ES2940121T3 - Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con inhibidores de ATR - Google Patents

Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con inhibidores de ATR Download PDF

Info

Publication number
ES2940121T3
ES2940121T3 ES20180337T ES20180337T ES2940121T3 ES 2940121 T3 ES2940121 T3 ES 2940121T3 ES 20180337 T ES20180337 T ES 20180337T ES 20180337 T ES20180337 T ES 20180337T ES 2940121 T3 ES2940121 T3 ES 2940121T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cells
compound
gemcitabine
cancer
cisplatin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20180337T
Other languages
English (en)
Inventor
John Pollard
Philip Reaper
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2940121T3 publication Critical patent/ES2940121T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Esta invención se refiere a métodos y composiciones para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Más específicamente, esta invención se refiere al tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas con un inhibidor de ATR en combinación con cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con inhibidores de ATR
Antecedentes de la invención
El cáncer de páncreas es el décimo sitio más común de nuevos cánceres y es responsable del 6% de todas las muertes relacionadas con el cáncer. La tasa de supervivencia a 5 años es menor del 5%.
Las terapias actuales incluyen o bien tratamiento neoadyuvante con quimioterapia (por ejemplo, con gemcitabina) y/o radioterapia o bien extirpación quirúrgica seguida de quimioterapia adyuvante (por ejemplo, con gemcitabina) o radioterapia. Aunque la tasa de supervivencia con el tratamiento de gemcitabina aumenta la supervivencia a 5 años desde el 10% hasta el 20%, todavía existe una gran necesidad de mejores terapias para tratar cáncer de páncreas. Se han sometido a prueba varios compuestos terapéuticos en ensayos de fase II y fase III, aunque los resultados no han sido demasiado prometedores. El tipifarnib, un inhibidor de la farnesiltransferasa oral, no mostró una mejora significativa en la supervivencia global cuando se combinó con gemcitabina. De manera similar, el cetuximab, un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGRF), tampoco mostró ningún beneficio clínico cuando se combinó con gemcitabina. Sólo se observó un pequeño aumento de la supervivencia global (6,24 meses frente a 5,91 meses).
El cáncer de pulmón es la segunda forma más común de cáncer y es la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es la forma más común de cáncer de pulmón y representa aproximadamente el 85% de todos los casos de cáncer de pulmón. La mayoría de los pacientes presentan CPCNP avanzado en estadio III o IV con una supervivencia a 5 años del 24% y el 4%, respectivamente. Debido a la naturaleza avanzada de la enfermedad en el momento de la presentación, la resección quirúrgica a menudo no es una opción. Para la mayoría de los pacientes, la terapia implica quimioterapia y/o radioterapia. La selección de la quimioterapia es muy variable según el estadio de la enfermedad, los criterios de desempeño del paciente y la preferencia regional geográfica. En la mayoría de los casos, la quimioterapia se basa en un doblete que incluye un agente de platinación tal como cisplatino o carboplatino y un segundo fármaco citotóxico tal como gemcitabina, etopósido o Taxotere. Para un pequeño número de pacientes, la terapia puede incluir el tratamiento con agentes que se dirigen a proteínas específicas que están mutadas o desreguladas, tales como ALK y EGFR (por ejemplo, crizotinib, gefitinib y erlotinib). Los pacientes se seleccionan para estos tratamientos dirigidos basándose en marcadores genéticos o proteómicos. Se ha evaluado un gran número de agentes en estudios clínicos de CPCNP en estadio avanzado, sin embargo, la mayoría ha mostrado muy poco beneficio con respecto a los tratamientos basados en quimioterapia, con una mediana de supervivencia global normalmente de menos de 11 meses. En el documento WO 2010/071837 A1 se presenta otro enfoque terapéutico. Se da a conocer el uso de inhibidores de ATR en combinación con agentes que dañan el ADN y/o radioterapia para el tratamiento del cáncer, incluyendo cáncer de pulmón.
Por consiguiente, existe una gran necesidad de nuevas estrategias para mejorar los tratamientos del cáncer de páncreas y de pulmón de células no pequeñas.
La cinasa ATR (“relacionada con ATM y Rad3”) es una proteína cinasa involucrada en las respuestas celulares a ciertas formas de daño del ADN (por ejemplo, roturas de doble hebra y estrés de replicación). La cinasa ATR actúa con la cinasa ATM (“ataxia telangiectasia mutada”) y muchas otras proteínas para regular la respuesta de una célula a las roturas del ADN bicatenario y al estrés de replicación, denominada comúnmente respuesta al daño del ADN (“RDA”). La RDA estimula la reparación del ADN, fomenta la supervivencia y detiene la progresión del ciclo celular activando puntos de control del ciclo celular, lo que proporciona tiempo para la reparación. Sin la RDA, las células son mucho más sensibles al daño del ADN y mueren fácilmente por las lesiones del ADN inducidas por procesos celulares endógenos tales como la replicación del ADN o agentes que dañan el ADN exógenos usados comúnmente en la terapia contra el cáncer.
Las células sanas pueden depender de una gran cantidad de proteínas diferentes para la reparación del ADN, incluyendo las cinasas de RDA, ATR y ATM. En algunos casos, estas proteínas pueden compensarse entre sí activando procesos de reparación de ADN funcionalmente redundantes. Por el contrario, muchas células cancerosas albergan defectos en algunos de sus procesos de reparación de ADN, tales como la señalización de ATM y, por tanto, muestran una mayor dependencia de sus proteínas de reparación de ADN intactas restantes, que incluyen ATR.
Además, muchas células cancerosas expresan oncogenes activados o carecen de supresores tumorales clave, y esto puede hacer que estas células cancerosas sean propensas a fases desreguladas de la replicación del ADN, que provocan a su vez daño al ADN. ATR se ha implicado como componente crítico de la RDA en respuesta a la replicación del ADN alterada. Como resultado, estas células cancerosas dependen más de la actividad de ATR para sobrevivir que las células sanas. Por consiguiente, los inhibidores de ATR pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer, ya se usen solos o en combinación con agentes que dañan el ADN, porque desactivan un mecanismo de reparación del ADN que es más importante para la supervivencia celular en muchas células cancerosas que en las células normales sanas.
De hecho, se ha demostrado que la alteración de la función de ATR (por ejemplo, mediante deleción génica) fomenta la muerte de células cancerosas tanto en ausencia como en presencia de agentes que dañan el ADN. Esto sugiere que los inhibidores de ATR pueden ser eficaces como agentes individuales y como potentes sensibilizadores a la radioterapia o quimioterapia genotóxica.
Además, los tumores sólidos suelen contener regiones que son hipóxicas (con bajos niveles de oxígeno). Esto es significativo porque se sabe que las células cancerosas hipóxicas son resistentes al tratamiento, sobre todo al tratamiento con IR, y son muy agresivas. Un motivo para esta observación es que pueden activarse componentes de la RDA en condiciones hipóxicas y también se ha demostrado que las células hipóxicas dependen más de componentes de la RDA para sobrevivir.
Por todos estos motivos, existe la necesidad de desarrollar inhibidores de ATR potentes y selectivos para el tratamiento del cáncer de páncreas, para el tratamiento del cáncer de pulmón y para el desarrollo de agentes que sean eficaces contra células cancerosas tanto hipóxicas como normóxicas.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a usos de inhibidores de ATR para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas. Con respecto al cáncer de páncreas, se dan a conocer métodos de tratamiento de cáncer de páncreas en un paciente (por ejemplo, un ser humano) con el inhibidor de ATR en combinación con gemcitabina y/o radioterapia. Los solicitantes han demostrado la eficacia sinérgica de los inhibidores de ATR en combinación con gemcitabina y/o radioterapia en ensayos clonogénicos y de viabilidad en las líneas celulares de cáncer de páncreas (por ejemplo, PSN-1, MiaPaCa-2 y Panc-1), así como en una línea tumoral primaria (por ejemplo, Panc-M). La alteración de la actividad de ATR se midió evaluando la fosforilación inducida por daño del ADN de Chk1 (Ser 345) y evaluando los focos de daño del ADN y los focos de RAD51 tras la irradiación.
Con respecto al cáncer de pulmón de células no pequeñas, esta invención se refiere a métodos de tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con un inhibidor de ATR en combinación con cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante. Los solicitantes han demostrado la sinergia de los inhibidores de ATR en combinación con cisplatino, etopósido, gemcitabina, oxaplatino e irinotecán en ensayos de viabilidad contra un panel de 35 líneas celulares de cáncer de pulmón humano, así como eficacia demostrada in vivo en un modelo de ratón con cáncer de pulmón en combinación con cisplatino. Por consiguiente, la presente invención se refiere al contenido tal como se reivindica.
