RU2671495C2 - Новые способы - Google Patents

Новые способы Download PDF

Info

Publication number
RU2671495C2
RU2671495C2 RU2014148984A RU2014148984A RU2671495C2 RU 2671495 C2 RU2671495 C2 RU 2671495C2 RU 2014148984 A RU2014148984 A RU 2014148984A RU 2014148984 A RU2014148984 A RU 2014148984A RU 2671495 C2 RU2671495 C2 RU 2671495C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
edema
compound
cerebral edema
condition
treated
Prior art date
Application number
RU2014148984A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014148984A (ru
Inventor
Марк Ф. ПЕЛЛЕТЬЕ
Джордж Уилльам ФАРР
Пол Роберт МАКГИРК
Кристофер Х. ХОЛЛ
Уолтер Ф. БОРОН
Original Assignee
Аэромикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аэромикс, Инк. filed Critical Аэромикс, Инк.
Publication of RU2014148984A publication Critical patent/RU2014148984A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2671495C2 publication Critical patent/RU2671495C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения заболеваний, сопровождающихся нарушением водного баланса. Для этого вводят эффективное количество соединения, выбранного из,иЭто обеспечивает эффективное лечение таких заболеваний, как отек головного и спинного мозга различной этиологии, отек сетчатки, застойная сердечная недостаточность и др., за счет селективного ингибирования аквапорина. 2 н. и 55 з.п. ф-лы, 13 ил., 2 табл., 8 пр.

Description

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США 61/644268 от 8 мая 2012, предварительной заявки США 61/651778 от 25 мая 2012, и предварительной заявки США 61/799606 от 15 марта 2013, содержание каждой из которых включено в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению селективных ингибиторов аквапорина, например, аквапорина-4 или аквапорина-2, например, некоторых соединений фенилбензамида, для профилактики, лечения и контроля аквапорин-опосредованных состояний, таких как, например, заболевания, сопровождающиеся нарушением водного баланса, например, отек (в частности, отек головного и спинного мозга, например, после травмы или ишемического инсульта, а также отек, связанный с глиомой, менингитом, острой горной болезнью, эпилептическими припадками, инфекциями, с нарушениями обмена веществ, гипоксией, водной интоксикацией, печеночной недостаточностью, печеночной энцефалопатией, диабетическим кетоацидозом, абсцессом, эклампсией, болезнью Крейтцфельдта-Якоба, и с энцефалитом при системной крaсной волчанке, а также отек вследствие воздействия микрогравитации и/или радиационного воздействия, а также отек вследствие инвазивных процедур центральной нервной системы, например, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме или глубокой стимуляции мозга, а также отек сетчатки), а также гипонатриемия и задержка избыточной жидкости и заболевания, такие как эпилепсия, ишемия сетчатки и другие заболевания глаз, связанные с нарушениями внутриглазного давления и/или тканевой гидратации, ишемия миокарда, повреждение миокарда при ишемии/реперфузии, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсис и оптиконевромиелит, а также мигрень, а также к новым тестам для идентификации ингибиторов аквапорина.
Уровень техники изобретения
Аквапорины представляют собой клеточные мембранные белки, которые действуют, как молекулярные водные каналы, которые опосредуют поступление воды в клетки и из клеток. В то время как существует определенная степень пассивной диффузии или осмоса воды через клеточные мембраны, быстрый и селективный транспорт воды внутрь и из клеток задействует аквапорины. Указанные водные каналы селективно проводят молекулы воды внутрь и из клетки, в то же время блокируют прохождение ионов и других растворенных веществ, сохраняя тем самым мембранный потенциал клетки. Аквапорины найдены практически во всех жизненных формах, от бактерий и до растений и животных. В организме человека они обнаружены во всех клетках.
Отек мозга (CE) является одной из основных причин повреждения при инсульте, поскольку он может привести к увеличению внутримозгового давления (ICP), соответствующему уменьшению перфузии головного мозга, и потенциально постоянного или фатального повреждения головного мозга. Отек также способствует поражению ЦНС, например, при таких состояниях как черепно-мозговая травма и травма спинного мозга, глиома, менингит, острая горная болезнь, эпилептические припадки, инфекции, нарушения обмена веществ, гипоксия, водная интоксикация, печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия, диабетический кетоацидоз, абсцесс, эклампсия, болезнь Крейтцфельдта Якоба и энцефалит при системной крaсной волчанке. Пациенты, пережившие период максимального ICP, обычно три дня после инсульта или черепно-мозговой травмы, как правило, выживают. К сожалению, существует немного методов лечения CE, и они имеют ограниченную эффективность.
Гипонатриемия, характеризующаяся сывороточными уровнями натрия ≤135 мм, является наиболее распространенной формой электролитного дисбаланса, причем распространенность в масштабе страны по данным больниц составляет 15-20%. Ассоциированная задержка жидкости является симптомом таких заболеваний как сердечная недостаточность (HF), цирроз печени, нефротическое нарушение и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH). Различные диуретики используются для лечения застоя, связанного с HF. Путем ингибирования котранспортера Na/K/Cl в толстой восходящей части петли Генле, петлевые диуретики вызывают натрийурез путем уменьшения реабсорбции Na+ и Cl- из мочи. Альтернативная терапия гипонатриемии заключается в применении антагонистов рецепторов вазопрессина, которые ингибируют реабсорбцию воды за счет ингибирования вазопрессин-индуцированного транспорта AQP2. К сожалению, петлевые диуретики и антагонисты рецепторов вазопрессина оказывают косвенное действие на достижение желаемого физиологического результата. Идеальный препарат блокировал бы реабсорбцию непосредственно, минимизируя, таким образом, возможные побочные эффекты, вызванные предшествующими эффекторами, но в настоящее время такие препараты не известны.
Эпилепсия представляет собой нарушение мозговой деятельности, характеризующееся повторяющимися приступами. Приступы возникают из-за нарушения мозговой активности, приводящего в некоторой степени к временной дисфункции мозга. Приступы могут вызвать неконтролируемую дрожь и потерю сознания, но, чаще всего, человек, испытывающий приступ, перестает двигаться или не осознает, что происходит. Противосудорожные препараты могут быть использованы для лечения эпилепсии, однако, противосудорожные препараты эффективны не у всех людей с эпилепсией.
Ишемия представляет собой состояние, характеризующееся прекращением или недостаточным поступлением крови к тканям. Ишемия сетчатки происходит из-за недостаточного кровоснабжения сетчатки. Васкулярная окклюзия, глаукома и диабетическая ретинопатия связаны с ишемией сетчатки и могут вызывать отек сетчатки и гибель ганглиозных клеток, приводящую к нарушениям зрения и слепоте. AQP4 экспрессируется в клетках Мюллера в сетчатке. В результате относительно неэффективного лечения, ишемия сетчатки остается основной причиной нарушения зрения и слепоты.
Ишемия миокарда представляет собой состояние, вызванное закупоркой или сужением одной или более коронарных артерий, например, может иметь место окклюзия атеросклеротической бляшкой окклюзии или разрыв. Инфаркт миокарда, сердечный приступ происходит, когда ишемия миокарда превышает критический порог и поражает механизмы восстановления клеток миокарда, предназначенных для поддержания нормального рабочего режима и гомеостаза. Инфаркт миокарда остается главной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Соединения, эффективные в лечении ишемии миокарда, повреждения миокарда при ишемии/реперфузии, инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности являлись бы полезными лекарственными препаратами.
Соединения фенилбензамида известны как лекарственные средства. Фенилбензамиды включают такие соединения как никлозамид (5-хлор-N-(2-хлор-4-нитрофенил)-2-гидроксибензамид), антигельминтный агент, используемый при лечении против ленточных червей, но неизвестно, оказывает ли он какой-либо на аквапорины. Патентная публикация США US2010/0274051 A1 (содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки) описывает некоторые фенилбензамиды как способные ингибировать NF-κB с помощью селективного ингибирования IKK-β, кроме того патентная заявка США US7626042 (также включенная в данное описание в качестве ссылки) раскрывает O-ацил производные таких соединений, тогда как патентная заявка США US7700655 (также включенная в данное описание в качестве ссылки) описывает некоторые фенилбензамиды, как полезные при лечении аллергических заболеваний. Однако указанные патентные заявки не раскрывают какой-либо информации об отеке мозга или нарушении водного баланса (водный диурез) или аквапоринах.
В статье, опубликованной в 2004 г., группа исследователей предположительно изучала эффективность N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-5-хлор-2-гидрокси-бензамида в блокировании фосфорилирования IκB в крысиной модели ишемии миокарда/реперфузионного повреждения. Onai, Y. et al, "Inhibition of IKB Phosphorylation in Cardiomyocytes Attenuates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury" Cardiovascular Research, 2004, 63, 51-59. Группа сообщала о некоторой активности исследуемого соединения. Однако в дальнейшем влияние указанной активности соединения не смогли подтвердить, и соответственно N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-5-хлор-2-гидрокси-бензамид не исследовали в отношении указанного применения у человека.
До настоящего изобретения не были известны конкретные, проверенные ингибиторы аквапоринов, например, AQP4 или AQP2. Ранее сообщали, что некоторые противоэпилептические или сульфонамидные препараты (например, ацетилсульфаниламид, ацетазоламид, 6-этокси-бензотиазол-2-сульфонамид, топирамат, зонисамид, фенитоин, ламотриджин и суматриптан) возможно являются ингибиторами AQP4, но позже оказалось, что эти сообщения не соответствуют действительности. Yang, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008) 16: 7489-7493. Не описаны прямые ингибиторы AQP2. Поиск терапевтически эффективных ингибиторов аквапоринов затруднен отсутствием эффективных высокопроизводительных скрининговых тестов, а также отсутствием высоко селективных ингибиторов, которые нужны для разработки и валидации тестов и которые служат в качестве положительных контролей или конкурентов в реакции связывания.
Существует потребность в улучшенных подходах к лечению и контролю заболеваний с нарушением водного баланса, таких как отек, например, отек мозга, и с задержкой воды и гипонатриемией, а также заболеваний, таких как эпилепсия, ишемия сетчатки, ишемия миокарда, повреждение ишемии миокарда/реперфузии, инфаркт миокарда, гипоксия миокарда, застойная сердечная недостаточность, сепсис и оптиконевромиелит, а также мигрени.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к использованию селективных ингибиторов аквапорина, например, аквапорина-4 или аквапорина-2 для профилактики, лечения и контроля аквапорин-опосредованных состояний, например, заболеваний с нарушением водного баланса, таких как отек (особенно отек головного и спинного мозга, например, после травмы или ишемического инсульта, а также отек, связанный с глиомой, менингитом, острой горной болезнью, эпилептическими припадками, инфекцией, нарушениями обмена веществ, водной интоксикацией, печеночной недостаточностью, печеночной энцефалопатией, диабетическим кетоацидозом, абсцессом, эклампсией, болезнью Крейтцфельдта-Якоба и энцефалитом при системной крaсной волчанке, также отек вследствие воздействия микрогравитации и/или радиации, а также отек вследствие инвазивных процедур центральной нервной системы, например, нейрохирургической операции, эндоваскулярного удаления тромба, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме, или глубокой стимуляции мозга, а также отек сетчатки, а также отек мозга вследствие остановки сердца, например, связанный с развитием метаболического ацидоза (например, лактоацидоза) вследствие гипоксии перед периодом реанимации), а также гипонатриемия и удержание избыточной жидкости, а также заболевания, такие как эпилепсия, ишемия сетчатки и другие заболевания глаз, связанные с нарушениями внутриглазного давления или гидратацией тканей, ишемия миокарда, повреждения ишемии миокарда/реперфузии, инфаркт миокарда, гипоксия миокарда, застойная сердечная недостаточность, сепсис и оптиконевромиелит, а также мигрени.
Кроме того, изобретение относится к применению определенных фенилбензамидов, предназначенных для ингибирования аквапоринов, в частности, AQP4 и AQP2
Настоящее изобретение предусматривает, в частности, способы лечения или контролирования заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, например, заболевания или состояния с нарушением водного баланса и других заболеваний, таких как отек головного и спинного мозга, например, отек головного мозга, например, отек мозга вследствие травмы головы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступов эпилепсии, инфекций, нарушений обмена веществ, гипоксии, (включая общую системную гипоксию и гипоксию, связанную с остановкой сердца), водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельдта-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, или инвазивных процедур центральной нервной системы, например, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме или глубокой стимуляции мозга, или, например, отек спинного мозга вследствие травмы спинного мозга, например, сдавления спинного мозга; или отек спинного и/или зрительного нерва вследствие воздействия микрогравитации и/или радиации; или
отек сетчатки; или гипонатриемия или задержка избыточной жидкости, например, в результате сердечной недостаточности (HF), цирроза печени, нефротического нарушения или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH); или
эпилепсия, ишемия сетчатки или другие заболеваний глаз, связанные с нарушениями внутриглазного давления и/или гидратацией тканей, ишемия миокарда, повреждение ишемии миокарда/реперфузии, инфаркт миокарда, гипоксия миокарда, застойная сердечная недостаточность, сепсис или оптиконевромиелит или мигрени, где указанные способы включают введение пациенту, который в этом нуждается, эффективного количества ингибитора аквапорина, например, ингибитора AQP2 или AQP4, например фенилбензамида, например, никлозамида или соединения формулы (I), как описано в патентной заявке US 2010/0274051 A1 или US 7700655, например, соединение общей формулы (I), (I-1), (I-2), (I-3) и (I-4), как изложено в ней, например, выбранное из соединения №№ 1-223, как изложено в US 2010/0274051 или соединения №№ 301-555, как изложено в US 7700655, или соединение формулы (I), как описано в патентной заявке США 7626042, например, выбранное из соединения №№ 1-151, как изложено в ней; например, соединение формулы 1a:
Figure 00000001
где R1, R2, R3, R4 и R5 выбирают из H, галогена, галогенированного алкила C1-4 (например, трифторметил), и цианогруппы; и R6 выбирают из H и физиологически гидролизуемых и приемлемых ацильных групп, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, изобретение предлагает тесты с высокой пропускной способностью для идентификации конкретных аквапоринов, включающие измерение ответа популяции клеток, экспрессирующих аквапорин, в сравнении с контрольной клеточной популяцией, на гипертонический или гипотонический раствор в присутствие или в отсутствие тестируемого соединения.
Изобретение также предлагает соединение формулы
Figure 00000002
Другие области применения настоящего изобретения станут очевидными из подробного описания, представленного ниже. Следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, показывающие предпочтительный вариант осуществления изобретения, предназначены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Краткое описание чертежей
Настоящее изобретение станет более понятным из подробного описания и прилагаемых чертежей, где:
на фигуре 1 представлены результаты тестов изменения клеточного объема, опосредуемого аквапорином-4 (фиг.1A) и аквапорином-2 (фиг.1B), и ингибирующего действия соединения 3 (соединение формулы 1a, в которой R1, R3 и R5, каждый, представляют собой хлор, и R2, R4 и R6 являются H) в отношении указанных аквапоринов.
На фигуре 2 изображены результаты проверки специфичности соединения 3 в отношении AQP-1, AQP-2, AQP-4-M1, AQP-4-M23 и AQP-5.
На фигуре 3 изображены результаты исследования по методу Хаммеля-Дрейера связывания [3H]-меченого соединения 4 (соединение формулы 1a, в которой R1, R3 и R5, каждый, представляют собой трифторметил, и R2, R4 и R6 обозначают H) с очищенным AQP4b.
На фигуре 4 изображены кривые выживаемости, выраженной в процентах, полученные в мышиной модели водной токсичности с использованием 0,76 мг/кг соединения 1 (соединение формулы 1a, в которой R1 обозначает хлор, R3 и R5 обозначают трифторметил, и R2, R4 и R6 обозначают H).
На фигуре 5 изображено ингибирование образования отека мозга в мышиной модели водной токсичности, определяемое по содержанию воды в мозге с использованием соединения 1.
На фигуре 6 изображено ингибирование образования отека мозга с помощью соединения 1 в мышиной модели водной токсичности с применением анализа МРТ для измерения объема мозга с учетом n=14 мышей/группу лечения. Образование отека в зависимости от времени показано в сравнении с группой, не получавшей лекарство, и группой, получавшей соединение 1 в дозе 0,76 мг/кг. Первая временная точка на 5,67 мин соответствует срезу сканирования в средней части мозга во время первого сканирования после введения инъекции. Другие временные точки расположены аналогичным образом. Данные соответствуют экспоненциальному уравнению первого порядка:
V/Vo=Vi+dVmax(1-e(-kt));
где V/Vo = относительный объем мозга, Vi = начальный относительный объем мозга, dVmax = максимальное изменение относительного объема мозга, k = константа скорости первого порядка (мин-1), и t = время в минутах.
На фигуре 7 изображены результаты одноточечного флуоресцентного исследования с кальцеином, используемого для высокопроизводительного скрининга.
На фигуре 8 изображены результаты проверки соединений, полученные с использованием теста аквапорин-опосредованного разрыва клеток; на вставленной иллюстрации представлена структура соединения 3.
На фигуре 9 показано снижение внутричерепного давления (ICP) в мышиной модели водной токсичности при использовании 0,76 мг/кг соединения 1.
На фигуре 10 изображены уровни в плазме и сыворотке соединения 1, преобразованного из соединения 5 (соединение формулы 1a, где R1 представляет собой хлор, R3 и R5 представляют собой трифторметил, R2 и R4 представляют собой H, и 6 является P(=O)(O)2 в форме динатриевой соли).
На фигуре 11 изображена модель ишемического инсульта мышей при окклюзии средней мозговой артерии (MCAo).
На фигуре 12 изображено относительное изменение полушарного объема мозга в модели окклюзии средней мозговой артерии (MCAo).
На фигуре 13 изображены неврологические последствия MCAo у мышей, получавших физиологический раствор (без лекарства,•) или соединение 5 (o).
Подробное описание изобретения
Последующее описание предпочтительных вариантов носит лишь иллюстративный характер и никоим образом не предназначено для ограничения изобретения, его назначения или применений.
