JP5707489B2 - 1型糖尿病の処置 - Google Patents
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Description
糖尿病は、インスリンの分泌、インスリンの作用、またはその両方における欠損に起因する糖質、脂肪およびタンパク質の代謝の障害を有する慢性高血糖を特徴とする、複数の病因をもつ慢性代謝障害である。糖尿病の影響には、多様な器官の長期損傷、機能障害および不全が挙げられる。糖尿病は、普通、以下の主な2種類に分類される:
− 1型糖尿病(以前のインスリン依存型糖尿病)は、主に膵島β細胞破壊を原因とし、普通、小児期または青年期に発生し、ケトーシスおよびアシドーシスを起こしやすく、大部分の症例を包含する。1型糖尿病は、全ての糖尿病の約10%を占める。
− 2型糖尿病(以前のインスリン非依存型糖尿病)には、ほぼ常にインスリン抵抗性が大きな原因となるインスリン分泌の欠損に起因する、糖尿病のよく見られる過半数の形態が含まれる。2型糖尿病は、全ての糖尿病の約90%を占める。
1型糖尿病を有する患者に関する不満足な予後を考慮すると、インスリンの代わりに使用されうる代替処置を有することが有利であろう。特に、β細胞の破壊がまだ臨界点に到達していないとりわけ初期に1型糖尿病の発病を遅延させるか、またはその進行を減速させることができる処置を有することが、とりわけ有利であろう。本発明者らは、トリアジン誘導体がβ細胞を細胞死から保護することに有効で、そしてその結果、1型糖尿病の処置に有用でありうることを予想外に発見した。これは、ひとたび1型糖尿病の診断が行われた場合にβ細胞のさらなる死滅を予防する(または自己免疫過程によってまだ破壊されていないβ細胞量をできるだけ維持しようとする)ための、または1型糖尿病段階の前のリスク集団における(例えば陽性抗体を有する1型糖尿病対象の血縁者における)β細胞死を予防もしくは遅延させるための一助となるであろう。
本発明の第一の目的は、1型糖尿病の処置における使用のための、式(I)で示されるトリアジン誘導体である。
[式中:
R1、R2、R3およびR4は、以下の基:
− H、
− ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシまたは(C3−C8)シクロアルキルによって場合により置換されている(C1−C20)アルキル、
− ハロゲン、(C1−C5)アルキルまたは(C1−C5)アルコキシによって場合により置換されている(C2−C20)アルケニル、
− ハロゲン、(C1−C5)アルキルまたは(C1−C5)アルコキシによって場合により置換されている(C2−C20)アルキニル、
− (C1−C5)アルキルまたは(C1−C5)アルコキシによって場合により置換されている(C3−C8)シクロアルキル、
− N、OおよびSより選択される1個以上のヘテロ原子を有し、そして(C1−C5)アルキルまたは(C1−C5)アルコキシによって場合により置換されているヘテロ(C3−C8)シクロアルキル、
− アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている(C6−C14)アリール(C1−C20)アルキル、
− アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている(C6−C14)アリール、
− N、OおよびSより選択される1個以上のヘテロ原子を有し、そしてアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている(C1−C13)ヘテロアリール
より独立して選択され、
一方でR1とR2、他方でR3とR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSより選択される1個以上のヘテロ原子を場合により含んでいるn員環(nは3から8の間)を形成してもよく、そして以下の基:アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルの1個以上によって置換されていてもよく、
R5およびR6は、以下の基:
− H、
− アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている(C1−C20)アルキル、
− アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている(C2−C20)アルケニル、
− アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている(C2−C20)アルキニル、
− アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている(C3−C8)シクロアルキル、
− N、OおよびSより選択される1個以上のヘテロ原子を有し、そしてアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されているヘテロ(C3−C8)シクロアルキル、
− アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている(C6−C14)アリール、
− N、OおよびSより選択される1個以上のヘテロ原子を有し、そしてアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている(C1−C13)ヘテロアリール、
− アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている(C6−C14)アリール(C1−C5)アルキル
より独立して選択され、
R5とR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、OおよびSより選択される1個以上のヘテロ原子を場合により含んでいるm員環(mは3から8の間)を形成してもよく、そしてアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって置換されていてもよく、あるいは
該炭素原子と一緒になって、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されているC10−C30多環式残基を形成してもよく
R5とR6は、また、一緒になって基=Oまたは=Sを表してもよく、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の窒素原子は、(C1−C5)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C14)アリール、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルキルまたは(C1−C6)アシル基によって置換されていてもよい]
