JP7187308B2 - Dna損傷剤とatr阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法 - Google Patents
Dna損傷剤とatr阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法 Download PDFInfo
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Description
式中、
R1は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、R1はそれぞれ、1~5つのJ1基により任意選択で置換されており、
R2は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、R2はそれぞれ、1~5つのJ2基により任意選択で置換されており、
Lは、-C(O)NH-または-C(O)N(C1~6アルキル)-であり、
nは、0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ、独立して、ハロ、-CN、-NO2、-V1-Rまたは-(V2)m-Qであり、
V1は、0~3つのメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)またはS(O)2により、任意選択でおよび独立して置き換えられているC1~10脂肪族鎖であり、V1は、出現する1~6つのJV1により任意選択で置換されており、
V2は、0~3つのメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)またはS(O)2により、任意選択でおよび独立して置き換えられているC1~10脂肪族鎖であり、V2は、出現する1~6つのJV2により任意選択で置換されており、
mは、0または1であり、
Qは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する9~10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Qはそれぞれ、0~5つのJQにより任意選択で置換されており、
JV1またはJV2はそれぞれ、独立してハロゲン、CN、NH2、NO2、C1~4脂肪族、NH(C1~4脂肪族)、N(C1~4脂肪族)2、OH、O(C1~4脂肪族)、CO2H、CO2(C1~4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1~4脂肪族)、C(O)N(C1~4脂肪族)2、NHCO(C1~4脂肪族)、N(C1~4脂肪族)CO(C1~4脂肪族)、SO2(C1~4脂肪族)、NHSO2(C1~4脂肪族)、またはN(C1~4脂肪族)SO2(C1~4脂肪族)であり、前記C1~4脂肪族は、ハロにより任意選択で置換されており、
Rは、HまたはC1~6脂肪族であり、前記C1~6脂肪族は、出現する1~4つのNH2、NH(C1~4脂肪族)、N(C1~4脂肪族)2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、O(C1~4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1~4脂肪族)、CO(C1~4脂肪族)、O(ハロC1~4脂肪族)またはハロC1~4脂肪族により任意選択で置換されており、
JQはそれぞれ、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO2、X-Rまたは-(X)p-Q4であり、
pは、0または1であり、
Xは、C1~10脂肪族であり、前記C1~6脂肪族の1~3つのメチレン単位は、-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O)2またはS(O)により任意選択で置き換えられており、Xは、出現する1~4つのNH2、NH(C1~4脂肪族)、N(C1~4脂肪族)2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、O(C1~4脂肪族)、NO2、CN、CO(C1~4脂肪族)、CO2H、CO2(C1~4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1~4脂肪族)、C(O)N(C1~4脂肪族)2、SO(C1~4脂肪族)、SO2(C1~4脂肪族)、SO2NH(C1~4脂肪族)、SO2N(C1~4脂肪族)2、NHC(O)(C1~4脂肪族)、N(C1~4脂肪族)C(O)(C1~4脂肪族)により任意選択でおよび独立して置換されており、前記C1~4脂肪族は、出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されており、
Q4は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する8~10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Q4はそれぞれ、1~5つのJQ4により任意選択で置換されており、
JQ4は、ハロ、CNまたはC1~4アルキルであり、最大2つのメチレン単位は、O、NR*、S、C(O)、S(O)またはS(O)2により任意選択で置き換えられており、
Rは、HまたはC1~4アルキルであり、前記C1~4アルキルは、1~4個のハロにより任意選択で置換されており、
R”およびR*は、それぞれ独立して、H、C1~4アルキルであるか、または存在せず、前記C1~4アルキルは、1~4個のハロにより任意選択で置換されており、
増殖性障害は、ATMシグナル伝達経路に1つまたは複数の欠損を有する。
式中、
環Aは、
J5oは、H、F、Cl、C1~4脂肪族、O(C1~3脂肪族)またはOHであり、
J5pは、
J5p1は、H、C1~4脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル(tetrahydropyrany)であり、J5p1は、出現する1~2つのOHまたはハロにより任意選択で置換されており、
J5p2は、H、メチル、エチル、CH2F、CF3またはCH2OHであり、
J2oは、H、CNまたはSO2CH3であり、
J2mは、H、F、Clまたはメチルであり、
J2pは、-SO2(C1~6アルキル)、-SO2(C3~6シクロアルキル)、-SO2(4~6員のヘテロシクリル)、-SO2(C1~4アルキル)N(C1~4アルキル)2または-SO2(C1~4アルキル)-(4~6員のヘテロシクリル)であり、前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、前記J2pは、出現する1~3つのハロ、OHまたはO(C1~4アルキル)により任意選択で置換されている。
式中、
R10は、フルオロ、クロロまたは-C(J10)2CNであり、
J10は、独立して、HまたはC1~2アルキルであるか、または
出現する2つのJ10は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~4員の任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、
R20は、H、ハロ、-CN、NH2、出現する0~3つのフルオロにより任意選択で置換されているC1~2アルキル、またはC1~3脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)zにより任意選択で置き換えられており、
R3は、H、ハロ、出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されているC1~4アルキル、C3~4シクロアルキル、-CN、またはC1~3脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)zにより任意選択で置き換えられており、
R4は、Q1またはC1~10脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大4つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)z-により任意選択で置き換えられており;R4はそれぞれ、出現する0~5つのJQ1により任意選択で置換されているか、または
R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する5~6員の芳香族環または非芳香族環を形成し;R3およびR4によって形成される環は、出現する0~3つのJZにより任意選択で置換されており、
Q1は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
JZは、独立して、C1~6脂肪族、=O、ハロまたは→Oであり、
JQ1は、独立して、-CN;ハロ;=O;Q2;またはC1~8脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大3つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)z-により任意選択で置き換えられており、JQ1は出現毎に、出現する0~3つのJRにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJQ1は、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成し、出現する2つのJQ1によって形成される環は、出現する0~3つのJXにより任意選択で置換されているか、または
出現する2つのJQ1は、Q1と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Q2は、独立して、酸素、窒素、硫黄からなる群から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
JRは、独立して、-CN;ハロ;=O;→O;Q3またはC1~6脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大3つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)z-により任意選択で置き換えられており、JRはそれぞれ、出現する0~3つのJTにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJRは、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成し、出現する2つのJRによって形成される環は、出現する0~3つのJXにより任意選択で置換されているか、または
出現する2つのJRは、Q2と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Q3は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
JXは、独立して、-CN;=O;ハロ;またはC1~4脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)z-により任意選択で置き換えられており、
JTは、独立して、ハロ、-CN;→O;=O;-OH;C1~6脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)z-により任意選択で置き換えられているか、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環であり;JTは出現毎に、出現する0~3つのJMにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJTは、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成するか、または
出現する2つのJTは、Q3と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
JMは、独立して、ハロまたはC1~6脂肪族であり、
zは、0、1または2であり、
Raは、独立して、HまたはC1~4脂肪族である。
式中、
R10は、フルオロ、クロロまたは-C(J10)2CNであり、
J10は、独立して、HまたはC1~2アルキルであるか、または
出現する2つのJ1は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されている3~4員の炭素環式環を形成し、
R3は、独立して、H、クロロ、フルオロ、出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されているC1~4アルキル、C3~4シクロアルキル、-CNまたはC1~3脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)zにより任意選択で置き換えられており、
L1は、H;酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環;またはC1~6脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)zにより任意選択で置き換えられており;L1はそれぞれ、C1~4脂肪族、-CN、ハロ、-OH、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環により任意選択で置換されており、
L2は、H;酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環;またはC1~6脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)zにより任意選択で置き換えられており;L2はそれぞれ、C1~4脂肪族、-CN、ハロ、-OH、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環により任意選択で置換されているか、または
L1およびL2は、それらが結合している窒素と一緒になって、環Dを形成し;環Dは、出現する0~5つのJGにより任意選択で置換されており、
L3は、H、C1~3脂肪族、またはCNであり、
環Dは、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員のヘテロシクリル環;または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環または部分不飽和二環式環であり、
JGは、独立して、ハロ、-CN、-N(R°)2;→O;3~6員のカルボシクリル(carbocycyl)、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~6員のヘテロシクリル、またはC1~4アルキル鎖であり、アルキル鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)zにより任意選択で置き換えられており;JGはそれぞれ、出現する0~2つのJKにより任意選択で置換されており、
同一原子上に出現する2つのJGは、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成するか、または
出現する2つのJGは、環Dと一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