Экспрессия аквапорина-4 (AQP4) активируется в животных моделях травмы, инсульта и водной интоксикации, а также при злокачественных опухолях головного мозга человека. Показано, что аквапорин-4 (AQP4) играет важнейшую роль в развитии отека головного мозга и спинного мозга. AQP4 обеспечивает основной путь движения воды через ГЭБ и пограничную глиальную мембрану. У AQP4-нокаутных мышей, без гена APQ4, наблюдали улучшенную выживаемость по сравнению с мышами дикого типа в моделях ишемического инсульта, водной токсичности, бактериального менингита и сдавления спинного мозга.
Отек головного мозга (CE) обычно делят на 2 основные категории: вазогенный и цитотоксический. Вазогенный отек мозга может происходить, если нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) позволяет воде и растворенным веществам диффундировать в мозг. Сообщалось, что у AQP4-нулевых мышей наблюдался повышенный отек мозга в модели субарахноидального кровоизлияния, что позволяет предположить, что AQP4 необходим для клиренса воды, собранной в межклеточном пространстве. В отличие от этого, цитотоксический отек мозга может быть инициирован ишемией, которая приводит к уменьшению плазматической осмолярности, в отличие от нарушения ГЭБ. Ишемия может привести к падению уровней АТФ, что, как полагают, замедляет работу насоса Na-K АТФазы, что приводит к поглощению Na+ и Cl- через пути утечек. Конечным результатом может быть нарушение осмотического баланса клеток, поступление H2О внутрь клеток, в большей степени астроцитов, чем нейронов, что приводит к увеличению ICP. Мышиные модели ишемического инсульта, водной токсичности, бактериального менингита и сдавления спинного мозга относятся к этой категории. В указанных моделях у AQP4-нулевых мышей наблюдали сниженный CE, что указывает на AQP4 в качестве основного пути перемещения воды в мозг во время формирования цитотоксического CE. Однако цитотоксический отек и вазогенный отек не являются резко разделенными категориями; повреждение, которое исходно вызывает цитотоксический отек, может сопровождаться в дальнейшем, например, спустя несколько часов или дней, вазогенным отеком. Данный факт позволяет предложить различные виды лечения отека головного мозга в разное время.
Сообщалось, что склонность к эпилептическим приступам связана с относительным объемом клеточного и внеклеточного пространства (ECS). Повышенная возбудимость и повышенная эпилептиформная активность является следствием гипотонического воздействия, которое уменьшает объем ECS, тогда как сниженная эпилептиформная активность является следствием гиперосмолярной среды. Сообщалось, что фуросемид, который блокирует клеточный отек, индуцированный эпилептическим приступом, ингибирует эпилептиформную активность in vitro и in vivo. Сообщалось, что мыши, нокаутные по гену AQP4, обладают более низкой восприимчивостью к судорогам, вызванным конвульсантом пентилентетразолом, и более высоким порогом электрографических судорог при индукции с помощью электрической стимуляции гиппокампа. Также сообщалось, что AQP4-нокаутные мыши характеризовались более продолжительной стимуляцией гиппокампа для индукции судорог, по сравнению с мышами дикого типа.
AQP4 экспрессируется в клетках Мюллера в сетчатке. Исследования включали в себя участие клеток Мюллера в патогенезе повреждения сетчатки после ишемии. Сообщалось, что делеция гена AQP4 у мышей обеспечивала значительное сохранение функции сетчатки и архитектуры после ретинальной ишемии.
Как стало известно, AQP4 обнаружен в сердце млекопитающих. Сообщалось, что экспрессия AQP4 в сердце человека представлена на уровне мРНК и на уровне белка. Вода накапливается в миокарде в результате ишемии, когда ишемическая ткань становится гиперосмолярной и притягивает воду из просвета капилляров. Вода транспортируется в клетки миокарда, например, в кардиомиоциты. При реперфузии нормоосмолярная кровь поступает к гиперосмолярным клеткам, что приводит к дальнейшему развитию клеточного отека, который может вовлекать даже клетки, находящиеся вне зоны риска. Указанное накопление воды приводит к выраженному подавлению сердечной деятельности, и усиливает эффекты недостатка кислорода и запаса питательных веществ. Повреждение ишемии миокарда/реперфузии относится к повреждению, вызванному ишемией с последующей реперфузией в сердце. Сообщалось, что у мышей с нокаутом AQP4 наблюдали сниженный размер инфаркта после ишемии-реперфузии ex vivo и после ишемии in vivo без реперфузии. Пришли к выводу, что генотип с нокаутом AQP4 обеспечивал увеличение устойчивости к ишемическому повреждению.
Оптиконевромиелит (NMO) представляет собой нейрогенное демиелинизирующее заболевание, которое главным образом поражает зрительный нерв и спинной мозг. Особенностью NMO является наличие в сыворотке крови антител, направленных против внеклеточных эпитопов AQP4. Сообщалось, что большинство, если не все пациенты с NMO являются сероположительными в отношении аутоантител к AQP4 (NMO-IgG). Считают, что NMO-IgG, связывающийся с AQP4 в астроцитах, инициирует воспалительный каскад и последующее нейровоспаление и потеря миелина являются причиной неврологических расстройств. Блокирование связывания указанных антител с AQP4 может предотвратить инициацию воспалительного каскада.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает способы лечения отека, опосредованного аквапорином, например, AQP4, где отек является следствием гипоксии, например, генерализованной системной гипоксии, например, гипоксии, вызванной нарушением перфузии крови, например, где отек представляет собой отек головного мозга в результате гипоксии, вызванной остановкой сердца, инсультом, или другим нарушением перфузии крови в мозге, или где отек представляет собой сердечный отек в результате сердечной ишемии или другого нарушения кровообращения сердца. Гипоксия может привести к развитию метаболического ацидоза (например, лактоацидоза), который, в свою очередь, приводит к отеку, и отек затем может уменьшить кровоснабжение, что приводит к гибели клеток и неблагоприятным исходам, особенно в тканях, где отек ограничивается физически, например, внутри черепа или в пределах перикарда. Считают, что указанная гипоксия является причиной того, что, например, у пациентов переживших остановку сердца, может впоследствии развиться отек мозга, а также повреждение сердечной ткани. Блокирование аквапориновых каналов, например, AQP4, например, путем введения соединения, ингибирующего аквапорин, как описано здесь, позволяет ингибировать или контролировать указанный отек, ограничивая тем самым дальнейшее повреждение пораженной ткани.
Аквапорин-2 (AQP2) является основным способом движения воды в собирательных канальцах почек. Блокирование указанного водного канала могло бы снизить реабсорбцию воды без нарушения электролитного баланса или мешая вазопрессина рецептор-опосредованного сигнализации или вмешательства в сигнальный путь опосредованный рецепторами вазопрессина. Доказательство того, что ингибитор AQP2 не вызывает дисбаланса электролитов и на самом деле является эффективным лекарственным средством при гипонатриемии, получено у пациентов с несахарным диабетом, у которых отсутствует функциональный AQP2. У них наблюдается хроническое повышение водного диуреза, но при поддержании нормальной гидратации, не наблюдается других последствий продолжительного отсутствия функции AQP2.
Таким образом, изобретение относится к применению ингибиторов аквапорина для контроля заболеваний или состояний с нарушением водного баланса, включая отек, в особенности отеки головного мозга и спинного мозга, например, после травмы или ишемического инсульта, а также отек, связанный с глиомой, менингитом, острой горной болезнью, приступами эпилепсии, инфекциями, метаболическими нарушениями, гипоксией, водной интоксикацией, печеночной недостаточностью, печеночной энцефалопатией, гипоксией, и диабетическим кетоацидозом, путем ингибирования поступления воды через BBB, и также является полезным для лечения и контроля гипонатриемии и задержки избыточной жидкости, путем ингибирования захвата воды в почках. Изобретение также предлагает применение ингибиторов аквапорина для контроля заболеваний или состояний, включая эпилепсию, ретинальную ишемию и другие заболевания глаз, ассоциированные нарушениями внутриглазного давления и/или гидратации ткани, ишемию миокарда, повреждение ишемии миокарда/реперфузии, инфаркт миокарда, гипоксию миокарда, застойную сердечную недостаточность, сепсис, оптиконевромиелит, и мигрени.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает способ (способ 1) лечения или контроля заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения фенилбензамида, например, эффективного количества никлозамида (5-хлор-N-(2-хлор-4-нитрофенил)-2-гидроксибензамид) или соединения формулы I:
Figure 00000003
в котором X обозначает соединительную группу, в которой число атомов главной цепи составляет от 2 до 5 (указанная соединительная группа может быть замещенной), A обозначает атом водорода или ацильную группу, которая может быть замещенной, или алкильную группу C1-C6, которая может быть замещенной, или A может связываться с соединительной группой X с образованием циклической структуры, которая может быть замещенной, E обозначает арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероарильную группу, которая может быть замещена, кольцо Z обозначает арен, который может содержать один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -O-A, в которой A имеет такое же значение, как указано выше, и группе, представленной формулой -X-E, где X и E имеют такое же значение, как указано выше, или гетероарен, который может иметь один или больше заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -O-A, где A имеет такое же значение, как указано выше и группе, представленной формулой -X-E, где X и E имеют такое же значение, как указано выше; в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включая формы сольватов или гидратов; например,
1.1. Способ 1, в котором соединение формулы I выбирают из соединений формулы (I), как описано в US 2010/0274051 A1 или US 7700655, например, соединение по общим формулам (I), (I-1), (I-2), (I-3) и (I-4), как указано здесь, например, выбирают из соединений № 1-223, в соответствии с US 2010/0274051 или соединение № 301-555, в соответствии с US 7700655.
1.2. Способ 1.1, в котором соединение формулы I выбирают из свободной формы или форм фармацевтически приемлемых солей:
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-фтор-2-гидроксибензамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-циано-2-гидроксибензамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(трифторметил)бензамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(2,2-дицианоэтен-1-ил)-2-гидроксибензамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-этинил-2-гидроксибензамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(фенилэтинил)бензамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-[(триметилсилил)этинил]бензамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-гидроксибифенил-3-карбоксамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(3-тиенил)бензамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(1-пирролил)бензамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(2-пиридил)бензамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-диметилсульфамоил-2-гидроксибензамид,
N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(пиррол-1-сульфонил)бензамид,
N-[2,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид,
N-(2,5-бис(трифторметил)фенил-5-бром-2-гидроксибензамид,
2-ацетокси-N-[2,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлорбензамид,
2-ацетокси-N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлорбензамид,
5-хлор-N-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид,
5-хлор-N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид,
5-хлор-N-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид,
5-бром-N-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид,
2-ацетокси-5-хлор-N-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]бензамид,
5-хлор-N-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид,
5-бром-N-[3-бром-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид,
5-хлор-N-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид,
5-хлор-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид,
5-бром-N-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид,
5-хлор-2-гидрокси-N-[2-нитро-5-(трифторметил)фенил]бензамид,
5-бром-N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид,
5-хлор-2-гидрокси-N-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]бензамид,
5-хлор-2-гидрокси-N-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]бензамид,
2-гидрокси-5-метил-N-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]бензамид,
5-хлор-2-гидрокси-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]бензамид,
2-гидрокси-5-метил-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]бензамид,
5-бром-2-гидрокси-N-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]бензамид,
5-хлор-2-гидрокси-N-[2-метокси-5-трифторметил)фенил]бензамид,
5-бром-2-гидрокси-N-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]бензамид,
5-хлор-2-гидрокси-N-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]бензамид,
5-хлор-2-гидрокси-N-[2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенил]бензамид,
5-хлор-2-гидрокси-N-[2-(1-пирролидино)-5-(трифторметил)фенил]бензамид,
5-хлор-2-гидрокси-N-[2"-морфолино-5-(трифторметил)фенил]бензамид,
5-бром-N-[5-бром-4-(трифторметил)тиазол-2-ил]-2-гидроксибензамид,
5-хлор-N-{5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид,
5-бром-N-{5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид,
2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4(трифторметил)тиазол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир.
1.3. Способ 1, в котором A обозначает ацил C1-4 (например, ацетил).
1.4. Способ 1, в котором соединение представляет собой соединение формулы I, как описано в US 7626042, например, по формуле I-1, например, любое из соединений 1-151, как описано в US 7626042.
1.5. Способ 1.4, в котором A обозначает ацил C1-4 (например, ацетил).
1.6. Способ 1, в котором A обозначает остаток аминокислоты.
1.7. Способ 1, в котором A обозначает 5-6-членную неароматическую гетероциклическую кольцевую карбонильную группу, например, 5-6-членную неароматическую гетероциклическую кольцевую карбонильную группу, которая содержит по меньшей мере один атом азота в качестве кольцевых атомов (атомы, формирующие кольцо) в указанном гетероциклическом кольце и в которой карбонильная группа связана с атомом азота, например, где указанное 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо выбирают из 1-пирролидинильной группы, пиперидиногруппы, морфолиновой группы, и 1-пиперазинильной группы, и указанное гетероциклическое кольцо может содержать один или более заместителей, например, независимо выбранных из алкильной группы, алкил-окси-карбонильной группы, и карбоксигруппы; например, где A обозначает (морфолин-4-ил)карбонил.
1.8. Способ 1, в котором A обозначает N,N-дизамещенную карбамоильную группу, в которой два заместителя указанной карбамоильной группы могут соединяться друг с другом, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием азотсодержащей гетероциклической группы, которая может быть замещенной.
1.9. Способ 1, в котором A обозначает (морфолин-4-ил)карбонильную группу.
1.10. Способ 1, в котором A обозначает фосфоногруппу, которая может быть замещенной, например, дибензилфосфоногруппа, или не замещенной.
1.11. Способ 1, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1a:
Figure 00000004
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 выбирают из H, галогена, галогенированного алкила C1-4 (например, трифторметил), и цианогруппы; и R6 выбирают из H и физиологически гидролизуемого и приемлемого ацила, например, где R6 представляет собой A, как указано выше в любом из способов 1-1.9;
в форме свободной фармацевтически приемлемой соли.
1.12. Способ 1.11, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1a, в котором R1 выбирают из трифторметила, хлора, фтора и брома; R3 и R5 являются одинаковыми или различными, и выбраны из трифторметила, хлора, фтора и брома; и R2 и R4 оба обозначают H.
1.13. Способ 1.12, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1a, в котором R1 выбирают из хлора и брома; R3 и R5 оба обозначают трифторметил; и R2 и R4 и R6 обозначают H, например, где соединение формулы 1a выбирают из:
Figure 00000005
1.14. Способ 1.11 или 1.12, в котором R6 обозначает H.
1.15. Способ 1.11 или 1.12, в котором R6 обозначает ацил.
1.16. Способ 1.11 или 1.12, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1a, в котором R1 выбирают из хлора и брома; R3 и R5 оба обозначают трифторметил; и R2 и R4 обозначают H, и R6 обозначает ацетил, например, где соединение формулы 1a выбирают из:
Figure 00000006
1.17. Способ 1.13, в котором соединение формулы 1a представляет собой соединение 1
Figure 00000007
1.18. Способ 1.12, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1a, в котором R1, R3 и R5 каждый обозначают хлор, и R2, R4 и R6 каждый обозначают H (соединение 3).
1.19. Способ 1.12, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1a, в котором R1, R3 и R5 каждый обозначают трифторметил, и R2, R4 и R6 каждый обозначают H (соединение 4).
1.20. Способ 1.11 или 1.12, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы la, и R6 обозначает C1-4 ацил (например, ацетил).
1.21. Способ 1.11 или 1.12, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1a, и R6 обозначает остаток аминокислоты.
1.22. Способ 1.11 или 1.12, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1a, и R6 обозначает 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо-карбонильную группу, например, 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо-карбонильную группу, который содержит по меньшей мере один атом азота в качестве атомов, представляющих собой кольцо (атомов, формирующих кольцо), в указанном гетероциклическом кольце и связывается с карбонильной группой у атома азота, например, где указанное 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо выбрано из 1-пирролидинильной группы, пиперидиногруппы, морфолиновой группы, и 1-пиперазинильной группы, и указанное гетероциклическое кольцо может содержать один или более заместителей, например, независимо выбранных из алкильной группы, алкил-окси-карбонильной группы, и карбоксигруппы, например, где R6 обозначает (морфолин-4-ил)карбонил.
1.23. Способ 1.11 или 1.12, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1a, и R6 обозначает N,N-ди-замещенную карбамоильную группу, где два заместителя указанной карбамоильной группы могут объединяться друг с другом, вместе с азота с которым они связаны, с образованием азот-содержащей гетероциклической группы, которая может быть замещенной.
1.24. Способ 1.11 или 1.12, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1a и R6 обозначает (морфолин-4-ил)карбонилгруппу.
1.25. Способ 1.11 или 1.12, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1a и R6 обозначает фосфоногруппу, которая может быть замещенной, например, дибензилфосфононогруппой, или незамещенной.
1.26. Способ 1.25, в котором соединение формулы 1a выбирают из:
Figure 00000008
1.27. Способ 1.26, в котором соединение формулы 1a представляет собой соединение 5
Figure 00000009
1.28. Способ 1, в котором соединение фенилбензамида представляет собой никлозамид или соединение, представленное ниже
Figure 00000010
1.29. Любой из способов 1 и далее, в котором аквапорин представляет собой AQP4.
1.30. Любой из способов 1 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой состояние, выбранное из отека, например, отека головного или спинного мозга, например, отека головного мозга, например, отека головного мозга в результате травмы головы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступов эпилепсии, инфекций, нарушений обмена веществ, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, или диабетического кетоацидоза, или, например, отека спинного мозга в результате травмы спинного мозга, например, сдавления спинного мозга.
