JP2019521086A - 結晶 - Google Patents
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Abstract
Description
1.1 式Iに対する酢酸エチルのモル比が1モルの式Iに対して最大で0.5モルの酢酸エチル(すなわち、0.5モルまでの酢酸エチル)、例えば、1モルの式Iに対して0.4〜0.5モルの酢酸エチルである、結晶形態1。
1.2 式Iに対する酢酸エチルのモル比が0.5:1である、1または1.1の結晶形態。
1.3 結晶形態が不定の酢酸エチル溶媒和物である、1以降のいずれかの結晶形態。
1.4 ヘミ酢酸エチル溶媒和物、すなわち、非対称ユニットが式Iおよび一分子の酢酸エチルを含む、1以降のいずれかの結晶形態。
1.5 単斜晶系の結晶系で結晶化し、C2/c空間群に属し、および以下の単位細胞パラメーターを有する、1以降のいずれかの結晶形態:a=26.2223(3)Å、b=9.10581(10)Å、c=34.9080(4)Å、β=97.3256(11)°α=γ=90°。
1.7 結晶構造がおよそ0.563x0.089x0.039mm3の体積を有する結晶、例えばおよそ0.563x0.089x0.039mm3の体積を有する無色針状結晶を用いて得られる、1.5または1.6の結晶形態。
1.8 結晶構造がCuKα照射、例えば、λ=1.54184Åを有するCuKα照射を用いて得られる、1.5〜1.7のいずれかの結晶形態。
1.9 結晶構造が150K、例えば、150.00(10)Kで得られる、1.5〜1.8のいずれかの結晶形態。
1.10 図8に示される計算XRPDパターンを有する、1以降のいずれかの結晶形態。
1.12 5.1、6.6、8.0、13.8、14.5、16.1、16.5、17.4、19.3、20.9、21.2、22.0、23.2および23.8から成る群から選択される2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.13 5.07、6.61、7.99、13.80、14.46、16.05、16.52、17.40、19.29、20.93、21.18、21.99、23.17および23.82から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.14 5.07、6.61、7.99、13.80、14.46、16.05、16.52、17.40、19.29、20.93、21.18、21.99、23.17および23.82から成る群から選択される2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.15 以下の表Aに示される2θ(°)値から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.17 5.1、6.6、8.0、8.7、10.2、11.3、11.5、12.6、13.3、13.8、14.2、14.5、14.6、15.4、16.1、16.5、17.2、17.4、17.7、18.3、19.3、20.0、20.2、20.7、20.9、21.2、21.7、22.0、23.2、23.8、24.3、24.7、25.0、25.2、25.9、26.2、26.8、27.0、27.5、27.9、28.2、28.6および29.4から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも14、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.18 以下の2θ(°)値:
5.1、6.6、8.0、8.7、10.2、11.3、11.5、12.6、13.3、13.8、14.2、14.5、14.6、15.4、16.1、16.5、17.2、17.4、17.7、18.3、19.3、20.0、20.2、20.7、20.9、21.2、21.7、22.0、23.2、23.8、24.3、24.7、25.0、25.2、25.9、26.2、26.8、27.0、27.5、27.9、28.2、28.6および29.4
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.19 5.07、6.61、7.99、8.67、10.15、11.25、11.49、12.58、13.27、13.80、14.21、14.46、14.58、15.39、16.05、16.52、17.16、17.40、17.68、18.26、19.29、19.96、20.18、20.65、20.93、21.18、21.65、21.99、23.17、23.82、24.28、24.70、24.95、25.23、25.93、26.21、26.79、26.98、27.46、27.86、28.22、28.63および29.43から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも14、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.20 以下の2θ(°)値:
5.07、6.61、7.99、8.67、10.15、11.25、11.49、12.58、13.27、13.80、14.21、14.46、14.58、15.39、16.05、16.52、17.16、17.40、17.68、18.26、19.29、19.96、20.18、20.65、20.93、21.18、21.65、21.99、23.17、23.82、24.28、24.70、24.95、25.23、25.93、26.21、26.79、26.98、27.46、27.86、28.22、28.63および29.43
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.23 17.4、13.4、11.1、6.4、6.1、5.5、5.4、5.1、4.6、4.2、4.0、3.8および3.7から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.24 以下のd間隔(Å)値:
17.4、13.4、11.1、6.4、6.1、5.5、5.4、5.1、4.6、4.2、4.0、3.8および3.7
を含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.25 17.43、13.36、11.06、6.41、6.12、5.52、5.36、5.09、4.60、4.24、4.19、4.04、3.84および3.73から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
17.43、13.36、11.06、6.41、6.12、5.52、5.36、5.09、4.60、4.24、4.19、4.04、3.84および3.73
を含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.27 17.430、13.364、11.055、6.410、6.121、5.518、5.363、5.093、4.597、4.241、4.192、4.039、3.835および3.732から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.28 以下のd間隔(Å)値:
17.430、13.364、11.055、6.410、6.121、5.518、5.363、5.093、4.597、4.241、4.192、4.039、3.835および3.732
含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.29 結晶形態1.15の表Aに示されるd間隔(Å)値から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.30 結晶形態1.15の表Aに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.32 以下のd間隔(Å)値:
17.4、13.4、11.1、10.2、8.7、7.9、7.7、7.0、6.7、6.4、6.2、6.1、5.8、5.5、5.4、5.2、5.1、5.0、4.9、4.6、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1および3.0を有するXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.33 17.43、13.36、11.06、10.19、8.71、7.86、7.70、7.03、6.67、6.41、6.23、6.12、6.07、5.75、5.52、5.36、5.16、5.09、5.01、4.86、4.60、4.44、4.40、4.30、4.24、4.19、4.10、4.04、3.84、3.73、3.66、3.60、3.57、3.53、3.43、3.40、3.33、3.30、3.25、3.20、3.16、3.12および3.03から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも14、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40を含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.34 以下のd間隔(Å)値:
17.43、13.36、11.06、10.19、8.71、7.86、7.70、7.03、6.67、6.41、6.23、6.12、6.07、5.75、5.52、5.36、5.16、5.09、5.01、4.86、4.60、4.44、4.40、4.30、4.24、4.19、4.10、4.04、3.84、3.73、3.66、3.60、3.57、3.53、3.43、3.40、3.33、3.30、3.25、3.20、3.16、3.12および3.03
を有するXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.35 17.430、13.364、11.055、10.190、8.705、7.862、7.695、7.029、6.669、6.410、6.228、6.121、6.070、5.753、5.518、5.363、5.162、5.093、5.013、4.856、4.597、4.444、4.397、4.298、4.241、4.192、4.101、4.039、3.835、3.732、3.663、3.601、3.566、3.527、3.433、3.397、3.325、3.302、3.246、3.199、3.160、3.115および3.033から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも14、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
17.430、13.364、11.055、10.190、8.705、7.862、7.695、7.029、6.669、6.410、6.228、6.121、6.070、5.753、5.518、5.363、5.162、5.093、5.013、4.856、4.597、4.444、4.397、4.298、4.241、4.192、4.101、4.039、3.835、3.732、3.663、3.601、3.566、3.527、3.433、3.397、3.325、3.302、3.246、3.199、3.160、3.115および3.033
を有するXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.37 結晶形態1.21の表Bに示されるd間隔(Å)値から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも14、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.38 結晶形態1.21の表Bに示されるd間隔(Å)値を有するXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.39 5.1、6.7、14.6、16.6、19.3、21.2、22.1、23.2および23.9から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.40 5.1、6.7、14.6、16.6、19.3、21.2、22.1、23.2および23.9の2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.42 5.10、6.65、14.60、16.56、19.29、21.19、22.07、23.23および23.94から成る群から選択される2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.43 以下の表AAに示される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.45 5.1、6.7、8.1、8.7、10.2、10.4、11.3、11.5、12.6、14.0、14.3、14.6、16.3、16.6、16.9、17.2、17.4、17.7、18.3、18.5、19.3、19.7、20.1、20.5、20.7、21.0、21.2、21.7、22.1、22.2、23.2、23.9、24.3、24.8、25.2、25.4、25.7、26.0、26.2、26.5、27.1、27.6、28.4、28.8および29.5から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも9、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
5.1、6.7、8.1、8.7、10.2、10.4、11.3、11.5、12.6、14.0、14.3、14.6、16.3、16.6、16.9、17.2、17.4、17.7、18.3、18.5、19.3、19.7、20.1、20.5、20.7、21.0、21.2、21.7、22.1、22.2、23.2、23.9、24.3、24.8、25.2、25.4、25.7、26.0、26.2、26.5、27.1、27.6、28.4、28.8および29.5
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.47 5.10、6.65、8.11、8.68、10.23、10.43、11.30、11.49、12.60、13.98、14.29、14.60、16.29、16.56、16.88、17.20、17.40、17.69、18.29、18.46、19.29、19.72、20.09、20.51、20.65、20.96、21.19、21.69、22.07、22.24、23.23、23.94、24.30、24.78、25.15、25.38、25.71、25.96、26.22、26.51、27.11、27.60、28.35、28.81および29.48から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも9、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.48 以下の2θ(°)値:
5.10、6.65、8.11、8.68、10.23、10.43、11.30、11.49、12.60、13.98、14.29、14.60、16.29、16.56、16.88、17.20、17.40、17.69、18.29、18.46、19.29、19.72、20.09、20.51、20.65、20.96、21.19、21.69、22.07、22.24、23.23、23.94、24.30、24.78、25.15、25.38、25.71、25.96、26.22、26.51、27.11、27.60、28.35、28.81および29.48
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.49 以下の表BBに示される2θ(°)値から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも9、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.52 以下のd間隔(Å)値:
17.3、13.3、6.1、5.3、4.6、4.2、4.0、3.8および3.7
を含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.53 17.30、13.28、6.06、5.35、4.60、4.19、4.02、3.83および3.71から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.54 結晶が以下のd間隔(Å)値:
17.30、13.28、6.06、5.35、4.60、4.19、4.02、3.83および3.71
を含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.55 17.299、13.276、6.064、5.348、4.597、4.189、4.024、3.827および3.714から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
17.299、13.276、6.064、5.348、4.597、4.189、4.024、3.827および3.714
を含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.57 結晶形態1.43の表AAに示されるd間隔(Å)値から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.58 結晶形態1.43の表AAに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.59 17.3、13.3、10.9、10.2、8.6、8.5、7.8、7.7、7.0、6.3、6.2、6.1、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.8、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1および3.0から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも9、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.60 以下のd間隔(Å)値:
17.3、13.3、10.9、10.2、8.6、8.5、7.8、7.7、7.0、6.3、6.2、6.1、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.8、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1および3.0
を有するXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.62 以下のd間隔(Å)値:
17.30、13.28、10.89、10.18、8.64、8.47、7.83、7.70、7.02、6.33、6.19、6.06、5.44、5.35、5.25、5.15、5.09、5.01、4.85、4.80、4.60、4.50、4.42、4.33、4.30、4.23、4.19、4.09、4.02、4.00、3.83、3.71、3.66、3.59、3.54、3.51、3.46、3.43、3.40、3.36、3.29、3.23、3.15、3.10および3.03
を有するXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.63 17.299、13.276、10.892、10.183、8.640、8.472、7.827、7.698、7.020、6.330、6.194、6.064、5.438、5.348、5.249、5.152、5.091、5.009、4.847、4.801、4.597、4.498、4.417、4.327、4.298、4.234、4.189、4.093、4.024、3.995、3.827、3.714、3.660、3.591、3.538、3.507、3.463、3.430、3.396、3.359、3.287、3.229、3.146、3.096および3.028から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも9、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.64 以下のd間隔(Å)値:
17.299、13.276、10.892、10.183、8.640、8.472、7.827、7.698、7.020、6.330、6.194、6.064、5.438、5.348、5.249、5.152、5.091、5.009、4.847、4.801、4.597、4.498、4.417、4.327、4.298、4.234、4.189、4.093、4.024、3.995、3.827、3.714、3.660、3.591、3.538、3.507、3.463、3.430、3.396、3.359、3.287、3.229、3.146、3.096および3.028を有するXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.65 表BBに示されるd間隔(Å)値から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも9、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含む、1.49の結晶形態。