JKは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環であり、
zは、0、1または2であり、
RaおよびR°は、独立して、HまたはC1~4アルキルである。
化合物
式中、
R1は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、R1はそれぞれ、1~5つのJ1基により任意選択で置換されており、
R2は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、R2はそれぞれ、1~5つのJ2基により任意選択で置換されており、
Lは、-C(O)NH-または-C(O)N(C1~6アルキル)-であり、
nは、0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ、独立して、ハロ、-CN、-NO2、-V1-Rまたは-(V2)m-Qであり、
V1は、0~3つのメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)またはS(O)2により、任意選択でおよび独立して置き換えられているC1~10脂肪族鎖であり、V1は、出現する1~6つのJV1により任意選択で置換されており、
V2は、0~3つのメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)またはS(O)2により、任意選択でおよび独立して置き換えられているC1~10脂肪族鎖であり、V2は、出現する1~6つのJV2により任意選択で置換されており、
mは、0または1であり、
Qは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する9~10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Qはそれぞれ、0~5つのJQにより任意選択で置換されており、
JV1またはJV2はそれぞれ、独立してハロゲン、CN、NH2、NO2、C1~4脂肪族、NH(C1~4脂肪族)、N(C1~4脂肪族)2、OH、O(C1~4脂肪族)、CO2H、CO2(C1~4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1~4脂肪族)、C(O)N(C1~4脂肪族)2、NHCO(C1~4脂肪族)、N(C1~4脂肪族)CO(C1~4脂肪族)、SO2(C1~4脂肪族)、NHSO2(C1~4脂肪族)、またはN(C1~4脂肪族)SO2(C1~4脂肪族)であり、前記C1~4脂肪族は、ハロにより任意選択で置換されており、
Rは、HまたはC1~6脂肪族であり、前記C1~6脂肪族は、出現する1~4つのNH2、NH(C1~4脂肪族)、N(C1~4脂肪族)2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、O(C1~4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1~4脂肪族)、CO(C1~4脂肪族)、O(ハロC1~4脂肪族)またはハロC1~4脂肪族により任意選択で置換されており、
JQはそれぞれ、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO2、X-Rまたは-(X)p-Q4であり、
pは、0または1であり、
Xは、C1~10脂肪族であり、前記C1~6脂肪族の1~3つのメチレン単位は、-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O)2またはS(O)により任意選択で置き換えられており、Xは、出現する1~4つのNH2、NH(C1~4脂肪族)、N(C1~4脂肪族)2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、O(C1~4脂肪族)、NO2、CN、CO(C1~4脂肪族)、CO2H、CO2(C1~4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1~4脂肪族)、C(O)N(C1~4脂肪族)2、SO(C1~4脂肪族)、SO2(C1~4脂肪族)、SO2NH(C1~4脂肪族)、SO2N(C1~4脂肪族)2、NHC(O)(C1~4脂肪族)、N(C1~4脂肪族)C(O)(C1~4脂肪族)により任意選択でおよび独立して置換されており、前記C1~4脂肪族は、出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されており、
Q4は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する8~10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Q4はそれぞれ、1~5つのJQ4により任意選択で置換されており、
JQ4は、ハロ、CNまたはC1~4アルキルであり、最大2つのメチレン単位は、O、NR*、S、C(O)、S(O)またはS(O)2により任意選択で置き換えられており、
Rは、HまたはC1~4アルキルであり、前記C1~4アルキルは、1~4個のハロにより任意選択で置換されており、
R”およびR*は、それぞれ独立して、H、C1~4アルキルであるか、または存在せず、前記C1~4アルキルは、1~4個のハロにより任意選択で置換されている。
式中、
環Aは、
J5oは、H、F、Cl、C1~4脂肪族、O(C1~3脂肪族)またはOHであり、
J5pは、
J5p1は、H、C1~4脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、J5p1は、出現する1~2つのOHまたはハロにより任意選択で置換されており、
J5p2は、H、メチル、エチル、CH2F、CF3またはCH2OHであり、
J2oは、H、CNまたはSO2CH3であり、
J2mは、H、F、Clまたはメチルであり、
J2pは、-SO2(C1~6アルキル)、-SO2(C3~6シクロアルキル)、-SO2(4~6員のヘテロシクリル)、-SO2(C1~4アルキル)N(C1~4アルキル)2または-SO2(C1~4アルキル)-(4~6員のヘテロシクリル)であり、前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、前記J2pは、出現する(occurence)1~3つのハロ、OHまたはO(C1~4アルキル)により任意選択で置換されている。
式A-2によって表される化合物:
式中、
R10は、フルオロ、クロロまたは-C(J10)2CNから選択され、
J10は、独立して、HまたはC1~2アルキルであるか、または
出現する2つのJ10は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~4員の任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、
R20は、H、ハロ、-CN、NH2、出現する0~3つのフルオロにより任意選択で置換されているC1~2アルキル;またはC1~3脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)zにより任意選択で置き換えられており、
R3は、H、ハロ、出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されているC1~4アルキル、C3~4シクロアルキル、-CN、またはC1~3脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)zにより任意選択で置き換えられており、
R4は、Q1またはC1~10脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大4つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)z-により任意選択で置き換えられており;R4はそれぞれ、出現する0~5つのJQ1により任意選択で置換されているか、または
R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する5~6員の芳香族環または非芳香族環を形成し;R3およびR4によって形成される環は、出現する0~3つのJZにより任意選択で置換されており、
Q1は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
JZは、独立して、C1~6脂肪族、=O、ハロまたは→Oであり、
JQ1は、独立して、-CN、ハロ、=O、Q2、またはC1~8脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大3つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)z-により任意選択で置き換えられており、JQ1は出現毎に、出現する0~3つのJRにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJQ1は、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成し、出現する2つのJQ1によって形成される環は、出現する0~3つのJXにより任意選択で置換されているか、または
出現する2つのJQ1は、Q1と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Q2は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環から独立して選択され、
JRは、独立して、-CN、ハロ、=O、→O;Q3またはC1~6脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大3つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)z-により任意選択で置き換えられており、JRはそれぞれ、出現する0~3つのJTにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJRは、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成し、出現する2つのJRによって形成される環は、出現する0~3つのJXにより任意選択で置換されているか、または
出現する2つのJRは、Q2と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Q3は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
JXは、独立して、-CN、=O、ハロ、またはC1~4脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)z-により任意選択で置き換えられており、
JTは、独立して、ハロ、-CN、→O;=O、-OH、C1~6脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)z-により任意選択で置き換えられているか、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環であり;JTは出現毎に、出現する0~3つのJMにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJTは、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成するか、または
出現する2つのJTは、Q3と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
JMは、独立して、ハロまたはC1~6脂肪族であり、
zは、0、1または2であり、
Raは、独立して、HまたはC1~4脂肪族である。
式中、
R10は、フルオロ、クロロまたは-C(J10)2CNであり、
J10は、独立して、HまたはC1~2アルキルであるか、または
出現する2つのJ1は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されている3~4員の炭素環式環を形成し、
R3は、H;クロロ;フルオロ;出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されているC1~4アルキル;C3~4シクロアルキル;-CNまたはC1~3脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)zにより任意選択で置き換えられており、
L1は、H;酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環;またはC1~6脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)zにより任意選択で置き換えられており;L1はそれぞれ、C1~4脂肪族;-CN;ハロ;-OH;または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環により任意選択で置換されており、
L2は、H;酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環;またはC1~6脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)zにより任意選択で置き換えられており;L2はそれぞれ、C1~4脂肪族;-CN;ハロ;-OH;または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環により任意選択で置換されているか、または
L1およびL2は、それらが結合している窒素と一緒になって、環Dを形成し;環Dは、出現する0~5つのJGにより任意選択で置換されており、
L3は、H、C1~3脂肪族、またはCNであり、
環Dは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員のヘテロシクリル環;または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環または部分不飽和二環式環であり、
JGは、独立して、ハロ;-CN;-N(R°)2;→O;3~6員のカルボシクリル;酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~6員のヘテロシクリル;またはC1~4アルキル鎖であり、アルキル鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NRa-、-C(O)-または-S(O)zにより任意選択で置き換えられており;JGはそれぞれ、出現する0~2つのJKにより任意選択で置換されており、
同一原子上に出現する2つのJGは、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成するか、または
出現する2つのJGは、環Dと一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
JKは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環であり、
zは、0、1または2であり、
RaおよびR°は、独立して、HまたはC1~4アルキルである。
DNA損傷剤
DNA損傷剤およびATR阻害剤の投与量
全用量(mg)=(目標AUC)x(GFR+25)
バイオマーカー
薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物(Chlatrate)、プロドラッグおよび他の誘導体
治療的使用
生物学的試料
in vitroでの投与スケジュールの最適化
ゲムシタビンまたはシスプラチンと組み合わせた式A-2の化合物の投与スケジュールの最適化
標的モジュレーションおよび抗腫瘍活性の予備的証拠を有する進行性がん患者(pt)における、単剤療法(mono)として、またはカルボプラチン(CP)と組み合わせた式A-2の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびRad3関連(ATR)阻害剤の第I相試験
単剤療法(mono)としての式A-2の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびRad3関連(ATR)阻害剤の第I相試験
標的モジュレーションおよび抗腫瘍活性の予備的証拠を有する進行性がん患者(pt)における、カルボプラチン(CP)と組み合わせた式A-2の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびRad3関連(ATR)阻害剤の第I相試験
進行性がん患者(pt)における、単剤療法(mono)として、またはカルボプラチン(CP)と組み合わせた、式A-2の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびRad3関連(ATR)阻害剤の第I相試験
進行性固形腫瘍を有する患者(pt)における、シスプラチン(CIS)と組み合わせた、式A-2の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびRad3関連(ATR)阻害剤の第I相試験
用量レベルは、以下であった:
(i)デバルキングおよびカルボプラチンとともにパクリタキセル
(ii)カルボプラチンおよびドキソルビシン:白金抵抗性
(iii)パクリタキセルおよびベバシズマブ、および
(iv)オラパリブ:応答なし。
(i)***切除術;ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル;および放射線:17カ月後に進行(PD)
(ii)再切除;ゲムシタビンおよびシスプラチン(ciaplatin):3カ月の後にPD、ならびに
(iii)ある特定の治験薬(investigation agent):6週間の後にPD。
進行性固形腫瘍を有する患者(pt)における、ゲムシタビン(gem)と組み合わせた、式A-2の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびRad3関連(ATR)阻害剤の第I相試験
用量レベル(DL)は、以下であった:
進行性固形腫瘍を有する患者(pt)における、ゲムシタビン(gem)およびシスプラチン(CP)と組み合わせた、式A-2の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびRad3関連(ATR)阻害剤の第I相用量漸増試験
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする被験体にDNA損傷剤を投与するステップ、および約12時間後~約48時間後の間に、該被験体にATRタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目2)
前記DNA損傷剤が、化学療法および放射線処置からなる群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目3)
前記DNA損傷剤が、電離放射線、放射線類似作用性ネオカルジノスタチン、白金剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、代謝拮抗薬、アルキル化剤および抗生物質からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記DNA損傷剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンからなる群から選択される白金剤である、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記DNA損傷剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよびベロテカンからなる群から選択されるトポI阻害剤である、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記DNA損傷剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドからなる群から選択されるトポII阻害剤である、項目3に記載の方法。
(項目7)
前記DNA損傷剤が、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素からなる群から選択される代謝拮抗薬である、項目3に記載の方法。
(項目8)
前記DNA損傷剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、アジリジンおよびプリカマイシンからなる群から選択されるアルキル化剤である、項目3に記載の方法。
(項目9)
前記DNA損傷剤が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、およびStreptomyces科に由来する抗生物質からなる群から選択される抗生物質である、項目3に記載の方法。
(項目10)
前記増殖性障害ががんである、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記がんが、口腔がん、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、皮膚がん、甲状腺がんおよび副腎がんからなる群から選択される固形腫瘍がんである、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記がんが、口腔がん、***がん、舌がん、口のがんおよび咽頭がんからなる群から選択される口腔がん;肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫からなる群から選択される心臓のがん;気管支原性癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫および中皮腫からなる群から選択される肺がん;食道がん、胃がん、膵臓がん、小腸がんまたは小腸がん、大腸がんまたは大腸がん、結腸がん、結腸-直腸がん、結腸直腸がんおよび直腸がんからなる群から選択される消化管がん;腎臓がん、膀胱がんおよび尿道がん、前立腺がん、および精巣がんからなる群から選択される泌尿生殖器がん;ヘパトーマ、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、および胆道がんからなる群から選択される肝臓がん;骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、および類骨骨腫ならびに巨細胞腫瘍からなる群から選択される骨がん;頭蓋がん、髄膜がんおよび脳がんからなる群から選択される神経系がん;子宮がん、子宮頸部がん、卵巣がん、外陰部がん、膣がんおよび乳がんからなる群から選択される婦人科がん;悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫および皮膚線維腫からなる群から選択される皮膚がん;甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌からなる群から選択される甲状腺がん;甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症2A型、多発性内分泌腫瘍症2B型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫および傍神経節腫;腺様嚢胞癌;ならびに副腎がんからなる群から選択される固形腫瘍がんである、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記増殖性障害が、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆道がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌および卵巣がんからなる群から選択される、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記増殖性障害が、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよびトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-I:
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
R 1 は、独立して窒素、酸素または硫黄である0~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、該単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、R 1 はそれぞれ、1~5つのJ 1 基により任意選択で置換されており、
R 2 は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、該単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、R 2 はそれぞれ、1~5つのJ 2 基により任意選択で置換されており、
Lは、-C(O)NH-または-C(O)N(C 1~6 アルキル)-であり、
nは、0または1であり、
J 1 およびJ 2 は、それぞれ独立して、ハロ、-CN、-NO 2 、-V 1 -Rまたは-(V 2 ) m -Qであり、
V 1 は、0~3つのメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)またはS(O) 2 により、任意選択でおよび独立して置き換えられているC 1~10 脂肪族鎖であり、V 1 は、出現する1~6つのJ V1 により任意選択で置換されており、
V 2 は、0~3つのメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)またはS(O) 2 により、任意選択でおよび独立して置き換えられているC 1~10 脂肪族鎖であり、V 2 は、出現する1~6つのJ V2 により任意選択で置換されており、
mは、0または1であり、
Qは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する9~10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Qはそれぞれ、0~5つのJ Q により任意選択で置換されており、
J V1 またはJ V2 は、それぞれ独立してハロゲン、CN、NH 2 、NO 2 、C 1~4 脂肪族、NH(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族) 2 、OH、O(C 1~4 脂肪族)、CO 2 H、CO 2 (C 1~4 脂肪族)、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1~4 脂肪族)、C(O)N(C 1~4 脂肪族) 2 、NHCO(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族)CO(C 1~4 脂肪族)、SO 2 (C 1~4 脂肪族)、NHSO 2 (C 1~4 脂肪族)、またはN(C 1~4 脂肪族)SO 2 (C 1~4 脂肪族)であり、該C 1~4 脂肪族は、ハロにより任意選択で置換されており、
Rは、HまたはC 1~6 脂肪族であり、該C 1~6 脂肪族は、出現する1~4つのNH 2 、NH(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族) 2 、ハロゲン、C 1~4 脂肪族、OH、O(C 1~4 脂肪族)、NO 2 、CN、CO 2 H、CO 2 (C 1~4 脂肪族)、CO(C 1~4 脂肪族)、O(ハロC 1~4 脂肪族)またはハロC 1~4 脂肪族により任意選択で置換されており、
J Q は、それぞれ独立して、ハロ、オキソ、CN、NO 2 、X-Rまたは-(X) p -Q 4 であり、
pは、0または1であり、
Xは、C 1~10 脂肪族であり、該C 1~6 脂肪族の1~3つのメチレン単位は、-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O) 2 またはS(O)により任意選択で置き換えられており、Xは、出現する1~4つのNH 2 、NH(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族) 2 、ハロゲン、C 1~4 脂肪族、OH、O(C 1~4 脂肪族)、NO 2 、CN、CO(C 1~4 脂肪族)、CO 2 H、CO 2 (C 1~4 脂肪族)、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1~4 脂肪族)、C(O)N(C 1~4 脂肪族) 2 、SO(C 1~4 脂肪族)、SO 2 (C 1~4 脂肪族)、SO 2 NH(C 1~4 脂肪族)、SO 2 N(C 1~4 脂肪族) 2 、NHC(O)(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族)C(O)(C 1~4 脂肪族)により任意選択でおよび独立して置換されており、該C 1~4 脂肪族は、出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されており、
Q 4 は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する8~10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Q 4 はそれぞれ、1~5つのJ Q4 により任意選択で置換されており、
J Q4 は、ハロ、CNまたはC 1~4 アルキルであり、最大2つのメチレン単位は、O、NR * 、S、C(O)、S(O)またはS(O) 2 により任意選択で置き換えられており、
Rは、HまたはC 1~4 アルキルであり、該C 1~4 アルキルは、1~4個のハロにより任意選択で置換されており、
R”およびR * は、それぞれ独立して、H、C 1~4 アルキルであるか、または存在せず、該C 1~4 アルキルは、1~4個のハロにより任意選択で置換されており、
前記増殖性障害が、ATMシグナル伝達経路に1つまたは複数の欠損を有する、
項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-I:
または薬学的に許容されるその塩によって表される、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-I-a:
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