Para el fin de la presente invención, cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Breve descripción de las figuras
Figura 1. VE-821 radiosensibiliza células tumorales pancreáticas.
A) Análisis de inmunotransferencia de tipo Western de la inhibición de Chk1.
Se trataron células con gemcitabina 100 nM durante 1 h, se añadió VE-821 1 |iM 1 h más tarde y se irradiaron las células (6 Gy) 1 h después de eso. Se dejaron los fármacos durante la duración del experimento y se lisaron las células 2 h después de la irradiación y se sometieron a análisis mediante inmunotransferencia de tipo Western. B) VE-821 radiosensibiliza células tumorales pancreáticas pero no fibroblastos normales.
Se trataron las líneas celulares de cáncer de páncreas PSN-1, Panc-1, MiaPaCa-2 y fibroblastos MRC5 con concentraciones crecientes de VE-821 durante 96 h en combinación con o sin radiación de 4 Gy 1 h después de la adición de VE-821. Se midió la viabilidad celular después de 8 días y se mostró normalizada con respecto a las células tratadas con DMSO.
C) El VE-821 pautado afecta a la radiosensibilidad.
Se sembraron células PSN-1 en placas como células individuales, se trataron con VE-821 1 |iM en diferentes puntos de tiempo en relación con la irradiación de 4 Gy y se evaluó la formación de colonias después de 10 días. Se determinó la fracción superviviente a 4 Gy para cada una de las pautas de tratamiento teniendo en cuenta la eficiencia de siembra en placa relevante de las células no irradiadas.
D) Supervivencia clonogénica de células de cáncer de páncreas en respuesta a la inhibición de ATR. Se trataron células con VE-821 1 |iM 4 h después de la siembra en placa y 1 h antes de la irradiación. Se retiró el fármaco después de 72 horas y se evaluó la capacidad de formación de colonias después de 10 a 21 días. (n=3). *, P <0,05; **, P <0,01 con respecto al control tratado con DMSO.
Figura 2. VE-821 radiosensibiliza células tumorales pancreáticas en condiciones hipóxicas.
A) Curvas de supervivencia clonogénica de células tratadas con VE-821 1 |iM e irradiación en condiciones hipóxicas. Se transfirieron las células sembradas en placa a hipoxia (el 0,5% de O2) y se aclimataron durante 6 h. Entonces, se añadió VE-821 (1 |iM) 1 h antes de la irradiación y se dejó durante 72 h, tras lo cual se reemplazó el medio. Se transfirieron las células a normoxia 1 h después de la irradiación.
B) Supervivencia clonogénica de las células después de la irradiación con 6 Gy y el tratamiento con VE-821 1 |iM en condiciones óxicas e hipóxicas (el 0,5% de O2), tal como se describió anteriormente y en la figura 1 (n=3). *, P <0,05; **, P <0,01; ***, P <0,001 con respecto al control tratado con DMSO.
Figura 3. VE-821 sensibiliza células de cáncer de páncreas al tratamiento con gemcitabina.
A) Supervivencia clonogénica de células tratadas con gemcitabina y VE-821 1 |iM. Se trataron células con concentraciones crecientes de gemcitabina durante 24 h, seguido de un tratamiento de 72 h con VE-821 1 |iM. Se evaluó la capacidad de formación de colonias después de 10 a 21 días.
B) Supervivencia clonogénica de células tratadas con gemcitabina en hipoxia. Se transfirieron las células sembradas en placa a hipoxia (el 0,5% de O2) y se aclimataron durante 6 h. Entonces, se trataron células con concentraciones crecientes de gemcitabina durante 24 h, seguido de un tratamiento durante 72 h de VE-821 1 |iM. Se transfirieron las células hipóxicas a normoxia 1 h después de la adición de VE-821.
C) Supervivencia clonogénica después del tratamiento con gemcitabina 20 nM y VE-821 en condiciones óxicas e hipóxicas (el 0,5% de O2), tal como se describió anteriormente.
D) Supervivencia clonogénica de células tratadas con gemcitabina e irradiación. Se trataron células PSN-1 y MiaPaCa-2 con gemcitabina 5 nM o 10 nM, respectivamente, durante 24 h, luego se reemplazó el medio y se añadió VE-821 1 |iM desde 1 h antes hasta 72 h después de la irradiación con 4 Gy. Se evaluó la capacidad de formación de colonias después de 10 a 21 días (n=3). *, P <0,05; **, P <0,01; ***, P <0,001 con respecto al control tratado con DMSO.
Figura 4. VE-821 perturba el punto de control del ciclo celular inducido por irradiación en las células de cáncer de páncreas.
Se añadió VE-821 (1 |iM) 1 h antes de la irradiación de 6 Gy y se dejó durante la duración del experimento. Se levantaron las células y se fijaron a las 12 h o 24 h después de la irradiación, se tiñeron con yoduro de propidio y se analizaron para determinar la distribución del ciclo celular mediante citometría de flujo (n = 3)
Figura 5. VE-821 aumenta el número de focos 53BP1 y yH2AX y reduce la formación de focos de RAD51.
Se trataron células con VE-821 1 |iM en diversos puntos de tiempo en relación con la irradiación de 6 Gy, tal como se indicó, y se fijaron 24 h después de la irradiación. Posteriormente, se tiñeron las células para los focos (A) de yH2AX y (B) de 53BP1 y se cuantificó el porcentaje de células con más de 7 y 5 focos por célula, respectivamente. C, para analizar la formación de focos de Rad51, se fijaron las células a las 6 h después de la irradiación y se cuantificó el porcentaje de células con más de 9 focos por célula. Se muestran imágenes representativas a la derecha (n = 3). *, P <0,05
Figuras complementarias.
Figura 1 comp. Efecto del tiempo de incubación de VE-821 sobre la eficiencia de la siembra en placa.
Se sembraron células PSN-1 en placas como células individuales, se trataron con VE-821 1 uM durante diversos periodos de tiempo y se evaluó la formación de colonias después de 10 días.
Figura 2 comp.
VE-821 perturba el punto de control de G2/M inducido por irradiación en células de cáncer de páncreas en condiciones hipóxicas.
Se preincubaron las células en condiciones hipóxicas (el 0,5% de O2) durante 6 h y se añadió VE-821 1 |iM 1 h antes de la irradiación (6 Gy). Se transfirieron las células a normoxia 1 h después de la irradiación y se levantaron y fijaron a las 12 h o 24 h después de la irradiación, se tiñeron con yoduro de propidio y se analizaron para determinar la distribución del ciclo celular mediante citometría de flujo (n = 3).
Figura 1X. Relación dosis-respuesta para la radiosensibilidad inducida por los compuestos 821, 822, 823 y 824. Se realizaron ensayos de supervivencia clonogénica a pequeña escala en células HeLa tratadas con los diferentes inhibidores de ATR a concentraciones crecientes seguidos de irradiación a 6 Gy. Los datos se representan gráficamente como una disminución de la supervivencia clonogénica en relación con las células tratadas con DMSO tanto para células irradiadas (SF 6Gy, línea de color rosa) como para las no irradiadas (eficacia de siembra en placa, PE; línea de color azul). Un alto grado de radiosensibilidad aumentada puede verse como una gran disminución de la supervivencia después de la irradiación acompañada de una pequeña disminución de la supervivencia no irradiada a una concentración de fármaco específica.
Figura 2X. Evaluación de la radiosensibilidad en células tumorales y células normales.
A) Supervivencia clonogénica después del tratamiento farmacológico en ausencia de irradiación. Se sembraron células PSN1 y MiaPaca en placas a bajas densidades, se trataron con los fármacos indicados y se evaluó la supervivencia clonogénica.
B) Supervivencia clonogénica de células PSN1, MiaPaca y MRC5 pretratadas con fármacos de los compuestos 821, 822, 823 y 824 seguido de irradiación. Se sembraron las células en placas a bajas densidades, se trataron con los fármacos indicados 1 h antes de la irradiación y se evaluó la supervivencia clonogénica.
Figura 3X. Evaluación de la dependencia del tiempo de adición y retirada de fármacos de la radiosensibilidad.
Se sembraron células MiaPaca en placas a bajas densidades y se añadió el fármaco en diversos puntos de tiempo en relación con el tratamiento con radiación de 4 Gy: 1 h antes de IR, 5 min después de IR, 2 h o 4 h después de IR; y se retira en diversos puntos de tiempo: 5 min después, 1 h después o 19 h después de IR. Se evaluó la supervivencia clonogénica después de 14 días. Los resultados se muestran como la fracción superviviente a 4 Gy (panel superior) o el porcentaje de radiosensibilización (panel central) en comparación con las células tratadas con DMSO. Las diferentes pautas de tratamiento no provocaron diferencias en la eficiencia de siembra en placa (panel inferior).