1.31. Способ 1.30, также включающий лечение, выбранное из одного или более из следующего: оптимальное положение головы и шеи для облегчения венозного оттока, например, поднятие головы на 30°; предотвращение дегидратации; системная гипотензия; поддержание нормотермии или гипотермии; интенсивные меры; осмотерапия, например, применение маннитола или гипертонического раствора NaCl для внутривенного введения; гипервентиляция; терапевтические прессорные препараты для усиления перфузии головного мозга; введение барбитуратов для уменьшения метаболизма мозга (CMО2); гемикраниэктомия; введение аспирина; введение амантадина; внутривенный тромболизис (например, с использованием rtPA); механическое устранение сгустка; ангиопластика; и/или стенты.
1.32. Любой из способов 1 и далее, в котором пациент имеет повышенный риск отека головного мозга, например, в результате травмы головы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступов эпилепсии, инфекции, нарушения обмена веществ, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, или диабетического кетоацидоза.
1.33. Способ 1.30, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или травму спины.
1.34. Способ 1.33, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или травму спины в течение 12 часов, например, в течение 6 часов, предпочтительно в течение 3 часов после начала лечения.
1.35. Способ 1.30, в котором пациент имеет повышенный риск развития инсульта, травмы головы или повреждения спинного мозга, например, в бою или в спортивном соревновании.
1.36. Любой из способов 1 и далее, в котором пациент уже имеет отек головного мозга.
1.37. Любой из способов 1 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инсульта или травматического повреждения головного мозга.
1.38. Любой из способов 1 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инсульта средней мозговой артерии.
1.39. Любой из способов 1 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате закрытой черепно-мозговой травмы.
1.40. Любой из способов 1-1.32, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате приступа эпилепсии.
1.41. Любой из способов 1-1.32, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инфекции.
1.42. Любой из способов 1-1.32, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате нарушения обмена веществ.
1.43. Любой из способов 1-1.32, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате глиомы.
1.44. Любой из способов 1-1.32, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате менингита, острой горной болезни или водной интоксикации.
1.45. Любой из способов 1-1.32, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза.
1.46. Любой из способов 1-1.31, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате абсцесса.
1.47. Любой из способов 1-1.31, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате эклампсии.
1.48. Любой из способов 1-1.31, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате болезни Крейтцфельда-Якоба.
1.49. Любой из способов 1-1.31, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате энцефалит при системной крaсной волчанке.
1.50. Любой из способов 1-1.31, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек в результате гипоксии, например, генерализованной системной гипоксии, например, гипоксии, вызванной нарушением перфузии крови, например, где отек представляет собой отек головного мозга в результате гипоксии, вызванной остановкой сердца, инсультом, или другим нарушением перфузии крови в мозге, или где отек представляет собой сердечный отек в результате сердечной ишемии или другого нарушения кровообращения сердца.
1.51. Любой из способов 1-1.31, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга и/или зрительного нерва в результате воздействия микрогравитации и/или радиации, например, в результате воздействия космического полета или работы с радиоактивными материалами или работы в зонах радиоактивного заражения.
1.52. Любой из способов 1-1.31, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инвазивных процедур центральной нервной системы, например, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме или глубокой стимуляции мозга.
1.53. Способ 1.51 или 1.52, в котором пациент имеет повышенный риск отека, например, в результате воздействия микрогравитации и/или радиации, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме, или глубокой стимуляции мозга.
1.54. Способ 1.51 или 1.52, в котором пациент уже имеет отек.
1.55. Любой из способов 1 и далее, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или исходно является цитотоксическим отеком головного мозга.
1.56. Любой из способов 1-1.45 или 1.50, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или исходно является цитотоксическим отеком головного мозга.
1.57. Любой из способов 1-1.30, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек спинного мозга, например, отек спинного мозга в результате травмы спинного мозга, например, сдавления спинного мозга.
1.58. Способ 1.57, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек спинного мозга в результате сдавления спинного мозга.
1.59. Любой из способов 1-1.30, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек сетчатки.
1.60. Любой из способов 1-1.29, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой эпилепсию.
1.61. Любой из способов 1-1.29, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой ретинальную ишемию или другие заболевания глаз, ассоциированные с нарушениями внутриглазного давления и/или гидратации ткани.
1.62. Любой из способов 1-1.29, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой ишемию миокарда.
1.63. Любой из способов 1-1.29, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой повреждение ишемии миокарда/реперфузии.
1.64. Любой из способов 1-1.29, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой инфаркт миокарда.
1.65. Любой из способов 1-1.29, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой гипоксию миокарда.
1.66. Любой из способов 1-1.29, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой застойную сердечную недостаточность.
1.67. Любой из способов 1-1.29, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой сепсис.
1.68. Любой из способов 1-1.29, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой мигрень.
1.69. Любой из способов 1-1.28, в котором аквапорин представляет собой AQP2.
1.70. Любой из способов 1-1.28 или 1.69, в котором состояние, которое лечат, представляет собой гипонатриемию или задержку избыточной жидкости, например, в результате сердечной недостаточности (HF), например, застойной сердечной недостаточности, цирроза печени, нефротического нарушения или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).
1.71. Любой из способов 1-1.28 или 1.69-1.70, также включающий одно или более из ограничений натрия в рационе питания, жидкости и/или алкоголя; и/или введение одного или более диуретиков, антагонистов рецепторов вазопрессина, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ACE), ингибиторов альдостерона, блокаторов рецепторов ангиотензина (ARBs), антагонистов бета-адренорецепторов (бета-блокаторов), и/или дигоксина.
1.72. Любой из способов 1 и далее, в котором никлозамид или соединение формулы I или формулы 1а ингибирует активность аквапорина, например, активность AQP2 и/или AQP4, по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше, например, ингибирует активность APQ2 и/или AQP4 по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше в тесте изменения клеточного объема, опосредованного аквапорином, например, является активным в любом из тестов способа 10 и далее, ниже.
1.73. Любой из способов 1-1.29, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой оптиконевромиелит.
1.74. Любой из способов 1 и далее, в котором никлозамид или соединение формулы I или формулы 1а вводят перорально.
1.75. Любой из способов 1 и далее, в котором никлозамид или соединение формулы I или формулы 1а вводят парентерально.
1.76. Способ 1.75, в котором никлозамид или соединение формулы I или формулы 1а вводят внутривенно.
1.77. Любой из способов 1 и далее, в котором пациент является человеком.
1.78. Любой из способов 1 и далее, в котором начало действия любого из соединений, указанных в способах 1-1.28, наступает достаточно быстро.
Изобретение также предлагает фенилбензамид, например, никлозамид или соединение формулы I или формулы 1а, как описано выше, для применения в лечении или контроле заболевания или состояния, опосредуемого аквапорином, например, в любом из способов 1, 1.1 и далее,
Изобретение также предлагает фенилбензамид, например никлозамид или соединение формулы I или формулы 1а, как описано выше, в получении лекарственного средства для лечения или контроля заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, например, для применения в любом из способов 1, 1.1 и далее,
Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую фенилбензамид, например, никлозамид или соединение формулы I или формулы 1а, как описано выше, в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения в лечении или контроле заболевания или состояния, опосредуемого аквапорином, например, в любом из способов 1, 1.1 и далее,
Фенилбензамиды, например, формулы I или формулы 1a, как описано выше, могут существовать в свободной форме или в форме соли, например, в виде солей присоединения кислоты. В настоящем описании, если в не указано иное, формулировки например, "соединение формулы I или формулы 1a" или "соединения формулы I или формулы 1a" следует понимать, как включающие соединения в любой форме, например, в форме свободного основания или в форме соли присоединения кислоты. Фармацевтически приемлемые соли известны в данной области, и они включают соли, которые физиологически приемлемы в дозируемом количестве и форме, в которой их вводят, например гидрохлориды.
Примеры ацильной группы включают, например, формильную группу, глиоксилоильную группу, тиоформильную группу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфамоильную группу, сульфмамоильную группу, карбоксильную группу, сульфогруппу, фосфоногруппу, и группы, представленные следующими формулами
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000012
Figure 00000013
где Ra1 и Rb1 могут быть одинаковыми или различными и обозначают углеводную группу или гетероциклическую группу, или R Ra1 и Rb1 объединяются друг с другом, вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы. Ацил включает физиологически гидролизуемую и приемлемую ацильную группу. Примеры ацильной группы из числа "ацильной группы, которая может быть замещенной" в данном контексте, например, в отношении "A" включают группы, сходные с ацильной группой в приведенном выше определении. "A" обозначает группу, выбранную из следующей группы заместителей ω:
[группа заместителей ω] углевод-карбонильная группа, которая может быть замещенной, гетероциклическое кольцо-карбонильная группа, которая может быть замещенной, углевод-оксикарбонильная группа, которая может быть замещенной, углевод-сульфонильная группа, которая может быть замещенной, сульфамоильная группа, которая может быть замещенной, сульфогруппа, которая может быть замещенной, фосфоногруппа, которая может быть замещенной, и карбамоильная группа, которая может быть замещенной. Термин "физиологически гидролизуемый и приемлемый ацил" в данном контексте, например, в отношении "A" или "R6" в соединениях формулы I или формулы 1a, обозначает остаток аминокислоты, например, карбоновой кислоты, карбаминовой кислоты или фосфорной кислоты (например, необязательно замещенный карбонил, такой как ацетил или остаток аминокислоты, необязательно замещенный карбамоил, например, (морфолин-4-ил)карбонил, или необязательно замещенный фосфоно например, дибензилфосфоно), связанный с кислородом, например, как изображено в формуле 1 или формуле 1a выше, например, с образованием сложного эфира или фосфоэфира с соединением формулы I или формулы 1a, который способен гидролизоваться за счет указанного кислорода в физиологических условиях с образованием кислоты, которая является физиологически переносимой в дозах, в которых ее вводят вместе с соответствующим гидроксисоединением формулы I или формулы 1a, где A или R6 обозначает H. Как будет понятно, термин охватывает общепринятые фармацевтические формы пролекарств, хотя соединения необязательно должны гидролизоваться, чтобы быть активными. Ацильные соединения можно получить обычным способом, например, путем ацилирования соединения формулы 1 или формулы 1a, где A или R6 обозначает H, с желаемой кислотой или галогенангидридом. Примеры ацилированных соединений и способов их получения предоставлены, например, в US 2010/0274051 A1, US 7700655, и в US 7626042, каждый из которых включен в описание посредством ссылки.
Термин "пациент" включает пациента человека или не человека (т.е. животное). В конкретном варианте осуществления изобретение включает человека и не человека. В другом варианте осуществления изобретение включает не человека. В другом варианте осуществления термин включает человека.
Термин "достаточно быстро" в отношении наступления действия означает, что время после введения соединения и до наступления наблюдаемого ответа составляет 30 минут или меньше, например, 20 минут или меньше, например, или 15 минут или меньше, например, 10 минут или меньше, например, 5 минут или меньше, например, 1 минута или меньше.
Фенилбензамиды, например, по формуле 1 или по формуле 1a, как описано выше, предназначенные для применения в способах изобретения, можно использовать в виде отдельного лекарственного средства, но также можно использовать в комбинации или при совместном введении с другими активными веществами, например, в сочетании с общепринятыми методами лечения в случае отека головного мозга, инсульта, травмы головного мозга, глиомы, менингита, острой горной болезни, инфекции, нарушения обмена веществ, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельдта-Якоба, энцефалита при системной крaсной волчанке, отеке глазного нерва, гипонатриемии, задержке жидкости, эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваниях глаз, ассоциированных с нарушениями внутриглазного давления и/или гидратации ткани, ишемии миокарда, повреждения ишемии миокарда/реперфузии, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса или оптиконевромиелита или мигреней.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ (способ 2) лечения или контроля отека, например, отека головного или спинного мозга, например, отека головного мозга, например, отека головного мозга в результате травмы головы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступов эпилепсии, инфекции, нарушения обмена веществ, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, или диабетического кетоацидоза, абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельдта-Якоба, или энцефалита при системной крaсной волчанке, а также отека в результате воздействия микрогравитации и/или радиации, а также отека в результате инвазивных процедур центральной нервной системы, например, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме или глубокой стимуляции мозга или, например, отека сетчатки или, например, отека спинного мозга, например, отека спинного мозга в результате травмы спинного мозга, например, сдавления спинного мозга, включающий введение эффективного количества ингибитора AQP4, например, соединения, связывающегося с AQP4, пациенту, который в этом нуждается, например, где ингибитор AQP4 выбран из фенилбензамидов, например, никлозамида или соединения формулы I или формулы 1а, как описано выше, например, любое из соединений, указанных в способах 1-1.28 выше, например
2.
2.1. Способ 2, также включающий лечение, выбранное из одного или более из следующего: оптимальное положение головы и шеи для облегчения венозного оттока, например, поднятие головы на 30°; предотвращение дегидратации; системная гипотензия; поддержание нормотермии или гипотермии; интенсивные меры; осмотерапия, например, применение маннитола или гипертонического раствора NaCl для внутривенного введения; гипервентиляция; терапевтические прессорные препараты для усиления перфузии головного мозга; введение барбитуратов для уменьшения метаболизма мозга (CMО2); гемикраниэктомия; введение аспирина; введение амантадина; внутривенный тромболизис (например, с использованием rtPA); механическое устранение сгустка; ангиопластика; и/или стенты.
2.2. Способ 2 или 2.1, в котором пациент имеет повышенный риск отека головного мозга, например, в результате травмы головы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступа эпилепсии, инфекции, нарушения обмена веществ, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
2.3. Способ 2, 2.1 или 2.2, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или повреждение спинного мозга.
2.4. Любой из способов 2 и далее, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или повреждение спинного мозга в течение 12 часов, например, в течение 6 часов, предпочтительно в течение 3 часов после начала лечения.
2.5. Любой из способов 2 и далее, в котором пациент имеет повышенный риск развития инсульта, травмы головы или повреждения спинного мозга, например, в бою или в спортивном соревновании.
2.6. Любой из способов 2 и далее, в котором пациент уже имеет отек головного мозга.
2.7. Любой из способов 2 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инсульта или травматического повреждения головного мозга.
2.8. Любой из способов 2 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инсульта средней мозговой артерии.
2.9. Любой из способов 2 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате закрытой черепно-мозговой травмы.
2.10. Любой из способов 2-2.2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате приступа эпилепсии.
2.11. Любой из способов 2-2.2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инфекции.
2.12. Любой из способов 2-2.2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате нарушения обмена веществ.
2.13. Любой из способов 2-2.2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате глиомы.
2.14. Любой из способов 2-2.2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате менингита, острой горной болезни или водной интоксикации.
2.15. Любой из способов 2-2.2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, или диабетического кетоацидоза.
2.16. Способ 2 или 2.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате абсцесса.
2.17. Способ 2 или 2.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате эклампсии.
2.18. Способ 2 или 2.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате болезни Крейтцфельда-Якоба.
2.19. Способ 2 или 2.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате энцефалита при системной крaсной волчанке.
2.20. Способ 2 или 2.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга и/или зрительного нерва в результате воздействия микрогравитации, например, в результате воздействия космического полета или работы с радиоактивными материалами или работы в зонах радиоактивного заражения.
2.21. Способ 2 или 2.1, отличающийся состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инвазивных процедур центральной нервной системы, например, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме, или глубокой стимуляции мозга.
2.22. Способ 2.20 или 2.21, в котором пациент имеет повышенный риск отека, например, в результате воздействия микрогравитации и/или радиации, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме, или глубокой стимуляции мозга.
2.23. Способ 2.20 или 2.21, в котором пациент уже имеет отек.
2.24. Любой из способов 2 и далее, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или исходно является цитотоксическим отеком головного мозга.
2.25. Любой из способов 2-2.15 и далее, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или исходно является цитотоксическим отеком головного мозга.
2.26. Способ 2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек спинного мозга, например, отек спинного мозга в результате травмы спинного мозга, например, сдавления спинного мозга.
2.27. Способ 2.26, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек спинного мозга в результате сдавления спинного мозга.
2.28. Способ 2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек сетчатки.
2.29. Любой из способов 2 и далее, в котором ингибитор AQP4 ингибирует активность AQP4 по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше, например, ингибирует активность AQP4 по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше в тесте изменения клеточного объема, опосредованного аквапорином, например, является активным в любом из тестов способа 10 и далее, ниже.
2.30. Любой из способов 2 и далее, в котором продолжительность лечения ингибитором AQP4 составляет меньше 21 дня, например, меньше 2 недель, например, одну неделю или меньше.
2.31. Любой из способов 2 и далее, в котором ингибитор AQP4 вводят перорально.
2.32. Любой из способов 2 и далее, в котором ингибитор AQP4 вводят парентерально.
2.32. Любой из способов 2, в котором ингибитор AQP4 вводят внутривенно.
2.34. Любой из способов 2 и далее, в котором пациент является человеком.
2.35. Любой из способов 2 и далее, в котором начало действия любого из соединений, указанных в способах 1-1.28 наступает достаточно быстро.
2.36. Любой из способов 2 и далее, в котором является результатом гипоксии, например, генерализованной системной гипоксии, например, гипоксии, вызванной нарушением перфузии крови, например, где отек представляет собой отек головного мозга в результате гипоксии, вызванной остановкой сердца или другим нарушением кровообращения мозга.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ (способ 3) лечения или контроля состояния. Выбранного из гипонатриемии и задержки избыточной жидкости, например, в результате сердечной недостаточности (HF), например, застойной сердечной недостаточности, цирроза печени, нефротического нарушения или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH), включающий введение эффективного количества AQP2, например, соединения, связывающегося с AQP2, например, пациенту, который в этом нуждается, например, способ, в котором ингибитор AQP2 выбирают из фенилбензамидов, например, никлозамида или соединения формулы I или формулы 1а, как описано выше, например, любое из соединений, указанных в способах 1-1.28 выше, например
3.
3.1. Способ 3, также включающий одно или более из ограничений натрия в рационе питания, жидкости и/или алкоголя; и/или введение одного или более диуретиков, антагонистов рецепторов вазопрессина, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ACE), ингибиторов альдостерона, блокаторов рецепторов ангиотензина (ARBs), антагонистов бета-адренорецепторов (бета-блокаторов), и/или дигоксина.