1.67 5.1、6.6、8.0、11.5、13.9、14.5、16.2、16.5、17.4、19.3、20.9、21.1、22.0、23.2および23.9から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.68 5.1、6.6、8.0、11.5、13.9、14.5、16.2、16.5、17.4、19.3、20.9、21.1、22.0、23.2および23.9の2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.69 5.08、6.62、8.03、11.47、13.86、14.53、16.15、16.53、17.36、19.26、20.93、21.13、22.03、23.17および23.88から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.70 5.08、6.62、8.03、11.47、13.86、14.53、16.15、16.53、17.36、19.26、20.93、21.13、22.03、23.17および23.88の2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.73 5.1、6.6、8.0、8.6、10.2、11.3、11.5、12.6、13.9、14.5、16.2、16.5、17.4、17.7、18.3、19.3、20.0、20.6、20.9、21.1、22.0、23.2、23.9、24.2、24.7、25.3、26.0および26.2から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.74 以下の2θ(°)値:
5.1、6.6、8.0、8.6、10.2、11.3、11.5、12.6、13.9、14.5、16.2、16.5、17.4、17.7、18.3、19.3、20.0、20.6、20.9、21.1、22.0、23.2、23.9、24.2、24.7、25.3、26.0および26.2
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.75 5.08、6.62、8.03、8.64、10.18、11.28、11.47、12.58、13.86、14.53、16.15、16.53、17.36、17.67、18.32、19.26、19.97、20.58、20.93、21.13、22.03、23.17、23.88、24.24、24.74、25.28、25.95および26.17から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも14、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
5.08、6.62、8.03、8.64、10.18、11.28、11.47、12.58、13.86、14.53、16.15、16.53、17.36、17.67、18.32、19.26、19.97、20.58、20.93、21.13、22.03、23.17、23.88、24.24、24.74、25.28、25.95および26.17
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.77 以下の表DDに示される2θ(°)値から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.79 17.4、13.3、11.0、7.7、6.4、6.1、5.5、5.4、5.1、4.6、4.2、4.0、3.8および3.7から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.80 以下のd間隔(Å)値:
17.4、13.3、11.0、7.7、6.4、6.1、5.5、5.4、5.1、4.6、4.2、4.0、3.8および3.7
を含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.82 以下のd間隔(Å)値:
17.37、13.35、11.00、7.71、6.39、6.09、5.48、5.36、5.10、4.61、4.24、4.20、4.03、3.84および3.72
を含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.83 17.372、13.349、10.998、7.710、6.385、6.091、5.483、5.359、5.103、4.606、4.240、4.201、4.031、3.835および3.723から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.84 以下のd間隔(Å)値:
17.372、13.349、10.998、7.710、6.385、6.091、5.483、5.359、5.103、4.606、4.240、4.201、4.031、3.835および3.723
を含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.85 表CCに示されるd間隔(Å)値から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターン示す、1.71のいずれかの結晶形態。
1.87 17.4、13.3、11.0、10.2、8.7、7.8、7.7、7.0、6.4、6.1、5.5、5.4、5.1、5.0、4.8、4.6、4.4、4.3、4.2、4.0、3.8、3.7、3.6、3.5および3.4から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.88 以下のd間隔(Å)値:
17.4、13.3、11.0、10.2、8.7、7.8、7.7、7.0、6.4、6.1、5.5、5.4、5.1、5.0、4.8、4.6、4.4、4.3、4.2、4.0、3.8、3.7、3.6、3.5および3.4
を有するXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.89 17.37、13.35、11.00、10.22、8.68、7.84、7.71、7.03、6.39、6.09、5.48、5.36、5.10、5.02、4.84、4.61、4.44、4.31、4.24、4.20、4.03、3.84、3.72、3.67、3.60、3.52、3.43および3.40から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25含むXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.90 以下のd間隔(Å)値:
17.37、13.35、11.00、10.22、8.68、7.84、7.71、7.03、6.39、6.09、5.48、5.36、5.10、5.02、4.84、4.61、4.44、4.31、4.24、4.20、4.03、3.84、3.72、3.67、3.60、3.52、3.43および3.40
を有するXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.92 以下のd間隔(Å)値:
17.372、13.349、10.998、10.223、8.682、7.837、7.710、7.029、6.385、6.091、5.483、5.359、5.103、5.015、4.839、4.606、4.442、4.311、4.240、4.201、4.031、3.835、3.723、3.669、3.596、3.521、3.430および3.402
を有するXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.93 表DDに示されるd間隔(Å)値から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも14、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示す、1.77の結晶形態。
1.94 結晶形態1.77の表Dに示されるd間隔(Å)値を有するXRPDパターンを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.95 図10に示されるXRPDの少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも14、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40、例えば全てのピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.97 図10に示されるXRPDパターンの代表的なピーク含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.98 図10に示されるXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.99 図11に示されるXRPDパターンの少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも14、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40、例えば全てのピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.100 図11に示されるXRPDの特徴的なピーク含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.102 図11に示されるXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.103 図12aに示されるXRPDパターンの少なくとも5ピーク、例えば全てのピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDが銅源を用いて得られる、例えばCuKα照射を用いて得られる、1以降のいずれかの結晶形態。
1.104 図12aに示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含み、XRPDが銅源を用いて得られる、例えばCuKα照射を用いて得られる、1以降のいずれかの結晶形態。
1.105 図12aに示されるXRPDパターンの代表的なピークを含み、XRPDが銅源を用いて得られる、例えばCuKα照射を用いて得られる、1以降のいずれかの結晶形態。
1.107 図12aに示されるXRPDパターンの少なくとも5ピーク、例えば全てのピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDが銅源を用いて得られる、例えばCuKα照射を用いて得られる、1以降のいずれかの結晶形態。
1.108 図12bに示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含み、XRPDが銅源を用いて得られる、例えばCuKα照射を用いて得られる、1以降のいずれかの結晶形態。
1.109 図12bに示されるXRPDパターンの代表的なピークを含み、XRPDが銅源を用いて得られる、例えばCuKα照射を用いて得られる、1以降のいずれかの結晶形態。
1.110 図12bに示されるXRPDパターンを示す、XRPDが銅源を用いて得られる、例えばCuKα照射を用いて得られる、1以降のいずれかの結晶形態。
1.112 図10、11、12a、12b、31、32、33、35、36、38、39、58または59に示される、例えば図10または11または12aまたは12bまたは31または32または33または35または36または38または39または58または59に示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含み、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.113 図10、11、12a、12b、31、32、33、35、36、38、39、58または59に示される、例えば図10または11または12aまたは12bまたは31または32または33または35または36または38または39または58または59に示されるXRPDパターンの代表的なピークを含み、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.114 実質的に図10、11、12a、12b、31、32、33、35、36、38、39、58または59、例えば、実質的に図10または11または12aまたは12bまたは31または32または33または35または36または38または39または58または59に示される、例えば、実質的に本明細書に示される結晶形態AについてのいずれかのXRPDに示されるXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.115 90℃および165℃の間に、例えば6〜9重量%の重量減少、例えば7〜9重量%の重量減少、例えば7〜8重量%の重量減少、例えば7.8重量%の重量減少を含む、1以降のいずれかの結晶形態。
1.117 113℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.118 123℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.119 131℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.120 176℃における吸熱、例えば170℃における開始を伴う176℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.122 5%〜95%の相対湿度(RH)の増加により、7%以下の重量増加、例えば6.5%以下の重量増加、例えば6〜7%の重量増加、例えば5%〜75%の相対湿度で2%以下の重量増加、および75%〜95%の相対湿度で5%以下の重量増加、例えば5%〜75%の相対湿度で1〜2%の重量増加および75%〜95%の相対湿度で4〜5%の重量増加を含む動的(水)蒸気吸着(DVS)等温線を示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.123 図34に示される動的(水)蒸気吸着(DVS)等温線を示す、1以降のいずれかの結晶形態。
1.124 結晶の精製が、1以上の2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェート、2 {[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル水素ホスフェートモノアニオンおよび2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニルホスフェートジアニオンを含む水溶液を、例えば塩酸を用いて、例えばpH2未満、例えばpH1未満、例えば塩酸を用いて、例えばpH1に酸性化することを含む、1以降のいずれかの結晶形態。
1.125 有機溶媒、例えば酢酸エチルで2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを抽出し、水性フラクションおよび有機フラクションを形成することをさらに含む、1.124の結晶形態。
1.127 有機フラクションを、例えば硫酸ナトリウムで乾燥させることをさらに含む、1.126の結晶形態。
1.128 有機溶媒を蒸発させることを含む、1.127の結晶形態。
1.129 結晶を単離することをさらに含む、1.124〜1.128のいずれかの結晶形態。
1.130 有機溶媒を減圧下で濃縮して油状物を提供することをさらに含む、1.124〜1.128のいずれかの結晶形態。
1.132 場合により撹拌しながら、貧溶媒、例えば有機貧溶媒(例えばn−ヘプタン)を添加すること、例えば過剰の貧溶媒、貧溶媒、例えば有機溶媒に対して貧溶媒が2.5:1、有機溶媒に対して貧溶媒が5:1以上、例えば有機溶媒に対して貧溶媒が12:1以上、例えば有機溶媒に対して貧溶媒が2.5:1〜12:1を添加することをさらに含む、1.131の結晶形態。
1.133 固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む、1.132の結晶形態。
1.134 固体を貧溶媒、例えば有機貧溶媒(例えば、n−ヘプタン)で洗浄することをさらに含む、1.133の結晶形態。
1.135 真空下で固体を乾燥させることをさらに含む、1.134の結晶形態。
1.137 結晶の製造が、有機溶媒(例えば、酢酸エチルまたは酢酸エチルを含む混合物)に、場合により室温でおよび/または場合により撹拌して2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを溶解することを含む、1以降のいずれかの結晶形態。
1.138 場合により撹拌しながら、貧溶媒、例えば有機貧溶媒(例えばn−ヘプタン)を添加すること、例えば過剰の貧溶媒、貧溶媒、例えば有機溶媒に対して貧溶媒が2.5:1、有機溶媒に対して貧溶媒が5:1以上、例えば有機溶媒に対して貧溶媒が12:1以上、例えば有機溶媒に対して貧溶媒が2.5:1〜12:1を添加することをさらに含む、1.137の結晶形態。
1.139 固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む、1.138の結晶形態。
1.140 固体を貧溶媒、例えば有機貧溶媒(例えば、n−ヘプタン)で洗浄することをさらに含む、1.139の結晶形態。
1.142 結晶を単離することをさらに含む、1.124〜1.141のいずれかの結晶形態。
1.143 結晶が方法1以降の工程(下記参照)により製造される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.144 結晶が形態Aを精製するいずれかの実施例に記載されるとおり製造される、1以降のいずれかの結晶形態。
1.145 XRPDパターンが±0.2°の許容される偏差を有する、1以降のいずれかの結晶形態。
2.1 結晶形態がヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物である、例えば、非対称単位が4分子の式I(2つの式Iの中性分子および2つの式Iのモノ脱プロトン化分子)、2つのナトリウムカチオンおよび2つのアセトニトリル分子を含む、結晶形態2aまたは結晶形態2b。Naは半分子のPO4基上で1つのプロトンを置換する。
2.2 式Iに対するアセトニトリルのモル比が0.5:1である、2a、2bまたは2.1のいずれかの結晶形態。
2.3 式Iに対するナトリウムのモル比が0.5:1である、2a、2bまたは2.1〜2.2のいずれかの結晶形態。
2.4 アセトニトリル:ナトリウム:式Iの比が0.5:0.5:1である、2a、2bまたは2.1〜2.3のいずれかの結晶形態。
2.5 結晶形態が単斜晶系の結晶系において結晶化し、P21空間群に属し、以下の単位セルパラメーター:a=9.0319(2)Å、b=15.4685(4)Å、c=27.7447(5)Å、β=96.9157、α=γ=90°を有する、2a、2bまたは2.1〜2.4のいずれかの結晶形態。
2.7 結晶構造がおよそ0.25x0.10x0.09mm3の体積を有する結晶、例えばおよそ0.25x0.10x0.09mm3の体積を有する棒状結晶を用いて得られる、2.5または2.6に記載の結晶形態。
2.8 結晶構造がCuKα照射、例えば、γ=1.54178Åを有するCuKα照射を用いて得られる、2.5〜2.7の結晶形態。
2.9 結晶構造が100K、例えば、100(2)Kで得られる、2.5〜2.8の結晶形態。
2.10 図20に示される計算XRPDを有する、2以降のいずれかの結晶形態。
2.12 結晶が方法1以降の工程(下記参照)により製造される、2以降のいずれかの結晶形態。
2.13 XRPDパターンの2θ(°)値が±0.2°の許容される偏差を有する、2以降のいずれかの結晶形態。
3.2 6.4、8.5、16.3、17.1、19.3、20.1、21.6および23.7から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、3または3.1の結晶形態。
3.3 6.4、8.5、16.3、17.1、19.3、20.1、21.6および23.7から成る群から選択される2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、3以降のいずれかの結晶形態。
3.4 6.37、8.49、16.33、17.06、19.28、20.14、21.61および23.65から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、3以降のいずれかの結晶形態。
3.5 6.37、8.49、16.33、17.06、19.28、20.14、21.61および23.65から成る群から選択される2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、3以降のいずれかの結晶形態。
3.8 6.4、8.5、10.7、12.2、12.8、13.6、14.1、16.1、16.3、17.1、17.6、19.3、19.7、20.1、21.0、21.6、21.9、22.2、22.5、22.7、23.7、24.1、24.6、25.2、25.4、26.5、27.5、28.0、28.4、29.0、29.2、29.4、29.9および30.2から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも8、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、3以降の結晶形態。
3.9 以下の2θ(°)値:
6.4、8.5、10.7、12.2、12.8、13.6、14.1、16.1、16.3、17.1、17.6、19.3、19.7、20.1、21.0、21.6、21.9、22.2、22.5、22.7、23.7、24.1、24.6、25.2、25.4、26.5、27.5、28.0、28.4、29.0、29.2、29.4、29.9および30.2
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、3以降のいずれかの結晶形態。
3.10 6.37、8.49、10.70、12.22、12.77、13.63、14.07、16.10、16.33、17.06、17.58、19.28、19.73、20.14、21.04、21.61、21.92、22.19、22.47、22.72、23.65、24.13、24.61、25.15、25.40、26.53、27.47、28.04、28.35、28.95、29.17、29.44、29.88および30.19から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも8、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、3以降のいずれかの結晶形態。
