 (t, J8,0 Hz, 2H), 1,35 (c, J= 7,6 Hz, 4H), 0,83 (t, J = 7,6 Hz, 6H) ppm.
B. N-[3-(4-Bencil-1-piperazinil)-1,1-dietilpropil-4-clorobutanamida
Este compuesto se obtuvo según una forma similar a la del ejemplo 20-B como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,91 (s a, 1H), 7,34-7,26 (m, 5H), 4,35 (t, J= 7,lHz, 0,85H), 3,61 (t, J = 7,1 Hz, 1,15H), 3,52 (s, 2H), 2,51-1,57 (m, 20H), 0,80(t, J = 7,6Hz, 6H) ppm.
C. 1-[3-(4-Bencil-1-piperazinil)-1,1-dietilpropil]-2-pirrolidinona
Este compuesto se obtuvo según una forma similar a la del ejemplo 20-C como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,32-7,20 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 3,45 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,53-2,24 (m, 12H), 2,07-1,75 (m, 8H), 0,80 (t, J = 7,6Hz, 6H) ppm.
D. 1-[3-(1-Piperazinil)-1,1-dietilpropil]-2-pirrolidinona
Este compuesto se obtuvo según una forma similar a la del ejemplo 1-C como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,86-2,79 (m, 3H), 2,45-2,17 (m, 9H), 2,03-1,65 (m, 8H), 0,80 (t, J = 7,6Hz, 6H) ppm.
E. 4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[3-etil-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)pentil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo
Este compuesto se obtuvo según una forma similar a la del ejemplo 1-D como un sólido amarillo.
Base libre
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (s a, 1H), 7,71 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,21 (d, J=3,3Hz), 7,00 (t, J=7,90 Hz, 1H), 6,00 (s,1H), 4,07 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,82 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,70-3,50 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,40-3,24 (m, 3H), 3,10-2,96 (m, 1H), 2,52-1,68 (m, 16H), 0,81 (t, J = 7,1Hz, 6H) ppm.
Sal HCl.
p.f. 151-155ºC (desc.)
IR (KBr)v_{max}: 3398, 2949, 1686, 1655, 1508, 1433, 1294, 1186, 1103 cm^{-1}.
EM (m/z): 760 (M+H)^{+}
Ejemplo 8 4-(2,6-Diclorofenil)-2-[2-[4-[1-[(etilamino)metil]ciclohexil]-1-piperidenil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo A. [1-(1-bencil-4-piperidenil)ciclohexil]metilcarbamato de terc-butilo
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2-B como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,35-7,20 (m, 5H), 4,42 (s a, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,03-2,90 (m, 2H), 1,98-1,15 (m, 26H) ppm.
B. [1-(1-Bencil-4-piperidenil)ciclohexil]metil(etil)-carbamato de terc-butilo
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3-A como un sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,20 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 3,30-2,90 (m, 6H), 1,98-1,12 (m, 26H), 1,06 (t, J=6,9 Hz, 3H) ppm.
C. Etil[1-(4-piperidenil)ciclohexil]metil]carbamato de terc-butilo
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-C como un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,30-3,00 (m, 6H), 2,64-2,48 (m, 2H), 1,98- 1,12 (m, 25H), 1,07 (t, J=6,9 Hz, 3H) ppm.
D. 2-[2-[4-[1-[[(terc-butoxicarbonil)(etil)amino]metil]ciclohexil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)eti11-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-D como un producto amorfo amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,49 y 8,34 (s a, total 1H), 7,77-7,68 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 3H), 7,05-6,91 ( m, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,78-4,62 (m, 1H), 4,35-4,10 (m, 2H), 3,85-3,68 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,42-2,80 (m, 9H), 2,58-2,40 (m, 1H), 2,00-1,00(m, 27H) ppm.
E. 4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[1-[(etilamino)metil]ciclohexil]-1-piperidenil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2-E como un producto amorfo amarillo.