3.2. Любой из способов 3 и далее, в котором ингибитор AQP2 ингибирует активность AQP2 по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше, например, ингибирует активность APQ2 по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше в тесте изменения клеточного объема, опосредованного аквапорином, например, является активным в любом из тестов способа 10 и далее, ниже.
3.3. Любой из способов 3 и далее, в котором ингибитор AQP2 вводят перорально.
3.4. Любой из способов 3 и далее, в котором ингибитор AQP2 вводят парентерально.
3.5. Способ 3.4, в котором ингибитор AQP2 вводят внутривенно.
3.6. Любой из способов 3 и далее, в котором пациент является человеком.
3.7. Любой из способов 3 и далее, в котором начало действия любого из соединений, указанных в способах 1-1.28 наступает достаточно быстро.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ (способ 4) лечения или контроля состояния, выбранного из эпилепсии, ретинальной ишемии или других заболеваний глаз, ассоциированных с нарушениями внутриглазного давления и/или гидратации ткани, ишемии миокарда, повреждения ишемии миокарда/реперфузии, инфаркта миокарда, гипоксии миокарда, застойной сердечной недостаточности, сепсиса, оптиконевромиелита, или мигреней, включающий введение эффективного количества ингибитора AQP4, например, соединения, связывающегося с AQP4, пациенту, который в этом нуждается, например, где ингибитор AQP4 выбирают из фенилбензамидов, например, никлозамида или соединения формулы I или формулы 1а, как описано выше, например, любое из соединений, указанных в способах 1-1.28 выше, например
4.
4.1. Способ 4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой ретинальную ишемию или другие заболевания глаз, ассоциированные нарушениями внутриглазного давления и/или гидратации ткани.
4.2. Способ 4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой ишемию миокарда.
4.3. Способ 4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой повреждение ишемии миокарда/реперфузии.
4.4. Способ 4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой инфаркт миокарда.
4.5. Способ 4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой гипоксию миокарда.
4.6. Способ 4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой застойную сердечную недостаточность.
4.7. Способ 4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой сепсис.
4.8. Способ 4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой оптиконевромиелит.
4.9. Способ 4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой мигрень.
4.10. Любой из способов 4 и далее, в котором ингибитор ингибирует активность AQP4 по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше, например ингибирует активность APQ4 по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше в тесте изменения клеточного объема, опосредованного аквапорином, например, является активным в любом из тестов способа 10 и далее, ниже.
4.11. Любой из способов 4 и далее, в котором ингибитор AQP4 вводят перорально.
4.12. Любой из способов 4 и далее, в котором ингибитор AQP4 вводят парентерально.
4.13. Способ 4.12, в котором ингибитор AQP4 вводят внутривенно.
4.14. Любой из способов 4 и далее, в котором пациент является человеком.
4.15. Любой из способов 4 и далее, в котором начало действия любого из соединений, указанных в способах 1-1.28 наступает достаточно быстро.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ (способ 5) лечения или контроля заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, включающий введение пациенту, который в этом нуждается фенилбензамида, например, никлозамида или соединение формулы I или формулы 1а, как описано выше, например, любого из соединений, указанных в способах 1-1.28 выше, в количестве, эффективном для ингибирования аквапорина, например
5.
5.1. Способ 5, в котором аквапорин представляет собой AQP4.
5.2. Способ 5 или 5.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой состояние, выбранное из отека, например, отека головного или спинного мозга, например, отека головного мозга, например, отека головного мозга в результате травмы головы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступов эпилепсии, инфекций, нарушений обмена веществ водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, или диабетического кетоацидоза или, например, отека спинного мозга, например, отека спинного мозга в результате травмы спинного мозга, например, сдавления спинного мозга.
5.3. Способ 5.2 также включающий лечение, выбранное из одного или более из следующего: оптимальное положение головы и шеи для облегчения венозного оттока, например, поднятие головы на 30°; предотвращение дегидратации; системная гипотензия; поддержание нормотермии или гипотермии; интенсивные меры; осмотерапия, например, применение маннитола или гипертонического раствора NaCl для внутривенного введения; гипервентиляция; терапевтические прессорные препараты для усиления перфузии головного мозга; введение барбитуратов для уменьшения метаболизма мозга (CMО2); гемикраниэктомия; введение аспирина; введение амантадина; внутривенный тромболизис (например, с использованием rtPA); механическое устранение сгустка; ангиопластика; и/или стенты.
5.4. Любой из способов 5 и далее, в котором пациент имеет повышенный риск отека головного мозга, например, в результате травмы головы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступов эпилепсии, инфекции, нарушения обмена веществ, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, или диабетического кетоацидоза.
5.5. Любой из способов 5 и далее, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или повреждение спинного мозга.
5.6. Любой из способов 5 и далее, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или повреждение спинного мозга в течение 12 часов, например, в течение 6 часов, предпочтительно в течение 3 часов после начала лечения.
5.7. Любой из способов 5 и далее, в котором пациент имеет повышенный риск развития инсульта, травмы головы или повреждения спинного мозга, например, в бою или в спортивном соревновании.
5.8. Любой из способов 5 и далее, в котором пациент уже имеет отек головного мозга.
5.9. Любой из способов 5 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инсульта или травматического повреждения головного мозга.
5.10. Любой из способов 5 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инсульта средней мозговой артерии.
5.11. Любой из способов 5 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате закрытой черепно-мозговой травмы.
5.12. Любой из способов 5-5.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате приступа эпилепсии.
5.13. Любой из способов 5-5.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инфекции.
5.14. Любой из способов 5-5.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате нарушения обмена веществ.
5.15. Любой из способов 5-5.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате глиомы.
5.16. Любой из способов 5-5.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате менингита, острой горной болезни, или водной интоксикации.
5.17. Любой из способов 5-5.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, или диабетического кетоацидоза.
5.18. Любой из способов 5-5.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате абсцесса.
5.19. Любой из способов 5-5.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате эклампсии.
5.20. Любой из способов 5-5.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате болезни Крейтцфельда-Якоба.
5.21. Любой из способов 5-5.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате энцефалит при системной крaсной волчанке.
5.22. Любой из способов 5-5.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек в результате гипоксии, например, генерализованной системной гипоксии, например, гипоксии, вызванной нарушением перфузии крови, например, где отек представляет собой отек головного мозга в результате гипоксии, вызванной остановкой сердца, инсультом, или другим нарушением перфузии крови в мозге, или где отек представляет собой сердечный отек в результате сердечной ишемии или другого нарушения кровообращения сердца.
5.23. Любой из способов 5-5.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга и/или зрительного нерва в результате воздействия микрогравитации и/или радиации, например, в результате воздействия космического полета или работы с радиоактивными материалами или работы в зонах радиоактивного заражения.
5.24. Любой из способов 5-5.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инвазивных процедур центральной нервной системы, например, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме или глубокой стимуляции мозга.
5.25. Способ 5.23 или 5.24, в котором пациент имеет повышенный риск отека, например, в результате воздействия микрогравитации и/или радиации, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме или глубокой стимуляции мозга.
5.26. Способ 5.23 или 5.24, в котором пациент уже имеет отек.
5.27. Любой из способов 5 и далее, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или исходно является цитотоксическим отеком головного мозга.
5.28. Любой из способов 5-5.17 или 5.22, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или исходно является цитотоксическим отеком головного мозга.
5.29. Способ 5 или 5.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек спинного мозга, например, отек спинного мозга в результате травмы спинного мозга, например, сдавления спинного мозга.
5.30. Способ 5.29, в котором, состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек спинного мозга в результате сдавления спинного мозга.
5.31. Любой из способов 5-5.2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек сетчатки.
5.32. Способ 5 или 5.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой эпилепсию.
5.33. Способ 5 или 5.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой ретинальную ишемию или другие заболевания глаз, ассоциированные с нарушениями внутриглазного давления и/или гидратации ткани.
5.34. Способ 5 или 5.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой ишемию миокарда.
5.35. Способ 5 или 5.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой повреждение ишемии миокарда/реперфузии.
5.36. Способ 5 или 5.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой инфаркт миокарда.
5.37. Способ 5 или 5.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой гипоксию миокарда.
5.38. Способ 5 или 5 или 5.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой застойную сердечную недостаточность.
5.39. Способ 5 или 5.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой сепсис.
5.40. Способ 5 или 5.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой мигрень.
5.41. Способ 5, в котором аквапорин представляет собой AQP2.
5.42. Способ 5 или 5.41, в котором состояние, которое лечат, аквапорин представляет гипонатриемию или задержку избыточной жидкости, например, в результате сердечной недостаточности (HF), например, застойной сердечной недостаточности, цирроза печени, нефротического нарушения или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).
5.43. Способ 5.42, также включающий одно или более из ограничений натрия в рационе питания, жидкости и/или алкоголя; и/или введение одного или более диуретиков, антагонистов рецепторов вазопрессина, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ACE), ингибиторов альдостерона, блокаторов рецепторов ангиотензина (ARBs), антагонистов бета-адренорецепторов (бета-блокаторов), и/или дигоксина.
5.44. Любой из способов 5 и далее, в котором соединение формулы I или формулы 1а ингибирует активность аквапорина, например, активность AQP2 и/или AQP4, по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше, например, ингибирует APQ2 и/или AQP4 activity по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше в тесте изменения клеточного объема, опосредованного аквапорином, например, является активным в любом из тестов способа 10 и далее, ниже.
5.45. Любой из способов 5 и далее, в котором продолжительность лечения фенилбензамидом составляет менее 21 дня, например, меньше 2 недель, например, одну неделю или меньше.
5.46. Любой из способов 5 и далее, в котором никлозамид или соединение формулы I или формулы 1а вводят перорально.
5.47. Любой из способов 5 и далее, в котором никлозамид или соединение формулы I или формулы 1а вводят парентерально.
5.48. Способ 5.47, в котором никлозамид или соединение формулы I или формулы 1а вводят внутривенно.
5.49. Любой из способов 5 и далее, в котором пациент является человеком.
5.50. Любой из способов 5 и далее, в котором начало действия любого из соединений, указанных в способах 1-1.28, наступает достаточно быстро.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ (способ 6) ингибирования аквапорина, включающий контактирование аквапорина с эффективным количеством фенилбензамида, например, никлозамида или соединения формулы I или формулы 1а, как описано выше, например, любым из соединений, указанных в способе 1-1.28 выше, например
6.
6.1. Способ 6, в котором аквапорин ингибируют in vivo.
6.2. Способ 6, в котором аквапорин ингибируют in vitro.
6.3. Любой из способов 6 и далее, в котором аквапорин представляет собой AQP4.
6.4. Любой из способов 6 и далее, в котором аквапорин представляет собой AQP2.
6.5. Любой из способов 6 и далее, в котором соединение формулы I или формулы 1a ингибирует активность аквапорина, например, активность AQP2 и/или AQP4, по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше, например, ингибирует активность APQ2 и/или AQP4 по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше в тесте изменения клеточного объема, опосредованного аквапорином, например, является активным в любом из тестов способа 10 и далее, ниже.
6.6. Способ 6.1, в котором никлозамид или соединение формулы I или формулы 1а вводят перорально.
6.7. Способ 6.1, в котором никлозамид или соединение формулы I, или формулы 1а вводят парентерально.
6.8. Способ 6.7, в котором никлозамид или соединение формулы I, или формулы 1а вводят внутривенно.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ (способ 7) ингибирования аквапорина у пациента, имеющего заболевание или состояние, опосредованное аквапорином, включающий введение эффективного количества фенилбензамида, например, никлозамида или соединения формулы I или формулы 1а, как описано выше, например, любого из соединений, описанных в способах 1-1.28 выше, для ингибирования аквапорина.
7.
7.1. Способ 7, в котором аквапорин представляет собой AQP4.
7.2. Способ по п.7 или 7.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, выбрано отека, например, отека головного мозга или спинного мозга, например, отека головного мозга, например, отека головного мозга в результате травмы головы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступов эпилепсии, инфекции, нарушения обмена веществ, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, или диабетического кетоацидоза или, например, отека спинного мозга, например, отека спинного мозга в результате травмы спинного мозга, например, сдавления спинного мозга.
7.3. Способ 7.2, также включающий лечение, выбранное из одного или более из следующего: оптимальное положение головы и шеи для облегчения венозного оттока, например, поднятие головы на 30°; предотвращение дегидратации; системная гипотензия; поддержание нормотермии или гипотермии; интенсивные меры; осмотерапия, например, применение маннитола или гипертонического раствора NaCl для внутривенного введения; гипервентиляция; терапевтические прессорные препараты для усиления перфузии головного мозга; введение барбитуратов для уменьшения метаболизма мозга (CMО2); гемикраниэктомия; введение аспирина; введение амантадина; внутривенный тромболизис (например, с использованием rtPA); механическое устранение сгустка; ангиопластика; и/или стенты.
7.4. Любой из способов 7 и далее, в котором пациент имеет повышенный риск отека головного мозга, например, вследствие травмы головы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступов эпилепсии, инфекции, нарушения обмена веществ, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
7.5. Любой из способов 7 и далее, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или повреждение спинного мозга.
7.6. Любой из способов 7 и далее, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или повреждение спинного мозга в течение 12 часов, например в течение 6 часов, предпочтительно в течение 3 часов после начала лечения.
7.7. Любой из способов 7 и далее, в котором пациент имеет повышенный риск развития инсульта, травмы головы или повреждения спинного мозга, например, в бою или в спортивном соревновании.
7.8. Любой из способов 7 и далее, в котором пациент уже имеет отек головного мозга.
7.9. Любой из способов 7 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инсульта или травматического повреждения головного мозга.
7.10. Любой из способов 7 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инсульта средней мозговой артерии.
7.11. Любой из способов 7 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате закрытой черепно-мозговой травмы.
7.12. Любой из способов 7-7.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате приступа эпилепсии.
7.13. Любой из способов 7-7.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инфекции.
7.14. Любой из способов 7-7.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате нарушения обмена веществ.
7.15. Любой из способов 7-7.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате глиомы.
7.16. Любой из способов 7-7.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате менингита, острой горной болезни или водной интоксикации.
7.17. Любой из способов 7-7.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
7.18. Любой из способов 7-7.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате абсцесса.
7.19. Любой из способов 7-7.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате эклампсии.
7.20. Любой из способов 7-7.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате болезни Крейтцфельдта-Якоба.
7.21. Любой из способов 7-7.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате энцефалита при системной крaсной волчанке.
7.22. Любой из способов 7-7.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек в результате гипоксии, например, генерализованной системной гипоксии, например, гипоксии, вызванной нарушением перфузии крови, например, где отек представляет собой отек головного мозга в результате гипоксии, вызванной остановкой сердца, инсультом, или другим нарушением перфузии крови в мозге, или где отек представляет собой сердечный отек в результате сердечной ишемии или другого нарушения кровообращения сердца.
7.23. Любой из способов 7-7.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга и/или зрительного нерва в результате воздействия микрогравитации и/или радиации, например, в результате воздействия космического полета или работы с радиоактивными материалами или работы в зонах радиоактивного заражения.
7.24. Любой из способов 7-7.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инвазивных процедур центральной нервной системы, например, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме или глубокой стимуляции мозга.
7.25. Способ 7.23 или 7.24, в котором пациент имеет повышенный риск отека, например, в результате воздействия микрогравитации и/или радиации, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме или глубокой стимуляции мозга.
7.26. Способ 7.23 или 7.24, в котором пациент уже имеет отек.
7.27. Любой из способов 7 и далее, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или исходно является цитотоксическим отеком головного мозга.
7.28. Любой из способов 7-7.17 или 7.22, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или исходно является цитотоксическим отеком головного мозга.
7.29. Любой из способов 7-7.2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек спинного мозга, например, отек спинного мозга в результате травмы спинного мозга, например, сдавления спинного мозга.
7.30. Способ 7.29, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек спинного мозга в результате сдавления спинного мозга.
7.31. Любой из способов 7-7.2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек сетчатки.
7.32. Способ 7 или 7.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой эпилепсию.
7.33. Способ 7 или 7.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой ретинальную ишемию или другие заболевания глаз, ассоциированные с нарушениями внутриглазного давления и/или гидратации ткани.
7.34. Способ 7 или 7.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой ишемию миокарда.
7.35. Способ 7 или 7.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой повреждение ишемии миокарда/реперфузии.
7.36. Способ 7 или 7.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой инфаркт миокарда.
7.37. Способ 7 или 7.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой гипоксию миокарда.
7.38. Способ 7 или 7.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой застойную сердечную недостаточность.
7.39. Способ 7 или 7.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой сепсис.
7.40. Способ 7 или 7.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой мигрень.
7.41. Способ 7, в котором аквапорин представляет собой AQP2.
7.42. Способ 7 или 7.41, в котором состояние, которое лечат, аквапорин представляет гипонатриемию или задержку избыточной жидкости, например, в результате сердечной недостаточности (HF), например, застойной сердечной недостаточности, цирроза печени, нефротического нарушения или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).
7.43. Способ 7.42, также включающий одно или более из ограничений натрия в рационе питания, жидкости и/или алкоголя; и/или введение одного или более диуретиков, антагонистов рецепторов вазопрессина, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ACE), ингибиторов альдостерона, блокаторов рецепторов ангиотензина (ARBs), антагонистов бета-адренорецепторов (бета-блокаторов), и/или дигоксина.
7.44. Любой из способов 7 и далее, в котором соединение формулы I или формулы 1a ингибирует активность аквапорина, например, активность AQP2 и/или AQP4, по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше, например, ингибирует активность APQ2 и/или AQP4 по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше в тесте изменения клеточного объема, опосредованного аквапорином, например, является активным в любом из тестов способа 10 и далее, ниже.
7.45. Любой из способов 7 и далее, в котором продолжительность лечения фенилбензамидом составляет меньше 21 дня, например, меньше 2 недель, например, одну неделю или меньше.