Figura 4X. Análisis de focos de daño en el ADN después del tratamiento con el compuesto 822 y la irradiación. A) Evaluación de los focos de gH2AX, 53BP1 a las 24 h después de IR a 6 Gy y de los focos de RAD51 a las 6 h después de IR. Se trataron células MiaPaca con el compuesto 82280 nM 1 h antes o 1 h después de la irradiación y se retiró por lavado el fármaco 5 min después o 1 h después de IR. Se fijaron las células después de 6 h (para los focos de RAD51) o 24 h (para los focos de gH2AX y 53BP1). Se cuantificó el porcentaje de células que contenían más de un cierto número de focos.
B) Transcurso temporal de los focos de daño del ADN. Se trataron células como en A y se fijaron en los puntos de tiempo mostrados, seguido de tinción para los focos de gH2AX, 53BP1 y RAD51. Los datos se muestran como el número medio de focos en un punto de tiempo particular (paneles superiores) o el porcentaje de células que contienen más de un cierto número de focos (paneles inferiores).
Figura 5X. Análisis del ciclo celular de células tratadas con el compuesto 822 después de la irradiación con 6 Gy. Se trataron células PSN1 con el compuesto 82240 nM 1 h antes de la irradiación con 6 Gy en pocillos por triplicado. Se levantaron las células y fijaron en varios puntos de tiempo después de IR, se tiñeron con yoduro de propidio y se analizaron mediante citometría de flujo.
A) Gráficos de histograma del ciclo celular. Los picos ajustados son de color rojo para la fase G1, sombreados para la fase S y verde para la fase G2/M. Se muestra uno de cada tres pocillos para cada punto de tiempo y tratamiento. B) Porcentajes promedio del ciclo celular a lo largo del tiempo. Se obtuvieron valores porcentuales del ciclo celular a partir de gráficos de histograma ajustados (n = 3) y se representaron gráficamente para las células tratadas con control y las tratadas con el compuesto 822.
Figura 6X. Volumen tumoral de MiaPaCa a lo largo del tiempo para el compuesto 822.
Figura 7X y 8X. Volumen tumoral de PSN-1 a lo largo del tiempo para el compuesto 822.
Figura 1Y. Detección de células de cáncer de pulmón: VE-822 actúa de manera sinérgica con compuestos quimiotóxicos a lo largo de un panel de líneas celulares de cáncer de pulmón en un ensayo de viabilidad de células pulmonares
Figura 2Y. Detección de células de cáncer de pulmón: VE-822 presenta una sinergia mayor que el triple con compuestos quimiotóxicos en líneas celulares de cáncer de pulmón en un ensayo de viabilidad celular
Figura 3Y. Detección de células de cáncer de páncreas: VE-822 actúa de manera sinérgica con cisplatino y gemcitabina en líneas celulares de cáncer de páncreas en un ensayo de viabilidad celular
Figura 4Y. Detección de células de cáncer de páncreas: VE-822 muestra una sinergia mayor que el triple con compuestos quimiotóxicos en líneas celulares de cáncer de páncreas en un ensayo de viabilidad celular Figura 5Y. Efecto de VE-822 y cisplatino sobre el volumen tumoral y el peso corporal en un xenoinjerto de CPCNP de adenocarcinoma primario en ratones SCID.
Figura 6Y: Efecto de VE-822 administrado por v.o. q2d a 10, 30 o 60 mg/kg en combinación con gemcitabina (15 mg/kg por vía i.v. q3d) sobre el volumen tumoral de ratones portadores de xenoinjertos de cáncer de páncreas PSN1.
Descripción detallada de la invención
Se dan a conocer métodos para tratar cáncer de páncreas en un paciente mediante la administración al paciente de un inhibidor de ATR en combinación con otro tratamiento conocido del cáncer de páncreas. Un aspecto de la invención incluye la administración del inhibidor de ATR en combinación con gemcitabina. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas comprende una de las siguientes líneas celulares: PSN-1, MiaPaCa-2 o Panc-1. Según otro aspecto, el cáncer comprende la línea tumoral primaria Panc-M.
La invención proporciona métodos para tratar cáncer (es decir, cáncer de pulmón de células no pequeñas) en un paciente mediante la administración al paciente de un inhibidor de ATR en combinación con radioterapia.
Otro aspecto de la invención proporciona métodos para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas en un paciente mediante la administración al paciente de un inhibidor de ATR en combinación con cisplatino o carboplatino, etopósido y/o radiación ionizante. Los solicitantes han demostrado la sinergia de los inhibidores de ATR en combinación con cisplatino, etopósido, gemcitabina, oxaliplatino e irinotecán en ensayos de viabilidad contra un panel de 35 líneas celulares de cáncer de pulmón humano, así como eficacia demostrada in vivo en un modelo de ratón con cáncer de pulmón en combinación con cisplatino. Esta invención también se refiere al uso de inhibidores de ATR en combinación con cisplatino o carboplatino, etopósido y/o radiación ionizante para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas.
En la tabla 1 a continuación se muestran ejemplos de inhibidores de ATR:
Tabla 1
Figure imgf000006_0001
Los términos que se refieren a los compuestos 821 y 822 son intercambiables con VE-821 y VE-822, respectivamente. Para el fin de la presente invención, el inhibidor de ATR es el 822, respectivamente VE-822.
También se da a conocer un método de tratamiento del cáncer de páncreas mediante la administración a las células de cáncer de páncreas del inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1 en combinación con una o más terapias contra el cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor de ATR se combina con quimiorradioterapia, quimioterapia y/o radioterapia. Tal como entenderá un experto en la técnica, la quimiorradioterapia se refiere a un régimen de tratamiento que incluye tanto quimioterapia (tal como gemcitabina) como radiación. En algunas realizaciones, la quimioterapia es gemcitabina.
Aún otro aspecto da a conocer un método para aumentar la sensibilidad de las células de cáncer de páncreas a una terapia contra el cáncer seleccionada entre gemcitabina o radioterapia mediante la administración de un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1 en combinación con la terapia contra el cáncer.
En algunas realizaciones, la terapia contra el cáncer es gemcitabina. En otras realizaciones, la terapia contra el cáncer es radioterapia. En aún otra realización, la terapia contra el cáncer es quimiorradioterapia.
Otro aspecto proporciona un método de inhibición de la fosforilación de Chk1 (Ser 345) en una célula de cáncer de páncreas que comprende administrar un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1 después del tratamiento con gemcitabina (por ejemplo, 100 nM) y/o radiación (por ejemplo, 6 Gy) a una célula de cáncer de páncreas.
Otro aspecto proporciona un método de radiosensibilización de células tumorales PSN-1, MiaPaCa-2 o PancM hipóxicas mediante la administración de un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1 a la célula tumoral en combinación con radioterapia.
Otro aspecto más proporciona un método de sensibilización de células tumorales PSN-1, MiaPaCa-2 o PancM hipóxicas mediante la administración de un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1 a la célula tumoral en combinación con gemcitabina.
Otro aspecto proporciona un método de sensibilización de células tumorales PSN-1 y MiaPaCa-2 a la quimiorradioterapia mediante la administración de un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1 a las células tumorales en combinación con quimiorradioterapia.
Se da a conocer un método de alteración de puntos de control del ciclo celular inducidos por daño mediante la administración de un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1 en combinación con radioterapia a una célula de cáncer de páncreas.
También se da a conocer un método de inhibición de la reparación del daño del ADN mediante recombinación homóloga en una célula de cáncer de páncreas mediante la administración de un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1 en combinación con uno o más de los siguientes tratamientos: quimiorradioterapia, quimioterapia y radioterapia.
En algunas realizaciones, la quimioterapia es gemcitabina.
Además se da a conocer un método de inhibición de la reparación del daño del ADN mediante recombinación homóloga en una célula de cáncer de páncreas mediante la administración de un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1 en combinación con gemcitabina y radioterapia.
En algunas realizaciones, las células de cáncer de páncreas se derivan de una línea de células pancreáticas seleccionada de PSN-1, MiaPaCa-2 o Panc-1.
Las células de cáncer de páncreas pueden estar en un paciente con cáncer. En otras realizaciones, las células cancerosas forman parte de un tumor.
La invención proporciona métodos para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas en un paciente mediante la administración al paciente de un inhibidor de ATR en combinación con otros tratamientos conocidos de cáncer de pulmón de células no pequeñas. Un aspecto de la invención incluye administrar a un paciente un inhibidor de ATR en combinación con cisplatino o carboplatino, etopósido y/o radiación ionizante.