Base libre
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,51 y 8,36 (s a, total 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,30-7,17 (m, 3H), 7,05-6,95 ( m, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,74-4,61 (m, 1H), 4,28-3,73 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,42-3,22 (m, 3H), 3,10-2,83 (m, 2H), 2,70-2,40 (m, 5H), 1,75-1,18 (m, 16H), 1,17-1,05 (m, 3H) ppm.
Sal HCl.
p.f.:162-163ºC (desc.)
EM (m/z): 717 (M+H)^{+}.
IR(KBR)v_{max}: 3377, 2945, 1697, 1624, 1512, 1433, 1292, 1229, 1188, 1103, 1053, 1015, 768 cm^{-1}.
Ejemplo 9 4-(2,6-Diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[8-(2-oxo-1-pirrolidinil)biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-piperazinil]carbonil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo A. 3-(4-Bencil-1-piperazinil)biciclo[3.2.1]octan-8-ona oxima
A una disolución de 3-(4-bencil-1-piperazinil)biciclo[3.2.1]octan-8-ona (525 mg/1,76 mmoles) en etanol (5 ml) se añadió clorhidrato de hidroxiamina (122 mg/1,76 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se extinguió con NaHCO_{3} saturado y el total se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco. (550 mg/100%)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,38-7,24 (m, 5H), 3,49 (s, 2H), 2,75-2,42 (m, 11H), 2,11-1,60 (m, 8H) ppm.
B. 3-(4-Bencil-1-piperazinil)biciclo[3.2.1]octan-8-amina
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2-A como un sólido amarillo amorfo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,15 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 2,94 (t,J=4,4 Hz, 1H), 2,70-2,30 (m, 9H), 2,06-1,40 (m, 10H) ppm.
C. N-[3-(4-Bencil-1-piperazinil)biciclo[3.2.1]oct-8-il]-4-clorobutanamida
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 20-B como un producto amorfo amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,32-7,25 (m, 5H), 6,03 (s a, 1H), 3,62 (t,J=6,3 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,62-1,35 (m, 24H) ppm.
D. 1-[3-(4-Bencil-1-piperazinil)biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-pirrolidinona
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 20-C como un producto amorfo amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,18 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 3,44-3,35 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,84-2,76 (m, 2H), 2,60-2,30 (m, 11H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,76-1,44 (m, 8H) ppm.
E. 1-[3-(1-Piperazinil)biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-pirrolidinona
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-C como un producto amorfo amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,46-3,33 (m, 2H), 3,10-2,99 (m, 3H), 2,85-2,73 (m, 2H), 2,70-2,30 (m, 9H), 2,12-1,95 (m, 2H), 1,80-1,40 (m, 8H) ppm.
F. 4-(2,6-Diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[8-(2-oxo-1-pirrolidinil)biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-piperazinil]carbonil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-D como un producto amorfo amarillo pálido.
Base libre
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (s a, 1H), 7,71 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,09 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,61 (s a, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,43-3,22 (m, 5H), 3,10-2,94 (m, 3H), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,55-2,34 (m, 6H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,601,44 (m, 6H) ppm.
Sal HCl.
p.f.:195-200ºC (desc.)
IR (KBr)V_{max}: 1680, 1508, 1433, 1294, 1188, 1103, 768 cm^{-1}.
EM (m/z): 770(M+H)^{+}
Preparación 1
4-(4-Bencil-1-piperazinil)butanoato de etilo
Este compuesto se obtuvo según una forma similar a la del ejemplo 1-A como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34-7,22 (m, 5H), 4,12 (c, J=7, 1 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,54-2,28 (m, 10H), 1,87-1,72 (m, 4H), 1,25 (t, J=7,1Hz, 3H) ppm.
Las estructuras químicas de los compuestos preparados en los Ejemplos 1 a 9 se resumen en la siguiente tabla.
12
(en la que (A)_{n} es 2,6-dicloro; R^{1} y R^{2} son metilo; R^{4} es 1,3-tiazol-2-ilo; R^{5} es hidrógeno; y es -(CH_{2})-; y n es 2.)