6.37、8.49、10.70、12.22、12.77、13.63、14.07、16.10、16.33、17.06、17.58、19.28、19.73、20.14、21.04、21.61、21.92、22.19、22.47、22.72、23.65、24.13、24.61、25.15、25.40、26.53、27.47、28.04、28.35、28.95、29.17、29.44、29.88および30.19
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、3以降のいずれかの結晶形態。
3.12 以下の表Fに示される2θ(°)値から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも8、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、3以降のいずれかの結晶形態。
3.14 13.9、10.4、5.4、5.2、4.6、4.4、4.1および3.8から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、3以降のいずれかの結晶形態。
3.15 以下のd間隔(Å)値:
13.9、10.4、5.4、5.2、4.6、4.4、4.1および3.8
を含むXRPDパターンを示す、3以降のいずれかの結晶形態。
3.17 結晶が以下のd間隔(Å)値:
13.87、10.40、5.42、5.19、4.60、4.41、4.11および3.76
を含むXRPDパターンを示す、3以降のいずれかの結晶形態。
3.18 13.870、10.402、5.422、5.194、4.600、4.405、4.108および3.758から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、3以降のいずれかの結晶形態。
3.19 以下のd間隔(Å)値:
13.870、10.402、5.422、5.194、4.600、4.405、4.108および3.758
を含むXRPDパターンを示す、3以降のいずれかの結晶形態。
3.20 結晶形態3.6の表Eに示されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、3以降のいずれかの結晶形態。
3.22 13.9、10.4、8.3、7.2、6.9、6.5、6.3、5.5、5.4、5.2、5.0、4.6、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.2、3.1および3.0から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも8、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25含むXRPDパターンを示す、3以降のいずれかの結晶形態。
3.23 以下のd間隔(Å)値:
13.9、10.4、8.3、7.2、6.9、6.5、6.3、5.5、5.4、5.2、5.0、4.6、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.2、3.1および3.0を有するXRPDパターンを示す、3以降のいずれかの結晶形態。
3.24 13.87、10.40、8.26、7.24、6.93、6.49、6.29、5.50、5.42、5.19、5.04、4.60、4.50、4.41、4.22、4.11、4.05、4.00、3.95、3.91、3.76、3.69、3.61、3.54、3.50、3.36、3.24、3.18、3.15、3.08、3.06、3.03、2.99および2.96から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも8、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30含むXRPDパターンを示す、3以降のいずれかの結晶形態。
3.25 以下のd間隔(Å)値:
13.87、10.40、8.26、7.24、6.93、6.49、6.29、5.50、5.42、5.19、5.04、4.60、4.50、4.41、4.22、4.11、4.05、4.00、3.95、3.91、3.76、3.69、3.61、3.54、3.50、3.36、3.24、3.18、3.15、3.08、3.06、3.03、2.99および2.96を有するXRPDパターンを示す、3以降のいずれかの結晶形態。
3.27 以下のd間隔(Å)値:
13.870、10.402、8.263、7.235、6.928、6.489、6.290、5.502、5.422、5.194、5.041、4.600、4.497、4.405、4.219、4.108、4.051、4.003、3.954、3.910、3.758、3.685、3.614、3.539、3.504、3.357、3.244、3.180、3.145、3.082、3.059、3.031、2.988および2.958
を有するXRPDパターンを示す、3以降のいずれかの結晶形態。
3.28 結晶形態3.12の表Fに示されるd間隔(Å)値から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも8、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30含むXRPDパターンを示す、3以降のいずれかの結晶形態。
3.29 結晶形態3.12の表Fに示されるd間隔(Å)値を有するXRPDパターンを示す、3以降のいずれかの結晶形態。
3.30 図22に示されるXRPDの少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも8、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば全てのピークを含むXRPDパターンを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、3以降のいずれかの結晶形態。
3.32 図22に示されるXRPDパターンの代表的なピークを含み、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、3以降のいずれかの結晶形態。
3.33 図22に示されるXRPDパターンのを含み、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、3以降のいずれかの結晶形態。
3.34 結晶の製造が、式Iをp−ジオキサンを含む溶媒中に、場合により超音波を用いて溶解することを含む、3以降のいずれかの結晶形態。
3.35 固体を、例えば、ろ過することにより単離することをさらに含む、3.34の結晶形態。
3.37 結晶を単離することをさらに含む、3.34〜3.36のいずれかの結晶形態。
3.38 結晶をが実施例6に記載のとおり製造される、3以降のいずれかの結晶形態。
3.39 XRPDパターンの2θ(°)値が±0.2°の供される偏差を有する、3以降のいずれかの結晶形態。
3.40 結晶が方法1以降の工程(下記参照)により製造される、3以降のいずれかの結晶形態。
4.2 結晶形態がヘミ溶媒和物、すなわち、メタノール:式Iのモル比が0.5:1である、4または4.1の結晶形態。
4.3 19.0、20.3、21.8、22.0および26.0の2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、4以降のいずれかの結晶形態。
4.4 18.98、20.27、21.75、21.97および25.96の2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、4以降のいずれかの結晶形態。
4.5 以下の表Gに示される2θ(°)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、4以降のいずれかの結晶形態。
4.7 以下の2θ(°)値:
6.3、8.8、9.5、11.3、12.6、14.2、14.4、16.4、17.6、18.2、19.0、20.3、20.8、21.8、22.0、22.2、22.7、23.1、23.7、24.0、24.8、25.0、25.2、26.0、26.6、27.0、27.2、27.8、28.6、29.0、29.3、29.7および29.9
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、4以降のいずれかの結晶形態。
4.8 6.29、8.76、9.45、11.26、12.60、14.15、14.44、16.38、17.57、18.17、18.98、20.27、20.75、21.75、21.97、22.21、22.67、23.08、23.73、23.95、24.81、24.95、25.16、25.96、26.55、26.97、27.19、27.76、28.64、29.00、29.32、29.73および29.91から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30含み、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、4以降のいずれかの結晶形態。
4.9 以下の2θ(°)値:
6.29、8.76、9.45、11.26、12.60、14.15、14.44、16.38、17.57、18.17、18.98、20.27、20.75、21.75、21.97、22.21、22.67、23.08、23.73、23.95、24.81、24.95、25.16、25.96、26.55、26.97、27.19、27.76、28.64、29.00、29.32、29.73および29.91
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、4以降のいずれかの結晶形態。
4.10 以下の表Hに示される2θ(°)値から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、4以降のいずれかの結晶形態。
4.12 以下のd間隔(Å)値:
4.7、4.4、4.1、4.0および3.4
を含むXRPDパターンを示す、4以降のいずれかの結晶形態。
4.13 結晶が以下のd間隔(Å)値:
4.67、4.38、4.08、4.04および3.43
を含むXRPDパターンを示す、4以降のいずれかの結晶形態。
4.14 以下のd間隔(Å)値:
4.671、4.377、4.083、4.042および3.429
を含むXRPDパターンを示す、4以降のいずれかの結晶形態。
4.15 結晶形態4.5の表Gに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、4以降のいずれかの結晶形態。
4.17 以下のd間隔(Å)値:
14.0、10.1、9.3、7.8、7.0、6.3、6.1、5.4、5.0、4.9、4.7、4.4、4.3、4.1、4.0、3.9、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1および3.0
を有するXRPDパターンを示す、4以降のいずれかの結晶形態。
4.18 14.04、10.08、9.35、7.85、7.02、6.26、6.13、5.41、5.04、4.88、4.67、4.38、4.28、4.08、4.04、4.00、3.92、3.85、3.75、3.71、3.59、3.57、3.54、3.43、3.36、3.30、3.28、3.21、3.11、3.08、3.04、3.00および2.99から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも14、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30含むXRPDパターンを示す、4以降のいずれかの結晶形態。
4.19 以下のd間隔(Å)値:
14.04、10.08、9.35、7.85、7.02、6.26、6.13、5.41、5.04、4.88、4.67、4.38、4.28、4.08、4.04、4.00、3.92、3.85、3.75、3.71、3.59、3.57、3.54、3.43、3.36、3.30、3.28、3.21、3.11、3.08、3.04、3.00および2.99
を有するXRPDパターンを示す、4以降のいずれかの結晶形態。
4.20 14.039、10.081、9.347、7.848、7.019、6.256、6.131、5.409、5.042、4.877、4.671、4.377、4.276、4.083、4.042、3.998、3.920、3.851、3.747、3.713、3.586、3.566、3.537、3.429、3.355、3.303、3.277、3.211、3.114、3.076、3.043、3.002および2.985から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30含むXRPDパターンを示す、4以降のいずれかの結晶形態。
14.039、10.081、9.347、7.848、7.019、6.256、6.131、5.409、5.042、4.877、4.671、4.377、4.276、4.083、4.042、3.998、3.920、3.851、3.747、3.713、3.586、3.566、3.537、3.429、3.355、3.303、3.277、3.211、3.114、3.076、3.043、3.002および2.985
を有するXRPDパターンを示す、4以降のいずれかの結晶形態。
4.22 結晶形態4.10の表Hに示されるd間隔(Å)値から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30含むXRPDパターンを示す、4以降のいずれかの結晶形態。
4.23 結晶形態4.10の表Hに示されるd間隔(Å)値を有するXRPDパターンを示す、4以降のいずれかの結晶形態。
4.24 図23に示されるXRPDの少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば全てのピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、4以降のいずれかの結晶形態。
4.25 図23に示されるXRPDの特徴的なピークを含み、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、4以降のいずれかの結晶形態。
4.27 図23に示されるXRPDを含み、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、4以降のいずれかの結晶形態。
4.28 90℃〜150℃の間に段階的な重量減少、例えば、3〜5重量%の重量減少、例えば4〜5重量%の重量減少、例えば4.2重量%の重量減少を含む熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す、4以降のいずれかの結晶形態。
4.29 図29に示される熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す、4以降のいずれかの結晶形態。
4.30 メタノール、例えばメタノールおよび水を含む混合物、例えば溶媒混合物が低い水分活性(aw)(例えばawが0.9未満である)を有するメタノールおよび水を含む混合物を含む溶媒に溶解させる、4以降のいずれかの結晶形態。
4.32 溶液を冷凍庫で保存し、場合により室温まで昇温させることをさらに含む、4.30または4.31の結晶形態。
4.33 固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む、4.32の結晶形態。
4.34 固体を真空下で乾燥させることをさらに含む、4.33の結晶形態。
4.35 結晶を単離することをさらに含む、4.30〜4.34のいずれかの結晶形態。
4.37 XRPDパターンの2θ(°)値が±0.2°の許容される偏差を有する、4以降のいずれかの結晶形態。
4.38 方法1以降の工程(下記参照)により製造される、4以降のいずれかの結晶形態。
5.2 水:式Iのモル比が4.5:1以下、例えば4.2:1以下、例えば4.2:1であり、例えば水:式Iのモル比が4:1以下、例えば3:1以下、例えば2:1以下、例えば4:1、例えば3:1、例えば2:1である、結晶形態5。
5.3 結晶形態が化学量論水和物である、5以降のいずれかの結晶形態。
5.4 8.8、9.5、11.1、15.2、15.5、16.4、20.2、20.6、23.6、24.0、24.9および27.2から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.5 8.8、9.5、11.1、15.2、15.5、16.4、20.2、20.6、23.6、24.0、24.9および27.2の2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.7 8.82、9.49、11.12、15.23、15.53、16.35、20.20、20.62、23.63、23.95、24.89および27.16の2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.8 以下の表Iに示される2θ(°)値から選択される2θ(°)値を少なくとも5含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.10 4.7、5.4、5.6、8.8、9.5、9.9、10.8、11.1、13.1、14.0、14.9、15.2、15.5、16.4、16.5、17.6、17.7、18.8、19.1、19.3、19.5、19.8、20.0、20.2、20.6、20.9、21.2、21.7、21.9、22.4、22.7、22.8、23.2、23.3、23.6、24.0、24.9、25.5、25.8、26.3、26.5、27.0、27.2および27.4から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも12、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
4.7、5.4、5.6、8.8、9.5、9.9、10.8、11.1、13.1、14.0、14.9、15.2、15.5、16.4、16.5、17.6、17.7、18.8、19.1、19.3、19.5、19.8、20.0、20.2、20.6、20.9、21.2、21.7、21.9、22.4、22.7、22.8、23.2、23.3、23.6、24.0、24.9、25.5、25.8、26.3、26.5、27.0、27.2および27.4
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.12 4.73、5.36、5.55、8.82、9.49、9.85、10.77、11.12、13.05、13.99、14.91、15.23、15.53、16.35、16.53、17.59、17.70、18.78、19.07、19.30、19.47、19.75、19.99、20.20、20.62、20.91、21.16、21.65、21.89、22.39、22.68、22.83、23.17、23.31、23.63、23.95、24.89、25.54、25.83、26.32、26.52、27.00、27.16および27.42から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも12、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.13 以下の2θ(°)値:
4.73、5.36、5.55、8.82、9.49、9.85、10.77、11.12、13.05、13.99、14.91、15.23、15.53、16.35、16.53、17.59、17.70、18.78、19.07、19.30、19.47、19.75、19.99、20.20、20.62、20.91、21.16、21.65、21.89、22.39、22.68、22.83、23.17、23.31、23.63、23.95、24.89、25.54、25.83、26.32、26.52、27.00、27.16および27.42
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.14 以下の表Jに示される2θ(°)値から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも12、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.17 以下のd間隔(Å)値:
10.0、9.3、8.0、5.8、5.7、5.4、4.4、4.3、3.8、3.7、3.6および3.3
を含むXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.18 10.02、9.31、7.95、5.81、5.70、5.42、4.39、4.31、3.76、3.71、3.57および3.28から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.19 以下のd間隔(Å)値:
10.02、9.31、7.95、5.81、5.70、5.42、4.39、4.31、3.76、3.71、3.57および3.28
を有するXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.20 10.019、9.311、7.952、5.813、5.700、5.417、4.392、4.305、3.763、3.713、3.574および3.280から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
10.019、9.311、7.952、5.813、5.700、5.417、4.392、4.305、3.763、3.713、3.574および3.280