7.46. Любой из способов 7 и далее, в котором никлозамид соединение формулы I или формулы 1a вводят перорально.
7.47. Любой из способов 7 и далее, в котором никлозамид или соединение формулы I или формулы 1a вводят парентерально.
7.48. Способ 7.47, в котором никлозамид или соединение формулы I или формулы 1a вводят внутривенно.
7.49. Любой из способов 7 и далее, в котором пациент является человеком.
7.50. Любой из способов 7 и далее, в котором начало действия любого из соединений, указанных в способах 1-1.28, наступает достаточно быстро.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает фармацевтическую, композицию, содержащую фенилбензамид, например, никлозамид или соединение формулы I или формулы 1а как описано выше, например, любое из соединений, указанных в способах 1-1.28 выше, для применения (применение 8) с целью ингибирования аквапорина у пациента, имеющего заболевание или состояние, опосредованное аквапорином. Например, для применения в любом из упомянутых выше способов.
8.
8.1. Применение 8, в котором аквапорин представляет собой AQP4.
8.2. Применение 8 или 8.1, отличающееся тем, что состояние, которое лечат или контролируют, выбрано из отека, например, отека головного мозга или спинного мозга, например, отека головного мозга, например, отека головного мозга в результате травмы головы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступов эпилепсии, инфекции, нарушения обмена веществ, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, или диабетического кетоацидоза или, например, отека спинного мозга, например, отека спинного мозга в результате травмы спинного мозга, например, сдавления спинного мозга.
8.3. Применение 8.2, также включающее лечение, выбранное из одного или более из следующего: оптимальное положение головы и шеи для облегчения венозного оттока, например, поднятие головы на 30°; предотвращение дегидратации; системная гипотензия; поддержание нормотермии или гипотермии; интенсивные меры; осмотерапия, например, применение маннитола или гипертонического раствора NaCl для внутривенного введения; гипервентиляция; терапевтические прессорные препараты для усиления перфузии головного мозга; введение барбитуратов для уменьшения метаболизма мозга (CMО2); гемикраниэктомия; введение аспирина; введение амантадина; внутривенный тромболизис (например, с использованием rtPA); механическое устранение сгустка; ангиопластика; и/или стенты.
8.4. Любое из применений 8 и далее, в котором пациент имеет повышенный риск отека головного мозга, например, в результате травмы головы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступа эпилепсии, инфекции, нарушения обмена веществ, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, или диабетического кетоацидоза.
8.5. Любое из применений 8 и далее, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или повреждение спинного мозга.
8.6. Любое из применений 8 и далее, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или повреждение спинного мозга в течение 12 часов, например в течение 6 часов, предпочтительно в течение 3 часов после начала лечения.
8.7. Любое из применений 8 и далее, в котором пациент имеет повышенный риск развития инсульта, травмы головы или повреждения спинного мозга, например, в бою или в спортивном соревновании.
8.8. Любое из применений 8 и далее, в котором пациент уже имеет отек головного мозга.
8.9. Любое из применений 8 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инсульта или травматического повреждения головного мозга.
8.10. Любое из применений 8 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инсульта средней мозговой артерии.
8.11. Любое из применений 8 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате закрытой черепно-мозговой травмы.
8.12. Любое из применений 8-8.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате приступа эпилепсии.
8.13. Любое из применений 8-8.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инфекции.
8.14. Любое из применений 8-8.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате нарушения обмена веществ.
8.15. Любое из применений 8-8.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате глиомы.
8.16. Любое из применений 8-8.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате менингита, острой горной болезни или водной интоксикации.
8.17. Любое из применений 8-8.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
8.18. Любое из применений 8-8.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате абсцесса.
8.19. Любое из применений 8-8.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате эклампсии.
8.20. Любое из применений 8-8.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате болезни Крейтцфельда-Якоба.
8.21. Любое из применений 8-8.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате энцефалита при системной красной волчанке.
8.22. Любое из применений 8-8.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек в результате гипоксии, например, генерализованной системной гипоксии, например, гипоксии, вызванной нарушением перфузии крови, например, где отек представляет собой отек головного мозга в результате гипоксии, вызванной остановкой сердца, инсультом, или другим нарушением перфузии крови в мозге, или где отек представляет собой сердечный отек в результате сердечной ишемии или другого нарушения кровообращения сердца.
8.23. Любое из применений 8-8.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга и/или зрительного нерва в результате воздействия микрогравитации и/или радиации, например, в результате воздействия космического полета или работы с радиоактивными материалами или работы в зонах радиоактивного заражения.
8.24. Любое из применений 8-8.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инвазивных процедур центральной нервной системы, например, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме или глубокой стимуляции мозга.
8.25. Применение 8.23 или 8.24, в котором пациент имеет повышенный риск отека, например, в результате воздействия микрогравитации и/или радиации, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме или глубокой стимуляции мозга.
8.26. Применение 8.23 или 8.24, в котором пациент уже имеет отек.
8.27. Любое из применений 8 и далее, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или исходно является цитотоксическим отеком головного мозга.
8.28. Любое из применений 8-8.17 или 8.22, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или исходно является цитотоксическим отеком головного мозга.
8.29. Любое из применений 8-8.2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек спинного мозга, например, отек спинного мозга в результате травмы спинного мозга, например, сдавления спинного мозга.
8.30. Применение 8.29, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек спинного мозга в результате сдавления спинного мозга.
8.31. Любое из применений 8-8.2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек сетчатки.
8.32. Применение 8 или 8.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой эпилепсию.
8.33. Применение 8 или 8.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой ретинальную ишемию или другие заболевания глаз, ассоциированные с нарушениями внутриглазного давления и/или гидратации ткани.
8.34. Применение 8 или 8.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой ишемию миокарда.
8.35. Применение 8 или 8.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой повреждение ишемии миокарда/реперфузии.
8.36. Применение 8 или 8.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой инфаркт миокарда.
8.37. Применение 8 или 8.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой гипоксию миокарда.
8.38. Применение 8 или 8.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой застойную сердечную недостаточность.
8.39. Применение 8 или 8.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой сепсис.
8.40. Применение 8 или 8.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой мигрень.
8.41. Применение 8, в котором аквапорин представляет собой AQP2.
8.42. Применение 8 или 8.41, в котором состояние, которое лечат, аквапорин представляет гипонатриемию или задержку избыточной жидкости, например, в результате сердечной недостаточности (HF), например, застойной сердечной недостаточности, цирроза печени, нефротического нарушения или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).
8.43. Применение 8.42, также включающее одно или более из ограничений натрия в рационе питания, жидкости и/или алкоголя; и/или введение одного или более диуретиков, антагонистов рецепторов вазопрессина, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ACE), ингибиторов альдостерона, блокаторов рецепторов ангиотензина (ARBs), антагонистов бета-адренорецепторов (бета-блокаторов), и/или дигоксина.
8.44. Любое из применений 8 и далее, в котором соединение формулы I формулы 1a ингибирует активность аквапорина, например, активность AQP2 и/или AQP4, по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше, например, ингибирует активность APQ2 и/или AQP4 по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше в тесте изменения клеточного объема, опосредованного аквапорином, например, является активным в любом из тестов способа 10 и далее, ниже.
8.45. Любое из применений 8 и далее, в котором продолжительность лечения фенилбензамидом составляет менее 21 дня, например, менее 2 недель, например, одну неделю или меньше.
8.46. Любое из применений 8 и далее, в котором фармацевтическую композицию вводят перорально.
8.47. Любое из применений 8 и далее, в котором фармацевтическую композицию вводят парентерально.
8.48. Применение 8.47, в котором фармацевтическую композицию вводят внутривенно.
8.49. Любое из применений 8 и далее, в котором пациент является человеком.
8.50. Любое из применений 8 и далее, в котором начало действия фармацевтической композиции наступает достаточно быстро.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает применение (применение 9) фенилбензамида, например, никлозамид или соединения формулы I или формулы 1а, как описано выше, например, любого из соединений, указанных в способах 1-1.28 выше, в получении лекарственного средства для лечения или контроля заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, где лекарственное средство включает фенилбензамид в количестве, эффективном для ингибирования аквапорина. Например, для применения в любом из указанных ниже способов.
9.
9.1. Применение 9, отличающееся тем, что аквапорин представляет собой AQP4.
9.2. Любое из применения 9 или 9.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, выбрано из отека, например, отека головного или спинного мозга, например, отека головного мозга, например, отека головного мозга в результате травмы головы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступа эпилепсии, инфекции, нарушения обмена веществ, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, или диабетического кетоацидоза или, например, отека спинного мозга, например, отека спинного мозга в результате травмы спинного мозга, например, сдавления спинного мозга.
9.3. Применение 9.2, также включающее лечение, выбранное из одного или более из следующего: оптимальное положение головы и шеи для облегчения венозного оттока, например, поднятие головы на 30°; предотвращение дегидратации; системная гипотензия; поддержание нормотермии или гипотермии; интенсивные меры; осмотерапия, например, применение маннитола или гипертонического раствора NaCl для внутривенного введения; гипервентиляция; терапевтические прессорные препараты для усиления перфузии головного мозга; введение барбитуратов для уменьшения метаболизма мозга (CMО2); гемикраниэктомия; введение аспирина; введение амантадина; внутривенный тромболизис (например, с использованием rtPA); механическое устранение сгустка; ангиопластика; и/или стенты.
9.4. Любое из применения 9 и далее, в котором пациент имеет повышенный риск отека головного мозга, например, вследствие травмы, ишемического инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступов эпилепсии, инфекции, нарушения обмена веществ, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, или диабетического кетоацидоза.
9.5. Любое из применения 9 и далее, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы, или повреждение спинного мозга.
9.6. Любое из применения 9 и далее, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы, или повреждение спинного мозга в течение 12 часов, например в течение 6 часов, предпочтительно в течение 3 часов после начала лечения.
9.7. Любое из применения 9 и далее, в котором пациент имеет повышенный риск развития инсульта, травмы головы или повреждения спинного мозга, например, в бою или в спортивном соревновании.
9.8. Любое из применения 9 и далее, в котором пациент уже имеет отек головного мозга.
9.9. Любое из применения 9 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инсульта или травматического повреждения головного мозга.
9.10. Любое из применения 9 и далее, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инсульта средней мозговой артерии.
9.11. Любое из применения 9 и далее, отличающееся тем, что состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате закрытой черепно-мозговой травмы.
9.12. Любое из применений 9-9.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате приступа эпилепсии.
9.13. Любое из применений 9-9.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инфекции.
9.14. Любое из применений 9-9.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате нарушения обмена веществ.
9.15. Любое из применений 9-9.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате глиомы.
9.16. Любое из применений 9-9.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате менингита, острой горной болезни или водной интоксикации.
9.17. Любое из применений 9-9.4, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, или диабетического кетоацидоза.
9.18. Любое из применений 9-9.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате абсцесса.
9.19. Любое из применений 9-9.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате эклампсии.
9.20. Любое из применений 9-9.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате болезни Крейтцфельдта-Якоба.
9.21. Любое из применений 9-9.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате энцефалит при системной крaсной волчанке.
9.22. Любое из применений 9-9.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек в результате гипоксии, например, генерализованной системной гипоксии, например, гипоксии, вызванной нарушением перфузии крови, например, где отек представляет собой отек головного мозга в результате гипоксии, вызванной остановкой сердца, инсультом, или другим нарушением перфузии крови в мозге, или где отек представляет собой сердечный отек в результате сердечной ишемии или другого нарушения кровообращения сердца.
9.23. Любое из применений 9-9.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга и/или зрительного нерва в результате воздействия микрогравитации и/или радиации, например, в результате воздействия космического полета или работы с радиоактивными материалами или работы в зонах радиоактивного заражения.
9.24. Любое из применений 9-9.3, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек головного мозга в результате инвазивных процедур центральной нервной системы, например, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме или глубокой стимуляции мозга.
9.25. Любое из применений 9.24 или 9.25, в котором пациент имеет повышенный риск отека, например, в результате воздействия микрогравитации и/или радиации, нейрохирургических операций, удаления эндоваскулярного сгустка, спинномозговой пункции, реконструкции сосуда при аневризме или глубокой стимуляции мозга.
9.26. Любое из применений 9.24 или 9.25, в котором пациент уже имеет отек.
9.27. Любое из применений 9 и далее, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или исходно является цитотоксическим отеком головного мозга.
9.28. Любое из применений 9-9.17 или 9.22, в котором отек представляет собой цитотоксический отек головного мозга или исходно является цитотоксическим отеком головного мозга.
9.29. Любое из применений 9-9.2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек спинного мозга, например, отек спинного мозга в результате травмы спинного мозга, например, сдавления спинного мозга.
9.30. Применение 9.29, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек спинного мозга в результате сдавления спинного мозга.
9.31. Любое из применений 9-9.2, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой отек сетчатки.
9.32. Применение 9 или 9.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой эпилепсию.
9.33. Применение 9 или 9.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой ретинальную ишемию или другие заболевания глаз, ассоциированные с нарушениями внутриглазного давления и/или гидратации.
9.34. Применение 9 или 9.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой ишемию миокарда.
9.35. Применение 9 или 9.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой повреждение ишемии миокарда/реперфузии.
9.36. Применение 9 или 9.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой инфаркт миокарда.
9.37. Применение 9 или 9.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой гипоксию миокарда.
9.38. Применение 9 или 9.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой застойную сердечную недостаточность.
9.39. Применение 9 или 9.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой сепсис.
9.40. Применение 9 или 9.1, в котором состояние, которое лечат или контролируют, представляет собой мигрень.
9.41. Применение 9, в котором аквапорин представляет собой AQP2.
9.42. Применение 9 или 9.41, в котором состояние, которое лечат, представляет собой гипонатриемию или задержку избыточной жидкости, например, в результате сердечной недостаточности (HF), например, застойной сердечной недостаточности, цирроза печени, нефротического нарушения или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).
9.43. Применение 9.42, также включающее одно или более из ограничений натрия в рационе питания, жидкости и/или алкоголя; и/или введение одного или более диуретиков, антагонистов рецепторов вазопрессина, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ACE), ингибиторов альдостерона, блокаторов рецепторов ангиотензина (ARBs), антагонистов бета-адренорецепторов (бета-блокаторов), и/или дигоксина.
9.44. Любое из применений 9 и далее, в котором соединение формулы I формулы 1a ингибирует активность аквапорина, например, активность AQP2 и/или AQP4, по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше, например, ингибирует активность APQ2 и/или AQP4 по меньшей мере на 50% в концентрациях 10 микромоль или меньше в тесте изменения клеточного объема, опосредованного аквапорином, например, является активным в любом из тестов способа 10 и далее, ниже.
9.45. Любое из применений 9 и далее, в котором продолжительность лечения фенилбензамидом составляет меньше 21 дня, например, меньше 2 недель, например, одну неделю или меньше.
9.46. Любое из применений 9 и далее, в котором лекарственный препарат разработан для перорального введения.
9.47. Любое из применений 9 и далее, в котором лекарственный препарат разработан для парентерального введения.
9.48. Применение 9.47, в котором лекарственный препарат разработан для внутривенного введения.
Доза или способ введения дозы настоящего изобретения не ограничен особенно. Дозы, используемые при осуществлении на практике настоящего изобретения, будут варьировать в зависимости, например, от конкретного заболевания или состояния, которое лечат, от конкретного используемого соединения, способа введения и желаемой терапии. Соединения могут быть введены любым подходящим путем, в том числе перорально, парентерально, трансдермально, или с помощью ингаляции. При инсульте или других тяжелых истощающих заболеваниях или состояниях, например, когда пациент может находиться в бессознательном состоянии или не может глотать, могут быть предпочтительными IV инфузия или IV болюсное введение. Указано, что в целом получены удовлетворительные результаты, например, при лечении заболеваний, как изложено выше, при пероральном введении в дозах порядка приблизительно от 0,01 до 15,0 мг/кг. Для более крупных млекопитающих, например, человека, указанная суточная доза при пероральном введении, соответственно, находится в диапазоне приблизительно от 0,75 до 1000 мг в день, дозу обычно вводят один раз в целях удобства, или в виде отдельных доз 2-3 раза в день, или в форме с замедленным высвобождением. Таким образом, стандартные лекарственные формы для перорального введения могут содержать, например, приблизительно от 0,2 до 75 или 150 мг, например, приблизительно от 0,2 или 2,0 до 50, 75, 100, 125, 150 или 200 мг соединения изобретения, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Если лекарственный препарат вводят с помощью инъекции (подкожно, внутримышечно или внутривенно), доза может составлять от 0,25 до 500 мг/день при использовании болюсной инъекции или IV болюсного введения или инфузии.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I или формулы 1а, могут быть получены с использованием обычных разбавителей или наполнителей и методик, известных в данной области медицины. Таким образом, пероральные лекарственные формы могут включать таблетки, капсулы, растворы, суспензии и т.п.
Способы изготовления и включения в составы соединений формулы I или формулы 1а изложены в US 2010/0274051 A1, US 7700655, и в US 7626042, каждый из которых включен в качестве ссылки.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ, например, способ 10, для идентификации специфических ингибиторов аквапорина, включающий в себя, количественное определение ответа популяции аквапорин-экспрессирующих клеток в сравнении с контрольной клеточной популяции на гипертонический или гипотонический раствор при наличии или отсутствии тестируемого соединения. Например, изобретение обеспечивает, например,
10.
10.1. Способ 10, в котором аквапорин-экспрессирующая клеточная популяция экспрессирует AQP2 или AQP4.
10.2. Любой из способов 10 или 10.1, в котором клетки представляют собой клетки млекопитающих, например, трансгенные клетки CHO.
10.3. Любой из способов 10 и далее, в котором контрольные клетки экспрессируют трансгенный трансмембранный белок, отличающийся от аквапорина, например, CD81.
