JP2014528423A - Atr阻害剤による膵臓癌及び非小細胞肺癌の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
別の一態様は、膵臓癌を治療するための、ゲムシタビン及び放射線治療と組み合わせた、表1の化合物から選択されるATR阻害剤の使用を提供する。
別の一態様は、膵臓癌を治療する薬剤を製造するための、ゲムシタビン及び放射線治療と組み合わせた、表1の化合物から選択されるATR阻害剤の使用を提供する。
MiaPaCa−2、PSN−1、Panc1及びMRC5細胞(5×104)を96ウェルプレートで培養し、4時間後、複数の増加濃度のVE−821で処理し、1時間後、単回照射量6Gyで照射した。照射から96時間後に培地を交換し、この時点で、Alamar Blueアッセイ(レサズリン基質、SIGMA)を用いて測定した。細胞を増殖させ、8日目に、これらの異なる治療条件について細胞バイアビリティを再び解析した。細胞バイアビリティ及び生存割合を、無治療(対照)群に対して正規化した。
対数増殖期細胞を、有酸素条件(21% O2)又は低酸素条件(0.5% O2)で、InVivo2 300チャンバ(Ruskinn Technology、UK)を使用し、6ウェル組織培養皿で3つ同じものを用いて培養した。細胞を6時間インキュベーションしてから、緊密に密閉したチャンバを用い、有酸素又は低酸素下で放射線照射した。標的O2レベルが、ガス注入6時間以内に達成され、照射の間維持された。これはOxyLite酸素プローブ(Oxford Optronix)で確認された。低酸素下で照射された細胞は、照射から1時間後、正常酸素状態に曝された。基準として、照射(6Gy)の1時間前にVE−821(1μM)を加え、照射から72時間後に洗い流した。化学療法実験として、細胞を最初に、複数の増加濃度のゲムシタビン(5、10及び20nM)に24時間曝してから、VE−821(1μM)を追加し、更に72時間置いた。VE−821及びゲムシタビンと放射線照射の3重組み合わせの効果も調べた。細胞を10〜21日間インキュベーションしてから、コロニーを0.5%クリスタルバイオレットで染色し、CellCount自動コロニーカウンター(Oxford Optronix)で計数した。クローン原性生存を計算し、データをGraphPad Prism 4.0(GraphPad Software、CA)でフィッティングした。
MiaPaCa−2及びPSN−1細胞を、ゲムシタビン及び/又は1μM VE−821薬剤に1時間曝してから、単回照射量6Gyで照射した。照射から2時間後、細胞をRIPA緩衝液で溶解させてから、SDS−PAGE電気泳動及び免疫ブロット法を行った。化学発光(SuperSignal、Millipore)及びフィルム露光を使用して、抗体結合を検出した。露光したフィルムをデジタル化し、Microsoft PowerPointを用いて画像をまとめた。
96ウェルプレートで成長させた細胞を、1μM VE−821薬剤で1時間処理してから、6Gy照射を行い、複数の時点で3%ホルムアルデヒドで固定した。次に、細胞を、0.1% Tritonと1% BSA(w/v)を含んだPBSで透過処理(pearmeabalised)及びブロックした。細胞を一次抗体と共に4℃で一晩インキュべーションし、PBSで洗った後、蛍光ラベルされた二次抗体と共にインキュベーションした後(followedgy)、PBSで洗い、DAPIで核染色した。画像を撮影し、IN Cell Analyzer 1000自動落射蛍光顕微鏡及び解析ソフトウェア(GE Healthcare、Chalfont(Cahlfont)St.Giles、UK)を使用してフォーカスを定量化した。
6ウェルディッシュで成長させた細胞を、1μM VE−821薬剤で処理し、1時間後、6Gy照射を行った。細胞を6時間インキュベーションしてから、緊密に密閉したチャンバを用い、有酸素条件下(21% O2)又は無酸素条件下(0.5% O2)で放射線照射した。複数の時点で、細胞をトリプシンで採取し(lifted)、70%エタノールで固定し、4℃で保存した。細胞をヨウ化プロピジウム(200μg/mLのRNAアーゼを含むPBS中、50μg/mL)と共に1時間室温でインキュベーションし、フローサイトメトリー(FACSort、Becton Dickinson)で解析した。細胞周期フェーズを、ModFit Cell Cycle Analysisソフトウェアを用いて定量化した。
全細胞株を、384ウェルの不透明底部アッセイプレート中、10% FBSを含む組織培地30μLの中に播種した。播種密度は、核細胞株の対数増殖速度に基づいた。24時間後、化合物のストック溶液を各ウェルに加え、5種類の濃度のVE−822及び6種類の濃度の化学毒からなるマトリックスを形成した。各ウェルは、単剤のみ、又は両薬剤の組み合わせのいずれかを含む。VE−822の最終濃度範囲は25nM〜2μMであった。化学毒の濃度範囲は次の通りであった:エトポシド、10nM〜10μM;ゲムシタビン、0.16nM〜160nM;シスプラチン、20nM〜20μM;オキサリプラチン、40nM〜40μM;イリノテカン(SN−38)、0.12nM〜120nM。細胞は次に、5% CO2及び湿度95%の雰囲気下、37℃で96時間インキュベーションした。
全細胞株を、384ウェルの不透明底部プレート中、10% FBSを含む組織培地30μLの中に播種した。播種密度は、核細胞株の対数増殖速度に基づいた。24時間後、化合物のストック溶液を各ウェルに加え、9種類の濃度のVE−822及び7種類の濃度のゲムシタビン及びシスプラチンからなるマトリックスを形成した。各ウェルは、単剤のみ、又は両薬剤の組み合わせのいずれかを含む。最終濃度範囲は次の通りであった:VE−822、0.3nM〜2μM;ゲムシタビン、0.3nM〜0.22μM;シスプラチン、30nM〜20μM。細胞は次に、5% CO2及び湿度95%の雰囲気下、37℃で96時間インキュベーションした。