を含むXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.22 結晶形態5.8の表Iに示されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.23 結晶形態5.8の表Iに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.24 18.7、16.5、15.9、10.0、9.3、9.0、8.2、8.0、6.8、6.3、5.9、5.8、5.7、5.4、5.0、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4および3.3から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも12、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25含むXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.25 以下のd間隔(Å)値:
18.7、16.5、15.9、10.0、9.3、9.0、8.2、8.0、6.8、6.3、5.9、5.8、5.7、5.4、5.0、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、および3.3
を有するXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.27 以下のd間隔(Å)値:
18.68、16.48、15.92、10.02、9.31、8.97、8.21、7.95、6.78、6.33、5.94、5.81、5.70、5.42、5.36、5.04、5.01、4.72、4.65、4.60、4.56、4.49、4.44、4.39、4.31、4.25、4.19、4.10、4.06、3.97、3.92、3.89、3.84、3.81、3.76、3.71、3.57、3.49、3.45、3.38、3.36、3.30、3.28および3.25
を有するXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.28 18.682、16.479、15.916、10.019、9.311、8.969、8.206、7.952、6.779、6.327、5.937、5.813、5.700、5.417、5.359、5.038、5.006、4.722、4.649、4.596、4.555、4.492、4.438、4.392、4.305、4.245、4.194、4.101、4.056、3.968、3.917、3.892、3.836、3.813、3.763、3.713、3.574、3.485、3.446、3.384、3.358、3.300、3.280および3.250。から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも12、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.29 以下のd間隔(Å)値:
18.682、16.479、15.916、10.019、9.311、8.969、8.206、7.952、6.779、6.327、5.937、5.813、5.700、5.417、5.359、5.038、5.006、4.722、4.649、4.596、4.555、4.492、4.438、4.392、4.305、4.245、4.194、4.101、4.056、3.968、3.917、3.892、3.836、3.813、3.763、3.713、3.574、3.485、3.446、3.384、3.358、3.300、3.280および3.250
を有するXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.30 結晶形態5.14の表Jに示されるd間隔(Å)値から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも12、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40含むXRPDパターンを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.32 図24に示されるXRPDの少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも12、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40、例えば全てのピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.33 図24に示されるXRPDの特徴的なピークを含み、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.34 図24に示されるXRPDの特徴的なピークを含み、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.35 図24に示されるXRPDを示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.37 図24、44、45、46、48、50、51、52、54または57に示される、例えば、図24または44または45または46または48または50または51または52または54または57に示されるXRPDの特徴的なピークを含み、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.38 図24、44、45、46、48、50、51、52、54または57に示される、例えば、図24または44または45または46または48または50または51または52または54または57に示されるXRPDの代表的なピークを含み、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.39 図24、44、45、46、48、50、51、52、54または57に示される、例えば、図24または44または45または46または48または50または51または52または54または57に示されるXRPDを実質的に示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.40 20℃および80℃の間、例えば23℃〜70℃の間、例えば23℃〜70℃の間に、例えば3〜4重量%の重量減少、例えば3.5重量%の重量減少、例えば3.7重量%の重量減少を含む熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.42 100℃〜170℃の間に、例えば105℃〜160℃の間に、例えば0.1〜2重量%の重量減少、例えば0.6重量%の重量減少、例えば1.3重量%の重量減少を含む熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す、結晶形態5。
5.43 図26に示される熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す、結晶形態5。
5.44 85℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.45 91℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.47 118℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.48 178℃おける吸熱、例えば169℃における開始を伴う178℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.49 図26に示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、5以降のいずれかの結晶形態
5.50 5%相対湿度の平衡後に30%の重量減少を含む動的(水)蒸気吸着(DVS)等温線を示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.52 図27に示される動的(水)蒸気吸着(DVS)等温線を示す、5以降のいずれかの結晶形態。
5.53 カール・フィッシャー(KF)分析により14%の水、例えばカール・フィッシャー(KF)分析により14.2%の水(4.2モルの水と等価)を含む、5以降のいずれかの結晶形態。
5.54 結晶の製造が、水(例えば、水のみと混合させることを含むまたは水を含む混合物(例えば、混合物が高い水分活性(aw)(例えばawが0.9以上である)を有する))と2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを場合により撹拌して混合させることを含む、5以降のいずれかの結晶形態。
5.55 固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む、結晶形態5.54
5.57 結晶を単離することをさらに含む、5.54〜5.56のいずれかの結晶形態。
5.58 結晶が、形態Nを製造するいずれかの実施例に記載のとおり製造される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.59 方法1以降の工程(下記参照)により製造される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.60 方法2以降、方法3以降、または方法4以降の工程(下記参照)により製造される、5以降のいずれかの結晶形態。
5.61 XRPDパターンの2θ(°)値が±0.2°の許容される偏差を有する、5以降のいずれかの結晶形態。
6.2 6.6、11.0、12.6、14.5、14.6、18.0、19.7、20.1、21.0、21.6、22.0、22.4、23.8、24.5、24.8および27.4から成る群から選択される2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、結晶形態6または6.1。
6.3 6.64、10.95、12.55、14.48、14.61、17.99、19.74、20.07、20.97、21.63、22.02、22.40、23.80、24.50、24.78および27.42から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.4 6.64、10.95、12.55、14.48、14.61、17.99、19.74、20.07、20.97、21.63、22.02、22.40、23.80、24.50、24.78および27.42の2θ(°)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、結晶形態6以降のいずれかの結晶形態。
6.5 以下の表Cに示される2θ(°)値から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.7 6.6、11.0、11.1、12.6、14.5、14.6、15.3、16.4、17.1、18.0、19.7、20.1、21.0、21.4、21.6、22.0、22.4、22.8、23.8、24.5、24.8、25.8、27.4、および29.0から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも16、例えば少なくとも20含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.8 以下の2θ(°)値:
6.6、11.0、11.1、12.6、14.5、14.6、15.3、16.4、17.1、18.0、19.7、20.1、21.0、21.4、21.6、22.0、22.4、22.8、23.8、24.5、24.8、25.8、27.4、および 29.0
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.9 6.64、10.95、11.13、12.55、14.48、14.61、15.28、16.35、17.09、17.99、19.74、20.07、20.97、21.36、21.63、22.02、22.40、22.77、23.80、24.50、24.78、25.76、27.42および29.01から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも16、例えば少なくとも20含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.10 以下の2θ(°)値:
6.64、10.95、11.13、12.55、14.48、14.61、15.28、16.35、17.09、17.99、19.74、20.07、20.97、21.36、21.63、22.02、22.40、22.77、23.80、24.50、24.78、25.76、27.42および29.01
を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.13 13.3、8.1、7.0、6.1、4.9、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.7、3.6および3.3から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.14 以下のd間隔(Å)値:
13.3、8.1、7.0、6.1、4.9、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.7、3.6および3.3
を含むXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.15 13.30、8.08、7.05、6.11、6.06、4.93、4.50、4.42、4.23、4.11、4.03、3.97、3.74、3.63、3.59および3.25から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
。
13.30、8.08、7.05、6.11、6.06、4.93、4.50、4.42、4.23、4.11、4.03、3.97、3.74、3.63、3.59および3.25
を含むXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.17 13.298、8.075、7.049、6.110、6.060、4.926、4.495、4.421、4.233、4.106、4.033、3.965、3.735、3.630、3.590および3.251から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.18 以下のd間隔(Å)値:
13.298、8.075、7.049、6.110、6.060、4.926、4.495、4.421、4.233、4.106、4.033、3.965、3.735、3.630、3.590および3.251
を含むXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.19 結晶形態6.5の表Cに示されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5含むXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.20 結晶形態6.5の表Cに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、6以降
のいずれかの結晶形態。
6.22 以下のd間隔(Å)値:
13.3、8.1、7.9、7.0、6.1、5.8、5.4、5.2、4.9、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.9、3.7、3.6、3.5、3.3および3.1
を有するXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.23 13.30、8.08、7.94、7.05、6.11、6.06、5.79、5.42、5.19、4.93、4.50、4.42、4.23、4.16、4.11、4.03、3.97、3.90、3.74、3.63、3.59、3.46、3.25および3.08から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも15、例えば少なくとも16、例えば少なくとも20含むXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.24 以下のd間隔(Å)値:
13.30、8.08、7.94、7.05、6.11、6.06、5.79、5.42、5.19、4.93、4.50、4.42、4.23、4.16、4.11、4.03、3.97、3.90、3.74、3.63、3.59、3.46、3.25および3.08
を有するXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.25 13.298、8.075、7.944、7.049、6.110、6.060、5.793、5.417、5.185、4.926、4.495、4.421、4.233、4.157、4.106、4.033、3.965、3.901、3.735、3.630、3.590、3.456、3.251および3.075から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも16、例えば少なくとも20含むXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
13.298、8.075、7.944、7.049、6.110、6.060、5.793、5.417、5.185、4.926、4.495、4.421、4.233、4.157、4.106、4.033、3.965、3.901、3.735、3.630、3.590、3.456、3.251および3.075
を有するXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.27 結晶形態6.11の表Dに示されるd間隔(Å)値から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも16、例えば少なくとも20含むXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.28 結晶形態6.11の表Dに示されるd間隔(Å)値を有するXRPDパターンを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.29 図21に示されるXRPDの少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも14、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40、例えば全てのピークを含むXRPDパターンを示す、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.30 図21に示されるXRPDの特徴的なピークを含む、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.32 図21に示されるXRPDを示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.33 図21、図37、図41、図42、図43、図49、図53または図55に示される、例えば図21または図37または図41または図42または図43または図49または図53または図55に示される少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも10、例えば少なくとも14、例えば少なくとも15、例えば少なくとも20、例えば少なくとも25、例えば少なくとも30、例えば少なくとも35、例えば少なくとも40、例えば全てのピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.34 図21、図37、図41、図42、図43、図49、図53または図55に示される、例えば図21または図37または図41または図42または図43または図49または図53または図55に示されるXRPDの特徴的なピークを含み、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.35 図21、図37、図41、図42、図43、図49、図53または図55に示される、例えば図21または図37または図41または図42または図43または図49または図53または図55に示されるXRPDの代表的なピークを含み、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.37 5%〜95%の相対湿度で0.6重量%の水蒸気吸着を含む動的(水)蒸気吸着(DVS)等温線を示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.38 図28に示される動的(水)蒸気吸着(DVS)等温線を示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.39 177℃における吸熱、例えば173℃における開始を有する177℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.40 図40に示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.42 図40に示される熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す、6以降のいずれかの結晶形態。
6.43 結晶の製造が、場合により撹拌しながら、2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートと有機溶媒、例えば、ハロゲン化された有機溶媒、例えば、フッ素化された有機溶媒(例えば、ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIPA)、2,2,2−トリフルオロエタノール(TFE)、および/またはクロロホルム)および/またはトルエンを混合することを含む、6以降のいずれかの結晶形態。
6.44 混合物を冷却することをさらに含む、結晶形態6.43。
6.45 固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む、6.43または6.44の結晶形態。
6.47 結晶を単離することをさらに含む、6.43〜6.46のいずれかの結晶形態。