Otro aspecto proporciona un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas mediante la administración a un paciente de un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1 en combinación con una o más terapias contra el cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor de ATR se combina con quimiorradioterapia, quimioterapia y/o radioterapia. Tal como entenderá un experto en la técnica, la quimiorradioterapia se refiere a un régimen de tratamiento que incluye tanto quimioterapia (tal como cisplatino, carboplatino o etopósido) como radiación. En algunas realizaciones, la quimioterapia comprende cisplatino o carboplatino y etopósido.
Aún otro aspecto proporciona un método para aumentar la sensibilidad de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas a una terapia contra el cáncer seleccionada de cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante mediante la administración a un paciente de un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1 en combinación con una o más terapias contra el cáncer.
En algunas realizaciones, la terapia contra el cáncer es cisplatino o carboplatino. En otras realizaciones, la terapia contra el cáncer es radioterapia. En aún otra realización, la terapia contra el cáncer es etopósido.
En algunas realizaciones, la terapia contra el cáncer es una combinación de cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante. En algunas realizaciones, la terapia contra el cáncer es cisplatino o carboplatino y etopósido. En otras realizaciones, la terapia contra el cáncer es cisplatino o carboplatino y etopósido y radiación ionizante. En aún otras realizaciones, la terapia contra el cáncer es cisplatino o carboplatino y radiación ionizante.
Otro aspecto proporciona un método de inhibición de la fosforilación de Chk1 (Ser 345) en una célula de cáncer de pulmón de células no pequeñas que comprende administrar a un paciente un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1. En algunas realizaciones, el inhibidor de ATR se administra en combinación con gemcitabina (por ejemplo, 100 nM), cisplatino o carboplatino, etopósido, radiación ionizante o radiación (por ejemplo, 6 Gy) a una célula de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
En otras realizaciones, las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas se encuentran en un paciente con cáncer.
Los inhibidores de ATR son
Figure imgf000008_0001
En el marco de la presente invención, en lo que se refiere al cáncer de pulmón de células no pequeñas, el inhibidor de ATR es el 822.
Usos
Se da a conocer el uso de un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1 en combinación con gemcitabina y radioterapia para tratar cáncer de páncreas.
La invención se refiere al uso de un inhibidor de ATR seleccionado del compuesto 822 de la tabla 1 en combinación con cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas. En el marco de la presente invención, el inhibidor de ATR es el compuesto VE-822.
Fabricación de medicamentos
Se da a conocer el uso de un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto de la tabla 1 en combinación con gemcitabina y radioterapia para la fabricación de un medicamento para tratar cáncer de páncreas.
En un aspecto, la invención también proporciona el uso de un inhibidor de ATR seleccionado del compuesto 822 o VE-822 de la tabla 1 en combinación con cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante para la fabricación de un medicamento para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas.
El inhibidor de ATR es el compuesto VE-822.
Ejemplos
Los ejemplos son sólo con fines de ilustración. Los ejemplos que se refieren a cáncer de páncreas o el compuesto 821 se mencionan sólo con fines ilustrativos y no forman parte de la presente invención. Los ejemplos que se refieren a cáncer de pulmón de células no pequeñas y el compuesto 822 son ilustrativos de la presente invención. Ensayos de viabilidad celular
Se sembraron células MiaPaCa-2, PSN-1, Panc1 y MRC5 (5 x 104) en placas de 96 pocillos y después de 4 h se trataron con concentraciones crecientes de VE-821 1 h antes de la irradiación con una dosis única de 6 Gy. Se reemplazó el medio 96 h después de la irradiación, punto en el que se midió la viabilidad usando el ensayo Alamar Blue (sustrato de resazurina, SIGMA). Se permitió que las células proliferasen y se analizó la viabilidad celular de nuevo el día 8 para las diferentes condiciones de tratamiento. Se normalizaron la viabilidad celular y la fracción superviviente con respecto al grupo no tratado (control).
Ensayo de supervivencia clonogénica
Se sembraron células con crecimiento en fase logarítmica por triplicado en placas de cultivo tisular de 6 pocilios en condiciones óxicas (el 21% de O2) o hipóxicas (el 0,5% de O2) usando una cámara InVivo2 300 (Ruskinn Technology, R.U.). Se incubaron las células durante 6 horas antes de la irradiación con oxia o hipoxia usando cámaras herméticamente selladas. Se alcanzó el nivel de O2 objetivo en el plazo de 6 h desde la gasificación y se mantuvo durante la irradiación, según se confirmó mediante una sonda de oxígeno OxyLite (Oxford Optronix). Se expusieron las células irradiadas con hipoxia a normoxia 1 h después de la irradiación. Como patrón, se añadió VE-821 (1 pM) 1 h antes de la irradiación (6 Gy) y se retiró por lavado 72 h después de la irradiación. Para los experimentos de quimioterapia, se expusieron las células inicialmente a concentraciones crecientes de gemcitabina (5, 10 y 20 nM) durante 24 h antes de la adición de VE-821 (1 pM) durante otras 72 h. También se examinó el efecto de la combinación triple de irradiación con VE-821 y gemcitabina. Se incubaron las células durante 10-21 días hasta que se tiñeron las colonias con violeta cristal al 0,5% y se contaron en un contador de colonias automático CellCount (Oxford Optronix). Se calculó la supervivencia clonogénica y se ajustaron los datos en GraphPad Prism 4.0 (GraphPad Software, CA).
Inmunotransferencia de tipo Western
Se expusieron células MiaPaCa-2 y PSN-1 a gemcitabina y/o al fármaco VE-821 1 pM 1 h antes de la irradiación con una dosis única de 6 Gy. Se lisaron las células en tampón RIPA 2 h después de la irradiación y se sometieron a electroforesis SDS-PAGE e inmunotransferencia. Se usó quimioluminiscencia (SuperSignal, Millipore) y exposición de película para detectar la unión del anticuerpo. Se digitalizó la película expuesta y se ensamblaron las figuras usando Microsoft PowerPoint.
Análisis de focos nucleares
Se trataron células en crecimiento en placas de 96 pocillos con el fármaco VE-821 1 pM 1 h antes de la irradiación con 6 Gy y se fijaron en formaldehído al 3% en múltiples puntos de tiempo. Posteriormente, se permeabilizaron las células y se bloquearon en PBS con Triton al 0,1%, BSA al 1% (p/v). Se incubaron las células con anticuerpo primario durante la noche a 4°C y después de un lavado con PBS se incubaron con anticuerpo secundario marcado con fluorescencia seguido de un lavado con PBS y tinción nuclear con DAPI. Se adquirieron imágenes y se cuantificaron los focos usando un software de análisis y microscopio de epifluorescencia automatizado IN Cell Analyzer 1000 (GE Healthcare, Cahlfont St. Giles, R.U.)
Análisis del ciclo celular
Se trataron células en crecimiento en placas de 6 pocillos con el fármaco VE-821 1 pM 1 h antes de la irradiación con 6 Gy. Se incubaron las células durante 6 h antes de la irradiación con oxia (el 21% de O2) o hipoxia (el 0,5% de O2) usando cámaras herméticamente selladas. En múltiples puntos de tiempo, se levantaron las células en tripsina y se fijaron en etanol al 70% y se almacenaron a 4°C. Se incubaron las células con yoduro de propidio (50 pg/ml en PBS que contenía ARNasa 200 pg/ml) durante 1 h a temperatura ambiente y se analizaron mediante citometría de flujo (FACSort, Becton Dickinson). Se cuantificó la fase del ciclo celular usando el software ModFit Cell Cycle Analysis.
Siembra de células y adición de compuestos para la detección de células de cáncer de pulmón
Se sembraron todas las líneas celulares en 30 pl de medio de cultivo tisular que contenía FBS al 10% en placas de ensayo de fondo opaco de 384 pocillos. La densidad de siembra se basó en la tasa de crecimiento logarítmico de cada línea celular. Después de 24 horas, se añadieron disoluciones madre de compuesto a cada pocillo para proporcionar una matriz que consistía en 5 concentraciones para VE-822 y 6 concentraciones para compuestos quimiotóxicos. Cada pocillo contiene o bien un agente solo o bien una combinación de ambos agentes. El intervalo de concentración final para VE-822 fue de 25 nM-2 pM. Los intervalos de concentración de los compuestos quimiotóxicos fueron los siguientes: etopósido, 10 nM-10 pM; gemcitabina, 0,16 nM-160 nM; cisplatino, 20 nM-20 pM; oxaliplatino, 40 nM-40 pM; irinotecán (SN-38), 0,12 nM-120 nM. Entonces, se incubaron las células durante 96 horas a 37°C en una atmósfera del 5% de CO2 y el 95% de humedad.