10.4. Любой из способов 10 и далее, в котором клетки помещают на некоторый период времени в гипотоническую среду с концентрацией, которая вызывает разрыв большинства аквапорин-экспрессирующих клеток при отсутствии тестируемого соединения, но не вызывает разрыва клеток контрольной популяции, например помещают в воду на 3-8 минут.
10.5. Способ 10.4, в котором разрушение клеток измеряют с помощью флуоресцентного сигнала, который продуцируют живые клетки, но не испускают разрушенные клетки, например, превращение ацетоксиметилкальцеина (кальцеин-АМ) во флуоресцентный краситель кальцеин.
10.6. Способ 10.4 или 10.5, в котором клетки помещают в гипотоническую среду, например, в деионизованную воду, на период времени 3-8 минут, и затем возвращают в нормотическую среду (например, ca. 300 мОсм) с последующим измерением доли живых клеток.
10.7. Любой из способов 10 и далее, в котором измерение жизнеспособности представляет собой определение способности клеток превращать ацетоксиметилкальцеин (кальцеин-АМ) во флуоресцентный краситель кальцеин.
10.8. Любой из упомянутых выше способов 10.4 и далее, в котором соединение формулы I как описано выше, например, формулы 1a, используют в качестве положительного контроля, который препятствует разрушению клеток аквапорин-экспрессирующей популяции в гипотонической среде.
10.9. Любой из упомянутых выше способов 10.4-10.8, в котором тестируемое соединение идентифицируют, как обладающее аквапорин-ингибирующей активностью, если популяцию аквапорин-экспрессирующих клеток определяют как жизнеспособную, например, по способности клеток превращать ацетоксиметилкальцеин (кальцеин-АМ) во флуоресцентный краситель кальцеин, после воздействия гипотонической среды в присутствии тестируемого соединения, который предоставляет аквапорин-экспрессирующую клеточную популяцию, нежизнеспособную при отсутствии тестируемого соединения.
10.10. Любой из способов 10 или 10.1-10.3, в котором клетки помещают на некоторый период времени в гипертоническую среду с концентрацией, достаточной чтобы вызвать сморщивание клеток популяции, экспрессирующей аквапорин, в отсутствие тестируемого соединения, например, 3-8 минут приблизительно при 530 мОсм.
10.11. Способ 10.9, в котором сморщивание клеток измеряют с помощью светорассеяния.
10.12. Способ 10.10 и далее, в котором гипертоническая среда представляет собой приблизительно 530 мОсм и нормотическая среда представляет собой приблизительно 300 мОсм.
10.13. Любой из способов 10.10 и далее, в котором соединение формулы I как описано выше, например, формулы 1a, используют в качестве положительного контроля, который предотвращает сморщивание клеток популяции, экспрессирующей аквапорин, в гипертонической среде.
10.14. Любой из упомянутых выше способов 10.10 и далее, в котором тестируемое соединение идентифицируют в виде активности, ингибирующей аквапорин, путем подавления сморщивания клеток популяции, экспрессирующей аквапорин, в гипертонической среде.
10.15. Любой из упомянутых выше способов, в котором тестируемое соединение идентифицируют в виде аквапорин-ингибирующей активности.
10.16. Любой из способов 10 и далее, в котором популяция аквапорин-экспрессирующих клеток экспрессирует AQP2.
10.17. Любой из способов 10 и далее, в котором популяция аквапорин-экспрессирующих клеток экспрессирует AQP4.
10.18. Любой из способов 10 и далее, в котором тестируемое соединение представляет собой фенилбензамид, например, формулы I как описано выше, например, формулы 1a.
В данном контексте, диапазаны используются в качестве сокращения для описания всех без исключения значений, которые входят в диапазон. Любое значение в пределах диапазона может быть выбрано в качестве конца диапазона. Кроме того, все ссылки, приведенные в данном описании, включены сюда путем ссылки во всей полноте. В случае расхождения определения в настоящем раскрытии и в цитируемой ссылке, настоящее раскрытие имеет преимущественную силу.
Если не указано иное, все процентные значения и количества, представленные здесь и в других местах в данном описании, следует понимать как относящиеся к процентам по весу. Указанные количества соответствуют весу активного вещества.
Пример 1
Структурно-функциональная взаимосвязь фенилбензамид-AQP
Структурно-функциональные взаимосвязи (SAR) определяют путем оценки аналогов выбранных соответствий, чтобы направить химические исследования для получения новых молекул, которые тестируют в отношении повышенной эффективности. Для данного итеративного процесса авторы изобретения использовали количественный кинетический анализ - анализ изменения клеточного объема, опосредованного аквапорином - в 96-луночном мультипланшетном ридере. Он позволяет определять изменения светорассеяния монослоя клеток CHO, экспрессирующих желаемый AQP, as они сжимаются под действием гипертонического раствора (300 мОсм → 530 мОсм). На фиг.1 представлены результаты анализа изменения клеточного объема, опосредованного аквапорином, с клетками, экспрессирующими AQP4 (фиг.1A) и клетками, экспрессирующими AQP2 (фиг.1B). Клетки, экспрессирующие аквапорины, сморщиваются быстрее, чем контрольные клетки, за счет усиленного потока воды, указанное сморщивание можно ингибировать с помощью соединения, которое ингибирует аквапорин.
На фиг.1 представлены клетки, экспрессирующие аквапорин, в присутствии DMSO (треугольники) или в присутствии 10 мкМ тестируемого соединения (здесь соединение 3) (квадраты), а также контрольные клетки, экспрессирующие CHO-CD81, в присутствии DMSO (ромбы). Каждая кривая представляет собой среднее из 16 лунок в 96-луночном планшете.
На фиг.1A, когда клетки AQP4b обработанные DMSO, подвергают гипертоническому шоку, происходит быстрое сморщивание клеток, что обеспечивает увеличение светорассеяния (повышение относительного значения абсорбции, Abs/Abs0) с последующим снижением, поскольку клетки отсоединяются от планшета. Клетки линии CHO-AQP4b демонстрируют увеличение в 4,5 раза скорости сморщивания по сравнению с контрольными клетками CHO-CD81 (в соответствии с двухэкспоненциальной моделью). Клетки CHO-AQP4b, обработанные 10 мкМ аналога соединения 3 (квадраты) демонстрируют более низкую скорость сморщивания (55% ингибирование), что видно по характерной “разогнутой” форме кривой светорассеяния. Аналогично на фиг.1B представлены результаты эксперимента, в котором сравнивали клетки CHO-AQP2, обработанные DMSO, или клетки, обработанные 10 мкМ соединения 3.
Аквапорин-2 характеризуется более низкой собственной проницаемостью для воды, чем AQP4, как наблюдали в эксперименте. Клетки линии CHO-AQP2, обработанные DMSO (фиг.1B, треугольники), демонстрируют 1,7-кратное увеличение скорости сморщивания по сравнению с контрольными клетками CHO-CD81 (ромбы), также обработанными DMSO (что соответствует двухэкспоненциальной модели) (фиг.1B). Клетки CHO-AQP2, обработанные 10 мкМ соединения 3 (квадраты), демонстрируют более низкую скорость сморщивания (81% ингибирование), при сравнении относительного изменения Abs (Abs/Abs0) (фиг.1B).
Результаты показывают, что в данном тесте соединение 3 способно существенно ингибировать активность AQP2 и AQP4, например, более чем на 50%, при использовании в концентрациях 10 мкМ.
Пример 2
Специфичность соединений фенилбензамида к аквапорину
Проверяют специфичность соединений в отношении наиболее тесно связанных 3 известных аквапоринов: AQP1, AQP2, AQP5 и обоих сплайс-вариантов AQP4 (A и B). Создают стабильную клеточную линию CHO для каждого из указанных выше аквапоринов и проверяют ингибирование водопроницаемости с применением анализа изменения клеточного объема, опосредованного аквапорином с 10 мкМ соединения 3. Соединение 3 ингибирует AQP2 и 4, и в то же время слабо ингибирует AQP1 и 5 (фиг.2).
Пример 3
Прямые взаимодействия лекарство-мишень между фенилбензамидами и AQP4
Для подтверждения механизма действия, с помощью которого фенилбензамиды непосредственно блокируют AQP4, авторы изобретения выполняют исследования связывания in vitro с использованием очищенного AQP4b и соединения 4, меченного 3H. При использовании методики Гуммеля-Драера, уравновешивают колонку для гель-фильтрации буфером, содержащим детергент, для поддержания растворимости AQP4b, и 1 мкМ [3H]-соединения 4. Разводят AQP4b до концентрации 250 мкМ в указанном буфере для уравновешивания колонки и инкубируют при RT в течение 30 мин. Затем наносят на колонку образец, собирают фракции и определяют наличие [3H]-соединения 4 с помощью жидкостной сцинтилляционной детекции. На фиг.3 представлен профиль элюции [3H]-соединения 4 из гель-фильтрационной колонки с указанными пиками элюции тетрамерными и мономерного AQP4b. Увеличение [3H]-соединения 4, по сравнению с исходным значением 1 мкМ свидетельствует о связывании с каждым из указанных белков. Хотя мономерный AQP4b нельзя легко обнаружить в высокоочищенном AQP4b настоящего изобретения с помощью обычных средств, данный анализ позволяет выявить наличие небольшого, стремящегося к нулю количества мономера. Относительные значения аффинности соединения 4 составляют ~100 мкМ и менее чем 1 мкМ для тетрамера и мономера, соответственно. Данный тест показывает относительно слабое связывание соединения 4 с солюбилизированным AQP4b; тем не менее, он ясно демонстрирует, что указанный фенилбензамид взаимодействует непосредственно с AQP4b.
Пример 4
Фармакологическое подтверждение концепции
Мышиная модель водной токсичности - кривые выживаемости: тестируют in vivo эффективности соединений с использованием мышиной модели водной токсичности, в которой мыши вводят воду в количестве 20% массы ее тела. Manley, G. T. et al. Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke. Nat Med 6, 159-163 (2000); Gullans, S. R. & Verbalis, J. G. Control of brain volume during hyperosmolar and hypoosmolar conditions. Annual Review of Medicine 44, 289-301 (1993). Возникающая в результате этого эуволемическая гипонатриемия быстро приводит к CE, что позволяет использовать данную модель в качестве практической модели для проверки ингибитора аквапорина CNS, AQP4b.
Способность мышей переносить H2О токсичность определяют в трех экспериментах, с участием в каждом из них 10-12 мышей (самцы/самки в возрасте 16-19 недель). Готовят деионизованную воду для инъекции с 0,39 мг/кг фенилбензамида (плацебо) или с 0,76 мг/кг тестируемого соединения. На фиг.4 представлены объединенные результаты указанных экспериментов (n=33 плацебо, n=34 соединение 1). Процент выживаемости в когорте мышей, получавших соединение 1, выше в 3,2 раза и время достижения 50% выживаемости у животных, получавших соединение 1, увеличивается приблизительно на 52 мин.
Мышиная модель водной токсичности - содержания воды в мозге: соединения также тестируют в отношении способности уменьшать CE у мышей, подвергнутых водному шоку путем проверки содержания воды в мозге. Мышам вводят болюсную инъекцию воды, как описано выше, затем умерщвляют через 30 мин. Содержание воды в мозге определяют по отношению веса сырой ткани/сухой ткани, т.е. мозг взвешивают сразу после получения, затем обезвоживают в сушильной камере при 100°C в течение 24 часов и измеряют вес сухой ткани (процентное содержание воды в мозге = 100 × вес сухой ткани/вес сырой ткани). У мышей, которым вводят через 30 минут 0,76 мг/кг и 7,6 мг/кг соединение 1, наблюдают уменьшение CE на 11,2% и 15,9% соответственно (фиг.5).
Мышиная модель водной токсичности - определение объема мозга с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ): МРТ используют для оценки изменений объема мозга в ответ на водный шок, с применением модели водной токсичности. Как описано выше для исследования выживаемости и исследования содержания воды в мозге, мышам вводят IP болюсные инъекции воды или болюсные инъекции воды и тестируемого соединения в дозе 0,76 мг/кг, и осуществляют мониторинг изменений объема мозга, который определяют с помощью МРТ. Показатели объема мозга мышей оценивают с помощью изображений МРТ, полученных с помощью сканнера 9.4T Bruker Biospec MRT в Центре томографических исследований Кейза в Западном резервном университете Кейза. Установлено, что указанный метод томографической диагностики обладает контрастом и разрешением, чтобы с достаточной чувствительностью выявлять изменения общего объема мозга в мышиной модели водной токсичности при отеке головного мозга. Т2-взвешенные изображения сагиттальных срезов с высоким разрешением (разрешение = 0,1 мм × 0,1 мм × 0,7 мм) головы мыши получают перед проведением инъекции воды, через 5,67 мин после инъекции воды и затем через каждые 5,2 минуты до гибели животного в результате водной нагрузки. Каждое томографическое изображение содержит двадцать пять 0,7 мм смежных томографических срезов, из которых 14-15 срезов содержат часть мозга. Площадь поперечного сечения мозга в каждом томографическом срезе измеряют путем выбора вручную изучаемой области с применением ImageJ. Затем рассчитывают значения объема мозга для каждого изображения путем суммирования отдельных площадей поперечного сечения мозга и умножения на толщину среза (0,7 мм).
Лечение 0,76 мг/кг соединения 1 уменьшает скорость развития CE от 0,081 до 0,032 мин-1 (или в 2,5 раза), что соответствует одноэкспоненциальной модели (фиг.6). Также размер CE во время периода наблюдения уменьшается (фиг.6). Кроме того, обнаружили, что плазматические уровни в том же тесте изменяются в диапазоне 0,03-0,06 г, как установили с помощью метода LC-MS/MS (выполнено в Lerner Center, Cleveland Clinic, Cleveland, OH) и они являются достаточными, чтобы показать эффективность в данной модели CE.
Также проводят эксперимент по определению объема мозга с помощью магнитно-резонансной томографии с фенилбензамидом (0,39 мг/кг) и соединением 4 (0,83 мг/кг). Соединение 4 уменьшает скорость развития CE от 0,081 до 0,022 мин-1 (таблица 1). В случае фенилбензамида не наблюдают уменьшения скорости развития CE у мышей (таблица 1).
Таблица 1
Действие соединения на образование СЕ в мышиной модели водной токсичности
Соединение Клеточный тест ингибирования AQP (%) Скорость развития отека мозга согласно МРТ (мин -1 )
Отсутствие лекарства 0 0,081
Соединение 1 47,9 0,032
Фенилбензамид 4,5 0,096
Соединение 4 38,9 0,022
Для группы, которой не вводили лекарство, и группы, получавшей соединение 1, n=14 мышей в каждой группе. Для группы, получавшей фенилбензамид, и группы, получавшей соединение 4, n=12 мышей в каждой группе.
Пример 5
Высокопроизводительный скрининговый тест
При гипотоническом шоке, нетрансфицированные клетки и клетки, экспрессирующие не относящийся к исследованию трансмембранный белок (CD81, в количествах эквивалентных AQP4b) медленно набухают, но остаются интактными. Указанные наблюдения авторы изобретения использовали для создания высокопроизводительного скринингового теста (HTS).
После проведения гипотонического шока в формате 384 луночного планшета, авторы изобретения возвращают осмоляльность к нормальному значению (300 мОсм) путем добавления в каждую лунку 2x концентрированного забуференного фосфатом физиологического раствора, дополненного 2 мкМ нефлуоресцентного ацетоксиметил производного кальцеина (кальцеин-AM). Интактные клетки поглощают кальцеин-AM и превращают его во флуоресцентный краситель кальцеин, что позволяет провести количественную оценку сохранившихся интактных клеток. Разрушенные клетки не превращают предшественник в краситель. Поглощение воды AQP4-экспрессирующими клетками происходит относительно быстро, при этом большинство тестируемых клеток разрушается в течение 4 мин гипотонического шока, тогда как большинство клеток, экспрессирующих CD81, остаются жизнеспособными через 8 мин. Внутриклеточное превращение кальцеина-AM обеспечивает сильный и легко детектируемый при 535 нм сигнал в тесте, предлагаемом авторами изобретения (фиг.7).
Анализ флуоресценции кальцеина с детекцией по “конечной точке”: клетки высевают за 24 часа до проведения анализа для достижения 100% слияния. Культуральную среду заменяют на H2О на 5:30 мин (осмотический шок). Затем осмолярность приводят к нормальному значению путем добавления 2x PBS плюс 2 мкМ кальцеин-AM. Затем клетки инкубируют при 37°C в течение 30 мин и измеряют флуоресценцию с помощью планшетного ридера. Клетки CHO-AQP4 размещают на рядах 1-22, и клетки CHO-CD81 размещают на рядах 23-24 (384-луночный планшет). Следует отметить, что данные, полученные в крайних лунках планшета, не учитывают. Относительную интенсивность флуоресценции рассчитывают, как интенсивность флуоресценции (FI) каждой лунки, деленная на среднее значение FI клеток AQP4, обработанных DMSO (контроль). Критерии успешного проведения исследования: значения коэффициентов вариации (CV) <15%, и Z-факторов >0,5. Статистический анализ показывает, что 5,5 мин осмотического шока обеспечивает оптимальное отношение “сигнал/шум”.
Таблица 2
Статистические показатели исследования с кальцеином по конечной точке, представленной на фиг.7; показатель момента времени 5:30 мин
среднее значение StDev CV Z’ S/B
AQP4 581618 66311 11% 0,629 5,0
CD81 2910106 221240 6%
Как будет показано, сигнал, полученный в случае клеток CD81 приблизительно в 5 раз выше, чем сигнал, полученный для клеток APQ4, поскольку через 5,5 мин большинство клеток AQP4 разрушается, в то время как большинство клеток CD81 остаются интактными. Поэтому предполагается, что при ингибировании AQP4 можно получить более высокий сигнал, сходный с сигналом клеток CD81.
Указанный тест применяют в экспериментальном скрининге 20 тыс/библиотек MicroSource GenPlus 960 и Maybridge DiversityTM (приблизительно 21000 тестируемых соединений, 10-20 мкМ каждого соединения).