このアッセイは、代謝的に活性な細胞に存在するATPの定量化に基づいて、培養中の生存細胞の数を測定するものである。
低分化型腺癌の患者から、腫瘍組織が切除された。この腫瘍組織を、SCIDマウスの横腹皮下に埋め込み、2回継代してから、化合物試験を行った。化合物試験では、2代目腫瘍組織をSCIDマウスの横腹皮下に埋め込み、腫瘍を体積約200mm3まで成長させた。シスプラチンは、単剤を週1回、2週間にわたって、腹腔内に1又は3mg/kg投与した(ip、q7d、毎週2日目)。VE−822は、溶液単剤として60mg/kgを、毎週の周期で4連続日ずつ経口投与した(qd4、毎週1、2、3及び4日目)。2つの併用群は、単剤群と同じスケジュールで、シスプラチン1又は3mg/kgに加えVE−822を60mg/kg経口で投与された。対照群は、賦形剤のみを投与された(水中10%ビタミンE TPGS、経口、qd4)。すべての薬剤投与は28日目に停止された。賦形剤群、シスプラチン群(1mg/kg)及びVE−822群(60mg/kg)を犠牲にし、残りは更に40日間モニターして、腫瘍の再成長を評価した。
PSN1細胞(マウス当たり細胞1×106個)を、Matrigel(マウス当たり100μL)中の混合物として、メスのMF1ヌードマウスの横腹に埋め込み、腫瘍を体積約200mm3まで成長させてから、化合物の投与を行った。ゲムシタビン単剤を、0.5%メチルセルロース水溶液中15mg/kgで腹腔内に、3日ごとに1回(ip、q3d)、最高10サイクル投与した。VE−822は、水中0.5%メチルセルロース中の懸濁液として、単剤で10、30又は60mg/kgのいずれかを1日おきに28日間経口投与した(po、q2d)。3つの併用群は、ゲムシタビン15mg/kgに加え、VE−822を10、30又は60mg/kgのいずれかの経口投与を、単剤群と同じスケジュールで投与された。対照群は、賦形剤のみを投与された(0.5%メチルセルロース、ip、q3d)。すべての薬剤投与は30日目に停止された。賦形剤群とVE−822群は腫瘍の体積が過剰になったため、13日目で犠牲になった。
化合物VE−821及びVE−822は膵臓癌細胞を放射線治療に対して感作させる
化合物VE−821は、ゲムシタビン(100nM)、照射(6Gy)又は両方での治療後、Chk1(Ser 345)のリン酸化を阻害している(図1Aを参照)。化合物VE−821は、膵臓癌細胞を放射線に対して感作させるが、正常細胞に対しては感作させていない。化合物VE−821の存在下で細胞が照射されると、生存割合の減少が観察され、この放射線感作効果は、照射後の薬剤インキュベーション時間が延長されると増加した(図1Cを参照)。
VE−822は、MiaPaCa膵臓癌異種移植片モデル(図6Xを参照)、及びPSN−1膵臓癌異種移植片モデル(図7X及び8Xを参照)において、電離放射線の抗腫瘍効果を強化している。
ヒートマップは、96時間VE−822と併用したときに達成された各化学毒のIC50における最大シフトを表わしている。色は、IC50のシフト範囲で、−10(拮抗、青)〜10(共力、赤)を表わす(図1Yを参照)。VE−822は、肺癌細胞株において、シスプラチン、エトポシド、ゲムシタビン、オキサリプラチン(oxaplatin)及びイリノテカンとの共力効果が3倍を超えることを示している(図2Yを参照)。
ヒートマップは、96時間VE−822と併用したときに達成された各化学毒のIC50における最大シフトを表わしている。色は、IC50のシフト範囲で、−10(拮抗、青)〜10(共力、赤)を表わす(図3Yを参照)。
Claims (22)
- 次式:
- 次式:
- 前記癌治療がゲムシタビンである、請求項1に記載の方法。
- 前記癌治療が放射線治療である、請求項1に記載の方法。
- 次式:
- 次式:
- 次式:
- 次式:
- 次式:
- 前記化学療法がゲムシタビンである、請求項9に記載の方法。
- 次式:
- 次式:
- 前記膵臓癌細胞が、PSN−1、MiaPaCa−2又はPanc−1から選択される膵臓細胞株から誘導される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記膵臓癌細胞が、癌患者の体内にある、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が患者に投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が膵臓癌細胞に投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法であって、式821又は822:
- 式821又は822の化合物を、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線からなる癌治療と組み合わせて患者に投与することを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記癌治療がシスプラチン又はカルボプラチン及びエトポシドである、請求項18に記載の方法。
- 前記癌治療がシスプラチン又はカルボプラチン及びエトポシド並びに電離放射線である、請求項18に記載の方法。
- 前記癌治療が電離放射線である、請求項18に記載の方法。
- 前記ATR阻害剤が822である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
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