Siembra de células y adición de compuestos para la detección de células de cáncer de páncreas
Se sembraron todas las líneas celulares en 30 pl de medio de cultivo tisular que contenía FBS al 10% en placas de fondo opaco de 384 pocillos. La densidad de siembra se basó en la tasa de crecimiento logarítmico de cada línea celular. Después de 24 horas, se añadieron disoluciones madre de compuesto a cada pocillo para proporcionar una matriz que consistía en 9 concentraciones para VE-822 y 7 concentraciones para gemcitabina y cisplatino. Cada pocillo contiene o bien un agente solo o bien una combinación de ambos agentes. Los intervalos de concentración final fueron los siguientes: VE-822, 0,3 nM-2 pM; gemcitabina, 0,3 nM-0,22 pM; cisplatino, 30 nM-20 pM. Entonces, se incubaron las células durante 96 horas a 37°C en una atmósfera del 5% de CO2 y el 95% de humedad.
Ensayo de viabilidad celular
Este ensayo mide el número de células viables en un cultivo basándose en la cuantificación de ATP, que está presente en las células metabólicamente activas.
Se preparó el reactivo CellTiter-Glo (Promega, Madison, WI, EE.UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se añadió 96 horas después de la adición del compuesto (25 |il/pocillo) para medir la viabilidad celular. Se midió la señal de luminiscencia con el lector de placas automático PHERAStarFS (BMG Labtech, Cary, NC, EE.UU.). Se detectaron todas las líneas celulares por duplicado.
Se normalizaron los valores de CellTiter-Glo (CTG) de luminiscencia sin procesar con respecto al valor de CTG medio para las muestras de control negativo tratadas con DMSO en cada placa de ensayo. Se calcularon los valores de CI 50 de compuesto quimiotóxico solo usando valores de supervivencia celular normalizados con respecto a DMSO para las muestras tratadas con compuesto quimiotóxico solo. Para determinar la fracción de supervivencia celular en presencia de VE-822, se normalizaron los valores de CTG sin procesar con respecto al valor de CTG medio para las muestras expuestas a la misma concentración de VE-822 en ausencia del compuesto quimiotóxico. Se calcularon los valores de CI50 del compuesto quimiotóxico tratado con VE-822 usando valores de supervivencia celular normalizados con respecto a VE-822 para todas las muestras tratadas con el compuesto quimiotóxico a una concentración dada de VE-822. Se usó una reducción de 3 veces o más en CI50 para identificar efectos fuertemente sinérgicos entre VE-822 y compuestos quimiotóxicos.
Modelo de xenoinjerto de CPCNP de adenocarcinoma primario
Se extirpó tejido tumoral de un paciente con un adenocarcinoma poco diferenciado. Este tejido tumoral se implantó por vía subcutánea en el flanco de un ratón SCID y se sometió a pases dos veces antes de las pruebas con compuestos. Para las pruebas con compuestos, se implantó tejido tumoral de pase dos por vía subcutánea en el flanco de ratones SCID y los tumores crecieron hasta un volumen de aproximadamente 200 mm3. Se dosificó cisplatino solo a o bien 1 o bien 3 mg/kg por vía i.p., una vez a la semana (i.p., q7d, el día 2 de cada semana) durante dos semanas. Se dosificó VE-822 como una disolución sola a 60 mg/kg por v.o. en 4 días consecutivos por ciclo semanal (qd4, dosificado los días 1, 2, 3 y 4 cada semana). Dos grupos de combinación recibieron cisplatino a 1 o 3 mg/kg más VE-822 a 60 mg/kg por v.o. con la misma pauta que el grupo de agente individual. Un grupo de control recibió vehículo solo (10% de vitamina E TPGS en agua, por v.o. qd4). Se detuvo cualquier tratamiento con el fármaco el día 28. Se sacrificaron los grupos de vehículo, cisplatino (1 mg/kg) y VE-822 (60 mg/kg) y se monitorizó el resto durante 40 días más para evaluar el nuevo crecimiento tumoral.
Modelo de xenoinjerto de cáncer de páncreas PSN1
Se implantaron células PSN1 (1 x 106 células por ratón) como una mezcla en Matrigel (100 |il por ratón) en el flanco de ratones MF1 desnudos hembra y se hicieron crecer hasta un volumen de aproximadamente 200 mm3 antes de la administración del compuesto. Se dosificó gemcitabina sola a 15 mg/kg por vía i.p., una vez cada tres días (i.p., q3d) en metilcelulosa al 0,5% en agua durante un máximo de 10 ciclos. Se dosificó VE-822, como una suspensión en metilcelulosa al 0,5% en agua, solo a o bien 10, 30 o bien 60 mg/kg por v.o. cada dos días durante 28 días (v.o., q2d). Tres grupos de combinación recibieron gemcitabina a 15 mg/kg más VE-822 a o bien 10, 30 o bien 60 mg/kg por v.o. con la misma pauta que los grupos de agente individual. Un grupo de control recibió vehículo solo (metilcelulosa al 0,5% por vía i.p. q3d). Se detuvo cualquier tratamiento con fármaco el día 30. Los grupos de vehículo y VE-822 se sacrificaron el día 13 debido a los volúmenes tumorales excesivos.
RESULTADOS
Los compuestos VE-821 y VE-822 sensibilizan células de cáncer de páncreas a la radioterapia
El compuesto VE-821 inhibe la fosforilación de Chk1 (Ser 345) después del tratamiento con gemcitabina (100 nM), radiación (6 Gy) o ambos (véase la figura 1A). El compuesto VE-821 radiosensibiliza células tumorales pancreáticas pero no células normales. Cuando se irradiaron las células en presencia del compuesto VE-821, se observó una disminución de la fracción superviviente y este efecto de radiosensibilización aumentó a medida que se extendía el tiempo de incubación con fármaco después de la irradiación (véase la figura 1C).
El compuesto VE-821 radiosensibiliza células tumorales PSN-1, MiaPaCa-2 y PancM en condiciones hipóxicas (véanse las figuras 2A-B). El compuesto VE-821 también sensibiliza células cancerosas normóxicas e hipóxicas a la gemcitabina (véanse las figuras 3B-C). El compuesto VE-821 potencia el efecto de la quimiorradioterapia en células cancerosas PSN-1 y MiaPaCa-2 (véase la figura 3D). El compuesto VE-821 altera los puntos de control del ciclo celular inducidos por daño (véase la figura 2 complementaria). El compuesto VE-821 inhibe la reparación del daño del ADN por recombinación homóloga (véanse las figuras 5A, 5B y 5C).
Los resultados para los compuestos 821 y 822 se muestran en las figuras 1X a 8X y 1Y a 6Y. VE-821 y VE-822 sensibilizan células cancerosas a la radioterapia (véanse las figuras 1X-5X).
VE-822 potencia los efectos antitumorales de las terapias contra el cáncer en modelos de xenoinjerto
VE-822 potencia los efectos antitumorales de la radiación ionizante en un modelo de xenoinjerto de cáncer de páncreas MiaPaCa (véase la figura 6X) y en un modelo de xenoinjerto de cáncer de páncreas PSN-1 (véanse las figuras 7X y 8X).
VE-822 potencia los efectos antitumorales del cisplatino en un modelo de xenoinjerto de CPCNP de adenocarcinoma primario. La figura 5Y muestra el efecto de VE-822 y cisplatino sobre el volumen tumoral y el peso corporal en un xenoinjerto de CPCNP de adenocarcinoma primario en ratones SCID. Los datos son la media eem, n = 9-10. Los círculos rellenos de color negro son tratamientos con vehículo; los rombos rellenos de color rojo son el tratamiento con cisplatino (1 mg/kg, q7d); los rombos rellenos de color azul son el tratamiento con cisplatino (3 mg/kg, q7d); los cuadrados rellenos de color verde son el tratamiento con VE-822 (60 mg/kg, qd4); los triángulos vacíos de color verde son cisplatino (1 mg/kg) y VE-822 (60 mg/kg, qd4); los triángulos vacíos de color azul son cisplatino (3 mg/kg) y VE-822 (60 mg/kg, qd4) (véase la figura 5Y).