В результате указанного теста идентифицируют a специфические химические соединения, фенилбензамиды, которые представляют собой 3 из лучших 234 совпадений.
Совпадения, полученные в результате HTS, подтверждают с помощью такого же теста с применением различным образом подготовленных планшетов. На фиг.8 показаны результаты подтверждающего теста, используемого при проверке соединения 3. Клетки высевают в 96-луночном мультипланшетном формате, при этом лунки на краях планшета не используют (ряды 1 и 24) и используют весь столбец (n=16) при проверке способности соединения блокировать AQP4-опосредованное разрушение клеток в результате H2О-шока. Клетки CHO, экспрессирующие CD81, высевают в ряды 2-3 в качестве контроля, и клетки CHO, экспрессирующие AQP4, высевают в ряды 4-23. Клетки обрабатывают 0,1% DMSO в 10% FBS, DMEM (четные столбцы) или 10 мкМ соединения 1 (нечетные столбцы) в 0,1% DMSO, 10% FBS, DMEM в течение 30 мин. Клетки подвергают шоку с помощью H2О в течение 5:30 мин, затем осмолярность возвращают к нормальному значению 300 мОсм в присутствии 1 мкМ кальцеина-AM, как описано выше. Клетки инкубируют при 37°C в течение 30 мин и измеряют относительное значение флуоресценции (экстинкция 495/эмиссия 535 нМ) с помощью флуоресцентного мультипланшетного ридера. Данные на фиг.8 представлены в виде среднего значения в относительных единицах флуоресценции (RFU±SEM, n=16).
Пример 6
Модель водной токсичности CE: внутричерепное давление (ICP)
Мониторинг ICP осуществляют с применением сенсора Samba 420, измерительного датчика давления, с блоком управления Samba 202 (Harvard Apparatus, Holliston, MA). Указанная система мониторинга ICP включает в себя элемент 0,42 мм кремниевого датчика, установленного на оптоволокне. Инъекционную иглу калибра 20 вживляют в заднюю мозжечково-мозговую цистерну на глубину ~1 см. Впоследствии иглу используют в качестве проводника для введения сенсора Samba на место вживления, и открытый конец иглы герметично закрывают 100% силиконовым герметиком. Осуществляют считывание исходных значений ICP с последующим введением IP болюсной инъекции воды (20% массы животного) с соединением 1 или без него. Мониторинг ICP осуществляют до гибели животного в результате водной нагрузки.
С поправкой на незначительное повышение ICP, наблюдаемое у животных при мониторинге без введения водной болюсной инъекции (фиг.9, отсутствие водной токсичности), соединение 1 в дозе 0,76 мг/кг снижает относительную скорость увеличения ICP на 36%, от 3,6×10-3 мин-1 до 2,3×10-3 мин-1 (n=6 мышей/группу лечения, среднее значение ± SEM).
Пример 7
Превращение соединения 5 в соединение 1
Измеряют плазматические или сывороточные уровни соединения 1 с помощью LC-MS/MS в Профильном центре масс-спектрометрии II в Исследовательском институте Лернера Фонда клинических исследований Кливленда через 15 мин и 24 часа после введения i.p. нагрузочной дозы 10 мг/кг и поддерживающей дозы 1 мг/мл при 8 мкл/час (вводимой i.p. с помощью осмотического насоса Alzet, Durect Corp., Cupertino, CA) соединения 5 (n=5 мышей/временную точку, среднее значение ± SEM) (фиг.10). После начальной обработки для удаления белков (экстракция 75% раствором ацетонитрила), вносят соединение 3 для проведения улучшенной количественной оценки с применением мониторинга множественных реакций (MRM). Образцы анализируют методом тандемной LC-MS/MS с применением хроматографии с обращенной фазой C18 и масс-анализа с помощью тройного квадрупольного масс-спектрометра. Метод LC позволяет разделить соединение 1 и соединение 3, и последующий анализ MRM обеспечивает достоверную количественную оценку с линейной реакцией в диапазоне 0,004-0,4 нг соединения 1 для его преобладающего дочернего иона. Пунктирная линия на фиг.10 обозначает относительную эффективную плазматическую концентрацию соединения 1, наблюдаемую в мышиной модели водной токсичности. Имплантирование осмотического насоса Alzet (Durect Corp., Cupertino, CA), содержащего соединение 5, в брюшную полость, в сочетании с начальной нагрузочной дозой, являлось достаточным для поддержания концентрации соединения 1 выше предполагаемой эффективной плазматической концентрации 20 нг/мл в течение 24 часов (фиг.10).
Растворимость соединения 1 в воде составляет 3,8 г/мл. Растворимость соединения 5 в воде составляет 1 мг/мл. Первоначальные эксперименты показывают быстрое превращение соединения 5 в соединение 1, когда его добавляют к плазме крови мышей in vitro. Менее 5 мин при 20°C достаточно, чтобы соединение 5 перестало детектироваться. Кроме того, соединение 1 не выявляют в образцах плазмы, полученных у мышей, которым вводили IP соединение 5. Вместе с тем, соединение 1 выявляют в концентрации, указывающей на высокую биодоступность и почти полное превращение соединения 5. В случае соединения 5, можно использовать дозы 10 мг/кг и объемы IP инъекций в физиологическом растворе (0,5 мл для 30 гр мыши), которые обеспечивают сывороточные концентрации соединения 1 свыше 400 нг/мл (фиг.10). Основные параметры PK соединения 5 составляют: скорость абсорбции 0,12 мин-1; скорость выведения 0,017 мин-1.
Пример 8
Животная модель инсульта
Большинство ишемических инсультов (~80%) происходит в области средней мозговой артерии (MCA). Для имитации указанного повреждения у мышей используют модель окклюзии средней мозговой артерии (MCAo) с введением в просвет сосуда моноволокна. Окклюзия достигается путем введения хирургической нити в наружную сонную артерию (ECA) и проведения ее во внутреннюю сонную артерию (ICA) до блокирования кончиком волокна начала MCA. Получаемое в результате прекращение кровотока вызывает последующий инфаркт мозга в бассейне MCA (Longa, E.Z. et al., Reversible Middle Cerebral Artery Occlusion Without Craniectomy in Rats, Stroke, 20, 84-91 (1989)). Указанную методику используют для изучения временной окклюзии, при которой MCA блокировали в течение одного часа. Затем волокно удаляют для проведения реперфузии в течение 24 часов перед получением изображений мозга животных с применением T2-взвешенных изображений в сканнере 9,4T Bruker MRI в Центре томографических исследований Кейза (фиг.11). На фиг.11 представлен отдельный срез T2-взвешенного MR-изображения, на котором изображена ось мозга, показывающая положение коры головного мозга, гиппокампа, таламуса, миндалевидного тела и гипоталамуса у "нормальной" мыши (левые панели) и у мыши, которой проводят MCAo в течение одного часа с последующей реперфузией в течение 24 часов (правые панели). Пунктирные линии показывают среднюю линию мозга, и они показывают значительное смещение в мозге при MCAo в результате отека. Сплошной линией выделена область инфаркта мозга при MCAo.
Выживаемость. Мышам вводят соединение 5 с применением нагрузочной дозы 2 мг/кг i.p. и поддерживающей дозы 1 мг/мл соединения 5 со скоростью 8 мкл/час (вводимой с помощью i.p. осмотического насоса), или физиологический раствор (контрольная группа; n=17) с применением аналогичного подхода. В данной модели авторы изобретения наблюдали 29,4% увеличение общей выживаемости в течение 24 часов, когда животным вводят соединение 5 (X2(1)=4,26; P<0,05).
Отек головного мозга. Мышам вводят физиологический раствор или соединение 5 с помощью нескольких доз 5 мг/кг i.p. каждые три часа (n=8 на группу лечения). Указанный режим введения позволяет поддерживать плазматическую концентрацию соединения 1>10 нг/мл на протяжении исследования. Ипсилатеральный и контралатеральный полушарный объем измеряют на основании T2-взвешенных изображений MR мышей через 24 часа после развития паралича. Относительное изменение объема полушария рассчитывают в виде процентного значения разности между ипсилатеральным объемом мозга (Vi) и контралатеральным объемом мозга (Vc) деленного на контралатеральный объем мозга (относительное изменение полушарного объема мозга = ((Vi-Vc)/Vc)×100%).
У животных контрольной группы наблюдают отек в ипсилатеральном полушарии с относительным изменением ипсилатерального объема мозга 13,4%±1,9%, тогда как у животных, получавших соединение 5, наблюдают изменение 4,2±1,7% (P=0,003, ± SEM, см. фиг.12). Данный результат представляет собой 3,2-кратное уменьшение отека мозга после MCAo.
Неврологический исход. В том же эксперименте, как указано выше, у животных проводят оценку неврологических исходов по простой 5-балльной шкале, описанной Manley, G.T. et al, Aquaporin-4 Deletion in Mice Reduces Brain Edema After Acute Water Intoxication and Ischemic Stroke, Nature Medicine, 6, 159-163 (2000). Улучшение неврологического исхода наблюдают у животных, получавших соединение 5. У животных контрольной группы средняя неврологическая оценка составляет 2,77±0,66, тогда как у животных получавших соединение 5, средняя неврологическая оценка составляет 0,88±0,31 (фиг.13, на вставке, P=0,025, n=9 на группу лечения). У животных, получавших соединение 5, не наблюдали прогрессирования до состояния тяжелого паралича или гибели.
Результаты, полученные в модели инсульта MCAo, в сочетании с результатами, полученными в модели водной токсичности (отек головного мозга) позволяют связать фармакологические свойства соединения 5/соединения 1 с более благоприятными исходами при инсульте.

Claims (75)

1. Способ лечения или контроля заболевания или состояния, опосредованного аквапорином, выбранного из отека, эпилепсии, оптиконевромиелита, гипонатриемии, ишемии сетчатки и задержки избыточной жидкости, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного для ингибирования активности аквапорина количества соединения, выбранного из
Figure 00000014
,
Figure 00000015
и
Figure 00000016
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, в котором соединение выбрано из
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000016
,
Figure 00000019
и
Figure 00000020
.
3. Способ по п.1, в котором соединение представляет собой
Figure 00000017
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
4. Способ по п.1, в котором соединение представляет собой
Figure 00000017
в свободной форме.
5. Способ по п.1, в котором соединение представляет собой
Figure 00000016
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором проводят лечение или контроль состояния, представляющего собой отек.
7. Способ по п.6, в котором проводят лечение или контроль состояния, представляющего собой отек мозга.
8. Способ по п.7, где отек мозга является следствием травмы, инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступа эпилепсии, инфекции, нарушения обмена веществ, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
9. Способ по п.7, где отек мозга является следствием абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельдта-Якоба или системной крaсной волчанки.
10. Способ по п.7, где отек мозга является следствием воздействия микрогравитации, радиации или инвазивных процедур центральной нервной системы.
11. Способ по п.7, где отек мозга является следствием травмы головы, инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступа эпилепсии, гипоксии, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
12. Способ по п.8, где отек мозга является следствием инсульта.
13. Способ по п.12 где отек мозга является следствием ишемического инсульта.
14. Способ по п.7 где отек мозга является следствием травмы головы.
15. Способ по п.7, где отек мозга является следствием травматического повреждения головного мозга.
16. Способ по п.7, где отек мозга представляет собой цитотоксический отек головного мозга.
17. Способ по п.8, где отек мозга представляет собой цитотоксический отек головного мозга.
18. Способ по п.6, в котором проводят лечение или контроль состояния, представляющего собой отек спинного мозга.
19. Способ по п.18, в котором отек спинного мозга является следствием травмы спинного мозга.
20. Способ по п.19, в котором травма спинного мозга представляет собой сдавление спинного мозга.
21. Способ по п.6, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или травму спины в течение 12 часов после начала лечения.
22. Способ по п.6, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или травму спины в течение 6 часов после начала лечения.
23. Способ по п.6, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или травму спины в течение 3 часов после начала лечения.
24. Способ по п.6, в котором проводят лечение или контроль состояния, представляющего собой отек сетчатки.
25. Способ по п.6, в котором проводят лечение или контроль состояния, представляющего собой отек зрительного нерва в результате воздействия микрогравитации или радиации.
26. Способ по п.6, в котором отек является результатом гипоксии.
27. Способ по п.7, где отек мозга является следствием гипоксии.
28. Способ по п.27, где гипоксия вызвана остановкой сердца или другим нарушением перфузии крови в мозге.
29. Способ по п.27, где гипоксия вызвана инсультом.
30. Способ по п.6, в котором проводят лечение или контроль состояния, представляющего собой сердечный отек.
31. Способ по п.30, в котором сердечный отек является следствием сердечной ишемии или другого нарушения кровообращения сердца.
32. Способ по любому из пп.1-5, в котором проводят лечение или контроль состояния, представляющего собой гипонатриемию или задержку избыточной жидкости.
33. Способ по п.32, в котором гипонатриемия или задержка избыточной жидкости являются следствием сердечной недостаточности, цирроза печени, нефротического нарушения или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).
34. Способ лечения или контроля цитотоксического отека головного мозга, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного для ингибирования активности аквапорина количества соединения выбранного из
Figure 00000014
,
Figure 00000021
и
Figure 00000016
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
35. Способ по п.34, в котором соединение выбрано из
Figure 00000017
,
Figure 00000022
,
Figure 00000016
,
Figure 00000023
и
Figure 00000024
.
36. Способ по п.34, в котором соединение представляет собой
Figure 00000017
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
37. Способ по п.34, в котором соединение представляет собой
Figure 00000017
в свободной форме.
38. Способ по п.34, в котором соединение представляет собой
Figure 00000016
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
39. Способ по любому из пп.34-38, где отек мозга является следствием травмы, инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступа эпилепсии, инфекции, нарушения обмена веществ, гипоксии, водной интоксикации, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
40. Способ по любому из пп.34-38, где отек мозга является следствием абсцесса, эклампсии, болезни Крейтцфельдта-Якоба или системной крaсной волчанки.
41. Способ по любому из пп.34-38, где отек мозга является следствием воздействия микрогравитации, радиации или инвазивных процедур центральной нервной системы.
42. Способ по любому из пп.34-38, где отек мозга является следствием травмы головы, инсульта, глиомы, менингита, острой горной болезни, приступа эпилепсии, гипоксии, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии или диабетического кетоацидоза.
43. Способ по п.42, где отек мозга является следствием инсульта.
44. Способ по п.43, где отек мозга является следствием ишемического инсульта.
45. Способ по любому из пп.34-38, где отек мозга является следствием травмы головы.
46. Способ по любому из пп. 34-38, где отек мозга является следствием травматического повреждения головного мозга.
47. Способ по любому из пп.34-38, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или травму спины в течение 12 часов после начала лечения.
48. Способ по любому из пп.34-38, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или травму спины в течение 6 часов после начала лечения.
49. Способ по любому из пп.34-38, в котором пациент уже имеет инсульт, травму головы или травму спины в течение 3 часов после начала лечения.
50. Способ по п.42, в котором отек является результатом гипоксии.
51. Способ по п.50, где гипоксия вызвана остановкой сердца или другим нарушением перфузии крови в мозге.
52. Способ по п.50, где гипоксия вызвана инсультом.
53. Способ по п.10, где инвазивная процедура центральной нервной системы представляет собой нейрохирургическую операцию, удаление эндоваскулярного сгустка, спинномозговую пункцию, реконструкцию сосуда при аневризме или глубокую стимуляцию мозга.
54. Способ по п.41, где инвазивная процедура центральной нервной системы представляет собой нейрохирургическую операцию, удаление эндоваскулярного сгустка, спинномозговую пункцию, реконструкцию сосуда при аневризме или глубокую стимуляцию мозга.
55. Способ по п.33, в котором сердечная недостаточность представляет собой застойную сердечную недостаточность.
56. Способ по любому из пп.34-38, в котором отек головного мозга является результатом инсульта средней мозговой артерии.
57. Способ по любому из пп.34-38, в котором отек головного мозга является результатом закрытой черепно-мозговой травмы.