6.48 結晶が方法1以降の工程(下記参照)により製造される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.49 結晶が方法5以降の工程(下記参照)により製造される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.50 結晶が、形態Bを製造する実施例のいずれかに記載のとおり製造される、6以降のいずれかの結晶形態。
6.51 XRPDパターンの2θ(°)値が±0.2°の許容される偏差を有する、6以降のいずれかの結晶形態。
1.2 有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出し、水性フラクションおよび有機フラクションを生成することをさらに含む、1.1の方法。
1.3 有機フラクションを分離することをさらに含む、1.2の方法。
1.4 例えば、硫酸ナトリウムを用いて有機フラクションを乾燥させることをさらに含む、1.3の方法。
1.5 有機溶媒を蒸発させることをさらに含む、1.4の方法。
1.7 有機溶媒を減圧下で濃縮してを提供することをさらに含む、1.4の方法。
1.8 場合により撹拌しながら、油状物質を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)に溶解することをさらに含む、1.7の方法。
1.9 場合により撹拌しながら、貧溶媒、例えば、有機貧溶媒(例えば、n−ヘプタン)を添加することをさらに含む1.8の方法。
1.10 固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む、1.9の方法。
1.12 固体を真空下で乾燥させることをさらに含む、1.11の方法。
1.13 結晶を単離することをさらに含む、1.11または1.12の方法。
1.14 室温で、場合により撹拌しながら、2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを有機溶媒(例えば、酢酸エチル)に溶解することをさらに含む、1以降のいずれかの方法。
1.15 場合により撹拌しながら、貧溶媒、例えば有機貧溶媒(例えば、n−ヘプタン)を添加することをさらに含む、1.14の方法。
1.17 固体を貧溶媒、例えば有機貧溶媒(例えば、n−ヘプタン)で洗浄することをさらに含む、1.16の方法。
1.18 真空下で乾燥させることをさらに含む、1.17の方法。
1.19 結晶を単離することをさらに含む、1.17または1.18の方法
1.20 式Iを有機溶媒および場合により貧溶媒と混合させる、例えば、式Iを酢酸エチル、ヘプタン、アセトニトリル、トルエン、メタノールおよびp−ジオキサンの1以上と混合させることをさらに含む、1以降のいずれかの方法。混合物は場合により、撹拌および/または冷却してよい。
1.21 結晶を単離することをさらに含む、1以降のいずれかの方法。
1.22 1以降のいずれかの方法により製造された2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを含む、結晶。
1.23 結晶形態1以降、結晶形態2以降、結晶形態3以降、結晶形態4以降、結晶形態5以降および結晶形態6以降のいずれか、例えば結晶形態1以降のいずれかであって、結晶が方法1.1〜1.21の方法のいずれかにより製造される、結晶形態。
2.2 溶媒和物を水で撹拌すること、例えば溶媒和物を水で、室温で撹拌すること、例えば溶媒和物を水で、室温で2時間撹拌することを含む、2または2.1の方法。
2.3 固体を、例えばろ過することにより単離することをさらに含む2.2の方法。
2.4 固体を水で洗浄することをさらに含む、2.3の方法。
2.5 固体を乾燥させること、例えば固体を真空下で1時間乾燥させることをさらに含む、2.4の方法。
2.6 固体を場合により結晶形態で単離することをさらに含む、2以降のいずれかの方法。
2.7 最終生成物が2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェート、例えば、2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートの水和物、例えば結晶形態5以降のいずれかを含む結晶である、2以降のいずれかの方法。
3.2 固体をろ過により回収することをさらに含む、3または3.1の方法。
3.3 固体を真空乾燥させることをさらに含む、3.2の方法。
3.4 結晶を単離することをさらに含む、3以降のいずれかの方法。
4.2 2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを、高い水分活性(aw)(例えば0.9以上)を有する水を含む溶媒混合物で混合することを含む、4または4.1の方法。
4.3 固体をろ過により回収することをさらに含む、4以降のいずれかの方法。
4.4 固体を真空乾燥させることをさらに含む、4以降のいずれかの方法。
4.5 固体を単離することをさらに含む、4以降のいずれかの方法。
5.2 有機溶媒がトルエンである、5または5.1の方法。
5.3 混合物を冷却することをさらに含む、5以降のいずれかの方法
5.4 固体を、例えばろ過により単離することをさらに含む、5以降のいずれかの方法。
5.5 固体を真空下で乾燥させることをさらに含む、5.4の方法。
5.6 結晶を単離することをさらに含む、5以降のいずれかの方法。
1.2 0.01mg/kgまたは0.1mg/kgまたは0.5〜1mg/kgまたは5mg/kgまたは10mg/kgまたは15mg/kgの用量、例えば、0.05〜1mg/kgまたは5mg/kgの用量、例えば0.05〜0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kgまたは20mg/kgの用量、例えば0.5〜1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kgまたは10mg/kgまたは20mg/kgの用量、例えば1〜2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kgまたは50mg/kgの用量のN−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミドを提供するために十分な量で結晶式Iを含む、1または1.1の組成物。
1.3 1.1〜1.2の組成物であって、溶媒、例えば水溶液に組成物を溶解した後に、組成物が7、7.5または8〜10.5、例えば7、7.5または8〜9.5、例えば、7または7.5〜8、例えば7.5〜8.5、例えば7.5、例えば8.5、例えば8〜8.5、例えば8.2のpHを有する塩基、例えば6、7、8、9または10〜11、例えば6、7、8または9〜10、例えば7〜9、例えば8〜9のpHを有する塩基を含み、ここで塩基が:
a)C1−8−アルキルモノ、ジ、またはトリカルボン酸塩、例えば、コハク酸塩、例えば金属コハク酸塩(例えば、アルカリおよび/またはアルカリ性クエン酸塩、例えばアルカリクエン酸塩、例えばクエン酸ナトリウムおよび/またはクエン酸カリウム)、例えば酒石酸塩(例えば、金属酒石酸塩、アルカリ酒石酸塩、例えば酒石酸ナトリウム)、例えばコハク酸塩(例えば、金属コハク酸塩、例えばアルカリコハク酸塩、例えばコハク酸ジナトリウム塩)および/または例えば乳酸塩(例えば、金属乳酸塩、例えばアルカリ乳酸塩、例えば乳酸ナトリウム)、
b)リン酸塩、例えば、金属リン酸塩(例えば、アルカリおよび/またはアルカリ性リン酸塩、例えばアルカリリン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム(例えば、NaH2PO4および/またはNa2HPO4)および/またはリン酸カリウム(例えば、KH2PO4および/またはK2HPO4))、
c)アミンおよび/またはその塩(例えば、モルホリン、ピペラジン、ベネタミン、ベンザチン、トリメチルグリシン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、アミノ酸(例えば、アルギニンおよび/またはリシン)、モノおよび/またはポリヒドロキシアルキルアミン、および/またはその塩、例えば(HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N、および/またはその塩(ここで、各R8は独立してC1−8アルキル(例えば、C1−6−アルキル、例えば、C1−4−アルキル、例えば、−CH2CH3、例えば、−CH3)であり、nは0またはC1−8−アルキレン(例えば、C1−6−アルキレン、例えばC1−4−アルキレン、例えば−CH2−CH2−、例えば−C(CH2)3−、例えば一方のR8が−CH3であり、他方のR8が−(CH2)6−である)であり、各nは独立して1−8(例えば、1、2、3、4、5または6)である)、例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および/またはその塩 (例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンアセテート(トリスアセテートとしても知られる)、メグルミン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルエタノールアミン、および/またはジエタノールアミン)、例えばアミンの共役酸および/またはその塩が6、7、8、9または10〜11、例えば、6、7、8、または9〜10、例えば7〜9、例えば8〜9のpKaを有する、前記のいずれか、
d)酢酸塩、例えば、金属酢酸塩(例えばアルカリおよび/またはアルカリ性酢酸塩、例えばアルカリ酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウムおよび/または酢酸カリウム)、
e)ヒドロキシドおよび/またはアルコキシド塩、例えば、金属ヒドロキシドおよび/または金属アルコキシド塩(例えば、四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化アンモニウムおよび/またはコリンヒドロキシド、水酸化リチウム、水酸化アルミニウムヒドロキシド、例えば、アルカリおよび/またはアルカリ性ヒドロキシド塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、および/またはマグネシウムエトキシド、例えば、水酸化ナトリウム)、
f)炭酸塩および/または重炭酸塩、例えば、金属炭素炭酸塩および/または金属重炭酸塩(例えば、アルカリおよび/またはアルカリ性炭酸塩、例えばアルカリおよび/またはアルカリ性重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム)、または
g)ホウ酸塩、例えば、金属ホウ酸塩(例えば、アルカリホウ酸塩、例えば、ホウ酸ナトリウム)、
またはそれらのいずれかの組み合わせ、
例えば、クエン酸ナトリウム、Na2HPO4、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩(例えば、トリスアセテート)の1以上、例えば、クエン酸ナトリウム、Na2HPO4およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えばクエン酸ナトリウムおよびNa2HPO4の1以上、例えばNa2HPO4、例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの1以上
である、1以降のいずれかの組成物。
1.5 塩基がアミンおよび/またはその塩(例えば、モルホリン、アミノ酸(例えば、アルギニン)、モノおよび/またはポリヒドロキシアルキルアミンおよび/またはその塩、例えばH2NR20、HNR20R21、NR20R21R22および/またはその塩であり、ここでR20、R21およびR22は独立して、1以上の−OHで場合により置換されていてよい(例えば、1〜8個、例えば1個、2個、3個、4個、5個または6個の−OHで場合により置換されていてよい)C1−8−アルキル(例えば、C1−6−アルキル、例えばC1−4−アルキル、例えば、C2−アルキル、例えば、−CH3)、例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基としても知られる)および/またはその塩(例えば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンアセテート(トリスアセテートとしても知られる)メグルミンおよび/またはジエタノールアミン)、例えばアミンの共役酸および/またはその塩が6、7、8、9または10〜11、例えば6、7、8、または9〜10、例えば7〜9、例えば8〜9のpKaを有する、前記のいずれかである1.3または1.4の組成物。
1.6 塩基がトリス塩基である、1.3〜1.5のいずれかの組成物。
1.7 塩基の共役酸、例えばアミンおよび/またはその塩が6、7、8、9または10〜11、例えば6、7、8、または9〜10、例えば7〜9、例えば8〜9のpKaを有する、1.3〜1.6のいずれかの組成物。
1.8 塩基に対する2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートのモル比が少なくとも1:1、例えば、塩基に対する2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートのモル比が少なくとも2:1である、1.3〜1.7のいずれかの組成物。
1.10 充填剤、例えばマンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、デキストラン(例えばデキストラン40)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、例えばの1以上、マンニトール、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロースおよびデキストラン(例えばデキストラン40)の1以上、例えばデキストラン(例えば、デキストラン40)を含む、1以降のいずれかの組成物。
1.11 5mgまたは10mgまたは50mg〜2gまたは5gの充填剤、例えば、50mgまたは100〜200mg、300mg、500mgまたは800mg、または1g、1.5g、2g、3g、4gまたは5gの充填剤を含む、1以降のいずれかの組成物。
1.12 組成物が固体である、例えば薬学的に許容される賦形剤、例えば1以上の塩基が固体である、1以降のいずれかの組成物。
1.13 薬学的に許容される液体(例えば溶液または懸濁液、例えば溶液)に水溶液と混合するために適切な、1以降のいずれかの組成物。
1.14 注射、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内、例えば筋肉内または静脈内、例えば皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内ボーラス注射のための、1以降のいずれかの組成物。
1.15 静脈内注射、例えば、IVボーラス注射および/またはIV点滴、例えば、IVボーラス注射後のIV点滴のための、1.14の組成物。
1.16 筋肉内注射、例えば、IMボーラス注射および/またはIM点滴、例えば、IMボーラス注射後のIM点滴のための、1.14の組成物。
1.17 結晶式Iおよび塩基をともに粉末状にする、1.3〜1.16のいずれかの組成物。
1.19 20〜500mg、例えば25〜450mg、例えば30〜400mg、例えば35〜350mgの結晶式I、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば10〜600mg、例えば20〜500、例えば40〜500mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、1.18の組成物。
1.20 室温で少なくとも1週間、例えば、少なくとも1か月、2か月、4か月、6か月、8か月または12か月安定である、例えば、<20% N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド、<15% N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド、<10% N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド、<5% N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド、<2% N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド、1% N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド、または<1% N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミドを有する、1以降のいずれかの組成物。
1.21 10%未満、15%未満または20%未満のN−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド、例えば5%未満、4%未満、3%未満、または2%未満のN−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミドを少なくとも1週間、例えば少なくとも1か月、2か月、4か月、6か月、8か月または12か月含む、1以降のいずれかの組成物。
1.23 結晶式Iが結晶形態2以降のいずれかである、1以降のいずれかの組成物。
1.24 結晶式Iが結晶形態5以降のいずれかである、1以降のいずれかの組成物。
1.25 結晶式Iが結晶形態6以降のいずれかである、1以降のいずれかの組成物。
1.26 本明細書に記載のいずれかの方法における使用のための、例えば方法1以降および方法2以降(下記参照)のいずれかにおける使用のための、1以降のいずれかの組成物。
1.27 図47の上部に示される(または図56の上部に示される)ようなXRPDパターンを実質的に示し、XRPDがCuKα照射を使用して測定される、例えばXRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、1以降のいずれかの組成物。
1.28 組成物のXRPDパターンが結晶形態1以降、2以降、5以降、または6以降のいずれかに示される2θ(°)値および/またはd間隔(Å)値(例えば特徴的、代表的および/または主ピーク)のいずれかを含む、1以降のいずれかの組成物。
4.2 式Iのジアニオンが
4.3 組成物1以降のいずれかおよび液体、例えば水溶液を混合することを含む、4以降のいずれかの方法。
4.4 モノアニオンまたはジアニオンの濃度が0.01mMまたは0.02mMまたは0.05mMまたは0.1mMまたは0.5mMまたは1mMまたは2〜250mM、例えば0.01mMまたは0.1mMまたは0.5〜1mM、2mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、40mM、50mM、60mM、75mM、100mM、125mM、150mM、175mM、200mM、250mMまたは1000mM、例えば1〜2mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、40mM、50mMまたは60mM、例えば、5mM、10mM、15mM、20mM、25mMまたは50〜100mM、200mM、250mM、300mM、400mM、500mMまたは1000mM、例えば、2mM、20mMまたは200mM、例えば5mM、10mM、50mM、500mM、500mMまたは1000mMである、4以降のいずれかの方法。
4.5 液体、例えば水溶液が塩基を含む、4以降のいずれかの方法。
4.7 液体が、方法4.5または4.6の方法のとおり塩基を場合により含んでよい、注射のための無菌水を含む、4以降のいずれかの方法。
4.8 液体が方法4.5または4.6の方法のとおり塩基を場合により含んでよいデキストロース(例えば、デキストロース注射 5%)を含む無菌溶液である、4以降のいずれかの方法。
4.9 液体が方法4.5または4.6の方法のとおり塩基を場合により含んでよい塩化ナトリウム(例えば、0.9%塩化ナトリウム注射)を含む無菌溶液である、4以降のいずれかの方法。
4.10 液体が方法4.5または4.6の方法のとおり塩基を場合により含んでよいベンジルアルコール(例えば、ベンジルアルコールを注射するための静菌性水またはベンジルアルコールを注射するための塩化ナトリウム)を含む無菌溶液である、4以降のいずれかの方法。
4.12 0.5〜500mL、例えば1mLまたは2mL〜500mL、例えば1mLまたは2mL〜5mL、10mL、25mL、30mL、35mL、50mL、75mL、100mL、150mL、200mL、300mLまたは500mL、例えば1mLまたは2mL〜5mL、10mL、25mL、50mL、75mL、100mLまたは200mL、例えば3.5mLまたは5〜10mL、25mL、50mLまたは100mL、例えば3.5mLまたは35mLの液体、例えば水溶液、例えば方法4.5〜4.11に示されるいずれかの液体を、結晶式Iと混合する、4以降のいずれかの方法。
4.13 医薬組成物が7、7.5または8〜10.5、例えば7、7.5または8〜9.5、例えば7または7.5〜8、例えば7.5〜8.5、例えば7.5、例えば8.5、例えば8〜8.5、例えば8.2のpHを有する、4以降のいずれかの方法。
4.14 医薬組成物が注射、例えば皮下、筋肉内、静脈内または髄腔内、例えば筋肉内または静脈内、例えば皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内ボーラス注射のためのものである、4以降のいずれかの方法。
4.15 静脈内注射、例えば、IVボーラス注射および/またはIV点滴、例えば、IVボーラス注射後のIV点滴のためのものである、4以降のいずれかの方法。
4.17 注射前に粒子および微生物を除去するために医薬組成物をろ過することをさらに含む、4.14〜4.16のいずれかの方法。
4.18 結晶式Iが結晶形態1以降のいずれかである、4以降のいずれかの方法。
4.19 結晶式Iが結晶形態2以降のいずれかである、4以降のいずれかの方法。
4.20 結晶式Iが結晶形態5以降のいずれかである、4以降のいずれかの方法。
4.22 投与を必要とする患者への投与直前または投与前に、例えば結晶式Iおよび薬学的に許容される液体を混合することにより、医薬組成物を調製する、4以降のいずれかの方法。