VE-822 también potencia los efectos antitumorales de la gemcitamina en un modelo de xenoinjerto de cáncer de páncreas PSN1. La figura 6Y muestra el efecto de VE-822 administrado por v.o. q2d a 10, 30 o 60 mg/kg en combinación con gemcitabina (15 mg/kg, por vía i.p. q3d) sobre el volumen tumoral de ratones portadores de xenoinjertos de cáncer de páncreas PSN1. Los datos mostrados son el volumen tumoral medio EEM (n = 8 por grupo). Los círculos rellenos de color rojo son el tratamiento con VE-822; los cuadrados rellenos de color negro son tratamientos con vehículo; los círculos rellenos de color verde son el tratamiento con gemcitabina; los círculos rellenos de color azul son tratamiento con gemcitabina y VE-822 (10 mg/kg); los círculos rellenos de color rojo son tratamiento con gemcitabina y VE-822 (30 mg/kg); los círculos rellenos de color rosa son tratamiento con gemcitabina y VE-822 (60 mg/kg);
VE-822 actúa de manera sinérgica con compuestos quimiotóxicos en un panel de líneas celulares de cáncer de pulmón
El mapa de calor representa el cambio máximo en CI50 de cada compuesto quimiotóxico logrado cuando se combina con VE-822 durante 96 horas. Los colores representan un intervalo de cambio de CI50 de -10 (antagonismo, color azul) a 10 (sinergia, color rojo) (véase la figura 1Y). VE-822 presenta una sinergia mayor que el triple con cisplatino, etopósido, gemcitabina, oxaplatino e irinotecán en líneas celulares de cáncer de pulmón (véase la figura 2Y).
VE-822 actúa de manera sinérgica con cisplatino y gemcitabina en líneas celulares de cáncer de páncreas.
El mapa de calor representa el cambio máximo en CI50 de cada compuesto quimiotóxico logrado cuando se combina con VE-822 durante 96 horas. Los colores representan un intervalo de cambio de CI50 de -10 (antagonismo, color azul) a 10 (sinergia, color rojo) (véase la figura 3Y).

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Un compuesto de fórmula 822:
    Figure imgf000012_0001
    en combinación con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos adicionales: gemcitabina, cisplatino, carboplatino, etopósido y radiación ionizante, para su uso en un método de tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas en un paciente.
  2. 2. El compuesto de fórmula 822 en combinación con una terapia contra el cáncer seleccionada del grupo que consiste en cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante, para su uso según la reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que la terapia contra el cáncer es cisplatino o carboplatino y etopósido.
  4. 4. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que la terapia contra el cáncer es cisplatino o carboplatino y etopósido y radiación ionizante.
  5. 5. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que la terapia contra el cáncer es radiación ionizante.
  6. 6. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que la terapia contra el cáncer es etopósido.
  7. 7. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que la terapia contra el cáncer es cisplatino o carboplatino.
  8. 8. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que la terapia contra el cáncer es gemcitabina.
ES20180337T 2011-09-30 2012-10-01 Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con inhibidores de ATR Active ES2940121T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161542084P 2011-09-30 2011-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2940121T3 true ES2940121T3 (es) 2023-05-03

Family

ID=47019166

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20180337T Active ES2940121T3 (es) 2011-09-30 2012-10-01 Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con inhibidores de ATR
ES12772860T Active ES2899880T3 (es) 2011-09-30 2012-10-01 Tratamiento de cáncer de páncreas y cáncer de pulmón de células no pequeñas con inhibidores de ATR

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12772860T Active ES2899880T3 (es) 2011-09-30 2012-10-01 Tratamiento de cáncer de páncreas y cáncer de pulmón de células no pequeñas con inhibidores de ATR

Country Status (16)

Country Link
US (3) US20130089626A1 (es)
EP (2) EP3733185B1 (es)
JP (4) JP6162126B2 (es)
KR (1) KR102056586B1 (es)
CN (3) CN103957917A (es)
AU (3) AU2012315384B2 (es)
BR (1) BR112014007690B1 (es)
CA (2) CA3089792C (es)
ES (2) ES2940121T3 (es)
IL (1) IL231813B (es)
IN (1) IN2014CN02501A (es)
MX (2) MX2014003785A (es)
RU (2) RU2018108589A (es)
SG (2) SG10201602515QA (es)
WO (1) WO2013049859A1 (es)
ZA (1) ZA201402627B (es)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG172248A1 (en) 2008-12-19 2011-07-28 Vertex Pharma Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
CA2798763A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569284B1 (en) 2010-05-12 2015-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
WO2011143399A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9062008B2 (en) 2010-05-12 2015-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2011143419A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
NZ605627A (en) 2010-06-23 2015-06-26 Vertex Pharma Pyrrolo-pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
WO2012138938A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012178123A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8765751B2 (en) 2011-09-30 2014-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8846686B2 (en) 2011-09-30 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP3878851A1 (en) 2011-09-30 2021-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN103957917A (zh) 2011-09-30 2014-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 用atr抑制剂治疗胰腺癌和非小细胞肺癌
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776419B1 (en) 2011-11-09 2016-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
PL2833973T3 (pl) * 2012-04-05 2018-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Związki użyteczne jako inhibitory kinazy ATR i ich terapie skojarzone
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
WO2014062604A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
BR112015012454B1 (pt) 2012-12-07 2022-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compostos inibidores de atr quinase, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US9663519B2 (en) 2013-03-15 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9644037B2 (en) 2013-10-18 2017-05-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies that specifically bind ataxia telangiectasia-mutated and RAD3-related kinase phosphorylated at position 1989 and their use
SG11201604519PA (en) 2013-12-06 2016-07-28 Vertex Pharma 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
EP3152212B9 (en) 2014-06-05 2020-05-27 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
WO2015195740A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
TWI656121B (zh) 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
US20190000850A1 (en) * 2015-02-09 2019-01-03 The Regents Of The University Of California Combination cancer therapy
US11464774B2 (en) * 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
US10570119B2 (en) 2016-01-11 2020-02-25 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (ATR)
US11730734B2 (en) 2016-09-12 2023-08-22 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Use of ATR and Chk1 inhibitor compounds
EA039513B1 (ru) * 2017-01-09 2022-02-04 Селатор Фармасьютикалз, Инк. Ингибитор атаксии-телеангиэкстазии и rad3-родственного белка (atr) и содержащие его липосомные композиции
WO2018153972A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens
JOP20190197A1 (ar) 2017-02-24 2019-08-22 Bayer Pharma AG مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر
AR110995A1 (es) 2017-02-24 2019-05-22 Bayer Ag Combinación de inhibidores de quinasa atr con sal de radio-223
WO2018153971A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
EP3661560A1 (en) 2017-08-04 2020-06-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
WO2019110586A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Bayer Aktiengesellschaft Predictive markers for atr kinase inhibitors
CN111526889B (zh) * 2017-12-29 2023-06-02 沃泰克斯药物股份有限公司 使用atr抑制剂治疗癌症的方法
WO2020064971A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 antagonist, an atr inhibitor and a platinating agent for the treatment of cancer
EP3866785A1 (en) 2018-10-15 2021-08-25 Merck Patent GmbH Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors
CA3116230A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
US11801246B2 (en) 2018-11-09 2023-10-31 East Tennessee State University Research Foundatio Methods of treating ischemic disease by administering an ATR kinase inhibitor
US20220274929A1 (en) * 2019-02-25 2022-09-01 The Regents Of The University Of California Thiosemicarbazone compounds and uses thereof
EP4237421A1 (en) 2020-11-02 2023-09-06 Trethera Corporation Crystalline forms of a deoxycytidine kinase inhibitor and uses thereof
CN113073139A (zh) * 2021-04-06 2021-07-06 浙江大学 一种胰腺癌肿瘤标志物及其应用
CN115300512B (zh) * 2022-08-05 2024-01-12 华中科技大学同济医学院附属协和医院 Atr抑制剂ve-822在治疗肺腺癌中的应用

Family Cites Families (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309430A (en) 1980-06-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same
JPS62270623A (ja) 1985-12-07 1987-11-25 Daicel Chem Ind Ltd ビス（４−アミノフエニル）ピラジンおよびその製法、ならびにポリイミドおよびその製法
JPS63208520A (ja) 1987-02-26 1988-08-30 Terumo Corp ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤
US5329012A (en) 1987-10-29 1994-07-12 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
JP2597917B2 (ja) 1990-04-26 1997-04-09 富士写真フイルム株式会社 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5572248A (en) 1994-09-19 1996-11-05 Teleport Corporation Teleconferencing method and system for providing face-to-face, non-animated teleconference environment
EP0914318A1 (en) 1996-05-11 1999-05-12 Kings College London Pyrazines
JP2002241379A (ja) 1997-03-21 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体
AU2790999A (en) 1998-03-03 1999-09-20 Merck & Co., Inc. Fused piperidine substituted arylsulfonamides as beta3-agonists
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
TW548275B (en) 1998-07-16 2003-08-21 Shionogi & Co A pyrimidine derivative having antiturnor activity
US7023913B1 (en) 2000-06-14 2006-04-04 Monroe David A Digital security multimedia sensor
DK1150999T3 (da) 1999-02-05 2006-10-30 Debiopharm Sa Cyclosporinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6738073B2 (en) 1999-05-12 2004-05-18 Imove, Inc. Camera system with both a wide angle view and a high resolution view
EP1377554A1 (en) 1999-06-16 2004-01-07 University Of Iowa Research Foundation Antagonism of immunostimulatory cpg-oligonucleotides by 4-aminoquinolines and other weak bases
US7015954B1 (en) 1999-08-09 2006-03-21 Fuji Xerox Co., Ltd. Automatic video system using multiple cameras
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
AU782858B2 (en) 1999-12-17 2005-09-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pyrazine based inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6849660B1 (en) 2000-08-01 2005-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial biaryl compounds
JP2002072370A (ja) 2000-08-29 2002-03-12 Fuji Photo Optical Co Ltd ペーパーマガジン及び写真焼付装置
JP2002072372A (ja) 2000-09-04 2002-03-12 Fuji Photo Film Co Ltd 画像形成用シート体の切断装置
US6829391B2 (en) 2000-09-08 2004-12-07 Siemens Corporate Research, Inc. Adaptive resolution system and method for providing efficient low bit rate transmission of image data for distributed applications
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
US8085293B2 (en) 2001-03-14 2011-12-27 Koninklijke Philips Electronics N.V. Self adjusting stereo camera system
US6759657B2 (en) 2001-03-27 2004-07-06 Kabushiki Kaisha Toshiba Infrared sensor
WO2002080899A1 (fr) 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
US6469002B1 (en) 2001-04-19 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidine compounds
DE60229059D1 (de) 2001-05-08 2008-11-06 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
JP2003074370A (ja) 2001-09-05 2003-03-12 Suzuki Motor Corp エンジンのベルト保護装置
USRE40794E1 (en) 2001-09-26 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2002343557A1 (en) 2001-11-21 2003-06-10 Pharmacia And Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
EP2322521B1 (en) 2002-02-06 2013-09-04 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of GSK-3
BR0307575A (pt) 2002-03-13 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonila como inibidores de histona desacetilase
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US7043079B2 (en) 2002-04-25 2006-05-09 Microsoft Corporation “Don't care” pixel interpolation
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
CA2484209C (en) 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
KR20050004214A (ko) 2002-05-31 2005-01-12 에자이 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물
WO2004000820A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
WO2004033431A2 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
US20040075741A1 (en) 2002-10-17 2004-04-22 Berkey Thomas F. Multiple camera image multiplexer
US7385626B2 (en) 2002-10-21 2008-06-10 Sarnoff Corporation Method and system for performing surveillance
US20040100560A1 (en) 2002-11-22 2004-05-27 Stavely Donald J. Tracking digital zoom in a digital video camera
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
OA13151A (en) 2003-02-26 2006-12-13 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors.