で示される化合物、そのラセミ型、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーもしくは薬学的に許容されうる塩、またはそれらの混合物である。
− 「アルキル」は、直鎖または分岐の飽和炭化水素基を示す。(C1−C20)アルキル基の中でメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシル基を引用することができる;
− 「アルケニル」は、少なくとも1個の二重結合を含む直鎖または分岐の炭化水素系基を示す。(C1−C20)アルケニル基の中で、エテニル、プロパ−2−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、ペンタ−2−エニル、ペンタ−3−エニルおよびペンタ−4−エニル基を引用することができる;
− 「アルキニル」は、少なくとも1個の三重結合を含む直鎖または分岐の炭化水素系基を示す。(C1−C20)アルキニル基の中で、エチニル、プロパ−2−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニルおよびペンタ−4−イニル基を引用することができる;
− 「ハロゲン」は、例えばフッ素、塩素または臭素を表す;
− 「ヒドロキシル」は−OH基を、「チオ」は−SH基を、「シアノ」は−CN基を、「トリフルオロメチル」はCF3基を、「カルボキシル」は−COOH基を、カルボキシメチルは−COOCH3基を、そしてカルボキシエチルは−COOC2H5基を表す;
− 「アルコキシ」は、−O−アルキル基を表す;
− 「アルキルチオ」は、−S−アルキル基を表す;
− 「アルキルアミノ」は、−NH−アルキル基を表す;
− 「アリール」は、環の少なくとも1個が共役π電子系を有する単環式または多環式炭化水素芳香族基を表し、そしてそれには、場合により置換されていてもよいビアリールも含まれる。(C6−C14)アリール基の中で、ビフェニル、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基を引用することができる;
− 「アリールオキシ」は、−O−アリール基を表す;
− 「(C6−C14)アリール(C1−C20)アルキル」は、対応するアリールアルキル基を表す。(C6−C14)アリール(C1−C20)アルキル基の中でベンジルおよびフェネチル基を引用することができる;
− 「ヘテロ(C6−C14)アリール」は、1〜4個のヘテロ原子を含み、残りの原子が炭素原子である6〜14員芳香族複素環を表す。ヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素原子でありうる。ヘテロアリール基の中で、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キノリルおよびチアゾリル基を引用することができる;
− 「シクロアルキル」は、飽和炭化水素系の単環または多環を表す。(C3−C8)シクロアルキル基の中で、シクロプロピルおよびシクロブチル基を引用することができる。
実施例1:β細胞死に及ぼすトリアジン誘導体の保護作用の研究
(+)−2−アミノ−3,6−ジヒドロ−4−ジメチルアミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン塩酸塩の保護特性を定量するために、ラット膵島をサイトカインカクテル(それぞれ2ng/mlのTNF−α、IL−1βおよびINF−γ)の存在下または不在下で24時間培養し、炎症ストレスを作り出した。両方の用量の(+)−2−アミノ−3,6−ジヒドロ−4−ジメチルアミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン塩酸塩は、膵島をサイトカインストレスから完全に保護した。
コラゲナーゼ(Serva, Heidelberg, Germany)を用いて雄性Wistarラット膵島(Elevage Janvier, Le Genest-St-Isle, France)を単離し、10%FCS(ウシ胎児血清)、100ユニット/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンおよび100μg/mlゲンタマイシンを補充した11mMグルコース(Invitrogen, CA, USA)のRPMIに入れて低接着24ウェルプレート(Corning, NY, USA)中で培養した。これらの膵島をラットサイトカインカクテル(それぞれ2ng/mlのTNF−α、IL−1βおよびINF−γ)と共に24時間インキュベーションした(Brun T. et al., 2004 and 2007)。サイトカインのインキュベーションの1時間前に、100μMまたは1mMの(+)−2−アミノ−3,6−ジヒドロ−4−ジメチルアミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン塩酸塩(イメグリミン)、0.83μMのシクロスポリンA(CsA)または10nMのエキセンディン−4(Exe−4)(Sigma, MO, USA)を別々に培地に加え、ストレス下または非ストレス下の膵島に及ぼす各薬物の保護作用を測定した。培地のアリコートを用いて、培養期間中に蓄積したインスリンを、免疫酵素アッセイキットを使用して測定した(Brunchwig, Basel, Switzerland)。さらに、アポトーシスの直接指標である細胞質ヌクレオソームの定量を、Cell Death Detection ELISAキット(Roche, Basel, Switzerland)を用いて行った。50個のラット膵島で二つ組で各条件を試験し、4回の独立した実験を行った。結果を平均±標準誤差として提供し、統計解析を、BonferroniおよびDunnett事後検定を伴う一元配置ANOVAを用いて行った。異なる条件を下表に概要する。
ラット膵島に及ぼす(+)−2−アミノ−3,6−ジヒドロ−4−ジメチルアミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン塩酸塩の保護作用を定量するために、ラットサイトカインカクテル(TNF−α、IL−1βおよびINF−γ)の存在下または不在下で24時間インキュベーションする1時間前に、2用量の化合物(100μMおよび1mM)を培地に添加した。サイトカイン不在下の条件で、膵島に及ぼす化合物の特異的作用の分析が可能になり、一方で薬物とサイトカインとの組合せで、炎症ストレス下での膵島に及ぼすイメグリミンの作用の研究が可能になった。膵島での細胞死を測定するために、アポトーシス時のDNA断片化の結果である膵島細胞中の細胞質ヌクレオソームの定量(Robertson et al., 2000)を行った。結果を二重の参照と比較できるように、未処置の膵島だけでなく、サイトカインだけと共にインキュベーションされた膵島での細胞死のレベルを分析した。さらに、陰性対照および陽性対照を、サイトカイン存在下および不在下の条件に添加して、プロトコールの有効性を試験した。膵島において有毒である(Hahn et al., 1986)が、他の細胞型では保護的である(Tharakan B. et al., 2009; Fauvel H. et al., 2002; Sullivan P.G. et al., 2000)と報告されているシクロスポリンAを陰性対照として選択し、一方で細胞死に対して強力な保護特性を有するエキセンディン−4(Li et al., 2003; Wang and Brubaker, 2002)を内部陽性対照として使用した。各条件についての細胞死の定量結果を図1に示す。
