WO2005039556A1

WO2005039556A1 - 血行再建術後の再狭窄又は再閉塞の治療及び／又は予防のための医薬

Info

Publication number: WO2005039556A1
Application number: PCT/JP2004/016363
Authority: WO
Inventors: Koichi Shudo; Akiko Itai; Susumu Muto
Original assignee: Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc.
Priority date: 2003-10-29
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2005-05-06
Also published as: JPWO2005039556A1; US20070254956A1

Description

血行再建術後の再狭窄又は再閉塞の

治療及び Z又は予防のための医薬技術分野

本発明は、血行再建術後の再狭窄又は再閉塞の治療及び/又は予防のための医薬、及び該再狭窄又は再閉塞を予防可能な血管内留置用の医療用具に関する。

明

田

背景技術

狭心症等の血管閉塞性疾患の重要な治療法となっているカテーテルを用いた血管内ィンターペンション治療を主体とする血行再建術は、近年カテーテルの改良、手技のスタンダード化に伴い、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、さらには大動脈及び脳動脈疾患に対する画期的な治療法としてその施行例は急速に拡大している。しかしながら、術後の患部血管の再狭窄は、多い時には 4 0 %近い頻度で出現することから、その予防および再狭窄後治療が問題となっている。最近では血行再建治療後の多くの例でステントを導入するようになり、再狭窄率は以前より低下したが、それでも 2 5 %近い頻度で再狭窄が出現し、その効果の持続性も問題となつている。再狭窄は、これまでの病理学的研究から初期の血栓形成及ぴそれに引き続き起こる新生内膜の増殖が原因と考えられており、これまでに新生内膜の増殖の抑制を目的として様々な研究がなされてきたが、有効な治療法はまだ確立されていない。

近年になって、新生内膜の増殖の増殖に NF- κ Β (Nuclear factor-kappa B) の活性化が深く関与しており、 NF- κ Β結合配列を含んで、 NF- κ Βの阻害効果のある 2本鎖 DNA断片である NF- _K Bオリゴデコイが、血行再建術後の血管の新生内膜の増殖を強く抑制したことから、 NF- _Κ Β阻害剤が血行再建術後の再狭窄の有効な治療薬となり得ることが明らかとなった（「ジーン 'セラピー（Gene Therapy)」，（英国）， 2003年，第 10卷， pp. 356- 364 ; 及ぴ「ジーン'セラピー（Gene Therapy)」，（英国）， 2003年，第 8卷， pp. 1635- 1642) 。 NF- κ Bオリゴデコイは、実際のヒトでのステント導入後の再狭窄防止効果が期待できるものの、約 2 0残基の核酸の 2本鎖オリゴマーであるため、薬剤としての取扱いの容易さの観点からは必ずしも最適な物質とは言えない。また、合成コストの観点からは、精製が難しいため医薬品として要求される純度を満足する原体を供給するためには、未だ高いコストが要求されるのが現状である。従って、より安価で取扱いの容易な低分子の NF- _K B 阻害剤を用いた治療法の開発が望まれている。

NF- _K B阻害作用を有する安価で取扱いの容易な低分子化合物として、 N-置換サリチルアミド誘導体が先行技術として公開されているが（国際公開第 02ノ49632 号パンフレット）、この刊行物には、 N-置換サリチルアミド誘導体が血行再建術後のステント導入に伴う再狭窄の治療及び/又は予防に有用であるか否かについて示唆ないし教示はない。また、該誘導体をステントなどの血管内留置用医療用具に適用してステント導入に伴う再狭窄を予防できることは示唆ないし教示されていない。発明の開示

本発明の課題は、血行再建術後の再狭窄又は再閉塞を治療及び又は予防するための医薬、及ぴ該再狭窄を予防可能な血管留置用の医療用具を提供することにめる。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が、血行再建術後の再狭窄又は再閉塞の治療及び/又は予防に極めて高い有効性を発揮できることを見出し、本発明を完成するにいたった。

すなわち、本発明は、血行再建術後の再狭窄又は再閉塞の治療及び/又は予防のための医薬であって、下記の式（I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩

( I )

を有効成分として含む医薬を提供するものである。

また、別の観点からは、血行再建術後の再狭窄又は再閉塞の治療及び ^ /又は予防方法であって、上記の式（I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療及び Z又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、上記の式（I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を放出可能な形態で含む血管内処置用の医療用具により投与を行う上記の方法が提供される。

さらに別の観点からは、本発明により、上記の式（I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を放出可能な形態で含む血管内処置用の医療用具が提供され、この発明の好ましい態様によれば、血管内留置用のステント又は血管内パルーンである上記の医療用具が提供される。発明を実施するための最良の形態

上記の式（I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩は、国際公開第

02/49632号パンフレツトに開示されており、当業者は容易にこの化合物又はその塩を製造することができる。塩の種類は特に限定されないが、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、又はアンモニゥム塩、メチルアンモニゥム塩、ジメチルアンモニゥム塩、トリメチルアンモニゥム塩、ジシクロへキシルアンモニゥム塩等のアンモニゥム塩を挙げることができる。本発明の医薬の有効成分としては、上記式（I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。

3 本発明の医薬は、血行再建術後の再狭窄又は再閉塞を治療及び/又は予防するための医薬として用いることができる。血行再建術としては、例えば、血管内ステントや血管内バルーンカテーテルを用いた経皮的冠状動脈血管形成術を挙げることができる。本発明の医薬の有効成分としては、上記化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の物質を用いることができる。本発明の医薬としては上記物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤等を挙げることができる。

上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、 pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。本発明の医薬の投与量は特に限定されず、予防又は治療の目的のほか、患者の体重や年齢、疾患の種類や症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。一般的には、経口投与の場合には成人一日あたり 0. 01〜1, 000 mg程度の範囲で用いることができる。

本発明により提供される医療用具は、血行再建術において血管内の処置のために用いられる医療用具であり、例えば、血管内ステント又は血管内バルーンカテ一テルなどを例示することができる。人工血管、医療用チューブ、医療用クリツプなどの手術用具、人工弁、人工心臓の一部又は全部、又は内視鏡等を挙げることができる。医療用具の材質は特に限定されず、例えば、金属、プラスティッグ、ポリマー、生分解性プラスティック、生分解性ポリマー、蛋白質、セルロース、セラミックス等、医療用具の製造に通常用いられるものであれば、いかなるものを用いてもよい。本発明の医療用具は、式（I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を血中に放出することができるような形態で含むものであり、血行再建術に伴う血管の再狭窄又は再閉塞を予防及び Z又は治療することができる, 上記化合物又は生理学的に許容されるその塩を血中に放出可能な形態は特に限定されないが、例えば、医療用具表面への塗布などによる皮膜の形成、医療用具部材への含浸などのほか、徐放製剤として調製された形態の医薬を医療用具表面に貼付又は塗布するなどの形態が例示できる。もっとも、これらの形態に限定されることはない。本発明の医療用具のうち、好ましいのは血管内留置用のステントであり、このステントは、式（I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を血中に徐放できるような形態で含有する。

ステントを形成する基材の種類は特に限定されないが、通常はステンレス（s

U S 3 1 6、 S U S 3 0 4 )、ニチノール（N i— T i合金）、タンタルなどの金属材料や高分子材料を用いることができ、生分解性の高分子材料を用いることもできる。高分子材料としては、血液適合性を有しており、かっ血液には溶解しないものであれば、その種類は特に限定されない。本発明のステントの製造方法は特に限定されないが、例えば、ステント基材が金属の場合にはステント基材の表面に上記式（I)の化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む高分子被覆層を設けることができ、ステント基材が高分子材料である場合には高分子材料の成型に際して上記式（I)の化合物又は生理学的に許容されるその塩を配合する力、あるいはステント基材の表面に上記式（I)の化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む高分子被覆層を設けることができる。