4.23 投与を必要とする患者への投与前、24時間以内、例えば12時間以内、例えば10時間以内、例えば8時間以内、例えば2時間以内、例えば1時間以内、例えば30分以内、例えば20分以内、例えば15分以内、例えば10分以内、例えば5分以内、例えば3分以内、例えば2分以内、例えば1分以内に医薬組成物を調製する、4以降のいずれかの方法。
4.24 液体と混合する前に結晶式Iおよび塩基を(例えば固体形態で、例えば、ともに粉末で)混合する、4以降のいずれかの方法。
4.25 結晶式Iを液体と混合し、ここで液体が塩基を含む、4以降のいずれかの方法。
1.2 組成物が0.01mg/kgまたは0.1mg/kgまたは0.5〜1mg/kgまたは5mg/kgまたは10mg/kgまたは15mg/kg、例えば、0.05〜1mg/kgまたは5mg/kg、0.05〜0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kgまたは20mg/kg、例えば、0.5〜1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kgまたは10〜20mg/kg、例えば1〜2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kgまたは50mg/kgのN−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミドを提供するために十分な量の結晶式Iを含む、1または1.1のキット。
1.3 塩基をさらに含み、例えば、ここで塩基およびその量が前記1.3〜1.9、1.12、1.18、および1.19の組成物のいずれかに記載されるとおりである、1または1.1のキット。
1.4 1mgまたは5〜200mgまたは500mg、例えば1mgまたは5mgまたは10〜15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、1000mgまたは1500mg、例えば15mg、20mg、30mg、50mgまたは100〜200mg、250mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、1000mgまたは1500mgの塩基を含む、キット1.3。
1.5 塩基の濃度が0.01mMまたは0.1mMまたは0.5mMまたは1mMまたは2〜250mM、例えば0.01mMまたは0.1mMまたは0.5〜1、2mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、40mM、50mM、60mM、75mM、100mM、125mM、150mM、175mM、200mM、250mMまたは1000mM、例えば1〜2mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、40mM、50mMまたは60mM、例えば5〜50mM、例えば5、10、15、20、25または50〜100、200、250、300、400、500mMまたは1000mM、例えば、2mM、20mMまたは200mM、例えば5mM、10mM、50mM、500mM、500mMまたは1000mM、例えば5mM、10mM、15mM、20mM、25mMまたは50〜100mM、200mM、250mM、300mM、400mM、500mMまたは1000mMのものである、1.3または1.4のキット。
1.7 塩基がトリス塩基である、1.3〜1.6のいずれかのキット。
1.8 塩基の共役酸、例えば、アミンおよび/またはその塩が6、7、8、9または10〜11、例えば6、7、8または9〜10、例えば7〜9、例えば8〜9のpKaを有する、1.3〜1.7のキット。
1.9 塩基に対して2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを少なくとも1:1のモル比、例えば塩基に対する2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを少なくとも2:1のモル比で含む、1.3〜1.8のいずれかのキット。
1.10 1以上の塩基に対して2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを少なくとも1:2、例えば少なくとも1:2、1:3、1:4または1:5〜1:6、1:7、1:8〜1:10、1:15、1:20または1:30、例えば少なくとも1:2.5〜1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20または1:30、例えば少なくとも1:2.5、例えば少なくとも1:5、例えば少なくとも1:10のモル比で含む、1.3〜1.8のいずれかのキット。
1.12 5mgまたは10mgまたは50mg〜2gまたは5gの充填剤、例えば50mgまたは100〜200mg、300mg、500mgまたは800mgまたは1g、1.5g、2g、3g、4gまたは5gの充填剤を含む、キット1.11。
1.13 結晶式I、例えば25〜450mg、例えば30〜400mg、例えば35〜350mgの結晶式I、および塩基、例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、Na2HPO4、メグルミンおよびクエン酸ナトリウムの1以上、例えば、15〜1000mgの塩基、例えば20〜600mg、例えば50〜200mg、例えば50〜150mg、例えば10〜1500mgの塩基、例えば15〜1000mg、例えば20〜600mg、例えば50〜200mg、例えば50〜150mgの塩基を含む、キット1。
1.14 20〜500mg、例えば25〜450mg、例えば30〜400mg、例えば35〜350mgの結晶式Iおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、例えば、10〜600mg、例えば、20〜500mg、例えば、40〜500mgのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、1.13のキット。
1.15 結晶式Iが、水溶液を薬学的に許容される液体(例えば溶液または懸濁液、例えば溶液)に混合するために適切である、1以降のいずれかのキット。
1.17 液体が注射のための無菌水を含む、1.16のキット。
1.18 液体がデキストロースを含む無菌溶液(例えば、デキストロース注射 5%)である、1.16または1.17のキット。
1.19 液体が塩化ナトリウムを含む無菌溶液(例えば、0.9%塩化ナトリウム注射)である、1.16〜1.18のいずれかのキット。
1.20 液体がベンジルアルコールを含む無菌溶液(例えば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)である、1.16〜1.19のいずれかのキット。
1.22 0.5〜500mLの液体、例えば水溶液、例えば1mLまたは2mL〜500mL、例えば1mLまたは2mL〜5mL、10mL、2mL5、30mL、35mL、50mL、75mL、100mL、150mL、200mL、300mLまたは500mL、例えば1mLまたは2mL〜5mL、10mL、25mL、50mL、75mL、100mLまたは200mL、例えば3.5mLまたは5〜10mL、25mL、50mLまたは100mL、例えば3.5mLまたは35mLの水溶液を含む、1.16〜1.21のいずれかのキット。
1.23 結晶式I、例えば組成物1以降のいずれかを含む医薬組成物を含む、1以降のいずれかのキット。
1.24 キットの成分が同一の容器または1以上の異なる容器に存在する、1以降のいずれかのキット。
1.25 結晶式Iおよび塩基が同一の容器(容器1)に存在し、液体が異なる容器(容器2)に存在する、1.24のキット。
1.27 結晶式Iが容器(容器1)に存在し、塩基が異なる容器(容器2)に存在し、液体が異なる容器(容器3)に存在する、1.24のキット。
1.28 薬学的に許容される賦形剤が容器1に存在する、1.25〜1.27のいずれかのキット。
1.29 薬学的に許容される賦形剤が容器2に存在する、1.25〜1.27のいずれかのキット。
1.30 薬学的に許容される賦形剤が容器3に存在する、1.27のキット。
1.32 結晶式Iが結晶形態1以降のいずれかである、1以降のいずれかのキット。
1.33 結晶式Iが結晶形態2以降のいずれかである、1以降のいずれかのキット。
1.34 結晶式Iが結晶形態5以降のいずれかである、1以降のいずれかのキット。
1.35 結晶式Iが結晶形態6以降のいずれかである、1以降のいずれかのキット。
1.36 アクアポリンが介在する疾患または状態を処置または制御するために2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを使用するための(例えば、本明細書に記載の疾患または状態を処置または制御するための、例えば前記方法1以降および方法2以降のいずれかの使用(下記参照)のための)指示書、例えば、投与を必要とする患者に2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを投与するための指示書、例えば結晶式Iを塩基および/または液体と混合することについての指示書、例えばアクアポリンが介在する疾患または状態を処置または制御するためにキット1.23の医薬組成物を使用するための(例えば、例えば、本明細書に記載の疾患または状態を処置または制御するための、例えば前記方法1以降および方法2以降のいずれかの使用(下記参照)のための)指示書、例えば、投与を必要とする患者にキット1.23の医薬組成物を投与するための指示書、例えばキット1.23の医薬組成物を製造するための指示書を含む、1以降のいずれかのキット。
1.37 本明細書に記載のいずれかの使用のための、例えば、方法1以降および方法2以降(下記参照)のいずれかの使用のための、1以降のいずれかのキット。
1.2 疾患または状態が浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫である1または1.1の方法。
1.3 疾患または状態が脳浮腫、例えば、虚血性卒中による脳浮腫、例えば細胞毒性脳浮腫、例えば虚血性卒中による細胞毒性脳浮腫である1.2の方法。
1.4 疾患または状態が脳浮腫、例えば外傷(例えば、頭部外傷)による細胞毒性脳浮腫、卒中(例えば虚血性卒中)、外傷性脳傷害、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染、代謝障害、低酸素症(一般的な全身性低酸素症および心臓発作または他の脳への血液灌流の妨害による低酸素症を含む)、水中毒、肝不全、肝臓脳症または糖尿病性ケトアシドーシス、例えば頭部外傷による、例えば卒中(例えば虚血性卒中)による、例えば外傷性脳傷害による、例えば臓発作または他の脳への血液灌流の妨害による低酸素症による脳浮腫である、1.3の方法。
1.5 疾患または状態が脳浮腫、例えば、微小重力曝露、放射線曝露、侵襲性中枢神経系手術(例えば、神経手術、血管内凝塊除去、脊髄穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激)、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病または狼瘡脳炎による細胞毒性脳浮腫である、1.3の方法。
1.7 疾患または状態が網膜浮腫、微小重力または放射線曝露による眼神経浮腫、低酸素症による浮腫、または心臓浮腫(例えば心臓虚血または他の心臓への血流の妨害による心臓浮腫)である、1.2の方法。
1.8 疾患または状態が低ナトリウム血症および過剰体液貯留、例えば心不全、肝硬変、ネフローゼ障害または不適切な抗利尿ホルモン分泌の症候群(SIADH)による低ナトリウム血症または過剰体液貯留から選択される、1または1.1の方法。
1.9 疾患または状態が神経膠芽腫、卵巣過刺激症候群、肺浮腫、線維筋痛症および多発性硬化症から選択される、方法1。
1.10 疾患または状態が国際公開番号WO2013/169939(米国特許公開番号第2015/0133405号として公開された米国国内出願)または国際公開番号WO2015/069948(米国国内出願番号第15/034,543号)、WO2015/069956(米国国内出願番号第15/035,006号)、WO2015/069961(米国国内出願番号第15/034,274)またはWO2016/077787号に記載され、これらの各々を本明細書に包含させる、1または1.1〜1.9のいずれかの方法。
2.2 移植生物学的原料の拒絶を阻害することを含む、方法2。
2.3 移植による浮腫の予防、処置または制御を含む、方法2。
2.4 拒絶反応または浮腫、例えば移植片拒絶反応、例えば浮腫が、臓器(例えば腎臓、肝臓、膵臓、肺、心臓、胸腺、腸、子宮、例えば、心臓)またはそれらの一部の移植によるものである、2以降のいずれかの方法。
2.5 浮腫、例えば移植片拒絶反応、例えば浮腫が、顔、肢(例えば、手)、眼、気管、筋肉または食道移植によるものである、2または2.1〜2.3のいずれかの方法。
2.6 移植片拒絶反応が超急性または促進性拒絶反応、例えば、超急性拒絶反応、例えば促進性拒絶反応である、2以降のいずれかの方法。
2.7 移植片拒絶反応が急性拒絶反応である、2または2.1〜2.5のいずれかの方法。
2.8 移植片拒絶反応が慢性拒絶反応である、2または2.1〜2.5のいずれかの方法。
2.9 移植片拒絶反応、移植された生物学的原料の拒絶反応の阻害、または予防、処置または移植による浮腫の予防、処置または制御が、全体の参照により本明細書に包含させる国際出願番号PCT/US2015/060731号に記載されるものである、2以降のいずれかの方法。
(i)本明細書に記載の方法における使用または疾患または状態のいずれかの処置における使用のための、2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェート(式I)、例えば結晶形態1以降、結晶形態2以降、結晶形態5以降および結晶形態6以降のいずれか、例えば、結晶形態1以降のいずれか、例えば結晶形態5以降のいずれかを含む結晶、
(ii)本明細書に記載のいずれかの疾患または状態を処置するための(医薬の製造における)、2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェート(式I)、例えば、結晶形態1以降、結晶形態2以降、結晶形態5以降および結晶形態6以降のいずれか、例えば結晶形態1以降のいずれか、例えば結晶形態5以降のいずれかを含む結晶、
(iii)本明細書に記載の2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを含む結晶、例えば、結晶形態1以降、結晶形態2以降、結晶形態5以降および結晶形態6以降のいずれか、例えば結晶形態1以降のいずれか、例えば結晶形態5以降のいずれかを、薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せてまたは共に含む医薬組成物、例えば組成物1以降のいずれか、および
(iv)本明細書に記載のいずれかの疾患または状態の処置において使用するための、本明細書に記載の2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェート(式I)を含む結晶、例えば結晶形態1以降のいずれか、結晶形態2以降、結晶形態5以降および結晶形態6以降、例えば結晶形態1以降のいずれか、例えば結晶形態5以降を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せてまたは共に含む医薬組成物、例えば組成物1以降のいずれか
が提供される。
本明細書に記載の結晶、例えば結晶形態1以降、結晶形態2以降、結晶形態3以降、結晶形態4以降、結晶形態5以降、および結晶形態6以降のいずれかの結晶化度、形態学および性質は、限定されないが、単結晶X線回折、X線粉末回折、極性光学顕微鏡、熱顕微鏡、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、動的(水)蒸気収着、赤外線吸収スペクトロスコピー、およびラマンスペクトロスコピーを含む多くの方法により決定され得る。
実施例1A 一般的なXRPD方法
長い高精度焦点光源を使用して生成されるCu照射の入射ビームを使用して、PANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用いてXRPDパターンを収集する。CuKαX線を、試料を通過し、検出器に集中させるために楕円面多層ミラーを使用する。解析前に、シリコン試料(NIST SRM 640e)を解析してSi 111のピーク位置を確認する。サンプル試料Aを3μm厚のフィルムに挟み、透過幾何学で解析する。ビームを停止させ、空気により発生したバックグラウンドを最小限にするために短い散乱防止拡張部および散乱防止ナイフエッジを使用する。軸方向の発散からの広がりを最小限にするために、入射および回折ビームに対してソーラスリットを使用する。試料およびData Collectorソフトウェアv.2.2bから240mmに位置するスキャン位置感受性検出器(X’Celerator)を用いて回折パターンを収集する。
所定の指数付けされたXRPDパターンについて参照される図において、棒で示された許容ピーク位置と観察されたピークとの間の一致は、一貫した単位セル決定を示す。特に断らない限り、パターンの指数付けの成功は、サンプルが主に単結晶相から成ることを示す。一時的な指数付けした解(indexing solution)を確認するために、結晶単位セル内の分子充填モチーフを決定しなければならない。分子充填への試みは実施されていない。
a.標準DSC
DSCはTA機器2920示差走査熱量計を使用して実施される。温度較正を、NIST−追跡可能インジウム金属を使用して実施する。サンプルをアルミニウムDSCパンに置き、蓋で覆い、重量を正確に記録する。サンプルパンとして設定された重量測定されたアルミニウムパンをセルの基準側に置く。サーモグラムの方法コードは開始および収量温度ならびに加熱速度の略語であり;例えば、(−30)−250−10は「−30℃〜250℃、10℃/分」を意味する。略語T0CはTゼロクリンプパンの使用を示す。
b.変調DSC
変調DSCデータは冷蔵冷却システム(RCS)を備えたTA機器Q2000示差走査熱量計において得られる。温度較正を、NIST−追跡可能インジウム金属を使用して実施する。サンプルをアルミニウムDSCパンに置き、蓋で覆い、重量を正確に記録する。サンプルパンとして設定された重量測定されたアルミニウムパンをセルの基準側に置く。2〜200℃まで2℃/分の加熱速度で1.00℃および60秒間の調節幅を用いて得られる。報告されたガラス転移温度は、温度曲線に対する熱流の可逆成分における段階変化の屈折点から得られる。
動的水蒸気吸着(DVS)データをVTI SGA−100 Vapor Sorption Analyzerにおいて収集する。NaClおよびPVPを較正標準として使用する。解析前にサンプルを乾燥させない。吸着および脱離データを窒素パージ下、10%RH増加で5%〜95%相対湿度(RH)の範囲で収集する。解析に使用される平衡基準は3時間の最大平衡時間を有し、5分間で0.0100%未満の重量変化である。サンプルの初期水分含量に対して、データは補正しない。
TG分析は、TA Instruments DiscoveryまたはQ5000 IR熱重量分析器を使用して行う。温度較正を、ニッケルおよびAlumelTMを用いて行う。各サンプルをアルミニウムパンの中に置く。サンプルを密閉し、蓋に穴を開け、その後TG加熱炉に挿入する。加熱炉を窒素雰囲気下で加熱する。10℃/分の傾斜速度でデータを収集する。
EDXは、FEI Quanta 200 SEMを備えたEDAXTM Sapphire X線検出器を使用して収集し、EDAX Genesisソフトウェア(v.3.5)を用いて分析する。NIST−追跡可能アルミニウムおよび銅を用いて検出器を較正する。分析のために、サンプルを調製し、アルミニウム台に担持した炭素付着性タブ上に少量のサンプルを置く。検出器有効計測時間に記録された分析時間は200秒であり、10マイクロ秒の時間および15kVのビームボルテージを使用する。
水分測定のための電量カール・フィッシャー分析は、Stromboliオーブンアタッチメントを備えたMettler Toledo DL39カール・フィッシャー滴定装置を使用して実施する。2つのサンプルの複製を約130〜140℃の温度の乾燥オーブンセットに置く。乾燥オーブンを乾燥窒素とともに滴定器にパージする。その後サンプルを電気的酸化:2I−→I2+2e−によりヨウ素を生成する発生器電極により滴定する。電量計の動作を点検するために、NIST追跡水標準(ハイドラナール水標準10.0)を分析する。
式Iの濃縮した溶液を上昇した温度で溶媒中で調製する。溶液を場合により温かい状態で0.2μmナイロンフィルターを通して温かいバイアルへろ過する。溶液に蓋をして、クラッシュ冷却のための冷凍庫へ直接入れる。溶液を冷凍庫に一定時間入れたままにして、存在するあらゆる固体を回収する。
式Iの溶液を調製する。溶液を場合により0.2μmナイロンフィルターを通してろ過する。撹拌しながら、沈殿が生じるまで貧溶媒のアリコートを分配する。固体を単離する。
式Iの濃縮した溶液を高温で溶媒中で調製する。溶液を場合により温かい状態で0.2μmナイロンフィルターを通して温かいバイアルへろ過する。溶液に蓋をして、実験台に直接置いて室温まで急速に冷却する。溶液を環境条件のまま一定時間維持し、存在する任意の固体を回収する。
式Iの溶液を調製する。溶液を場合により0.2μmナイロンフィルターを通してろ過する。低速蒸発の低下をもたらす条件下、緩く蓋をしたバイアルまたは穴を開けたアルミニウムホイルで覆ったバイアルなどで蒸発させる。方法が部分的な低速蒸発の低下(残存する少量の溶媒とともに存在する固体)でない限り、溶液を蒸発乾固させる。固体を単離する。
元素分析:39.67% C、2.23% H、2.87% N、7.15% Cl、20.49% F、6.28% P
イオンクロマトグラフィー(IC)および誘導結合プラズマ発光分析(ICP−OES)(Na+分析):ICにより0.18% Na+、ICP−OES(酸分解法)により0.19% Na+
実施例2A由来の2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートの一部のEtOAc溶液を1N HClと混合する。蒸発により白色固体を単離する。600MHz NMRは約0.28モルのEtOAcを示す。物質をEDXにより分析し、結果を表2に示す。