US7684624B2 (en) 2003-03-03 2010-03-23 Smart Technologies Ulc System and method for capturing images of a target area on which information is recorded
ES2308151T3 (es) 2003-03-11 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Compuestos de pirazina como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf).
EP1606266A4 (en) 2003-03-21 2008-06-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
AU2004224392A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
GB2400514B (en) 2003-04-11 2006-07-26 Hewlett Packard Development Co Image capture method
CA2524867A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2004103991A1 (fr) 2003-05-20 2004-12-02 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique
US20050123902A1 (en) 2003-05-21 2005-06-09 President And Fellows Of Harvard College Human papillomavirus inhibitors
PE20050206A1 (es) * 2003-05-26 2005-03-26 Schering Ag Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa
US7986339B2 (en) 2003-06-12 2011-07-26 Redflex Traffic Systems Pty Ltd Automated traffic violation monitoring and reporting system with combined video and still-image data
JP2005020227A (ja) 2003-06-25 2005-01-20 Pfu Ltd 画像圧縮装置
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005034952A2 (en) 2003-10-07 2005-04-21 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
US20050116968A1 (en) 2003-12-02 2005-06-02 John Barrus Multi-capability display
US20080194574A1 (en) 2003-12-16 2008-08-14 Axxima Pharmaceuticals Ag Pyrazine Derivatives As Effective Compounds Against Infectious Diseases
CA2555402A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20050276765A1 (en) 2004-06-10 2005-12-15 Paul Nghiem Preventing skin damage
US20080153869A1 (en) 2004-06-14 2008-06-26 Bressi Jerome C Kinase Inhibitors
US7452993B2 (en) 2004-07-27 2008-11-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
WO2006021884A2 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
JP2008510792A (ja) 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
US7730406B2 (en) 2004-10-20 2010-06-01 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Image processing system and method
JP5008569B2 (ja) 2004-10-22 2012-08-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビターとしての芳香族アミド
WO2006053342A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Osi Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
EP1814882A1 (en) 2004-11-22 2007-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
JP4810669B2 (ja) 2004-11-25 2011-11-09 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2008525453A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 アルコン，インコーポレイティド 緑内障と、ｒｈｏキナーゼを媒介とした他の疾患および症状を治療するためのアミノピラジン・アナログ
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2598456A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
WO2006114180A1 (de) 2005-04-25 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
CA2610884A1 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of checkpoint kinases
MX2008001538A (es) 2005-08-02 2008-04-04 Lexicon Pharmaceuticals Inc Aril piridinas y metodos para su uso.
WO2007015632A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
US7394926B2 (en) 2005-09-30 2008-07-01 Mitutoyo Corporation Magnified machine vision user interface
US7806604B2 (en) 2005-10-20 2010-10-05 Honeywell International Inc. Face detection and tracking in a wide field of view
AR056786A1 (es) 2005-11-10 2007-10-24 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1h- imidazo ( 4,5-c) piridin-2-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion, su uso para preparar unmedicamento, uso de una combinacion que omprende al compuesto y al menos un agente antineoplasico para preparar un medicamento y dicha com
CA2630460C (en) 2005-12-01 2013-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl substituted piperidine derivatives as l-cpt1 inhibitors
EP1970377A4 (en) 2005-12-09 2013-02-27 Meiji Seika Kaisha LINCOMYCIN DERIVATIVE AND ANTIBACTERIAL AGENT CONTAINING THIS AS AN ACTIVE SUBSTANCE
JP2009519937A (ja) 2005-12-14 2009-05-21 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物防除用イソオキサゾリン
CA2629342A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Alcon Research, Ltd. (indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)- pyrazines for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
ITMI20060311A1 (it) 2006-02-21 2007-08-22 Btsr Int Spa Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione
GB0603684D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
DE602007004092D1 (de) 2006-03-22 2010-02-11 Vertex Pharma C-met-proteinkinasehemmer zur behandlung proliferativer erkrankungen
US7574131B2 (en) 2006-03-29 2009-08-11 Sunvision Scientific Inc. Object detection system and method
MX2008012658A (es) 2006-03-31 2008-12-16 Schering Corp Inhibidores de cinasa.
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
CN101472912A (zh) 2006-06-22 2009-07-01 比奥维特罗姆上市公司 作为mnk激酶抑制剂的吡啶和吡嗪衍生物
JP2009541323A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 マリンクロット インコーポレイテッド 拡張された共役を有するピラジン誘導体およびその使用
EP1900727A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
GB0619342D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
CA2664119A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-pyridinecarboxamide and 2-pyrazinecarboxamide derivatives as hdl-cholesterol raising agents
EP2078016B1 (en) 2006-10-19 2012-02-01 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2008060907A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
US20080132698A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 University Of Ottawa Use of N-oxide compounds in coupling reactions
UY30796A1 (es) 2006-12-15 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag 3-h-pirazolopiridinas y sales de éstas, composiciones farmacéuticas que las comprenden, métodos para prepararlas, y sus usos
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
JP2008260691A (ja) 2007-04-10 2008-10-30 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールイソオキサゾリン誘導体
WO2008122375A2 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
PE20090288A1 (es) 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
UY31137A1 (es) 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JP2009027904A (ja) 2007-06-19 2009-02-05 Hitachi Ltd 回転電機
EP2012409A2 (en) 2007-06-19 2009-01-07 Hitachi, Ltd. Rotating electrical machine
JPWO2008156174A1 (ja) 2007-06-21 2010-08-26 大正製薬株式会社 ピラジンアミド化合物
MX2009013990A (es) 2007-06-26 2010-03-30 Lexicon Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar enfermedades y trastornos mediados por serotonina.