被覆層を形成する高分子の種類は血液適合性を有しており、かっ血液には溶解しないものであれば、その種類は特に限定されないが、例えば、ポリエステル系エラストマ一、ポリアミド系エラストマ一、ポリウレタン系エラストマ一、（メタ）アクリル酸エステル系重合体、ポリ酢酸ビエル、ポリ（エチレン一ビニルアルコール）共重合体などを用いることができる。ステントの拡張に応答可能なコンプライアンスを有している高分子材料がより望ましい。

被覆溶液中の上記式（I)の化合物又は生理学的に許容されるその塩の濃度及び上記高分子材料の濃度は、被覆層表面からの上記有効成分の溶出量（速度）、ステントの形状等の要件によって適宜選択することが可能であるが、本発明の医薬の有効性を一定期間以上確保できる程度の徐放性を有するようにステントを設計することが望ましい。一般的には、局所での有効成分の濃度が ΙΟ μ η！〜 InMになるように設計することが望ましい。

上記に説明したステントの製造方法ゃ徐放化のための手段はステントゃ人工臓器などの技術分野の当業者に周知かつ慣用である。例えば、再狭窄の予防のための薬剤溶出性ステントについては上妻の総説があり（Kozuma, K. , Coronary Intervention, Vol. 1, pp. 58 - 62)、その他、 Catheterization and Cardiovascular Interventions, Vol. 55, pp. 409— 417, 2002； New England Journal of Medicine, Vol. 346, pp. 1770-1771 and 1773-1780, 2002 ; W0 02/064065 などに具体的な薬剤溶出性ステントが記載されている。これらの刊行物及びそこに引用された刊行物の開示のすべてを参照として本明細書の開示に含める。当業者は、これらの刊行物を参照することにより、本発明のステントを容易に製造することが可能である。また、血管内バルーンカテーテルやその他の血管内処置用の医療用具も、これらの公知技術を適宜応用することによって容易に製造することができる。

本発明の医薬と本発明の医療用具とを組み合せて用いてもよい。例えば、血行再建術に先立って本発明の医薬を経口的又は非経口的に投与しておき、その後、本発明の医療用具を用いた血行再建術を行ってもよい。また、必要に応じて、それに加えて術中及び術後に本発明の医薬を経口的又は非経口的に投与することもできる。なお、本発明の医薬並びに本発明の予防及び/又は治療方法は、ヒトのほか、ヒト以外の哺乳類動物、例えば、サル、ィヌ、プタ、ゥサギ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス等を対象とすることができる。実施例

例 1 ：マウスの大腿動脈の血管障害モデルによる新生内膜抑制試験

血行再建術における血管内障害のモデルとして、 20- 25gの雄 C57BL/6マウスに麻酔下両大腿動脈に 0. 015インチの spring wireを揷入し、 1分間留置し動脈を拡張する処置を行った。手術後より式（I)で表される化合物を l mg/kg/dayで 10 日間腹腔内投与し、手術後 4週間で血管摘出し病理組織学的に検討して、薬剤投与群と非投与群との間で新生内膜と中膜の断面積比（新生内膜中膜）への影響を比較した。その結果、新生内膜と中膜の断面積比は、化合物（I) 投与群：非投与群 = 1. 01 ±0. 27： 2. 01 ±0. 15となり、式（I)で表される化合物が血管障害後の新生内膜の増殖を強力に抑制することが確認され、本発明の医薬が血行再建術後の再狭窄又は再閉塞の予防及び/又は治療に有効であることが確認できた。産業上の利用の可能性

本発明により、血行再建術後の再狭窄又は再閉塞を極めて有効に治療及び Z又は予防可能な医薬が提供される。また、本発明の医療用具を用いると、血行再建術後の再狭窄又は再閉塞を有効に予防できる。

Claims

請求の範囲

1 . 血行再建術後の再狭窄又は再閉塞の治療及び/又は予防のための医薬であつて、下記の式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩

( I )

を有効成分として含む医薬。

2 . 請求の範囲第 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を放出可能な形態で含む血管内処置用の医療用具。

3 . 血管内留置用のステントである請求の範囲第 2項に記載の医療用具。