2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートをEtOAc中で1N HClと共に撹拌し、蒸発させる。固体をその後EtOAc/ヘプタンでクラッシュ沈殿させ、真空ろ過する。
導入
単結晶の構造は、単結晶X線回折により決定される。単結晶データ収集、構造解析および微調整はcGMP明細に従って実施される。
単斜晶セルパラメーターおよび計算体積は:a=26.2223(3)Å、b=9.10581(10)Å、c=34.9080(4)Å、β=97.3256(11)°(α=γ=90°)、V=8267.13(16)Å3である。形態Aの結晶構造における非対称単位の式量は、Z=8である1015.41gmol−1であり、1.632gcm−3の計算密度を与える。間隔群はC2/c(no.15)であると決定される。結晶データおよび結晶データ収集パラメーターの概要を表3に提供する。
製造
単結晶はヘプタン/EtOAc 81:19(v/v)中での温度サイクルにより成長させる。
約0.563x0.089x0.039mm3の体積を有するC34H26Cl2F12N2O12P2[2(C15H9ClF6NO5P)、C4H8O2]の無色針状結晶をランダム配列でファイバー上に設置する。予備試験およびデータ収集を、銅アノード微小焦点シールドX線管を備えたRigaku SuperNova 回折計およびDectris Pilatus3 R 200Kハイブリッドピクセルアレイ検出器でCuKα照射(λ=1.54184Å)を用いて実施する。SHELXL−2014(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., 2008, A64, 112-122)を用いて微調整を行う。データ収集のためのセル一貫性および配列マトリックスは、4°<θ<77°の範囲で13054の反射角の設定を用いて最小二乗微調整から得られる。間隔群はCrysAlisPro(CrysAlisPro 1.171.38.41r(Rigaku Oxford Diffraction,2015))により(no.15)であると決定される。データは150Kの温度、154.67°の最大回折角(2θ)で収集される。
CrysAlisPro (CrysAlisPro 1.171.38.41r(Rigaku Oxford Diffraction,2015))を用いてフレームを積分する。。合計21801の反射が収集され、8486が独特である。ローレンツおよび極性化補正をデータに適用する。CuKα照射について、線吸収係数は3.221mm−1である。CrysAlisPro (CrysAlisPro 1.171.38.41r(Rigaku Oxford Diffraction,2015))を用いた数値吸収補正を適用する。透過係数範囲は0.424〜0.888である。第二減衰補正を適用する。最小二乗において微調整された最終係数は、0.000093(13)(絶対単位)である。同等の反射強度を平均化する。平均化の一致係数は、強度を基準として2.92%である。
Olex2(Dolomanov, O.V. et al., J. Appl. Cryst., 2009, 42, 339-341)を用いて、SHELXT(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., 2015, A71, 3-8)を用いる直接的方法により構造を明らかにする。残りの原子は後の差フーリエ合成に位置する。SHELXL−2014(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., 2008, A64, 112-122)を用いて微調整を行う。酸素または窒素上に位置する水素原子は独立して微調整される。全ての他の水素原子は微調整に包含されるが、結合する原子上に存在することを抑制される。関数:
Mercury(Macrae, C.F. et al., J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457)を用いてCu照射および単結晶構造からの原子配列、間隔群および単位セルパラメーターについて計算XRPDパターンを生じさせる。単結晶データは低温(150K)で収集されるため、特に大きな回折角で、ピークシフトが低温データから計算されるパターンと室温の実験的粉末回折パターンの間で明白であり得る。室温に対する計算XRPDパターンを調整するために、XRPD指数付けから得られる単位セルを使用する。
Mercury(Macrae, C.F. et al., J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457)を用いて原子変位楕円図を作成する。原子は50%の確率の異方性熱振動楕円により表される。充填図およびさらなる図面をまた、Mercuryを用いて作成する。水素結合を破線で表す。
導入
単結晶X線回折により、単結晶の構造を決定する。単結晶データ収集、構造解析および微調整はcGMP明細に従って行わない。
単斜晶セルパラメーターおよび計算体積は:9.0319(2)Å、b=15.4685(4)Å、c=27.7447(5)Å、β=96.9157(15)°(α=γ=90°)、V=3848.01(15)Å3である。ヘミナトリウムヘミアセトニトリル溶媒和物の結晶構造における非対称単位の式量は、Z=4である990.34gmol−1であり、1.709gcm−3の計算密度を与える。間隔群はP21(no.4)であると決定される。結晶データおよび結晶データ収集パラメーターの概要を表4に提供する。
製造
超音波処理しながら、3:8(v/v)アセトニトリル(ACN):トルエン溶媒混合物を2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートへ添加する。溶液をろ過する(0.2μmナイロン)。結晶を一部低速蒸発(緩く蓋したバイアル)により溶液から成長させる。長く、厚い針状結晶が観察される。
約0.25x0.10x0.09mm3の体積を有するC32H20Cl2F12N3NaO10P2[C15H9ClF6NO5P、C15H8ClF6NO5P、Na、C2H3N]の無色棒状結晶をランダム配列でナイロンループに置く。予備試験およびデータ収集を、共焦点光学を備えたRigaku Rapid II回折計でCuKα照射(λ=1.54184Å)を用いて実施する。SHELXL−2014(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., 2015, C71, 3-8)を用いて微調整を行う。
HKL3000(Otwinowski, Z. et al., Methods Enzymol., 1997, 276, 307)を用いてフレームを積分する。合計42984の反射が収集され、13870が独特である。ローレンツおよび極性化補正をデータに適用する。CuKα照射について、線吸収係数は3.514mm−1である。SCALEPACK(Otwinowski, Z. et al., Methods Enzymol., 1997, 276, 307)を用いた数値吸収補正を適用する。透過係数範囲は0.538〜0.743である。第二減衰補正を適用する。最小二乗において微調整された最終係数は、0.000093(13)(絶対単位)である。同等の反射強度を平均化する。平均化の一致係数は、強度を基準として4.71%である。
SHELXS−97(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., 2015, C71, 3-8)を用いる直接的方法により構造を明らかにする。残りの原子は後の差フーリエ合成で位置決めする。SHELXL−2014(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., 2008, A64, 112-122)を用いて微調整を行う。酸水素原子は独立して微調整される。全ての他の水素原子は微調整に包含されるが、結合する原子上に存在することを抑制される。関数:
Mercury(Macrae, C.F. et al., J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457)を用いてCu照射および単結晶構造からの原子配列、間隔群および単位セルパラメーターについて計算XRPDパターンを生じさせる。単結晶データは低温(100K)で収集されるため、特に大きな回折角で、ピークシフトが低温データから計算されるパターンと室温の実験的粉末回折パターンの間で明白であり得る。室温に対する計算XRPDパターンを調整するために、XRPD指数付けから得られる単位セルを使用する。
Mercury(Macrae, C.F. et al., J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457)を用いて原子変位楕円図を作成する。原子は50%の確率の異方性熱振動楕円により表される。充填図およびさらなる図面をまた、Mercuryを用いて作成する。水素結合を破線で表す。
p−ジオキサンからの急速蒸発により、2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェート p−ジオキサン溶媒和物を製造する。
2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートをMeOH/水 26:74(v/v、aw 0.89)中で63℃から室温までゆっくりと冷却し、室温で5日静置する。溶液を冷凍庫で4日間保存する。溶液を次に、室温と平衡させ、真空ろ過する。
2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを室温で5分間、水(pH5)中でスラリー状にする。室温で24時間スラリー化を継続する。溶液を真空ろ過する。灰白色ペーストとして現れる副サンプル(部分1)を除去する。残り(部分2)をフィルター上で5分間空気乾燥させる。スラリー化後の水のpHは1.6である。
2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートをEtOAc中で1N HClとともに撹拌し、蒸発させる。固体をその後室温で、水中でスラリー化させて真空ろ過する。
ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIPA)を2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートに添加し、溶液を2か月間冷蔵し、真空ろ過する。
2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを、EtOAc中で1N HClとともに撹拌し、蒸発させる。その後、数分間撹拌しながらアセトニトリルを固体に添加した。撹拌しながらMeOHを添加する。撹拌しながらトルエンを添加する(トルエン/アセトニトリル/MeOH 24:6:1 v/v/v)。一部低速蒸発させる。液相をろ過し、固体を廃棄する。N2下で5分間蒸発させる。ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIPA)を固体に添加する。室温で1日スラリー化させ、その後真空ろ過する。
2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートおよびヘキサフルオロイソプロパノール(HFIPA)を室温で4日間スラリー状にして、その後真空ろ過する。
工程1 N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気下、5−クロロサリチル酸(86.5g、501.6mmol、1当量)をトルエン(1500mL)に溶解し、三塩化リン(22ml、250.82mmol、0.5当量)を少量に分割して室温で15分かけて添加する。その後、室温で3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミン(100g、436.4mmol、0.87当量)を1ロットで反応混合物に添加する。反応混合物を105±5℃に加熱し、この温度でさらに16時間撹拌する。TLC(10% 酢酸エチル:ヘキサン)による反応の完了後、反応物をその後室温まで冷却する。反応混合物をNaHCO3(50g)の水溶液(800mL)でクエンチし、得られた溶液を15〜20分間撹拌する。有機層および水層の両方を分離し、回収する。上方の有機層を濃塩酸(25mL)の水溶液(400mL)および塩水(400mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。有機層をろ過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得る。ヘプタン(500mL)を白色固体に添加し、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、ろ過してN−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミドを白色固体(150g)として得る。HPLC=99%
N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド(145g、377.9mmol、1当量)をCH3CN(1450mL)に溶解する。撹拌条件下、室温でDMAP(2.77g、22.67mmol、0.06当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(97.74g、755.98mmol、2当量)およびCCl4(290.7g、1889.9mmol、5当量)をこの順で上の溶液に添加する。反応混合物を0℃に冷却し、2℃未満条件に制御して、ホスファイト試薬((CH3)3SiCH2CH2O)2P(O)H)(160.7g、599.9mmol、1.5当量)のCH3CN(145mL)溶液を30分かけて滴下添加する。反応混合物を室温まで昇温させ、室温で22時間撹拌する。TLC(10% 酢酸エチル:ヘキサン)による反応の完了後、水(2.175L)を反応混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(2.175Lおよび1.160L)で2回抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(1.450L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して粗製の物質(271g)を得て、これをそのまま次の工程に使用する。HPLC=82.9%
粗製の2−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−4−クロロフェニル ビス(2−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート(270g)をTFA:水(5:1、2.1L)の混合物に添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌する。TLC(10% 酢酸エチル:ヘキサン)による反応の完了後、反応混合物をトルエン:水(20:30、13.5L)の混合物に注ぎ、室温で1時間撹拌する。反応混合物をろ過し、トルエン(0.54L)で洗浄し、リン酸モノ[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−4−クロロ−フェニル]エステルを灰白色固体(160g)として得る。
粗製の固体(160g、345.05mmol、1当量)をNaOH(80g、2000mmol、5.8当量)の水溶液(4L)に添加し、室温で45分間撹拌する。水溶液を酢酸エチル(2x1.6L)で2回抽出する。水溶液をその後濃HCl(230〜250mL)を用いてpH1まで酸性化し、酢酸エチル(2x1.6L)で2回抽出する。酸性化後に得られた合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して140gの無色油状物質を得る。油状物質を酢酸エチル(160mL)に溶解し、室温で30分間撹拌する。撹拌を継続しながら、n−ヘプタン(1.44L)を添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ろ過する。固体をn−ヘプタン(80mL)で洗浄し、真空下で30分間乾燥させ、リン酸モノ[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−4−クロロ−フェニル]エステルを灰白色固体(124g)として得る。NMRは酢酸のピークを示す。HPLC=98.8%
灰白色固体(124g)を酢酸エチル(124mL)に溶解し、室温で30分間撹拌し、撹拌しながらn−ヘプタン(1.11L)を添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ろ過する。固体をn−ヘプタン(62ml)で洗浄し、真空下で30分間乾燥させ、リン酸モノ[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−4−クロロ−フェニル]エステルを白色固体(103g)として得る。
工程1 N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気下、5−クロロサリチル酸(86.5g、501.6mmol、1当量)をトルエン(1500mL)に溶解し、三塩化リン(22ml、250.82mmol、0.5当量)を少量に分割して室温で15分かけて添加する。その後、室温で3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミン(100g、436.4mmol、0.87当量)を1ロットで反応混合物に添加する。反応混合物を105±5℃に加熱し、この温度でさらに16時間撹拌する。反応の進行をTLC(移動相 ヘキサン中10% 酢酸エチル)によりモニタリングする。TLC(10% 酢酸エチル:ヘキサン)による反応の完了後、反応物をその後室温まで冷却する。反応混合物をNaHCO3(50g)の水溶液(800mL)でクエンチし、得られた溶液を15〜20分間撹拌する。有機層および水層の両方を分離し、回収する。上方の有機層を濃塩酸(25mL)の水溶液(400mL)および塩水(400mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。有機層をろ過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得る。ヘプタン(500mL)を白色固体に添加し、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、ろ過してN−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミドを白色固体(150g)として得る。HPLC=99%
ビス(2−(トリメチルシリル)エチル)水素ホスファイト試薬の調製
窒素雰囲気下、0℃で、冷却したトリメチルシリルエタノール(400g、3.382mol、3.0当量)のDCM(7.0L)溶液に、トリエチルアミン(228g、2.255mol、2.0当量)を添加する。PCl3(154.8g、1.127mol、1.0当量)をその後少量に分割して、0〜10℃で45分かけて添加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌する。反応混合物を室温に戻す。DM水(2.0L)を反応混合物に添加し、室温で1時間撹拌する。下の有機層を分離し、上の水層をDCM(1.6L)で抽出する。合わせた有機抽出物をDM水(2.0L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。有機層を45℃で、真空下で濃縮し、4℃で30分間脱気して粗製のホスファイト試薬を淡褐色油状物質(450.0g)として得て、0〜5℃で保存する。
N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド(150g、391mmol、1当量)をCH3CN(1500mL)に溶解させる。撹拌条件下、室温でDMAP(2.86g、23.46mmol、0.06当量)、DIPEA(101.07g、782mmol、2当量)およびCCl4(300g、1955mmol、5当量)をこの順で上の溶液に添加する。反応混合物を0℃に冷却し、2℃未満の条件に制御して、ホスファイト試薬{((CH3)3SiCH2CH2O)2P(O)H)}(166g、586.5mmol、1.5当量)のCH3CN(150mL)溶液を30分かけて滴下添加する。反応混合物を室温まで昇温させ、室温で22時間撹拌する。反応の進行をTLC(移動相 ヘキサン中10% 酢酸エチル)によりモニタリングする。TLC(10% 酢酸エチル:ヘキサン)による反応の完了後、水(2.25L)を反応混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(2.25Lおよび1.2L)で2回抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(1.5L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して粗製の物質(285g)を得て、これをそのまま次の工程に使用する。
粗製の2−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−4−クロロフェニル ビス(2−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート(285g)をTFA:水(5:1、2.2L)の混合物に添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌する。反応の進行をTLC(移動相 ヘキサン中10% 酢酸エチル)によりモニタリングする。TLC(10% 酢酸エチル:ヘキサン)による反応の完了後、反応混合物をトルエン:水(20:30、14.25L)の混合物に注ぎ、室温で1時間撹拌する。反応混合物をろ過し、トルエン(0.57L)で洗浄し、リン酸モノ[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−4−クロロ−フェニル]エステルを灰白色の湿潤固体(212g)として得る。