CN101808518A (zh) 2007-06-27 2010-08-18 默沙东公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的吡啶基和嘧啶基衍生物
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
AR067585A1 (es) 2007-07-19 2009-10-14 Schering Corp Compuestos heterociclicos de amidas como inhibidores de la proteincinasa
WO2009012482A2 (en) 2007-07-19 2009-01-22 H.Lundbeck A/S 5-membered heterocyclic amides and related compounds
KR20100038119A (ko) 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
WO2009024825A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2009037247A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
JP2011500778A (ja) 2007-10-25 2011-01-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリジン及びピラジン誘導体−０８３
EP2265270A1 (en) 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
DK2247592T3 (da) 2008-02-25 2011-09-26 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazinkinaseinhibitors
CA2716223A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2009106444A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
PT2250172E (pt) 2008-02-25 2011-11-30 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolpirazina-cinase
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
JP2011513332A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
GB0814364D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Eisai London Res Lab Ltd Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase
KR101846029B1 (ko) 2008-08-06 2018-04-06 메디베이션 테크놀로지즈 엘엘씨 폴리(ａｄｐ-리보오스)폴리머라아제 (ｐａｒｐ)의 디히드로피리도프탈라지논 억제제
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
JP2010077286A (ja) 2008-09-26 2010-04-08 Aica Kogyo Co Ltd シリコーン樹脂組成物および粘着フィルム
EP2350045A1 (en) 2008-10-21 2011-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated C-met protein kinase inhibitors
RU2011123647A (ru) 2008-11-10 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы
EP2379561B1 (en) 2008-11-25 2015-11-04 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
CA2744507A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors
SG172248A1 (en) 2008-12-19 2011-07-28 Vertex Pharma Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
UY32351A (es) 2008-12-22 2010-07-30 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidinil indol para uso como inhibidores de atr
CA2748099C (en) 2008-12-22 2017-02-28 Array Biopharma Inc. 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives
MX2011006332A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
TW201036946A (en) 2009-01-30 2010-10-16 Toyama Chemical Co Ltd N-acylanthranilic acid derivative or salt thereof
JP5353279B2 (ja) 2009-02-06 2013-11-27 Ｊｎｃ株式会社 セレンテラミド又はその類縁体の製造方法
BRPI1008020A2 (pt) 2009-02-11 2016-03-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc antagonistas e agonistas inversos h3 da histamina e métodos de uso dos mesmos
CN101537007A (zh) 2009-03-18 2009-09-23 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用
JP2012522013A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 ザ ユーエービー リサーチ ファウンデーション 調節ｉｒｅｓ媒介翻訳
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
AU2010272769B2 (en) 2009-07-13 2013-09-19 T&W Engineering A/S A hearing aid adapted for detecting brain waves and a method for adapting such a hearing aid
EP2454262B1 (en) 2009-07-15 2014-05-14 Abbott Laboratories Pyrrolopyrazine inhibitors of kinases
BR112012002677A2 (pt) 2009-08-07 2021-03-09 Dow Agrosciences Llc Moléculas de heteroaril-n-aril carbamatos, e composição pesticida
JP2011042639A (ja) 2009-08-24 2011-03-03 Kowa Co ビフェニルピラジン化合物及びこれを有効成分として含有するエリスロポエチン産生促進剤
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
RU2017109664A (ru) 2009-10-06 2019-01-23 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
CA2787121C (en) 2010-01-18 2018-07-17 Mmv Medicines For Malaria Venture Aminopyridine derivatives as anti-malarial agents
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
JP2013523805A (ja) 2010-04-08 2013-06-17 ゾエティス・エルエルシー 殺虫剤および殺ダニ剤としての置換３，５−ジフェニル−イソオキサゾリン誘導体
EP2558866B1 (en) 2010-04-15 2016-08-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
EP2566858A2 (en) 2010-05-04 2013-03-13 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
WO2011143419A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
WO2011143399A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569284B1 (en) 2010-05-12 2015-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
US9062008B2 (en) 2010-05-12 2015-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CA2798763A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN103003281A (zh) 2010-05-20 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为JAK和SYK抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺衍生物和它们的用途
KR20130083387A (ko) 2010-05-20 2013-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Syk 및 jak 억제제로서 피롤로피라진 유도체
NZ605627A (en) 2010-06-23 2015-06-26 Vertex Pharma Pyrrolo-pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
CN102311396B (zh) 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
EP2407478A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 GENETADI Biotech, S.L. New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties
JP5782238B2 (ja) 2010-07-30 2015-09-24 ルネサスエレクトロニクス株式会社 電圧検出回路及びその制御方法
WO2012121939A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds
RU2013144579A (ru) 2011-03-04 2015-04-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы киназы mst1 и способы их применения
WO2012138938A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
EP2710006A1 (en) 2011-05-17 2014-03-26 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012178123A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846686B2 (en) 2011-09-30 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP3878851A1 (en) 2011-09-30 2021-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8765751B2 (en) 2011-09-30 2014-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN103957917A (zh) 2011-09-30 2014-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 用atr抑制剂治疗胰腺癌和非小细胞肺癌
EP2776419B1 (en) 2011-11-09 2016-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071094A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
PL2833973T3 (pl) 2012-04-05 2018-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Związki użyteczne jako inhibitory kinazy ATR i ich terapie skojarzone
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
WO2014062604A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
BR112015012454B1 (pt) 2012-12-07 2022-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compostos inibidores de atr quinase, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
JP6096005B2 (ja) 2013-02-26 2017-03-15 リンテック株式会社 シート剥離装置および剥離方法
SG11201604519PA (en) 2013-12-06 2016-07-28 Vertex Pharma 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
EP3152212B9 (en) 2014-06-05 2020-05-27 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
WO2015195740A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3733185A1 (en) 2020-11-04
SG10201602515QA (en) 2016-05-30
CA3089792A1 (en) 2013-04-04
EP2750679B1 (en) 2021-09-01
BR112014007690B1 (pt) 2022-10-04
JP2017119724A (ja) 2017-07-06
CA2850491C (en) 2020-10-27
ZA201402627B (en) 2015-10-28
CN103957917A (zh) 2014-07-30
KR102056586B1 (ko) 2019-12-18
JP2020059753A (ja) 2020-04-16
IL231813B (en) 2019-12-31
AU2012315384A1 (en) 2014-04-17
BR112014007690A2 (pt) 2017-04-18
MX2014003785A (es) 2014-07-24
IL231813A0 (en) 2014-05-28
KR20140068254A (ko) 2014-06-05
NZ623119A (en) 2016-10-28
CA2850491A1 (en) 2013-04-04
RU2648507C2 (ru) 2018-03-26
MX2019006684A (es) 2019-08-21
JP6162126B2 (ja) 2017-08-23
CN108464983A (zh) 2018-08-31
US20200390761A1 (en) 2020-12-17
CN108685922A (zh) 2018-10-23
JP7162585B2 (ja) 2022-10-28
IN2014CN02501A (es) 2015-06-26
JP2018119014A (ja) 2018-08-02
AU2017206224A1 (en) 2017-08-03
AU2012315384B2 (en) 2017-08-10
RU2018108589A3 (es) 2021-12-03
RU2014117666A (ru) 2015-11-10
US10813929B2 (en) 2020-10-27
SG11201401095YA (en) 2014-04-28
AU2012315384A8 (en) 2014-05-08
US20130089626A1 (en) 2013-04-11
RU2018108589A (ru) 2019-02-25
AU2019203240A1 (en) 2019-05-30
US20140356456A1 (en) 2014-12-04
WO2013049859A1 (en) 2013-04-04
JP2014528423A (ja) 2014-10-27
CA3089792C (en) 2023-03-14
ES2899880T3 (es) 2022-03-15
EP3733185B1 (en) 2022-12-07
AU2019203240B2 (en) 2021-01-28
EP2750679A1 (en) 2014-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2940121T3 (es) Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con inhibidores de ATR
Mei et al. Ataxia telangiectasia and Rad3-related inhibitors and cancer therapy: where we stand
Tchounwou et al. Advances in our understanding of the molecular mechanisms of action of cisplatin in cancer therapy
Roh et al. Nrf2 inhibition reverses the resistance of cisplatin-resistant head and neck cancer cells to artesunate-induced ferroptosis
Provencio et al. New molecular targeted therapies integrated with radiation therapy in lung cancer
CA2955384C (en) Treatment of cancer with a combination of radiation, cerium oxide nanoparticles, and a chemotherapeutic agent
JP2020512977A (ja) Ｃｈｋ１阻害剤とｗｅｅ１阻害剤との組み合わせ
McMahon et al. Biological activity of gemcitabine against canine osteosarcoma cell lines in vitro
US20170202965A1 (en) Treatment of cancer with a combination of radiation, cerium oxide nanoparticles, and a chemotherapeutic agent
ES2802403T3 (es) Actividad antitumoral de inhibidores de multicinasas en cáncer colorrectal
Sesink The molecular and cellular consequences of AsiDNA™ combined with radiotherapy on healthy tissue
NZ623119B2 (en) Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibitors
Barayan Role of the mTOR Pathway and Autophagy in Mediating PARP Inhibitor Sensitivity in Small Cell Lung Cancer