環Aは、
であり、
J 5 oは、H、F、Cl、C 1~4 脂肪族、O(C 1~3 脂肪族)またはOHであり、
J 5 pは、
であり、
J 5 p1は、H、C 1~4 脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、J 5 p1は、出現する1~2つのOHまたはハロにより任意選択で置換されており、
J 5 p2は、H、メチル、エチル、CH 2 F、CF 3 またはCH 2 OHであり、
J 2 oは、H、CNまたはSO 2 CH 3 であり、
J 2 mは、H、F、Clまたはメチルであり、
J 2 pは、-SO 2 (C 1~6 アルキル)、-SO 2 (C 3~6 シクロアルキル)、-SO 2 (4~6員のヘテロシクリル)、-SO 2 (C 1~4 アルキル)N(C 1~4 アルキル) 2 または-SO 2 (C 1~4 アルキル)-(4~6員のヘテロシクリル)であり、該ヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、該J 2 pは、出現する1~3つのハロ、OHまたはO(C 1~4 アルキル)により任意選択で置換されている、
項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
環Aが
である、項目15に記載の方法。
(項目19)
環Aが
である、項目15に記載の方法。
(項目20)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-2:
または薬学的に許容されるその塩によって表される、項目15に記載の方法。
(項目21)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-II:
またはその薬学的塩によって表され、
式中、
R 10 は、独立して、フルオロ、クロロまたは-C(J 10 ) 2 CNであり、
J 10 は、独立して、HまたはC 1~2 アルキルであるか、または
出現する2つのJ 10 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~4員の任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、
R 20 は、独立して、H;ハロ;-CN;NH 2 ;出現する0~3つのフルオロにより任意選択で置換されているC 1~2 アルキル;またはC 1~3 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており、
R 3 は、独立して、H;ハロ;出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されているC 1~4 アルキル;C 3~4 シクロアルキル;-CN;またはC 1~3 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており、
R 4 は、独立して、Q 1 またはC 1~10 脂肪族鎖であり、該脂肪族の最大4つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられており;R 4 はそれぞれ、出現する0~5つのJ Q1 により任意選択で置換されているか、または
R 3 およびR 4 は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する5~6員の芳香族環または非芳香族環を形成し;R 3 およびR 4 によって形成される該環は、出現する0~3つのJ Z により任意選択で置換されており、
Q 1 は、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素もしくは硫黄からなる群から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
J z は、独立して、C 1~6 脂肪族、=Oまたはハロであり、
J Q1 は、独立して、-CN;ハロ;=O;Q 2 ;またはC 1~8 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大3つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられており、J Q1 は出現毎に、出現する0~3つのJ R により任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJ Q1 は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成し、出現する2つのJ Q1 によって形成される該環は、出現する0~3つのJ X により任意選択で置換されているか、または
出現する2つのJ Q1 は、Q 1 と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Q 2 は、独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
J R は、独立して、-CN;ハロ;=O;Q 3 またはC 1~6 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大3つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられており、J R はそれぞれ、出現する0~3つのJ T により任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJ R は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成し、出現する2つのJ R によって形成される該環は、出現する0~3つのJ X により任意選択で置換されているか、または
出現する2つのJ R は、Q 2 と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Q 3 は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
J X は、独立して、-CN;=O;ハロ;またはC 1~4 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられており、
J T は、独立して、ハロ、-CN;=O;-OH;C 1~6 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられているか、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環であり;J T は、出現毎に、出現する0~3つのJ M により任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJ T は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成するか、または
出現する2つのJ T は、Q 3 と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
J M は、独立して、ハロまたはC 1~6 脂肪族であり、
zは、0、1または2であり、
R a は、独立して、HまたはC 1~4 脂肪族である、
項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
R 1 およびR 3 がフルオロである、項目21に記載の方法。
(項目23)
R 4 がQ 1 である、項目21に記載の方法。
(項目24)
Q 1 が、独立して、ピペリジニルおよびイミダゾリルである、項目21に記載の方法。
(項目25)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-3:
または薬学的に許容されるその塩によって表される、項目21に記載の方法。
(項目26)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-II-a:
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
R 10 は、独立して、フルオロ、クロロまたは-C(J 10 ) 2 CNであり、
J 10 は、独立して、HまたはC 1~2 アルキルであるか、または
2つ出現する2つのJ 1 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されている3~4員の炭素環式環を形成し、
R 3 は、独立して、H;クロロ;フルオロ;出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されているC 1~4 アルキル;C 3~4 シクロアルキル;-CNまたはC 1~3 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており、
L 1 は、H;酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環;またはC 1~6 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており;L 1 はそれぞれ、C 1~4 脂肪族;-CN;ハロ;-OH;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環により任意選択で置換されており、
L 2 は、H;酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環;またはC 1~6 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており;L 2 はそれぞれ、C 1~4 脂肪族;-CN;ハロ;-OH;または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環により任意選択で置換されているか、または
L 1 およびL 2 は、それらが結合している窒素と一緒になって、環Dを形成し;環Dは、出現する0~5つのJ G により任意選択で置換されており、
L 3 は、H;C 1~3 脂肪族;またはCNであり、
環Dは、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員のヘテロシクリル環;または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環または部分不飽和二環式環であり、
J G は、独立して、ハロ;-CN;-N(R°) 2 ;→O;3~6員のカルボシクリル;酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~6員のヘテロシクリル;またはC 1~4 アルキル鎖であり、該アルキル鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており;J G はそれぞれ、出現する0~2つのJ K により任意選択で置換されており、
同一原子上に出現する2つのJ G は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成するか、または
出現する2つのJ G は、環Dと一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
J K は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環であり、
zは、0、1または2であり、
R a およびR°は、HまたはC 1~4 アルキルである、
項目21に記載の方法。
(項目27)
R 1 およびR 3 がフルオロである、項目26に記載の方法。
(項目28)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-4:
または薬学的に許容されるその塩によって表される、項目21に記載の方法。
(項目29)
ATRを阻害する前記化合物が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
ATRを阻害する前記化合物が、前記DNA損傷剤の投与後の約18~約42時間の間に投与される、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
ATRを阻害する前記化合物が、前記DNA損傷剤の投与後の約20~約40時間の間に投与される、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
ATRを阻害する前記化合物が、前記DNA損傷剤の投与後の約12~約36時間の間に投与される、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
ATRを阻害する前記化合物が、前記DNA損傷剤の投与後の約18~約36時間の間に投与される、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
ATRを阻害する前記化合物が、前記DNA損傷剤の投与後の約20~約28時間の間に投与される、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
ATRを阻害する前記化合物が、前記DNA損傷剤の投与の約24時間後に投与される、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体にカルボプラチンを投与するステップ、および約12時間後~約24時間後の間に、該被験体にATRタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップ
を含む、方法。
(項目37)
結腸直腸がんを有する被験体における完全奏効を実現する方法であって、
それを必要とする該被験体に、単剤療法としてATRタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップであって、該結腸直腸がんがATMに欠損を有する細胞を含む、ステップ
を含む、方法。
(項目38)
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体にカルボプラチンを投与するステップ、および約12時間後~約48時間後の間に、該被験体に式A-2によって表される化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、カルボプラチンの目標AUCが、約4mg/mL・分または約5mg/mL・分であり、式A-2の化合物の投与量が約120mg/m 2 である、方法。
(項目39)
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体にカルボプラチンを投与するステップ、および約12時間後~約48時間後の間に、該被験体に式A-2によって表される化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、カルボプラチンの目標AUCが、約5mg/mL・分であり、式A-2の化合物の投与量が約90mg/m 2 である、方法。
(項目40)
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
1日目にそれを必要とする該被験体に白金剤を投与するステップ、および約12時間後~約48時間後の間に、該被験体に第1の用量のATRタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップ、および