製剤1:
(+)−2−アミノ−3,6−ジヒドロ−4−ジメチルアミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン塩酸塩:1000mg
微結晶セルロース:114mg
クロスカルメロース:30mg
ポリビニルピロリドン:40mg
ステアリン酸マグネシウム:15mg
Opadry(登録商標):25mg
(+)−2−アミノ−3,6−ジヒドロ−4−ジメチルアミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン塩酸塩:750mg
微結晶セルロース:110mg
クロスカルメロース:21mg
ポリビニルピロリドン:30mg
ステアリン酸マグネシウム:10.5mg
Opadry(登録商標):20mg
(+)−2−アミノ−3,6−ジヒドロ−4−ジメチルアミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン塩酸塩:1000mg
微結晶セルロース:150mg
クロスカルメロース:25mg
ポリビニルピロリドン:45mg
ステアリン酸マグネシウム:10mg
Eudragit(登録商標):25mg
Claims (14)
- 式(I)
[式中:
R1、R2、R3およびR4は、以下の基:
− H、及び
− ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシまたは(C3−C8)シクロアルキルによって場合により置換されている(C1−C20)アルキルより独立して選択され、
R5およびR6は、以下の基:
− H、及び
− アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている(C1−C20)アルキルより独立して選択される]
で示されるトリアジン誘導体、そのラセミ型、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーもしくは薬学的に許容されうる塩、またはそれらの混合物を含む、1型糖尿病の処置のため医薬組成物、ここで、
処置される患者は、該式(I)で示されるトリアジン誘導体の投与前後24時間未満の範囲内にインスリンを投与されない。 - 式(I)中、R5およびR6の少なくとも一つが水素原子である、請求項1記載の医薬組成物。
- 式(I)中、R6がメチル基であり、R5が水素原子である、請求項2記載の医薬組成物。
- 式(I)中、R1およびR2がメチル基であり、そしてR3およびR4が水素原子である、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 式(I)で示されるトリアジン誘導体が、2−アミノ−3,6−ジヒドロ−4−ジメチルアミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン、そのラセミ型、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー、ならびにその薬学的に許容されうる塩より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 式(I)で示されるトリアジン誘導体が、(+)−2−アミノ−3,6−ジヒドロ−4−ジメチルアミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジンおよびその薬学的に許容されうる塩より選択される、請求項5記載の医薬組成物。
- 式(I)で示されるトリアジン誘導体が、(−)−2−アミノ−3,6−ジヒドロ−4−ジメチルアミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジンおよびその薬学的に許容されうる塩より選択される、請求項5記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容されうる塩が塩酸塩である、請求項6または7記載の医薬組成物。
- 処置される患者に1型糖尿病を発生するリスクがある、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 処置される患者が、初期の1型糖尿病である、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 処置が、1型糖尿病の発病を遅延させるか、またはその進行を減速させるためである、請求項1〜10のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 処置される患者が、成人潜在性自己免疫性糖尿病を患う成人である、請求項1〜11のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 式(I)
[式中:
R1、R2、R3およびR4は、以下の基:
− H、及び
− ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシまたは(C3−C8)シクロアルキルによって場合により置換されている(C1−C20)アルキルより独立して選択され、
R5およびR6は、以下の基:
− H、及び
− アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)アルキルチオ、(C1−C5)アルキルアミノ、(C6−C14)アリールオキシ、(C6−C14)アリール(C1−C5)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている(C1−C20)アルキルからより独立して選択される]
で示されるトリアジン誘導体、そのラセミ型、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーもしくは薬学的に許容されうる塩、またはそれらの混合物を含む、1型糖尿病の処置のため医薬組成物、ここで、
該組成物は、インスリンを含まない。 - 式(I)で示されるトリアジン誘導体が、唯一の活性化合物である、請求項13記載の医薬組成物。
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EP10305611 | 2010-06-09 | ||
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