TABLA
13

Claims (6)

1. Un compuesto seleccionado entre
2-[2-[4-[[1-(aminometil)ciclohexil]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-
1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[[1-[(dimetilamino)metil]ciclopentil]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[[1-[(dietilamino)metil]ciclopentil]metil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[[1-(1-pirrolidinilmetil)ciclopentil]metil]-1-piperazinil]etil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[3-metil-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)butil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)
etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[[1-[(2-oxo-1-pirrolidinil)metil]ciclopentil]metil-1-piperazinil]etil]-6-[2-(1,3-
tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[4-metil-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)pentil]-1-piperazinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo;
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-[4-[1-[(etilamino)metil]ciclohexil]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-6-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,
4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo; y
4-(2,6-diclorofenil)-2-[2-oxo-2-[4-[8-(2-oxo-1-pirrolidinil)biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-piperazinil]carbonil]-6-[2-(1,
3-tiazol-2-il)etil]-1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilato de dimetilo.
2. Una composición farmacéutica para el tratamiento de los estados de enfermedad mediados por la bradiquinina, en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el estado de enfermedad se selecciona entre inflamación, artritis reumatoide, cistitis, edema cerebral postraumático y postisquémico, cirrosis hepática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado común, alergias, asma, pancreatitis, quemaduras, infección vírica, lesión cefálica, traumatismo múltiple, rinitis, insuficiencia hepatorrenal, diabetes, metástasis, pancreatitis, neovascularización, opacidad corneal, glaucoma, dolor ocular o hipertensión ocular.
4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el estado de enfermedad se selecciona entre esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, traumatismo craneal, edema cerebral posquirúrgico, edema cerebral (general), edema cerebral citotóxico, edema cerebral asociado con enfermedades metabólicas, artritis reumatoide, osteoartritis, migraña, dolor neuropático, prurito, tumor cerebral, seudotumor cerebral, glaucoma, hidrocefalia, traumatismo de la médula espinal, edema de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades respiratorias, diuresis, calciuresis natriurética, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión cerebral postraumática, picazón o sepsis.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por la bradiquinina, en el que el estado de enfermedad se selecciona entre artritis reumatoide, cistitis, edema cerebral postraumático y postisquémico, cirrosis hepática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad cardiovascular, dolor, resfriado común, alergias, asma, pancreatitis, quemaduras, infección vírica, lesión cefálica, traumatismo múltiple, rinitis, insuficiencia hepatorrenal, diabetes, metástasis, pancreatitis, neovascularización, opacidad corneal, glaucoma, dolor ocular o hipertensión ocular.
6. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más de otros ingredientes farmacológicamente activos.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653313B2 (en) * 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
GB2383326A (en) * 2001-12-20 2003-06-25 Bayer Ag Antiinflammatory dihydropyridines
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7759485B2 (en) * 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
WO2006071775A2 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism
WO2007029078A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Succinimide and glutarimide derivatives as adrenergic receptor antagonists
CA2690327A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Thomas P. Cleary A novel process for the preparation of 3-amino-pentan-1,5-diol
BR112014027983B1 (pt) * 2012-05-08 2022-05-24 Aeromics, Inc Uso de inibidores de aquaporina seletivos
CN112402434A (zh) 2013-11-06 2021-02-26 埃罗米克斯公司 新配方
CN110988215B (zh) * 2019-12-31 2022-05-17 湖南九典制药股份有限公司 一种依巴斯汀中有关物质的检测方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996006083A1 (en) * 1994-08-24 1996-02-29 Pfizer Pharmaceuticals Inc. 2-(piperazinyl-1-carbonylmethyl)-1,4-dihydropyridines as bradykinin antagonists
MX9701245A (es) * 1996-02-19 1998-04-30 Pfizer Compuestos de 1,4 dihidropiridina.
DE19610784A1 (de) * 1996-03-19 1997-09-25 Hoechst Ag Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JPH11106375A (ja) * 1997-08-18 1999-04-20 Pfizer Pharmaceut Inc ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物

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