9日目に、それを必要とする該被験体に第2の用量のATRタンパク質キナーゼを阻害する該化合物を投与するステップ
を含む、方法。
(項目41)
前記白金剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンからなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記増殖性障害ががんである、項目36から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記がんが、肺がん、消化管がんまたは婦人科がんからなる群から選択される固形腫瘍がんである、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記がんが、非小細胞肺がん、乳がん、結腸直腸がんおよび卵巣がんからなる群から選択される、項目42から43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記がんが、ATMシグナル伝達カスケードに欠損を有する、項目42から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記がんが、TP53に欠損を有する、項目42から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記カルボプラチンが1日目に投与され、ATRタンパク質キナーゼを阻害する前記化合物が2日目に投与される、項目36および42から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記カルボプラチンが1日目に投与され、式A-2の前記化合物が2日目に投与される、項目38、39、および42から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
ATRタンパク質キナーゼを阻害する前記化合物が、2日目に投与される、項目41から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-I:
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
R 1 は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、該単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、R 1 はそれぞれ、1~5つのJ 1 基により任意選択で置換されており、
R 2 は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、該単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、R 2 はそれぞれ、1~5つのJ 2 基により任意選択で置換されており、
Lは、-C(O)NH-または-C(O)N(C 1~6 アルキル)-であり、
nは、0または1であり、
J 1 およびJ 2 は、それぞれ独立して、ハロ、-CN、-NO 2 、-V 1 -Rまたは-(V 2 ) m -Qであり、
V 1 は、0~3つのメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)またはS(O) 2 により、任意選択でおよび独立して置き換えられているC 1~10 脂肪族鎖であり、V 1 は、出現する1~6つのJ V1 により任意選択で置換されており、
V 2 は、0~3つのメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)またはS(O) 2 により、任意選択でおよび独立して置き換えられているC 1~10 脂肪族鎖であり、V 2 は、出現する1~6つのJ V2 により任意選択で置換されており、
mは、0または1であり、
Qは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する9~10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Qはそれぞれ、0~5つのJ Q により任意選択で置換されており、
J V1 またはJ V2 は、それぞれ独立して、ハロゲン、CN、NH 2 、NO 2 、C 1~4 脂肪族、NH(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族) 2 、OH、O(C 1~4 脂肪族)、CO 2 H、CO 2 (C 1~4 脂肪族)、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1~4 脂肪族)、C(O)N(C 1~4 脂肪族) 2 、NHCO(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族)CO(C 1~4 脂肪族)、SO 2 (C 1~4 脂肪族)、NHSO 2 (C 1~4 脂肪族)、またはN(C 1~4 脂肪族)SO 2 (C 1~4 脂肪族)であり、該C 1~4 脂肪族は、ハロにより任意選択で置換されており、
Rは、HまたはC 1~6 脂肪族であり、該C 1~6 脂肪族は、出現する1~4つのNH 2 、NH(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族) 2 、ハロゲン、C 1~4 脂肪族、OH、O(C 1~4 脂肪族)、NO 2 、CN、CO 2 H、CO 2 (C 1~4 脂肪族)、CO(C 1~4 脂肪族)、O(ハロC 1~4 脂肪族)またはハロC 1~4 脂肪族により任意選択で置換されており、
J Q は、それぞれ独立して、ハロ、オキソ、CN、NO 2 、X-Rまたは-(X) p -Q 4 であり、
pは、0または1であり、
Xは、C 1~10 脂肪族であり、該C 1~6 脂肪族の1~3つのメチレン単位は、-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O) 2 またはS(O)により任意選択で置き換えられており、Xは、出現する1~4つのNH 2 、NH(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族) 2 、ハロゲン、C 1~4 脂肪族、OH、O(C 1~4 脂肪族)、NO 2 、CN、CO(C 1~4 脂肪族)、CO 2 H、CO 2 (C 1~4 脂肪族)、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1~4 脂肪族)、C(O)N(C 1~4 脂肪族) 2 、SO(C 1~4 脂肪族)、SO 2 (C 1~4 脂肪族)、SO 2 NH(C 1~4 脂肪族)、SO 2 N(C 1~4 脂肪族) 2 、NHC(O)(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族)C(O)(C 1~4 脂肪族)により任意選択でおよび独立して置換されており、該C 1~4 脂肪族は、出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されており、
Q 4 は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する8~10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Q 4 はそれぞれ、1~5つのJ Q4 により任意選択で置換されており、
J Q4 は、ハロ、CNまたはC 1~4 アルキルであり、最大2つのメチレン単位は、O、NR * 、S、C(O)、S(O)またはS(O) 2 により任意選択で置き換えられており、
Rは、HまたはC 1~4 アルキルであり、該C 1~4 アルキルは、1~4個のハロにより任意選択で置換されており、
R”およびR * は、それぞれ独立して、H、C 1~4 アルキルであるか、または存在せず、該C 1~4 アルキルは、1~4個のハロにより任意選択で置換されている、
項目36、37、および40から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-I-a:
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
環Aは、
であり、
J 5 oは、H、F、Cl、C 1~4 脂肪族、O(C 1~3 脂肪族)またはOHであり、
J 5 pは、
であり、
J 5 p1は、H、C 1~4 脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、J 5 p1は、出現する1~2つのOHまたはハロにより任意選択で置換されており、
J 5 p2は、H、メチル、エチル、CH 2 F、CF 3 またはCH 2 OHであり、
J 2 oは、H、CNまたはSO 2 CH 3 であり、
J 2 mは、H、F、Clまたはメチルであり、
J 2 pは、-SO 2 (C 1~6 アルキル)、-SO 2 (C 3~6 シクロアルキル)、-SO 2 (4~6員のヘテロシクリル)、-SO 2 (C 1~4 アルキル)N(C 1~4 アルキル) 2 または-SO 2 (C 1~4 アルキル)-(4~6員のヘテロシクリル)であり、該ヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、該J 2 pは、出現する1~3つのハロ、OHまたはO(C 1~4 アルキル)により任意選択で置換されている、
項目36、37、および40から50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
環Aが
である、項目51に記載の方法。
(項目53)
環Aが
である、項目51に記載の方法。
(項目54)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-2:
または薬学的に許容されるその塩によって表される、項目51に記載の方法。
(項目55)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-II:
またはその薬学的塩によって表され、
式中、
R 10 は、独立して、フルオロ、クロロまたは-C(J 10 ) 2 CNであり、
J 10 は、独立して、HまたはC 1~2 アルキルであるか、または
出現する2つのJ 10 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~4員の任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、
R 20 は、独立して、H;ハロ;-CN;NH 2 ;出現する0~3つのフルオロにより任意選択で置換されているC 1~2 アルキル;またはC 1~3 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており、
R 3 は、独立して、H;ハロ;出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されているC 1~4 アルキル;C 3~4 シクロアルキル:-CN;またはC 1~3 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており、
R 4 は、独立して、Q 1 またはC 1~10 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大4つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられており;R 4 はそれぞれ、出現する0~5つのJ Q1 により任意選択で置換されているか、または
R 3 およびR 4 は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する5~6員の芳香族環または非芳香族環を形成し;R 3 およびR 4 によって形成される該環は、出現する0~3つのJ Z により任意選択で置換されており、
Q 1 は、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
J z は、独立して、C 1~6 脂肪族、=Oまたはハロであり、
J Q1 は、独立して、-CN;ハロ;=O;Q 2 ;またはC 1~8 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大3つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられており、J Q1 は出現毎に、出現する0~3つのJ R により任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJ Q1 は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成し、出現する2つのJ Q1 によって形成される該環は、出現する0~3つのJ X により任意選択で置換されているか、または
出現する2つのJ Q1 は、Q 1 と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Q 2 は、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素もしくは硫黄からなる群から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
J R は、独立して、-CN;ハロ;=O;→O;Q 3 またはC 1~6 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大3つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられており、J R はそれぞれ、出現する0~3つのJ T により任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJ R は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成し、出現する2つのJ R によって形成される該環は、出現する0~3つのJ X により任意選択で置換されているか、または
出現する2つのJ R は、Q 2 と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Q 3 は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
J X は、独立して、-CN;=O;ハロ;またはC 1~4 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられており、
J T は、独立して、ハロ、-CN;=O;-OH;C 1~6 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられているか、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環であり;J T は、出現毎に、出現する0~3つのJ M により任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJ T は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成するか、または
出現する2つのJ T は、Q 3 と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
J M は、独立して、ハロまたはC 1~6 脂肪族であり、
zは、0、1または2であり、
R a は、独立して、HまたはC 1~4 脂肪族である、
項目36、37、および40から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
R 1 およびR 3 がフルオロである、項目55に記載の方法。
(項目57)
R 4 がQ 1 である、項目55に記載の方法。
(項目58)
Q 1 が、ピペリジニルおよびイミダゾリルからなる群から独立して選択される、項目55に記載の方法。
(項目59)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-3:
または薬学的に許容されるその塩によって表される、項目55に記載の方法。
(項目60)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-II-a:
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
R 10 は、独立して、フルオロ、クロロまたは-C(J 10 ) 2 CNであり、
J 10 は、独立して、HまたはC 1~2 アルキルであるか、または
出現する2つのJ 1 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されている3~4員の炭素環式環を形成し、
R 3 は、独立して、H;クロロ;フルオロ;出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されているC 1~4 アルキル;C 3~4 シクロアルキル;-CNまたはC 1~3 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており、
L 1 は、H;酸素、窒素もしくは硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環;またはC 1~6 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており;L 1 はそれぞれ、C 1~4 脂肪族;-CN;ハロ;-OH;または酸素、窒素もしくは硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環により任意選択で置換されており、
L 2 は、H;酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環;またはC 1~6 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており;L 2 はそれぞれ、C 1~4 脂肪族;-CN;ハロ;-OH;または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環により任意選択で置換されているか、または
L 1 およびL 2 は、それらが結合している窒素と一緒になって、環Dを形成し;環Dは、出現する0~5つのJ G により任意選択で置換されており、
L 3 は、H;C 1~3 脂肪族;またはCNであり、
環Dは、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員のヘテロシクリル環;または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環または部分不飽和二環式環であり、
J G は、独立して、ハロ;-CN;-N(R°) 2 ;=O;3~6員のカルボシクリル;酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~6員のヘテロシクリル;またはC 1~4 アルキル鎖であり、該アルキル鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており;J G はそれぞれ、出現する0~2つのJ K により任意選択で置換されており、
同一原子上に出現する2つのJ G は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成するか、または
出現する2つのJ G は、環Dと一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
J K は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環であり、
zは、0、1または2であり、
R a およびR°は、HまたはC 1~4 アルキルである、
項目55に記載の方法。
(項目61)
R 1 およびR 3 がフルオロである、項目60に記載の方法。
(項目62)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-4:
または薬学的に許容されるその塩によって表される、項目55に記載の方法。
(項目63)
ATRを阻害する前記化合物が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目36、37、および40から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
ATRを阻害する前記化合物が、DNA損傷剤の投与後の約18~約42時間の間に投与される、項目38から63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
ATRを阻害する前記化合物が、DNA損傷剤の投与後の約20~約40時間の間に投与される、項目38から63のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
ATRを阻害する前記化合物が、DNA損傷剤の投与後の約12~約36時間の間に投与される、項目38から63のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
ATRを阻害する前記化合物が、DNA損傷剤の投与後の約18~約36時間の間に投与される、項目38から63のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
ATRを阻害する前記化合物が、DNA損傷剤の投与後の約20~約28時間の間に投与される、項目38から63のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
ATRを阻害する前記化合物が、DNA損傷剤の投与の約24時間後に投与される、項目38から63のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体にDNA損傷剤を投与するステップ、および約12時間後~約48時間後の間に、該被験体に第1の用量のATRタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップ、および
該第1の用量の該化合物を投与した後の約6~約9日の間に、それを必要とする該被験体に第2の用量のATRタンパク質キナーゼを阻害する該化合物を投与するステップ
を含む、方法。
(項目71)
前記DNA損傷剤が1日目に投与される、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記第1の用量が、2日目に投与される、項目70および71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記第2の用量が、9日目に投与される、項目70から72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記DNA損傷剤が、化学療法または放射線処置である、項目70から73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記DNA損傷剤が、独立して、電離放射線、放射線類似作用性ネオカルジノスタチン、白金剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、代謝拮抗薬、アルキル化剤または抗生物質である、項目70から73のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
前記DNA損傷剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンからなる群から選択される白金剤である、項目75に記載の方法。
(項目77)
前記DNA損傷剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよびベロテカンからなる群から選択されるトポI阻害剤である、項目75に記載の方法。
(項目78)
前記DNA損傷剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドからなる群から選択されるトポII阻害剤である、項目75に記載の方法。
(項目79)
前記DNA損傷剤が、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素からなる群から選択される代謝拮抗薬である、項目75に記載の方法。
(項目80)
前記DNA損傷剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、アジリジンおよびプリカマイシンからなる群から選択されるアルキル化剤である、項目75に記載の方法。
(項目81)
前記DNA損傷剤が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、およびStreptomyces科に由来する抗生物質からなる群から選択される抗生物質である、項目75に記載の方法。
(項目82)
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体に白金剤を投与するステップ、および約12時間後~約48時間後の間に、該被験体にATRタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含み、該被験体が、該白金剤による処置に難治性である、方法。
(項目83)
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体に白金剤を投与するステップ、および約12時間後~約48時間後の間に、該被験体にATRタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含み、該被験体が、該白金剤による処置に抵抗性である、方法。
(項目84)
前記白金剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンからなる群から選択される、項目82および83のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
前記白金剤が、シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される、項目82および83のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記増殖性障害ががんである、項目70から85のいずれか一項に記載の方法。
(項目87)
前記がんが、肺がん、消化管がんおよび婦人科がんからなる群から選択される固形腫瘍がんである、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記がんが、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、乳がんまたは卵巣がんである、項目86から87のいずれか一項に記載の方法。
(項目89)
前記がんが、ATMシグナル伝達カスケードに欠損を有する、項目86から88のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
前記がんが、TP53に欠損を有する、項目86から89のいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
前記がんが卵巣がんである、項目86から90のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-I:
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
R 1 は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、該単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、R 1 はそれぞれ、1~5つのJ 1 基により任意選択で置換されており、
R 2 は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、該単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、R 2 はそれぞれ、1~5つのJ 2 基により任意選択で置換されており、
Lは、-C(O)NH-または-C(O)N(C 1~6 アルキル)-であり、
nは、0または1であり、
J 1 およびJ 2 はそれぞれ、独立して、ハロ、-CN、-NO 2 、-V 1 -Rまたは-(V 2 ) m -Qであり、
V 1 は、0~3つのメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)またはS(O) 2 により、任意選択でおよび独立して置き換えられているC 1~10 脂肪族鎖であり、V 1 は、出現する1~6つのJ V1 により任意選択で置換されており、
V 2 は、0~3つのメチレン単位が、O、NR”、S、C(O)、S(O)またはS(O) 2 により、任意選択でおよび独立して置き換えられているC 1~10 脂肪族鎖であり、V 2 は、出現する1~6つのJ V2 により任意選択で置換されており、
mは、0または1であり、
Qは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する9~10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Qはそれぞれ、0~5つのJ Q により任意選択で置換されており、
J V1 またはJ V2 はそれぞれ、独立して、ハロゲン、CN、NH 2 、NO 2 、C 1~4 脂肪族、NH(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族) 2 、OH、O(C 1~4 脂肪族)、CO 2 H、CO 2 (C 1~4 脂肪族)、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1~4 脂肪族)、C(O)N(C 1~4 脂肪族) 2 、NHCO(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族)CO(C 1~4 脂肪族)、SO 2 (C 1~4 脂肪族)、NHSO 2 (C 1~4 脂肪族)、またはN(C 1~4 脂肪族)SO 2 (C 1~4 脂肪族)であり、該C 1~4 脂肪族は、ハロにより任意選択で置換されており、
Rは、HまたはC 1~6 脂肪族であり、該C 1~6 脂肪族は、出現する1~4つのNH 2 、NH(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族) 2 、ハロゲン、C 1~4 脂肪族、OH、O(C 1~4 脂肪族)、NO 2 、CN、CO 2 H、CO 2 (C 1~4 脂肪族)、CO(C 1~4 脂肪族)、O(ハロC 1~4 脂肪族)またはハロC 1~4 脂肪族により任意選択で置換されており、
J Q はそれぞれ、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO 2 、X-Rまたは-(X) p -Q 4 であり、
pは、0または1であり、
Xは、C 1~10 脂肪族であり、該C 1~6 脂肪族の1~3つのメチレン単位は、-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O) 2 またはS(O)により任意選択で置き換えられており、Xは、出現する1~4つのNH 2 、NH(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族) 2 、ハロゲン、C 1~4 脂肪族、OH、O(C 1~4 脂肪族)、NO 2 、CN、CO(C 1~4 脂肪族)、CO 2 H、CO 2 (C 1~4 脂肪族)、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1~4 脂肪族)、C(O)N(C 1~4 脂肪族) 2 、SO(C 1~4 脂肪族)、SO 2 (C 1~4 脂肪族)、SO 2 NH(C 1~4 脂肪族)、SO 2 N(C 1~4 脂肪族) 2 、NHC(O)(C 1~4 脂肪族)、N(C 1~4 脂肪族)C(O)(C 1~4 脂肪族)により任意選択でおよび独立して置換されており、該C 1~4 脂肪族は、出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されており、
Q 4 は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する8~10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Q 4 はそれぞれ、1~5つのJ Q4 により任意選択で置換されており、
J Q4 は、ハロ、CNまたはC 1~4 アルキルであり、最大2つのメチレン単位は、O、NR * 、S、C(O)、S(O)またはS(O) 2 により任意選択で置き換えられており、
Rは、HまたはC 1~4 アルキルであり、該C 1~4 アルキルは、1~4個のハロにより任意選択で置換されており、
R”およびR * は、それぞれ独立して、H、C 1~4 アルキルであるか、または存在せず、該C 1~4 アルキルは、1~4個のハロにより任意選択で置換されている、
項目70から91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-I-a:
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
環Aは、
であり、
J 5 oは、H、F、Cl、C 1~4 脂肪族、O(C 1~3 脂肪族)またはOHであり、
J 5 pは、
であり、
J 5 p1は、H、C 1~4 脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、J 5 p1は、出現する1~2つのOHまたはハロにより任意選択で置換されており、
J 5 p2は、H、メチル、エチル、CH 2 F、CF 3 またはCH 2 OHであり、
J 2 oは、H、CNまたはSO 2 CH 3 であり、
J 2 mは、H、F、Clまたはメチルであり、
J 2 pは、-SO 2 (C 1~6 アルキル)、-SO 2 (C 3~6 シクロアルキル)、-SO 2 (4~6員のヘテロシクリル)、-SO 2 (C 1~4 アルキル)N(C 1~4 アルキル) 2 または-SO 2 (C 1~4 アルキル)-(4~6員のヘテロシクリル)であり、該ヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有し、該J 2 pは、出現する1~3つのハロ、OHまたはO(C 1~4 アルキル)により任意選択で置換されている、
項目70から92のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
環Aが
である、項目93に記載の方法。
(項目95)
環Aが
である、項目93に記載の方法。
(項目96)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-2:
または薬学的に許容されるその塩によって表される、項目93に記載の方法。
(項目97)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-II:
またはその薬学的塩によって表され、
式中、
R 10 は、独立して、フルオロ、クロロまたは-C(J 10 ) 2 CNであり、
J 10 は、独立して、HまたはC 1~2 アルキルであるか、または
出現する2つのJ 10 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~4員の任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、
R 20 は、独立して、H;ハロ;-CN;NH 2 ;出現する0~3つのフルオロにより任意選択で置換されているC 1~2 アルキル;またはC 1~3 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており、
R 3 は、H;ハロ;出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されているC 1~4 アルキル;C 3~4 シクロアルキル:-CN;またはC 1~3 脂肪族鎖から独立して選択され、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており、
R 4 は、独立して、Q 1 またはC 1~10 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大4つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられており;R 4 はそれぞれ、出現する0~5つのJ Q1 により任意選択で置換されているか、または
R 3 およびR 4 は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0~2個のヘテロ原子を有する5~6員の芳香族環または非芳香族環を形成し;R 3 およびR 4 によって形成される該環は、出現する0~3つのJ Z により任意選択で置換されており、
Q 1 は、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
J z は、C 1~6 脂肪族、=Oまたはハロから独立して選択され、
J Q1 は、独立して、-CN;ハロ;=O;Q 2 ;またはC 1~8 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大3つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられており、J Q1 は出現毎に、出現する0~3つのJ R により任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJ Q1 は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成し、出現する2つのJ Q1 によって形成される該環は、出現する0~3つのJ X により任意選択で置換されているか、または
出現する2つのJ Q1 は、Q 1 と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Q 2 は、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
J R は、独立して、-CN;ハロ;=O;→O;Q 3 またはC 1~6 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大3つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられており、J R はそれぞれ、出現する0~3つのJ T により任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJ R は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成し、出現する2つのJ R によって形成される該環は、出現する0~3つのJ X により任意選択で置換されているか、または
出現する2つのJ R は、Q 2 と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Q 3 は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
J X は、独立して、-CN;=O;ハロ;またはC 1~4 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられており、
J T は、独立して、ハロ、-CN;→O;=O;-OH;C 1~6 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z -により任意選択で置き換えられているか、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環であり;J T は出現毎に、出現する0~3つのJ M により任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する2つのJ T は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成するか、または
出現する2つのJ T は、Q 3 と一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
J M は、独立して、ハロまたはC 1~6 脂肪族であり、
zは、0、1または2であり、
R a は、独立して、HまたはC 1~4 脂肪族である、
項目70から91のいずれか一項に記載の方法。
(項目98)
R 1 およびR 3 がフルオロである、項目97に記載の方法。
(項目99)
R 4 がQ 1 である、項目97に記載の方法。
(項目100)
Q 1 が、ピペリジニルおよびイミダゾリルからなる群から独立して選択される、項目97に記載の方法。
(項目101)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-3:
または薬学的に許容されるその塩によって表される、項目97に記載の方法。
(項目102)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-II-a:
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
R 10 は、独立して、フルオロ、クロロまたは-C(J 10 ) 2 CNであり、
J 10 は、独立して、HまたはC 1~2 アルキルであるか、または
出現する2つのJ 1 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されている3~4員の炭素環式環を形成し、
R 3 は、独立して、H;クロロ;フルオロ;出現する1~3つのハロにより任意選択で置換されているC 1~4 アルキル;C 3~4 シクロアルキル;-CNまたはC 1~3 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており、
L 1 は、H;酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環;またはC 1~6 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており;L 1 はそれぞれ、C 1~4 脂肪族;-CN;ハロ;-OH;または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環により任意選択で置換されており、
L 2 は、H;酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環;またはC 1~6 脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており;L 2 はそれぞれ、C 1~4 脂肪族;-CN;ハロ;-OH;または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環により任意選択で置換されているか、または
L 1 およびL 2 は、それらが結合している窒素と一緒になって、環Dを形成し;環Dは、出現する0~5つのJ G により任意選択で置換されており、
L 3 は、H;C 1~3 脂肪族;またはCNであり、
環Dは、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員のヘテロシクリル環;または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子を有する7~12員の完全飽和二環式環または部分不飽和二環式環であり、
J G は、ハロ;-CN;-N(R°) 2 ;=O;3~6員のカルボシクリル;酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~6員のヘテロシクリル;またはC 1~4 アルキル鎖からなる群から独立して選択され、該アルキル鎖の最大2つのメチレン単位は、-O-、-NR a -、-C(O)-または-S(O) z により任意選択で置き換えられており;J G はそれぞれ、出現する0~2つのJ K により任意選択で置換されており、
同一原子上に出現する2つのJ G は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~6員環を形成するか、または
出現する2つのJ G は、環Dと一緒になって、6~10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
J K は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される0~2個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族環または非芳香族環であり、
zは、0、1または2であり、
R a およびR°は、HまたはC 1~4 アルキルである、
項目97に記載の方法。
(項目103)
R 1 およびR 3 がフルオロである、項目102に記載の方法。
(項目104)
ATRを阻害する前記化合物が、式A-4:
または薬学的に許容されるその塩によって表される、項目97に記載の方法。
(項目105)
ATRを阻害する前記化合物が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目70から91のいずれか一項に記載の方法。
(項目106)
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体に、カルボプラチンおよび式A-2によって表される化合物を投与するステップを含み、カルボプラチンの目標AUCが、約3mg/mL・分~約6mg/mL・分の間であり、式A-2の化合物の投与量が、約60mg/m 2 ~約240mg/m 2 の間である方法。
(項目107)
カルボプラチンの前記目標AUCが、約4mg/mL・分である、項目106に記載の方法。
(項目108)
カルボプラチンの前記目標AUCが、約5mg/mL・分である、項目106に記載の方法。
(項目109)
式A-2によって表される化合物の投与量が約90mg/m 2 である、項目106に記載の方法。
(項目110)
式A-2によって表される化合物の投与量が約120mg/m 2 である、項目106に記載の方法。
(項目111)
式A-2によって表される化合物の投与量が約240mg/m 2 である、項目106に記載の方法。
(項目112)
カルボプラチンの前記目標AUCが、約4mg/mL・分であり、式A-2の化合物の投与量が約90mg/m 2 である、項目106に記載の方法。
(項目113)
カルボプラチンの前記目標AUCが、約5mg/mL・分であり、式A-2によって表される化合物の投与量が約90mg/m 2 である、項目106に記載の方法。
(項目114)
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体に、シスプラチンおよび式A-2によって表される化合物を投与するステップを含み、シスプラチンの投与量が、約30mg/m 2 ~約90mg/m 2 の間であり、式A-2の化合物の投与量が、約60mg/m 2 ~約240mg/m 2 の間である、方法。
(項目115)
シスプラチンの投与量が、約40mg/mg/m 2 ~約75mg/m 2 の間であり、式A-2によって表される化合物の投与量が、約90mg/m 2 ~約210mg/m 2 の間である、項目114に記載の方法。
(項目116)
シスプラチンの投与量が約40mg/m 2 である、項目114に記載の方法。
(項目117)
シスプラチンの投与量が約60mg/m 2 である、項目114に記載の方法。
(項目118)
シスプラチンの投与量が約75mg/m 2 である、項目114に記載の方法。
(項目119)
式A-2によって表される化合物の投与量が約90mg/m 2 である、項目114に記載の方法。
(項目120)
式A-2によって表される化合物の投与量が約140mg/m 2 である、項目114に記載の方法。
(項目121)
式A-2によって表される化合物の投与量が約210mg/m 2 である、項目114に記載の方法。
(項目122)
シスプラチンの投与量が、約60mg/m 2 ~約90mg/m 2 の間であり、式A-2によって表される化合物の投与量が、約120mg/m 2 ~約160mg/m 2 の間である、項目114に記載の方法。
(項目123)
シスプラチンの投与量が約75mg/m 2 であり、式A-2によって表される化合物の投与量が約140mg/m 2 である、項目114に記載の方法。
(項目124)
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体にゲムシタビンおよび式A-2によって表される化合物:
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、ゲムシタビンの投与量が、約300~約1200mg/m 2 の間であり、式A-2の化合物の投与量が、約10mg/m 2 ~約240mg/m 2 の間である、方法。
(項目125)
ゲムシタビンの投与量が、約500~約1000mg/m 2 の間であり、式A-2の化合物の投与量が、約18mg/m 2 ~約210mg/m 2 の間である、項目124に記載の方法。
(項目126)
ゲムシタビンの投与量が約500mg/m 2 である、項目124に記載の方法。
(項目127)
ゲムシタビンの投与量が約750mg/m 2 である、項目124に記載の方法。
(項目128)
ゲムシタビンの投与量が約875mg/m 2 である、項目124に記載の方法。
(項目129)
ゲムシタビンの投与量が約1000mg/m 2 である、項目124に記載の方法。
(項目130)
式A-2によって表される前記化合物の投与量が約18mg/m 2 である、項目124に記載の方法。
(項目131)
式A-2によって表される前記化合物の投与量が約36mg/m 2 である、項目124に記載の方法。
(項目132)
式A-2によって表される前記化合物の投与量が約60mg/m 2 である、項目124に記載の方法。
(項目133)
式A-2によって表される前記化合物の投与量が約72mg/m 2 である、項目124に記載の方法。
(項目134)
式A-2によって表される前記化合物の投与量が約90mg/m 2 である、項目124に記載の方法。
(項目135)
式A-2によって表される前記化合物の投与量が約140mg/m 2 である、項目124に記載の方法。
(項目136)
式A-2によって表される前記化合物の投与量が約210mg/m 2 である、項目124に記載の方法。
(項目137)
ゲムシタビンの投与量が、約875mg/m 2 ~1125mg/m 2 であり、式A-2によって表される前記化合物の投与量が、約180mg/m 2 ~約240mg/m 2 の間である、項目124に記載の方法。
(項目138)
ゲムシタビンの投与量が約1000mg/m 2 であり、式A-2によって表される前記化合物の投与量が約210mg/m 2 である、項目124に記載の方法。
(項目139)
式A-2によって表される前記化合物が、DNA損傷剤の投与後の約12~約48時間の間に投与される、項目106から138のいずれか一項に記載の方法。
(項目140)
式A-2によって表される前記化合物が、DNA損傷剤の投与後の約18~約42時間の間に投与される、項目106から138のいずれか一項に記載の方法。
(項目141)
式A-2によって表される前記化合物が、DNA損傷剤の投与後の約20~約40時間の間に投与される、項目106から138のいずれか一項に記載の方法。
(項目142)
式A-2によって表される前記化合物が、DNA損傷剤の投与後の約12~約36時間の間に投与される、項目106から138のいずれか一項に記載の方法。
(項目143)
式A-2によって表される前記化合物が、DNA損傷剤の投与後の約18~約36時間の間に投与される、項目106から138のいずれか一項に記載の方法。
(項目144)
式A-2によって表される前記化合物が、DNA損傷剤の投与後の約20~約28時間の間に投与される、項目106から138のいずれか一項に記載の方法。
(項目145)
式A-2によって表される前記化合物が、DNA損傷剤の投与の約24時間後に投与される、項目106から138のいずれか一項に記載の方法。
(項目146)
前記増殖性障害が、肺がん、乳がん、神経内分泌がんまたは卵巣がんである、項目1から4、15から35、70から85、92から105、114から123、および139から145のいずれか一項に記載の方法。
(項目147)
前記がんが、中皮腫、トリプルネガティブ乳がん、CA125ポジティブ卵巣がんまたは前立腺神経内分泌がんである、項目146に記載の方法。
(項目148)
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体に式A-2によって表される化合物
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、
式A-2によって表される該化合物の投与量が、約120mg/m 2 ~約480mg/m 2 の間である、方法。
(項目149)
式A-2によって表される前記化合物の投与量が約120mg/m 2 である、項目148に記載の方法。
(項目150)
式A-2によって表される前記化合物の投与量が約240mg/m 2 である、項目148に記載の方法。
(項目151)
式A-2によって表される前記化合物の投与量が約480mg/m 2 である、項目148に記載の方法。
(項目152)
式A-2によって表される前記化合物が単剤療法として送達される、項目148から151のいずれか一項に記載の方法。
(項目153)
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体にDNA損傷剤を投与するステップ、および少なくとも約12時間後に、該被験体に第1の用量のATRタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップ、および
該第1の用量の該化合物を投与した少なくとも約6日後に、それを必要とする該被験体に第2の用量のATRタンパク質キナーゼを阻害する該化合物を投与するステップ
を含む、方法。
(項目154)
ATRタンパク質キナーゼを阻害する前記化合物が、少なくとも約24時間後に投与される、項目153に記載の方法。
Claims (18)
- (I)前記増殖性障害ががんである;または:
(II)前記増殖性障害が、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆道がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌および卵巣がんからなる群から選択される、
請求項1に記載の組成物。 - (i)前記がんが、口腔がん、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、皮膚がん、甲状腺がんおよび副腎がんからなる群から選択される固形腫瘍がんである;もしくは:
(ii)前記がんが、口腔がん、***がん、舌がん、口のがんおよび咽頭がんからなる群から選択される口腔がん;肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫からなる群から選択される心臓のがん;気管支原性癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫および中皮腫からなる群から選択される肺がん;食道がん、胃がん、膵臓がん、小腸がんまたは小腸がん、大腸がんまたは大腸がん、結腸がん、結腸-直腸がん、結腸直腸がんおよび直腸がんからなる群から選択される消化管がん;腎臓がん、膀胱がんおよび尿道がん、前立腺がん、および精巣がんからなる群から選択される泌尿生殖器がん;ヘパトーマ、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、および胆道がんからなる群から選択される肝臓がん;骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、および類骨骨腫ならびに巨細胞腫瘍からなる群から選択される骨がん;頭蓋がん、髄膜がんおよび脳がんからなる群から選択される神経系がん;子宮がん、子宮頸部がん、卵巣がん、外陰部がん、膣がんおよび乳がんからなる群から選択される婦人科がん;悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫および皮膚線維腫からなる群から選択される皮膚がん;甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌からなる群から選択される甲状腺がん;甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症2A型、多発性内分泌腫瘍症2B型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫および傍神経節腫;腺様嚢胞癌;ならびに副腎がんからなる群から選択される固形腫瘍がんである、
請求項2に記載の組成物。 - 前記増殖性障害が、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよびトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記増殖性障害が、ATMシグナル伝達経路に1つまたは複数の欠損を有する、請求項1に記載の組成物。
- (I)前記組成物が、前記DNA損傷剤の投与後の17時間10分~42時間50分の間に投与されることを特徴とする;または:
(II)前記組成物が、前記DNA損傷剤の投与後の19時間10分~40時間50分の間に投与されることを特徴とする;または:
(III)前記組成物が、前記DNA損傷剤の投与後の11時間10分~36時間50分の間に投与されることを特徴とする;または:
(IV)前記組成物が、前記DNA損傷剤の投与後の17時間10分~36時間50分の間に投与されることを特徴とする;または:
(V)前記組成物が、前記DNA損傷剤の投与後の19時間10分~28時間50分の間に投与されることを特徴とする;または:
(VI)前記組成物が、前記DNA損傷剤の投与後の24時間後に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。 - 前記組成物が、2日目に投与されることを特徴とする、請求項7に記載の組成物。
- 前記第1の用量が、2日目に投与されることを特徴とする;かつ/または:
前記第2の用量が、9日目に投与されることを特徴とする、
請求項9に記載の組成物。 - 前記増殖性障害ががんである、請求項9に記載の組成物。
- 前記がんが、肺がん、消化管がんおよび婦人科がんからなる群から選択される固形腫瘍がんである;かつ/または:
前記がんが、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、乳がんまたは卵巣がんである;かつ/または:
前記がんが、ATMシグナル伝達カスケードに欠損を有する;かつ/または:
前記がんが、TP53に欠損を有する;かつ/または
前記がんが卵巣がんである、
請求項12に記載の組成物。 - (i)シスプラチンの投与量が、40mg/m2-20%~75mg/m2+20%の間であり、式A-2によって表される化合物の投与量が、90mg/m2-20%~210mg/m2+20%の間である;または:
(ii)シスプラチンの投与量が40mg/m2±20%である;または:
(iii)シスプラチンの投与量が60mg/m2±20%である;または:
(iv)シスプラチンの投与量が75mg/m2±20%である;または:
(v)式A-2によって表される化合物の投与量が90mg/m2±20%である;または:
(vi)式A-2によって表される化合物の投与量が140mg/m2±20%である;または:
(vii)式A-2によって表される化合物の投与量が210mg/m2±20%である;または:
(viii)シスプラチンの投与量が、60mg/m2-20%~90mg/m2+20%の間であり、式A-2によって表される化合物の投与量が、120mg/m2-20%~160mg/m2+20%の間である;または:
(ix)シスプラチンの投与量が75mg/m2±20%であり、式A-2によって表される化合物の投与量が140mg/m2±20%である、
請求項14に記載の組成物。 - 前記増殖性障害が、肺がん、乳がん、神経内分泌がんまたは卵巣がんである、請求項9に記載の組成物。
- 前記がんが、中皮腫、トリプルネガティブ乳がん、CA125ポジティブ卵巣がんまたは前立腺神経内分泌がんである、請求項16に記載の組成物。
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