粗製の固体(工程3の第一部分から25g+工程3の第二部分から25g、合計50g、107.82mmol、1当量)をNaOH(25g、625mmol、5.8当量)の水溶液(1.25L)に添加し、室温で45分間撹拌する。水溶液を酢酸エチル(2x0.5L)で2回抽出し、不純物を除去する。水溶液をその後、濃HCl(70〜80mL)を用いて酸性化し、酢酸エチル(2x0.5L)で2回抽出する。酸性化後に得られた合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して41gの無色油状物質を得る。油状物質を酢酸エチル(50mL)に溶解し、室温で30分間撹拌する。撹拌しながら、n−ヘプタン(0.450L)を添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ろ過する。固体をn−ヘプタン(25mL)で洗浄し、真空下で30分間乾燥させ、生成物、リン酸モノ[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−4−クロロ−フェニル]エステルを灰白色固体(25g)として得る。HPLC=96.7%
粗製の固体(工程3の第一部分から60g+工程3の第二部分から50g、合計110g、237.22mmol、1当量)をNaOH(55g、1375mmol、5.8当量)の水溶液(1.75L)に添加し、室温で45分間撹拌する。水溶液を酢酸エチル(2x1.1L)で2回抽出し、不純物を除去する。水溶液をその後、濃HCl(160〜180mL)を用いて酸性化し、酢酸エチル(2x1.1L)で2回抽出する。酸性化後に得られた合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して105gの無色油状物質を得る。油状物質を酢酸エチル(110mL)に溶解し、室温で30分間撹拌する。撹拌しながら、n−ヘプタン(0.990L)を添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ろ過する。固体をn−ヘプタン(55mL)で洗浄し、真空下で30分間乾燥させ、リン酸モノ[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−4−クロロ−フェニル]エステル生成物−1(65g)を得て、再びろ液に生じる析出物をろ過し、生成物−2を白色固体(11g)として得る。NMRは酢酸のピークを示す。HPLC=95.8%
灰白色固体(生成物−1および生成物−2)(76g)を酢酸エチル(76mL)に溶解し、50℃に加熱して固体を完全に溶解させ、室温で30分間撹拌し、撹拌しながらn−ヘプタン(684mL)を添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ろ過する。固体をn−ヘプタン(38mL)で洗浄し、真空下で30分乾燥させ、純粋な生成物、再精製されたリン酸モノ[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−4−クロロ−フェニル]エステル、生成物−1(35g)およびろ液に再び生じる沈殿をろ過して再精製された生成物−2を白色固体(30g)として得る。再精製された生成物−1 HPLC=97.6%、再精製された生成物−2 HPLC=99.5%
灰白色固体の再精製された生成物−1(35gのうち7g)をDM水(140mL)に懸濁し、懸濁液を室温で2時間撹拌し、ろ過し、固体をDM水(35mL)で洗浄し、真空下で1時間乾燥させ、酢酸エチルを含まないリン酸モノ[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−4−クロロ−フェニル]エステルを白色固体(6g)として得る。HPLC=99.5%
2.5〜5当量のトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを結晶の2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェート(例えば、結晶形態1以降、結晶形態2以降、結晶形態3以降、結晶形態4以降、結晶形態5以降、結晶形態6以降のいずれか)に添加する。
Hplc条件 c18 SB Agilent 4.6x125mmカラム3または5u
1分あたり1.5mLの10%〜100% アセトニトリル(水4Lあたり2gの酢酸アンモニウムの溶液を含む)
Waters 2695 hplc running millennium 32ソフトウェアを使用
ベースライン減算なし
工程1 N−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド(30.0g、78.19mmol、1.0当量)をCH3CN(300.0mL)に溶解させる。撹拌しながら、室温でDMAP(0.57g、4.69mmol、0.06当量)、DIPEA(27.2ml、156.38mmol、2.0当量)およびCCl4(60.1g、390.96mmol、5.0当量)をこの順で上の溶液に添加する。反応混合物を0℃に冷却し、2℃未満の条件に制御して、ホスファイト試薬(33.10g、117.28mmol、1.5当量)のCH3CN(30mL)溶液を30分かけて滴下添加する。反応混合物を室温まで昇温させ、室温で22時間撹拌する。反応の進行をTLC(移動相 ヘキサン中10% 酢酸エチル)によりモニタリングする。TLC(10% 酢酸エチル:ヘキサン)による反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル(1.0L)および水(1.0L)で希釈し、層を分離する。水相を酢酸エチル(2x0.5L)で2回抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(0.5L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の物質(56.0g)を得て、これをそのまま次の工程に使用する。
工程1 N−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気下、5−クロロサリチル酸(21.9g、126.9mmol、1.0当量)をトルエン(375.0mL)に溶解し、三塩化リン(5.5mL、63.45mmol、0.5当量)を少量に分割して室温で15分かけて添加する。その後、室温で3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミン(25.0g、110.4mmol、および0.87当量)を1ロットで反応混合物に添加する。反応混合物を105±5℃に加熱し、この温度でさらに16時間撹拌する。反応の進行をTLC(移動相 ヘキサン中10% 酢酸エチル)によりモニタリングする。TLC(10% 酢酸エチル:ヘキサン)による反応の完了後、反応物を室温まで冷却する。反応混合物をシリカゲル(0.5kg)カラムに注ぎ、溶媒を蒸発させた後にカラムを酢酸エチル(1.5L)で溶出して白色固体を得る。このようにして得られた固体をn−ヘプタン(150.0mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌する。懸濁液をろ過し、N−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミドを白色固体(31.0g)として得る。HPLC=98.9%
ビス(2−(トリメチルシリル)エチル)水素ホスファイト試薬の調製
窒素雰囲気下、0℃で、冷却したトリメチルシリルエタノール(50.0g、422.8mmol、3.0当量)のDCM(0.875L)溶液に、トリエチルアミン(28.5g、281.8mmol、2.0当量)を添加する。PCl3(19.3g、281.07mmol、1.0当量)をその後少量に分割して、0〜10℃で45分かけて添加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌する。反応混合物を室温に戻す。DM水(0.25L)を反応混合物に添加し、室温で1時間撹拌し、層を分離する。水層をDCM(0.25L)で抽出する。合わせた有機抽出物をDM水(0.25L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。有機層を45℃で、真空下で濃縮し、45℃で30分間脱気して粗製のホスファイト試薬を淡褐色油状物質(44.0g)として得て、0〜5℃で保存する。
N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド(30.0g、78.19mmol、1.0当量)をCH3CN(300.0mL)に溶解させる。撹拌しながら、室温でDMAP(0.57g、4.69mmol、0.06当量)、DIPEA(27.2ml、156.38mmol、2.0当量)およびCCl4(60.1g、390.96mmol、5.0当量)をこの順で上の溶液に添加する。反応混合物を0℃に冷却し、2℃未満の条件に制御して、ホスファイト試薬(33.10g、117.28mmol、1.5当量)のCH3CN(30mL)溶液を15分かけて滴下添加する。反応混合物を室温まで昇温させ、室温で22時間撹拌する。反応の進行をTLC(移動相 ヘキサン中10% 酢酸エチル)によりモニタリングする。TLC(10% 酢酸エチル:ヘキサン)による反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル(1.0L)および水(1.0L)で希釈し、層を分離する。水相を酢酸エチル(2x0.5L)で2回抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(0.5L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の物質(56.0g)を得て、これをそのまま次の工程に使用する。
粗製の2−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−4−クロロフェニル ビス(2−(トリメチルシリル)エチル)ホスフェート(55.0g、82.81mmol、1.0当量)をTFA:水(5:1、428.0mL)の混合物に添加する。反応混合物を室温で3.0時間撹拌する。反応の進行をTLC(移動相 ヘキサン中10% 酢酸エチル)によりモニタリングする。反応混合物を70℃未満で真空下で濃縮し、揮発性溶媒を除去する。残渣をNaOH(18.0g、450.0mmol、および5.4当量)の水溶液(0.55L)に添加し、室温で15分間撹拌する。水溶液を酢酸エチル(2x0.55L)で2回洗浄し、不純物を除去する。水溶液をその後、濃HCl(35.0mL)を用いて酸性化し、酢酸エチル(2x0.825L)で2回抽出する。酸性化後に得られた合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して38.0gの無色油状物質を得る。油状の粗製物を酢酸エチル(15.0mL)に溶解し、撹拌しながら、n−ヘプタン(175.0mL)を添加する。反応混合物を室温で3.0時間撹拌し、ろ過する。固体をn−ヘプタン(35.0mL)で洗浄し、真空下で30分間乾燥させ、リン酸モノ[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−4−クロロ−フェニル]エステルを灰白色固体(12.4g)として得る。HPLC=96.4%
2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェート(165.0g、0.355mol、1.0当量)をNaOH(82.5g、2.062mol、5.8当量)の水溶液(4.12L)に添加し、室温で45分間撹拌する。水溶液を酢酸エチル(2x1.65L)で2回洗浄し、不純物を除去する。合わせた有機層を水(0.82L)で抽出する。合わせた水層を濃HCl(230.0〜250.0mL)を用いて酸性化し、酢酸エチル(2x1.65L)で2回抽出する。酸性化後に得られた合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して140.0gの無色油状物質を得る。油状物質を酢酸エチル(165.0mL)に溶解し、室温で30分間撹拌する。撹拌しながら、n−ヘプタン(82.0mL)を添加する。混合物を室温で3.0時間撹拌し、ろ過する。固体をn−ヘプタン(82.0mL)で洗浄し、真空下で30分間乾燥させ、リン酸モノ[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−4−クロロ−フェニル]エステルを灰白色固体(118.0g)として得る。HPLC=95.0%
実施例2Aに由来する2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートの2,2,2−トリフルオロエタノール(TFE)の濃縮溶液を、キャップをした後に73℃から室温までゆっくりと冷却し、室温で3日間静置する。溶液を室温で29日間保存し、その後真空ろ過する。生成物のXRPDは、生成物が形態B(形態B+約23°θの微量ピーク、PO)であることを示す。生成物のXRPDを図43に示す。XRPDパターンは実施例1の一般的なXRPD法に記載のとおり得られる。XRPDについてのデータ収集パラメーターは:Panalytical X−Pert Pro MPD PW3040 Pro、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45kV、アンペア:40mA、スキャン範囲:1.01−39.98°2θ、刻み幅:0.017°2θ、収集時間:718秒、スキャン速度 3.3°/分、スリット:DS:1/2°、SS:ヌル、回転時間:1.0秒、モード:透過である。
3mLの水を75mgの実施例2Aに由来する2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートに添加することにより、飽和溶液を調製する。サンプルを環境温度で24時間撹拌(500rpm)する。24時間後、を遠心分離(13000rpmで5分間)し、上清を0.45μmPVDFフィルターでろ過する。固体が形態Nであることを示す遠心分離したサンプルに由来する固体のXRPDパターンを図57に示す。XRPDパターンは実施例1の一般的なXRPD法に記載のとおり得られる。XRPDについてのデータ収集パラメーターは:Panalytical X−Pert Pro MPD PW3040 Pro、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45kV、アンペア:40mA、スキャン範囲:1.00−39.98°2θ、刻み幅:0.017°2θ、収集時間:720秒、スキャン速度 3.2°/分、スリット:DS:1/2°、SS:ヌル、回転時間:1.0秒、モード:透過である。
実施例2Bに由来する2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートをヘキサフルオロイソプロパノール(HFIPA)中で4日間スラリー化し、真空ろ過する。生成物のXRPDは、生成物が形態B(形態B+約23°θの微量ピーク、PO)であることを示す。生成物のXRPDパターンを図53に示す。XRPDパターンは実施例1の一般的なXRPD法に記載のとおり得られる。XRPDについてのデータ収集パラメーターは:Panalytical X−Pert Pro MPD PW3040 Pro、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45kV、アンペア:40mA、スキャン範囲:1.00−39.99°2θ、刻み幅:0.017°2θ、収集時間:719秒、スキャン速度 3.3°/分、スリット:DS:1/2°、SS:ヌル、回転時間:1.0秒、モード:透過である。
2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートをトリス塩基とともに粉末化する。図47における上部XRPDパターンはトリス塩基とともに粉末化した形態Aを示す。XRPDはまた、図56に示される。XRPDパターンは形態Aおよびトリス塩基の物理的混合物と一致し、製剤により形態が変化しないことを示す。XRPDパターンは実施例1の一般的なXRPD法に記載のとおり得られる。XRPDについてのデータ収集パラメーターは:Panalytical X−Pert Pro MPD PW3040 Pro、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45kV、アンペア:40mA、スキャン範囲:1.00−39.99°2θ、刻み幅:0.017°2θ、収集時間:717秒、スキャン速度 3.3°/分、スリット:DS:1/2°、SS:ヌル、回転時間:1.0秒、モード:透過である。
形態Aの乾燥を乾燥させるためのいくつかの試みを実施する。TGA重量減少が観察される高温範囲(90℃)によ、厳格な条件を初めに選択する。80℃で1日真空下で乾燥させることにより、バイアルに固着した褐色固体を得る。重量測定により30%の重量減少が計算され、得られた固体は光学顕微鏡により結晶であるとは見えない。
実施例2Bに由来する2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートを75℃のヘプタン/EtOAc(80:20、v/v)溶液から冷凍庫でクラッシュ冷却し、その後冷凍庫に3時間静置する。液相をデカンテーションし、固体をN2下で短時間乾燥させる。生成物のXRPDパターンを図58に示す(形態A、PO)。XRPDパターンは実施例1の一般的なXRPD法に記載のとおり得られる。XRPDについてのデータ収集パラメーターは:Panalytical X−Pert Pro MPD PW3040 Pro、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45kV、アンペア:40mA、スキャン範囲:1.00−39.99°2θ、刻み幅:0.017°2θ、収集時間:718秒、スキャン速度 3.3°/分、スリット:DS:1/2°、SS:ヌル、回転時間:1.0秒、モード:透過である。
Claims (22)
- 2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートの化学量論水和物。
- 式Iに対する水のモル比が4.5:1以下である、請求項1に記載の水和物。
- 式Iに対する水のモル比が3:1〜4:1である、請求項1に記載の水和物。
- 式Iに対する水のモル比が4:1である、請求項1に記載の水和物。
- 式Iに対する水のモル比が3:1以下である、請求項1に記載の水和物。
- 式Iに対する水のモル比が2:1以下である、請求項1に記載の水和物。
- 式Iに対する水のモル比が2:1である、請求項1に記載の水和物。
- 8.8、9.5、11.1、15.2、15.5、16.4、20.2、20.6、23.6、24.0、24.9および27.2から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも5含むXRPDパターンを示し、ここでXRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートの水和物。
- 結晶形態5.8の表Iに示される2θ(°)値を有するXRPDパターンを示し、ここでXRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、請求項8に記載の水和物。
- 10.0、9.3、8.0、5.8、5.7、5.4、4.4、4.3、3.8、3.7、3.6および3.3から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも5含むXRPDパターンを示す、請求項8または9に記載の水和物。
- 結晶形態5.8の表Iに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、請求項8〜10のいずれか一項に記載の水和物。
- 結晶形態5.14の表Jに示されるd間隔(Å)値を少なくとも5含むXRPDパターンを示す、請求項8〜10のいずれか一項に記載の水和物。
- XRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、図24に示されるXRPDを示す、請求項8〜12のいずれか一項に記載の水和物。
- カール・フィッシャー分析により14%の水を含む、請求項8〜13のいずれか一項に記載の水和物。
- 2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}−4−クロロフェニル二水素ホスフェートの非溶媒和非水和物。
- 6.6、11.0、12.6、14.5、14.6、18.0、19.7、20.1、21.0、21.6、22.0、22.4、23.8、24.5、24.8および27.4から成る群から選択される2θ(°)値を少なくとも5含むXRPDパターンを示し、ここでXRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、請求項15に記載の非溶媒和非水和物。
- 結晶形態6.5の表Cに示される2θ(°)値を有するXRPDパターンを示し、ここでXRPDがCuKα照射の入射ビームを使用して測定される、請求項15または16に記載の非溶媒和非水和物。
- 13.3、8.1、7.0、6.1、4.9、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.7、3.6および3.3から成る群から選択されるd間隔(Å)値を少なくとも5含む、請求項15〜17のいずれか一項に記載の非溶媒和非水和物。
- 結晶形態6.5の表Cに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、請求項15〜18のいずれか一項に記載の非溶媒和非水和物。
- 結晶形態6.11の表Dに示されるd間隔(Å)値を少なくとも5含むXRPDパターンを示す、請求項15〜19のいずれか一項に記載の非溶媒和非水和物。
- XRPDが波長1.54059Åの照射を用いて測定される、図21に示されるXRPDを示す、請求項15〜20のいずれか一項に記載の非溶媒和非水和物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、医薬組成物。
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