RU2014148984A 2012-05-08 2013-05-08 Новые способы RU2671495C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261644268P 2012-05-08 2012-05-08
US61/644,268 2012-05-08
US201261651778P 2012-05-25 2012-05-25
US61/651,778 2012-05-25
US201361799606P 2013-03-15 2013-03-15
US61/799,606 2013-03-15
PCT/US2013/040194 WO2013169939A2 (en) 2012-05-08 2013-05-08 New methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014148984A RU2014148984A (ru) 2016-06-27
RU2671495C2 true RU2671495C2 (ru) 2018-11-01

Family

ID=49551452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014148984A RU2671495C2 (ru) 2012-05-08 2013-05-08 Новые способы

Country Status (14)

Country Link
US (4) US9994514B2 (ru)
EP (1) EP2846787B1 (ru)
JP (2) JP6238969B2 (ru)
KR (1) KR102200176B1 (ru)
CN (2) CN104602682B (ru)
AU (2) AU2013259526B2 (ru)
BR (1) BR112014027983B1 (ru)
CA (1) CA2872012C (ru)
ES (1) ES2699646T3 (ru)
HK (1) HK1208363A1 (ru)
IL (1) IL235512B (ru)
MX (1) MX363473B (ru)
RU (1) RU2671495C2 (ru)
WO (1) WO2013169939A2 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013169939A2 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Aeromics, Llc New methods
WO2015069961A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Aeromics, Llc Novel prodrug salts
US20180042873A1 (en) * 2014-11-13 2018-02-15 Aeromics, Inc. Novel methods
JP2018500388A (ja) * 2014-11-18 2018-01-11 ラットガーズ、ザ ステート ユニバーシティ オブ ニュージャージー 代謝疾患及び癌の治療のための、新規ミトコンドリアアンカップラー
CZ305738B6 (cs) * 2014-12-16 2016-02-24 Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
US10246733B2 (en) 2015-06-04 2019-04-02 Case Western University Assay and method for quantitating carbonic anhydrase activity and assessing red blood hemolysis
CN105030747B (zh) * 2015-07-03 2017-11-17 厦门大学 氯硝柳胺在制备防治近视药物中的应用
PE20181295A1 (es) 2015-09-01 2018-08-07 First Wave Bio Inc Metodos y composiciones para tratar afecciones asociadas a una respuesta inflamatoria anomala
RU2018144043A (ru) * 2016-05-13 2020-06-15 Аэромикс, Инк. Кристаллы
WO2017201313A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Shengkan Jin Novel mitochondrial uncouplers for treatment of metabolic diseases and cancer
WO2018053807A1 (zh) * 2016-09-23 2018-03-29 深圳市中医院 氯硝柳胺乙醇胺盐在制备1型糖尿病药物中的应用
TWI631944B (zh) * 2016-10-14 2018-08-11 長庚大學 氯硝柳胺及其衍生物的用途
EP3624885A4 (en) 2017-05-19 2021-03-10 Trudell Medical International POSITIVE EXPIRATORY PRESSURE DEVICE
JP6895165B2 (ja) * 2017-06-06 2021-06-30 知和 松浦 α１−アンチキモトリプシンを含むバイオマーカー
US10945995B2 (en) * 2017-09-26 2021-03-16 Deha, Llc Compositions and methods for channelopathy disorders-targeting fluid movement across membranes
CN108203719A (zh) * 2017-12-26 2018-06-26 吉林医药学院 用于治疗视神经脊髓炎的小分子化合物及其高通量筛选方法
USD903097S1 (en) 2018-05-18 2020-11-24 Trudell Medical International Mask
USD874064S1 (en) 2018-05-18 2020-01-28 Trudell Medical International Mask
USD893806S1 (en) 2018-11-09 2020-08-18 Trudell Medical Internationl Mask and shroud
USD902947S1 (en) * 2019-03-25 2020-11-24 Apple Inc. Electronic device with graphical user interface
CN112107568B (zh) * 2019-06-19 2022-03-25 北京龙嘉博创医药科技有限公司 二芳基酰胺类化合物及其应用
CN110790787B (zh) * 2019-11-12 2022-06-14 广东药科大学 一类水溶性前药、其制备方法及其作为药物的用途
US10980756B1 (en) 2020-03-16 2021-04-20 First Wave Bio, Inc. Methods of treatment
CN117337182A (zh) * 2020-08-05 2024-01-02 江苏先声药业有限公司 一种水通道蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法
CN116139116A (zh) * 2023-03-30 2023-05-23 中南大学湘雅医院 氯硝柳胺在抑制急性肝衰竭中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080176822A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Chien-Hung Chen Novel composition for treating metabolic syndrome
US20080221169A1 (en) * 2006-10-26 2008-09-11 Arizona Board Of Reg. On Behalf Of The Univ. Of Az Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
RU2007129672A (ru) * 2005-01-04 2009-02-20 Новартис АГ (CH) Биомаркеры для выявления эффективности тегасерода у пациентов с хроническим запором

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE615511A (ru) 1961-03-25
NL292958A (ru) 1962-05-29 1900-01-01
GB8809205D0 (en) 1988-04-19 1988-05-25 Nye P C G Treatment of oedema
US5137871A (en) * 1989-07-28 1992-08-11 Regents Of The University Of California Treatment to reduce edema for brain and musculature injuries
DE4010536A1 (de) 1990-04-02 1991-10-10 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure
US5137817A (en) 1990-10-05 1992-08-11 Amoco Corporation Apparatus and method for electroporation
DE4113820A1 (de) 1991-04-27 1992-10-29 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von torasemid zur behandlung von hirnoedemen
US5486530A (en) 1991-04-27 1996-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh Use of torasemide for the treatment of brain oedemas
US5858702A (en) 1991-12-13 1999-01-12 The Johns Hopkins University Isolation, cloning and expression of transmembrane water channel Aquaporin 5 (AQP5)
US5741671A (en) 1991-12-12 1998-04-21 The Johns Hopkins University Isolation cloning and expression of transmembrane water channel aquaporin 1(AQP1)
US5519035A (en) * 1993-07-02 1996-05-21 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of stroke or in anticipation of the occurrence of brain ischemia
US20060167110A1 (en) * 1995-01-13 2006-07-27 Blume Cherly D Methods for treating cerebrovascular disease by administering desmethylselegiline
WO1998021951A1 (en) 1996-11-18 1998-05-28 Emisphere Technologies, Inc. Methods and compositions for inducing oral tolerance in mammals
WO1999007382A1 (en) 1997-08-06 1999-02-18 Smithkline Beecham Corporation Macrophage scavenger receptor antagonists for use in the treatment of cardiovascular diseases
US5905090A (en) * 1998-04-29 1999-05-18 Italfarmaco S.P.A. Analogues of the active metabolite of leflunomide
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
US6500809B1 (en) * 1999-11-12 2002-12-31 Neuron Therapeutics, Inc. Hyperoncotic artificial cerebrospinal fluid and method of treating neural tissue edema therewith
ES2211460T3 (es) * 1999-12-10 2004-07-16 Pfizer Inc. Compuestos de 1,4-dihidropiridina sustituidos con un heteroalrilo de 5 miembros como antagonistas de la bradiquinina.
UA82827C2 (en) * 2000-12-18 2008-05-26 Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
AU2003222020B2 (en) 2002-03-20 2008-08-28 University Of Maryland Baltimore A non-selective cation channel in neural cells and methods for treating brain swelling
US8980952B2 (en) 2002-03-20 2015-03-17 University Of Maryland, Baltimore Methods for treating brain swelling with a compound that blocks a non-selective cation channel
JPWO2003103648A1 (ja) 2002-06-05 2005-10-06 株式会社医薬分子設計研究所 糖尿病治療薬
CN1658854A (zh) 2002-06-05 2005-08-24 株式会社医药分子设计研究所 免疫关联蛋白激酶抑制剂
CA2487891A1 (en) 2002-06-05 2003-12-18 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
JP4743382B2 (ja) 2002-06-06 2011-08-10 株式会社医薬分子設計研究所 Ｏ−置換ヒドロキシアリール誘導体
CA2488367A1 (en) 2002-06-06 2003-12-18 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Antiallergic agents
US20060089395A1 (en) * 2002-06-10 2006-04-27 Susumu Muto Nf-kb activation inhibitors
CA2488974A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Medicament for treatment of cancer
EA011707B1 (ru) 2002-06-11 2009-04-28 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. Лекарственное средство для лечения нейродегенеративных заболеваний
KR20050019739A (ko) * 2002-06-11 2005-03-03 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 신경변성질환 치료제
CN1681487A (zh) 2002-07-15 2005-10-12 美瑞德生物工程公司 化合物、组合物及其使用方法
WO2004068928A2 (en) 2003-02-06 2004-08-19 Uutech Limited Bradykinin b2 receptor antagonist peptide from amphibian skin
DE602004002585T2 (de) * 2003-05-01 2007-10-25 Innogene Kalbiotech Pte. Ltd. Laktathaltige pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendungen
CN100406006C (zh) 2003-07-16 2008-07-30 株式会社医药分子设计研究所 皮肤色素沉着的治疗剂
CN1886393A (zh) 2003-10-08 2006-12-27 沃泰克斯药物股份有限公司 含有环烷基或吡喃基基团的atp－结合***转运蛋白的调控剂
US8467876B2 (en) * 2003-10-15 2013-06-18 Rmx, Llc Breathing disorder detection and therapy delivery device and method
WO2005039556A1 (ja) 2003-10-29 2005-05-06 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. 血行再建術後の再狭窄又は再閉塞の治療及び／又は予防のための医薬
EP1691817A2 (en) 2003-12-02 2006-08-23 Corgentech, Inc. NF-kB OLIGONUCLEOTIDE DECOY MOLECULES
AU2005287090A1 (en) 2004-09-18 2006-03-30 Department Of Veterans Affairs Therapeutic agents targeting the NCca-ATP channel and methods of use thereof
ATE486606T1 (de) 2004-09-18 2010-11-15 Univ Maryland Therapeutische mittel zum targeting des ncca-atp- kanals und verwendungsverfahren dafür
US7601745B2 (en) * 2004-09-27 2009-10-13 4Sc Ag Heterocyclic NF-kB inhibitors
MY147790A (en) 2005-04-28 2013-01-31 Takeda Pharmaceutical Stable emulsion composition
WO2007084464A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Water channel blockers and methods of use thereof
JP4273235B2 (ja) 2006-06-01 2009-06-03 国立大学法人 新潟大学 アクアポリン４阻害薬
KR20090027227A (ko) 2006-06-06 2009-03-16 제넨테크, 인크. 항-ｄｌｌ4 항체 및 이의 사용 방법
WO2007143689A2 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for modulating vascular development
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
US10004703B2 (en) 2006-10-12 2018-06-26 Biogen Chesapeake Llc Treatment of alzheimer's disease using compounds that reduce the activity of non-selective CA++ activated ATP-sensitive cation channels regulated by SUR1 channels
US20100056444A1 (en) 2006-10-12 2010-03-04 Sven Martin Jacobson Treatment of Alzheimer's Disease Using Compounds that Reduce the Activity of Non Selective Ca Activated ATP- Sensitive Cation Channels Regulated by SUR1 Receptors
WO2008067196A2 (en) 2006-11-16 2008-06-05 The Regents Of The University Of California Methods for identifying inhibitors of solute transporters
US20080171719A1 (en) 2006-11-28 2008-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. RNAi-MEDIATED INHIBITION OF AQUAPORIN 1 FOR TREATMENT OF IOP-RELATED CONDITIONS
US20080214486A1 (en) 2006-11-28 2008-09-04 Alcon Manufacturing, Ltd. RNAi-MEDIATED INHIBITION OF AQUAPORIN 4 FOR TREATMENT OF IOP-RELATED CONDITIONS
CA2674949A1 (en) 2007-01-12 2008-07-24 J. Marc Simard Targeting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode
US20120183600A1 (en) 2007-01-16 2012-07-19 Chien-Hung Chen Novel composition for treating metabolic syndrome and other conditions
US20100092469A1 (en) 2007-02-09 2010-04-15 Simard J Marc Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells
EP2124539A2 (en) 2007-02-17 2009-12-02 President and Fellows of Harvard College Compositions and method for tissue preservation
WO2008133884A2 (en) 2007-04-23 2008-11-06 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
CA2691199C (en) 2007-06-22 2017-09-12 Marc J. Simard Inhibitors of ncca-atp channels for therapy
EP2178531A4 (en) 2007-07-02 2012-01-11 Yu Ming METHODS AND COMPOSITIONS, TARGETS FOR COMBINED CANCER TREATMENTS
US20090239868A1 (en) 2007-10-23 2009-09-24 Institute Of Medical Molecular Design, Inc. Inhibitor of pai-1 production
AU2008314979A1 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitor of PAI-1 production
US8277845B2 (en) 2007-12-04 2012-10-02 Remedy Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for lyophilization and lyophilates provided thereby
GB0724340D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Univ Dundee Novel Therapeutic Agents
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US20110034560A1 (en) 2008-01-29 2011-02-10 Sven Jacobson Liquid formulations of compounds active at sulfonylurea receptors
US8211882B2 (en) 2008-03-08 2012-07-03 Richard Delarey Wood Glutamate receptor modulators and therapeutic agents
WO2009139925A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Panacea Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of brain edema
WO2010033560A2 (en) 2008-09-16 2010-03-25 University Of Maryland, Baltimore Sur1 inhibitors for therapy
WO2010048273A2 (en) 2008-10-21 2010-04-29 President And Fellows Of Harvard College Methods and compounds for treatment of neurodegenerative disorders
GB0823366D0 (en) 2008-12-22 2009-01-28 Uni I Oslo Synthesis
WO2010079406A1 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Purapharm International (Hk) Limited Compounds and uses thereof for treating inflammation and modulating immune responses
US20120039805A1 (en) * 2009-02-20 2012-02-16 Pangea Biosciences, Inc. Therapeutics And Methods For Treating Neoplastic Diseases Comprising Determining The Level Of Caveolin-1 And/Or Caveolin-2 In A Stromal Cell Sample
RU2564900C2 (ru) * 2010-03-10 2015-10-10 Дзе Юниверсити Оф Флорида Рисерч Фаундейшн, Инк. Модулирование аквапоринов релаксином
CN109172363A (zh) 2010-07-19 2019-01-11 比根切萨彼公司 静脉内施用格列苯脲和其他药物的方法
JP2013535457A (ja) 2010-07-28 2013-09-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系及び炎症性疾患の治療用医薬組成物
US20110052678A1 (en) * 2010-11-05 2011-03-03 Shantha Totada R Method for treating age related macular degeneration
EP2685972A4 (en) 2011-03-14 2014-08-13 Io Therapeutics Inc TREATMENT OF INFLAMMATION AND AUTOIMMUNE DISORDERS USING RAR ALPHA SELECTIVE AGONISTS
EP2717883B1 (en) 2011-05-02 2017-03-22 Stichting VUmc Protection against endothelial barrier dysfunction through inhibition of the tyrosine kinase abl-related gene (arg)
RU2461375C1 (ru) 2011-05-19 2012-09-20 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (НИИ онкологии СО РАМН) Способ комбинированного лечения больных местно-распространенным раком желудка
WO2013052844A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Pulmatrix, Inc. Methods for treating and diagnosing respiratory tract infections
WO2013152313A1 (en) 2012-04-05 2013-10-10 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer and diseases and conditions responsive to growth factor inhibition
EP2844345B1 (en) 2012-05-04 2022-08-03 The United States of America, as Represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Modulators of the relaxin receptor 1
WO2013169939A2 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Aeromics, Llc New methods
WO2015037659A1 (ja) 2013-09-13 2015-03-19 株式会社医薬分子設計研究所 水溶液製剤及びその製造方法
WO2015069961A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Aeromics, Llc Novel prodrug salts
DK3080134T3 (en) 2013-12-13 2018-10-22 Vertex Pharma PRODRUGS OF PYRIDONAMIDS USED AS MODULATORS OF SODIUM CHANNELS
US20180042873A1 (en) 2014-11-13 2018-02-15 Aeromics, Inc. Novel methods
ES2927482T3 (es) 2015-05-29 2022-11-07 Univ Maryland Métodos para reducir o prevenir el daño de la íntima causado por la estimulación mecánica de las células endoteliales
ES2940669T3 (es) 2015-10-07 2023-05-10 Biogen Chesapeake Llc Métodos de tratamiento de lesiones o afecciones relacionadas con edema del SNC
RU2018144043A (ru) 2016-05-13 2020-06-15 Аэромикс, Инк. Кристаллы
CN109689037B (zh) 2016-07-29 2022-09-13 生物切萨皮克有限责任公司 利用sur1-trpm4通道抑制剂的医学治疗方法
CN117337182A (zh) 2020-08-05 2024-01-02 江苏先声药业有限公司 一种水通道蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2007129672A (ru) * 2005-01-04 2009-02-20 Новартис АГ (CH) Биомаркеры для выявления эффективности тегасерода у пациентов с хроническим запором
US20080221169A1 (en) * 2006-10-26 2008-09-11 Arizona Board Of Reg. On Behalf Of The Univ. Of Az Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
US20080176822A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Chien-Hung Chen Novel composition for treating metabolic syndrome

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WAKATSUKI S. et al. "A novel IKK inhibitor supresses heart failure and chronic remodeling after myocardial ischemia via MMP alteration" Expert Opinion on Therapeutic Targets". 2008, vol.12, no.12, pp.1469-1476. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018203357A1 (en) 2018-05-31
EP2846787B1 (en) 2018-08-29
US20150342967A1 (en) 2015-12-03
CA2872012C (en) 2017-06-20
KR102200176B1 (ko) 2021-01-11
AU2018203357C1 (en) 2020-06-25
RU2014148984A (ru) 2016-06-27
BR112014027983B1 (pt) 2022-05-24
KR20150035566A (ko) 2015-04-06
JP2018016647A (ja) 2018-02-01
AU2018203357B2 (en) 2020-01-30
HK1208363A1 (en) 2016-03-04
CN109512805B (zh) 2021-12-31
JP6238969B2 (ja) 2017-11-29
US11873266B2 (en) 2024-01-16
EP2846787A4 (en) 2015-11-11
BR112014027983A2 (pt) 2017-06-27
US9573885B2 (en) 2017-02-21
AU2013259526A1 (en) 2014-12-18
US20150133405A1 (en) 2015-05-14
ES2699646T3 (es) 2019-02-12
IL235512B (en) 2018-06-28
MX363473B (es) 2019-03-25
US11084778B2 (en) 2021-08-10
JP6570597B2 (ja) 2019-09-04
CN109512805A (zh) 2019-03-26
US20220081391A1 (en) 2022-03-17
CN104602682B (zh) 2018-12-14
CA2872012A1 (en) 2013-11-14
US20180334424A1 (en) 2018-11-22
IL235512A0 (en) 2015-01-29
WO2013169939A3 (en) 2014-02-13
US9994514B2 (en) 2018-06-12
AU2013259526B2 (en) 2018-02-15
EP2846787A2 (en) 2015-03-18
JP2015520151A (ja) 2015-07-16
CN104602682A (zh) 2015-05-06
MX2014013639A (es) 2015-08-20
WO2013169939A2 (en) 2013-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2671495C2 (ru) Новые способы
US9949991B2 (en) Methods of treating aquaporin-mediated conditions
Koch et al. Probenecid: novel use as a non-injurious positive inotrope acting via cardiac TRPV2 stimulation
JP5707489B2 (ja) １型糖尿病の処置
US20030073729A1 (en) Medicaments for diabetic complication and neuropathy, and uses thereof
EP2882431B1 (en) Probenecid for treating decompensated heart failure
JP2023516284A (ja) カンナビジオールの組成物および治療的使用
US20240094225A1 (en) Diagnostic or predictor of relapsing remitting multiple sclerosis
WO2006059423A1 (ja) 過興奮性の細胞傷害によって生じる疾患を治療するための薬剤および方法
CN116832025A (zh) 维拉帕米在制备预防、减轻或延缓椎间盘退变产品中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant