KR20100087209A - 항바이러스제 - Google Patents

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류이찌 기야마
야스히꼬 간다
유끼오 다다
도시오 후지시따
다까시 가와스지
쇼조 다께찌
마사히로 후지
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 등으로 표시되는 화합물을 포함하는 통합효소 억제제에 관한 것이다:
Figure pat00280

[식 중, RC 및 RD 는 인접 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고, 고리는 용융 고리일 수 있고; Y 는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노; Z 는 O, S 또는 NH; RA 는 식
Figure pat00281
(여기서, 고리 C 는 질소함유 방향족 헤테로사이클임)로 표시되는 기를 나타냄].
상기 화합물이 통합효소 억제 활성을 갖는다는 것을 발견했다.

Description

항바이러스제 {ANTIVIRAL AGENT}
본 발명은 항바이러스제, 특히 부분 구조로서 α-히드록시-α,β불포화 케톤을 갖는 화합물, 및 이를 함유하는, 통합효소(integrase) 억제제로서의 의약 조성물에 관한 것이다.
바이러스 중에서, 레트로바이러스의 일종인 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 는 후천성 면역결핍증 (AIDS) 을 일으키는 것으로 공지되어 있다. AIDS 의 치료제는 주로 역전사효소 억제제 (예를 들어, AZT, 3TC) 및 프로테아제 억제제 (예를 들어, 인디나비어 (Indinavir)) 의 군으로부터 선택되지만, 부작용, 예컨대 신장병 및 내성 바이러스의 출현이 동반되는 것으로 입증되어 있다. 따라서, 다른 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV 제제의 개발이 요망되었다.
한편, 결합 요법이 내성 변이체의 빈번한 출현 때문에 후천성 면역결핍증의 치료에 효과적인 것으로 보고되어 있다 (Balzarini, J. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, p13152-13157). 역전사효소 억제제 및 프로테아제 억제제는 항-HIV 제제로서 임상에서 사용되지만, 동일한 작용 메카니즘을 갖는 제제는 종종 교차 내성 또는 단지 추가 활성을 보여준다. 따라서, 다른 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV 제제가 요망된다.
통합효소 억제제의 예는 WO99/50245, WO99/62520, WO99/62897, WO99/62513, WO 00/39086, 및 WO01/00578 에 기재되어 있는 1,3-디옥소부탄산 및 1,3-프로판디온을 포함한다. 통합효소 억제제는 WO01/17968 에 기재되어 있는 아크릴산 유도체이다. 다른 최근의 보고 유형은 WO2002/30426, WO2002/30930, WO2002/30931, 및 WO2002/36734 에 기재되어 있는 아자- 또는 폴리아자나프탈레닐카르보아미드 유도체이다.
본 발명의 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물은 Eur. J. Med. Chemical-Chim. Ther. (1979), 14(2), 189-190 에 기재된 항-염증 효과를 갖는 N-치환된 3-카르보아미드-4-히드록시-5-옥소-3-피롤린 유도체이다. Pharmazie (1997), 52(4), 276-278 는 중간체로서 1-메틸-4-아릴카르바미도-2,3-디옥소피롤리딘 유도체를 기재하고 있다. WO92/06954 는 알도오스 환원효소에 대해 억제 효과를 갖는 피롤리진디온 유도체를 기재하고 있다. J. Med. Chemical A (1976), 19(1), 172-173 는 항-염증 효과를 갖는 N-치환된 4,5-디옥소피롤리딘-3-카르복시아닐리드 유도체를 기재하고 있다. Journal of Physical Chemistry (2002), 106(11), 2497-2504 는 특정 의약 용도의 언급없이 피리미딘 유도체를 기재하고 있다.
T'ai-wan K'o Hsueh (1997), 31(3-4), 130-135 는 3-히드록시-7-(페닐메톡시)-2-(2-퀴놀리닐)-4H-1-벤조피란-4-온을 기재하고 있다. "4H-1-벤조피란-4-온" 의 구조를 갖는 화합물의 예는 ① J. Nat. Prod. (2001), 64(4), 546-548, ② Anticancer Res. (2000), 20(4), 2525-2536, ③ WO98/11889, ④ Pharmazie (1998), 53(8), 512-517 에 기재된 항-HIV 활성을 갖는 플라보네이트 유도체를 포함하지만, 작용 메카니즘을 여기에 언급하지는 않는다.
발명의 개시
이러한 상황 하에서, 신규 통합효소 억제제의 개발이 요망되었다.
본 발명자들은 집중적인 연구를 하여 신규 항바이러스제, 하기의 화합물 (I), 이의 전구약물, 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 발견했고, 이들은 통합효소 억제 활성을 갖는다;
Figure pat00001
[식 중, RC 및 RD 는 인접 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고, 고리는 축합 고리일 수 있고; Y 는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노; Z 는 O, S 또는 NH; RA 는
Figure pat00002
(식 중, C 고리는 N 함유 방향족 헤테로사이클이고, 여기서, 결합 위치에서 원자에 인접한 1개 이상의 원자는 N 원자이고; 파선은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄) 또는
Figure pat00003
(식 중, X 는 O, S 또는 NH; RB 는 치환기 A 로부터 선택된 치환기임) 로 표시되고; RC 및 RD, 에 형성된 고리의 1개 이상, C 고리 또는 RB 는 기 -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1 및 Z3 각각은 독립적으로 결합, 임의 치환된 알킬렌 또는 임의 치환된 알케닐렌; Z2 는 결합, 임의 치환된 알킬렌, 임의 치환된 알케닐렌, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(＝O)-O-, -O-C(＝O) 또는 -CO-; R2 는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴; R1 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클임) 로 치환됨;
RC 및 RD 에 의해 형성된 고리, C 고리 또는 RB 는 기 -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기의 정의와 같음) 가 위치한 것 이외의 임의의 위치에서 비방해 치환기로 임의 치환됨;
치환기 A: 수소, 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 니트로, 히드록시, 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 헤테로사이클, 니트로소, 아지드, 아미디노, 구아니디노, 시아노, 이소시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 술포아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 히드라지노, 모르폴리노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴 티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아릴알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아릴알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 및 임의 치환된 헤테로아릴알킬술포닐] (이하, "본 발명의 화합물" 이라 함).
본 발명자들은 또한 본 발명의 화합물 및 이를 함유하는 의약 조성물이 항바이러스제, 항-레트로바이러스제, 항-HIV 제제, 항-HTLV-1 (인간 T 세포 백혈병 바이러스 유형 1) 제제, 항-FIV (고양이 면역결핍 바이러스) 제제, 및 항-SIV (원숭이 면역결핍 바이러스) 제제, 특히, 항-HIV 제제 및 통합효소 억제제로서 유용하다는 것을 발견하여, 본 발명의 완성했다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물, 유효 성분과 동일한 것을 함유하는 의약 조성물, 항바이러스제, 항-HIV 제제, 통합효소 억제제, 및 항-HIV 혼합물을 제공한다. 이들은 AIDS, 이와 관련된 임상 증후군, 예를 들어 AIDS 관련 합병증 (ARC), 지속성 전신성 림프선종 (PGL), 카포시 육종, 주폐포차충 폐렴, 돌방성 혈전감소성 자반증, AIDS 관련 신경계 증후군, 예를 들어 AIDS 치매 합병증, AIDS 관련 뇌병증, 다발성 경화증 또는 열대성 경직성 대마비, 및 무증산 환자의 항-HIV 항체 양성 및 HIV 양성 증상과 같은 질병의 항 AIDS 제제뿐만 아니라 항-HIV 제제로서 유용하다.
본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 통합효소 억제제로서 사용하기 위한, 화학식 (I) 의 화합물, 이의 전구약물, 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물：
Figure pat00004
[식 중, RC 및 RD 는 인접 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고, 고리는 축합 고리일 수 있고; Y 는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노; Z 는 O, S 또는 NH; RA 는
Figure pat00005
(식 중, C 고리는 N 함유 방향족 헤테로사이클이고, 여기서, 결합 위치에서 원자에 인접한 1개 이상의 원자는 미치환 N 원자이고; 파선은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄) 또는
Figure pat00006
(식 중, X 는 O, S 또는 NH; RB 는 치환기 A 로부터 선택된 치환기임) 로 표시되는 기고; RC 및 RD, 에 형성된 고리의 1개 이상, C 고리 또는 RB 는 기 -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1 및 Z3 각각은 독립적으로 결합, 임의 치환된 알킬렌 또는 임의 치환된 알케닐렌; Z2 는 결합, 임의 치환된 알킬렌, 임의 치환된 알케닐렌, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(＝O)-O-, -O-C(＝O) 또는 -CO-; R2 는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴; R1 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클임) 로 치환됨;
RC 및 RD 에 의해 형성된 고리, C 고리 또는 RB 는 기 -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기의 정의와 같음) 가 위치한 것 이외의 임의의 위치에서 비(非)방해 치환기로 임의 치환됨;
치환기 A: 수소, 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 니트로, 히드록시, 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 헤테로사이클, 니트로소, 아지드, 아미디노, 구아니디노, 시아노, 이소시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 술포아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 히드라지노, 모르폴리노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴 티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아릴알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아릴알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 및 임의 치환된 헤테로아릴알킬술포닐].
상세하게는 본 발명은 하기 (2) ∼ (120) 에 관한 것이다.
(2) 상기 (1) 의 의약 조성물, 여기서 RC 및 RD 에 의해 형성된 고리는 헤테로 원자(들)을 함유할 수 있고 벤젠 고리와 축합될 수 있는 5원 내지 6원 고리임.
(3) 상기 (2) 의 의약 조성물, 여기서 RC 및 RD 에 의해 형성된 고리는 O 및/또는 N 의 헤테로 원자 (들) 를 함유할 수 있고 벤젠 고리와 축합될 수 있는 5원 내지 6원 고리임.
(4) 상기 (3) 의　의약 조성물, 여기서 RC 및 RD 에 의해 형성된 고리는 헤테로 원자(들) N 을 함유하는 5원 고리임.
(5) 상기 (3) 의 의약 조성물, 여기서 RC 및 RD 에 의해 형성된 고리는 헤테로 원자(들) O 를 함유하고 벤젠 고리와 축합되는 6원 고리임.
(6) 상기 (3) 의　의약 조성물, 여기서 RC 및 RD 에 의해 형성된 고리는 헤테로 원자(들) N 을 함유하고 벤젠 고리와 축합되는 6원 고리임.
(7) 상기 (3) 의　의약 조성물, 여기서 RC 및 RD 에 의해 형성된 고리는 헤테로 원자(들) O 을 함유하는 6원 고리임.
(8) 상기 (3) 의　의약 조성물, 여기서 RC 및 RD 에 의해 형성된 고리는 헤테로 원자(들) N 을 함유하는 6원 고리임.
(9) 상기 (1) 의 의약 조성물, 여기서 RC 및 RD 에 의해 형성된 고리는 6원 카르보사이클임.
(10) 상기 (4) 의　의약 조성물, 이는 화학식 (Ⅱ-1) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함：
Figure pat00007
(식 중, Y, Z, C 고리, Z1, Z2, Z3, R1 및 파선은 상기 (1) 과 동일함; R3, R4, R5 및 R19 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(11) 상기 (4) 의　의약 조성물, 이는 화학식 (Ⅲ-1) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함：
Figure pat00008
(식 중, X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R5, R6, R7 및 R19 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(12) 상기 (3) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (Ⅱ-2) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함：
Figure pat00009
(여기서, Y, Z, C 고리, Z1, Z2, Z3, R1 및 파선은 상기 (1) 과 동일함; R3, R4 및 R19 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(13) 상기 (3) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (Ⅲ-2) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함
Figure pat00010
(식 중, X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R6, R7 및 R19 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(14) 상기 (3) 의　의약 조성물, 이는 화학식 (IV-1) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함：
Figure pat00011
(식 중, Y, Z, C 고리 및 파선은 상기 (1) 과 동일함; R8, R9 및 R10 각각은 독립적으로 비방해 치환기; RE 및 RF 중 하나 이상은 -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 은 상기 (1) 과 동일함) 로 표시되고, 나머지는 비방해 치환기, 또는 RE 및 RF 는 인접 탄소 원자와 함께 하기로 표시되는 고리를 형성함:
Figure pat00012
(식 중, R11 - R13 각각은 독립적으로 비방해 치환기이고, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함).
(15) 상기 (5) 의　의약 조성물, 이는 화학식 (IV-2) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함：
Figure pat00013
(식 중, Y, Z, C 고리, Z1, Z2, Z3, R1 및 파선은 상기 (1) 과 동일함; R8 - R13 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(16) 상기 (3) 의　의약 조성물, 이는 화학식 (V-1) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함：
Figure pat00014
(식 중, Y, Z, C 고리, Z1, Z2, Z3, R1 및 파선은 상기 (1) 과 동일함; R9 및 R10 각각은 독립적으로 비방해 치환기; RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기이거나 인접 탄소 원자와 함께 하기 식으로 표시되는 고리를 형성할 수 있음:
Figure pat00015
(식 중, R11 - R14 각각은 독립적으로 비방해 치환기임)).
(17) 상기 (5) 의　의약 조성물, 이는 화학식 (V-2) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함：
Figure pat00016
(식 중, Y, Z, C 고리, Z1, Z2, Z3, R1 및 파선은 상기 (1) 과 동일함; R9 - R14 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(18) 상기 (3) 의　의약 조성물, 이는 화학식 (VI-1) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함：
Figure pat00017
(식 중, Y, Z, C 고리, Z1, Z2, Z3, R1 및 파선은 상기 (1) 과 동일함; R9, R10 및 R15 각각은 독립적으로 비방해 치환기; RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기이거나 인접 탄소 원자와 함께 하기 식으로 표시되는 고리를 형성할 수 있음:
Figure pat00018
(식 중, R11 - R14 각각은 독립적으로 비방해 치환기임)).
(19) 상기 (6) 의　의약 조성물, 이는 화학식 (VI-2) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함:
Figure pat00019
(식 중, Y, Z, C 고리, Z1, Z2, Z3, R1 및 파선은 상기 (1) 과 동일함; R9 - R15 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(20) 상기 (3) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (Ⅶ-1) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함：
Figure pat00020
(식 중, X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; W1 는 -O 또는 -N(-RＧ)-; RＧ 는 비방해 치환기; R6 및 R7 각각은 독립적으로 비방해 치환기; RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기이거나 인접 탄소 원자와 함께 하기 식으로 표시되는 고리를 형성함:
Figure pat00021
(식 중, R11 - R14 각각은 독립적으로 비방해 치환기임)).
(21) 상기 (3) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (Ⅶ-2) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함：
Figure pat00022
(식 중, X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; W1 는 -O 또는 -N(-RＧ)-; RＧ 는 비방해 치환기; R6, R7, R11 - R14 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(22) 상기 (3) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (Ⅶ-3) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함:
Figure pat00023
(식 중, X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; W1 는 -O 또는 -N(-RＧ)-; RＧ 는 비방해 치환기; R6 및 R7 각각은 독립적으로 비방해 치환기; RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(23) 상기 (9) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (Ⅷ-1) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함：
Figure pat00024
(식 중, X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R6 및 R7 각각은 독립적으로 비방해 치환기; RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(24) 상기 (9) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (Ⅷ-2) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함:
Figure pat00025
(식 중, Y, Z, C 고리, Z1, Z2, Z3, R1 및 파선은 상기 (1) 과 동일함; RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기; R9 및 R10 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(25) 상기 (8) 의　의약 조성물, 이는 화학식 (IX-1) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함:
Figure pat00026
(식 중, X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R6 및 R7 각각은 독립적으로 비방해 치환기; RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(26) 상기 (8) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (IX-2) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함:
Figure pat00027
(식 중, Y, Z, C 고리, Z1, Z2, Z3, R1 및 파선은 상기 (1) 과 동일함; R9 및 R10 각각은 독립적으로 비방해 치환기; RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(27) 상기 (4) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (X-1) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함:
Figure pat00028
(식 중, X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R5, R5', R6 및 R7 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(28) 상기 (4) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (X-2) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함:
Figure pat00029
(식 중, Y, Z, C 고리, Z1, Z2, Z3, R1 및 파선은 상기 (1) 과 동일함; R5, R5', R9 및 R10 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(29) 상기 (7) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (XI-1) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함:
Figure pat00030
(식 중, X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R6, R7, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기; 파선 (---) 은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄).
(30) 상기 (7) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (XI-2) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함:
Figure pat00031
(식 중, Y, Z, C 고리, Z1, Z2, Z3, R1 및 파선은 상기 (1) 과 동일함; R9, R10, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기; 파선(---) 은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄).
(31) 상기 (8) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (XⅡ-1) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함:
Figure pat00032
(식 중, X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R5, R6, R7, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기; 파선(---) 은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄).
(32) 상기 (8) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (XⅡ-2) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함:
Figure pat00033
(식 중, Y, Z, C 고리, Z1, Z2, Z3, 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R5, R9, R10, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기; 파선(---) 은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄).
(33) 상기 (8) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (XⅢ-1) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함:
Figure pat00034
(식 중, X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R5, R6, R7 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(34) 상기 (8) 의 의약 조성물, 이는 화학식 (XⅢ-2) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유함:
Figure pat00035
(식 중, Y, Z, C 고리, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R5, R9, R10 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(35) 상기 (1) - (34) 중의 어느 하나의 의약 조성물, 여기서 비방해 치환기는 하기로부터 독립적으로 선택됨: 수소, 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 헤테로사이클, 옥소, 티옥소, 니트로소, 아지드, 아미디노, 구아니디노, 시아노, 이소시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 술포아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 히드라지노, 모르폴리노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아릴알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아릴알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 및 임의 치환된 헤테로아릴알킬술포닐.
(36)　AIDS 또는 AIDS 관련 합병증의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 (1) - (35) 중의 어느 하나의 의약 조성물의 투여를 포함하는 방법.
(37) 통합효소 억제제로서 의약 조성물을 제조하기 위한, 상기 (1) - (35) 중의 어느 하나의 화합물의 용도.
(38)　화학식 (I-Q)：Q-Z1-Z2-Z3-R1 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물, 여기서 Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; Q 는 하기의 화학식 중의 어느 하나로 표현됨:
Figure pat00036
(식 중, C 고리는 상기 (1) 과 동일함; Y 는 히드록시; Z 는 O; R3, R4, R5및 R19 는 상기 (10) 과 동일함),
Figure pat00037
(식 중, X 는 O; Y 및 Z 는 상기와 동일하고; R5, R6, R7 및 R19 는 상기 (11) 과 동일함; RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클임),
Figure pat00038
(식 중, C 고리는 상기 (1) 과 동일함; Y 및 Z 는 상기와 동일하고; R3, R4 및 R19 는 상기 (10) 과 동일함),
Figure pat00039
(식 중, X, Y, Z 및 RB 는 상기와 동일하고; R6, R7 및 R19 는 상기 (11) 과 동일함),
Figure pat00040
(식 중, C 고리는 상기 (1) 과 동일함; Y 및 Z 는 상기와 동일하고; R8 - R10 는 상기 (14) 와 동일함; W1 는 상기 (20) 과 동일함; R16 는 비방해 치환기임),
Figure pat00041
(식 중, C 고리는 상기 (1) 과 동일함; Y 및 Z 는 상기와 동일하고; R8 - R13 는 상기 (14) 와 동일함; W1 는 상기 (20) 과 동일함),
Figure pat00042
(식 중, C 고리는 상기 (1) 과 동일함; Y 및 Z 는 상기와 동일하고; R9 - R14는 상기 (16) 과 동일함; W1 는 상기 (20) 과 동일함),
Figure pat00043
(식 중, C 고리는 상기 (1) 과 동일함; Y 및 Z 는 상기와 동일하고; W1 는 상기 (20) 과 동일함; R9 및 R10 는 상기 (14) 와 동일함; R17 및 R18 각각은 독립적으로 비방해 치환기임),
Figure pat00044
(식 중, X, Y, Z 및 RB 는 상기와 동일하고; W1 는 상기 (20) 과 동일함; R6 및 R7 는 상기 (11) 과 동일함; R11 - R14 는 상기 (16) 과 동일함),
Figure pat00045
(식 중, X, Y, Z 및 RB 는 상기와 동일하고; W1 는 상기 (20) 과 동일함; R6및 R7 는 상기 (11) 과 동일함; R17 및 R18 각각은 독립적으로 비방해 치환기임)：
Figure pat00046
(식 중, X, Y, Z 및 RB 는 상기와 동일하고; R6 및 R7 는 상기 (11) 과 동일함; R17 및 R18 각각은 독립적으로 비방해 치환기임),
Figure pat00047
(식 중, C 고리는 상기 (1) 과 동일함; Y 및 Z 는 상기와 동일하고; R9 및 R10 는 상기 (14) 와 동일함; R17 및 R18 는 상기의 정의와 같음),
Figure pat00048
(식 중, X, Y, Z 및 RB 는 상기와 동일하고; R5 는 상기 (10) 과 동일함; R6및 R7 는 상기 (11) 과 동일함; R17 및 R18 는 상기의 정의와 같음),
Figure pat00049
(식 중, C 고리는 상기 (1) 과 동일함; Y 및 Z 는 상기와 동일하고; R5 는 상기 (10) 과 동일함; R9 및 R10 는 상기 (14) 와 동일함; R17 및 R18 는 상기의 정의와 같음),
Figure pat00050
(식 중, X, Y, Z 및 RB 는 상기와 동일하고; R5 및 R5'는 상기 (27) 과 동일함; R6 및 R7 는 상기 (11) 과 동일함),
Figure pat00051
(식 중, C 고리는 상기 (1) 과 동일함; Y 및 Z 는 상기와 동일하고; R5 및 R5'는 상기 (27) 과 동일함; R9 및 R10 는 상기 (14) 와 동일함)：
Figure pat00052
(식 중, X, Y, Z 및 RB 는 상기와 동일하고; R6 및 R7 는 상기 (11) 과 동일함; R17 및 R18 는 상기와 동일함; 파선(---) 은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄),
Figure pat00053
(식 중, C 고리는 상기 (1) 과 동일함; Y 및 Z 는 상기와 동일하고; R9 및 R10 는 상기 (14) 와 동일함; R17 및 R18 는 상기와 동일함; 파선(---) 은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄),
Figure pat00054
(식 중, X, Y, Z 및 RB 는 상기와 동일하고; R5, R6 및 R7 는 상기 (11) 과 동일함; R17 및 R18 는 상기와 동일함; 파선(---) 은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄),
Figure pat00055
(식 중, C 고리는 상기 (1) 과 동일함; Y 및 Z 는 상기와 동일함; R5 는 상기 (10) 과 동일함; R9 및 R10 는 상기 (14) 와 동일함; R17 및 R18 는 상기와 동일함; 파선(---) 은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄),
Figure pat00056
(식 중, X, Y, Z 및 RB 는 상기와 동일하고; R5, R6 및 R7 는 상기 (11) 과 동일함; R18 는 상기의 정의와 동일함), 및
Figure pat00057
(식 중, C 고리는 상기 (1) 과 동일함; Y 및 Z 는 상기와 동일하고; R5 는 상기 (10) 과 동일함; R9 및 R10 는 상기 (14) 와 동일함; R18 는 상기의 정의와 동일함);
단, 하기의 화합물은 배제됨:
Z1 는 결합, Z2 는 -O-, Z3 는 메틸렌, R1 는 페닐, 및 Q 는 하기 식의 기임:
Figure pat00058
(식 중, R8 - R13 는 수소, Y 는 히드록시, Z 는 O, W 는 -O-, 및 C 고리는 퀴놀린-2-일임), 또는
Figure pat00059
(식 중, R9 및 R10 는 상기와 동일함; R17 는 알킬, R18 는 수소, Y 는 히드록시, Z 는 O, C 고리는 디히드로피리미딘임).
(39) 상기 (38) 에 있어서, 하기 화학식 (Ⅱ-1) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물：
Figure pat00060
(식 중, Y 는 히드록시; Z 는 O; C 고리, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R3, R4, R5 및 R19 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(40) 상기 (39) 에 있어서, Z1 및 Z3 각각은 독립적으로 결합 또는 알킬렌; Z2 는 결합 또는 -O-; R1 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(41) 상기 (39) 에 있어서, C 고리는 피리미딘-4-일 또는 1,3,4-옥사디아졸-2-일; Z1 는 결합; Z2 는 -O 또는 알킬렌; Z3 는 결합 또는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R3, R4 및 R19 는 수소; R5 는 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 알콕시인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(42) 상기 (38) 에 있어서, 하기 화학식 (Ⅲ-1) 으로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물：
Figure pat00061
(식 중, X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클; Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R5, R6, R7 및 R19 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(43) 상기 (39) 또는 (42) 에 있어서, R5 는 수소, 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 임의 치환된 아미노, 히드록시알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐알킬 또는 헤테로아릴알킬인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(44) 상기 (42) 에 있어서, RB 는 프란-2-일인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(45) 상기 (42) 에 있어서, RB 는 아릴 또는 프란-2-일; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R6, R7 및 R19 는 수소; R5 는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알콕시로 임의 치환된 아릴, 히드록시알킬, 알케닐, 아르알킬, 알콕시카르보닐알킬, 또는 피리딘-2-일메틸인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(46) 상기 (38) 에 있어서, 하기 화학식 (Ⅱ-2) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물：
Figure pat00062
(식 중, Y 는 히드록시; Z 는 O; C 고리, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R3, R4 및 R19 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(47) 상기 (46) 에 있어서, Z1 및 Z3 각각은 독립적으로 결합 또는 알킬렌; Z2 는 결합 또는 -O-; R1 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(48) 상기 (46) 에 있어서, C 고리는 피리미딘-4-일 또는 1,3,4-옥사디아졸-2-일; Z1 는 결합; Z2 는 -O 또는 알킬렌; Z3 는 결합 또는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R3, R4 및 R19 는 수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(49) 상기 (38) 에 있어서, 하기 화학식 (Ⅲ-2) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물：
Figure pat00063
(식 중, X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클; Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R6, R7 및 R19 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(50) 상기 (49) 에 있어서, RB 는 프란-2-일인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(51) 상기 (49) 에 있어서, RB 는 아릴 또는 프란-2-일; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R6, R7 및 R19 는 수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(52) 상기 (38) 에 있어서, 하기 화학식 (IV-2) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물：
Figure pat00064
(식 중, Y 는 히드록시; Z 는 O; C 고리, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R8 - R13 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(53) 상기 (52) 에 있어서, C 고리는 피리딘-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일 또는 이미다졸-2-일 (이는 알킬로 임의 치환됨); Z1 는 결합; Z2 는 -O-; Z3 는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R8 - R13 는 수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(54) 상기 (38) 에 있어서, 하기 화학식 (V-2) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00065
(식 중, Y 는 히드록시; Z 는 O; C 고리, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R9 - R14 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(55) 상기 (52) 또는 (54) 에 있어서, Z1 및 Z3 각각은 독립적으로 결합 또는 알킬렌; Z2 는 결합 또는 -O-; R1 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(56) 상기 (54) 에 있어서, C 고리는 1,3,4-옥사디아졸-2-일; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R9 - R14 는 수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(57) 상기 (38) 에 있어서, 하기 화학식 (VI-2) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00066
(식 중, Y 는 히드록시; Z 는 O; C 고리, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R9 - R15 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(58) 상기 (57) 에 있어서, R15 는 수소 또는 알킬인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(59) 상기 (57) 에 있어서, C 고리는 1,3,4-옥사디아졸-2-일; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R9 - R14 는 수소; R15 는 수소 또는 알킬인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(60) 상기 (38) 에 있어서, 화학식 (Ⅶ-4) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물：
Figure pat00067
(식 중, X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; W2 는 -O 또는 -NH-; RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클; Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R6, R7, R11 - R14 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(61) 상기 (60) 에 있어서, RB 는 프란-2-일인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(62) 상기 (60) 에 있어서, RB 는 프란-2-일; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R6, R7, R11 - R14 는 수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(63) 상기 (38) 에 있어서, 화학식 (Ⅶ-5) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00068
(식 중, X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; W2 는 -O 또는 -NH-; RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클; Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R6, R7, RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(64) 상기 (63) 에 있어서, RB 는 프란-2-일인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(65) 상기 (63) 에 있어서, RB 는 프란-2-일; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R6, R7, RE 및 RF 는 수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(66) 상기 (38) 에 있어서, 화학식 (Ⅷ-1) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물：
Figure pat00069
(식 중, X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클; Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R6, R7, RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(67) 상기 (66) 에 있어서, RB 는 프란-2-일인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(68) 상기 (66) 에 있어서, RB 는 프란-2-일; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R6, R7, RE 및 RF 는 수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(69) 상기 (38) 에 있어서, 화학식 (Ⅷ-2) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00070
(식 중, Y 는 히드록시; Z 는 O; C 고리, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R9, R10, RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(70) 상기 (38) 에 있어서, 화학식 (IX-1) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00071
(식 중, X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클; Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R6, R7, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(71) 상기 (70) 에 있어서, RB 는 프란-2-일인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(72) 상기 (70) 에 있어서, RB 는 프란-2-일; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R6, R7, RF 및 RＧ 는 수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(73) 상기 (38) 에 있어서, 화학식 (IX-2) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00072
(식 중, Y 는 히드록시; Z 는 O; C 고리, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R9, R10, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기, 단, RＧ 는 수소 및 RF 는 알킬일 때, C 고리는 디히드로피리미딘이 아님).
(74) 상기 (38) 에 있어서, 화학식 (X-1) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00073
(식 중, X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클; Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R5, R5', R6 및 R7 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(75) 상기 (74) 에 있어서, RB 는 프란-2-일인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(76) 상기 (74) 에 있어서, RB 는 프란-2-일; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R6, R7, R5 및 R5'는 수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(77) 상기 (38) 에 있어서, 화학식 (X-2) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00074
(식 중, Y 는 히드록시; Z 는 O; C 고리, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R5, R5', R9 및 R10 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(78) 상기 (38) 에 있어서, 화학식 (XI-1) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00075
(식 중, X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클; Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R6, R7, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기, 파선(---) 은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄).
(79) 상기 (78) 에 있어서, RB 는 프란-2-일인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(80) 상기 (78) 에 있어서, RB 는 프란-2-일; Z1 및 Z3는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R6, R7, RF 및 RＧ 는 수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(81) 상기 (38) 에 있어서, (XI-2) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00076
(식 중, Y 는 히드록시; Z 는 O; C 고리, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R9, R10, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기, 파선(---) 은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄).
(82) 상기 (38) 에 있어서, (XⅡ-1) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00077
(식 중, X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클; Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R5, R6, R7, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기, 파선(---) 은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄).
(83) 상기 (82) 에 있어서, RB 는 프란-2-일인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(84) 상기 (82) 에 있어서, RB 는 프란-2-일; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R6, R7, RF 및 RＧ 는 수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(85) 상기 (38) 에 있어서, 화학식 (XⅡ-2) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00078
(식 중, Y 는 히드록시; Z 는 O; C 고리, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R5, R9, R10, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기, 파선(---) 은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄).
(86) 상기 (38) 에 있어서, 화학식 (XⅢ-1) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00079
(식 중, X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클; Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R5, R6, R7 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(87) 상기 (86) 에 있어서, RB 는 프란-2-일인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(88) 상기 (86) 에 있어서, RB 는 프란-2-일; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R6, R7 및 RＧ 는 수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(89) 상기 (38) 에 있어서, 화학식 (XⅢ-2) 로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
Figure pat00080
(식 중, Y 는 히드록시; Z 는 O; C 고리, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R5, R9, R10 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임).
(90) 상기 (38), (39), (46), (52), (54), (57), (69), (73), (77), (81), (85) 또는 (89) 에 있어서, C 고리는 임의 치환된 피리딘-2-일, 임의 치환된 피리미딘-4-일, 임의 치환된 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 임의 치환된 1,2,4-트리아졸-3-일 또는 임의 치환된 이미다졸-2-일인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(91) 상기 (38), (39), (46), (52), (54), (57), (69), (73), (77), (81), (85) 또는 (89) 에 있어서, Z1 및 Z3 각각은 독립적으로 결합 또는 알킬렌; Z2 는 결합 또는 -O-; R1 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물
(92) 상기 (38), (39), (46), (52), (54), (57), (69), (73), (77), (81), (85) 또는 (89) 에 있어서, C 고리는 피리미딘-4-일 또는 1,3,4-옥사디아졸-2-일; Z1 는 결합; Z2 는 -O 또는 알킬렌; Z3 는 결합 또는 알킬렌; R1 는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; R3, R4 및 R19 는 수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(93) 상기 (38), (39), (42), (46), (49), (52), (54), (57), (60), (63), (66), (69), (70), (73), (74), (77), (78), (81), (82), (85), (86) 또는 (89) 에 있어서, 비방해 치환기 각각은 독립적으로 하기로부터 선택되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
수소, 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬, 알콕시, 알콕시 알킬, 니트로, 히드록시, 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 헤테로사이클, 옥소, 티옥소, 니트로소, 아지드, 아미디노, 구아니디노, 시아노, 이소시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 술포아미노, 포르밀, 알킬 카르보닐, 알킬 카르보닐옥시, 히드라지노, 모르폴리노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬, 임의 치환된 아릴 옥시, 임의 치환된 헤테로아릴 옥시, 임의 치환된 아릴 티오, 임의 치환된 헤테로아릴 티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬 옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬티오, 임의 치환된 아릴 옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 옥시알킬, 임의 치환된 아릴 티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 및 임의 치환된 헤테로아릴 알킬술포닐.
(94) 상기 (38), (39), (42), (46), (49), (52), (54), (57), (60), (63), (66), (69), (70), (73), (74), (77), (78), (81), (82), (85), (86) 또는 (89) 에 있어서, Z1, Z2 및 Z3 는 동시에 결합이 아닌 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(95) 상기 (94) 에 있어서, R1 는 할로겐으로 임의 치환된 페닐, Z1 는 결합, Z2 는 알킬렌 또는 -O-, Z3 는 결합 또는 알킬렌인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(96) 상기 (95) 에 있어서, R1 는 4-플루오로페닐인 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(97)　하기 화학식 식(I) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물：
Figure pat00081
(식 중, RC 및 RD 는 O 및／또는 N 원자를 함유할 수 있고 벤젠 고리와 축합될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클을 인접 탄소 원자와 함께 형성하고; Y 는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노; Z 는 O, S 또는 NH;
RA 는 하기 화학식으로 표현됨：
Figure pat00082
(식 중, C 고리는 N 함유 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 결합 위치에서 원자에 인접한 1개 이상의 원자는 비치환 N 원자이고, 파선은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄); 또는
Figure pat00083
(식 중, X 는 O, S 또는 NH; RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클임);
RC 및 RD 로 형성된 고리, C 고리 및 RB 중의 하나 이상은 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1 및 Z3 각각은 독립적으로 결합, 임의 치환된 알킬렌 또는 임의 치환된 알케닐렌; Z2 는 결합, 임의 치환된 알킬렌, 임의 치환된 알케닐렌, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R2)-, -N(R2)SO2-, -O-, -N(R2)-, -N(R2)CO-, -CON(R2)-, -C(＝O)-O-, -O-C(＝O) 또는 -CO-; R2 는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴; R1 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클임) 의 기로 치환됨; 및
RC 및 RD 에 의해 형성된 고리, C 고리 또는 RB 는 수소, 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 임의 치환된 아미노, 히드록시알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬 및 히드록시로부터 선택된 1 - 3개의 치환기로 상기의 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기의 정의와 같음) 가 존재하는 곳을 제외한 위치에서 임의 치환됨).
(98) 상기 (97) 에 있어서, RC 및 RD 에 의해 형성된 고리는 O 및/또는 N 원자를 함유할 수 있고 벤젠 고리와 축합될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고, Y 는 히드록시; Z 는 O; X 는 O; RC 및 RD 에 의해 형성된 고리는 수소, 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 알콕시, 알콕시 알킬, 임의 치환된 아미노, 히드록시알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐알킬 및 헤테로아릴 알킬로부터 선택된 1 - 3개의 치환기로 임의 치환되고, C 고리 및 RB 각각은 알킬, 아미노, 할로겐 및 히드록시로부터 선택된 1 - 3개의 치환기로 독립적으로 임의 치환되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(99) 상기 (97) 또는 (98) 에 있어서, RC 및 RD 에 의해 형성된 고리, C 고리 및 RB 의 하나 이상은 식：-Z1-Z2-Z3-R1 (여기서, Z1 는 결합 또는 알킬렌; Z2 는 알킬렌 또는 -O-; Z3 는 결합 또는 알킬렌; R1 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임) 의 기로 치환되는 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
(100) 상기 (38) - (99) 중의 어느 하나의 화합물, 이의 전구약물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
(101) 상기 (100) 에 있어서, 효소 억제제인 의약 조성물.
(102) 상기 (100) 에 있어서, 핵산 관련 효소 억제제인 의약 조성물.
(103) 상기 (100) 에 있어서, HIV 통합효소 억제제인 의약 조성물.
(104) 상기 (100) 에 있어서, 항-HIV 제제인 의약 조성물.
(105) 상기 (100) 에 있어서, AIDS 또는 AIDS 관련 합병증의 위독한 치료제 또는 예방제인 의약 조성물.
(106)　역전사효소 억제제 및/또는 프로테아제 억제제와 배합한 상기 (103) 의 의약 조성물의 혼합물.
(107) 상기 (100) 에 있어서, 역전사효소 억제제 및/또는 프로테아제 억제제의 항-HIV 활성을 향상시킬 수 있는 의약 조성물.
(108)　상기 (38) - (99) 중의 어느 하나의 화합물의 투여를 포함하는 AIDS 또는 AIDS 관련 합병증의 예방 또는 치료 방법.
(109) 통합효소 억제제로서 의약 조성물을 제조하기 위한, 상기 (38) - (99) 중의 어느 하나의 화합물의 용도.
(110) 식(Ⅲ-1) 의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (K) 의 화합물을 식: R5NH2(식 중, R5 는 비방해 치환기임) 의 화합물 및 식: R19CHO(식 중, R19 는 비방해 치환기임) 의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법:
Figure pat00084
(식 중, X, Y, Z, RB, R5 - R7, R19, Z1 - Z3 및 R1 는 하기의 정의와 동일함);
Figure pat00085
(식 중, X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; L 는 이탈 기; RB, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; R6 및 R7 는 상기 (11) 과 동일함).
(111)　상기 (110) 에 있어서, RB 는 헤테로아릴; R6 및 R7 는 RB 상에서 치환하지 않고; L 는 알콕시; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 임의 치환된 페닐인 화학식(Ⅲ-1) 의 화합물의 제조 방법.
(112)　상기 (110) 에 있어서, Z2 는 메틸렌; R1 는 4-플루오로페닐인 화학식(Ⅲ-1) 의 화합물의 제조 방법.
(113) 상기 (112) 에 있어서, 화학식(K) 의 화합물은 4-[5-(4-플루오로벤질)프란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 알킬 에스테르인 화학식(Ⅲ-1) 의 화합물의 제조 방법.
(114)　상기 (110) - (113) 에 있어서, 식: R5NH2 및 R19CHO 로 표시되는 화합물은 하기의 군으로부터 선택되는 화학식(Ⅲ-1) 의 화합물의 제조 방법:
식: R5NH2 의 화합물:
시클로프로필아민, 시클로부틸아민, 시클로펜틸아민, 시클로류신, 시클로헥실아민, 1-아미노시클로헥산 카르복실산, 1-에티닐시클로헥실아민, 1,2-디아미노시클로헥산, 2-메틸시클로헥실아민, 2,3-디메틸시클로헥실아민, 4-메틸시클로헥실아민, 아미노메틸시클로헥산, 1,3-시클로헥산 비스(메틸아민), 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민, 시클로옥틸아민, 2-아미노-1-프로펜-1,1,3-트리카르보니트릴, 디아미노말레오니트릴, S-메틸L-시스테인, L-아스파르트산, L-류신, DL-호모세린, D-메티오닌, L-알릴글리신, L-글루탐산, 2-아미노-1,3,4-티아디아졸, 2-아미노-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸, 2-아미노-5-에틸-1,3,4-티아디아졸, 3,5-디메틸피라졸-1-카르보아미드, 5-아미노-3-메틸이속사졸, 3-아미노-5-메틸이속사졸, 2-(2-아미노 에틸)-1-메틸피롤리딘, 1-(2-아미노 에틸)피롤리딘, 1-(3-아미노 프로필)-2-피롤리디논, 푸르푸릴아민, 1-아미노인단, 5-아미노인단, 1-나프틸 아민, 2-나프틸 아민, 시클로헵틸아민, D-tert-류신, DL-발린, DL-이소류신, D-세린, 구아니도아세트산, 크레아틴, D-알로트레오닌, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 트리스(히드록시 메틸)아미노메탄, DL-2-아미노-3-메틸-1-부탄올, L-이소류시놀, D-류시놀, L-메티오닌올, DL-페니실아민, DL-시스테인, DL-호모시스테인, 1-아세틸-3-티오세미카르브아지드, 1-아세틸-2-티오우레아, N-메틸티오우레아, 에틸티오우레아, 알릴티오우레아, 디티옥사미드, 히스타민, 3-아미노-1,2,4-트리아졸, 3-아미노-5-메르캅토-1,2,4-트리아졸, 3-아미노-5-메틸티올, 2,4-트리아졸, 3,5-디아미노-1,2,4-트리아졸, 3-아미노피라졸, 3-아미노-4-시아노피라졸, 3-아미노피라졸-4-카르복실산, L-프롤린아미드, 2-아미노-2-티아졸린, 2-아미노티아졸, 2-아미노-5-니트로티아졸, 2-아미노-4-메틸티아졸, D-시클로세린, 테트라히드로푸르푸릴아민, 2-아미노퓨린, 2-아미노벤즈이미다졸, 5-아미노 인돌, 4-아미노피라졸로[3,4-D]피리미딘, 6-아미노인다졸, 8-아자아데닌, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, N-(2-아미노에틸)피페라진, 니페코타미드, 4-(아미노메틸) 피페리딘, 5-아미노우라실, 5-아자사이토신, 사이토신, 5-플루오로사이토신, 4-아미노-2,6-디히드록시피리미딘, 2-아미노피리미딘, 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘, 2-아미노-4,6-디히드록시피리미딘, 2-아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘, 4-클로로-2,6-디아미노피리미딘, 2,4-디아미노-6-히드록시피리미딘, 2,4,6-트리아미노피리미딘, 2-아미노-4-메틸피리미딘, 2-아미노-4,6-디메틸피리미딘, 2-아미노-5-니트로 피리미딘, 4-아미노피리미딘, 4,5-디아미노피리미딘, 4,5-디아미노-6-히드록시 피리미딘, 피라진아미드, 아미노피라진, 3-아미노피라진 E-2-카르복실산, 4-(2-아미노에틸)모르폴린, N-(3-아미노프로필)모르폴린, 니코틴아미드 N-옥시드, 3-아미노-2-클로로피리딘, 5-아미노-2-클로로피리딘, 5-아미노-2-메톡시피리딘, 3-히드록시피콜린아미드, 2-아미노피리딘, 2-아미노-3-니트로피리딘, 2-아미노-3-히드록시 피리딘, 2-아미노니코틴산, 2,3-디아미노피리딘, 2-아미노-3-메틸피리딘, 2-아미노-4-메틸피리딘, 2-아미노-4,6-디메틸피리딘, 2-아미노-5-클로로피리딘, 2-아미노-5-니트로피리딘, 6-아미노니코틴산, 6-아미노니코틴아미드, 2-아미노-5-메틸피리딘, 2,6-디아미노피리딘, 2-아미노-6-메틸피리딘, 6-메틸니코틴아미드, 2-(아미노메틸)피리딘, 2-(2-아미노에틸)피리딘, 니코틴아미드, 티오니코틴아미드, 3-아미노피리딘, 3,4-디아미노피리딘, 3-(아미노메틸)피리딘, 이소니코틴아미드, 4-아미노피리딘, 4-(아미노메틸)피리딘, 3-아미노-1,2,4-트리아진, 3-아미노-5,6-디메틸-1,2,4-트리아진, 1-(2-아미노에틸)피페리딘, 3-아미노퀴놀린, 5-아미노퀴놀린, 6-아미노퀴놀린, 8-아미노퀴놀린, 5-아미노이소퀴놀린, 니트로구아디닌, 시안아미드, 티오세미카르브아지드, 아닐린, 2-아미노벤조니트릴, 2-플루오로 아닐린, 2,4-디플루오로아닐린, 2,4,5-트리플루오로아닐린, 2,4,6-트리플루오로아닐린, 2,5-디플루오로 아닐린, 2-플루오로-5-메틸아닐린, 2,6-디플루오로아닐린, 2-클로로아닐린, 2-클로로-4-메틸아닐린, 2-클로로-5-메틸아닐린, 2-클로로-6-메틸아닐린, O-니트로아닐린, 아니시딘, O-펜티딘, 2-아미노페놀, 6-아미노-m-크레졸, 2-아미노-4-클로로페놀, 2-아미노-4-메틸페놀, 2-아미노티오페놀, 2-(메틸티오)아닐린, 안트라닐산, 2'-아미노아세토페논, 2-이소프로페닐아닐린, 2-이소프로필아닐린, o-페닐렌디아민, 3,4-디아미노톨루엔, 4,5-디메틸-1,2-페닐렌디아민, o-톨루이딘, 2,3-디메틸아닐린, 4-메톡시-2-메틸아닐린, 2,4-디메틸아닐린, 2,4,6-트리 메틸아닐린, 2,5-디메틸아닐린, 2-이소프로필-6-메틸아닐린, 2,6-디메틸아닐린, 2-아미노벤질 알콜, 2-에틸아닐린, 2-에틸-6-메틸아닐린, 2,6-디에틸아닐린, 2-아미노펜틸 알콜, 3-아미노벤조니트릴, 3-플루오로아닐린, 3-플루오로-o-아니시딘, 3-플루오로-2-메틸아닐린, 3,4-디플루오로아닐린, 3-플루오로-4-메틸아닐린, 3,5-디플루오로 아닐린, 5-플루오로-2-메틸아닐린, 3-클로로아닐린, 3-클로로-2-메틸아닐린, 3-클로로-4-플루오로아닐린, 3-클로로-4-메틸아닐린, 5-클로로-2-메틸아닐린, m-니트로아닐린, m-아니시딘, m-펜티딘, 3-아미노페놀, 3-아미노-o-크레졸, 3-아미노티오페놀, 3-(메틸티오)아닐린, 3-아미노벤조산, 3-아미노아세토페논, 3-(1-히드록시 에틸)아닐린, m-페닐렌디아민, 2,6-디아미노톨루엔, 2,4-디아미노톨루엔, m-톨루이딘, 3,4-디메틸아닐린, 3,5-디메틸아닐린, 2-메톡시-5-메틸아닐린, 3-아미노벤질 알콜, 3-에틸아닐린, 4-아미노벤조니트릴, 4-플루오로아닐린, 4-플루오로-2-메틸아닐린, 4-클로로아닐린, 4-클로로-2-메틸아닐린, p-니트로아닐린, N,N-디메틸p-페닐렌디아민, p-아니시딘, p-펜티딘, 4-아미노페놀, 4-아미노-m-크레졸, 4-아미노-2,5-디메틸페놀, 4-아미노-o-크레졸, 4-아미노티오페놀, 4-(메틸티오)아닐린, 4-아미노벤조산, 4-아미노아세토페논, 4-tert-부틸아닐린, 4-이소프로필아닐린, p-페닐렌디아민, p-톨루이딘, 4-아미노페닐아세토니트릴, 4-에틸아닐린, 4-아미노펜틸 알콜, 4-프로필아닐린, 4-N-부틸아닐린, 포름아미드, 히드록시우레아, 페닐우레아, 시아노아세틸우레아, 메틸우레아, 에틸우레아, 알릴우레아, N-부틸우레아, N,N-디메틸우레아, 1,1-디에틸우레아, 페닐카르바메이트, tert-부틸카르바메이트, 메틸카르바메이트, 에틸카르바메이트, 부틸카르바메이트, 벤즈아미드, 2-플루오로벤즈아미드, 살리실아미드, 2-아미노벤즈아미드, O-톨루아미드, 3-플루오로벤즈아미드, 3-아미노벤즈아미드, m-톨루아미드, 4-플루오로벤즈아미드, 4-히드록시벤즈아미드, 4-아미노벤즈아미드, p-톨루아미드, 에틸 옥사메이트, 옥사미드, 2,2,2-트리플루오로아세트아미드, 트리메틸아세트아미드, 2,2-디클로로아세트아미드, 2-클로로프로피온아미드, 락트아미드 메타크릴아미드, 이소부틸아미드, 우레아, 아세트아미드, 시아노아세트아미드, 2-브로모아세트아미드, 플루오로아세트아미드, 2-클로로 아세트아미드, N-아세틸글리신아미드, 아크릴 아미드, 신남아미드, 말론아미드, 프로피온아미드, 3-클로로프로피온아미드, 2-아미노이소부탄산, tert-부틸아민, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, tert-옥틸아민, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, tert-아밀 아민, 1,1-디에틸프로파르길아민, 티오벤즈아미드, (R)-(-)-2-페닐글리시놀, 티오우레아, DL-α-메틸벤질아민, 티오아세트아미드, 3-아미노크로토니트릴, 메틸 3-아미노크로토네이트, 에틸 3-아미노크로토네이트, D-알라닌, 1,2-디메틸프로필아민, 이소프로필아민, 2-아미노-1-메톡시프로판, DL-2-아미노-1-프로판올, 에틸 3-아미노 부틸레이트, DL-β-아미노-n-부탄산, 1,3-디메틸부틸아민, 1,2-디아미노프로판, 1-메틸-3-페닐프로필아민, 2-아미노-6-메틸헵탄, DL-2-아미노 부탄산, sec-부틸아민, (+/-)-2-아미노-1-부탄올, 3-아미노 펜탄, D-노르발린, D-노르류신, 2-아미노헵탄, 2-아미노옥탄, 메틸아민, 벤질아민, 2-플루오로벤질아민, 2-클로로벤질아민, 2-메톡시벤질아민, 2-메틸벤질아민, 3-플루오로벤질 아민, 3-메톡시벤질아민, 3-메틸벤질아민, m-크실릴렌디아민, 4-플루오로벤질아민, 4-클로로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 4-메틸벤질 아민, 글리신, 2,2,2-트리플루오로에틸 아민, 아미노아세토알데히드 디메틸 아세탈, 아미노 아세토알데히드 디에틸 아세탈, 2-아미노-1-페닐에탄올, DL-이소세린, 1-아미노-2-프로판올, 3-아미노-1,2-프로판디올, DL-4-아미노-3-히드록시부탄산, 1,3-디아미노-2-히드록시프로판, 2-페닐프로필아민, DL-3-아미노이소부탄산, 이소부틸아민, 2-메틸부틸아민, 2-에틸헥실아민, 에틸아민, N-페닐에틸렌디아민, N-아세틸에틸렌디아민, N-이소프로필에틸렌디아민, N-메틸에틸렌디아민, N-에틸에틸렌디아민, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올, 디에틸렌디아민, N-(n-프로필)에틸렌디아민, N,N-디메틸에틸렌디아민, N,N-디에틸에틸렌디아민, 트리스(2-아미노에틸)아민, 2-메톡시에틸아민, 2-(2-아미노에톡시)에탄올, 에탄올아민, 펜틸아민, 티라민, 2-(4-아미노페닐)에틸아민, 2-(p-트릴)에틸아민, 타우린, 프로파르길아민, 알릴아민, β-알라닌, 3,3-디메틸부틸아민, 이소아밀아민, 에틸렌디아민, 프로필아민, N-이소프로필-1,3-프로판디아민, N-메틸-1,3-프로판디아민, N-(2-아미노에틸)-1,3-프로판디아민, N-프로필-1,3-프로판디아민, 3,3'-디아미노디프로필아민, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, N,N-비스(3-아미노프로필)메틸아민, N,N-디에틸-1,3-프로판디아민, 3-이소프로폭시프로필아민, 3-에톡시프로필아민, 3-아미노-1-프로판올, 3-페닐프로필아민, 4-아미노부탄산, 1,3-디아미노프로판, 4-아미노-1-부탄올, 4-페닐부틸아민, 5-아미노발레리안산, 1,4-디아미노부탄, N-아밀아민, 5-아미노-1-펜탄올, 6-아미노카프르산, 1,5-디아미노펜탄, 헥실아민, 6-아미노-1-헥산올, 7-아미노헵탄산, 1,6-헥산디아민, n-헵틸아민, 1,7-디아미노헵탄, 옥틸아민, 1,8-디아미노옥탄, 노닐아민, 시클로헥산 카르보아미드, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민, 2-n-프로필아닐린, DL-2-아미노-1-펜탄올, DL-2-아미노-1-헥산올, 1-(3-아미노프로필)이미다졸, p-크실릴렌디아민, 1-아미노 시클로프로판-1-카르복실산, 시아노티오아세트아미드, 2,4-디플루오로벤질아민, 2,5-디플루오로벤질아민, 2,6-디플루오로벤질아민, 3,4-디플루오로벤질아민, 2-메틸-3-티오세미카르브아지드, 5-아미노-2-메톡시페놀, 4-sec-부틸아닐린, 2,3-디플루오로아닐린, 티오펜-2-카르보아미드, 1-아미노-1-시클로펜탄메탄올, 3-메틸아데닌, 1-메틸아데닌, 4-클로로-2-플루오로아닐린, 5-아미노-1-에틸피라졸, 2,3-디아미노톨루엔, 부틸아민, 4-클로로-o-페닐렌디아민, 1-(트리메틸실릴메틸)우레아, 2,3,4-트리플루오로 아닐린, 2-(1-시클로헥사닐)에틸아민, 3-아미노-2-부텐티오아미드, 2,3,6-트리플루오로 아닐린, 1,5-디아미노-2-메틸펜탄, 아미디노티오우레아, 3-에티닐아닐린, N,N-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민, 3-메톡시프로필아민, 4-아미노스티렌, 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴, 3-아미노-5-히드록시피라졸, 2,4-디아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진, 피리딘-2-카르보아미드, 1-아미노이소퀴놀린, 4-클로로-1,3-페닐렌디아민, 2-클로로 에틸카르바메이트, 아미드 푸마레이트, 아세토아세트아미드, N-N-부틸에틸렌디아민, 3-부톡시프로필아민, 시클로프로판메틸아민, 5-아미노인다졸, 2,4-디아미노 피리미딘, α-에틸벤질아민, 3-아미노이속사졸, 클로로디플루오로아세트아미드, 1,8-디아미노-3,6-디옥사옥탄, 2-sec-부틸아닐린, 3-클로로벤질아민, 2-플루오로-4-메틸아닐린, 1-(4-플루오로페닐)에틸아민, 4-아미노프탈로니트릴, 아데닌, 2-클로로-4-플루오로아닐린, 세미카르브아지드, (R)-(-)-1-시클로헥실에틸아민, 5-아미노-o-크레졸, N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아민, 2,2-디에톡시아세트아미드, 3-아미노-5,5-디메틸-2-시클로헥산-1-온, 프로필카르바메이트, 글리콜아미드, 2-아미노-1,3-프로판디올, 티오펜-2-에틸아민, 2,5-디메틸-1,4-페닐렌디아민, 2-아미노-4-메톡시-6-메틸-1,3,5-트리아진, 2-페녹시에틸아민, 4-아미노-2-메르캅토피리미딘, 크레아티닌, 2-아미노-4-메톡시-6-메틸피리미딘, 3,5-디플루오로벤질아민, (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노시클로헥산, (1S,2S)-(+)-1,2-디아미노시클로헥산, D-아스파라트산, DL-아스파라트산, DL-류신, D-류신, L-호모세린, DL-메티오닌, L-메티오닌, DL-알릴글리신, D-글루탐산, L-류시놀, DL-트레오닌, 시스-1,2-디아미노 시클로헥산, 트랜스-1,2-시클로헥산디아민, L-tert-류신, D-발린, L-발린, D-이소 류신, L-이소류신, DL-세린, L-세린, L-알로-트레오닌, D-트레오닌, L-트레오닌, L-발린올, D-발린올, L-시스테인, DL-시클로세린, L-시클로세린, L-아스파라긴, (S)-(+)-2-페닐글리시놀, (R)-(+)-1-페닐에틸아민, L-(-)-α-메틸벤질아민, DL-알라닌, L-알라닌, L-알라닌올, D-알라닌올, D-(-)-2-아미노부탄산, L-α-아미노-n-부탄산, (R)-(-)-2-아미노부탄, (S)-(+)-2-아미노부탄, (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올, (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올, DL-노르발린, L-노르발린, DL-노르류신, L-노르류신, (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올, (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올, (s)-(-)-2-메틸부틸아민, DL-리신, L-리신, DL-tert-류신, (S)-(+)-1-시클로헥실에틸아민, 에틸 티오옥사메이트, 2-아미노-5-메틸벤질 알콜, 2-아미노-3-메틸벤질 알콜, 3-아미노-2-메틸벤질 알콜, 3-플루오로-4-메톡시아닐린, 3-아미노-4-메틸벤질 알콜, 5-메톡시-2-메틸아닐린, 2-아미노-m-크레졸, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산, 3-아미노-5-메틸피라졸, 2,3-디아미노페놀, 1-피페리딘카르보아미드, 6-아미노-1-메틸우라실, 3-플루오로펜틸아민, 2-아미노벤질아민, 2-메톡시-6-메틸아닐린, 2-플루오로 펜틸아민, 4-아미노벤질아민, 1-아세틸구아디닌, D-호모세린, 2-아미노-5-메틸티아졸, 말레아민산, (S)-(+)-테트라히드로푸르푸릴아민, 2-아미노벤질 시아니드, 4-아미노-2-클로로페놀, 2-아미노-4,5-디시아노이미다졸, 4-아미노-6-메톡시피리미딘, 2-tert-부틸아닐린, 2-(4-플루오로페닐)에틸아민, 1,3-디아미노 펜탄, 2-아미노-1-메틸벤즈이미다졸, 5-메틸푸르푸릴아민, (R)-(+)-1-(p-트릴)에틸아민, (s)-(-)-1-(p-트릴)에틸아민, 3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산, 뮤시몰, 4-에티닐아닐린, 2-아미노-4-메틸벤조니트릴, 2-아미노-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸, 1-(아미노카르보닐)-1-시클로프로판카르복실산, 시스-4-아미노시클로헥산 카르복실산, (S)-(+)-2-(아미노메틸)피롤리딘, 5-아미노-4-니트로이미다졸, 3-아미노-1-프로판올비닐 에테르, 티오에틸렌 디아민, 이소프로필디에틸렌 트리아민, L-tert-류시놀, N-메틸-1,2-페닐렌디아민, (R)-(-)-테트라히드로푸르푸릴아민, L-(-)-락트아미드, (R)-(+)-락트아미드, (S)-(+)-2,2-디메틸시클로프로판카르보아미드, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올, (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올, (R)-(-)-1-아미노인단, (S)-(+)-1-아미노인단, (R)-2-페닐-1-프로필아민, (s)-2-페닐-1-프로필아민, D-메티오닌올, (R)-2-아미노-1-페닐에탄올, 2-아미노-4,5-디메틸-3-푸란카르보니트릴, N-헥실에틸렌디아민, (s)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산, (s)-3-아미노-1,2-프로판디올, (R)-3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노인돌, (R)-(-)-tert-류시놀 및 2-아미노-5-플루오로피리딘;
식: R19CHO 의 화합물:
포름알데히드, 에틸 2-포르밀-1-시클로프로판카르복실레이트, 시클로헥산카르보알데히드, 1,2,3,6-테트라히드로벤즈알데히드, 1-메틸피롤-2-카르보알데히드, 푸르푸르알, 5-니트로-2-푸르알데히드, 5-메틸푸르푸르알, 5-히드록시메틸-2-푸르알데히드, 3-(2-푸릴)아크롤레인, 벤즈알데히드, 2-플루오로벤즈알데히드, 2-클로로 벤즈알데히드, o-아니세 알데히드, 살리실 알데히드, 3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드, 2,3-디히드록시벤즈알데히드, 2,5-디히드록시벤즈알데히드, o-나프탈 알데히드, o-톨 알데히드, 2,4-디메틸벤즈알데히드, 메시트알데히드, 2,5-디메틸벤즈알데히드, 3-시아노벤즈알데히드, 3-플루오로벤즈알데히드, 3-클로로벤즈알데히드, 3-메톡시벤즈알데히드, 3-히드록시벤즈알데히드, 3,4-디히드록시벤즈알데히드, 이소나프탈알데히드, m-톨알데히드, 4-시아노벤즈알데히드, 4-플루오로벤즈알데히드, 4-클로로벤즈알데히드, 4-디메틸아미노벤즈알데히드, p-아니세알데히드, 이미다졸-2-카르보알데히드, 피롤-2-카르보알데히드, 2-티오펜카르보알데히드, 3-메틸티오펜-2-카르보알데히드, 5-메틸-2-티오펜카르보알데히드, 3-티오펜카르보알데히드, 인돌-3-카르보알데히드, 2-피리딘카르보알데히드, 6-메틸-2-피리딘카르보알데히드, 3-피리딘카르보알데히드, 4-피리딘카르보알데히드, 4-히드록시벤즈알데히드, 테레나프탈알데히드, 큐민알데히드, p-톨알데히드, 4-에틸 벤즈알데히드, 글리옥살, 글리옥실산, 메틸 글리옥살, 트리메틸아세토알데히드, D-(-)-에리트로스, 2-페닐프로피온알데히드, 메타크롤레인, 3-에톡시메타크롤레인, 알파-메틸신남알데히드, 트랜스-2-메틸-2-부텐알, 2-메틸-2-펜텐알, 이소부틸알데히드, 2,6-디메틸-5-헵텐-1-올, 2-메틸부틸알데히드, 2-에틸부틸알데히드, 2-메틸펜탄al, 2-에틸헥산알, 아세토알데히드, 클로로 아세토알데히드, 페닐아세토알데히드, 페닐프로파르길 알데히드, 아크롤레인, 3-(디메틸아미노) 아크롤레인, 트랜스-신남알데히드, 크로토n알데히드, 2,4-헥사디엔알, 트랜스,트랜스-2,4-헵타디엔알, 트랜스,트랜스-2,4-노나디엔알, 트랜스-2-헥산알, 트랜스-2, 시스-6-노나디엔-1-알, 트랜스-2-헵트엔알, 트랜스-2-옥탄알, 트랜스-2-노넨알, 이소발레르알알데히드, 프로피온알데히드, 3-페닐프로피온알데히드, 3-(메틸티오)프로피온알데히드, 부틸알데히드, 글루타랄알데히드, 발레르알데히드, 헥산알, 헵탈알데히드, 옥탄알, 노난알, 트랜스-2-펜텐알, 2,4-디메틸-2,6-헵타디엔알, 2,6-피리딘디카르보알데히드, 2-에틸아크롤레인, 3-메틸-2-부텐알, 2,3-디플루오로벤즈알데히드, 2,6-디플루오로벤즈알데히드, 2,4-디플루오로벤즈알데히드, 2,5-디플루오로벤즈알데히드, 3,4-디플루오로벤즈알데히드, 3,5-디플루오로벤즈알데히드, 3-푸르알데히드, 3,5,5-트리메틸헥산알, 3-페닐부틸알데히드, 2,2-디메틸-4-펜텐알, 2,4-디히드록시벤즈알데히드, 시클로프로판카르보알데히드, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드, 벤조[b]푸란-2-카르보알데히드, 3,5-디히드록시벤즈알데히드, 3,4-디메틸벤즈알데히드, 2-시아노벤즈알데히드, 5-에틸-2-푸르알데히드, 2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드, 3,3-디메틸부틸알데히드, 5-클로로-2-티오펜카르보알데히드, 3,4-디히드로-2H-피란-2-카르보알데히드, D-글리세로알데히드, DL-글리세로알데히드, 3-플루오로-2-메틸벤즈알데히드, 3-디메틸아미노-2-메틸-2-프로펜알, 3,5-디메틸벤즈알데히드, 4,5-디메틸-2-푸란카르보알데히드, 4-비닐벤즈알데히드, 2,6-디메틸벤즈알데히드, 2-옥탄알, 디메톡시아세토알데히드, 2-데옥시-D-리보스, 2-포르밀 티아졸, 5-에틸-2-티오펜카르보알데히드, 글리옥실산, 4-피리딘카르보알데히드-N-옥시드, 5-노르보르넨-2-카르보알데히드, 4-포르밀이미다졸, 5-메틸이미다졸-4-카르보알데히드, 5-포르밀우라실, 2,3-티오펜디카르보알데히드, 티오펜-2,5-디카르보알데히드, 2,3-o-이소프로필리덴-D-글리세로알데히드, 2-히드록시-5-메틸벤즈알데히드, 1-시클로헥산-1-카르보알데히드, 2,3-디메틸벤즈알데히드, 1-메틸-2-이미다졸카르보알데히드, 비닐벤즈알데히드, 4-플루오로-3-메틸벤즈알데히드, 3-플루오로-4-메틸벤즈알데히드, 테트라히드로푸란-3-카르보알데히드, 2-플루오로-5-포르밀 벤조니트릴, 인돌-5-카르보알데히드, 4-아세틸벤즈알데히드, 3-비닐벤즈알데히드 및 2-플루오로-5-메틸벤즈알데히드.
(115)　상기 (110) 에 있어서, 화학식 (K) 의 화합물은 4-[5-(4-플루오로벤질)프란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 알킬 에스테르이고 식: R5NH2 및 R19CHO 로 표시되는 화합물 각각은 상기 (114) 의 군으로부터 선택되는 식(Ⅲ-1) 의 화합물의 제조 방법.
(116)　상기 (110) - (114) 중의 어느 하나의 방법으로 제조한 식(Ⅲ-1) 의 화합물.
(117)　상기 (115) 의 방법으로 제조한 식(Ⅲ-1) 의 화합물.
(118)　상기 (115) 의 방법으로 제조한 화합물의 라이브러리.
(119)　상기 (117) 의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
(120)　상기 (117) 의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 통합효소 억제제로서의 의약 조성물. 본 발명을 하기에서 상세히 설명한다.
하기 화학식 (I) 의 화합물의 특징은 하기를 포함한다：
Figure pat00086
(식 중, RC, RD, Y, Z 및 RA 는 상기의 정의와 같음):
1) RC 및 RD 는 인접 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고, 고리는 축합된 고리일 수 있음,
2) Y 는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노임,
3) Z 는 O, S 또는 NH 임,
4) RA 는 하기 식으로 표시됨：
Figure pat00087
(식 중, C 고리는 상기의 정의와 동일함) 또는
Figure pat00088
(식 중, X 및 RB 는 상기의 정의와 같음),
5) C 고리는 N 함유 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 결합 위치에서 원자에 인접한 하나 이상의 원자는 N 원자임,
6) X 는 O, S 또는 NH 임,
7) RB 는 치환기 A 로부터 선택된 치환기임,
8) RC 및 RD 에 의해 형성된 고리, C 고리 또는 RB 중의 하나 이상은 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1 및 Z3 각각은 독립적으로 결합, 임의 치환된 알킬렌 또는 임의 치환된 알케닐렌; Z2 는 결합, 임의 치환된 알킬렌, 임의 치환된 알케닐렌, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(＝O)-O-, -O-C(＝O) 또는 -CO-; R2 는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴; R1 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클임) 의 기로 치환됨,
9) RC 및 RD 로 형성된 고리, C 고리 또는 RB 는 기 -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기의 정의와 동일함) 가 존재하는 곳 외의 임의의 위치에서 비방해 치환기로 임의 치환됨,
10) 치환기 A 는 하기로 구성됨： 수소, 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 니트로, 히드록시, 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 헤테로사이클, 니트로소, 아지드, 아미디노, 구아니디노, 시아노, 이소시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 술포아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬 카르보닐옥시, 히드라지노, 모르폴리노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아릴알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬티오, 임의 치환된 아릴 옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 옥시알킬, 임의 치환된 아릴 티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 및 임의 치환된 헤테로아릴알킬술포닐,
RC 및 RD 로 형성된 고리는 다른 고리 (예를 들어, 4원 - 9원 카르보사이클 또는 헤테로사이클, 또는 그의 축합 고리) 와 축합될 수 있는 4원 - 9원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 포함한다. 바람직한 것은 5원 - 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클, 더욱 바람직한 것은 5원 또는 6원 카르보사이클 또는 헤테로사이클, 및 다른 고리 (예를 들어, 5원 또는 6원 카르보사이클 또는 헤테로사이클임) 와의 축합 고리이다. RC 및 RD 에 의해 형성된 또 다른 바람직한 고리는 하기의 경우이다. 하기에 사용된 헤테로아릴은 1 - 4개의 헤테로 원자(들) (O, O 또는 S) 를 함유하는 고리를 나타낸다.
1) 고리는 헤테로 원자(들)을 함유하는 5원 또는 6원 고리임
2) 고리는 헤테로 원자(들)을 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클임,
3) 고리는 O 및/또는 N 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클임,
4) 고리는 O 및/또는 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클임,
5) 고리는 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클임,
6) 고리는 O 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클임,
7) 고리는 N 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클임,
8) 고리는 O 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클임,
9) 고리는 6원 카르보사이클임, 및
10) 고리는 다른 고리와 축합된 상기 1) - 9) 의 고리임,
11) 고리는 벤젠 고리와 축합된 상기 1) - 9) 의 고리로 이루어진 헤테로사이클임.
RC 및 RD 에 의해 형성된 고리의 예는 하기를 포함한다
Figure pat00089
(식 중, Z 는 상기 (1) 과 동일함)
상기 중에서, 하기가 바람직하다.
1) 고리는 5원 N 함유 헤테로사이클임,
2) 고리는 6원 O 함유 헤테로사이클임,
3) 고리는 6원 N 함유 헤테로사이클임,
4) 고리는 벤젠 고리와 축합된, 6원 O 함유 헤테로사이클임, 및
5) 고리는 벤젠 고리와 축합된, 6원 N 함유 헤테로사이클임.
더 바람직한 고리는 하기에 나타나 있다:
Figure pat00090
RC 및 RD 에 의해 형성된 고리는 고리를 구성하는 C 원자 또는 N 원자의 치환가능한 임의의 위치에서 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기의 정의와 동일함) 의 기 또는 비방해 치환기로 치환될 수 있다.
식(I) 의 화합물은 RC 및 RD 에 의해 형성된 고리, C 고리 및 RB 중의 하나 이상이 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기의 정의와 동일함) 의 기로 치환됨을 특징으로 한다.
식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3, 및 R1 는 상기의 정의와 동일함) 의 예는 하기를 포함한다: -R1, -CH2-R1, -CH＝CH-R1, -CH(OH)-R1, -S-R1, -SO-R1, -SO2-R1, -SO2NH-R1, -NHSO2-R1, -NH-R1, -NHCO-R1, -CONH-R1, -C(＝O)-O-R1, -O-C(＝O)-R1, -CO-R1, -C2H4-R1, -CH＝CH-CH2-R1, -CH(OH)-CH2-R1, -S-CH2-R1, -SO-CH2-R1, -SO2-CH2-R1, -SO2NH-CH2-R1, -NHSO2-CH2-R1, -O-CH2-R1, -NH-CH2-R1, -NHCO-CH2-R1, -CONH-CH2-R1, -C(＝O)-O-CH2-R1, -O-C(＝O)-CH2-R1, -CO-CH2-R1, -CH＝CH-CH＝CH-R1, -CH＝CH-CH(OH)-R1, -CH＝CH-S-R1, -CH＝CH-SO-R1, -CH＝CH-SO2-R1, -CH＝CH-SO2NH-R1, -CH＝CH-NHSO2-R1, -CH＝CH-O-R1, -CH＝CH-NH-R1, -CH＝CH-NHCO-R1, -CH＝CH-CONH-R1, -CH＝CH-C(＝O)-O-R1, -CH＝CH-O-C(＝O)-R1, -CH＝CH-CO-R1, -CH2-CH＝CH-R1, -CH2-CH(OH)-R1, -CH2-S-R1, -CH2-SO-R1, -CH2-SO2-R1, -CH2-SO2NH-R1, -CH2-NHSO2-R1, -CH2-O-R1, -CH2-NH-R1, -CH2-NHCO-R1, -CH2-CONH-R1, -CH2-C(＝O)-O-R1, -CH2-O-C(＝O)-R1, -CH2-CO-R1, -CH(OH)-CH＝CH-R1, -S-CH＝CH-R1, -SO-CH＝CH-R1, -SO2-CH＝CH-R1, -SO2NH-CH＝CH-R1, -NHSO2-CH＝CH-R1, -O-CH＝CH-R1, -NH-CH＝CH-R1, -NHCO-CH＝CH-R1, -CONH-CH＝CH-R1, -C(＝O)-O-CH＝CH-R1, -O-C(＝O)-CH＝CH-R1, -CO-CH＝CH-R1, -C3H6-R1, -CH2-CH＝CH-CH2-R1, -CH2-CH(OH)-CH2-R1, -CH2-S-CH2-R1, -CH2-SO-CH2-R1, -CH2-SO2-CH2-R1, -CH2-SO2NH-CH2-R1, -CH2-NHSO2-CH2-R1, -CH2-O-CH2-R1, -CH2-NH-CH2-R1, -CH2-NHCO-CH2-R1, -CH2-CONH-CH2-R1, -CH2-C(＝O)-O-CH2-R1, -CH2-O-C(＝O)-CH2-R1, -CH2-CO-CH2-R1, -C2H4-CH＝CH-R1, -CH2-CH＝CH-CH＝CH-R1, -CH2-CH(OH)-CH＝CH-R1, -CH2-S-CH＝CH-R1, -CH2-SO-CH＝CH-R1, -CH2-SO2-CH＝CH-R1, -CH2-SO2NH-CH＝CH-R1, -CH2-NHSO2-CH＝CH-R1, -CH2-O-CH＝CH-R1, -CH2-NH-CH＝CH-R1, -CH2-NHCO-CH＝CH-R1, -CH2-CONH-CH＝CH-R1, -CH2-C(＝O)-O-CH＝CH-R1, -CH2-O-C(＝O)-CH＝CH-R1, -CH2-CO-CH＝CH-R1, -CH＝CH-C2H4-R1, -CH＝CH-CH＝CH-CH2-R1, -CH＝CH-CH(OH)-CH2-R1, -CH＝CH-S-CH2-R1, -CH＝CH-SO-CH2-R1, -CH＝CH-SO2-CH2-R1, -CH＝CH-SO2NH-CH2-R1, -CH＝CH-NHSO2-CH2-R1, -CH＝CH-O-CH2-R1, -CH＝CH-NH-CH2-R1, -CH＝CH-NHCO-CH2-R1, -CH＝CH-CONH-CH2-R1, -CH＝CH-C(＝O)-O-CH2-R1, -CH＝CH-O-C(＝O)-CH2-R1-CH＝CH-CO-CH2-R1 (식 중, R1 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 또는 임의 치환된 헤테로사이클임).
-Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3, 및 R1 는 상기의 정의와 동일함) 의 바람직한 예는 하기에 나타나 있다.
1) Z1 및 Z3 는 결합임,
2) Z1 및 Z3 는 결합, Z2 는 결합, -CO-, -O-, -S-, -SO2 또는 저급 알킬렌 (특히, -CH2-, -(CH2)2-) 임,
3) Z1 및 Z3 는 결합, Z2 는 결합, -CO-, -O-, -S-, -SO2 또는 저급 알킬렌 (특히, -CH2-, -(CH2)2-), R1 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임,
4) Z1 및 Z3 는 결합, Z2 는 -SO2-, -CH2 또는 -C2H4-, R1 는 임의 치환된 아릴 (특히, 페닐) 임,
5) Z1 는 결합 또는 알킬렌, Z3 는 결합, Z2 는 임의 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 -O-, R1 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 시클로알킬임,
6) Z1 는 결합 또는 알킬렌임,
7) Z1 는 결합임,
8) Z2 는 결합, 알킬렌, -SO2 또는 -O- 임,
9) Z2 는 결합, 알킬렌 또는 -O- 임,
10) Z2 는 알킬렌 또는 -O- 임,
11) Z3 는 결합 또는 알킬렌임,
12) R1 는 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임,
13) R1 는 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 헤테로사이클 또는 임의 치환된 아릴임,
14) R1 는 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 헤테로사이클임,
15) R1 는 임의 치환된 아릴임,
16) Z1 및 Z3 는 결합, Z2 는 알킬렌, R1 는 임의 치환된 아릴임,
17) Z1 는 결합 또는 알킬렌, Z3 는 결합, Z2 는 임의 치환된 알킬렌, 알케닐렌, -S 또는 -O-, R1 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 시클로알킬임,
18) Z1 및 Z3 각각은 독립적으로 결합 또는 알킬렌; Z2 는 결합 또는 -O-; R1 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임,
19) Z1, Z2 및 Z3 는 동시에 결합되지 않음,
20) R1 는 할로겐으로 임의 치환된 페닐, Z1 는 결합, Z2 는 알킬렌 또는 -O-, Z3 는 결합 또는 알킬렌임,
21) R1 는 4-플루오로페닐, Z1 는 결합, Z2 는 알킬렌 또는 -O-, Z3 는 결합 또는 알킬렌임.
식: -Z1-Z2-Z3-R1 의 예는 하기를 포함한다: 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-비페닐, 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,6-디플루오로벤질, 4-메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-히드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-브로모벤질, 4-페닐벤질, 2-페닐에틸, 2-(2-플루오로페닐)에틸, 2-(3-플루오로페닐)에틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸, 2-(2-클로로페닐)에틸, 2-(3-클로로페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(2,4-디플루오로페닐)에틸, 2-(2,6-디플루오로페닐)에틸, 2-(2,5-디플루오로페닐)에틸, 2-(3,4-디플루오로페닐)에틸, 2-(4-메틸페닐)에틸, 2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, 2-(4-히드록시 페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(4-브로모페닐)에틸, 2-(4-비페닐)에틸, 벤젠술포닐, 2-플루오로벤젠술포닐, 3-플루오로벤젠술포닐, 4-플루오로벤젠술포닐, 2-클로로벤젠술포닐, 3-클로로벤젠술포닐, 4-클로로벤젠술포닐, 2,4-디플루오로벤젠술포닐, 2,6-디플루오로벤젠술포닐, 2,5-디플루오로벤젠술포닐, 3,4-디플루오로벤젠술포닐, 4-메틸벤젠술포닐, 3-트리플루오로메틸벤젠술포닐, 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐, 4-히드록시벤젠술포닐, 4-메톡시벤젠술포닐, 4-브로모벤젠술포닐, 4-페닐벤젠술포닐, 페닐티오, 2-플루오로페닐티오, 3-플루오로페닐티오, 4-플루오로페닐티오, 2-클로로페닐티오, 3-클로로페닐티오, 4-클로로페닐티오, 2,4-디플루오로페닐티오, 2,6-디플루오로페닐티오, 2,5-디플루오로페닐티오, 3,4-디플루오로페닐티오, 4-메틸페닐티오, 3-트리플루오로메틸페닐티오, 4-트리플루오로메틸페닐티오, 4-히드록시페닐티오, 4-메톡시페닐티오, 4-브로모페닐티오, 4-비페닐티오, 페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 2-클로로페녹시, 3-클로로페녹시, 4-클로로페녹시, 2,4-디플루오로페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2,5-디플루오로페녹시, 3,4-디플루오로페녹시, 4-메틸페녹시, 3-트리플루오로메틸페녹시, 4-트리플루오로메틸페녹시, 4-히드록시 페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-브로모페녹시, 4-페닐페녹시, 벤조일, 2-플루오로벤조일, 3-플루오로벤조일, 4-플루오로벤조일, 2-클로로벤조일, 3-클로로벤조일, 4-클로로벤조일, 2,4-디플루오로벤조일, 2,6-디플루오로벤조일, 2,5-디플루오로벤조일, 3,4-디플루오로벤조일, 4-메틸벤조일, 3-트리플루오로메틸벤조일, 4-트리플루오로메틸벤조일, 4-히드록시벤조일, 4-메톡시벤조일, 4-브로모벤조일, 4-페닐벤조일, 2-티에닐, 3-티에닐, 푸르푸릴, 3-푸릴메틸, (2-클로로티오펜-3-일)메틸, 2-피콜릴, 3-피콜릴, 4-피콜릴, (2-플루오로피리딘-3-일)메틸, (2-플루오로피리딘-5-일)메틸, (5-플루오로피리딘-2-일)메틸, 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 2-페닐에틸옥시, 및 2-(4-플루오로페닐)에틸 옥시.
하기 식의 기는 결합 위치에서 원자에 인접한 1개 이상의 원자가 N 원자인 비치환 N 원자인 헤테로아릴을 의미한다：
Figure pat00091
(식 중, C 고리는 N 함유 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 결합 위치에서 원자에 인접한 1개 이상의 원자는 N 원자이고, 파선은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄).
C 고리는 상기 식에 나타난 N 원자 이외의 헤테로 원자(들)을 함유할 수 있다. C 고리를 구성하는 원자는 C, O, N 및 S 를 포함한다. C 고리를 구성하는 원자는 단일결합 또는 이중결합을 포함한다. C 고리는 단일고리모양 고리 또는 축합 고리 (예를 들어, 2 - 5고리모양 축합 고리) 이고, 바람직한 것은 단일고리모양 고리 또는 디-고리모양 축합 고리, 및 더욱 바람직한 것은 단일고리모양 고리이다.
C 고리의 단일고리모양 헤테로아릴은 5원 - 8원 헤테로아릴을 의미하고, 여기서, 결합 위치에서 원자에 인접한 하나의 원자는 비치환 N 원자이고 또한 1 - 4개의 O, S 및/또는 N 원자, 및 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 함유할 수 있다. 그의 예는 하기를 포함한다: 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피라졸-3-일, 트리아졸3-일, 테트라졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 이속사졸-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 이소티아졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리다진-3-일, 피라딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 및 푸르아잔-3-일.
바람직한 것은 이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 테트라졸-5-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 피리미딘-2-일, 및 피리딘-2-일, 더욱 바람직한 것은 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 및 이미다졸-2-일이다.
C 고리의 축합 헤테로아릴은 1 - 4개의 5원 - 8원 방향족 카르보사이클로, 및/또는 1 - 4개의 O, S, 및/또는 N 원자(들)을 함유하는 또 다른 5원 - 8원 방향족 헤테로사이클로 임의로 축합된 상기의 단일고리모양 헤테로아릴을 의미한다. 축합될 방향족 고리는 바람직하게는 하기와 같은 5원 또는 6원 고리이다: 벤즈이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 퀸옥살린-2-일, 신놀린-3-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴놀린-2-일, 프탈아진-1-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 퓨린-2-일, 퓨린-6-일, 퓨린-8-일, 프테리딘-2-일, 프테리딘-4-일, 프테리딘-6-일, 프테리딘-7-일, 및 펜안트리딘-6-일. 바람직한 것은 벤즈이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 퀴나졸린-2-일, 퓨린-2-일, 퓨린-8-일, 프테리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 이소퀴놀린-1-일, 및 이소퀴놀린-3-일이고, 더욱 바람직한 것은 퀴놀린-2-일, 이소퀴놀린-1-일, 및 이소퀴놀린-3-일이다. 더욱 더 바람직한 것은 하기 식의 것이다:
Figure pat00092
C 고리는 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기와 동일함) 의 기 또는 비방해 치환기로 치환될 수 있다.
Rn 0-1 (n 는 0 초과의 정수임) 는 Rn 0 또는 Rn 1 이다. Rn 0 는 "Rn 로 비치환 됨" 을 의미하고, Rn 1 은 "Rn 으로 치환됨" 을 의미한다.
식(I) 의 바람직한 화합물은 하기에 나타나 있다.
식(I) 의 화합물：
Figure pat00093
(식 중, RC 및 RD 는 인접 탄소 원자와 함께 O 및/또는 N 원자를 함유할 수 있고 벤젠 고리로 축합될 수 있는 5원 - 6원 헤테로사이클을 형성할 수 있고; Y 는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노; Z 는 O, S 또는 NH; RA 는 하기 식임:
Figure pat00094
(식 중, C 고리는 N 함유 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 결합 위치에서 원자에 인접한 1개 이상의 원자는 N 원자이고 파선은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄), 또는
Figure pat00095
(식 중, X 는 O, S 또는 NH; RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클임);
RC 및 RD 에 의해 형성된 고리, C 고리 또는 RB 중의 하나 이상은 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1 및 Z3 각각은 독립적으로 결합, 임의 치환된 알킬렌 또는 임의 치환된 알케닐렌; Z2 는 결합, 임의 치환된 알킬렌, 임의 치환된 알케닐렌, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(＝O)-O-, -O-C(＝O) 또는 -CO-; R2 는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴; R1 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클임) 의 기로 치환됨;
RC 및 RD 에 의해 형성된 고리, C 고리 또는 RB 는 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기의 정의와 동일함) 로 치환된 위치 이외의 임의의 위치에서 하기로부터 선택된 1 - 3개의 기로 치환될 수 있다: 수소, 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 알콕시, 알콕시 알킬, 임의 치환된 아미노, 히드록시알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐 알킬, 헤테로아릴알킬 및 히드록시;
상기의 식 (I) 의 화합물, 여기서, RC 및 RD 에 의해 형성된 고리는 O 및/또는 N 원자를 함유하고 벤젠 고리로 축합될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고; Y 는 히드록시; Z 는 O; X 는 O; RC 및 RD 에 의해 형성된 고리는 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기의 정의와 같음) 의 기로 치환된 위치 이외의 임의의 위치에서 수소, 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 임의 치환된 아미노, 히드록시알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐알킬 및 헤테로아릴 알킬로부터 선택된 1 - 3개의 치환기로 치환되고; C 고리 및 RB 각각은 알킬, 아미노, 할로겐 및 히드록시로 독립적으로 치환됨.
화합물, 여기서 RC 및 RD 에 의해 형성된 고리, C 고리 또는 RB 중의 하나 이상은 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1 는 결합 또는 알킬렌; Z2 는 알킬렌 또는 -O-; Z3는 결합 또는 알킬렌; R1 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임) 의 기로 치환됨.
더욱 바람직한 화합물은 하기와 같다:
식(I-Q)： Q-Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함; Q 는 하기 식의 기임) 의 화합물:
식:
Figure pat00096
식：
Figure pat00097
식：
Figure pat00098
식：
Figure pat00099
식：
Figure pat00100
식：
Figure pat00101
식：
Figure pat00102
식：
Figure pat00103
식：
Figure pat00104
식：
Figure pat00105
식：
Figure pat00106
식：
Figure pat00107
식：
Figure pat00108
식：
Figure pat00109
식：
Figure pat00110
식：
Figure pat00111
식：
Figure pat00112
식：
Figure pat00113
식：
Figure pat00114
식：
Figure pat00115
식：
Figure pat00116
식：
Figure pat00117
또 다른 바람직한 화합물은 하기와 같다:
식:
Figure pat00118
식:
Figure pat00119
식:
Figure pat00120
식:
Figure pat00121
식:
Figure pat00122
(식 중, RE 및 RF 중 하나 이상은 식：-Z1-Z2-Z3-R1 의 기이고, 나머지는 비방해 치환기이거나 RE 및 RF 는 인접 탄소 원자와 함께 하기 식의 화합물의 고리를 형성할 수 있음):
식:
Figure pat00123
식:
Figure pat00124
식:
Figure pat00125
(식 중, RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기이거나 인접 탄소 원자와 함께 하기 식의 화합물의 고리를 형성할 수 있음):
식:
Figure pat00126
식:
Figure pat00127
식:
Figure pat00128
(식 중, RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기이거나 인접 탄소 원자와 함께 하기 식의 화합물의 고리를 형성할 수 있음):
Figure pat00129
식의 화합물:
Figure pat00130
식의 화합물:
Figure pat00131
(식 중, RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기이거나 인접 탄소 원자와 함께 하기 식의 고리를 형성할 수 있음):
식의 화합물:
Figure pat00132
식의 화합물:
Figure pat00133
식의 화합물:
Figure pat00134
(식 중, RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기임)
Figure pat00135
(식 중, RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기임)
식의 화합물:
Figure pat00136
(식 중, RE 및 RF 각각은 독립적으로 비방해 치환기임)
식의 화합물:
Figure pat00137
(식 중, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임)
식의 화합물:
Figure pat00138
(식 중, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임)
Figure pat00139
식의 화합물:
Figure pat00140
식의 화합물:
Figure pat00141
(식 중, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임)
식의 화합물
Figure pat00142
(식 중, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임)
식의 화합물:
Figure pat00143
(식 중, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임)
식의 화합물:
Figure pat00144
(식 중, RF 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임)
식의 화합물:
Figure pat00145
(식 중, RＧ 는 비방해 치환기임)
식의 화합물:
Figure pat00146
(식 중, RＧ 는 비방해 치환기임)
상기의 화합물에서, R6, R7 및 식： -Z1-Z2-Z3-R1 의 기는 RB 상의 치환기이다. 각 부호의 정의를 하기에서 설명한다.
X 는 O, S 또는 NH 및 바람직한 것은 O 임,
Y 는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노 및 바람직한 것은 히드록시임,
Z 는 O, S 또는 NH 및 바람직한 것은 O 임,
C 고리는 N 함유 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 결합 위치에서 원자에 인접한 1개 이상의 원자는 N 원자이고, 바람직한 것은 임의 치환된 피리딘-2-일, 임의 치환된 피리미딘-4-일 또는 임의 치환된 1,3,4-옥사디아졸2-일임,
RB 는 치환기 A 로부터 선택된 치환기이고, 바람직한 것은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클임,
R1 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클임,
Z1 및 Z3 각각은 독립적으로 결합, 임의 치환된 알킬렌 또는 임의 치환된 알케닐렌임,
Z2 는 결합, 임의 치환된 알킬렌, 임의 치환된 알케닐렌, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(＝O)-O-, -O-C(＝O) 또는 -CO- 임,
R2 는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임,
W1 는 -O 또는 -N(-RＧ)- 임,
R3 - R19 및 RＧ 각각은 독립적으로 비방해 치환기임,
RＧ 는 바람직하게는 수소 또는 알킬임.
RB 의 예는 하기의 치환기 A 로부터 선택된 치환기를 포함한다.
치환기 A:
수소, 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 니트로, 히드록시, 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 헤테로사이클, 니트로소, 아지드, 아미디노, 구아니디노, 시아노, 이소시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 술포아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬 카르보닐옥시, 히드라지노, 모르폴리노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아릴알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아릴알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 및 임의 치환된 헤테로아릴 알킬술포닐.
바람직한 것은 하기이다: 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 헤테로사이클, 알킬카르보닐, 알킬 카르보닐옥시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아릴 옥시, 임의 치환된 헤테로아릴 옥시, 임의 치환된 아릴 티오, 임의 치환된 헤테로아릴 티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬 옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬티오, 임의 치환된 아릴 옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬술포닐. 더욱 바람직한 것은 알킬, 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클이다. 가장 바람직한 것은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클이다.
상기의 식 (Ⅲ-1), (Ⅲ-2), (Ⅶ-1), (Ⅶ-2), (Ⅶ-3), (Ⅶ-4), (Ⅶ-5), (Ⅷ-1), (IX-1), (X-1), (XI-1), (XⅡ-1) 및 (XⅢ-1) 의 바람직한 RB 는 하기를 포함한다: 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬, 임의 치환된 아릴 옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아릴알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴알킬술포닐. 더욱 바람직한 것은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클이다. 가장 바람직한 것은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐 또는 임의 치환된 헤테로사이클이다.
RC 및 RD 에 의해 형성된 고리, C 고리 및 RB 는 비방해 치환기(들)로 임의 치환된다. 치환기는 임의의 적합한 위치에서 1개 이상, 바람직하게는 1 - 5개에서 존재할 수 있다.
비방해 치환기는 통합효소 억제 활성을 방해하지 않는 임의의 치환기를 의미한다. 비방해 치환기는 분자량, 반데르발스 반경, 치환기의 정전 특성뿐만 아니라 을 측정된 통합효소 억제 활성 및 컴퓨터를 사용하는 의약 디자인을 토대로 선택될 수 있다.
비방해 치환기의 바람직한 예는 하기를 포함한다: 수소, 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬, 알콕시, 알콕시 알킬, 니트로, 히드록시, 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 헤테로사이클, 옥소, 티옥소, 니트로소, 아지드, 아미디노, 구아니디노, 시아노, 이소시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 술포아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 히드라지노, 모르폴리노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬, 임의 치환된 아릴 옥시, 임의 치환된 헤테로아릴 옥시, 임의 치환된 아릴 티오, 임의 치환된 헤테로아릴 티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬 옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬티오, 임의 치환된 아릴 옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 옥시알킬, 임의 치환된 아릴 티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 및 임의 치환된 헤테로아릴 알킬술포닐.
더욱 바람직한 비방해 치환기는 하기를 포함한다: 수소, 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬, 알콕시, 알콕시 알킬, 니트로, 히드록시, 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 헤테로사이클, 옥소, 티옥소, 니트로소, 아지드, 아미디노, 구아니디노, 시아노, 이소시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 술포아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 히드라지노, 모르폴리노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬티오, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 옥시알킬, 임의 치환된 아릴티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 및 임의 치환된 헤테로아릴 알킬술포닐.
가장 바람직한 비방해 치환기는 하기를 포함한다: 수소, 할로겐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 니트로, 히드록시, 알케닐, 알키닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 헤테로사이클, 옥소, 티옥소, 시아노, 메르캅토, 임의 치환된 카르바모일, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴티오, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬티오, 임의 치환된 아릴 옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 옥시알킬, 임의 치환된 아릴 티오알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 티오알킬, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 임의 치환된 아르알킬술포닐 및 임의 치환된 헤테로아릴 알킬술포닐.
RC 및 RD 에 의해 형성된 고리 상의 비방해 치환기 (예를 들어, R19，RE，RF，R11，R12，R13，R14，R15 및 RＧ 의 비방해 치환기) 의 예는 바람직하게는 수소, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 임의 치환된 아미노, 히드록시 알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬 또는 히드록시이다.
R5 및 R5'각각은 바람직하게는 수소, 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 임의 치환된 아미노, 히드록시 알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐알킬 또는 헤테로아릴알킬이다.
C 고리 상의 비방해 치환기 (예를 들어, R3, R4, R8, R9 및 R10 의 비방해 치환기) 의 예는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 임의 치환된 아미노, 히드록시 알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬 또는 히드록시이고, 더욱 바람직한 것은 수소, 알킬, 아미노, 할로겐 또는 히드록시이다.
RB 상의 비방해 치환기 (예를 들어, R6 및 R7 의 비방해 치환기) 의 예는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 임의 치환된 아미노, 히드록시 알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬 또는 히드록시이고, 더욱 바람직한 것은 수소, 알킬, 아미노, 할로겐, 히드록시이다.
본 명세서에서 사용된 용어를 하기에서 설명한다. 각 용어는 자체로 또는 다른 것과 조합하여 하기에서 정의된다.
"알킬렌" 은 C1 - C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌이다. 바람직한 것은 C1 - C4 직쇄 알킬렌, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이다.
"알케닐렌" 는 1개 이상의 이중결합을 갖는 상기 "알킬렌" 에서 유래한 C2 - C6 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 예를 들어, 비닐렌, 프로페닐렌 또는 부테닐렌이다. 바람직한 것은 C2 - C3 직쇄 알케닐렌, 예를 들어, 비닐렌 또는 프로페닐렌이다.
"알킬" 은 C1 - C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실이다. 바람직한 것은 C1 - C6 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실 또는 이소헥실이다.
"알케닐" 은 1개 이상의 이중결합을 갖는 상기 "알킬"에서 유래한 C2 - C8 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 3-메틸-2-부테닐이다.
"아릴" 은 단일고리모양 방향족 탄화수소 기 (예를 들어, 페닐) 또는 폴리고리모양 방향족 탄화수소 기 (예를 들어, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안토릴, 2-안토릴, 9-안토릴, 1-펜안트릴, 2-펜안트릴, 3-펜안트릴, 4-펜안트릴, 9-펜안트릴) 이다. 바람직한 것은 페닐 또는 나프틸 (예를 들어, 1-나프틸, 2-나프틸) 이다.
"헤테로아릴" 은 단일고리모양 방향족 헤테로고리모양 기 및 축합 방향족 헤테로고리모양 기이다.
"단일고리모양 방향족 헤테로고리모양 기" 는 1 - 4개의 O, S 및/또는 N 원자를 함유하고 임의의 치환가능 위치에서 결합 라디칼을 가질 수 있는 5원 - 8원 방향족 고리를 의미한다.
"축합 방향족 헤테로고리모양 기" 는 1 - 4개의 O, S 및/또는 N 원자를 함유할 수 있는 5원 - 8원 방향족 고리를 1 - 4개의 5원 - 8원 방향족 카르보사이클 또는 다른 5원 - 8원 방향족 헤테로사이클로 축합하여 형성된 축합 고리이고, 축합 고리는 임의의 치환가능 위치에서 결합 라디칼을 갖는다.
"헤테로아릴" 의 예는 하기를 포함한다: 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐), 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예를 들어, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴(예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴(예를 들어, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 티아졸릴(예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 (예를 들어, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 피리딜 (예를 들어,2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐(예를 들어, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐(예를 들어, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 푸르아자닐(예를 들어, 3-푸르아자닐), 피라디닐(예를 들어, 2-피라디닐), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1，3，4-옥사디아졸-2-일), 벤조푸릴 (예를 들어, 2-벤조[b]푸릴,3-벤조 [b]푸릴, 4-벤조[b]푸릴, 5-벤조[b]푸릴, 6-벤조[b]푸릴, 7-벤조[b]푸릴), 벤조 티에닐 (예를 들어, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조 [b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐, 7-벤조[b]티에닐), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 1-벤조 이미다졸릴, 2-벤조이미다졸릴, 4-벤조이미다졸릴, 5-벤조이미다졸릴), 디벤조 푸릴, 벤조옥사졸릴, 퀸옥사리닐 (예를 들어, 2-퀸옥사리닐, 5-퀸옥사리닐, 6-퀸옥사리닐), 신놀리닐 (예를 들어, 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 8-신놀리닐), 퀸아졸릴 (예를 들어, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐), 퀸올릴 (예를 들어,2-퀸올릴, 3-퀸올릴, 4-퀸올릴, 5-퀸올릴, 6-퀸올릴, 7-퀸올릴, 8-퀸올릴), 프탈아지닐 (예를 들어, 1-프탈아지닐, 5-프탈아지닐, 6-프탈아지닐), 이소퀸올릴 (예를 들어, 1-이소퀸올릴, 3-이소퀸올릴, 4-이소 퀸올릴, 5-이소퀸올릴, 6-이소퀸올릴, 7-이소퀸올릴, 8-이소퀸올릴), 푸릴, 프테리디닐 (예를 들어, 2-프테리디닐, 4-프테리디닐, 6-프테리디닐, 7-프테리디닐), 카르바졸릴, 펜안트리디닐, 아크리디닐 (예를 들어, 1-아크리디닐, 2-아크리디닐, 3-아크리디닐, 4-아크리디닐, 9-아크리디닐), 인돌릴 (예를 들어, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴, 펜아지닐 (예를 들어, 1-펜아지닐, 2-펜아지닐) 또는 페노티아디닐 (예를 들어, 1-페노티아디닐, 2-페노티아디닐, 3-페노티아디닐, 4-페노티아디닐).
"시클로알킬" 은 C3 - C10 고리모양 포화 탄화수소 기, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로노틸이다. 바람직한 것은 C3 - C6 시클로알킬, 예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.
"시클로알케닐" 은 C3 - C10 고리모양 비방향족 탄화수소 기, 예를 들어, 시클로프로페닐 (예를 들어, 1-시클로프로페닐), 시클로부테닐 (예를 들어, 1-시클로부테닐), 시클로펜테닐 (예를 들어, 1-시클로펜텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일), 시클로헥세닐 (예를 들어, 1-시클로헥센-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일), 시클로헵테닐 (예를 들어, 1-시클로헵테닐), 시클로옥테닐 (예를 들어, 1-시클로옥테닐) 이다. 바람직한 것은 1-시클로헥센-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일.
"헤테로사이클" 은 1개 이상의 N, O, 및 S 원자를 함유하고 임의의 치환가능 위치에서 결합 라디칼을 갖는 비방향족 헤테로고리모양 기를 의미하며, 이의 예는 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 1-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리디노, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 모르폴리노 또는 테트라히드로피라닐이다. "비방향족 헤테로고리모양 기" 는 포화 또는 불포화된다.
"알콕시" 의 알킬은 상기 "알킬" 및 "알콕시" 와 동일하고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시를 포함한다. 바람직한 것은 메톡시, 에톡시이다.
"알콕시카르보닐" 은 상기 "알콕시"로 치환된 카르보닐을 의미하고, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐을 포함한다.
"알콕시알킬" 은 상기의 "알콕시"로 치환된 상기의 "알킬을 의미하고, 예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸, n-부톡시에틸, 이소부톡시에틸, tert-부톡시에틸을 포함한다.
"알키닐" 은 1개 이상의 삼중결합을 갖는 상기 "알킬"에서 유래한 C2 - C8 알키닐을 의미하고, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐을 포함한다.
"알킬술포닐" 은 상기 알킬로 치환된 술포닐을 의미하고, 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, tert-펜틸술포닐, n-헥실술포닐, 이소헥실술포닐, n-헵틸술포닐, n-옥틸술포닐, n-노닐술포닐, n-데실술포닐을 포함한다.
"임의 치환된 아미노" 는 치환 또는 비치환 아미노이다.
"임의 치환된 카르바모일" 는 치환 또는 비치환 카르바모일이다.
"임의 치환된 아미노" 및 "임의 치환된 카르바모일" 의 치환기의 예는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 디메틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 에톡시메틸, 에톡시에틸), 아실 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 톨루오일), 아르알킬 (예를 들어, 벤질, 트리틸), 히드록시이다.
"알킬티오" 는 상기 "알킬" 로 치환된 황 원자를 의미하고, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, tert-펜틸티오, n-헥실티오, 이소헥실티오, n-헵틸티오, n-옥틸티오, n-노닐티오, n-데실티오이다. 바람직한 것은 C1 - C6 알킬로 치환된 황 원자이다.
"알킬티오알킬" 상기 "알킬티오"로 치환된 상기 "알킬"을 의미하고, 예를 들어, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, n-프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, n-부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, sec-부틸티오메틸, tert-부틸티오메틸, n-펜틸티오메틸, 이소펜틸티오메틸, 네오펜틸티오메틸, tert-펜틸티오메틸, n-헥실티오메틸, 이소헥실티오메틸, n-헵틸티오메틸, n-옥틸티오메틸, n-노닐티오메틸, n-데실티오메틸, 메틸티오에틸, 에틸티오 에틸, n-프로필티오에틸, 이소프로필티오에틸, n-부틸티오에틸, 이소부틸티오에틸, sec-부틸티오에틸, tert-부틸티오에틸, n-펜틸티오에틸, 이소펜틸티오에틸, 네오펜틸티오에틸, tert-펜틸티오에틸, n-헥실티오에틸, 이소헥실티오에틸, n-헵틸티오에틸, n-옥틸티오에틸, n-노닐티오에틸, n-데실티오에틸을 포함한다. 바람직한 것은 C1 - C6 알킬티오로 치환된 C1 - C2 알킬이다.
"할로알킬" 은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 상기의 "알킬"을 의미한다. 바람직한 것은 할로겐화 C1 - C3 알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 1,1-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로 에틸이다.
"할로알콕시" 는 상기의 "할로알킬" 로 치환된 O 를 의미하고, 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 1,1-디클로로 에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시를 포함한다.
"할로알콕시알킬" 은 상기의 "할로알콕시" 로 치환된 상기의 "알킬" 을 의미하고, 예를 들어, 트리플루오로메톡시메틸, 클로로 메톡시메틸, 디클로로메톡시메틸, 1,1-디클로로에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로 에톡시메틸, 트리플루오로메톡시에틸, 클로로메톡시에틸, 디클로로메톡시에틸, 1,1-디클로로 에톡시에틸, 2,2,2-트리클로로에톡시에틸을 포함한다.
"알킬카르보닐" 은 상기의 "알킬" 로 치환된 카르보닐을 의미하고, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 옥타노일, 라우로일을 포함한다.
"알킬카르보닐옥시" 는 상기의 "알킬카르보닐" 로 치환된 O 를 의미하고, 예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시, 옥타노일옥시, 라우로일옥시을 포함한다.
"아르알킬" 은 1 - 3개의 상기의 "아릴"로 치환된 상기의 "알킬" 을 의미하고, 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 펜틸, 1-나프틸 메틸, 2-나프틸메틸를 포함한다.
"헤테로아릴알킬" 은 1 - 3개의 상기의 "헤테로아릴"로 치환된 상기의 "알킬" 을 의미한다. 바람직한 것은 C1 - C4 알킬, 특히 C1 또는 C2 알킬을 갖는 헤테로아릴알킬로서, 그의 예는 다음과 같다: 푸릴메틸, 티에닐메틸, 피롤릴메틸, 이미다졸릴 메틸, 피라졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 테트라졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 이속사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸, 이소티아졸릴메틸, 피리딜 메틸, 피리다지닐메틸, 피리미디닐메틸, 푸르아자닐메틸, 피라지닐메틸, 오자디아졸릴메틸, 벤조푸릴메틸, 벤조티에닐메틸, 벤즈이미다졸릴 메틸, 디벤조푸릴메틸, 벤족사졸릴메틸, 퀸옥살릴메틸, 신놀리닐메틸, 퀸아졸릴메틸, 퀸올릴메틸, 프탈아지닐메틸, 이소퀸올릴메틸, 푸릴메틸, 프테리디닐메틸, 카르바졸릴메틸, 펜안트리디닐메틸, 아크리디닐메틸, 인돌릴 메틸, 이소인돌릴메틸, 펜아디닐메틸, 페노티아디닐메틸, 푸릴에틸, 티에닐에틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴에틸, 트리아졸릴에틸, 테트라졸릴에틸, 옥사졸릴에틸, 이속사졸릴에틸, 티아졸릴에틸, 티아디아졸릴에틸, 이소티아졸릴에틸, 피리딜에틸, 피리다지닐에틸, 피리미디닐에틸, 푸르아자닐에틸, 피라지닐에틸, 옥사디아졸릴에틸, 벤조푸릴에틸, 벤조티에닐에틸, 벤즈이미다졸릴 에틸, 디벤조푸릴에틸, 벤조옥사졸릴에틸, 퀸옥살릴에틸, 신놀리닐에틸, 퀸아졸릴에틸, 퀸올릴에틸, 프탈아지닐에틸, 이소퀸올릴에틸, 푸릴에틸, 프테리디닐에틸, 카르바졸릴에틸, 펜안트리디닐에틸, 아크리디닐에틸, 인돌릴 에틸, 이소인돌릴에틸, 펜아디닐에틸 또는 페노티아디닐에틸.
"아릴옥시", "헤테로아릴옥시", "아릴티오", "헤테로아릴티오", "아르알킬옥시", "헤테로아릴알킬옥시", "아르알킬티오", "헤테로아릴알킬티오", "아릴옥시알킬", "헤테로아릴옥시알킬", "아릴티오알킬", "헤테로아릴티오알킬", "아릴술포닐", "헤테로아릴술포닐", "아르알킬술포닐" 및 "헤테로아릴알킬술포닐" 의 정의에서, "아릴", "아르알킬", "헤테로아릴", "헤테로아릴 알킬" 및 "알킬" 의 각 용어는 상기에서 언급한 바와 같다.
"임의 치환된 알킬렌", "임의 치환된 알케닐렌", "임의 치환된 알킬", "임의 치환된 알케닐", "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 시클로알킬", "임의 치환된 시클로알케닐", "임의 치환된 헤테로사이클", "임의 치환된 아르알킬", "임의 치환된 헤테로아릴알킬", "임의 치환된 아릴옥시", "임의 치환된 헤테로아릴옥시", "임의 치환된 아릴티오", "임의 치환된 헤테로아릴티오", "임의 치환된 아르알킬옥시", "임의 치환된 헤테로아릴알킬옥시", "임의 치환된 아르알킬티오", "임의 치환된 헤테로아릴알킬티오", "임의 치환된 아릴 옥시알킬", "임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬", "임의 치환된 아릴 티오알킬", "임의 치환된 헤테로아릴티오알킬", "임의 치환된 아릴술포닐", "임의 치환된 헤테로아릴술포닐", "임의 치환된 아르알킬술포닐" 및 "임의 치환된 헤테로아릴알킬술포닐" 의 각 기는 임의의 치환가능한 위치에서 1 - 4개의 동일 또는 상이한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 상기의 "비방해 치환기"의 경우뿐만 아니라 통합효소억제 활성을 방해하지 않는 것으로부터 선택된다. 치환기의 예는 하기를 포함한다: 히드록시, 카르복시, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 할로알킬 (예를 들어, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 알케닐 (예를 들어, 비닐), 알키닐 (예를 들어, 에티닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필), 시클로알케닐 (예를 들어, 시클로프로페닐), 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 니트로, 니트로소, 임의 치환된 아미노 (예를 들어, 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노), 아실아미노 (예를 들어, 아세틸 아미노, 벤조일아미노), 아르알킬아미노 (예를 들어, 벤질아미노, 트리틸아미노), 히드록시 아미노), 아지드, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 시아노, 이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐, 에탄술포닐), 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 아실 (예를 들어, 포르밀, 아세틸), 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥사졸로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오 카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포아미노, 히드라지노, 아지드, 우레이도, 아미디노, 구아니디노.
R1 의 정의에서, "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 시클로알킬", "임의 치환된 시클로알케닐" 및 "임의 치환된 헤테로사이클" 의 치환기는 바람직하게는 하기이다: 히드록시, 카르복시, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 할로알킬 (예를 들어, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 알케닐 (예를 들어, 비닐), 알키닐 (예를 들어, 에티닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필), 시클로알케닐 (예를 들어, 시클로프로페닐), 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 니트로, 임의 치환된 아미노 (예를 들어, 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노), 아실아미노 (예를 들어, 아세틸 아미노, 벤조일아미노), 아르알킬아미노 (예를 들어, 벤질아미노, 트리틸아미노), 히드록시 아미노), 아지드, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 시아노, 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐, 에탄술포닐), 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 아실 (예를 들어, 포르밀, 아세틸), 포르밀 옥시, 티오카르바모일, 술포아미노, 히드라지노, 아지드, 우레이도, 아미디노, 구아니디노. 더욱 바람직한 것은 알킬, 할로알킬, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br), 알콕시 및 더욱 더 바람직한 것은 메톡시이다. 바람직한 것은 단일치환 또는 디치환된 것이다.
Z1, Z2 및 Z3 의 정의에서, "임의 치환된 알킬렌" 및 "임의 치환된 알케닐렌" 의 치환기는 바람직하게는 하기이다: 히드록시, 카르복시, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 할로알킬 (예를 들어, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 알케닐 (예를 들어, 비닐), 알키닐 (예를 들어, 에티닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필), 시클로알케닐 (예를 들어, 시클로프로페닐), 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 임의 치환된 아미노 (예를 들어, 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸 아미노, 디메틸아미노), 아실아미노 (예를 들어, 아세틸아미노, 벤조일아미노), 아르알킬아미노 (예를 들어, 벤질아미노, 트리틸아미노), 히드록시아미노), 아릴 (예를 들어, 페닐), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 시아노, 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐, 에탄술포닐), 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 아실 (예를 들어, 포르밀, 아세틸), 포르밀옥시, 티오카르바모일, 술포아미노, 히드라지노, 아지드, 우레이도, 아미디노, 구아니디노.
비방해 치환기가 "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 시클로알킬", "임의 치환된 시클로알케닐", "임의 치환된 헤테로사이클", "임의 치환된 아르알킬", "임의 치환된 헤테로아릴알킬", "임의 치환된 아릴옥시", "임의 치환된 헤테로아릴옥시", "임의 치환된 아릴티오", "임의 치환된 헤테로아릴티오", "임의 치환된 아르알킬옥시", "임의 치환된 헤테로아릴 알킬옥시", "임의 치환된 아르알킬티오", "임의 치환된 헤테로아릴 알킬티오", "임의 치환된 아릴 옥시알킬", "임의 치환된 헤테로아릴 옥시알킬", "임의 치환된 아릴 티오알킬", "임의 치환된 헤테로아릴 티오알킬", "임의 치환된 아릴술포닐", "임의 치환된 헤테로아릴술포닐", "임의 치환된 아르알킬술포닐" 또는 "임의 치환된 헤테로아릴 알킬술포닐" 일 때, 치환기는 바람직하게는 하기이다: 히드록시, 카르복시, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, I), 할로알킬 (예를 들어, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 알케닐 (예를 들어, 비닐), 알키닐 (예를 들어, 에티닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필), 시클로알케닐 (예를 들어, 시클로프로페닐), 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 니트로, 임의 치환된 아미노 (예를 들어, 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸 아미노, 디메틸아미노), 아실아미노 (예를 들어, 아세틸아미노, 벤조일아미노), 아르알킬아미노 (예를 들어, 벤질아미노, 트리틸아미노), 히드록시아미노), 아지드, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 시아노, 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐, 에탄술포닐), 임의 치환된 카르바모일, 술파모일, 아실 (예를 들어, 포르밀, 아세틸), 포르밀옥시, 티오카르바모일, 술포아미노, 히드라지노, 아지드, 우레이도, 아미디노, 구아니디노. 더욱 바람직한 것은 알킬, 할로알킬, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br), 알콕시 (예를 들어, 메톡시) 이다. 바람직한 것은 단일치환 또는 2치환된 것이다.
본 발명은 호변이성질체 및 기하 이성질체뿐만 아니라 상기의 화합물, 이의 전구약물, 제약학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물을 포함한다. 예를 들어, 식(I) 의 케토/엔올 호변이성질체는 본 발명의 화합물에 포함된다. 화학식 (XⅢ-1) 및 (XⅢ-2) 의 화합물은 하기의 호변이성질체를 포함할 수 있다:
Figure pat00147
전구약물은 화학적으로 또는 신진대사로 분해될 수 있는 기를 갖는 본 발명의 화합물의 유도체이고, 그와 같은 전구약물은 가용매분해에 의해, 또는 생리학적 조건 하에서 생체내에 화합물을 위치시킴으로써 본 발명의 의학적 활성 화합물로 전환된다.
적합한 전구약물 유도체의 선택 방법 및 가공은 문헌, 예컨대 Design of Prodrugs, Elsevier and Amsterdam 1985 에 기재되어 있다.
HIV 는 무증상 기간에서도 림프마디에서 활기차게 증가하는 것은 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 전구약물은 바람직하게는 림프 지향성 전구약물이다. HIV 에 이해 야기된 질병은 AIDS 대뇌 증후군을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 바람직한 전구약물은 뇌 지향성 전구약물이다. 이들 림프 지향성 전구약물 및 뇌 지향성 전구약물로서, 높은 친지방성의 하기의 전구약물이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 카르복실 기를 가질 때, 기초 산 화합물을 적합한 알코올과 반응시켜 제조한 에스테르 유도체 도는 기초 산 화합물을 적합한 아민과 반응시켜 제조한 아미드 유도체는 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 바람직한 에스테르 유도체는 메틸에스테르, 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸에스테르, tert-부틸에스테르, 모르폴리노에틸에스테르 또는 N,N-디에틸글리콜아미도에스테르.
본 발명의 화합물이 히드록시 기를 가질 때, 히드록실 기 함유 화합물을 적합한 아실할라이드 또는 적합한 산 무수물과 반응시켜 제조한 아실록시 유도체는 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 바람직한 아실록시 유도체는 -O(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, -OC(=O)-(tert-Bu), -OC(=O)-C15H31, -OC(=O)-(m-COONa-Ph), -OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(C=O)-CH(NH2)CH3 또는 -OC(=O)-CH2-N(CH3)2 이다.
본 발명의 화합물이 아미노 기를 가질 때, 아미노 기 함유 화합물을 적합한 산 할라이드 또는 적합한 산 무수물과 반응시켜 제조한 아미드 유도체는 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 아미드 유도체는 -NHC(=O)-(CH2)20CH3 또는 -NHC(=O)-CH(NH2)CH3 이다.
예를 들어, 전구약물은 Y 의 화학 변성으로 제조될 수 있다. 예를 들어, Y 는 아실로 치환되고, 전구약물이 가용매분해에 의해, 또는 생리학적 조건 하에서 화합물을 위치시킴으로써 본 발명의 화합물로 전환되는 지의 여부를 시험한다. 따라서, Y 가 히드록시, 메르캅토 또는 아미노를 제외한 치환기일지라도, 가용매분해에 의해, 또는 생리학적 조건 하에서 화합물을 위치시킴으로써 히드록시, 메르캅토 또는 아미노로 전환된 화합물은 본 발명의 전구약물 또는 본 발명에 함유된다. 예를 들어, 인산염 완충액(pH 7.4)-에탄올 또는 혈장 중 본 발명의 화합물로 전환된 화합물은 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 염기성 염으로서 하기를 포함한다: 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 또는 칼륨 염; 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 암모늄 염; 지방족 아민 염, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 프로카인 염; 아르알킬 아민 염, 예컨대 N,N-디벤질에틸렌디아민 염; 헤테로고리모양 방향족 아민 염, 예컨대 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염 또는 이소퀴놀린 염; 4차 암모늄 염, 예컨대 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸암모늄 염; 및 염기성 아미노산 염, 예컨대 아르기닌 염 또는 리신 염. 산성 염의 예는 다음과 같다: 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 술포네이트 염, 니트레이트 염, 포스페이트 염, 탄산 염, 탄화수소염 또는 퍼클로레이트; 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타르산 염, 말레에이트, 시트레이트 염, 또는 아스코르베이트; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 이세티오네이트, 벤젠술포네이트, 또는 p-톨루엔술포네이트; 및 산성 아미노산 염, 예컨대 아스파르테이트 또는 글루타메이트.
또한, 본 발명의 화합물의 용매화물, 예를 들어, 모노솔베이트, 디솔베이트, 모노히드레이트 또는 디히드레이트는 또한 본 발명의 범위 내이다.
용어 "억제한다" 는 본 발명의 화합물이 통합효소의 작용을 억제한다는 것을 의미한다.
용어 "제약학적으로 허용가능한" 은 예방 및 치료 대해 해롭지 않다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 의약 조성물, 예컨대 항바이러스제를 제조하는데 유용하다. 바이러스의 통합효소에 대한 현저한 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 감염된 동물 세포에서의 통합효소의 생성을 통해 적어도 성장하는 바이러스에 의해 야기된 질병의 효과적인 예방 또는 치료을 나타낼 것으로 기재되고, 따라서, 항-HIV 제제뿐만 아니라 레트로바이러스 (예를 들어, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV) 에 대한 통합효소 억제제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 상이한 작용 메카니즘을 갖는 다른 항-HIV 제제, 예컨대 역전사효소 억제제 및/또는 프로테아제 억제제와 배합하여 사용될 수 있다. 통합효소 억제제 중의 어떤 것은 시판되고 있지 않기 때문에, 본 발명의 화합물과 역전사효소 억제제 및/또는 프로테아제 억제제의 결합 치료는 아주 유용하다.
[실시예]
본 발명의 화합물의 일반적인 제조 방법을 하기에서 설명한다.
Figure pat00148
(식 중, C 고리, R5, Y, Z 및 파선은 상기와 동일하고; L1 및 L2 는 이탈 기, 예컨대 알콕시; Hal 는 할로겐; n 는 0 이상의 정수, C 고리는 식：-Z1-Z2-Z3-R1 (여기서, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기와 동일함) 의 기 및/또는 비방해 치환기로 치환될 수 있음).
단계 A1
이 단계는 식(A1) 의 화합물을 식: R5NH2 의 화합물과 반응시켜 식(B1) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
식(A1) 의 화합물의 예는 헤테로아릴알킬 할라이드를 포함한다.
식: R5NH2 의 화합물의 예는 하기를 포함한다: 알킬아민 (예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, n-부틸아민, tert-부틸아민, 2-에틸프로필), 시클로알킬아민 (예를 들어, 시클로헥실아민), 아릴아민 (예를 들어, 아닐린), 알콕시아민 (예를 들어, tert-부톡시아민), 아르알킬아민 (예를 들어, 벤질아민).
용매의 예는 디메틸포름아미드, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올) 을 포함한다.
이 단계는 염기 (예를 들어, 소듐 수소카르보네이트, 탄산칼륨) 의 존재에서 수행될 수 있다.
단계 B
이 단계는 염기의 존재에서 식(B1) 의 화합물을 식: L1-C(=Y)-C(=Z)-L2 의 화합물과 반응시켜 식 (I-A) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
식: L1-C(=Y)-C(=Z)-L2 의 화합물의 예는 옥살산 디메틸, 옥살산 디에틸을 포함한다.
염기의 예는 금속 알코올레이트 (예를 들어, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드) 을 포함한다.
반응 용매의 예는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올) 을 포함한다.
화합물 (B1) 는 하기의 단계으로 제조될 수 있다.
Figure pat00149
(식 중, C 고리, n, R5 및 파선은 상기의 정의와 같음).
단계 A2
이 단계는 환원제의 존재에서 식(A2) 의 화합물을 식: R5NH2 의 화합물과 반응시켜 식(B1) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
식(A2) 의 화합물의 예는 헤테로아릴알킬을 포함한다.
식: R5NH2 의 화합물의 예는 단계 A1 에 사용된 바와 같은 아민을 포함한다.
환원제의 예는 NaBH3CN 을 포함한다.
반응 용매의 예는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올) 을 포함한다.
Figure pat00150
(식 중, C 고리, R5 및 파선은 상기와 동일함).
단계 A3
이 단계는 식(A3) 의 화합물을 식: R5NH2 의 화합물과 반응시켜 식(B2) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
식(A3) 의 화합물의 예는 비닐 피리미딘 (예를 들어, 4-비닐-6-펜에틸피리미딘) 을 포함한다.
식: R5NH2 의 화합물의 예는 단계 A1 에 사용된 바와 같은 아민을 포함한다.
반응 용매의 예는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올) 을 포함한다.
Figure pat00151
(식 중, Y, Z, R5, n는 상기와 동일하고; R 는 of 식：-Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기와 동일함) 또는 비방해 치환기임)
단계 C
이 단계는 식(C) 의 화합물을 식: R-C(=O)-NH-NH2 의 화합물로 축합시켜 식(D) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다. Y 는 바람직하게는 미리 보호된다.
식(C) 의 화합물의 예는 2,5-디히드로-1-이소프로필-5-옥소-4-히드록시-1H-피롤-3-카르복실산을 포함하고, 그의 보호된 유형의 예는 2,5-디히드로-1-이소프로필-5-옥소-4-메톡시-1H-피롤-3-카르복실산을 포함한다.
식: R-C(=O)-NH-NH2 의 화합물의 예는 아세틸 히드라진 (예를 들어, 페닐아세틸 히드라진, p-플루오로페닐아세틸 히드라진) 을 포함한다.
축합제의 예는 DCC (디시클로헥실카르보디이미드), WSCD (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), HOBt (1-히드록시벤조트리아졸) 를 포함한다.
반응 용매의 예는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드를 포함한다.
단계 D
이 단계는 식(D) 의 화합물을 할로겐화한 다음, 염기로 처리하여 식(I-B) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
할로겐화는 트리페닐포스핀의 존재에서 식(D) 의 화합물을 브롬 등과 반응시켜서 수행될 수 있다.
염기의 예는 트리에틸아민을 포함한다.
반응 용매의 예는 메틸렌 클로라이드를 포함한다.
Y 가 미리 보호되는 단계 C 및 D 에서, Y 의 탈보호는 아세토니트릴 중 NaI 의 존재에서 트리메틸실릴 클로라이드를 반응시켜서 수행될 수 있다.
Figure pat00152
(식 중, R5, Y, Z, n, RB 및 Hal 는 상기의 정의와 동일하고, RB 는 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기와 동일함) 의 기 및/또는 비방해 치환기로 임의 치환됨).
단계 E1
이 단계는 단계 A1 에 따라 식(E1) 의 화합물을 식: R5NH2 의 화합물과 반응시켜 식(F1) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
단계 F
이 단계는 단계 B 에 따라 염기의 존재에서 식(F1) 의 화합물을 식: L1-C(=Y)-C(=Z)-L2 의 화합물과 반응시켜서 식(I-C) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
Figure pat00153
(식 중, RB, R5 및 X 는 상기의 정의와 같음).
단계 E2
이 단계는 단계 A3 에 따라 식(E2) 의 화합물을 식: R5NH2 의 화합물과 반응시켜 식(F) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
Figure pat00154
(식 중, n, R5, X, RB, Hal 및 Y 는 상기와 동일하고; L 는 이탈 기).
단계 Ｇ1
이 단계는 단계 E1 에 따라 식(G1) 의 화합물을 식: R5NH2 의 화합물과 반응시켜 식(H1) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
단계 H
이 단계는 식(H1) 의 화합물을 식: RBLi 의 화합물과 반응시켜 식(H1) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다. 식(H1) 에서의 아미노기는 바람직하게는 미리 보호된다.
식(H1) 의 화합물의 예는 하기를 포함한다: 3-알킬아미노 프로판산 메틸메톡시아미드 (예를 들어, 3-메틸아미노 프로판산 메틸메톡시아미드, 3-에틸 아미노 프로판산 메틸메톡시아미드, 3-n-프로필아미노 프로판산 메틸메톡시아미드, 3-n-부틸아미노 프로판산 메틸메톡시아미드, 3-에틸 프로필아미노 프로판산 메틸메톡시아미드, 3-tert-부틸아미노 프로판산 메틸메톡시아미드), 3-시클로알킬 아미노 프로판산 메틸메톡시아미드 (예를 들어, 3-시클로프로필아미노프로판산 메틸메톡시아미드, 3-시클로펜틸아미노프로판산 메틸메톡시아미드, 3-시클로헥실아미노프로판산 메틸메톡시아미드), 3-알콕시아미노프로판산 메틸메톡시아미드 (예를 들어, 3-(2-메톡시에틸 아미노)프로판산 메틸메톡시아미드), 3-알케닐 아미노 프로판산 메틸메톡시아미드 (예를 들어, 3-알릴아미노 프로판산 메틸메톡시아미드), 3-헤테로사이클알킬아미노 프로판산 메틸메톡시아미드 (예를 들어, 3-피롤리딜 프로판산 메틸메톡시아미드, 3-모르프올릴 에틸 프로판산 메틸메톡시아미드). 그의 보호기의 예는 아미노 기가 Boc 기 (tert-부톡시카르보닐) 로 보호된 화합물을 포함한다. 보호는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올) 에서 식(H1) 의 화합물을 Boc2O 와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
식: RBLi 의 화합물의 예는 5-(p-플루오로벤질)프란-2-일리튬을 포함한다. 식: RBLi 의 화합물은 식: RBBr 의 화합물을 부틸 리튬과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
단계 Ｊ
이 단계는 단계 B 및 단계 F 에 따라 염기의 존재에서 식(J) 의 화합물을 식: L1-C(=Y)-C(=Z)-L2 의 화합물과 반응시켜 식(I-D) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
Figure pat00155
(식 중, L, R5 및 X 는 상기의 정의와 같음).
단계 Ｇ2
이 단계는 단계 A3 및 단계 E2 에 따라 식(G2) 의 화합물을 식: R5NH2 의 화합물과 반응시켜 식(H2) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
Figure pat00156
(식 중, X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; R6, R7, R5 및 R19 는 비방해 치환기; L 는 이탈 기; RB, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기 (1) 과 동일함).
단계 K
이 단계는 식(K) 의 화합물을 식：R5NH2 의 화합물 및 식: R19CHO 의 화합물과 반응시켜 식(Ⅲ) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다 (Zhurnal Organicheskoi Khimii, Vol. 22, No. 8, pp. 1749-1756).
식(K) 의 화합물의 예는 RB 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 또는 임의 치환된 헤테로사이클, 예컨대 2-히드록시-4-옥소-4-아릴-2-부텐산 알킬 에스테르, 2-히드록시-4-옥소-4-헤테로아릴-2-부텐산 알킬 에스테르, 2-히드록시-4-옥소-4-시클로알킬-2-부텐산 알킬 에스테르, 2-히드록시-4-옥소-4-시클로알케닐-2-부텐산 알킬 에스테르, 2-히드록시-4-옥소-4-헤테로사이클-2-부텐산 알킬 에스테르이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클은 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기의 정의와 같음) 의 기로 치환된 것을 포함한다. 그의 예는 4-(4-벤질옥시벤질)-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸에스테르, 4-[4-(4-플루오로벤질옥시)벤질]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸에스테르, 4-(5-벤질프란-2-일)-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸에스테르, 4-[5-(4-플루오로벤질)프란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸에스테르를 포함한다. 이들 화합물은 WO 00/39086 에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
식: R5NH2 의 화합물의 예는 알킬아민 (예를 들어, 메틸아민, 에틸 아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, n-부틸아민, tert-부틸아민, 2-에틸 프로필), 시클로알킬아민 (예를 들어, 시클로헥실아민), 아릴아민 (예를 들어, 아닐린), 알콕시아민 (예를 들어, tert-부톡시아민), 아르알킬아민 (예를 들어, 벤질아민) 을 포함한다. 식: R5NH2 의 화합물은 식(K) 의 화합물에 대해 1 - 3 mol 당량, 바람직하게는 1 - 2 mol 당량의 양으로 사용될 수 있다.
식: R19CHO 의 화합물의 예는 임의 치환된 아릴알데히드(예를 들어, 벤즈알데히드), 임의 치환된 헤테로아릴 알데히드(예를 들어, 푸르푸르알), 알킬알데히드 (예를 들어, 아세토알데히드), 알케닐알데히드, 시클로알킬 알데히드 (예를 들어, 시클로프로필알데히드, 시클로헥실알데히드), 포름알데히드 및/또는 그의 폴리머 (포르말린 수용액이 사용될 수 있음) 을 포함한다.
식: R19CHO 의 화합물은 식(K) 의 화합물에 대해 1 - 3 mol 당량, 바람직하게는 1 - 2 mol 당량의 양으로 사용될 수 있다.
이탈 기의 예는 알콕시를 포함한다.
반응 온도는 0℃ ∼ 100℃, 바람직하게는 실온 - 50℃, 더욱 바람직하게는 실온 - 30℃ 이다.
반응 용매의 예 디옥산, 에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 바람직한 것은 디옥산이다. 이 단계는 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 이 단계는 예를 들어 하기와 같이 수행된다. 유기 용매 중 식(K) 의 화합물의 용액 또는 현탁액에 식: R5NH2 의 화합물 및 식: R19CHO 의 화합물을 차례로 또는 동시에 첨가하고, 혼합물을 몇 시간 (바람직하게는, 0.5 - 24시간, 더욱 바람직하게는 0.5 - 5시간) 동안 실온에서 - 50℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 희석 염산에 첨가하고, 이를 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 식(Ⅲ) 의 화합물의 결정을 수득했다. 대안적으로, 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에테르를 첨가하면 식(Ⅲ) 의 화합물의 결정을 수득할 수 있다. 그와 같은 결정을 얻을 수 없는 경우에, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하면 식(Ⅲ) 의 화합물을 얻는다. 또한 식: R5NH2, 식: R19CHO 및 식(K) 의 각 화합물의 첨가 순서는 임의적이다.
이 단계에서, 식(Ⅲ) 의 본 발명의 화합물을 쉽게 제조할 수 있다. 식: R5NH2 또는 R19CHO 의 화합물을 합성하거나 시판되는 것을 이용할 수 있다.
이 단계는 결합 화학에서 사용된 방법 (예를 들어, 평행 합성) 으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 96홀의 플레이트의 각 웰에 유기 용매 (예를 들어, 디옥산), 식(K) 의 화합물, 식: R5NH2 의 화합물 및 R19CHO 의 화합물을 첨가하고, 이를 실온 - 50℃ 에서 흔든 다음, 증발키셔 유기 용매를 제거하고 식(Ⅲ) 의 화합물의 라이브러리를 수득했다. 이 단계에서, 분산물의 생성은 낮은 레벨로 조절될 수 있고, 따라서 사용된 유기 용매를 증발시키면 생물학적 정량용 샘플을 쉽게 얻는다.
이 단계는 일상적인 작업으로서 수행될 수 있고, 따라서, 이는 단기간에 각종 치환기를 갖는 많은 화합물을 제조하는데 유용하다. 즉, 각각의 기초 구조가 고정되어 있는, 다양한 종류의 식(K) 의 화합물, 식: R5NH2 및 식: R19CHO 의 화합물의 반응은 몇 십 ∼ 몇 만의 화합물을 제공하고, 이로부터 가장 적합한 치환기를 갖는 화합물을 선택하여 고활성의 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 라이브러리는 상기 방법으로 수득한 2이상의 화합물로 이루어진다. 이 라이브러리는 일반적인 부분 구조를 갖는 2이상의 화합물로 이루어진 군을 의미한다. 일반적인 부분 구조의 예는 피롤리논 구조를 포함한다. 피롤리논 구조는 바람직하게는 히드록시 및 식: -C(＝O)-RB-Z1-Z2-Z3-R1 의 기로 치환된다. 그와 같은 일반적인 부분 구조를 갖는 하합물은 HIV 통합효소 억제 활성을 가지며, 그와 같은 화합물로 이루어진 라이브러리는 기타 의약뿐만 아니라 항-HIV 제제, AIDS 치료제 등을 선별하는데 유용하다. 구조 활성 관계 (Structure Activity Relationship: SAR) 에 대한 특히 유용한 정보를 얻기 위해, 라이브러리는 바람직하게는 10종 이상, 더욱 바람직하게는 50종 이상의 화합물로 이루어진 군이다. 본 발명의 라이브러리는 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 라이브러리에 포함된 화합물은 유력한 HIV 통합효소 억제 활성을 갖는 화합물을 선별하는데 아주 유용하다.
바람직한 개시 물질은 하기 식(K) 이다：
Figure pat00157
(식 중, X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; RB 는 헤테로아릴; RB 는 R6 및 R7 로 치환되지 않고; L 는 알콕시; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 알킬렌; R1 는 임의 치환된 페닐임).
　 식(K) 의 더욱 바람직한 개시 물질은 하기인 화합물이다: X 는 O; Y 는 히드록시; Z 는 O; RB 는 헤테로아릴; RB 는 R6 및 R7 로 치환되지 않고; L 은 알콕시; Z1 및 Z3 는 결합; Z2 는 메틸렌; R1 는 4-플루오로페닐임. 또한 바람직한 것은 4-[5-(4-플루오로벤질)프란-2-일]-2-히드록시-4-옥소2-부텐산 알킬 에스테르이다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용하기 위해, 식: R5NH2 또는 R19CHO 의 하기 화합물은 분자량과 관련하여 시판되고 있는 아민 및 알데히드로부터터 선택될 수 있다. 식: R5NH2 의 화합물은 하기에 나타나 있는 아민으로부터 선택될 수 있다:
시클로프로필아민, 시클로부틸아민, 시클로펜틸아민, 시클로류신, 시클로헥실아민, 1-아미노시클로헥산 카르복실산, 1-에티닐시클로헥실아민, 1,2-디아미노시클로헥산, 2-메틸시클로헥실아민, 2,3-디메틸시클로헥실아민, 4-메틸시클로헥실아민, 아미노 메틸시클로헥산, 1,3-시클로헥산 비스(메틸아민), 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민, 시클로옥틸아민, 2-아미노-1-프로펜-1,1,3-트리카르보니트릴, 디아미노말레오니트릴, S-메틸 L-시스테인, L-아스파르트산, L-류신, DL-호모세린, D-메티오닌, L-알릴글리신, L-글루탐산, 2-아미노-1,3,4-티아디아졸, 2-아미노-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸, 2-아미노-5-에틸-1,3,4-티아디아졸, 3,5-디메틸피라졸-1-카르보아미드, 5-아미노-3-메틸이속사졸, 3-아미노-5-메틸이속사졸, 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘, 1-(2-아미노에틸)피롤리딘, 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논, 푸르푸릴아민, 1-아미노 인단, 5-아미노인단, 1-나프틸아민, 2-나프틸아민, 시클로헵틸아민, D-tert-류신, DL-발린, DL-이소류신, D-세린, 구아니도아세트산, 크레아틴, D-알로트레오닌, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, DL-2-아미노-3-메틸-1-누타올, L-이소류시놀, D-류시놀, L-메티오닌올, DL-페니실아민, DL-시스테인, DL-호모시스테인, 1-아세틸-3-티오세미카르브아지드, 1-아세틸-2-티오우레아, N-메틸티오우레아, 에틸 티오우레아, 알릴티오우레아, 디티옥사미드, 히스타민, 3-아미노-1,2,4-트리아졸, 3-아미노-5-메르캅토-1,2,4-트리아졸, 3-아미노-5-메틸티오-1,2,4-트리아졸, 3,5-디아미노-1,2,4-트리아졸, 3-아미노피라졸, 3-아미노-4-시아노피라졸, 3-아미노피라졸-4-카르복실산, L-프롤린아미드, 2-아미노-2-티아졸린, 2-아미노 티아졸, 2-아미노-5-니트로티아졸, 2-아미노-4-메틸티아졸, D-시클로세린, 테트라 히드로푸르푸릴아민, 2-아미노퓨린, 2-아미노벤즈이미다졸, 5-아미노인돌, 4-아미노 피라졸로[3,4-D]피리미딘, 6-아미노인다졸, 8-아자아데닌, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, N-(2-아미노에틸)피페라진, 니페코타미드, 4-(아미노메틸)피페리딘, 5-아미노우라실, 5-아자사이토신, 사이토신, 5-플루오로사이토신, 4-아미노-2,6-디히드록시피리미딘, 2-아미노 피리미딘, 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘, 2-아미노-4,6-디히드록시피리미딘, 2-아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘, 4-클로로-2,6-디아미노피리미딘, 2,4-디아미노-6-히드록시피리미딘, 2,4,6-트리아미노피리미딘, 2-아미노-4-메틸피리미딘, 2-아미노-4,6-디메틸피리미딘, 2-아미노-5-니트로피리미딘, 4-아미노피리미딘, 4,5-디아미노피리미딘, 4,5-디아미노-6-히드록시피리미딘, 피라진아미드, 아미노피라진, 3-아미노피라진 E-2-카르복실산, 4-(2-아미노에틸)모르폴린, N-(3-아미노프로필) 모르폴린, 니코틴아미드 N-옥시드, 3-아미노-2-클로로피리딘, 5-아미노-2-클로로 피리딘, 5-아미노-2-메톡시피리딘, 3-히드록시피콜린아미드, 2-아미노피리딘, 2-아미노-3-니트로피리딘, 2-아미노-3-히드록시피리딘, 2-아미노니코틴산, 2,3-디아미노 피리딘, 2-아미노-3-메틸피리딘, 2-아미노-4-메틸피리딘, 2-아미노-4,6-디메틸피리딘, 2-아미노-5-클로로피리딘, 2-아미노-5-니트로피리딘, 6-아미노니코틴산, 6-아미노니코틴아미드, 2-아미노-5-메틸피리딘, 2,6-디아미노 피리딘, 2-아미노-6-메틸피리딘, 6-메틸니코틴아미드, 2-(아미노메틸)피리딘, 2-(2-아미노에틸)피리딘, 니코틴아미드, 티오니코틴아미드, 3-아미노피리딘, 3,4-디아미노피리딘, 3-(아미노메틸)피리딘, 이소니코틴아미드, 4-아미노피리딘, 4-(아미노메틸)피리딘, 3-아미노-1,2,4-트리아진, 3-아미노-5,6-디메틸-1,2,4-트리아진, 1-(2-아미노에틸)피페리딘, 3-아미노퀴놀린, 5-아미노퀴놀린, 6-아미노퀴놀린, 8-아미노퀴놀린, 5-아미노이소퀴놀린, 니트로구아디닌, 시안아미드, 티오세미카르브아지드, 아닐린, 2-아미노벤조니트릴, 2-플루오로아닐린, 2,4-디플루오로아닐린, 2,4,5-트리플루오로아닐린, 2,4,6-트리플루오로아닐린, 2,5-디플루오로아닐린, 2-플루오로-5-메틸아닐린, 2,6-디플루오로아닐린, 2-클로로아닐린, 2-클로로-4-메틸아닐린, 2-클로로-5-메틸아닐린, 2-클로로-6-메틸아닐린, O-니트로아닐린, O-아니시딘, O-펜티딘, 2-아미노페놀, 6-아미노-m-크레졸, 2-아미노-4-클로로페놀, 2-아미노-4-메틸페놀, 2-아미노티오페놀, 2-(메틸티오)아닐린, 안트라닐산, 2'-아미노아세토페논, 2-이소프로페닐아닐린, 2-이소프로필아닐린, o-페닐렌디아민, 3,4-디아미노톨루엔, 4,5-디메틸-1,2-페닐렌디아민, o-톨루이딘, 2,3-디메틸아닐린, 4-메톡시-2-메틸아닐린, 2,4-디메틸아닐린, 2,4,6-트리메틸아닐린, 2,5-디메틸아닐린, 2-이소프로필-6-메틸아닐린, 2,6-디메틸아닐린, 2-아미노벤질 알콜, 2-에틸아닐린, 2-에틸-6-메틸아닐린, 2,6-디에틸아닐린, 2-아미노펜틸 알콜, 3-아미노 벤조니트릴, 3-플루오로아닐린, 3-플루오로-o-아니시딘, 3-플루오로-2-메틸아닐린, 3,4-디플루오로아닐린, 3-플루오로-4-메틸아닐린, 3,5-디플루오로아닐린, 5-플루오로-2-메틸아닐린, 3-클로로아닐린, 3-클로로-2-메틸아닐린, 3-클로로-4-플루오로아닐린, 3-클로로-4-메틸아닐린, 5-클로로-2-메틸아닐린, m-니트로아닐린, m-아니시딘, m-펜티딘, 3-아미노페놀, 3-아미노-o-크레졸, 3-아미노티오페놀, 3-(메틸티오)아닐린, 3-아미노벤조산, 3-아미노 아세토페논, 3-(1-히드록시에틸)아닐린, m-페닐렌디아민, 2,6-디아미노톨루엔, 2,4-디아미노톨루엔, m-톨루이딘, 3,4-디메틸아닐린, 3,5-디메틸아닐린, 2-메톡시-5-메틸아닐린, 3-아미노벤질 알콜, 3-에틸아닐린, 4-아미노벤조니트릴, 4-플루오로 아닐린, 4-플루오로-2-메틸아닐린, 4-클로로아닐린, 4-클로로-2-메틸아닐린, p-니트로 아닐린, N,N-디메틸-p-페닐렌디아민, p-아니시딘, p-펜티딘, 4-아미노 페놀, 4-아미노-m-크레졸, 4-아미노-2,5-디메틸페놀, 4-아미노-o-크레졸, 4-아미노 티오페놀, 4-(메틸티오)아닐린, 4-아미노벤조산, 4-아미노아세토페논, 4-tert-부틸아닐린, 4-이소프로필아닐린, p-페닐렌디아민, p-톨루이딘, 4-아미노 페닐아세토니트릴, 4-에틸아닐린, 4-아미노펜틸 알콜, 4-프로필아닐린, 4-N-부틸아닐린, 포름아미드, 히드록시우레아, 페닐우레아, 시아노아세틸우레아, 메틸우레아, 에틸우레아, 아릴우레아, N-부틸우레아, N,N-디메틸우레아, 1,1-디에틸우레아, 페닐카르바메이트, tert-부틸카르바메이트, 메틸카르바메이트, 에틸카르바메이트, 부틸카르바메이트, 벤즈아미드, 2-플루오로벤즈아미드, 살리실아미드, 2-아미노벤즈아미드, O-톨루아미드, 3-플루오로벤즈아미드, 3-아미노벤즈아미드, m-톨루아미드, 4-플루오로벤즈아미드, 4-히드록시벤즈아미드, 4-아미노벤즈아미드, p-톨루아미드, 에틸 옥사메이트, 옥사미드, 2,2,2-트리플루오로아세트아미드, 트리메틸아세트아미드, 2,2-디클로로아세트아미드, 2-클로로프로피온아미드, 락트아미드, 메타크릴아미드, 이소부틸아미드, 우레아, 아세트아미드, 시아노 아세트아미드, 2-브로모 아세트아미드, 플루오로아세트아미드, 2-클로로아세트아미드, N-아세틸글리신아미드, 아크릴아미드, 신남아미드, 말론아미드, 프로피온아미드, 3-클로로프로피온아미드, 2-아미노이소부탄산, tert-부틸아민, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, tert-옥틸아민, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, tert-아밀아민, 1,1-디에틸프로파르길아민, 티오벤즈아미드, (R)-(-)-2-페닐글리시놀, 티오우레아, DL-α-메틸벤질아민, 티오아세트아미드, 3-아미노크로토니트릴, 메틸-3-아미노크로토네이트, 에틸 3-아미노크로토네이트, D-알라닌, 1,2-디메틸프로필아민, 이소프로필아민, 2-아미노-1-메톡시프로판, DL-2-아미노-1-프로판올, 에틸 3-아미노부틸레이트, DL-β-아미노-n-부탄산, 1,3-디메틸부틸아민, 1,2-디아미노프로판, 1-메틸-3-페닐프로필아민, 2-아미노-6-메틸펜탄, DL-2-아미노부탄산, sec-부틸아민, (+/-)-2-아미노-1-부탄올, 3-아미노펜탄, D-노르발린, D-노르류신, 2-아미노헵탄, 2-아미노옥탄, 메틸아민, 벤질아민, 2-플루오로벤질아민, 2-클로로벤질아민, 2-메톡시벤질아민, 2-메틸벤질아민, 3-플루오로벤질아민, 3-메톡시벤질아민, 3-메틸벤질아민, m-자일렌디아민, 4-플루오로벤질 아민, 4-클로로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 4-메틸벤질아민, 글리신, 2,2,2-트리플루오로에틸아민, 아미노아세토알데히드 디메틸 아세탈, 아미노아세토알데히드 디에틸 아세탈, 2-아미노-1-페닐에탄올, DL-이소세린, 1-아미노-2-프로판올, 3-아미노-1,2-프로판디올, DL-4-아미노-3-히드록시부탄산, 1,3-디아미노-2-히드록시프로판, 2-페닐프로필아민, DL-3-아미노 이소부탄산, 이소부틸아민, 2-메틸부틸아민, 2-에틸헥실아민, 에틸아민, N-페닐에틸렌디아민, N-아세틸에틸렌디아민, N-이소프로필에틸렌디아민, N-메틸에틸렌디아민, N-에틸에틸렌디아민, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올, 디에틸렌디아민, N-(n-프로필)에틸렌디아민, N,N-디메틸에틸렌디아민, N,N-디에틸에틸렌디아민, 트리스(2-아미노에틸)아민, 2-메톡시에틸아민, 2-(2-아미노에톡시)에탄올, 에탄올아민, 펜틸아민, 티라민, 2-(4-아미노페닐)에틸아민, 2-(p-트릴)에틸아민, 타우린, 프로파르길아민, 알릴아민, β-알라닌, 3,3-디메틸부틸아민, 이소아밀아민, 에틸렌디아민, 프로필아민, N-이소프로필-1,3-프로판디아민, N-메틸-1,3-프로판디아민, N-(2-아미노에틸)-1,3-프로판디아민, N-프로필-1,3-프로판디아민, 3,3'-디아미노디프로필아민, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, N,N-비스(3-아미노프로필)메틸아민, N,N-디에틸-1,3-프로판디아민, 3-이소프로폭시프로필아민, 3-에톡시프로필아민, 3-아미노-1-프로판올, 3-페닐프로필아민, 4-아미노부탄산, 1,3-디아미노프로판, 4-아미노-1-부탄올, 4-페닐부틸아민, 5-아미노발레리안산, 1,4-디아미노부탄, N-아밀아민, 5-아미노-1-펜탄올, 6-아미노카프르산, 1,5-디아미노펜탄, 헥실아민, 6-아미노-1-헥산올, 7-아미노헵탄산 1,6-헥산디아민, n-헵틸아민, 1,7-디아미노헵탄, 옥틸아민, 1,8-디아미노옥탄, 노닐아민, 시클로헥산카르보아미드, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민, 2-n-프로필아닐린, DL-2-아미노-1-펜탄올, DL-2-아미노-1-헥산올, 1-(3-아미노프로필)이미다졸, p-자일렌디아민, 1-아미노시클로프로판-1-카르복실산, 시아노티오아세트아미드, 2,4-디플루오로벤질아민, 2,5-디플루오로벤질 아민, 2,6-디플루오로벤질아민, 3,4-디플루오로벤질아민, 2-메틸-3-티오세미카르브아지드, 5-아미노-2-메톡시페놀, 4-sec-부틸아닐린, 2,3-디플루오로아닐린, 티오펜-2-카르보아미드, 1-아미노-1-시클로펜탄메탄올, 3-메틸아데닌, 1-메틸아데닌, 4-클로로-2-플루오로아닐린, 5-아미노-1-에틸피라졸, 2,3-디아미노톨루엔, 부틸아민, 4-클로로-o-페닐렌디아민, 1-(트리메틸실릴메틸)우레아, 2,3,4-트리플루오로아닐린, 2-(1-시클로헥세닐)에틸아민, 3-아미노-2-부텐티오아미드, 2,3,6-트리플루오로아닐린, 1,5-디아미노-2-메틸펜탄, 아미디노티오우레아, 3-에티닐아닐린, N,N-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민, 3-메톡시프로필아민, 4-아미노스티렌, 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴, 3-아미노-5-히드록시피라졸, 2,4-디아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진, 피리딘-2-카르보아미드, 1-아미노이소퀴놀린, 4-클로로-1,3-페닐렌디아민, 2-클로로에틸카르바메이트, 푸마르아미드, 아세토아미드, N-N-부틸에틸렌디아민, 3-부톡시프로필아민, 시클로프로판메틸아민, 5-아미노인다졸, 2,4-디아미노 피리미딘, α-에틸벤질아민, 3-아미노이속사졸, 클로로디플루오로아세트아미드, 1,8-디아미노-3,6-디옥사옥탄, 2-sec-부틸아닐린, 3-클로로벤질아민, 2-플루오로-4-메틸아닐린, 1-(4-플루오로페닐)에틸아민, 4-아미노프탈로니트릴, 아데닌, 2-클로로-4-플루오로아닐린, 세미카르브아지드, (R)-(-)-1-시클로헥실에틸아민, 5-아미노-o-크레졸, N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아민, 2,2-디에톡시아세트아미드, 3-아미노-5,5-디메틸-2-시클로헥센-1-온, 프로필카르바메이트, 글리콜아미드, 2-아미노-1,3-프로판디올, 티오펜-2-에틸아민, 2,5-디메틸-1,4-페닐렌디아민, 2-아미노-4-메톡시-6-메틸-1,3,5-트리아진, 2-페녹시에틸아민, 4-아미노-2-메르캅토피리미딘, 크레아티닌, 2-아미노-4-메톡시-6-메틸피리미딘, 3,5-디플루오로벤질아민, (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노 시클로헥산, (1S,2S)-(+)-1,2-디아미노 시클로헥산, D-아스파르트산, DL-아스파르트산, DL-류신, D-류신, L-호모세린, DL-메티오닌, L-메티오닌, DL-알릴글리신, D-글루탐산, L-류시놀, DL-트레오닌, 시스-1,2-디아미노 시클로헥산, 트랜스-1,2-시클로헥산디아민, L-tert-류신, D-발린, L-발린, D-이소 류신, L-이소 류신, DL-세린, L-세린, L-알로트레오닌, D-트레오닌, L-트레오닌, L-발린올, D-발린올, L-시스테인, DL-시클로세린, L-시클로세린, L-아스파라긴, (S)-(+)-2-페닐글리시놀, (R)-(+)-1-페닐에틸아민, L-(-)-α-메틸벤질아민, DL-알라닌, L-알라닌, L-알라닌올, D-알라닌올, D-(-)-2-아미노부탄산, L-α-아미노-n-부탄산, (R)-(-)-2-아미노부탄, (S)-(+)-2-아미노부탄, (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올, (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올, DL-노르발린, L-노르발린, DL-노르류신, L-노르류신, (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올, (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올, (s)-(-)-2-메틸부틸아민, DL-리신, L-리신, DL-tert-류신, (S)-(+)-1-시클로헥실에틸아민, 에틸 티오옥사메이트, 2-아미노-5-메틸벤질 알콜, 2-아미노-3-메틸벤질 알콜, 3-아미노-2-메틸벤질 알콜, 3-플루오로-4-메톡시아닐린, 3-아미노-4-메틸벤질 알콜, 5-메톡시-2-메틸아닐린, 2-아미노-m-크레졸, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산, 3-아미노-5-메틸피라졸, 2,3-디아미노페놀, 1-피페리딘카르보아미드, 6-아미노-1-메틸우라실, 3-플루오로펜틸아민, 2-아미노벤질아민, 2-메톡시-6-메틸아닐린, 2-플루오로펜틸아민, 4-아미노벤질아민, 1-아세틸구아디닌, D-호모세린, 2-아미노-5-메틸티아졸, (S)-(+)-테트라히드로푸르푸릴아민, 2-아미노 벤질시아니드, 4-아미노-2-클로로페놀, 2-아미노-4,5-디시아노이미다졸, 4-아미노-6-메톡시피리미딘, 2-tert-부틸아닐린, 2-(4-플루오로페닐)에틸아민, 1,3-디아미노 펜탄, 2-아미노-1-메틸벤즈이미다졸, 5-메틸푸르푸릴아민, (R)-(+)-1-(p-트릴)에틸아민, (s)-(-)-1-(p-트릴)에틸아민, 3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산, 뮤시몰, 4-에티닐아닐린, 2-아미노-4-메틸벤조니트릴, 2-아미노-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸, 1-(아미노카르보닐)-1-시클로프로판카르복실산, 시스-4-아미노 시클로헥산카르복실산, (S)-(+)-2-(아미노메틸)피롤리딘, 5-아미노-4-니트로 이미다졸, 3-아미노-1-프로판올 비닐 에테르, 티오에틸렌디아민, 이소프로필디에틸렌 트리아민, L-tert-류시놀, N-메틸-1,2-페닐렌디아민, (R)-(-)-테트라 히드로푸르푸릴아민, L-(-)-락트아미드, (R)-(+)-락트아미드, (S)-(+)-2,2-디메틸시클로프로판카르보아미드, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올, (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올, (R)-(-)-1-아미노인단, (S)-(+)-1-아미노인단, (R)-2-페닐-1-프로필아민, (s)-2-페닐-1-프로필아민, D-메티오닌올, (R)-2-아미노-1-페닐에탄올, 2-아미노-4,5-디메틸-3-푸란카르보니트릴, N-헥실에틸렌디아민, (s)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산, (s)-3-아미노-1,2-프로판디올, (R)-3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노인돌, (R)-(-)-tert-류시놀 및 2-아미노-5-플루오로 피리딘.
R19CHO 의 화합물을 하기의 알데히드로부터 선택될 수 있다:
포름알데히드, 에틸 2-포르밀-1-시클로프로판카르복실레이트, 시클로헥산카르보알데히드, 1,2,3,6-테트라히드로벤즈알데히드, 1-메틸피롤-2-카르보알데히드, 푸르푸르알, 5-니트로-2-풀알데히드, 5-메틸푸르푸르알, 5-히드록시메틸-2-풀알데히드, 3-(2-푸릴)아크롤레인, 벤즈알데히드, 2-플루오로벤즈알데히드, 2-클로로벤즈알데히드, o-아니세알데히드, 살리실알데히드, 3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드, 2,3-디히드록시벤즈알데히드, 2,5-디히드록시벤즈알데히드, o-나프탈알데히드, o-톨알데히드, 2,4-디메틸벤즈알데히드, 메시트알데히드, 2,5-디메틸벤즈알데히드, 3-시아노 벤즈알데히드, 3-플루오로벤즈알데히드, 3-클로로벤즈알데히드, 3-메톡시벤즈알데히드, 3-히드록시벤즈알데히드, 3,4-디히드록시벤즈알데히드, 이소나프탈알데히드, m-톨알데히드, 4-시아노벤즈알데히드, 4-플루오로벤즈알데히드, 4-클로로벤즈알데히드, 4-디메틸아미노벤즈알데히드, p-아니세알데히드, 이미다졸-2-카르보알데히드, 피롤-2-카르보알데히드, 2-티오펜카르보알데히드, 3-메틸티오펜-2-카르보알데히드, 5-메틸-2-티오펜카르보알데히드, 3-티오펜카르보알데히드, 인돌-3-카르보알데히드, 2-피리딘카르보알데히드, 6-메틸-2-피리딘카르보알데히드, 3-피리딘카르보알데히드, 4-피리딘카르보알데히드, 4-히드록시벤즈알데히드, 테레나프탈알데히드, 큐민알데히드, p-톨알데히드, 4-에틸벤즈알데히드, 글리옥살, 글리옥살산, 메틸글리옥살, 트리메틸아세토알데히드, D-(-)-에리트로스, 2-페닐프로피온알데히드, 메타크롤레인, 3-에톡시 메타크롤레인, 알파-메틸신남알데히드, 트랜스-2-메틸-2-부텐알, 2-메틸-2-펜텐알, 이소부틸알데히드, 2,6-디메틸-5-헵텐-1-알, 2-메틸부틸알데히드, 2-에틸부틸알데히드, 2-메틸펜트알, 2-에틸헥살, 아세토알데히드, 클로로아세토알데히드, 페닐아세토알데히드, 페닐프로파르길알데히드, 아크롤레인, 3-(디메틸아미노)아크롤레인, 트랜스-신남알데히드, 크로토n알데히드, 2,4-헥사디엔알, 트랜스,트랜스-2,4-헵타디엔알, 트랜스,트랜스-2,4-노나디엔알, 트랜스-2-헥산알, 트랜스-2, 시스-6-노나디엔-1-알, 트랜스-2-헵탄알, 트랜스-2-옥탄알, 트랜스-2-노넨알, 이소발레르알데히드, 프로피온알데히드, 3-페닐프로피온알데히드, 3-(메틸티오)프로피온알데히드, 부틸알데히드, 글루타르알데히드, 발레르알데히드, 헥산알, 헵트알데히드, 옥탄알, 난알, 트랜스-2-펜텐알, 2,4-디메틸-2,6-헵타디엔알, 2,6-피리딘디카르보알데히드, 2-에틸아크롤레인, 3-메틸-2-부텐알, 2,3-디플루오로 벤즈알데히드, 2,6-디플루오로벤즈알데히드, 2,4-디플루오로벤즈알데히드, 2,5-디플루오로 벤즈알데히드, 3,4-디플루오로벤즈알데히드, 3,5-디플루오로벤즈알데히드, 3-풀알데히드, 3,5,5-트리메틸헥산알, 3-페닐부틸알데히드, 2,2-디메틸-4-펜텐알, 2,4-디히드록시벤즈알데히드, 시클로프로판카르보알데히드, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드, 벤조[b]푸란-2-카르보알데히드, 3,5-디히드록시벤즈알데히드, 3,4-디메틸벤즈알데히드, 2-시아노벤즈알데히드, 5-에틸-2-풀알데히드, 2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드, 3,3-디메틸부틸알데히드, 5-클로로-2-티오펜카르보알데히드, 3,4-디히드로-2H-피란-2-카르보알데히드, D-글리세로알데히드, DL-글리세로알데히드, 3-플루오로-2-메틸벤즈알데히드, 3-디메틸아미노-2-메틸-2-프로펜알, 3,5-디메틸벤즈알데히드, 4,5-디메틸-2-푸란카르보알데히드, 4-비닐벤즈알데히드, 2,6-디메틸벤즈알데히드, 2-옥티날, 디메톡시아세토알데히드, 2-데옥시-D-리보스, 2-포르밀 티아졸, 5-에틸-2-티오펜카르보알데히드, 글리옥실산, 4-피리딘카르보알데히드-N-옥시드, 5-노르보르넨-2-카르보알데히드, 4-포르밀이미다졸, 5-메틸이미다졸-4-카르보알데히드, 5-포르밀우라실, 2,3-티오펜디카르보알데히드, 티오펜-2,5-디카르보알데히드, 2,3-o-이소프로필리덴-D-글리세로알데히드, 2-히드록시-5-메틸벤즈알데히드, 1-시클로헥센-1-카르보알데히드, 2,3-디메틸벤즈알데히드, 1-메틸-2-이미다졸카르보알데히드, 비닐벤즈알데히드, 4-플루오로-3-메틸벤즈알데히드, 3-플루오로-4-메틸벤즈알데히드, 테트라히드로푸란-3-카르보알데히드, 2-플루오로-5-포르밀 벤조니트릴, 인돌-5-카르보알데히드, 4-아세틸벤즈알데히드, 3-비닐벤즈알데히드 및 2-플루오로-5-메틸벤즈알데히드.
Figure pat00158
(식 중, C 고리, Z 및 Y 는 상기와 동일하고; 식(L) 및/또는 (IV) 의 벤젠 고리 및/또는 C 고리는 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기와 동일함) 의 기 및/또는 비방해 치환기로 임의 치환됨).
단계 L
이 단계는 염기의 존재에서 식(L) 의 화합물을 과산화수소와 반응시켜 식(I-F) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
식(L) 의 화합물은 4-(벤질옥시)-2-(1-옥소-3-(2-피리딜)-2-프로페닐)페놀, 4-(p-플루오로벤질옥시)-2-(1-옥소-3-(2-피리딜)-2-프로페닐)페놀, 4-(펜틸옥시)-2-(1-옥소-3-(2-피리딜)-2-프로페닐)페놀, 4-(p-플루오로 펜틸옥시)-2-(1-옥소-3-(2-피리딜)-2-프로페닐)페놀, 4-(펜틸)-2-(1-옥소-3-(2-피리딜)-2-프로페닐)페놀, 4-(p-플루오로펜틸)-2-(1-옥소-3-(2-피리딜)-2-프로펜닐)페놀을 포함한다.
염기의 예는 2N NaOH 수용액을 포함한다.
과산화수소의 예는 30％ 과산화수소를 포함한다.
반응 용매의 예는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올) 을 포함한다.
Figure pat00159
(식 중, Y, Z, C 고리는 상기와 동일하고; 식(M) 또는(I-F) 의 벤젠 고리 및/또는 C 는 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기와 동일함) 의 기 및/또는 비방해 치환기로 임의 치환됨).
단계 L2
이 단계는 식(M) 의 화합물을 염기와 반응시켜 식(I-F) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다. Y 는 바람직하게는 미리 보호된다. 식(M) 의 화합물의 예는 2-(2-벤조일옥실-옥소에틸)-3-메톡시페닐-2-피콜릴레이트를 포함한다.
염기의 예는 NaH 을 포함한다.
용매의 예는 디메틸포름아미드를 포함한다.
Figure pat00160
(식 중, W 는 -O 또는 -N(-R15)-; L 는 이탈 기, 예컨대 알콕시; Y, Z 및 R 는 상기의 정의와 같음).
단계 N
이 단계는 축합제의 존재에서 식(N) 의 화합물을 식: R-C(=O)-NH-NH2 의 화합물과 반응시켜서 식(O) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다. Y 및/또는 Z 는 바람직하게는 미리 보호된다.　 이 단계는 단계 C 와 같이 수행될 수 있다..
식(N) 의 화합물의 예는 3-히드록시-4-옥소-1H-퀴놀린-2-카르복실산, 3-히드록시-4-옥소-1-메틸-1H-퀴놀린-2-카르복실산, 3-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산을 포함한다. 그의 보호된 유형의 예는 2-에톡시카르보닐-3-메톡시-1H-퀴놀린-4-온, 2-에톡시카르보닐-3-메톡시-1-메틸-1H-퀴놀린-4-온, 3-벤질옥시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르, 3-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 포함한다. 이들 화합물은 J. Heterocyclic Chem, 24, p1649, 1987 의 방법에 따라 제조될 수 있다.
단계 Ｍ
이 단계는 식(O) 의 화합물로부터 식(Ｉ-Ｇ) 의 화합물을 제조하기 위한 것이다. 이 단계, 즉 디아실히드라진으로부터 옥사디아졸 고리 형성은 디아실히드라진을 인(燐) 옥시클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 함께 가열함으로써 수행될 수 있다.
반응 온도는 50 - 100℃, 바람직하게는 80 - 100℃ 이다.
이 단계는 트리에틸아민 디브로모트리 페닐포스폴란의 존재에서 수행될 수 있다. 이 경우에, 반응 온도는 0 - 100℃, 바람직하게는 0 - 30℃ 이다. 반응 용매는 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
단계 O
이 단계는 단계 O 와 마찬가지로 식(N) 의 화합물의 화합물을 할로겐화한 다음, 염기로 처리하여 식(I-G) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
Figure pat00161
(식 중, W 는 -O 또는 -N(-R15)-; Y, Z 및 R 는 상기의 정의와 동일하고; 식(N) 또는 (O) 의 벤젠 고리는 식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기와 동일함) 의 기 및/또는 비방해 치환기로 임의 치환됨).
단계 Ｐ
이 단계는 축합제의 존재에서 식(P) 의 화합물을 식: R-C(=O)-OH 의 화합물과 반응시켜 식(O) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다. Y 및 Z 는 바람직하게는 미리 보호된다. 이 단계는 단계 C 및 단계 N 과 같이 수행될 수 있다.
식(P) 의 화합물의 예는 2-히드라지노카르보닐-3,4-디히드록시퀴놀린을 포함한다. 그의 보호된 유형은 2-히드라지노카르보닐-3,4-디메톡시퀴놀린을 포함한다.
Figure pat00162
(식 중, R6, R7, RB, RE, RF, X 및 Y 는 상기와 동일하고; L 는 이탈 기; Q 는 보호 기; YA 는 O, S 또는 NH2; RX 는 식：-Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기와 동일함)).
단계 Q
이 단계는 식 (Q-1) 의 화합물을 식(Q-2) 의 화합물과 반응시켜 식(Q-3) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
식(Q-1) 의 화합물은 공지된 방법 (Tetrahedron, 1997, 53, p8963) 으로 제조될 수 있는 시클로헥세논을 포함한다.
식(Q-2) 의 화합물의 예는 공지된 방법 (Zhurnal Organicheskoi Khimii, Vol. 22, No. 8, pp. 1749-1756) 으로 제조될 수 있는 푸란-2-카르복실산 할라이드를 포함한다.
반응 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산) 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고, 이는 자체로 또는 배합하여 사용될 수 있다.
이 단계는 염기 (예를 들어, 리튬 비스트리 메틸실릴아미드) 또는 산 (예를 들어, ZnCl2, TiCl4, HCl) 의 존재에서 수행될 수 있다.
단계 R
이 단계는 산의 존재에서 식(Q-3) 의 화합물을 탈보호하여 식(R-1) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
산의 예는 염산 및 황산을 포함한다.
반응 용매의 예는 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산), 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올) 을 포함하고, 이는 자체로 또는 배합하여 사용될 수 있다.
Figure pat00163
(식 중, R9, R10, RF, RＧ, RX, 및 Y 는 상기와 동일하고; YA 는 O, S 또는 NH2; RN1 및 RN2 는 알킬; Q 는 보호 기임).
단계 S
이 단계는 식(S-1) 의 화합물을 식(S-2) 의 화합물과 반응시켜 식(S-3) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
식(S-1) 의 화합물의 예는 셀레늄 디옥시와의 산화 및 에스테르화에 의해 피콜린으로부터 제조될 수 있는 피리딘 카르복실산을 포함한다.
식(S-2) 의 화합물의 예는 보호된 2-히드록시아세트산 에스테르를 포함한다.
반응 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산), N,N-디메틸포름아미드를 포함하고, 이는 자체로 또는 배합하여 사용될 수 있다.
이 단계는 염기 (예를 들어, 리튬 비스트리 메틸실릴아미드) 의 존재에서 수행될 수 있다.
단계 Ｔ
이 단계는 식 (S-3) 의 화합물을 식(T-1) 의 화합물과 반응시켜 식(T-2) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
식(T-1) 의 화합물의 예는 아미딘을 포함한다.
반응 용매의 예는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올) 을 포함한다.
이 단계는 염기 (예를 들어, 소듐 메톡시드) 의 존재에서 수행될 수 있다.
단계 Ｕ
이 단계는 식(T-2) 의 화합물을 탈보호하여 식(U-1) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
반응 용매의 예는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산) 을 포함하고, 이는 자체로 또는 배합하여 사용될 수 있다.
이 단계는 산 (예를 들어, 염산, p-톨루엔 술폰산) 의 존재에서 또는 수소의 첨가의 의해 수행될 수 있다.
단계 V
이 단계는 식(U-1) 의 화합물을 황화제 또는 아민과 반응시켜 식(V-1) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
황화제의 예는 Lawson 시약 및 오황화인을 포함한다.
아민의 예는 메틸아민 및 모르폴린을 포함한다.
반응 용매의 예는 방향족탄화수소 (예를 들어, 톨루엔, 자일렌), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산) 을 포함하고, 이는 자체로 또는 배합하여 사용될 수 있다.
Figure pat00164
(식 중, R5, R5', R6, R7, RB, RX, L, Q, X, Y 및 YA 는 상기와 동일함)
단계 W
이 단계는 식(W-1) 의 화합물을 식(W-2) 의 화합물과 반응시켜 식(W-3) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
식(W-1) 의 화합물의 예는 피라졸론을 포함한다.
식(W-2) 의 화합물의 예는 식(Q-2) 의 화합물로서 예시된 것을 포함한다.
반응 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산), N,N-디메틸포름아미드, 이는 자체로 또는 배합하여 사용될 수 있다.
이 단계는 염기 (예를 들어, n-부틸리튬) 의 존재에서 수행될 수 있다.
단계 X
이 단계는 식(W-3) 의 화합물을 탈보호하여 화합물 식(Y-1) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
반응 용매의 예는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산) 을 포함하고, 이는 자체로 또는 배합하여 사용될 수 있다.
이 단계는 산 (예를 들어, 염산, p-톨루엔술폰산) 의 존재 또는 수소의 첨가에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 문헌에 기재된 헤테로시클릴 화합물의 일반적인 유기 합성 방법에 따라 제조될 수 있다; (1) Alan R.Katriszly 등, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, (2) Alan R.Katriszly 등, Comprehensive Heterocyclic Chemistry Ⅱ, (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUDS.
식: -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기와 동일함) 의 기의 도입은 WO 00/39086 의 방법에 따라 상기 각 단계의 전 또는 후에 수행될 수 있다.
Figure pat00165
(식 중, R6, R7, RB, RF, RＧ, RX, L, Q, X, Y 및 Z 는 상기와 동일함).
단계 AA
이 단계는 염기의 존재에서 식(AA-1) 의 화합물을 식(AA-2) 의 화합물과 반응시켜 식(AA-3) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
식(AA-1) 의 화합물의 예는 공지된 방법 (Tetrahedron Lett., 36, 8949-8952 (1995)) 으로 제조될 수 있는 Boc 보호 피롤리딘 2-온을 포함한다.
이 단계는 단계 H 와 같이 수행될 수 있다.
단계 AB
이 단계는 식(AA-3) 의 화합물을 고리화한 다음, 임의로 Retroclaisen 반응시켜 식(AB) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다. 고리화는 단계 B 와 같이 수행될 수 있다.
Retroclaisen 반응은 용매, 예컨대 테트라히드로 푸란 중 염기, 예컨대 LiOH 로 처리하여 수행될 수 있다.
단계 AC
이 단계는 염기의 존재에서 식(AB)의 화합물을 식: R5-L (여기서, L 는 이탈 기) 과 반응시켜 식(AC) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다. 이 단계는 종래의 N-알킬화에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 식(AB) 의 화합물은 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 염기, 예컨대 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재에서 브로모에탄 등과 반응된다.
Figure pat00166
(식 중, R6, R7, RB, RF, RＧ, RN1, RX, L, Q, X, Y, YA 및 Z 는 상기와 동일함)
단계 BA
이 단계는 식(BA-1) 의 화합물을 탈수하여 식(BA-2) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
식(BA-1) 의 화합물의 예는 5-히드록시-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르을 포함하고, 이는 공지된 방법 (Org. Prep. Proced. Int., 29, 330-335 (1997)) 으로 제조될 수 있다.
이 단계는 용매, 예컨대 옥실렌 중 식(BA-1)의 화합물을 소량의 팔라듐-탄소로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 BB
이 단계는 식(BA-2) 의 화합물의 반응 치환기를 보호하여 식(BB) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
보호 기의 예는 알킬 및 알콕시알킬을 포함하고, 이는 종래의 보호 반응 (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene) 으로 도입될 수 있다.
단계 BC
이 단계는 단계 H 및 단계 AA 의 방법에 따라 식(BB)의 화합물을 식(BC) 의 화합물로 전환시키기 위한 것이다.
단계 BDand BE
이들 단계는 식(BC)의 화합물을 탈보호하여 식(BD) 의 화합물을 얻은 다음, 탈보호하여 식(BE) 의 화합물을 얻기 위한 것이다. 반응 조건에 따라, 탈보호 모두는 동일한 시간에서 수행될 수 있다. 이들 탈보호는 종래의 방법 (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene) 에 따라 수행될 수 있다.
Figure pat00167
(식 중, R, RF, RＧ, RN1, L, Q, X, Y, YA 및 Z 는 상기와 동일함).
단계 CA
이 단계는 식(BB)의 화합물 히드라진과 반응시켜 식(CA) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다. 이 단계는 용매, 예컨대 에탄올 중 히드라진과의 반응으로 수행될 수 있다.
단계 CB
이 단계는 단계 N 및 단계 P 의 방법에 따라 식(CA) 의 화합물을 식(CB) 의 화합물로 전환시키기 위한 것이다.
단계 CC
이 단계는 단계 Ｍ 의 방법에 따라 (CB) 의 화합물을 식(CC) 의 화합물로 전환시키기 위한 것이다.
단계 CD 및 CE
이 단계는 단계 CD 및 CE 의 방법에 따라 식(CC) 및 (CD) 의 화합물을 탈보호하기 위한 것이다.
Figure pat00168
(식 중, R6, R7, RB, RE, RF, RN1, RX, Q, X, Y, YA 및 Z 는 상기와 동일함; ZA 는 O, S 또는 NH2 임)
단계 DA
이 단계는 식(DA-1) 의 화합물을 에스테르화하여 식(DA-2) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
식(DA-1) 의 화합물은 공지된 방법 (Tetrahedron, 54, 12745-12774 (1998)) 으로 수득될 수 있는 3-히드록시-4-메톡시피리딘-2-카르복실산을 포함하다. 에스테르화는 종래의 방법으로 수행될 수 있다.
단계 DB
이 단계는 식(DA-2) 의 화합물의 반응성 치환기를 보호하여 식(DB) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다. 보호 기는 바람직하게는 알킬이다. 보호는 종래의 방법 (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene) 에 따라 수행될 수 있다.
단계 DC
이 단계는 단계 BC 에 따라 식(DB) 의 화합물을 식(DC) 의 화합물로 전환하기 위한 것이다.
단계 DD
이 단계는 종래의 방법 (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene) 에 따라 식(DC) 의 화합물을 탈보호하여 식(DD) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
Figure pat00169
(식 중, R5, R6, R7, RB, RＧ, RN1, RX, Q, L, X, Y, YA, Z 및 ZA 는 상기와 동일함; Hal 는 할로겐임).
단계 EA
이 단계는 식(EA-1) 의 화합물을 할로겐화하여 식(EA-2) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다. 식(EA-1) 의 화합물의 예는 공지된 방법 (WO92/02523) 으로 수득될 수 있는 5-메톡시-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 포함한다. 할로겐화는 종래처럼 수행될 수 있는데, 예를 들어 식(EA-1) 의 화합물은 옥시염화인에서 가열된다.
단계 EB
이 단계는 식(EA-2) 의 화합물의 할로겐을 기 YAQ 으로 치환하여 식(EB) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.　 식(EA-2) 의 화합물은 용매, 예컨대 메탄올에서 소듐 메톡시드와 반응된다.
단계 EC
이 단계는 식(EB) 의 화합물의 ORN1 를 이탈 기 L 로 치환하여 식(EC) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
단계 ED
이 단계는 단계 BC 에 따라 식(EC) 의 화합물을 식(ED) 의 화합물로 전환하기 위한 것이다.
단계 EF
이 단계는 종래의 방법 (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene) 에 따라 식(ED) 의 화합물을 탈보호하여 식(EF) 의 화합물을 수득하기 위한 것이다.
본 발명의 화합물의 용도를 하기에서 설명한다.
본 발명의 화합물은 의약 조성물, 예컨대 항바이러스제를 제조하는데 유용하다. 바이러스의 통합효소에 대한 현저한 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 감염된 동물 세포에서의 통합효소의 생성을 통해 적어도 성장하는 바이러스에 의해 야기된 질병의 효과적인 예방 또는 치료을 나타낼 것으로 기재되고, 따라서, 항-HIV 제제뿐만 아니라 레트로바이러스 (예를 들어, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV) 에 대한 통합효소 억제제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 상이한 작용 메카니즘을 갖는 다른 항-HIV 제제, 예컨대 역전사효소 억제제 및/또는 프로테아제 억제제와 배합하여 사용될 수 있다. 통합효소 억제제 중의 어떤 것은 시판되고 있지 않기 때문에, 본 발명의 화합물과 역전사효소 억제제 및/또는 프로테아제 억제제의 결합 치료는 아주 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 칵테일 요법에 나타나 있는 바와 같이 HIV 제제의 항-HIV 활성을 향상시키기 위해 결합제제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 비표적 조직에 미치는 것으로부터 HIV 또는 MLV 에서 유래한 레트로바이러스 매개체를 막기 위해 유전자 치료에 사용될 수 있다. 특히, 생체외의 매개체로 감염된 세포를 신체로 되돌리는 경우에, 본 발명의 화합물을 미리 투여하면 신체의 불필요한 감염을 예방할 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 구강 투여에 대해, 본 발명의 화합물은 통상의 제형의 임의의 형태, 예를 들어, 고체 제형, 예컨대 정제, 분말, 과립, 캅셀; 수성 제형; 유성 현탁액; 용액, 예컨대 시럽 또는 엑릭시르로 사용될 수 있다. 비경구 투여에 대해, 본 발명의 화합물은 수성 또는 유성 현탁액 주사, 또는 점비제로서 사용될 수 있다. 그와 같은 제형의 제조에서, 종래의 부형제, 결합제, 윤활제, 수성 용매, 유성 용매, 에멀젼화제, 서스펜션화제, 보존제, 안정화제 등을 임의로 사용할 수 있다. HIV 제로서 바람직한 것은 구강제이다.
본 발명에 따른 제형은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 배합 (예를 들어, 혼합) 하여 제조될 수 있다. 본 발명의 제형은 공지된 방법으로 공지된, 쉽게 이용가능한 성분으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물을 제조하는 경우에, 유효 성분은 담체와 혼합 또는 희석되거나, 캅셀, 사케이어 (sacheier), 페이퍼, 또는 다른 용기 형태로 감체에 함유된다. 담체가 희석제로서 역할하는 경우에, 담체는 고체, 반고체, 또는 매질로서 역할하는 액체 물질이다. 따라서, 본 발명의 제형은 정제, 환알, 분말약, 구강내 의약, 엘릭시르제, 현탁제, 에멀젼화제, 용해제, 시럽제, 에어로설제 (액체 매질 중 고체), 및 연고 형태로 제조될 수 있다. 그와 같은 제형은 10% 이하의 유효 성분을 함유할 수 있다. 투여하기 전에 본 발명의 화합물을 제형하는 것이 바람직하다.
당업자에게 공지된 임의의 적합한 담체은 제형에 사용될 수 있다. 그와 같은 제형에서, 담체느는 고체, 액체, 또는 고체 및 액체의 혼합물 형태이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 4% 덱스트로스/0.5% 소듐 시트레이트 수용액에 용해되어 정맥에 2 ㎎/㎖ 농도로 주사된다. 고체 제형은 분말, 정제, 및 캅셀을 포함한다. 고체 담체는 방향제, 윤활제, 용해제, 현탁액, 결합제, 정제, 붕해제, 캅셀로서 쓰이는 1종 이상의 물질(들)로 이루어진다. 구강 투여용 정제는 적합한 부형제, 예컨대 탄산칼슘, 소듐 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 등을 붕해제, 옥수수 전분, 알긴산 등 및/또는 결합제, 예컨대 젤라틴, 아카시아 등, 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크 등과 함께 함유한다.
분말 의약에서, 담체는 미세 분쇄 유효 성분과 배합된 미세 분쇄 고체이다. 정제에서, 유효 성분은 필요한 결합 분말을 갖는 담체와 적합한 비로 혼합되고 요구되는 형상 및 크기로 고형화된다. 분말 의약 및 정체는 본 발명에 따른 신규 화합물인 유효 성분 약 1 - 약 99 중량% 을 함유한다. 적합한 고형 담체의 예는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸스 검, 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 및 코코아 버터를 포함한다.
액체 제형은 현탁제, 에멀젼화제, 시럽제, 및 엘릭시르제를 포함한다. 유효 성분은 제약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 살균수, 살균 유기 용매, 그의 혼합물 등에 용해되거나 현탁될 수 있다. 유효 성분은 적합한 유기 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 수용액에 빈번히 용해될 수 있다. 미세 분쇄 유효 성분이 수성 전분, 소듐 카르복실메틸셀룰로스 용액, 또는 적합한 오일에 분산될 때, 다른 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 복용량은 투여 경로, 연령, 체중, 환잔의 상태, 및 질병의 종류에 따라 변할지라도, 구강 투여의 경우체, 성인 1일 복용량은 약 0.05 - 3000 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 - 1000 ㎎,일 수 있다. 1일 복용량은 나누어서 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우에, 성인 1일 복용량은 약 0.01 - 1000 ㎎, 바람직하게는 약 0.05 - 500 ㎎ 이다.
합성 제품의 제조 방법 및 물리적 데이타는 하기에 나타나 있다. 반응은 통상 질소 분위기 하에서 수행되고, 반응 용매는 분자체 등 상에서 건조된 바와 같이 사용된다. 추출물은 소듐 술페이트 또는 황산마그네슘 등 상에서 건조된다.
A 군 화합물
화합물 A-7
4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록실-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00170
(A-1) 디메틸 푸마레이트 (30g, 0.21mol) 를 가열 하에서 아세토니트릴 (200㎖) 에 용해시키고, 이소프로필아민（25g, 0.42mol) 를 거기에 빙냉 하에서 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 용매 및 과량의 이소프로필아민을 감압 하에서 증발시켜 디메틸 2-이소프로필아미노숙시네이트（42g, 수율: 100%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.01(3H, d, J=6.0Hz), 1.05(3H, d, J=6.3Hz), 2.67(1H, t, J=9.9Hz), 2.79(1H, m), 3.69(3H, s), 3.74(3H, s), 3.68-3.75(2H, m).
(A-2) 참조（J. Org. Chem., 1968, 33, p2051) 의 방법에 따라, 상기의 화합물 A-1（42g, 0.21mol) 을 소듐 메톡시드（33g, 0.6mol) 및 디메틸 옥살레이트（25g, 0.21mol) 와 반응시켰다. 16시간 동안 실온에서 교반 및 추가로 가열 하에서 2시간 동안 환류한 후, 용매를 증발시켰다. 희석 염산을 잔류물에 첨가한 다음, 석출한 결정을 여과하여 4-히드록실이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-2,3-디카르복실산 디메틸（33.6g, 수율: 65%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.20(3H, d, J=6.9Hz), 1.32(3H, d, J=6.9Hz), 3.77(3H, s), 3.85(3H, s), 4.39(1H, m), 4.78(1H, s).
(A-3)　디에틸 에테르（200㎖) 중 상기의 화합물 A-2 (10g, 39mmol) 의 현탁액에, 디아조메탄의 디에틸 에테르 용액을 첨가했다. 아세트산을 첨가하여 반응을 멈춘 후, 반응 혼합물을 세정, 건조했다. 용매를 증발시켜 1-이소프로필-4-메톡시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-2,3-디카르복실산 디메틸（10.2g, 수율: 97%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.18(3H, d, J=6.9Hz), 1.31(3H, d, J=6.9Hz), 3.77(3H, s), 3.78(3H, s), 4.36(3H, s), 4.30-4.40(1H, m), 4.76(1H, s).
(A-4) 상기의 화합물 A-3（10.2g, 38mmol) 를 메틸 알콜（50㎖) 을 용해시키고, 거기에 수산화나트륨 수용액（수산화나트륨 8g, 물 50㎖) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류했다. 용매를 증발시킨 후, 물（50㎖) 을 잔류물에 첨가했다. 용액을 농축 염산으로 산성화하고, 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 결정화하여 1-이소프로필-4-메톡시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 (3.9g, 수율: 52%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.24(6H, d, J=6.9Hz), 3.97(2H, s), 4.38(3H, s), 4.40-4.50(1H, m).
(A-5)　상기의 화합물 A-4（1.6g, 8.0mmol) 를 메틸렌 클로라이드（30㎖) 에 용해시키고, 이에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드（1.5g, 9.8mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드（940㎎, 9.6mmol), 히드록시벤즈이미다졸（110㎎, 0.8mmol) 및 트리에틸아민（1.0g, 9.9mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 클로로포름으로 희석하고, 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트) 로 정제하여 1-이소프로필-4-메톡시-5-옥소-2,디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 메톡시메틸아미드（1.5g, 수율: 77%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.22(6H, d, J=6.9Hz), 3.30(3H, s), 3.71(3H, s), 3.98(2H, s), 4.04(3H, s), 4.40-4.50(1H, m).
(A-6) 알루미늄 클로라이드（1.36g, 10mmol) 를 테트라히드로푸란（20㎖) 에 현탁시키고, 이에 소듐 보로히드라이드（650㎎, 17mmol) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, (5-브로모푸란-2-일)-(4-플루오로페닐) 메타논（900㎎, 3.4mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 가열 하에서 환류했다. 냉각 후, 반응 용액을 냉수에 붓고, 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고 증발시켜 2-브로모-5-(4-플루오로벤질)푸란을 수득했다. 이 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 이에 n-부틸리튬（2.5㎖, 4mmol) 를 -78℃ 에서 첨가했다. 10분 후에, 화합물 A-5（820㎎, 3.4mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 교반했다. 물을 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 용액을 세정 및 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-1-이소프로필-3-메톡시-1,5-디히드로피롤-2-온(80㎎, 수율: 7%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.23(6H, d, J=6.9Hz), 4.05(2H, s), 4.08(2H, s), 4.15(3H, s), 4.40-4.50(1H, m), 6.17(1H, d, J=3.6Hz), 6.90-7.06(2H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.35(1H, d, J=3.6Hz).
(A-7) 상기의 화합물 A-6(80㎎, 0.22mmol) 를 아세토니트리(5㎖) 에 용해시키고, 이에 클로로트리메틸실란(200㎎, 1.8mmol) 및 소듐 요오다이드(270㎎, 1.8mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반했다. 소듐 술파이트를 용액에 첨가하고, 이를 1N 염산 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 결정화하여 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온（50㎎, 수율: 68%) 을 수득했다.
융점：155-157℃
원소분석 C19H18FNO4 0.2H2O
계산치 (%): C, 65.77; H, 5.35; N, 4.04; F, 5.48.
실측치 (%): C, 65.72; H, 5.27; N, 3.97; F, 5.26.
NMR(CDCl3) δ: 1.23(6H, d, J=6.9Hz), 4.08(2H, s), 4.13(2H, s), 4.50-4.60(1H, m), 6.33(1H, d, J=3.6Hz), 7.02-7.10(2H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.33(1H, d, J=3.6Hz).
화합물 A-12
4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00171
(A-8) 아크릴산 에틸 에스테르（2.0g, 20mmol) 를 에탄올(20㎖) 에 용해시키고, 이에 메틸아민（20mmol, 20% 에탄올 용액) 을 빙냉 하에서 적가했다. 디-tert-부틸디카르보네이트（4.4g, 20mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=5:1-3:1) 로 정제하여 3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)프로피온산 에틸 에스테르（3.1g, 수율: 66%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 1.46(9H, s), 2.54(2H, t, J=7.0Hz), 2.87(3H, s), 3.50(2H, t, J=7.0Hz), 4.14(2H, q, J=7.2Hz).
(A-9)　1N리튬 히드록시드 수용액（17.5㎖) 를 메틸 알콜（35㎖) 중 상기의 화합물 A-8（4.05g, 17.5mmol) 에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반했다. 메틸 알콜을 감압 하에서 증발시키고, 용액을 시트르산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 증발시켜 3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)프로피온산（3.57g, 수율: 100%) 을 수득했다.
NMR(CD3OD) δ: 1.45(9H, s), 2.51(2H, t, J=7.0Hz), 2.87(3H, s), 3.50(2H, d, J=7.0Hz).
(A-10) 상기의 화합물 A-9（3.82g, 18.8mmol) 를 클로로포름（20㎖)-아세토니트릴（10㎖) 용액에 용해시키고, 이에 O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드（2.02g, 20.7mmol), 1-히드록시벤조트리아졸（254㎎, 1.88mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드（3.50g, 22.6mmol) 및 트리에틸아민（2.09g, 20.7mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 물을 용액에 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=1:1-2:1) 로 정제하여 [2-(메톡시메틸카르바모일)에틸]메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르（3.94g, 수율: 85%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.46(9H, s), 2.67(2H, t, J=7.0Hz), 2.89(3H, s), 3.19(3H, s), 3.52(2H, t, J=7.0Hz), 3.69(3H, s).
(A-11) N-부틸리튬（5mmol) 를 THF（10㎖) 중 2-브로모-5-(4-플루오로벤질)푸란（1.30g, 5mmol) 에 -78℃ 에서 첨가했다. THF（5㎖) 중 상기의 화합물 A-10（1.23g, 5mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 그 다음, 암모늄 클로라이드 수용액을 상기 용액에 첨가하고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=3:1-2:1) 로 정제하여 {3-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-옥소프로필}메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르（1.02g, 수율: 56%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.42(9H, s), 2.87(3H, s), 3.00(2H, t, J=7.0Hz), 3.58(2H, t, J=7.0Hz), 4.01(2H, s), 6.10(1H, d, J=3.7Hz), 6.98-7.05(2H, m), 7.13(1H, d, J=4.0Hz), 7.19-7.26(2H, m).
하기의 화합물을, 참고（Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 26, p4923) 이 방법으로 합성된 3-(4-플루오로벤질)-브로모벤젠을 사용하여 상기와 동일한 방법으로 합성했다.
{3-[3-(4-플루오로벤질)페닐]-3-옥소프로필}메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 1.43(9H, s), 2.89(3H, s), 3.18(2H, t, J=6.7Hz), 3.61(2H, t, J=6.7Hz), 4.01(2H, s), 6.95-7.01(2H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.37-7.40(2H, m), 7.81-7.82(2H, m).
(A-12)　4N 염산 디옥산 용액（5㎖) 를 상기의 화합물 A-11（1.00g, 2.77mmol) 에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 과량의 염산 및 용매를 감압 하에서 증발시키고, 이에 에탄올（5㎖) 중 옥살산 디에틸（485㎎, 3.32mmol) 을 첨가했다. 소듐 에톡시드（8.31mmol, 20% 에탄올 용액) 를 빙냉 하에서 첨가한 후, 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반했다. 물을 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 증발시켰다. 석출한 결정을 메틸 알콜로 세정하고 감압 하에서 건조하여 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록실-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온（641㎎, 수율: 73%) 을 수득했다.
융점：141-143℃
원소분석 C17H14FNO4 0.1H2O
계산치 (%) : C, 64.39; H, 4.51; N, 4.42; F, 5.99.
실측치 (%) : C, 64.24; H, 4.29; N, 4.43; F, 5.92.
NMR(CDCl3) δ: 3.14(3H, s), 4.07(2H, s), 4.19(2H, s), 6.29(1H, d, J=3.7Hz), 7.03-7.09(2H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.32(1H, d, J=3.7Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(A-12-a) 4-[3-(4-플루오로벤질)벤조일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 135-137℃
원소분석 C19H16FNO3 0.2H2O
계산치 (%): C, 69.38; H, 5.03; N, 4.26; F, 5.78.
실측치 (%): C, 69.53; H, 4.83; N, 4.21; F, 5.61.
NMR(CDCl3) δ: 3.16(3H, s), 4.04(2H, s), 4.23(2H, s), 6.99-7.04(2H, m), 7.13-7.18(2H, m), 7.42-7.44(2H, m), 7.56(1H, s), 7.62-7.65(1H, m).
화합물 A-17
1-시클로프로필-4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00172
(A-13) 탄산수소나트륨(54g, 0.64mol) 를 메틸렌 클로라이드(1L) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(32g, 0.32mol) 에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반했다. 메틸렌 클로라이드 중 아크릴로일 클로라이드(30g, 0.32mol) 를 용액에 빙냉 하에서 적가하고, 1시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 건조, 여과하고, 증발시켜 N-메톡시-N-메틸아크릴아미드(34g, 수율: 92%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.27(3H, s), 3.72(3H, s), 5.75(1H, dd, J=10.2,1.8Hz), 6.43(1H, dd, J=17.1,1.8Hz), 6.73(1H, dd, J=17.1,10.2Hz).
(A-14) 상기의 화합물 A-13(2.0g, 17.4mmol) 및 시클로프로필아민(1.0g, 17.5mmol) 을 에탄올(20㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 가열 하에서 환류했다. 디-tert-부틸디카르보네이트(4.5g, 20mmol) 를 용액에 빙냉 하에서 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=1:2) 로 정제하여 시클로프로필[2-(메톡시메틸카르바모일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.9g, 수율: 60%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 0.58-0.65(2H, m), 0.70-0.78(2H, m), 1.46(9H, s), 2.50-2.56(1H, m), 2.68(2H, t, J=7.4Hz), 3.18(3H, s), 3.52(2H, t, J=7.4Hz), 3.70(3H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
에틸[2-(메톡시메틸카르바모일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 1.09(3H, t, J=7.0Hz), 1.46(9H, s), 2.68(2H, t, J=6.8Hz), 3.18(3H, s), 3.26(2H, q, J=7.0Hz), 3.48(2H, t, J=6.8Hz), 3.69(3H, s).
[2-(메톡시메틸카르바모일)에틸]프로필카르밤산 tert-부틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7.5Hz), 1.45-1.59(2H, m), 1.46(9H, s), 2.69(2H, s), 3.14-3.20(2H, m), 3.18(3H, s), 3.49(2H, t, J=7.1Hz), 3.69(3H, s).
부틸[2-(메톡시메틸카르바모일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.23-1.34(2H, m), 1.44-1.53(2H, m), 1.46(9H, s), 2.69(2H, s), 3.18(3H, s), 3.20(2H, t, J=7.5Hz), 3.48(2H, t, J=7.1Hz), 3.69(3H, s).
(2-메톡시에틸)-[2-(메톡시메틸카르바모일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 1.46(9H, s), 2.71(2H, brs), 3.18(3H, s), 3.34(3H, s), 3.42(2H, brs), 3.45(2H, brs), 3.55(2H, t, J=6.7Hz), 3.69(3H, s).
(1-에틸프로필)-[2-(메톡시메틸카르바모일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 0.85(6H, t, J=7.5Hz), 1.46(9H, s), 2.65-2.80(2H, m), 3.18(3H, s), 3.25-3.40(2H, m), 3.63(0.5H, brs), 3.69(3H, s), 3.88(0.5H, brs).
(A-15) N-부틸리튬(1.55M 용액, 3.3㎖, 5.1mmol) 를 테트라히드로푸란(10㎖) 중 2-브로모-5-(4-플루오로벤질)푸란(1.3g, 5.1mmol) 에 -78℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 화합물 A-14(1.36g, 5mmol) 를 첨가하고, 30분 동안 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 상기 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=4:1) 로 정제하여 시클로프로필{3-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-옥소프로필}카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.12g, 수율: 58%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 0.55-0.62(2H, m), 0.66-0.7(2H, m), 1.44(9H, s), 2.45-2.52(1H, m), 3.00(2H, t, J=7.1Hz), 3.60(2H, t, J=7.1Hz), 4.01(2H, s), 6.10(1H, d, J=3.6Hz), 6.96-7.05(2H, m), 7.14(1H, d, J=3.6Hz), 7.16-7.23(2H, m).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
에틸{3-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-옥소프로필}카르밤산 tert-부틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 1.08(3H, t, J=7.1Hz), 1.43(9H, s), 3.01(2H, t, J=6.8Hz), 3.24(2H, q, J=7.1hz), 3.54(2H, t, J=6.8Hz), 4.01(2H, s), 6.10(1H, d, J=3.6Hz), 7.00-7.04(2H, m), 7.14(1H, s), 7.18-7.24(2H, m).
{3-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-옥소프로필}프로필카르밤산 tert-부틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 0.86(3H, t, J=7.4Hz), 1.42-1.58(2H, m), 1.43(9H, s), 3.01(2H, t, J=6.9Hz), 3.14(2H, t, J=7.4Hz), 3.54(2H, t, J=6.9Hz), 4.01(3H, s), 6.10(1H, d, J=3.3Hz), 6.97-7.04(2H, m), 7.14(1H, s), 7.18-7.24(2H, m).
부틸{3-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-옥소프로필}카르밤산 tert-부틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 0.91(3H, t, J=7.4Hz), 1.21-1.35(2H, m), 1.42-1.52(2H, m), 1.43(9H, s), 3.01(2H, t, J=7.0Hz), 3.18(2H, t, J=7.5Hz), 3.54(2H, t, J=7.0Hz), 4.01(2H, s), 6.10(1H, d, J=3.3Hz), 6.97-7.04(2H, m), 7.15(1H, s), 7.18-7.23(2H, m).
{3-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-옥소프로필}-(2-메톡시에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 1.42(9H, s), 3.02(2H, brs), 3.32(3H, s), 3.39(2H, brs), 3.46(2H, brs), 3.61(2H, t, J=6.9Hz), 4.00(2H, s), 6.09(1H, d, J=2.3Hz), 6.98-7.05(2H, m), 7.13(1H, brs), 7.18-7.28(2H, m).
(1-에틸프로필)-{3-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-옥소프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 0.85(6H, brs), 1.45(9H, s), 3.02-3.11(2H, m), 3.32-3.43(2H, m), 3.63(0.5H, brs), 3.88(0.5H, brs), 4.01(2H, s), 6.08-6.11(1H, m), 6.98-7.03(2H, m), 7.11(1H, brs), 7.17-7.28(2H, m).
(A-16) 상기의 화합물 A-15(1.12g, 2.9mmol) 를 4N 염산/디옥산 용액(4㎖) 에 용해시키고 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반했다. 용액을 탄산수소나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메틸 알콜=10:1) 로 정제하여 3-시클로프로필아미노-1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]프로판-1-온(810㎎, 수율: 98%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 0.30-0.37(2H, m), 0.41-0.48(2H, m), 2.11-2.20(1H, m), 2.95-3.01(2H, m), 3.05-3.11(2H, m), 4.01(2H, s), 6.10(1H, d, J=3.6Hz), 6.96-7.05(2H, m), 7.12(1H, d, J=3.6Hz), 7.16-7.23(2H, m).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
3-에틸아미놀-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]프로판-1-온
NMR(CDCl3) δ: 1.48(3H, t, J=7.2Hz), 3.04-3.18(2H, m), 3.33-3.41(2H, m), 3.53(2H, t, J=6.6Hz), 3.98(2H, s), 6.10(1H, d, J=3.6Hz), 6.97-7.04(2H, m), 7.15-7.21(2H, m), 7.23(1H, d, J=3.6Hz), 9.57(1H, s).
1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-프로필아미노프로판-1-온
NMR(CDCl3) δ: 1.05(3H, t, J=7.4Hz), 1.85-1.99(2H, m), 2.90-3.05(2H, m), 3.29-3.40(2H, m), 3.55(2H, t, J=6.5Hz), 3.99(2H, s), 6.12(1H, d, J=3.5Hz), 6.98-7.06(2H, m), 7.17-7.23(2H, m), 7.24(1H, d, J=3.5Hz), 9.50(1H, s).
3-부틸아미노-1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]프로판-1-온
NMR(CDCl3) δ: 0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.37-1.51(2H, m), 1.80-1.93(2H, m), 2.94-3.08(2H, m), 3.30-3.41(2H, m), 3.54(2H, t, J=7.1Hz), 3.98(2H, s), 6.10(1H, d, J=3.6Hz), 6.96-7.05(2H, m), 7.15-7.22(2H, m), 7.25(1H, d, J=3.6Hz), 9.51 (1H, s).
1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-3-(2-메톡시에틸아미노)프로판-1-온
NMR(CDCl3) δ: 2.86(2H, t, J=5.2Hz), 3.05(4H, dd, J=2.7, 2.7Hz), 3.36(3H, s), 3.52(2H, t, J=5.2Hz), 4.00(2H, s), 6.11(1H, d, J=3.6Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.13(1H, d, J=3.4Hz), 7.18-7.26(2H, m).
3-(1-에틸프로필아미노)-1-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]프로판-1-온
NMR(CDCl3) δ: 0.90(6H, brs), 1.45(4H, brs), 2.90-3.15(4H, m), 4.00(2H, s), 6.12(1H, d, J=3.7Hz), 6.95-7.08(2H, m), 7.15(1H, d, J=3.7Hz), 7.20-7.28(2H, m).
(A-17) 상기의 화합물 A-16(300㎎, 1mmol) 및 옥살산 디메틸(140㎎, 1.2mmol) 을 메틸 알콜(2㎖) 에 용해시키고, 그 다음, 3N-소듐 메톡시드/메틸 알콜(0.7㎖, 2mmol) 를 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 암모늄 클로라이드 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메틸 알콜로 재결정화하여 1-시클로프로필-4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온(110㎎, 수율: 32%) 을 수득했다.
융점: 158-159℃
원소분석 C19H16FNO4
계산치 (%): C, 66.86; H, 4.72; N, 4.10; F, 5.57.
실측치 (%): C, 66.84; H, 4.62; N, 4.09; F, 5.24.
NMR(CDCl3) δ: 0.76-0.85(2H, m), 0.90-0.98(2H, m), 2.84-2.92(1H, m), 4.07(2H, s), 4.10(2H, d, J=0.6Hz), 6.31(1H, dt, J=3.6, 0.6Hz), 7.03-7.10(2H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.32(1H, d, J=3.6Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(A-17-a) 1-에틸-4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
NMR(CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.3Hz), 3.58(2H, q, J=7.3Hz), 4.08(2H, s), 4.18(2H, s), 6.31(1H, d, J=3.6Hz), 7.02-7.10(2H, m), 7.21-7.26(2H, m), 7.33(1H, d, J=3.6Hz).
(A-17-b) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
NMR(CDCl3) δ: 0.96(3H, t, J=7.4Hz), 1.56-1.70(2H, m), 3.48(2H, t, J=7.4Hz), 4.08(2H, s), 4.16(2H, s), 6.31(1H, d, J=3.3Hz), 7.00-7.10(2H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.33(1H, d, J=3.3Hz).
(A-17-c) 1-부틸-4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
NMR(CDCl3) δ: 0.97(3H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.44(2H, m), 1.53-1.64(2H, m), 3.52(2H, t, J=7.4Hz), 4.08(2H, s), 4.16(2H, s), 6.31(1H, d, J=3.5Hz), 7.01-7.10(2H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.33(1H, d, J=3.5Hz).
(A-17-d) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 105-106℃
NMR(CDCl3) δ: 3.35(3H, s), 3.60(2H, t, J=4.3Hz), 3.72(2H, t, J=4.6Hz), 4.06(2H, s), 4.40(2H, s), 6.29(1H, d, J=3.7Hz), 7.03-7.08(2H, m), 7.21-7.24(2H, m), 7.31(1H, d, J=3.7Hz).
(A-17-e) 1-(1-에틸프로필)-4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 140-141℃
NMR(CDCl3) δ: 0.86(6H, t, J=7.3Hz), 1.42-1.73(4H, m), 4.02(2H, s), 4.06-4.15(3H, m), 6.33(1H, d, J=3.7Hz), 7.02-7.08(2H, m), 7.20-7.27(2H, m) 7.34(1H, d, J=3.1Hz).
화합물 A-19
1-시클로헥실-4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00173
(A-18) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르를 참고(WO 00/39086) 의 방법으로 합성했다.
(A-19) 상기의 화합물 A-18(300㎎, 1mmol) 를 디옥산(3㎖) 에 용해시키고, 이에 시클로헥실아민(200㎎, 2mmol) 및 파라포름알데히드(80㎎) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 희석 염산-빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 1-시클로헥실-4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온(280㎎, 수율: 73%) 을 수득했다.
융점: 41-142℃
원소분석 C22H22FNO4
계산치 (%): C, 68.92; H, 5.78; N, 3.65; F, 4.96.
실측치 (%): C, 68.73; H, 5.77; N, 3.60; F, 4.80.
NMR(CDCl3) δ: 1.15-1.51(5H, m), 1.70-1.91(5H, m), 4.08(2H, s), 4.12(2H, s), 4.10-4.20(1H, m), 6.33(1H, d, J=3.6Hz), 7.03-7.10(2H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.33(1H, d, J=3.6Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(A-19-a) 1-시클로펜틸-4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 157-159℃
원소분석 C21H20FNO4
계산치 (%): C, 68.28; H, 5.46; N, 3.79; F, 5.14.
실측치 (%): C, 67.94; H, 5.48; N, 3.72; F, 5.13.
NMR(CDCl3) δ: 1.44-1.60(2H, m), 1.60-1.82(4H, m), 1.90-2.02(2H, m), 4.07(2H, s), 4.15(2H, s), 4.56-4.68(1H, m), 6.33(1H, d, J=3.6Hz), 7.03-7.10(2H, m), 7.18-7.26(2H, m), 7.33(1H, d, J=3.6Hz).
(A-19-b) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록실-(4-메톡시페닐)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 225-227℃
원소분석 C23H18FNO5 0.1H2O
계산치 (%): C, 67.51; H, 4.48; N, 3.42; F, 4.64.
실측치 (%): C, 67.31; H, 4.46; N, 3.38; F, 4.38.
NMR(CDCl3) δ: 3.85(3H, s), 4.10(2H, s), 4.60(2H, s), 6.36(1H, d, J=3.6Hz), 6.97(2Hx2, Abq, J=9.0Hz), 7.02-7.10(2H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.38(1H, d, J=3.6Hz), 7.57(2Hx2, Abq, J=9.0Hz).
(A-19-c) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록실-(2-히드록실-메틸에틸)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 168-169℃
원소분석 C19H18FNO5
계산치 (%): C, 63.50; H, 5.05; N, 3.90; F, 5.29.
실측치 (%): C, 63.17; H, 4.99; N, 3.83; F, 5.13.
NMR(DMSO-d 6) δ: 1.07(3H, d, J=6.3Hz), 3.32-3.38(2H, m), 3.89-3.96(1H, m), 4.09(2H, s), 4.27(2H, s), 4.60(1H, bs), 6.41(1H, d, J=3.6Hz), 7.00-7.15(2H, m), 7.30-7.36(2H, m), 7.50(1H, d, J=3.6Hz).
(A-19-d) 1-알릴-4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 95-96.5℃
원소분석 C19H16FNO4
계산치 (%): C, 66.86; H, 4.72; N, 4.10; F, 5.57.
실측치 (%): C, 66.69; H, 4.65; N, 4.07; F, 5.36.
NMR(CDCl3) δ: 4.05(2H, s), 4.15(2H, d, J=6.1Hz), 4.18(2H, s), 5.24(1H, dd, J=16.7, 1.1Hz), 5.29(1H, dd, J=10.1, 1.1Hz), 5.81(1H, ddt, J=16.7, 10.1, 6.1Hz), 6.31(1H, d, J=3.5Hz), 7.00-7.08(2H, m), 7.17-7.25(2H, m), 7.32(1H, d, J=3.5Hz).
(A-19-e) 1-벤질-4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 129-130℃
원소분석 C23H18FNO4
계산치 (%): C, 70.58; H, 4.64; N, 3.58; F, 4.85.
실측치 (%): C, 70.42; H, 4.56; N, 3.60; F, 4.74.
NMR(CDCl3) δ: 3.99(2H, s), 4.13(2H, s), 4.71(2H, s), 6.27(1H, d, J=3.6Hz), 6.91-7.00(2H, m), 7.08-7.16(2H, m), 7.23-7.30(3H, m), 7.33-7.42(3H, m).
(A-19-f) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록실-(2-히드록시에틸)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 144-145.5℃
원소분석 C18H16FNO5
계산치 (%): C, 62.61; H, 4.67; N, 4.06; F, 5.50.
실측치 (%): C, 62.39; H, 4.61; N, 4.01; F, 5.42.
NMR(CDCl3) δ: 3.68(2H, t, J=4.9Hz), 3.89(2H, t, J=4.9Hz), 4.07(2H, s), 4.37(2H, s), 6.29(1H, d, J=3.6Hz), 7.01-7.10(2H, m), 7.20-7.28(2H, m), 7.32(1H, d, J=3.6Hz).
(A-19-g) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-(2-히드록시프로필)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 172℃
원소분석 C19H18NO5F
계산치 (%) C: 65.50 H: 5.05 N: 3.90 F: 5.29.
실측치 (%) C: 63.32 H: 5.09 N: 3.88 F: 4.94.
NMR(CDCl3) δ: 1.27(d, 3H, J=6.0Hz), 3.40-3.60(m, 3H), 4.07(s, 2H), 4.00-4.20(m, 1H), 4.25-4.50(m, 2H), 6.29(d, 1H, J=3.6Hz), 7.02-7.10(m, 2H), 7.20-7.26(m, 2H), 7.32(d, 1H, J=3.6Hz).
(A-19-h) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-(2-히드록시부틸)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 132-133℃
원소분석 C20H20NO5F
계산치 (%) C: 64.34 H: 5.40 N: 3.75 F: 5.09.
실측치 (%) C: 64.18 H: 5.39 N: 3.74 F: 4.71.
NMR(CDCl3) δ: 1.03(t, 3H, J=7.2Hz), 1.45-1.65(m, 2H), 3.48(dd, 1H, J=14.1Hz, 8.1Hz), 3.61(dd, 1H, J=14.4Hz, 2.7Hz), 3.75-3.90(m, 1H), 4.07(s, 2H), 4.33(d, 1H, J=18.0Hz), 4.43(d, 1H, J=18.0Hz), 6.29(d, 1H, J=3.6Hz), 7.02-7.10(m, 2H), 7.20-7.28(m, 2H), 7.32(d, 1H, J=3.6Hz).
(A-19-i) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-(2-히드록시펜틸)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 171℃
원소분석 C21H22NO5F
계산치 (%) C: 65.11 H: 5.72 N: 3.62 F: 4.90.
실측치 (%) C: 64.82 H: 5.68 N: 3.58 F: 4.42.
NMR(CDCl3) δ: 0.95(t, 3H, J=7.2Hz), 1.20-140(m, 2H), 1.50-1.70(m, 2H), 3.65-3.76(m, 1H), 3.80-3.90(m, 1H), 4.07(s, 2H), 4.13(d, 1H, J=18.0Hz), 4.31(d, 1H, J=18.0Hz), 6.32(d, 1H, J=3.6Hz), 7.02-7.10(m, 2H), 7.20-7.28(m, 2H), 7.34(d, 1H, J=3.6Hz).
(A-19-j) 1-(2,3-디히드록시프로필)-4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 119-120℃
원소분석 C19H18NO6F
계산치 (%) C: 60.80 H: 4.83 N: 3.73 F: 5.06.
실측치 (%) C: 60.56 H: 4.81 N: 3.70 F: 4.66.
NMR(CDCl3) δ: 3.54-3.72(m, 4H), 3.90-4.02(m, 1H), 4.07(s, 2H), 4.35(d, 1H, J=18.0Hz), 4.43(d, 1H, J=18.0Hz), 6.30(d, 1H, J=3.6Hz), 7.02-7.10(m, 2H), 7.20-7.28(m, 2H), 7.34(d, 1H, J=3.6Hz).
(A-19-k) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 178-179℃
원소분석 C16H12NO4F
계산치 (%) C: 63.79 H: 4.01 N: 4.65 F: 6.31.
실측치 (%) C: 62.87 H: 4.29 N: 4.17 F: 5.92.
NMR(CDCl3) δ: 4.05(s, 2H), 4.39(s, 2H), 6.31(d, 1H, J=3.6Hz), 7.00-7.10(m, 2H), 7.16-7.24(m, 2H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.35(d, 1H, J=3.6Hz).
(A-19-l) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-(2-모르폴린 -4-일에틸)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 189-190℃ (분해)
원소분석 C22H23N2O5Fㆍ0.3H2O
계산치 (%) C: 62.94 H: 5.67 N: 6.67 F: 4.53.
실측치 (%) C: 62.91 H: 5.61 N: 6.64 F: 4.25.
NMR(DMSO-d6) δ: 2.58(m), 3.55(m), 4.08(s, 2H), 4.14(s, 2H), 6.37(d,1H, J=3.6Hz), 7.13-7.20(m, 2H), 7.30-7.35(m, 2H), 7.85(bs, 1H).
(A-19-m) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-(2-피페리딘 -1-일에틸)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 228-232℃ (분해)
원소분석 C23H25N2O4Fㆍ0.1H2O
계산치 (%) C: 66.68 H: 6.13 N: 6.76 F: 4.59.
실측치 (%) C: 66.55 H: 6.06 N: 6.76 F: 4.38.
NMR(DMSO-d6) δ: 1.40-1.60(m, 6H), 2.40-2.80(m), 3.20-3.60(m), 3.93(s, 2H), 4.01(s, 2H), 6.19(bs, 1H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.28-7.35(m, 2H), 8.58(bs, 1H).
(A-19-n) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-5H-푸란-2-온
융점: 178-179℃
원소분석 C16H12NO4F
계산치 (%) C: 63.79 H: 4.01 N: 4.65 F: 6.31.
실측치 (%) C: 62.87 H: 4.29 N: 4.17 F: 5.92.
NMR(CDCl3) δ: 4.06(s, 2H), 5.18(d, 2H, J=0.6Hz), 6.35(dd, 1H, J=3.6Hz, 0.6Hz), 7.02-7.10(m, 2H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.41(d, 1H, J=3.6Hz).
(A-19-0) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-5-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 파라포름알데히드 대신에 아세트알데히드를 사용하여 합성했다.
융점: 120-122℃
NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, d, J=6.4Hz), 1.38(3H, d, J=6.9Hz), 1.41(3H, d, J=6.9Hz), 4.07(2H, d, J=2.1Hz), 4.12(1H, sep, J=6.9Hz), 4.55(1H, q, J=6.4Hz), 6.32(1H, d, J=3.6Hz), 7.01-7.10(2H, m), 7.19-7.28(2H, m), 7.36(1H, d, J=3.6Hz).
화합물 A-29
4-[5-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온 (A-29-a)
4-[5-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온 (A-29-b)
Figure pat00174
(A-20) 디클로로메탄(1L) 중 벤질옥시카르보닐아미노아세트산(102.5g, 0.49mol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산(112.7g, 0.588mol), 히드록시벤즈트리아졸(6.62g, 0.049mol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 염산(57.35g, 0.588mol) 의 용액에 트리에틸아민(82㎖, 0.588mol) 을 첨가하고, 빙냉하에서 10분 동안 교반하고, 10분 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용액을 밤새 실온에서 정치했다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 이에 에틸 아세테이트(500㎖), 2N 염산(70㎖) 및 물(300㎖) 을 첨가하고, 용액을 흔들고 분리했다. 용액을 물(200㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(100㎖) 및 물(100㎖) 로 세정하고, 물(200㎖) 로 연속해서 세정했다. 수용액을 에틸 아세테이트(300㎖) 로 추출하고, 에틸 아세테이트를 수집하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 [(메톡시메틸카르바모일)메틸]카르밤산 벤질 에스테르(108.92g, 수율: 88.1%) 을 수득했다.
융점: 77-78℃
NMR(CDCl3) δ: 3.21(3H, s), 3.72(3H, s), 4.15(2H, d, J=4.2Hz), 5.13(2H, s), 5.55(1H, bs), 7.30-7.40(5H, m).
(A-21) 마그네슘(21.89g, 900mmol) 의 금속 시이트 및 디에틸 에테르(120㎖) 을 2L 3목 플라스크에서 질소 분위기 하에서 첨가하고, 이에 소량의 요오드를 첨가했다. 디에틸 에테르(150㎖) 중 소량의 4-플루오로벤질브로마이드(112.2㎖, 900mmol) 를 적가하고 디에틸 에테르(930㎖) 로 희석한 후, 반응 혼합물을 아이스-NaCl 로 냉각했다. 반응 혼합물을 1℃ 로 되었을 때, 잔류 4-플루오로벤질브로마이드를 3시간 40분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 교반했다.
테트라히드로푸란(720㎖) 중 상기의 화합물 A-20(75.68g, 300mmol) 을 3L 3목 플라스크에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 아이스-NaCl 로 냉각하고, 이에 1.5시간 동안 미리 제조된 그리냐드 시약의 디에틸 에테르 용액을 적가했다. 용액을 -1℃ ∼ 3℃ 에서 유지하고, 또한 1시간 동안 교반했다. (반응 말기의 온도는 3℃ 였음). 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 이에 에틸 아세테이트(800㎖) 및 2N 염산(600㎖) 을 첨가하고, 추출했다. 수용액을 에틸 아세테이트(400㎖) 로 재추출했다. 에틸 아세테이트 용액을 물(600㎖) 로 1회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. N-헥산 및 디에틸 에테르(2:1, 720㎖) 을 결정 잔류물 (130.7g) 에 첨가하고, 디클로로메탄 및 n-헥산으로부터 재결정화된 A-21 의 미정제 결정(71.15g, 78.7%) 을 얻고 A-21(47.82g, 수율: 52.9%) 을 수득했다. 여과물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:아세톤=98:2) 로 정제하여 A-21(11.85g, 13.1%) 을 수득했다.
융점: 92-93℃
NMR(CDCl3) δ: 3.71(2H, s), 4.13(2H, d, J=4.5Hz), 5.10(2H, s), 5.43(1H, bs), 7.00-7.05(2H, m), 7.15-7.19(2H, m), 7.35(5H, bs).
(A-22) 상기의 화합물 A-21(113.88g, 378mmol) 를 메틸 알콜(756㎖) 에 현탁시키고, 이에 10 % Pd-C(7.56g), 물(76㎖) 및 5N 염산(114㎖) 을 첨가했다. 혼합물을 감압 하에서 환원시켰다. 3시간 후, 메틸 알콜(160㎖), 물(40㎖) 및 10% Pd-C(3.83g) 을 혼합물에 첨가하고, 또한 4.7시간 (6.05L,수소) 동안 환원시켰다. 촉매를 여과하고, 메틸 알콜로 세정한, 다음 용액을 감압 하에서 증발시켰다. 디에틸 에테르(400㎖) 를 결정 잔류물에 첨가하고 결정을 분쇄하여 1-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판-2-온 히드로클로라이드(74.67g, 수율: 97%) 을 수득했다.
융점: 190-192℃
NMR(DMSO-d6) δ: 3.91(2H, s), 4.01(2H, s), 7.13-7.21(2H, m), 7.22-7.28(2H, m), 8.24(2H, bs).
(A-23) 상기의 화합물 A-22(69.50g, 341.3mmol) 를 톨루엔(535㎖) 에 현탁시키고, 이에 클로로글리옥실산 에틸(77㎖, 689mmol) 을 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 교반하고, 90℃ 에서 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하고, 그 다음, 에틸 아세테이트(500㎖) 및 물을 혼합물에 첨가하고, 흔들었다 (석출한 결정은 용해되지 않음). 수성층 및 침전물을 클로로포름(400㎖) 으로 3회 추출하고, 각 클로로포름 용액을 세정하고, 소듐 술페이트으로 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 디에틸 에테르 및 n-헥산(1:1, 200㎖) 을 결정 잔류물에 첨가하고, 결정을 분쇄하여 N-[3-(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필] 옥삼산 에틸 에스테르(80.0g, 수율: 87.7%) 을 수득했다.
융점: 126-127℃
NMR(CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.2Hz), 3.76(2H, s), 4.25(2H, d, J=4.8Hz), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 7.01-7.08(2H, m), 7.17-7.22(2H, m), 7.70(1H, bs).
(A-24) 상기의 화합물 A-23(74.90g, 280mmol) 를 톨루엔(784㎖) 에 현탁시키고, 이에 옥시염화인(144㎖, 1.545mol) 을 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 교반하고, 120℃ 에서 2시간 동안 가열했다. 용액을 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 빙수에 붓고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 2회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 용액을 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물(70.15g) 을 수득했다. 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름) 로 정제하여 5-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(66.70g, 수율: 95.6%) 을 적색 오일로서 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.42(3H, t, J=7.2Hz), 4.05(2H, s), 4.45(2H, q, J=7.2Hz), 6.92(1H, s), 6.99-7.07(2H, m), 7.18-7.24(2H, m).
(A-25) 상기의 화합물 A-24(54.70g, 219.5mmol) 를 에탄올(640㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 빙냉 하에서 교반하고, 이에 4N 리튬 히드록시드(110㎖, 440mmol) 15분 동안 적가하고, 1.5시간 동안 교반했다. 1N 염산(444㎖) 를 30분 동안 적가한 다음, 물(500㎖) 를 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 석출한 결정을 분리하여 5-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-카르복실산(43.74g, 수율: 90.1%) 을 수득했다.
융점: 84-85℃
NMR(DMSO-d6) δ: 4.13(2H, s), 7.12-7.21(3H, m), 7.27-7.35(2H, m).
(A-26) 를 실시예 A-20 의 방법에 따라, 5-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-카르복실산 메톡시메틸아미드를 상기의 화합물 A-25 로부터 합성했다..
NMR(CDCl3) δ: 3.46(3H, bs), 3.83(3H, s), 4.04(2H, s), 6.86(1H, s), 6.98-7.05(2H, m), 7.16-7.28(2H, m).
(A-27) 를 실시예 A-21 의 방법에 따라, 1-[5-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-일]에타논을 상기의 화합물 A-26 로부터 합성했다.
융점: 51-52℃
NMR(CDCl3) δ: 2.63(3H, s), 4.05(2H, s), 6.91(1H, m), 7.00-7.06(2H, m), 7.19-7.24(2H, m).
(A-28) 를 실시예 A-18 의 방법에 따라, 4-[5-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르를 상기의 화합물 A-27 로부터 합성했다.
융점：115-116℃
NMR(CDCl3) δ: 3.94(3H, s), 4.09(2H, s), 7.00-7.07(3H, m), 7.24-7.27(3H, m).
(A-29-a) 를 실시예 A-19 의 방법에 따라, 4-[5-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-카르보닐]-3-히드록실-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온을 상기의 화합물 A-28 로부터 합성했다.
융점: 217-219℃
원소분석 C18H17FN2O4
계산치 (%): C, 62.79; H, 4.98; N, 8.14; F, 5.52.
실측치 (%): C, 62.31; H, 4.89; N, 8.00; F, 5.51.
NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=6.9Hz), 4.10(2H, s), 4.14(2H, s), 4.55(1H, m), 7.03-7.09(3H, m), 7.23-7.28(2H, m), 15.08(1H, bs).
동일한 방법 에 따라, A-29-b, 4-[5-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-카르보닐]-3-히드록실-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 합성했다.
융점: 218-220℃
원소분석 C16H13FN2O4
계산치 (%): C, 60.76; H, 4.14; N, 8.86; F, 6.01.
실측치 (%): C, 60.46; H, 4.08; N, 8.78; F, 5.97.
NMR(CDCl3) δ: 3.16(3H, s), 4.14(4H, s), 7.02-7.09(3H, m), 7.22-7.28(2H, m), 15.21(1H, bs).
화합물 A-33
4-[5-(4-플루오로벤질)티아졸-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00175
(A-30) 포름산(2㎖) 를 아세트산 무수물(4㎖) 에 빙냉 하에서 첨가하고, 0 ℃ 에서 15분 동안 교반했다. 용액을 3분 동안 빙냉 하에서 교반하고, 이에 소듐 포르메이트 (0.91g, 13.4mmol) 를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반했다. 1-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판-2-온 히드로클로라이드 A-22(2.04g, 10mmol) 를 용액에 첨가하고, 실온에서 40분 동안 교반했다. 그 다음, 물을 용액에 첨가하고, 이를 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 미정제 결정(1.85g) 의 N-[3-(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필]포름아미드를 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.75 (2H, s), 4.24 (2H, d, J=5.4Hz), 6.34 (1H, br.s), 7.04 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.16-7.22(2H, m), 8.23 (1H, s).
(A-31) 미정제 결정(1.85g) 의 상기의 화합물 A-30 를 톨루엔(40㎖) 에 용해시키고, 이에 Lawesson 시약(4.05g, 10mmol) 을 첨가하고 혼합물 실온에서 15분 동안, 60℃ 에서 15분 동안 및 100℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 그 다음, 불용성 물질을 분리하고 톨루엔으로 세정했다. 여과물 및 톨루엔 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메틸 알콜=1:0-49:1,n-헥산:에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 5-(4-플루오로벤질)티아졸(1.47g, 2단계 수율: 76%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.14 (2H, s), 7.00 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.72 (1H, s), 8.86 (1H, s).
(A-32) n-부틸리튬-헥산 용액(1.5mmol) 를 테트라히드로푸란(8㎖) 중 상기의 화합물 A-31(290㎎, 1.5 mmol) 에 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이에 A-5 의 방법에 따라 합성된 테트라히드로푸란(1.5㎖) 중 4-메톡시-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 메톡시메틸아미드(321㎎, 1.5 mmol) 를 적가하고, 55분 동안 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 용액에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 결정화하여 4-[5-(4-플루오로벤질)티아졸-2-카르보닐]-3-메톡시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(226㎎, 수율: 44%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.12 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.31 (3H, s), 4.60 (2H, s), 7.03 (2H, t, 유사, J=8.7Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.66 (1H, t, J=0.9Hz).
하기의 화합물을 1-이소프로필-4-메톡시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 메톡시메틸아미드를 사용하여 상기의 방법으로 합성했다.
4-[5-(4-플루오로벤질)티아졸-2-카르보닐]-1-이소프로필-3-메톡시-1,5-디히드로피롤-2-온
NMR(CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J=6.6Hz), 4.19 (2H, s), 4.29 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.45-4.54 (1H, m), 7.26 (2H, t, 유사, J=8.7Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 7.68 (1H, s).
(A-33) 5N 염산(2㎖) 를 메틸 알콜(10㎖) 중 상기의 화합물 A-32(219㎎, 0.63mmol) 에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 14 시간 동안 교반한 다음, 30분 동안 빙냉 하에서 교반했다. 석출한 결정을 여과 제거한 다음, 메틸 알콜로 세정하여 메틸 알콜-에틸 아세테이트로부터 재결화된 164㎎ 의 결정을 얻어서 4-[5-(4-플루오로벤질)티아졸-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(145㎎, 수율: 69%) 을 수득했다.
융점: 230-231℃
원소분석 C16H13FN2O3S
계산치 (%): C, 57.82; H, 3.94; N, 8.43; F, 5.72; S, 9.65.
실측치 (%): C, 57.91; H, 3.89; N, 8.34; F, 5.71; S, 9.47.
NMR(CDCl3) δ: 3.16 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.23 (2H, s), 7.06 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.76 (1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[5-(4-플루오로벤질)티아졸-2-카르보닐]-1-이소프로필-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 201-202℃
원소분석 C18H17FN2O3S
계산치 (%): C, 59.99; H, 4.75; N, 7.77; F, 5.27; S, 8.90.
실측치 (%): C, 60.04; H, 4.70; N, 7.70; F, 5.30; S, 8.84.
NMR(CDCl3) δ: 1.26 (6H, d, J=6.6Hz), 4.08 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.50-4.62 (1H, m), 7.06 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.56 (1H, s).
화합물 A-39
4-[2-(4-플루오로벤질)푸란-3-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00176
(A-34) 테트라히드로푸란(150㎖) 중 디이소프로필아민(22.0㎖, 157 mmol) 및 n-부틸리튬（157 mmol) 로부터 제조된 리튬 디이소프로필아미드 용액을 테트라히드로푸란(80㎖) 중 3-푸란카르복실산 (8.79 g, 78.5 mmol) 에 -78℃ 에서 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 1분 동안 교반하고, 이에 테트라히드로푸란(30㎖) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (10.7 g, 86.4 mmol) 를 첨가했다. 온도를 30분 동안 0℃ 로 따뜻하게 한 다음, 물(100 ㎖) 를 용액에 첨가하고, 유기 층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 추출했다. 수용액을 농축 염산으로 산성화하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 디이소프로필에테르-n-헥산으로부터 결정화된 잔류물을 얻고 2-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]푸란-3-카르복실산(13.5 g, 수율: 73%) 을 수득했다.
(A-35) 아세토니트릴(75㎖) 중 상기의 화합물 A-34(13.5 g, 57.2 mmol) 를 아세토니트릴 (60 ㎖) 중 소듐 요오다이드 (34.3 g) 및 클로로트리메틸실란 (29.1 ㎖) 에 빙냉 하에서 적가한 다음, 15분 동안 교반하고, 이에 10% 소듐 수소 술파이트 수용액(200㎖) 첨가하고, 15분 동안 교반했다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조한 다음, 감압 하에서 증발시켜 이소프로필에테르-n-헥산으로부터 재결정화된 잔류물을 얻고 2-(4-플루오로벤질)푸란-3-카르복실산(9.73 g, 수율: 77%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.35 (2H, s), 6.72 (1H, d, J=2.1Hz), 6.98 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=2.1Hz).
(A-36) 테트라히드로푸란(40 ㎖) 중 상기의 화합물 A-35(3.00 g, 13.6 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.60 g, 16.4 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1히드레이트 (0.21 g, 1.4 mmol) 의 혼합물에 트리에틸아민(2.27 ㎖, 16.4 mmol) 를 첨가하고 10분 동안 교반하고, 이에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(3.14 g, 16.4 mmol) 를 첨가하고 밤새 교반했다. 물 및 2N 염산(10㎖) 을 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하여 2-(4-플루오로벤질)푸란-3-카르복실산 메톡시메틸아미드(2.29 g, 수율: 64%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.33 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=1.8Hz), 6.96 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.24-7.31 (3H, m).
(A-37) 테트라히드로푸란(40 ㎖) 중 상기의 화합물 A-36 (2.29 g, 8.71 mmol) 에 메틸 마그네슘 브로마이드 (26.1 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액을 빙냉 하에서 적가하고, 혼합물을 1시간 10분 동안 교반하고, 이에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=5:1) 로 정제하여 1-[2-(4-플루오로벤질)푸란-3-일]에타논 (1.83 g, 수율: 97%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.43 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.63 (1H, d, J=1.8Hz), 6.96 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.24-7.39 (3H, m).
(A-38) 를 실시예 A-18 의 방법에 따라, 4-[2-(4-플루오로벤질)푸란-3-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸(557 ㎎, 수율: 79%) 를, 상기의 화합물 A-37 (504 ㎎, 2.31 mmol) 를 사용하여 합성했다.
융점: 61-62℃ (디이소프로필에테르)
NMR(CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.67 (1H, d, J=2.1Hz), 6.70 (1H, s), 6.98 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.34 (1H, J=2.1Hz), 15.23 (1H, br.s).
(A-39) 를 실시예 A-19 의 방법에 따라, 4-[2-(4-플루오로벤질)푸란-3-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(85㎎, 수율: 40%) 를 상기의 화합물 21(203 ㎎, 0.67 mmol) 로 합성했다.
융점: 171-172℃
원소분석 C17H14FNO4
계산치 (%): C, 64.76; H, 4.48; N, 4.44; F, 6.03.
실측치 (%): C, 64.74; H, 4.43; N, 4.41; F, 5.88.
NMR(CDCl3) δ: 3.18 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.38 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=2.1Hz), 6.98 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=2.1Hz).
동일한 방법에 따라, 4-[2-(4-플루오로벤질)푸란-3-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온을 합성했다.
융점: 180-182℃
원소분석 C19H18FNO4
계산치 (%): C, 66.46; H, 5.28; N, 4.08; F, 5.53.
실측치 (%): C, 66.45; H, 5.26; N, 4.08; F, 5.46.
NMR(CDCl3) δ: 1.29 (6H, d, J=6.6Hz), 4.23 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.54-4.63 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=2.1Hz), 6.98 (2H, t 유사, J=9Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=2.1Hz).
화합물 A-50
4-[3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00177
(A-40) 2-푸란카르복실산(11.2 g, 100 mmol) 의 톨루엔(60 ㎖) 용액에 티오닐 클로라이드(8.76 ㎖, 120 mmol) 및 2방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 80℃ 에서 4시간 동안 교반했다. 용액을 농축하여 2-푸란카르복실산 클로라이드의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 하기의 반응에 정제없이 사용했다.
(A-41) 상기의 A-40 를 메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 중 2-아미노-2-메틸-1-프로필알콜(22.3 g, 250 mmol) 에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 21분 동안 교반하고, 그 다음, 물을 첨가하고, 염을 제거한 후 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 추출물을 건조한 다음, 감압 하에서 증발시켜 2-푸란카르복실산(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미드의 미정제 생성물(18 g) 을 수득했다. 미정제 생성물을 하기의 반응에 정제없이 사용했다.
(A-42) 상기의 미정제 생성물 A-41 의 톨루엔(150 ㎖) 용액에 티오닐 클로라이드(9.48 ㎖, 130 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 1시간 20분 동안 교반하고, 이에 주의깊게 물(50㎖) 및 수산화나트륨(26 g) 수용액(100㎖) 을 빙냉 하에서 첨가했다. 용액을 톨루엔으로 추출하고, 세정, 건조한 다음, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 감압 하에서 증류하여 2-푸란-2-일-4,4-디메틸-4,5-디히드록사졸(12.6 g, 3단계의 총수율: 76%) 을 수득했다.
비점: 67-70℃ (3 mmHg)
NMR(CDCl3) δ: 1.39 (6H, s), 4.10 (2H, s), 6.47-6.50 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=3.3Hz), 7.53 (1H, br. s).
(A-43) 1,2-디메톡시에탄(290 ㎖) 중 상기의 화합물 A-42 (11.6 g, 70.3 mmol) 에 -60℃ 에서 n-헥산 중 n-부틸리튬(73.8 mmol) 을 적가하고, 15분 동안 교반하고, 이에 1,2-디메톡시에탄(20㎖) 중 4-플루오로벤즈알데히드(9.15 g, 73.8 mmol) 을 적가했다. 혼합물을 1시간 10분 동안 교반하고, 그 다음, 1N 염산(200㎖) 을 감압 하에서 증발시키고 톨루엔으로 세정했다. 수성 층을 2N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖) 으로 알칼리화시키고 톨루엔으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:아세톤=9:1) 로 정제된 잔류물을 얻고 [2-(4,4-디메틸-4,5-디히드록사졸-2-일)푸란 -3-일]-(4-플루오로페닐)메틸 알콜(15.1 g, 수율: 74%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.35 (3H, s), 1.40 (3H, s), 4.17 (2H, s), 5.88 (1H, s) 6.13 (1H, d, J=1.8Hz), 7.03 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.37-7.43 (3H, m).
(A-44) 니트로메탄(100 ㎖) 중 상기의 화합물 A-43 (14.6 g, 50.5 mmol) 에 요오도메탄(15.7 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 50 시간 동안 교반하고, 이에 디에틸 에테르(400 ㎖) 를 실온에서 첨가했다. 용액을 빙냉 하에서 교반하고, 그 다음, 석출한 결정을 여과하여 요오도[2-[3-[(4-플루오로페닐)히드록시]푸란-2-일]-3,4,4-트리메틸-4,5-디히드록사졸-3-윰] 을 수득했다.
즉시, 이 결정을 하기의 반응에 사용했다.
(A-45) 메틸 알콜(200 ㎖) 중 상기의 화합물 A-44 에 2N 수산화나트륨 수용액(101㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 물(150 ㎖) 를 잔류물에 첨가한 다음, 톨루엔으로 세정했다. 수성 층을 2N 염산(130 ㎖) 으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 3-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]푸란-2-카르복실산의 미정제 생성물(15.0 g) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 5.6 (2H, br, s), 6.23 (1H, s) 6.42 (1H, d, J=1.8Hz), 7.04 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=1.8Hz).
(A-46) A-35 의 방법에 따라, 3-(4-플루오로벤질)-2-푸란카르복실산 (7.72 g: 3단계의 총수율 70%) 를 상기의 미정제 생성물 A-45(15.0 g) 로 합성했다.
융점: 144℃
NMR(CDCl3) δ: 4.18 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=1.8Hz), 6.99 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=1.8Hz).
(A-47) A-36 의 방법에 따라, 3-(4-플루오로벤질)-2-푸란카르복실산 메톡시메틸아미드(1.87 g:71%) 를 상기의 화합물 A-46(2.20 g) 로 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.33 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.11 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=1.8Hz), 6.96 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=1.8Hz).
NMR(CDCl3) δ: 2.51 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=1.8Hz), 6.96 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=1.8Hz).
(A-49) A-18 의 방법에 따라, 4-[3-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸(2.48 g, 수율: 90%) 를 상기의 화합물 A-48(1.98 g, 9.08 mmol) 으로 합성했다.
융점: 100-101℃
NMR(CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=1.5Hz), 6.98 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.05 (1H, s), 7.18-7.24 (2H, m), 7.51 (1H, d, J=1.5Hz), 14.73 (1H, br.s).
(A-50) A-19 의 방법에 따라, 4-[3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(112 ㎎, 수율: 54%) 를 상기의 화합물 32(200 ㎎, 0.66 mmol) 로 합성했다.
융점: 208-210℃
원소분석 C17H14FNO4
계산치 (%): C, 64.76; H, 4.48; N, 4.44; F, 6.03.
실측치 (%): C, 64.67; H, 4.38; N, 4.33; F, 5.96.
NMR(CDCl3) δ: 3.18 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.47 (2H, s), 6.40 (1H, d, J=1.8Hz), 6.99 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=1.8Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(A-50-a) 4-[3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 197-199℃
원소분석 C19H18FNO4
계산치 (%): C, 66.46; H, 5.28; N, 4.08; F, 5.53.
실측치 (%): C, 66.40; H, 5.24; N, 4.04; F, 5.52.
NMR(CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J=7.2Hz), 4.27 (2H, s), 4.41 (2H, s), 4.55-4.66 (1H, m), 6.41 (1H, d, J=1.5Hz), 6.99 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=1.5Hz).
(A-50-b) 4-[3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-(2-히드록시에틸)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 195-196℃
원소분석 C18H16NO5F
계산치 (%) C: 62.61 H: 4.67 N: 4.06 F: 5.50
실측치 (%) C: 62.48 H: 4.52 N: 4.05 F: 5.45
NMR(DMSO-d6) δ: 3.52(m,2H), 3.58(m,2H), 4.19(s,2H), 4.47(s,2H), 6.62(d,1H, J=1.2Hz), 7.05-7.15(m, 2H), 7.28-7.35(m,2H), 7.91(d, 1H, J=1.2Hz).
(A-50-c) 4-[3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 170℃
원소분석 C19H18NO5F
계산치 (%) C: 63.50 H: 5.05 N: 3.90 F: 5.29
실측치 (%) C: 63.35 H: 4.93 N: 3.91 F: 5.21
NMR(DMSO-d6) δ: 3.26(s,2H), 3.52(m,2H), 3.60 (m,2H), 4.18(s,2H), 4.43(s,2H), 6.62(d,1H, J=1.2Hz), 7.05-7.14(m, 2H), 7.28-7.35(m,2H), 7.91(d, 1H, J=1.2Hz).
(A-50-d) 1-에틸-4-[3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 167℃
원소분석 C18H16NO4F
계산치 (%) C: 65.65 H: 4.90 N: 4.25 F: 5.77
실측치 (%) C: 65.65 H: 4.77 N: 4.25 F: 5.69
NMR(DMSO-d6) δ: 1.15(t,3H,J=7.2Hz), 3.48(q,2H,J=7.2Hz), 4.18(s,2H), 4.40(s,2H), 6.62(d,1H, J=1.2Hz), 7.05-7.14(m, 2H), 7.28-7.35(m,2H), 7.90(d, 1H, J=1.2Hz).
(A-50-e) 1-(2,3-디히드록시프로필)-4-[3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐] -3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 208-210℃
원소분석 C19H18NO6Fㆍ0.1H2O
계산치 (%) C: 60.51 H: 4.86 N: 3.71 F: 5.04
실측치 (%) C: 60.36 H: 4.64 N: 3.67 F: 4.95
NMR(DMSO-d6) δ: 3.29-3.36(m,3H), 3.60(dd,1H,J=14.1Hz, 3.6Hz), 3.72 (m,1H), 4.19(s,2H), 4.45(d,1H,J=18.6Hz), 4.55(d,1H,J=18.6Hz), 4.68(m,1H), 4.98(m,1H), 6.62(d,1H, J=1.2Hz), 7.05-7.14(m, 2H), 7.28-7.35(m,2H), 7.91(d, 1H, J=1.2Hz).
화합물 A-56
4-[3-(4-플루오로벤질)-5-메틸푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00178
(A-51) 참조 (Tetrahedron Lett. 1985, 26, p1777) 의 방법에 따라, 5-메틸-2-푸르오인산(2.64g, 20.9mmol) 를 4-플루오로벤즈알데히드(2.7㎖, 25mmol) 와 반응시켰다.
(A-52) 참고 (Tetrahedron 1995, 51, p11043) 에 따라, 상기의 미정제 생성물을 트리메틸실릴 클로라이드 (10.2ml, 80mmol) 및 소듐 요오다이드 (12.0 g, 80 mmol) 와 반응시켰다.
(A-53) 를 실시예 A-36 의 방법에 따라, 상기의 미정제 생성물을 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(2.05g, 21mmol) 와 반응시켜 3-(4-플루오로벤질)-5-메틸-2-푸르오인산 메톡시메틸아미드(3.38g, 수율: 58%) 을 수득했다.
(A-54) 를 실시예 A-37 의 방법에 따라, 상기의 화합물 A-53(3.35g, 12.1mmol) 를 1M 메틸마그네슘 브로마이드(24㎖, 24mmol) 과 반응시켜 1-[3-(4-플루오로벤질)-5-메틸푸란-2-일]에타논(2.44g, 수율: 87%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.30(3H, d, J=0.6Hz), 2.46(3H, s), 4.12(2H, s), 5.92(1H, s), 6.93-6.99(2H, m), 7.17-7.22(2H, m).
1-[3,5-비스(4-플루오로벤질)-5-메틸푸란-2-일]에타논
NMR(CDCl3) δ: 2.45(3H, s), 3.92(2H, s), 4.11(2H, s), 5.90(1H, s), 6.92-7.03(4H, m), 7.15-7.20(4H, m).
1-[5-Tert-부틸-3-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]에타논
NMR(CDCl3) δ: 1.28(9H, s), 2.47(3H, s), 4.13(2H, s), 5.90(1H, s), 6.93-6.99(2H, m), 7.19-7.24(2H, m).
1-[3-(4-플루오로벤질)-5-p-톨릴푸란-2-일]에타논
NMR(CDCl3) δ: 2.37(3H, s), 2.58(3H, s), 4.21(2H, s), 6.47(1H, s), 6.95-7.01(2H, m), 7.20-7.27(4H, m), 7.60(2H, d, J=8.1Hz).
1-[3-(4-플루오로벤질)-4,5-디메틸푸란-2-일]에타논
NMR(CDCl3) δ: 1.82(3H, s), 2.26(3H, s), 2.45(3H, s), 4.13(2H, s), 6.89-6.95(2H, m), 7.15-7.20(2H, m).
(A-55) 를 실시예 A-38 의 방법에 따라, 상기의 화합물 A-54 을 반응시켜 4-[3-(4-플루오로벤질)-5-메틸푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.35(3H, d, J=0.6Hz), 3.94(3H, s), 4.19(2H, s), 6.01(1H, s), 6.95-7.01(2H, m), 7.00(1H, s), 7.19-7.23(2H, m).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[3,5-비스(4-플루오로벤질)-5-메틸푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 3.93(3H, s), 3.95(2H, s), 4.17(2H, s), 5.96(1H, s), 6.93-7.04(4H, m), 6.97(1H, s), 7.15-7.21(4H, m), 14.84(1H, brs).
4-[5-Tert-부틸-3-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 1.30(9H, s), 3.94(3H, s), 4.20(2H, s), 5.99(1H, s), 6.96-7.02(2H, m), 6.96(1H, s), 7.20-7.25(2H, m).
4-[3-(4-플루오로벤질)-5-p-톨릴푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 2.39(3H, s), 3.96(3H, s), 4.27(2H, s), 6.54(1H, s), 6.98-7.03(2H, m), 7.11(1H, s), 7.22-7.28(4H, m), 7.63(2H, d, J=8.1Hz).
4-[3-(4-플루오로벤질)-4,5-디메틸푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 1.84(3H, s), 2.31(3H, s), 3.93(3H, s), 4.20(2H, s), 6.91-6.97(2H, m), 7.01(1H, s), 7.15-7.20(2H, m), 14.88(1H, brs).
(A-56) 를 실시예 A-39 의 방법에 따라, 상기의 화합물 A-55 을 반응시켜 4-[3-(4-플루오로벤질)-5-메틸푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 수득했다.
융점: 154-156℃
원소분석 C18H16FNO4
계산치 (%): C, 65.65; H, 4.90; N, 4.25; F, 5.77.
실측치 (%): C, 65.30; H, 4.83; N, 4.05; F, 5.59.
NMR(CDCl3) δ: 2.37(3H, s), 3.18(3H, s), 4.22(2H, s), 4.43(2H, s), 6.05(1H, s), 6.96-7.01(2H, m), 7.20-7.26(2H, m).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(A-56-a) 4-[3-(4-플루오로벤질)-5-메틸푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 125-127℃
원소분석 C20H20FNO4
계산치 (%): C, 67.22; H, 5.64; N, 3.92; F, 5.32.
실측치 (%): C, 67.95; H, 5.64; N, 3.86; F, 5.64.
NMR(CDCl3) δ: 1.30(6H, d, J=6.7Hz), 2.38(3H, d, J=0.9Hz), 4.22(2H, s), 4.38(2H, s), 4.59(1H, sec, J=6.7Hz), 6.05(1H, d, J=0.9Hz), 6.95-7.01(2H, m), 7.20-7.24(2H, m).
(A-56-b) 4-[3,5-비스(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 157-160℃
원소분석 C24H19F2NO4 0.2H2O
계산치 (%): C, 67.51; H, 4.55; N, 3.28; F, 8.90.
실측치 (%): C, 67.45; H, 4.52; N, 3.21; F, 8.61.
NMR(CDCl3) δ: 3.10(3H, s), 3.98(2H, s), 4.09(2H, s), 4.20(2H, s), 6.08(1H, s), 6.95-7.08(4H, m), 7.17-7.24(4H, m).
(A-56-c) 4-[3,5-비스(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 159-161℃
원소분석 C26H23F2NO4
계산치 (%): C, 69.17; H, 5.14; N, 3.10; F, 8.42.
실측치 (%): C, 68.94; H, 5.22; N, 3.06; F, 8.07.
NMR(CDCl3) δ: 1.20(6H, d, J=6.7Hz), 3.98(2H, s), 4.07(2H, s), 4.21(2H, s), 4.54(1H, sec, J=6.7Hz), 6.18(1H, d, J=0.9Hz), 6.96-7.08(4H, m), 7.18-7.24(4H, m).
(A-56-d) 4-[5-Tert-부틸-3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 179-181℃
원소분석 C21H22FNO4
계산치 (%): C, 67.91; H, 5.97; N, 3.77; F, 5.12.
실측치 (%): C, 67.51; H, 5.88; N, 3.62; F, 4.96.
NMR(CDCl3) δ: 1.31(9H, s), 3.19(3H, s), 4.22(2H, s), 4.43(2H, s), 6.02(1H, s), 6.96-7.02(2H, m), 7.21-7.26(2H, m).
(A-56-e) 4-[3-(4-플루오로벤질)-5-p-톨릴푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 242-245℃
원소분석 C24H20FNO4 0.1H2O
계산치 (%): C, 70.79; H, 5.00; N, 3.44; F, 4.67.
실측치 (%): C, 70.50; H, 5.17; N, 3.41; F, 4.58.
NMR(CDCl3) δ: 2.41(3H, s), 3.23(3H, s), 4.30(2H, s), 4.57(2H, s), 6.58(1H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.25-7.30(4H, m), 7.54(2H, d, J=8.1Hz).
(A-56-f) 4-[3-(4-플루오로벤질)-4,5-디메틸푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 202-204℃
원소분석 C19H18FNO4 0.2H2O
계산치 (%): C, 66.46; H, 5.28; N, 4.08; F, 5.53.
실측치 (%): C, 66.46; H, 5.20; N, 4.00; F, 5.44.
NMR(CDCl3) δ: 1.87(3H, s), 2.32(3H, s), 3.18(3H, s), 4.22(2H, s), 4.43(2H, s), 6.91-6.97(2H, m), 7.17-7.22(2H, m).
(A-56-g) 4-[5-Tert-부틸-3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-1-에틸-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 141-143℃
원소분석 C22H24FNO4
계산치 (%): C, 68.56; H, 6.28; N, 3.63; F, 4.93.
실측치 (%): C, 68.54; H, 6.36; N, 3.63; F, 4.87.
NMR(CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.4Hz), 1.31(9H, s), 3.65(2H, q, J=7.2Hz), 4.22(2H, s), 4.44(2H, s), 6.02(1H, s), 6.96-7.02(2H, m), 7.21-7.26(2H, m).
(A-56-h) 4-[5-Tert-부틸-3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 146-147℃
원소분석 C23H26FNO4
계산치 (%): C, 69.16; H, 6.56; N, 3.51; F, 4.76.
실측치 (%): C, 69.11; H, 6.62; N, 3.50; F, 4.77.
NMR(CDCl3) δ: 1.30(6H, d, J=6.6Hz), 1.32(9H, s), 4.22(2H, s), 4.40(2H, s), 4.59(1H, seq, J=6.6Hz), 6.03(1H, s), 6.96-7.02(2H, m), 7.21-7.26(2H, m).
(A-56-i) 4-[5-Tert-부틸-3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-1-시클로프로필-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 148-150℃
원소분석 C23H24FNO4 0.1H--2O
계산치 (%): C, 69.19; H, 6.11; N, 3.51; F, 4.76.
실측치 (%): C, 68.82; H, 6.17; N, 3.73; F, 4.61.
NMR(CDCl3) δ: 0.83-0.99(4H, m), 1.32(9H, s), 2.92-3.00(1H, m), 4.21(2H, s), 4.36(2H, s), 6.02(1H, s), 6.96-7.02(2H, m), 7.21-7.25(2H, m).
화합물 A-61
4-[3-(4-플루오로벤질)티오펜-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00179
(A-57) 참고 (Tetrahedron Lett. 1985, 26, p1777) 의 방법에 따라, 2-티오펜카르복실산(3.84g, 30mmol) 를 4-플루오로벤질브로마이드(5.6㎖, 45mmol) 와 반응시켰다.
(A-58) 를 실시예 A-36 에 따라, 상기의 미정제 생성물 A-57 을 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(2.93g, 30mmol) 와 반응시켰다.
(A-59) 를 실시예 A-37 에 따라, 상기의 미정제 생성물 A-58 을 1M 메틸마그네슘 브로마이드(30㎖, 30mmol) 와 반응시켜 1-[3-(4-플루오로벤질) 티오펜-2-일]에타논(3.47g, 수율: 49%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.55(3H, s), 4.36(2H, s), 6.86(1H, d, J=4.9Hz), 6.93-6.99(2H, m), 7.15-7.20(2H, m), 7.41(1H, d, J=5.2Hz).
(A-60) 를 실시예 A-38 에 따라, 상기의 미정제 생성물 A-59 을 반응시켜 4-[3-(4-플루오로벤질)티오펜-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.93(3H, s), 4.42(2H, s), 6.83(1H, s), 6.91(1H, d, J=4.9Hz), 6.95-7.01(2H, m), 7.16-7.21(2H, m), 7.55(1H, d, J=5.2Hz).
(A-61) 를 실시예 A-39 에 따라, 상기의 미정제 생성물 A-60 을 반응시켜 4-[3-(4-플루오로벤질)티오펜-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 수득했다.
융점: 181-183℃
원소분석 C17H14FNO3S
계산치 (%): C, 61.62; H, 4.26; N, 4.23; F, 5.73.
실측치 (%): C, 61.34; H, 4.35; N, 3.99; F, 5.59.
NMR(CDCl3) δ: 3.19(3H, s), 4.42(4H, s), 6.96(1H, d, J=5.1Hz), 6.95-7.01(2H, m), 7.18-7.22(2H, m), 7.58(1H, d, J=4.8Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[3-(4-플루오로벤질)티오펜-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 174-175℃
원소분석 C19H18FNO3S 0.1H2O
계산치 (%): C, 63.18; H, 5.08; N, 3.88; F, 5.26.
실측치 (%): C, 62.93; H, 5.03; N, 3.78; F, 5.08.
NMR(CDCl3) δ: 1.31(6H, d, J=6.7Hz), 4.34(2H, s), 4.42(2H, s), 4.60(1H, sec, J=6.7Hz), 6.96(1H, d, J=5.2Hz), 6.95-7.01(2H, m), 7.18-7.22(2H, m), 7.58(1H, d, H=4.9Hz).
화합물 A-69
4-[5-(4-플루오로벤질)-2-메틸옥사졸-4-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00180
(A-62) 참고(Org. Synth. Col. Ⅶ, 1990, p359) 의 방법에 따라, 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드(27.6g, 160mmol) 를 피리딘의 존재에서 Meldrum 산과 반응시키고, 그 다음, 메틸 알콜과 반응시켜 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소부탄산 메틸 에스테르 (28.9g, 수율: 86%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.47(2H, s), 3.72(3H, s), 3.81(2H, s), 7.00-7.06(2H, m), 7.15-7.20(2H, m).
NMR(CDCl3) δ: 3.85(3H, s), 4.16(2H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.23-7.28(2H, m).
참고(J. Org. Chem. 1962, 27, p1717)의 방법에 따라, 2-디아조-5-(4-플루오로페닐)-3-옥소펜탄산 메틸 에스테르를 공지된 화합물 5-(4-플루오로페닐)-3-옥소펜탄산 메틸 에스테르로부터 제조했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.93(2H, t, J=7.5Hz), 3.13-3.18(2H, m), 3.83(3H, s), 6.93-6.99(2H, m), 7.17-7.21(2H, m).
(A-64) 참고(Synthesis, 1993, p793) 의 방법에 따라, 상기의 화합물 A-63(2.92g, 12.4mmol) 를 보론 트리플루오라드의 존재에서 아세토니트릴과 반응하여 5-(4-플루오로벤질)-2-메틸옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르(1.72g, 수율: 56%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.43(3H, s), 3.93(3H, s), 4.31(2H, s), 6.97-7.02(2H, m), 7.23-7.28(2H, m).
하기 화합물을 상기 방법으로 합성했다.
5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 2.44(3H,s), 2.95(2H, t, J=7.8Hz), 3.27(2H, dd, J=6.9, 8.7Hz), 3.87(3H, s), 6.94-6.99(2H, m), 7.12-7.17(2H, m).
(A-65) 상기의 화합물 A-64(1.70g, 6.82mmol) 를 가수분해하여 5-(4-플루오로벤질)-2-메틸옥사졸-4-카르복실산(1.27g, 수율: 79%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.31(3H, s), 4.29(2H, s), 6.90-6.96(2H, m), 7.22-7.26(2H, m).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸옥사졸-4-카르복실산
NMR(CDCl3) δ: 2.49(3H,s), 2.97(2H, t, J=8.0Hz), 3.30(2H, dd, J=6.9, 8.7Hz), 6.94-7.00(2H, m), 7.12-7.17(2H, m).
(A-66) 를 실시예 A-36 의 방법에 따라, 상기의 화합물 A-65(1.25g, 5.31mmol) 를 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.53g, 8.0mmol) 와 반응시켜 5-(4-플루오로벤질)-2-메틸옥사졸-4-카르복실산 메톡시메틸아미드(1.30g, 수율: 88%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.40(3H, s), 3.43(3H, s), 3.80(3H, s), 4.22(2H, s), 6.95-7.01(2H, m), 7.28-7.33(2H, m).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸옥사졸-4-카르복실산 메톡시메틸아미드 5b
NMR(CDCl3) δ: 2.42(3H,s), 2.94(2H, t, J=8.1Hz), 3.20(2H, dd, J=6.8, 8.9Hz), 3.37(3H, s), 3.76(3H, s), 6.92-6.98(2H, m), 7.13-7.18(2H, m).
(A-67) 를 실시예 A-37 의 방법에 따라, 상기의 화합물 A-66(1.28g, 4.6mmol) 를 1M 메틸마그네슘 브로마이드(9.2㎖, 9.2mmol) 와 반응시켜 1-[5-(4-플루오로벤질)-2-메틸옥사졸-4-일]에타논 A-7(0.89g, 수율: 83%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.42(3H, s), 2.54(3H, s), 4.30(2H, s), 6.95-7.01(2H, m), 7.24-7.29(2H, m).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
1-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸옥사졸-4-일}에타논
NMR(CDCl3) δ: 2.43(3H,s), 2.49(3H, s), 2.93(2H, t, J=8.0Hz), 3.27(2H, dd, J=7.1, 8.9Hz), 6.93-6.99(2H, m), 7.12-7.17(2H, m).
(A-68) 를 실시예 A-38 의 방법에 따라, 상기의 화합물 A-67 을 반응시켜 4-[5-(4-플루오로벤질)-2-메틸옥사졸4-카르보닐]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산메틸에스테르을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.44(3H, s), 3.92(3H, s), 4.36(2H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.19(1H, s), 7.25-7.30(2H, m), 14.82(1H, brs).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸옥사졸-4-카르보닐}-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 2.45(3H,s), 2.97(2H, t, J=7.8Hz), 3.33(2H, dd, J=6.8, 8.9Hz), 3.91(3H, s), 6.94-7.00(2H, m), 7.13-7.19(2H, m), 7.14(1H,s), 14.70(1H, brs).
(A-69) 를 실시예 A-39 의 방법에 따라, 상기의 화합물 A-68 을 반응시켜 4-[5-(4-플루오로벤질)-2-메틸옥사졸-4-카르보닐]-3-히드록실-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 수득했다.
융점: 170℃
원소분석 C17H15FN2O4
계산치 (%): C, 61.82; H, 4.58; N, 8.48; F, 5.75.
실측치 (%): C, 61.66; H, 4.57; N, 8.45; F, 5.64.
NMR(CDCl3) δ: 2.56(3H, s), 3.15(3H, s), 4.15(2H, d, J=0.6Hz), 4.41(2H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.26-7.31(2H, m), 15.08(1H, brs).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[5-(4-플루오로벤질)-2-메틸옥사졸-4-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
음성 ESIMS m/z 357 (M-H)-
양성 ESIMS m/z 359 (M+H)+
NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=5.3Hz), 2.57(3H, s), 4.08(2H, s), 4.14(2H, s), 4.54(1H, sec, J=6.6Hz), 6.97-7.02(2H, m), 7.27-7.32(2H, m), 15.03(1H, brs).
4-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸옥사졸-4-카르보닐}-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 184-185℃
원소분석 C18H17FN-2O4
계산치 (%): C, 62.79; H, 4.98; N, 8.14; F, 5.52.
실측치 (%): C, 62.57; H, 4.91; N, 8.03; F, 5.37.
NMR(CDCl3) δ: 2.56(3H, s), 2.98(2H, t, J=7.2Hz), 3.14(3H, s), 3.38(2H, dd, J=6.9, 8.7Hz), 4.07(2H, s), 6.94-7.00(2H, m), 7.15-7.19(2H, m), 15.11(1H, brs).
화합물 A-73
4-[2-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00181
(A-70) 참고 (J. Org. Chem. 1987, 52, p2714) 의 방법에 따라, (5-메틸이속사졸-4-일)아민 히드로클로라이드 (16.15g, 120mmol) 을 트리에틸아민의 존재에서 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (20.8g, 120mmol) 과 반응시켜 2-(4-플루오로페닐)-N-(5-메틸이속사졸-4-일)아세트아미드 (22.55g, 수율: 80 %) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.28(3H, s), 3.69(3H, s), 6.71(1H, brs), 7.06-7.20(2H, m), 7.26-7.32(2H, m), 8.46(1H, s).
(A-71) 상기의 화합물 A-70 을 수소화로 환원한 다음, 수산화나트륨으로 처리하여 1-[2-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]에타논(수율: 82%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.45(3H, s), 4.12(2H, s), 6.96-7.01(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.64(1H, s).
(A-72) 상기의 화합물 A-71 을 BOC 기로 보호하고, 그 다음, 실시예 A-38 의 방법에 따라, 2-(4-플루오로벤질)-4-(3-히드록시-3-메톡시카르보닐아크릴로일)이미다졸-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.55(9H, s), 3.93(3H, s), 4.41(2H, s), 6.94-7.00(2H, m), 7.17(1H, s), 7.19-7.23(2H, m), 8.06(1H, s).
(A-73) A-72 을 실시예 A-39 의 방법에 따라 반응시켜 탈보호 생성물을 포함한는 혼합물을 수득했다. 혼합물을 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 4-[2-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온을 수득했다.
융점: 220℃
원소분석 C18H18FN3O3 0.2H2O
계산치 (%): C, 62.31; H, 5.35; N, 12.11; F, 5.48.
실측치 (%): C, 62.13; H, 5.07; N, 11.94; F, 5.57.
NMR(CDCl3) δ: 1.24(6H, d, J=6.7Hz), 4.05(2H, s), 4.12(2H, s), 4.52(1H, sec, J=6.7Hz), 6.98-7.03(2H, m), 7.24-7.29(2H, m), 7.64(1H, s).
화합물 A-78-a
Figure pat00182
(A-74-a, A-74-b) 디메틸포름아미드 용액(30㎖) 에, 1H-이미다졸-4-카르보알데히드(2.88g, 30mmol), 칼륨 tert-부톡시드(3.7g, 33mmol) 및 4-플루오로벤질브로마이드(3.74㎖, 30mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 상기 용액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 염수, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카르보알데히드 A-74-a (2.7g, 수율: 44%) NMR(CDCl3) δ: 5.18(2H, s), 7.06-7.18(2H, m), 7.20-7.23(2H, m), 7.60(1H, d, J=1.1Hz), 7.62(1H, s), 9.87(1H, s) 및 3-(4-플루오로벤질)-3H-이미다졸-4-카르보알데히드 A-74-b (2.95g, 수율: 48%); NMR(CDCl3) δ: 5.49(2H, s), 7.00-7.06(2H, m), 7.21-7.24(2H, m), 7.72(1H, s), 7.84(1H, s), 9.75(1H, d, J=0.9Hz) 을 수득했다.
(A-75-a) 상기의 화합물 A-74-a(2.7g, 13.2mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(30㎖) 에 1M 메틸마그네슘 브로마이드(16㎖, 16mmol) 를 빙냉 하에서 실온에서 적가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 그 다음, 1M 메틸마그네슘 브로마이드(16㎖, 16mmol) 를 적가했다. 용액을 1.5시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세정했다. 용액을 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]에탄올(2.75g, 수율: 95%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.50(3H, d, J=6.4Hz), 3.04(1H, brs), 4.86(1H, q, J=6.6Hz), 5.03(2H, s), 6.76(1H, s), 7.01-7.08(2H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.47(1H, d, J=1.3Hz).
(A-75-b) 하기의 화합물을 화합물 A-74-b 로부터 상기의 방법으로 합성했다.
1-[3-(4-플루오로벤질)-3H-이미다졸-4-일]에탄올.
NMR(DMSO-d6) δ: 1.36(3H, d, J=6.7Hz), 4.55(1H, m), 5.18(1H, q, J=6.1Hz), 5.25(2H, s), 6.81(1H, t, J=0.9Hz), 7.17-7.22(4H, m), 7.65(1H, d, J=1.2Hz).
(A-76-a) 상기의 화합물 A-75-a(2.48g, 11.3mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(60㎖) 에 망간 디옥시드(9.56g, 110mmol) 을 실온에서 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 2.5시간 동안 교반했다. 용액을 셀라이트로 여과하고, 그 다음, 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르-에틸 아세테이트로 재결정화하여 1-[1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일]에타논(1.77g, 수율: 72%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.55(3H, s), 5.12(2H, s), 7.05-7.10(2H, m), 7.16-7.21(2H, m), 7.54-7.56(2H, m).
(A-76-b) 하기의 화합물을 화합물 A-75-b 로부터 상기의 방법으로 합성했다.
1-[3-(4-플루오로벤질)-3H-이미다졸-4-일]에타논.
NMR(CDCl3) δ: 2.55(3H, s), 5.49(2H, s), 6.99-7.04(2H, m), 7.15-7.20(2H, m), 7.64(1H, s), 7.82(1H, s).
(A-77-a) 상기의 실시예 A-39 의 방법에 따라, 4-[1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카르보닐]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르를 화합물 A-76-a 로부터 합성했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.65(3H, s), 5.18(2H, s), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 7.54(1H, brs), 7.67(1H, brs).
(A-77-b) 하기의 화합물을 화합물 A-76-b 로부터 상기의 방법으로 합성했다.
4-[3-(4-플루오로벤질)-3H-이미다졸-4-카르보닐]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르
NMR(CDCl3) δ: 3.71(3H, s), 5.43(2H, s), 6.46(1H, s), 6.81-6.87(2H, m), 7.06-7.10(2H, m), 7.52(1H, s), 7.65(1H, s).
(A-78-a) 상기의 실시예 A-39 의 방법에 따라, 4-[1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온을 화합물 A-77-a 로부터 합성했다.
융점: 224-226℃
원소분석 C18H18FN3O3
계산치 (%): C, 62.97; H, 5.28; N, 12.24; F, 5.53.
실측치 (%): C, 62.57; H, 5.15; N, 12.02; F, 5.27.
NMR(DMSO-d6) δ: 1.18(6H, d, J=6.7Hz), 3.97(2H, s), 4.25(1H, sec, J=6.7Hz), 5.37(2H, s), 7.21-7.27(2H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.17(1H, s), 8.48(1H, s).
(A-78-b) 하기의 화합물을 화합물 A-77-b 로부터 상기의 방법으로 합성했다.
4-[3-(4-플루오로벤질)-3H-이미다졸-4-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 156-159℃
음성 ESIMS m/z 342 (M-H)-
양성 ESIMS m/z 344 (M+H)+
NMR(DMSO-d6) δ: 1.17(6H, d, J=6.7Hz), 4.02(2H, s), 4.21(1H, sec, J=6.7Hz), 5.55(2H, s), 7.03(2H, brt), 7.21-7.25(2H, m), 7.90(1H, brs), 8.11(1H, brs).
화합물 A-84
4-[5-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00183
(A-79) 참고(J. Org. Chem., 1983, 48, p3214) 의 방법에 따라, 1-벤젠술포닐 1H-피롤(J. Org. Chem., 1999, 64, p3379)(45.0 g, 217 mmol) 를 메틸렌 클로라이드(360 ㎖) 중 보론 트리플루오라이드-디에틸 에테르 착체(80.1 ㎖, 651 mmol)의 존재에서 4-플루오로벤조일 클로라이드(103 g, 651 mmol) 과 반응시켜 2-(4-플루오로페닐)-N-(5-메틸이속사졸-4-일)아세트아미드(22.55g, 수율: 80%) 을 수득했다.
잔류물을 (디이소프로필에테르-n-헥산) 으로 결정화하여 (1-벤젠술포닐1H-피롤-2-일)-(4-플루오로페닐)메타논(33 g, 수율: 46%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 6.36(1H, dd, J=3.3, 3.6Hz), 6.70(1H, dd, J=1.5, 3.6Hz), 7.08-7.15(2H, m), 7.55-7.70(3H, m), 7.78(1H, dd, J=1.5, 3.3Hz), 7.80-7.89(2H, m), 8.00-8.14(2H, m).
(A-80) 참고(Synth. Comm., 1990, 20, p1647) 의 방법에 따라, 상기의 화합물 A-79(32.5 g, 98.7 mmol) 를 메틸렌 클로라이드(150 ㎖) 중 알루미늄 클로라이드(39.5 g, 0.30 mol)의 존재에서 보란 tert-부틸아민 착체(51.5 g, 0.59 mol) 으로 환원시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1:4∼ 1:3) 로 정제하여 1-벤젠술포닐-2-(4-플루오로벤질)-1H-피롤(26.9 g, 수율: 86%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.05(2H, s), 5.81(1H, dd, J=1.5, 3.3Hz), 6.21(1H, t, J=1.5Hz), 6.81-7.01(4H, m), 7.34(1H, dd, J=1.5, 3.3Hz), 7.37-7.44(2H, m), 7.52-7.61(3H, m).
(A-81) 상기의 화합물 A-80(26.9 g, 86.5 mmol) 의 메틸 알콜(400 ㎖) 용액 에 5N 수산화나트륨 수용액 85 ㎖ 을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하에서 교반했다. 용액을 실온에서 냉각하고, 이에 2N 염산 185 ㎖ 을 첨가하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, 건조하고, 그 다음, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3) 로 정제하여 2-(4-플루오로벤질)-1H-피롤(14.5 g, 수율: 97%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.95(2H, s), 5.97(1H, s), 6.15(1H, dd, J=2.7, 5.7Hz), 6.68(1H, dd, J=2.7, 4.2Hz), 6.94-7.02(2H, m), 7.12-7.19(2H, m), 7.82(1H, brs).
(A-82) 옥시염화인(7.33 ㎖, 78.6 mmol) 에 실온에서 DMA(12.5 ㎖) 를 20분 동안 교반 하에서 적가하고, 이에 상기의 화합물 A-81(12.5 g, 71.3 mmol) 의 DMA(12.5 ㎖) 용액을 실온에서 적가했다. 용액을 50℃ 에서 3시간 동안 교반하고, 이에 5N 수산화나트륨 수용액 86 ㎖ 를 냉수 냉각 하에서 첨가하고, 이에 6N 염산 30 ㎖ 을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 포화 NaCl 수용액, 건조하고, 그 다음, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 40 ㎖ 로 결정화하고 여과 제거한 다음, 디이소프로필에테르로 세정하고, 건조하여 1-[5-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-2-일]에타논(5.65 g, 수율: 36%) 을 수득했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 그 다음, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3∼1:2) 로 정제하고 (디이소프로필에테르) 로 재결정화하여 1-[5-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-2-일]에타논(3.85 g, 수율: 25%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.37(3H, s), 3.96(2H, s), 6.00-6.04(1H, m), 6.82-6.86(1H, m), 6.96-7.05(2H, m), 7.12-7.18(2H, m), 9.11(1H, brs).
(A-83) 상기의 실시예 A-18 의 방법에 따라, 4-[5-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르를 상기의 화합물 A-82 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.92(3H, s), 4.00(2H, s), 6.10-6.13(1H, m), 6.75(1H, s), 6.97-7.06(3H, m), 7.12-7.19(2H, m), 9.09(1H, brs).
(A-84) 상기의 실시예 A-19 의 방법에 따라, 4-[5-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-2-탄소y-l]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 상기의 화합물 A-83 으로부터 합성했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.00(3H, s), 3.95(2H, s), 4.22(2H, s), 5.97-6.03(1H, m), 7.06-7.16(3H, m), 7.26-7.34(2H, m), 12.00(1H, brs).
융점: 221-223℃
원소분석 C17H15FN2O3
계산치 (%): C, 64.96; H, 4.81; N, 8.91; F, 6.04.
실측치 (%): C, 64.87; H, 4.68; N, 8.80; F, 6.10.
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[5-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
NMR(DMSO-d6) δ: 1.20(6H, d, J=6.9Hz), 3.95(2H, s), 4.17(2H, s), 4.19-4.31(1H, m), 5.99-6.03(1H, m), 7.07-7.18(3H, m), 7.27-7.35(2H, m), 11.96(1H, brs).
융점: 222-224℃
원소분석 C19H19FN2O3
계산치 (%): C, 66.66; H, 5.59; N, 8.18; F, 5.55.
실측치 (%): C, 66.66; H, 5.49; N, 8.12; F, 5.62.
화합물 A-89
4-[4-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-3-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00184
(A-85) 참고(J. Org. Chem., 1983, 48, p3214) 의 방법에 따라, 1-벤젠술포닐-1H-피롤(J. Org. Chem., 1999, 64, p3379) 를 메틸렌 클로라이드(40 ㎖) 중 알루미늄 클로라이드(3.25 g, 26.5 mmol) 의 존재에서 4-플루오로벤조일 클로라이드(2.88 ㎖, 26.5 mmol) 와 반응시켜서, 참고(Synth. Comm., 1990, 20, p1647) 의 방법에 따라 메틸렌 클로라이드(200 ㎖) 중 알루미늄 클로라이드(8.88 g, 66.6 mmol) 의 존재에서 보란 tert-부틸아민 착체(11.6 g, 133 mmol) 으로 환원된 미정제 케톤(9.15 g) 을 수득했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4∼1:3) 로 정제하여 1-벤젠술포닐-3-(4-플루오로벤질)-1H-피롤 (4.66 g, 수율: 61%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.70(2H, s), 6.10(1H, dd, J=1.5, 3.0Hz), 6.86-7.12(6H, m), 7.46-7.64(3H, m), 7.80-7.85(2H, m).
(A-86) 알루미늄 클로라이드(4.33 g, 32.5 mmol) 의 메틸렌 클로라이드(35 ㎖) 현탁액에 실온에서 아세트산 무수물(1.66 g, 16.3 mmol) 의 메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 용액을 15분 동안 교반 하에서 적가하고, 이에 상기의 화합물 A-85(4.66 g, 14.8 mmol) 의 메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 용액을 빙냉 하에서 적가했다. 용액을 1시간 동안 빙냉 하에서 교반하고, 그 다음, 30분 동안 실온에서, 이에 빙수 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, 그 다음, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 n-헥산으로 결정화하고 여과했다. 여과물을 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3∼1:2) 로 정제하고 (디이소프로필 에테르-n-헥산) 로 결정화하여 1-[1-벤젠술포닐-4-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-3-일]에타논(3.57 g, 수율: 68%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.39(3H, s), 3.98(2H, s), 6.66-6.89 (1H, m), 6.91-7.15(4H, m), 7.52-7.89(6H, m).
(A-87) 상기의 실시예 A-18 의 방법에 따라, 4-[1-벤젠술포닐-4-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-3-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르를 상기의 화합물 A-86 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.93(3H, s), 4.03(2H, s), 6.72-6.74(1H, m), 6.93-7.15(4H, m), 7.53-7.92(6H, m).
(A-88) 상기의 실시예 A-19 의 방법에 따라, 4-[1-벤젠술포닐-4-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-3-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 상기의 화합물 A-87 로부터 합성했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 2.99(3H, s), 3.90(2H, s), 4.02(2H, s), 7.00-7.21(6H, m), 7.63-7.82(3H, m), 7.97-8.14 (3H, m).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[1-벤젠술포닐-4-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-3-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
NMR(DMSO-d6) δ: 1.18(6H, d, J=6.7 Hz), 3.90(2H, s), 3.97(2H, s), 4.16-4.31(1H, m), 7.05-7.15(6H, m), 7.63-7.82(5H, m), 8.13(2H, brs).
(A-89) 참고(J. Org. Chem., 1983, 48, p3214) 의 방법에 따라, 상기의 화합물 A-88 의 피롤 고리의 보호된 NH 기를 가수분해로 탈보호하여 4-[4-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-3-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 수득했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 2.99(3H, s), 4.02(2H, s), 4.19(2H, s), 6.54(1H, s), 7.00-7.27(4H, m), 7.62(1H, s), 11.41(1H, brs).
융점: 265-267℃
원소분석 C17H15FN2O3 0.1H2O
계산치 (%): C, 64.59; H, 4.85; N, 8.86; F, 6.01.
실측치 (%): C, 64.54; H, 4.72; N, 8.82; F, 5.89.
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[4-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-3-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
NMR(DMSO-d6) δ: 1.20(6H, d, J=6.7 Hz), 4.02(2H, s), 4.14(2H, s), 4.18-4.32(1H, m), 6.56(1H, s), 7.00-7.26(4H, m), 7.68(1H, s), 11.39(1H, brs).
융점: 255-258℃
원소분석 C19H19FN2O3 0.2H2O
계산치 (%): C, 65.96; H, 5.65; N, 8.10; F, 5.49.
실측치 (%): C, 66.06; H, 5.45; N, 8.01; F, 5.42.
화합물 A-92
4-[1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00185
(A-90) 수소화나트륨(5g, 12.5mmol) 를 n-헥산으로 세정하고, 그 다음, 건조하고, 디메틸포름아미드 100㎖ 에서 현탁하고, 이에 2-아세틸피롤(10.9g, 10mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드(20g, 10.6mmol) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 암모늄 클로라이드 용액에 첨가했다. 용액을 에틸 에테르로 추출하고, 그 다음, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:10) 로 정제하여 목적 화합물 21.4g(수율: 99%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.41(s, 3H), 5.53(s, 2H), 6.20(dd, 1H, J=3.9Hz, 2.4Hz), 6.90(m, 1H), 6.92-7.02(m, 3H), 7.07-7.12(m, 2H).
(A-91) 상기의 화합물 A-90(4.35g, 20mmol) 의 테트라히드로푸란 40㎖ 용액에, 리튬 헥사메틸 디실라지드(1N 테트라히드로푸란 용액, 24㎖) 를 -78℃ 에서 적가했다. 10분 후에, 옥살산 디메틸(2.83g, 24mmol) 를 거기에 첨가하고, 0℃ 에서 30분 동안 교반했다. 용액을 빙수에 첨가하고 염산으로 산성화하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 결정화하여 목적 화합물 5.7g(수율: 94%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.90(s, 3H), 5.60(s, 2H), 6.28(dd, 1H, J=3.9Hz, 2.4Hz), 6.84(s, 1H), 6.95-6.99(m, 3H), 7.07-7.16(m, 3H).
(A-92) 상기의 화합물 A-91(1.0g, 3.3mmol) 의 디옥산 50㎖ 용액에, 메틸아민(40% 메틸 알콜 용액) 및 파라포름알데히드 300 ㎎ 을 실온에서 1시간 동안 교반 하에서 첨가했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 이에 암모늄 클로라이드 용액 및 클로로포름으로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필 알콜로 결정화하여 4-[1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-2-카르보닐] -3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온 720㎎(수율: 69%) 을 수득했다.
융점: 150-151℃
원소분석 C17H15N2O3F
계산치 (%) C: 64.96 H: 4.81 N: 8.91 F: 6.04
실측치 (%) C: 65.81 H: 4.68 N: 8.74 F: 5.85
NMR(CDCl3) δ: 3.15(s,3H), 4.32(s,2H), 5.60(s,2H), 6.31(dd,1H,J=4.2Hz, 2.4Hz), 6.91(dd,1H,J=4.2Hz, 1.5Hz), 6.96-7.16(m,5H).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 132℃
원소분석 C19H19N2O3F
계산치 (%) C: 66.66 H: 5.59 N: 8.18 F: 5.55
실측치 (%) C: 66.46 H: 5.48 N: 8.14 F: 5.47
NMR(CDCl3) δ: 1.28(d,6H,J=6.6Hz), 4.25(s,2H), 4.57(m,1H), 5.61(s,2H), 6.32(dd,1H,J=4.2Hz, 2.4Hz), 6.95-7.14(m,6H).
화합물 A-98
4-[5-(4-플루오로벤질)옥사졸-4-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00186
(A-93) 칼륨 t-부톡시드(3.4g, 30mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(20㎖)에, 이소시아노아세트산 에틸에스테르(3.4g, 30mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 적가했다. 10분 후에, 4-페닐아세트산 클로라이드(5g, 29mmol) 를 빙냉 하에서 적가하고 1시간 동안 교반했다. 용액을 암모늄 클로라이드 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 다음, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2) 로 정제하여 목적 화합물 4.8g(수율: 65%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.42(t,3H,J=7.1Hz), 4.37(s,2H), 3.92(q,2H,J=7.1Hz), 6.95-7.03(m,2H), 7.23-7.29(m,2H), 7.76(s,1H).
(A-94) 상기의 화합물 A-93(4.8g, 19.3mmol) 의 에탄올 30㎖ 용액에, 1N 리튬 히드록시드 용액 20㎖ 를 실온에서 1시간 동안 교반 하에서 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 1N 염산으로 산성화했다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 다음, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필 알콜로 결정화하여 목적 화합물 3.9g(수율:91%) 을 수득했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 4.38(s,2H), 7.11-7.18(m,2H), 7.28-7.31(m,2H), 8.34(s,1H), 13.20(bs,1H).
(A-95) 상기의 실시예 A-20 의 방법에 따라, 5-(4-플루오로벤질) 옥사졸-4-카르복실산 메톡시메틸아미드 4.4g(수율: 95%) 를 상기의 화합물 A-94(3.9g, 17.6mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.42(s,3H), 3.83(s,3H), 4.28(s,2H), 6.95-7.01(m,2H), 7.25-7.34(m,2H), 7.72(s,1H).
(A-96) 상기의 실시예 A-21 의 방법에 따라, 1-[5-(4-플루오로벤질)옥사졸-4-일]에타논 3.5 g (수율: 96%) 를 상기 화합물 A-95 (4.4g, 16.7 mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.59(s,3H), 4.36(s,2H), 6.95-7.01(m,2H), 7.25-7.34(m,2H), 7.71(s,1H).
(A-97) 상기의 실시예 A-18 의 방법에 따라, 4-[5-(4-플루오로벤질)옥사졸-4-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸에스테르 5.37g(수율: 90%) 를 상기의 화합물 A-96(4.3g, 19.6mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.93(s,3H), 4.43(s,2H), 6.95-7.04(m,2H), 7.26(s,1H), 7.25-7.31(m,2H), 7.77(s,1H).
(A-98) 상기의 실시예 A-19 의 방법에 따라, 4-[5-(4-플루오로벤질)옥사졸-4-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온 760㎎(수율: 67%) 를 상기의 화합물 A-97(1g, 3.3mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.93(s,3H), 4.14(s,2H), 4.49(s,2H), 6.95-7.04(m,2H), 7.25-7.31(m,2H), 8.14(s,1H).
융점: 257℃
원소분석 C16H13N2O4Fㆍ0.2HCl
계산치 (%) C: 59.39 H: 4.11 N: 8.66 F: 5.87 Cl: 2.19
실측치 (%) C: 59.51 H: 4.01 N: 8.65 F: 5.69 Cl: 2.12
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[5-(4-플루오로벤질)옥사졸-4-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
NMR(CDCl3) δ: 3.93(s,3H), 4.14(s,2H), 4.49(s,2H), 6.95-7.04(m,2H), 7.25-7.31(m,2H), 8.14(s,1H).
융점: 193℃
원소분석 C18H17N2O4F
계산치 (%) C: 62.79 H: 4.98 N: 8.14 F: 5.52
화합물 A-102
4-[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00187
(A-99) 4-브로모피라졸(5.0g, 34.0mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액(20㎖) 에 0℃ 에서 수소화나트륨(60%)(2.04g, 51.0mmol) 를 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이에 4-플루오로벤질 브로마이드(5.1㎖, 40.8mmol) 를 실온에서 1시간 동안 첨가했다. 용액을 빙수에 붓고, 그 다음, 에테르로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=8/1) 로 정제하여 4-브로모1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸 (7.42g, 수율: 86%) 을 수득했다.
(A-100) N,N-디메틸포름아미드(12.5㎖) 및 물(3㎖) 의 용액 중 화합물 A-99(1.28g, 5.00mmol), 아세트산 팔라듐(34㎎, 0.150mmol), 1,3-디페닐포스피노프로판(136㎎, 0.330mmol), 부틸비닐에테르(3.24㎖, 25.0mmol) 및 탄산칼륨 (829㎎, 6.00mmol) 의 혼합물을 보호 튜브에서 100℃ 에서 24시간 동안 반응시켰디. 용액을 냉각하고, 그 다음, 5% 염산에 붓고, 30분 동안 교반하고, 이에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여 1-[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]에타논(555㎎, 수율: 51%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.41(3H, s), 5.28(2H, s), 7.01-7.09(2H, m), 7.21-7.28(2H, m), 7.85(1H, s), 7.93(1H, s).
(A-101) 상기의 실시예 A-18 의 방법에 따라, 4-[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸(1.08g, 수율: 77%) 를 상기의 화합물 A-100(1.00g, 4.59mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.92(3H, s), 5.31(2H, s), 6.67(1H, s), 7.03-7.12(2H, m), 7.23-7.28(2H, m), 7.94(1H, s), 8.02(1H, s).
(A-102) 상기의 실시예 A-19 의 방법에 따라, 4-[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온(122㎎, 수율: 36%) 를 상기의 화합물 A-101(304㎎, 1.00mmol) 로부터 합성했다.
융점: 129.5-131℃
원소분석 C18H18FN3O3
계산치 (%): C, 62.97; H, 5.28; N, 12.24; F, 5.53.
실측치 (%): C, 62.96; H, 5.22; N, 12.22; F, 5.49.
NMR(CDCl3) δ: 1.30(6H, d, J=6.7Hz), 4.22(2H, s), 4.56(1H, sep, J=6.7Hz), 5.33(2H, s), 7.03-7.12(2H, m), 7.23-7.31(2H, m), 7.97(1H, s), 8.05(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(4-1) 4-[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 150-151℃
원소분석 C16H14FN3O3
계산치 (%): C, 60.95; H, 4.48; N, 13.33; F, 6.03.
실측치 (%): C, 60.73; H, 4.38; N, 13.25; F, 6.00.
NMR(CDCl3) δ: 3.18(3H, s), 4.29(2H, s), 5.33(2H, s), 7.03-7.13(2H, m), 7.24-7.31(2H, m), 7.92(1H, s), 8.01(1H, s).
화합물 A-107
4-[2-(4-플루오로벤질)옥사졸-5-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00188
(A-103) 참고(J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1, 1997, p2673) 의 방법에 따라 제조한 2-(4-플루오로벤질)옥사졸-5-카르복실산 에틸(10g, 40.1mmol) 의 디옥산 용액(30㎖) 에, 1N 리튬 히드록시드 수용액(48㎖, 48.0mmol) 를 3분 동안 0℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 1N 염산(55㎖, 55.0mmol) 를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 헥산으로 결정화하여 2-(4-플루오로벤질)옥사졸-5-카르복실산(8.50g, 수율: 95%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.19(2H, s), 7.00-7.08(2H, m), 7.25-7.34(2H, m), 7.80(1H, s).
하기의 화합물을, 참고(J. Org. Chem., 1996, 61, p1761) 의 방법으로 제조한 2-(4-플루오로벤질)옥사졸-4-카르복실산 에틸을 사용하여 상기의 방법으로 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.21(2H, s), 6.97-7.06(2H, m), 7.25-7.33(2H, m), 8.24(1H, s).
(A-104) 상기의 실시예 A-20 의 방법에 따라, 2-(4-플루오로벤질)옥사졸-5-카르복실산 메톡시메틸아미드 (955㎎, 수율: 76%) 를 상기의 화합물 A-103(1.0g, 4.70mmol) 으로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.33(3H, s), 3.74(3H, s), 4.16(2H, s), 6.97-7.06(2H, m), 7.25-7.34(2H, m), 7.60(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
2-(4-플루오로벤질)옥사졸-4-카르복실산 메톡시메틸아미드
NMR(CDCl3) δ: 3.37(3H, s), 3.73(3H, s), 4.14(2H, s), 6.96-7.05(2H, m), 7.25-7.33(2H, m), 8.08(1H, s).
(A-105) 상기의 실시예 A-21 의 방법에 따라, 1-[2-(4-플루오로벤질)옥사졸-5-일]에타논(7)(730㎎, 수율: 92%) 를 상기의 화합물 A-104(950㎎, 3.60mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.46(3H, s), 4.16(2H, s), 6.69-7.08(2H, m), 7.25-7.33(2H, m), 7.68(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
1-[2-(4-플루오로벤질)옥사졸-4-일]에타논
NMR(CDCl3) δ: 2.51(3H, s), 4.12(2H, s), 6.98-7.06(2H, m), 7.24-7.31(2H, m), 8.11(1H, s).
(A-106) 상기의 실시예 A-18 의 방법에 따라, 4-[2-(4-플루오로벤질)옥사졸-5-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸(1.43g, 수율: 86%) 를 상기의 화합물 A-105(1.20g, 5.48mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.94(3H, s), 4.19(2H, s), 6.80(1H, s), 7.00-7.09(2H, m), 7.26-7.34(2H, m), 7.83(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[2-(4-플루오로벤질)옥사졸-4-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸(A-107) 상기의 실시예 A-19 의 방법에 따라, 4-[2-(4-플루오로벤질)옥사졸-5-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온(256㎎, 수율: 75%) 를 상기의 화합물 (8)(305㎎, 1.00mmol) 로부터 합성했다.
융점: 174-178℃
원소분석 C18H17FN2O4
계산치 (%): C, 62.79; H, 4.98; N, 8.14; F, 5.52.
실측치 (%): C, 62.41; H, 4.89; N, 7.98; F, 5.33.
NMR(CDCl3) δ: 1.25(6H, d, J=6.8Hz), 4.10(2H, s), 4.23(2H, s), 4.54(1H, sep, J=6.8Hz), 7.03-7.12(2H, m), 7.28-7.35(2H, m), 7.95(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[2-(4-플루오로벤질)옥사졸-4-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 154-155℃
NMR(CDCl3) δ: 1.26(6H, d, J=6.8Hz), 4.05(2H, s), 4.22(2H, s), 4.54(1H, sep, J=6.8Hz), 7.03-7.12(2H, m), 7.25-7.32(2H, m), 8.27(1H, s).
화합물 A-111
4-[5-(4-플루오로벤질)티오펜-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00189
(A-108) 2-(2-메틸[1,3]디옥솔란-2-일)티오펜(2.0g, 11.8mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(25㎖) 에 -78℃ 에서, 1.55M n-부틸리튬-헥산 용액(9.1㎖, 14.1mmol) 를 10분 동안 적가했다. 혼합물을 -78℃ 에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, p-플루오로벤즈알데히드(2.2g, 17.7mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(5㎖) 를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이에 포화 암모늄 클로라이드 수용액. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 (4-플루오로페닐)-[5-(2-메틸[1,3]디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]메틸 알콜(3.20g, 수율: 92%) 을 수득했다.
(A-109) 소듐 요오다이드(7.85g, 52.4mmol) 의 아세토니트릴 용액(30㎖)에, 클로로트리메틸실란(6.7㎖,52.4mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 이에 상기의 화합물 A-108(3.08g, 10.5mmol) 의 아세토니트릴 용액(10㎖) 를 첨가하고, 1시간 동안 교반했다. 포화 중탄산나트륨 및 0.5 M 소듐 티오술페이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 1-[5-(4-플루오로벤질)티오펜-2-일]에타논 (1.34g, 수율: 55%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.50(3H, s), 4.13(2H, s), 6.81(1H, d, J=3.8Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.16-7.24(2H, m), 7.53(1H, d, J=3.8Hz).
(A-110) 상기의 실시예 A-18 의 방법에 따라, (4-[5-(4-플루오로벤질)티오펜-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸(1.27g, 수율: 76%) 를 상기의 화합물 A-109(1.23g, 5.26mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.93(3H, s), 4.17(2H, s), 6.85(1H, s), 6.88(1H, d, J=3.9Hz), 6.98-7.07(2H, m), 7.17-7.24(2H, m), 7.69(1H, d, J=3.9Hz).
(A-111) 상기의 실시예 A-19 의 방법에 따라, 4-[5-(4-플루오로벤질)티오펜-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온(181㎎, 수율: 50%) 를 상기의 화합물 A-110(320㎎, 1.00mmol) 을 합성했다.
융점: 138-139℃
NMR(CDCl3) δ: 1.30(6H, d, J=6.8Hz), 4.19(2H, s), 4.28(2H, s), 4.58(1H, sep, J=6.8Hz), 6.91(1H, d, J=3.9Hz), 7.00-7.07(2H, m), 7.19-7.25(2H, m), 7.64(1H, d, J=3.9Hz).
화합물 A-115
4-[2-(4-플루오로벤질)-2H-피라졸-3-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00190
(A-112) 수소화나트륨(순도 60%, 3.23g, 80.7mmol) 의 디메틸포름아미드 (57㎖) 현탁액에, 피라졸(5.00g, 73.4mmol) 의 디메틸포름아미드(5㎖) 용액을 적가했다. 혼합물을 stirred 실온에서 1시간 동안, 그 다음, 이에 4-플루오로벤질브로마이드(14.6g, 77.1mmol) 의 디메틸포름아미드(5㎖) 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸(14.2g, 수율: 100%) 의 미정제 생성물을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 5.29(2H, s), 6.29(1H, dd, J=1.8Hz, 2.1Hz), 7.00-7.05(2H, m), 7.17-7.21(2H, m), 7.38(1H, d, J=2.1Hz), 7.55(1H, d, J=1.8Hz).
(A-113) 상기의 화합물 A-112(2.00g, 11.4mol) 의 테트라히드로푸란(35㎖)-디에틸 에테르(23㎖) 의 용액에, n-부틸리튬(7.90㎖, 12.5mmol, 1.59M 헥산 용액) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이에 아세트산 무수물(2.32g, 22.7mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 빙냉 하에서 교반하고, 그 다음, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 1-[2-(4-플루오로벤질)-2H-피라졸-3-일]에타논(700㎎, 수율: 28%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.50(3H, s), 5.71(2H, s), 6.87(1H, d, J=2.1Hz), 6.95-7.00(2H, m), 7.24-7.29(2H, m), 7.55(1H, d, J=2.1Hz).
(A-114) 상기의 화합물 A-113(1.00g, 4.58mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(8㎖)에, 리튬 헥사메틸디실라잔(5.50㎖, 5.50mmol, 1.0M 테트라히드로푸란 용액) 을 -78℃ 에서 10분 동안 교반 하에서 적가하고, 이에 옥살산 디에틸(804㎎, 5.50mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 결정을 이소프로필 에테르로 세정하여 4-[2-(4-플루오로벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 에틸 에스테르 (754㎎, 수율: 52%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.40(3H, q, J=6.9Hz), 4.39(2H, q, J=6.9Hz), 5.78(2H, s), 6.82(1H, s), 6.96-7.01(3H, m), 7.24-7.29(2H, m), 7.61(1H, d, J=2.1Hz), 14.24(1H, br).
(A-115) 상기의 화합물 A-114(318㎎, 1.00mmol) 의 디옥산(13㎖) 용액에, 메틸아민(2.20 mmol, 40% 에탄올 용액) 및 파라포름알데히드(90㎎) 을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 암모늄 클로라이드 수용액 및 클로로포름으로 희석했다. 불용성 생성물을 여과 제거한 다음, 여과물을 클로로포름으로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 결정을 아세톤-이소프로필에테르로 재결정화 하여 4-[2-(4-플루오로벤질)-2H-피라졸-3-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(161㎎, 수율: 51%) 을 수득했다.
융점: 179-181℃
원소분석 C16H14FN2O3
계산치 (%): C, 60.95; H, 4.48; N, 13.33; F, 6.03.
실측치 (%): C, 60.86; H, 4.24; N, 13.28; F, 5.78.
NMR(CDCl3) δ: 3.17(3H, s), 4.28(2H, s), 5.77(2H, s), 6.82(1H, d, J=2.2Hz), 6.98(2H, t, J=8.7Hz), 7.24-7.29(2H, m), 7.63(1H, d, J=2.2Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[2-(4-플루오로벤질)-2H-피라졸-3-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온 (199㎎, 수율: 58%)
융점: 170-171℃
원소분석 C18H18FN3O3
계산치 (%): C, 62.97; H, 5.28; N, 12.24; F, 5.58.
실측치 (%): C, 62.95; H, 5.00; N, 12.25; F, 5.59.
NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.9Hz), 4.20(2H, s), 4.51-4.60(1H, m), 5.77(2H, s), 6.88(1H, d, J=2.1Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.25-7.30(2H, m), 7.65(1H, d, J=2.1Hz)
화합물 A-124
4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-3-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00191
(A-116) 푸란-3-카르복실산(20.0g, 178mmol) 의 디에틸포름아미드(0.5㎖)-메틸렌 클로라이드(200㎖) 용액에, 옥살릴 클로라이드(24.9g, 196mmol) 를 적가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(200㎖) 에 용해시키고, 이에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(20.8g, 214mmol) 및 트리에틸아민(43.2g, 427mmol) 를 0℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 푸란-3-카르복실산 메톡시메틸아미드(31.3g) 의 미정제 생성물을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.34(3H, s), 3.72(3H, s), 6.87-6.88(1H, m), 7.42-7.43(1H, m), 8.03-8.04(1H, m).
(A-117) 상기의 미정제 생성물 A-116(31.3g) 의 테트라히드로푸란(300㎖) 용액에, 메틸 마그네슘브로마이드(214㎖, 214mmol, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 -50℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 2시간 동안 교반하고, 이에 메틸 마그네슘브로마이드(70㎖, 70mmol, 1M 테트라히드로푸란 용액) 을 첨가하고 2시간 동안 교반했다. 2N 염산(200lm) 를 혼합물에 첨가하고, 이를 디에틸 에테르로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 3-아세틸푸란 (15.9g, 수율: 81%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.45(3H, s), 6.77-6.78(1H, m), 7.44-7.45(1H, m), 8.02-8.03(1H, m).
(A-118) 상기의 화합물 A-117(15.9g, 144mmol), p-톨루엔술폰산 모노 히드레이트(1.69g, 8.90mmol) 및 에틸렌 글리콜(55.2g, 890 mmol) 의 혼합물을 벤젠(500㎖) 에 16시간 동안 생성된 물을 제거하면서 환류했다. 그 다음, 탄산수소나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 2-푸란-3-일-2-메틸[1,3]-디옥솔란(20.9g, 수율: 94%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.67(3H, s), 3.89-4.05(4H, m), 6.36-6.37(1H, m), 7.36-7.37(1H, m), 7.41-7.42(1H, m).
(A-119) 상기의 화합물 A-118(19.8g, 128mmol) 의 테트라히드로푸란(200㎖) 용액에, n-부틸리튬(90.0㎖, 141mmol, 1.59M 헥산 용액) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30분 동안 교반했다. 그 다음, 클로로 트리메틸실란(15.3g, 141mmol) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 이를 0℃ 에서 30분 동안 교반하고, 이에 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 트리메틸[3-(2-메틸[1,3]디옥솔란-2-일)푸란-2-일]실란(26.7g, 수율: 92%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 0.30(9H, s), 1.63(3H, s), 3.81-4.02(4H, m), 6.39(1H, d, J=1.8Hz), 7.51(1H, d, J=1.8Hz).
(A-120) 상기의 화합물 A-119(26.7g, 118mmol) 의 테트라히드로푸란(130㎖) 용액에, n-부틸리튬(89㎖, 142mmol, 1.59M 헥산용액) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30분 동안 교반하고, 이에 p-플루오로벤즈알데히드(17.6g, 142mmol) 의 테트라히드로푸란(60㎖) 용액을 -78℃ 에서 첨가했다. 혼합물에 암모늄 클로라이드 수용액을 실온에서 첨가하고, 그 다음, 디에틸 에테르로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 (4-플루오로페닐)-[4-(2-메틸[1,3]디옥솔란-2-일)-5-트리메틸실라닐푸란-2-일]메틸 알콜(18.3g, 수율: 49%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 0.29(9H, S), 1.57(3H, s), 3.78-3.99(4H, m), 5.76(1H, m), 6.02(1H, s), 7.03-7.09(2H, m), 7.41-7.46(2H, m).
(A-121) 테트라부틸암모늄 플루오라이드(8㎖, 8mmol, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 테트라히드로푸란(8㎖) 중 상기의 화합물 A-120(762㎎, 2.17mmol) 에 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 60℃ 에서 30분 동안 교반했다. 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 이를 1N 염산, 물 및 포화 NaCl 수용액로 연속해서 세정하고, 그 다음, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 (4-플루오로페닐)-[4-(2-메틸[1,3]디옥솔란 -2-일)푸란-2-일]메틸 알콜(561㎎, 수율: 93%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.61(3H, s), 3.86-4.03(4H, m), 5.76(1H, s), 6.06-6.07(1H, m), 7.04-7.09(2H, m), 7.37-7.44(3H, m).
(A-122) 아세토니트릴(7㎖) 중 소듐 요오다이드(1.90g, 12.7mmol) 및 클로로트리메틸실란(1.39g, 12.7mmol) 의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이에 상기의 화합물 A-121(709㎎, 2.55mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 물 및 1N 수산화나트륨 수용액을 거기에 연속해서 첨가하고, 이를 디에틸 에테르로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 3-아세틸-5-(4-플루오로벤질)푸란(307㎎, 수율: 55%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.39(3H, s), 3.93(2H, s), 6.36(1H, d, J=0.9Hz), 6.79-7.03(2H, m), 7.16-7.21(2H, m), 7.26(1H, d, J=0.9Hz).
(A-123) 리튬 헥사메틸디실라잔(4.30㎖, 4.30mmol, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 테트라히드로푸란(15㎖) 중 상기의 화합물 A-122(773㎎, 3.54mmol) 에 -78℃ 에서 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 10분 동안 교반했다. 옥살산 디에틸(621㎎, 4.25mmol) 를 -30℃ 에서 첨가하고, 이를 30분 동안 교반하고, 이에 물 및 1N 염산을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 결정을 디이소프로필 에테르로 세정하여 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-3-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 에틸 에스테르(689㎎, 수율: 61%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 3.96(2H, s), 4.37(2H,q, J=7.2Hz), 6.40(1H, d, J=0.9Hz), 6.62(1H, s), 6.99-7.04(2H, m), 7.17-7.22(2H, m), 8.03(1H, d, J=0.9Hz).
(A-124) 상기의 화합물 A-123(200㎎, 0.628mmol) 의 디옥산(8㎖) 용액에, 메틸아민(1.38mmol, 30% 에탄올 용액) 및 파라포름알데히드(57㎎) 을 연속해서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 암모늄 클로라이드 수용액 및 클로로포름으로 희석했다. 불용성 생성물을 여과 제거하고, 그 다음, 여과물을 클로로포름으로 추출하고, 1N 염산, 물 및 포화 NaCl 수용액 연속해서 세정했다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 아세톤-디이소프로필 에테르로 결정화하여 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-3-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(56㎎, 수율: 28%) 을 수득했다.
융점: 158-160℃
원소분석 C17H14FNO4
계산치 (%): C, 64.76; H, 4.48; N, 4.44; F, 6.03.
실측치 (%): C, 64.54; H, 4.48; N, 4.41; F, 6.03.
NMR(CDCl3) δ: 3.17(3H, s), 3.98(2H, s), 4.24(2H, s), 6.43(1H, s), 6.99-7.05(2H, m), 7.18-7.23(2H, m), 7.98(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-3-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온(87㎎, 수율: 43%)
융점: 162-164℃
원소분석 C19H18FNO4
계산치 (%): C, 66.46; H, 5.28; N, 4.08; F, 5.53.
실측치 (%): C, 66.42; H, 5.30; N, 3.96; F, 5.53.
NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.9Hz), 3.98(2H, s), 4.17(2H, s), 4.51-4.60(1H, m), 6.46(1H, d, J=0.9Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.18-7.23(2H, m), 8.03(1H, d, J=0.9Hz).
화합물 A-130
4-[4-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00192
(A-125) 4-플루오로페닐아세트산(10.0g, 64.9mmol) 및 디메틸포름아미드 (0.5㎖) 의 용액에, 옥살릴 클로라이드(9.06g, 71.4mmol) 를 실온에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 증류하여 (4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(8.44g, 수율: 75%) 을 수득했다.
비점:80℃/15mmHg
(A-126) N,N-니트로소메틸우레아(10.1g, 97.8mmol) 를 50% 칼륨 히드록시드 수용액(40㎖)-디에틸 에테르(250㎖)에 첨가하고, 그 다음, 황색 에테르 층을 디에틸 에테르(80㎖) 중 상기의 화합물 A-125(8.44g, 48.9mmol) 에 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 15분 동안 및 실온에서 15분 동안 교반했다. 용액을 -30℃ 에서 냉각하고, 이에 48% 수소 브로마이드(50㎖) 를 첨가하고, 그 다음, 이를 -30℃ 에서 30분 동안 및 실온에서 30분 동안 교반했다. 용액에 물을 첨가하고, 그 다음, 이를 디에틸 에테르로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 1-브로모-3-(4-플루오로페닐)프로판-2-온(6.52g, 수율: 58%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.91(2H, s), 3.94(2H, s), 7.01-7.07(2H, m), 7.18-7.22(2H, m).
(A-127) 테트라히드로푸란(100㎖) 중 상기의 화합물 A-126(6.52g, 28.2mmol) 및 2-메틸아크릴아미드(5.28g, 62.1mmol) 의 용액을 3일 동안 100℃ 에서 교반했다. 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름) 로 정제하여 4-(4-플루오로벤질)-2-이소프로페닐옥사졸(5.68g, 수율: 93%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.15-2.16(3H, m), 3.86(2H, s), 5.35-5.36(1H, m), 5.91-5.92(1H, m), 6.97-7.03(2H, m), 7.15-7.16(1H, m), 7.22-7.24(2H, m).
(A-128) 상기의 화합물 A-127(5.68g, 26.1mmol) 의 디옥산(110㎖)-물(110㎖) 용액에, 5% 오스뮴테트록시드(0.44㎖) 및 소듐 페리오드산(11.2g, 52.5mmol) 을 실온에서 20분 동안 교반 하에서 첨가했다. 용액을 물로 희석하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 1-[4-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-일]에타논(2.26g, 수율: 40%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.65(3H, m), 3.92(2H, s), 6.99-7.05(2H, m), 7.22-7.24(2H, m), 7.43(1H, m).
(A-129) 상기의 화합물 A-128(110㎎, 0.50mmol) 의 테트라히드로푸란(2.5㎖) 용액에, 리튬 헥사메틸디실라잔(0.60mmol, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 -78℃ 에서 적가하고, 그 다음, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이에 참고 (J. Org. Chem., 1981, 46, 211-213) 의 방법에 따라 합성한 이미다졸-1-일옥소에틸 아세테이트 에스테르(101㎎, 0.60mmol) 의 테트라히드로푸란(1㎖) 용액을 첨가했다. 혼합물을 -78℃ 에서 1시간 동안 교반하고, 이에 2N 염산-빙수를 첨가하고, 이를 디에틸 에테르로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 4-[4-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 에틸 에스테르(152㎎, 수율: 95%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 3.95(2H, s), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 6.99-7.05(2H, m), 7.22-7.26(3H, m), 7.51-7.52(1H, m).
(A-130) 상기의 화합물 A-129(199㎎, 0.623mmol) 의 디옥산(8㎖) 용액에, 메틸아민(1.37mmol, 40% 에탄올 용액) 및 파라포름알데히드(56㎎) 을 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용액을 암모늄 클로라이드 수용액 및 클로로포름으로 연속해서 희석했다. 불용성 생성물을 여과 제거한 다음, 여과물을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 1N 염산, 물 및 포화 NaCl 수용액로 연속해서 세정했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 이소프로필 알콜로 결정화하여 4-[4-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-카르보닐]-3-히드록시 -1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(36㎎, 수율: 18%) 을 수득했다.
융점: 209-210℃
원소분석 C16H13FN2O4
계산치 (%): C, 60.76; H, 4.14; N, 8.86; F, 6.01.
실측치 (%): C, 60.63; H, 4.13; N, 8.64; F, 5.91.
NMR(CDCl3) δ: 3.16(3H, s), 3.99(2H, s), 4.14(2H, s), 7.02-7.08(2H, m), 7.23-7.27(2H, m), 7.67(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[4-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온(48㎎, 수율: 29%)
융점: 184.5-185.5℃
원소분석 C18H17FN2O4
계산치 (%): C, 62.79; H, 4.98; N, 8.14; F, 5.52.
실측치 (%): C, 62.70; H, 4.78; N, 8.26; F, 5.43.
NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=6.6Hz), 3.99(2H, s), 4.10(2H, s), 4.51-4.60(1H, m), 7.02-7.08(2H, m), 7.22-7.27(2H, m), 7.68(1H, m).
화합물 A-137
4-[4-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00193
(A-131) 2-아세틸푸란(11.0g, 100mmol) 및 브롬(32.0g, 200mmol) 을 연속해서 알루미늄 클로라이드(33.3g, 250mmol) 에 실온에서 적가하고, 그 다음, 혼합물을 10분 동안 교반했다. 용액을 얼음-37% 염산에 붓고, 그 다음, 이를 디에틸 에테르로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 2-아세틸-4,5-디브로모푸란(20.9g, 수율: 78%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.46(3H, s), 7.17(1H, s).
(A-132) 디에틸 에테르(3.5L) 중 상기의 화합물 A-131(7.00g, 26.1mmol) 에 0℃ 에서 2시간 동안 조사하고, 그 다음, 이를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 2-아세틸-4-브로모푸란(2.03g, 수율: 41%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.47(3H, s), 7.18(1H, d, J=0.6Hz), 7.59(1H, d, J=0.6Hz).
(A-133) 벤젠(100㎖) 중 상기의 화합물 A-132(1.80g, 9.52mmol), 에틸렌 글리콜(3.00g, 47.6mmol) 및 p-톨루엔술폰산(91㎎, 0.475mmol) 의 혼합물을 생성된 물을 제거하면서 5시간 동안 환류했다. 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 그 다음, 물 및 포화 NaCl 수용액로 연속해서 세정했다. 혼합물을 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 2-(4-브로모푸란-2-일)-2-메틸[1,3]디옥솔란 (1.96g, 수율: 88%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.70(3H, s), 3.95-4.08(4H, m), 6.38(1H, d, J=0.9Hz), 7.37(1H, d, J=0.9Hz).
(A-134) 상기의 화합물 A-133(1.50g, 6.44mmol) 의 테트라히드로푸란(30㎖) 용액에, n-부틸리튬(4.45㎖, 7.08mmol, 1.59M 헥산 용액) 를 -78℃ 에서 적가했다. 혼합물을 -78℃ 에서 10분 동안 교반하고, 그 다음, 이에 p-플루오로벤즈알데히드(959㎎, 7.73mmol) 의 테트라히드로푸란(8㎖) 용액을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반했다. 용액에 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 (4-플루오로페닐)-[5-(2-메틸[1,3]디옥솔란-2-일)푸란-3-일]메틸 알콜(939㎎, 수율: 53%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.69(3H, s), 3.98-4.04(4H, m), 5.72(1H, s), 6.25(1H, d, J=0.9Hz), 7.02-7.05(2H, m), 7.22(1H, d, J=0.9Hz), 7.35-7.40(2H, m).
(A-135) 소듐 요오다이드(2.35g, 15.7mmol) 의 아세토니트릴(20㎖) 용액에 클로로트리메틸실란(1.71g, 15.7mmol) 를 첨가하고, 그 다음, 이를 실온에서 15분 동안 교반했다. 혼합물에 상기의 화합물 A-134(876㎎, 3.15mmol) 의 아세토니트릴(20㎖) 용액을 빙냉 하에서 첨가하고, 이를 30분 동안 교반하고, 이에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 그 다음, 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 1-[4-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]에타논(299㎎, 수율: 44%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.43(3H, s), 3.77(2H, s), 6.97-7.02(3H, m), 7.13-7.18(2H, m), 7.35(1H, d, J=0.9Hz).
(A-136) 상기의 화합물 A-135(299㎎, 1.37mmol) 의 테트라히드로푸란(10㎖) 용액에, 리튬 헥사메틸디실라잔(1.64㎖, 1.64mmol, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 -78℃ 에서 적가하고, 그 다음, 혼합물을 -78℃ 에서 10분 동안 교반했다. 옥살산 디에틸(240㎎, 1.64mmol) 를 -30℃ 에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 이에 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 4-[4-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 에틸 에스테르(436㎎, 수율: 100%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=6.9Hz), 3.80(2H, s), 4.38(2H, q, J=6.9Hz), 6.88(1H, d, J=1.4Hz), 6.99-7.04(2H, m), 7.14-7.19(3H, m), 7.44(1H, br).
(A-137) 상기의 화합물 A-136(200㎎, 0.628mmol) 의 디옥산(8㎖) 용액에, 메틸아민(1.38mmol, 40% 에탄올 용액) 및 파라포름알데히드(57㎎) 을 연속해서 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 용액을 암모늄 클로라이드 수용액 및 클로로포름으로 희석하고, 그 다음, 불용성 생성물을 여과 제거하고, 여과물을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 1N 염산, 물, 포화 NaCl 수용액으로 연속해서 세정하고, 이를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필 알콜로 결정화하여 4-[4-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(72㎎, 수율: 36%) 을 수득했다.
융점: 143-145℃
원소분석 C17H14FNO4
계산치 (%): C, 64.76; H, 4.48; N, 4.44; F, 6.03.
실측치 (%): C, 64.56; H, 4.59; N, 4.35; F, 5.95.
NMR(CDCl3) δ: 3.17(3H, s), 3.81(2H, s), 4.42(2H, s), 6.99-7.04(2H, m), 7.14-7.19(2H, m), 7.22(1H, s), 7.43(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[4-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온(26㎎수율: 36%)
융점: 148-150℃
원소분석 C19H18FNO4
계산치 (%): C, 66.46; H, 5.28; N, 4.08; F, 5.53.
실측치 (%): C, 66.11; H, 5.23; N, 4.10; F, 5.37.
NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.6Hz), 3.81(2H, s), 4.36(2H, s), 4.54-4.63(1H, m), 6.98-7.04(2H, m), 7.14-7.19(2H, m), 7.23(1H, br), 7.44(1H, d, J=0.9Hz).
화합물 A-141
3-히드록시-1-이소프로필-4-[5-(2-메톡시벤질)푸란-2-카르보닐]-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00194
(A-138) 2-(2-메틸[1,3]디옥솔란-2-일)푸란(2.50g, 16.2mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (25㎖)에, 1.58M n-부틸리튬-헥산 용액(11.3㎖, 17.9mmol) 를 10분 동안 -78℃ 에서 적가하고, 그 다음, 용액을 1시간 동안 -30℃ 에서 교반했다. 테트라히드로푸란 용액(20㎖) of o-이소프로폭시벤즈알데히드(2.06g, 18.7mmol) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 20분 동안 교반하고, 이에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 (2-메톡시페닐)-[5-(2-메틸[1,3]디옥솔란-2-일)푸란-2-일]메틸 알콜 (3.97g, 수율: 77%) 을 수득했다.
(A-139) 소듐 요오다이드(4.65g, 31.1mmol) 의 아세토니트릴 용액(40㎖) 에, 클로로트리메틸실란(3.90㎖, 31.1mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 이에 상기의 화합물 A-138(3.95g, 12.5mmol) 의 아세토니트릴 용액(20㎖)을 첨가했다. 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 및 0.5M 소듐 티오술페이트 수용액을 첨가하고, 그 다음, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=8/1) 로 정제하여 1-[5-(2-메톡시벤질)푸란-2-일]에타논(1.82g, 수율: 57%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.43(3H, s), 3.82(3H, s), 4.04(2H, s), 6.05(1H, d, J=3.6Hz), 6.87-6.94(2H, m), 7.08(1H, d, J=3.6Hz), 7.15(1H, dd, J=7.4, 1.7Hz), 7.25(1H, td, J=7.8, 1.4Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
1-(5-벤조[1,3]디옥소l-4-일메틸푸란-2-일)에타논
NMR(CDCl3) δ: 2.43(3H, s), 4.01(2H, s), 5.96(2H, s), 6.15(1H, d, J=3.6Hz), 6.68-6.81(3H, m), 7.10(1H, d, J=3.6Hz).
1-(5-나프탈렌-1-일메틸푸란-2-일)에타논
NMR(CDCl3) δ: 2.43(3H, s), 4.49(2H, s), 5.94(1H, d, J=3.5Hz), 7.05(1H, d, J=3.5Hz), 7.36-7.53(4H, m), 7.81(1H, d, J=8.1Hz), 7.85-7.90(1H, m), 7.93-7.98(1H, m).
1-[5-(2-이소프로폭시벤질)푸란-2-일]에타논
NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.1Hz), 2.42(3H, s), 4.02(2H, s), 4.55(1H, sep, J=6.1Hz), 6.07(1H, d, J=3.5Hz), 6.84-6.91(2H, m), 7.09(1H, d, J=3.5Hz), 7.14-7.25(2H, m).
1-[5-(3-이소프로폭시벤질)푸란-2-일]에타논
NMR(CDCl3) δ: 1.32(6H, d, J=6.0Hz), 2.43(3H, s), 4.00(2H, s), 4.53(1H, sep, J=6.0Hz), 6.12(1H, dd, J=4.0, 0.9Hz), 6.75-6.83(3H, m), 7.10(1H, d, J=4.0Hz). 7.17-7.24(1H,m).
1-[5-(4-플루오로-2-메톡시벤질)푸란-2-일]에타논
NMR(CDCl3) δ: 2.42(3H, s), 3.80(3H, s), 3.98(2H, s), 6.04(1H, d, J=3.6Hz), 6.58-6.64(2H, m), 7.06-7.12(2H, m).
1-[5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)푸란-2-일]에타논
NMR(CDCl3) δ: 2.44(3H, s), 3.87(3H, s), 4.00(2H, s), 6.12(1H, d, J=3.6Hz), 6.76(1H, ddd, J=8.1, 4.1, 2.1Hz), 6.85(1H, dd, J=8.3, 2.1Hz), 7.02(1H, dd, J=11.0, 8.1Hz), 7.11(1H, d, J=3.6Hz).
1-[5-(4-플루오로-2-이소프로폭시벤질)푸란-2-일]에타논
NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.0Hz), 2.42(3H, s), 3.96(2H, s), 4.49(1H, sep, J=6.0Hz), 6.04-6.06(1H, m), 6.54-6.62(2H, m), 7.07-7.13(2H, m).
1-(5-벤질푸란-2-일)에타논
NMR(CDCl3) δ: 2.43(3H, s), 4.04(2H, s), 6.10(1H, d, J=3.5Hz), 7.09(1H, d, J=3.5Hz), 7.23-7.36(4H, m).
1-[5-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-4-플루오로벤질)푸란-2-일]에타논
NMR(CDCl3) δ: 2.43(3H, s), 3.98-4.16(4H, m), 4.17(2H, s), 5.91(1H, s), 6.02(1H, d, J=3.5Hz), 7.01(1H, td, J=8.4, 2.9Hz), 7.08(1H, d, J=3.5Hz), 7.17(1H, dd, J=5.6, 2.9Hz), 7.33(1H, dd, J=9.6, 2.9Hz).
1-[5-(2-[1,3]디옥솔란-2-일벤질)푸란-2-일]에타논
NMR(CDCl3) δ: 2.43(3H, s), 3.99-4.16(2H, m), 4.22(2H, s), 5.93(1H, s), 6.01(1H, d, J=3.4Hz), 7.08(1H, d, J=3.4Hz), 7.18-7.22(1H, m), 7.29-7.34(2H, m), 7.58-7.62(1H, m)
(A-140) 상기의 실시예 A-18 의 방법에 따라, 2-히드록시-4-[5-(2-메톡시벤질)푸란-2-일]-4-옥소-2-부텐산 메틸(977㎎, 수율: 88%) 를 상기의 화합물 A-139(810㎎, 3.52mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.83(3H, s), 3.93(3H, s), 4.07(2H, s), 6.15(1H, d, J=3.6Hz), 6.88(1H, s), 6.89-6.95(2H, m), 7.16(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz)7.23-7.30(2H, m).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-(5-벤조[1,3]디옥소l-4-일메틸푸란-2-일)-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸
NMR(CDCl3) δ: 3.93(3H, s), 4.04(2H, s), 5.97(2H, s), 6.25(1H, d, J=3.6Hz), 6.67-6.84(3H, m), 6.89(1H, s), 7.27(1H, d, J=3.6Hz).
2-히드록시-4-(5-나프탈렌-1-일메틸푸란-2-일)-4-옥소-2-부텐산메틸
NMR(CDCl3) δ: 3.93(3H, s), 4.53(2H, s), 6.05(1H, d, J=3.6Hz), 6.88(1H, s), 7.22(1H, d, J=3.6Hz), 7.36-7.55(1H, m), 7.80-7.97(3H, m).
2-히드록시-4-[5-(2-이소프로폭시벤질)푸란-2-일]-4-옥소-2-부텐산 메틸
NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.1Hz), 3.93(3H, s), 4.06(2H, s), 4.57(1H, sep, J=6.1Hz), 6.17(1H, d, J=3.9Hz), 6.85-6.92(3H, m), 7.15-7.28(3H, m).
2-히드록시-4-[5-(3-이소프로폭시벤질)푸란-2-일]-4-옥소-2-부텐산 메틸
NMR(CDCl3) δ: 1.33(6H, d, J=6.0Hz), 3.93(3H, s), 4.03(2H, s), 4.54(1H, sep, J=6.0Hz), 6.22(1H, d, J=3.6Hz), 6.76-6.82(3H, m), 6.88(1H, s), 7.20-7.26(1H, m), 7.27(1H, d, J=3.6Hz).
4-[5-(4-플루오로-2-메톡시벤질)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸
NMR(CDCl3) δ: 3.82(3H, s), 3.93(3H, s), 4.02(2H, s), 6.14(1H, d, J=3.3Hz), 6.60-6.66(2H, m), 6.88(1H, s), 7.07-7.14(1H, m), 7.26(1H, d, J=3.3Hz).
4-[5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸
NMR(CDCl3) δ: 3.88(3H, s), 3.93(3H, s), 4.03(2H, s), 6.22(1H, d, J=3.5Hz), 6.77(1H, ddd, J=8.3, 4.1, 1.9Hz), 6.84-6.88(1H, m), 6.87(1H, s), 7.03(1H, dd, J=11.1, 8.3Hz), 7.28(1H, d, J=3.5Hz).
4-[5-(4-플루오로-2-이소프로폭시벤질)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸
NMR(CDCl3) δ: 1.30(6H, d, J=6.0Hz), 3.93(3H, s), 4.00(2H, s), 4.50(1H, sep, J=6.0Hz), 6.15(1H, d, J=3.5Hz), 6.55-6.62(2H, m), 6.87(1H, s), 7.08-7.14(1H, m), 7.26(1H, d, J=3.5Hz).
4-(5-벤질푸란-2-일)-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸
NMR(CDCl3) δ: 3.93(3H, s), 4.08(2H, s), 6.20(1H, d, J=3.6Hz), 6.88(1H, s), 7.23-7.37(5H, m).
(A-141) 상기의 실시예 A-19 의 방법에 따라, 3-히드록시-1-이소프로필-4-[5-(2-메톡시벤질)푸란-2-카르보닐]-1,5-디히드로피롤-2-온 (168㎎, 수율: 47%) 를 상기의 화합물 A-140(316㎎, 1.00mmol) 로부터 합성했다.
융점: 123-124℃
원소분석 C20H21NO5
계산치 (%): C, 67.59; H, 5.96; N, 3.94.
실측치 (%): C, 67.36; H, 5.94; N, 3.88.
NMR(CDCl3) δ: 1.24(6H, d, J=6.8Hz), 3.81(3H, s), 4.09(2H, s), 4.15(2H, s), 4.55(1H, sep, J=6.8Hz), 6.30(1H, d, J=3.6Hz), 6.89-6.98(2H, m), 7.19-7.34(3H, m).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(A-141-a) 4-(5-벤조[1,3]디옥실-4-일메틸푸란-2-카르보닐)-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 130-132℃
NMR(CDCl3) δ: 1.25(6H, d, J=6.8Hz), 4.06(2H, s), 4.20(2H, s), 4.56(1H, sep, J=6.8Hz), 5.96(2H, s), 6.36(1H, d, J=3.6Hz), 6.72-6.87(3H, m), 7.34(1H, d, J=3.6Hz).
(A-141-b) 4-(5-벤조[1,3]디옥실-4-일메틸푸란-2-카르보닐)-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 169-170℃
NMR(CDCl3) δ: 3.14(3H, s), 4.06(2H, s), 4.23(2H, s), 5.97(2H, s), 6.34(1H, d, J=3.6Hz), 6.68-6.74(1H, m), 6.77-6.87(2H, m), 7.33(1H, d, J=3.6Hz).
(A-141-c) 3-히드록시-1-이소프로필-4-(5-나프탈렌-1-일메틸푸란-2-카르보닐)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 165-166.5℃
NMR(CDCl3) δ: 1.14(6H, d, J=6.8Hz), 3.92(2H, s), 4.47(1H, sep, J=6.8Hz), 4.55(2H, s), 6.37(1H, d, J=3.8Hz), 7.33(1H, d, J=3.8Hz), 7.43-7.56(4H, m), 7.83-7.96(3H, m).
(A-141-d) 3-히드록시-4-[5-(2-이소프로폭시벤질)푸란-2-카르보닐]-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
NMR(CDCl3) δ: 1.22(6H, d, J=3.6Hz), 1.24(6H, d, J=3.3Hz), 4.06(2H, s), 4.11(2H, s), 4.50-4.61(2H, m), 6.32(1H, d, J=3.5Hz), 6.87-6.95(2H, m), 7.21-7.30(2H, m), 7.34(1H, d, J=3.5Hz).
(A-141-e) 3-히드록시-4-[5-(3-이소프로폭시벤질)푸란-2-카르보닐]-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 98-99℃
원소분석 C22H25NO5
계산치 (%): C, 68.91; H, 6.57; N, 3.65.
실측치 (%): C, 68.74; H, 6.49; N, 3.65.
NMR(CDCl3) δ: 1.24(6H, d, J=6.9Hz), 1.32(6H, d, J=6.0Hz), 4.04(2H, s), 4.18(2H, s), 4.48-4.63(2H, m), 6.35(1H, d, J=3.8Hz), 6.77-6.84(3H, m), 7.22-7.29(1H, m), 7.33(1H, d, J=3.8Hz).
(A-141-f) 4-[5-(4-플루오로-2-메톡시벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 112-113℃
원소분석 C20H20FNO5
계산치 (%): C, 64.34; H, 5.40; N, 3.75; F, 5.09.
실측치 (%): C, 64.24; H, 5.45; N, 3.69; F, 4.97.
NMR(CDCl3) δ: 1.25(6H, d, J=6.8Hz), 3.80(3H, s), 4.04(2H, s), 4.15(2H, s), 4.56(1H, sep, J=6.8Hz), 6.28(1H, d, J=3.8Hz), 6.62-6.70(2H, m), 7.13-7.19(1H, m), 7.33(1H, d, J=3.8Hz).
(A-141-g) 4-[5-(4-플루오로-2-메톡시벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 134-135℃
원소분석 C18H16FNO5
계산치 (%): C, 62.61; H, 4.67; N, 4.06; F, 5.50.
실측치 (%): C, 62.36; H, 4.64; N, 3.73; F, 5.43.
NMR(CDCl3) δ: 3.13(3H, s), 3.82(3H, s), 4.04(2H, s), 4.18(2H, s), 6.25(1H, d, J=3.6Hz), 6.63-6.70(2H, m), 7.10-7.16(1H, m), 7.32(1H, d, J=3.6Hz).
(A-141-h) 4-[5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 160-161℃
원소분석 C20H20FNO5
계산치 (%): C, 64.34; H, 5.40; N, 3.75; F, 5.09.
실측치 (%): C, 64.12; H, 5.42; N, 3.68; F, 5.04.
NMR(CDCl3) δ: 1.24(6H, d, J=6.7Hz), 3.87(3H, s), 4.06(2H, s), 4.15(2H, s), 4.55(1H, sep, J=6.7Hz), 6.33(1H, d, J=3.6Hz), 6.77-6.85(2H, m), 7.06(1H, dd, J=11.1, 8.1Hz), 7.33(1H, d, J=3.6Hz).
(A-141-i) 4-[5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 164-166℃
원소분석 C18H16FNO5
계산치 (%): C, 62.61; H, 4.67; N, 4.06; F, 5.50.
실측치 (%): C, 62.36; H, 4.61; N, 3.87; F, 5.38.
NMR(CDCl3) δ: 3.13(3H, s), 3.89(3H, s), 4.05(2H, s), 4.21(2H, s), 6.30(1H, d, J=3.6Hz), 6.78(1H, ddd, J=8.2, 4.1, 2.2Hz), 6.84(1H, dd, J=8.0, 2,2Hz), 7.06(1H, dd, J=11.1, 8.2Hz), 7.32(1H, d, J=3.6Hz).
(A-141-j) 4-[5-(4-플루오로-2-이소프로폭시벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 98-100℃
원소분석 C22H24FNO5
계산치 (%): C, 65.82; H, 6.03; N, 3.49; F, 4.73.
실측치 (%): C, 65.68; H, 5.98; N, 3.49; F, 4.65.
NMR(CDCl3) δ: 1.23(6H, d, J=6.9Hz), 1,25(6H, d, J=6.3Hz), 4.02(2H, s), 4.11(2H, s),4.42-4.62(2H, m), 6.29(1H, d, J=3.6Hz), 6.60-6.67(2H, m), 7.14-7.20(1H, m), 7.34(1H, d, J=3.6Hz).
(A-141-k) 4-[5-(4-플루오로-2-이소프로폭시벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸디히드로피롤-2-온
융점: 126-129℃
NMR(CDCl3) δ: 1.26(6H, d, J=6.1Hz), 3.12(3H, s), 4.01(2H, s), 4.15(2H, s), 4.49(1H, sep, J=6.1Hz), 6.26(1H, d, J=3.3Hz), 6.60-6.67(2H, m), 7.11-7.17(1H, m), 7.32(1H, d, J=3.3Hz).
(A-141-l) 4-(5-벤질푸란-2-카르보닐)-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 162-163℃
원소분석 C19H19NO4
계산치 (%): C, 70.14; H, 5.89; N, 4.31.
실측치 (%): C, 70.11; H, 5.81; N, 4.31.
NMR(CDCl3) δ: 1.23(6H, d, J=6.8Hz), 4.10(2H, s), 4.14(2H, s), 4.55(1H, sep, J=6.8Hz), 6.34-6.36(1H, m), 7.25-7.31(2H, m), 7.32-7.40(3H, m).
(A-141-m) 4-(5-벤질푸란-2-카르보닐)-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 116-118℃
NMR(CDCl3) δ: 3.12(3H, s), 4.10(2H, s), 4.18(2H, s), 6.32(1H, d, J=3.6Hz), 7.24-7.29(2H, m), 7.31-7.41(3H, m).
화합물 A-145
5-플루오로-2-[5-(4-히드록시-1-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-2-일메틸]벤즈아미드
Figure pat00195
(A-142) 상기의 실시예 A-18 의 방법에 따라, 4-[5-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-4-플루오로벤질)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸의 미정제 생성물(2.78g)을 상기의 화합물 1-[5-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-4-플루오로벤질)푸란-2-일]에탄(2.03g, 7.00mmol) 로부터 합성했다..
NMR(CDCl3) δ: 3.93(3H, s), 4.02-4.15(4H, m), 4.21(2H, s), 5.92(1H, s), 6.12(1H, d, J=3.6Hz), 6.88(1H, s), 7.03(1H, td, J=8.3, 2.8Hz), 7.18(1H, dd, J=8.3, 5.6Hz), 7.26(1H, d, J=3.6Hz), 7.34(1H, dd, J=9.8, 2.8Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[5-(2-[1,3]디옥솔란-2-일벤질)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸NMR(CDCl3) δ: 3.93(3H, s), 4.00-4.17(4H, m), 4.26(2H, s), 5.94(1H, s), 6.12(1H, d, J=3.8Hz), 6.89(1H, s), 7.18-7.22(1H, m), 7.26(1H, d, J=3.8Hz), 7.31-7.35(2H, m), 7.58-7.62(1H, m).
(A-143) 상기의 화합물 A-142(1.39g) 로부터 제조한 4-[5-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온의 미정제 생성물(1.51g) 의 메틸 알콜(3㎖)-에테르(10㎖) 용액에, 디아조메탄의 에테르 용액을 0℃ 에서 기포가 사라질 때까지 첨가했다. 상기의 실시예 A-19 의 방법에 따라, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 다음, 이를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 4-[5-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-1-이소프로필-3-메톡시-1,5-디히드로피롤-2-온(880㎎, 수율: 59%(2-9 로부터)) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.23(6H, d, J=6.8Hz), 4.00-4.15(4H, m), 4.07(2H, s), 4.16(3H, s), 4.21(2H, s), 4.45(1H, sep, J=6.8Hz), 5.91(1H, s), 6.09(1H, dd, J=3.6, 0.9Hz), 7.02(1H, td, J=8.3, 2,7Hz), 7.20(1H, dd, J=8.3, 5.4Hz), 7.30-7.37(1H, m), 7.33(1H, d, J=3.6Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
4-[5-(2-[1,3]디옥솔란-2-일벤질)푸란-2-카르보닐]-1-이소프로필-3-메톡시-1,5-디히드로피롤-2-온
NMR(CDCl3) δ: 1.22(6H, d, J=6.7Hz), 3.99-4.16(4H, m), 4.08(2H, s), 4.15(3H, s), 4.26(2H, s), 4.45(1H, sep, J=6.7Hz), 5.93(1H, s), 6.10(1H, d, J=3.9Hz), 7.22-7.27(1H, m), 7.31-7.36(3H, m), 7.59-7.63(1H, m)
(A-144) 상기의 화합물 A-143(880㎎, 2.05mmol) 의 테트라히드로푸란(10㎖)-메틸 알콜(10㎖) 용액에, 2N 염산(1.0㎖) 를 50℃ 에서 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이에 포화 중탄산나트륨 수용액을 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 5-플루오로-2-[5-(1-이소프로필-4-메톡시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-2-일메틸]벤즈알데히드의 미정제 생성물(764㎎, 수율: 97%) 을 수득하고, 이를 디옥산(10㎖)-메틸 알콜(5㎖) 에 용해시키고, 그 다음, 2-메틸-2-부텐(2.1㎖, 19.8mmol) 를 거기에 첨가했다. 아염소산나트륨(538㎎, 5.94mmol) 를 반응 혼합물에 0℃ 에서 첨가하고, 이에 소듐 디수소 포스페이트 디히드레이트(929㎎, 5.94mmol) 수용액(10㎖) 을 5분 동안 첨가했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 2N 염산을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 5-플루오로-2-[5-(1-이소프로필-4-메톡시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-2-일메틸]벤조산 (609㎎, 수율: 77%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.23(6H, d, J=6.7Hz), 4.08(2H, s), 4.11(3H, s), 4.46(1H, sep, J=6.7Hz), 4.52(2H, s), 6.15(1H, d, J=3.3Hz), 7.20-7.27(1H, m), 7.30-7.36(2H, m), 7.78(1H, dd, J=9.3, 2.7Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
2-[5-(1-이소프로필-4-메톡시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-2-일메틸]벤조산
NMR(CDCl3) δ: 1.23(6H, d, J=6.8Hz), 4.03-4.16(4H, m), 4.08(2H, s), 4.10(3H, s), 4.45(1H, sep, J=6.8Hz), 4.56(2H, s), 6.15(1H, d, J=3.6Hz), 7.32(1H, d, J=3.6Hz), 7.34-7.42(2H, m), 7.54(1H, td, J=7.5, 1.5Hz), 8.11(1H, dd, J=7.2, 1.2Hz).
(A-145) 상기의 화합물 A-144(300㎎, 0.748mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (215㎎, 1.12mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트(127㎎, 0.898mmol) 및 암모늄 클로라이드(60㎎, 1.12mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액(5㎖)에, 트리에틸아민(0.16㎖, 1.12mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 2N 염산을 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메틸 알콜=40/1) 로 정제하여 5-플루오로-2-[5-(1-이소프로필-4-메톡시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-2-일메틸]벤즈아미드(82㎎, 수율: 27%) 을 수득하고, 이로부터 화합물(82㎎, 0.205mmol), 5-플루오로-2-[5-(4-히드록시-1-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-2-일메틸]벤즈아미드(39㎎, 수율: 49%) 를 화합물(16) 의 합성 방법으로 제조했다.
융점: 215-218℃
원소분석 C20H19FN2O5
계산치 (%): C, 62.17; H, 4.96; N, 7.25; F, 4.92.
실측치 (%): C, 62.14; H, 5.03; N, 7.18; F, 4.92.
NMR(DMSO) δ: 1.19(6H, d, J=6.6Hz), 4.10(2H, s), 4.25(1H, sep, J=6.6Hz), 4.31(2H, s), 6.29(1H, d, J=3.5Hz), 7.23-7.31(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 7.52(1H, s), 7.55(1H, d, J=3.5Hz), 7.90(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
2-[5-(4-히드록시-1-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-2-일메틸]벤즈아미드
융점: 195-197℃
NMR(CDCl3) δ: 1.26(6H, d, J=7.0Hz), 4.20(2H, s), 4.41(2H, s), 4.56(1H, sep, J=7.0Hz), 5.60(1H, br s), 5.83(1H, br s), 6.35(1H, d, J=3.9Hz), 7.31-7.39(3H, m), 7.43-7.50(1H, m), 7.53-7.58(1H, m).
화합물 A-146
5-플루오로-2-[5-(4-히드록시-1-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-2-일메틸]벤조산 메틸
Figure pat00196
(A-146) 상기의 화합물, 5-플루오로-2-[5-(1-이소프로필-4-메톡시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복시)푸란-2-일메틸]벤조산의 메틸 알콜(2㎖)-에테르(4㎖) 용액에, 디아조메탄의 에테르 용액을 0℃ 에서 기포가 사라질 때까지 첨가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 다음, 이를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=2/1-1/1) 로 정제하여 5-플루오로-2-[5-(1-이소프로필-4-메톡시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-2-일메틸]벤조산 메틸(187㎎, 수율: 60%) 을 수득하고, 이로부터 화합물(187㎎, 0.451mmol), 5-플루오로-2-[5-(4-히드록시-1-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-2-일메틸]벤조산 메틸 (121㎎, 수율: 70%) 를 화합물(16)의 합성 방법으로 제조했다.
융점: 110-111℃
원소분석 C21H20FNO6
계산치 (%): C, 62.84; H, 5.02; N, 3.49; F, 4.73.
실측치 (%): C, 62.99; H, 5.15; N, 3.43; F, 4.66.
NMR(CDCl3) δ: 1.25(6H, d, J=6.8Hz), 3.87(3H, s), 4.14(2H, s), 4.50(2H, s), 4.56(1H, sep, J=6.8Hz), 6.30(1H, d, J=3.4Hz), 7.20-7.29(1H, m), 7.31-7.37(1H, m), 7.33(1H, d, J=3.4Hz), 7.72(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz).
화합물 A-152
4-[5-시클로헥실-3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00197
A-(147) 디이소프로필아민(1.54㎖, 11mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(14㎖)에 건조 빙냉 하에서 1.58M n-부틸리튬(7.0㎖, 11mmol) 를 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이에 상기의 화합물 A-46(1.10g, 5.0mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(7㎖) 을 10분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 이에 시클로헥사논(0.62㎖, 6.0mmol) 을 첨가하고, 30분 동안 교반했다. 2N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 다음, 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기 층을 2N 염산 및 염수로 연속해서 세정하고, 그 다음, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 이를 증발시켜 3-(4-플루오로벤질)-5-(1-히드록시시클로헥실)-2-푸르오인산의 미정제 생성물(1.8g) 을 수득했다.
(A-148) A-35 의 방법에 따라, 5-시클로헥실-3-(4-플루오로벤질)-2-푸로인산의 미정제 생성물(1.6g)을 상기의 미정제 생성물 A-147 로부터 합성했다.
(A-149) A-36 의 방법에 따라, 5-시클로헥실-3-(4-플루오로벤질)-2-푸로인산 메톡시메틸아미드(1.05g, 3단계의 총수율: 61%) 를 상기의 생성물 A-148 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.1-2.1(10H, m), 2.5-2.6(1H, m), 3.32(3H, s), 3.84(3H, s), 4.08(2H, s), 5.83(1H, d, J=0.9Hz), 6.93-6.98(2H, m), 7.21-7.25(2H, m).
(A-150) A-37 의 방법에 따라, 1-[5-시클로헥실-3-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]에타논(860㎎, 수율: 99%) 를 상기의 화합물 A-149(1.0g, 2.9mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.2-2.1(10H, m), 2.46(3H, s), 2.5-2.7(1H, m), 4.13(2H, s), 5.89(1H, s), 6.93-6.98(2H, m), 7.18-7.22(2H, m).
(A-151) A-18 의 방법에 따라, 4-[5-시클로헥실-3-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르(709㎎, 수율: 65%) 를 상기의 화합물 A-150(850㎎, 2.83mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.1-2.1(10H, m), 2.64(1H, m), 3.94(3H, s), 4.20(2H, s), 5.97(1H, s), 6.95-7.01(2H, m), 6.98(1H, s), 7.19-7.24(2H, m).
(A-152) A-19 의 방법에 따라, 4-[5-시클로헥실-3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(102㎎, 수율: 34%) 를 상기의 화합물 A-151(290㎎, 0.75mmol) 로부터 합성했다.
융점: 175-176℃
원소분석 C23H24FNO4
계산치 (%): C, 69.51; H, 6.09; N, 3.52; F, 4.78.
실측치 (%): C, 69.45; H, 6.11; N, 3.57; F, 4.69.
NMR(CDCl3) δ: 1.20-2.05(10H, m), 2.65(1H, m),3.20(3H, s), 4.22(2H, s), 4.42(2H, s), 6.02(1H, s), 6.96-7.02(2H, m), 7.21-7.25(2H, m).
화합물 A-158
4-[3-(4-플루오로벤질)-5-(1-메톡시-1-메틸에틸)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00198
(A-153) 디이소프로필아민(3.1㎖, 22mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(28㎖)에 건조 빙냉 하에서 1.58M n-부틸리튬(14㎖, 22mmol) 를 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이에 상기의 화합물 A-46(2.2g, 10mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(7㎖) 를 10분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 이에 아세톤(1㎖) 을 첨가하고, 30분 동안 교반했다. 2N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 다음, 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기 층을 2N 염산 및 염수로 연속해서 세정하고, 그 다음, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 이를 증발시켜 3-(4-플루오로벤질)-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-푸르오인산의 미정제 생성물(3.07g)을 수득했다.
(A-154) A-36 의 방법에 따라, 3-(4-플루오로벤질)-5-(1-히드록시-1-메틸 에틸)-2-푸로인산 메톡시메틸아미드(1.97g, 2단계의 총수율: 61%) 를 상기의 미정제 생성물 A-153 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.56(6H, s), 3.31(3H, s), 3.84(3H, s), 4.07(2H, s), 6.06(1H, s), 6.93-6.99(2H, m), 7.21-7.25(2H, m).
(A-155) 상기의 화합물 A-154(964㎎, 3.0mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액(8㎖)에, 60% 수소화나트륨(144㎎, 3.6mmol) 및 요오도메탄(0.28㎖, 4.5mmol) 을 연속해서 빙냉 하에서 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이에 물 및 2N 염산로 연속해서. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 그 다음, 유기 층을 물 및 염수로 연속해서 세정하고, 이를 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 반응 혼합물을 증발시키고, 그 다음, 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 3-(4-플루오로벤질)-5-(1-메톡실-메틸에틸)-2-푸로인산 메톡시메틸아미드(774㎎, 수율: 77%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.50(6H, s), 3.07 (3H, s), 3.32(3H, s), 3.87(3H, s), 4.09(2H, s), 6.09(1H, s), 6.94-7.00(2H, m), 7.21-7.26(2H, m).
(A-156) A-37 의 방법에 따라, 1-[3-(4-플루오로벤질)-5-(1-메톡시-1-메틸에틸)푸란-2-일]에타논(624㎎, 수율: 95%) 를 상기의 A-155(760㎎, 2.27mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.52(6H, s), 2.51(3H, s), 3.10(3H, s), 4.15(2H, s), 6.15(1H, s), 6.94-7.00(2H, m), 7.18-7.23(2H, m).
(A-157) A-18 의 방법에 따라, 4-[3-(4-플루오로벤질)-5-(1-메톡시-1-메틸에틸)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르의 미정제 생성물(822㎎)를 상기의 화합물 A-156(620㎎, 2.10mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.54(6H, s), 3.11(3H, s), 3.94(3H, s), 4.22(2H, s), 6.22(1H, s), 6.97-7.02(2H, m), 7.01(1H, s), 7.20-7.24(2H, m).
(A-158) A-19 의 방법에 따라, 4-[3-(4-플루오로벤질)-5-(1-메톡시-1-메틸에틸)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(143㎎, 수율: 34%) 를 상기의 미정제 생성물 A-157(410㎎, 1.09mmol) 로부터 합성했다.
융점: 144-145℃
원소분석 C21H22FNO5
계산치 (%): C, 65.11; H, 5.72; N, 3.62; F, 4.90.
실측치 (%): C, 65.00; H, 5.63; N, 3.62; F, 4.67.
NMR(CDCl3) δ: 1.54(6H, s), 3.09(3H, s), 3.19(3H, s), 4.24(2H, s), 4.45(2H, d, J=0.6Hz), 6.25(1H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.21-7.26(2H, m).
1-에틸-4-[3-(4-플루오로벤질)-5-(1-메톡시-1-메틸에틸)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온(187㎎, 수율: 47%) 를 상기의 미정제 생성물 A-157(376㎎, 1.0mmol) 로부터 합성했다.
융점: 146-148℃
원소분석 C22H24FNO5
계산치 (%): C, 65.82; H, 6.03; N, 3.49; F, 4.73.
실측치 (%): C, 65.78; H, 6.00; N, 3.45; F, 4.55.
NMR(CDCl3) δ: 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 1.54(6H, s), 3.09(3H, s), 3.65(2H, q, J=7.2Hz), 4.24(2H, s), 4.45(2H, s), 6.24(1H, s), 6.97-7.02(2H, m), 7.21-7.25(2H, m).
화합물 A-164
1-에틸-4-[3-(4-플루오로벤질)-5-메탄술포닐푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00199
(A-159) 디이소프로필아민(3.4㎖, 24mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(30㎖)에 건조 빙냉 하에서 1.58M n-부틸리튬(15㎖, 24mmol) 를 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이에 상기의 화합물 A-46(2.2g, 10mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(10㎖)를 10분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 이에 디메틸 디술파이드(0.9㎖, 10mmol) 를 첨가하고, 30분 동안 교반했다. 2N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 다음, 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기 층을 2N 염산 및 염수로 연속해서 세정하고, 그 다음, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 이를 증발시켜 3-(4-플루오로벤질)-5-메틸술파닐-2-푸르오인산의 미정제 생성물(2.82g) 을 수득했다.
(A-160) A-36 의 방법에 따라, 3-(4-플루오로벤질)-5-메틸술파닐-2-푸로인산 메톡시메틸아미드 (3.14g) 를 상기의 미정제 생성물 A-159 로부터 합성했다.
(A-161) A-37 의 방법에 따라, 1-[3-(4-플루오로벤질)-5-메틸술파닐푸란-2-일]에타논(2.44g) 를 상기의 미정제 생성물 A-160 로부터 합성했다..
(A-162) 상기의 미정제 생성물 A-161(1.06g, 4mmol) 의 메틸렌 클로라이드 용액(6㎖)에 빙냉 하에서 80% m-클로로퍼벤조산(1.73g, 8mmol) 의 메틸렌 클로라이드 용액(8㎖) 를 10분 동안 적가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이에 80% m-클로로퍼벤조산(863㎎, 4mmol 을 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 결정을 여과 제거했다. 여과물을 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 3회 및 염수로 1회 세정하고, 그 다음, 이를 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 1-[3-(4-플루오로벤질)-5-메탄술포닐푸란-2-일]에타논 (942㎎, 4단계의 총수율: 64%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.59(3H, s), 3.19(3H, s), 4.17(2H, s), 6.95(1H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.17-7.21(2H, m).
(A-163) A-18 의 방법에 따라, 4-[3-(4-플루오로벤질)-5-메탄술포닐푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 에틸 에스테르의 미정제 생성물(213㎎) 을 상기의 화합물 A-162(148㎎, 0.5mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 3.21(3H, s), 4.25(2H, s), 4.43(2H, q, J=7.2Hz), 6.99-7.05(2H, m), 6.99(1H, s), 7.05(1H, s), 7.18-7.23(2H, m).
(A-164) A-19 의 방법에 따라, 1-에틸-4-[3-(4-플루오로벤질)-5-메탄술포닐푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온(69㎎ 수율: 34%) 를 상기의 미정제 생성물 15(213㎎, 0.5mmol) 로부터 합성했다.
융점: 154-157℃
원소분석 C19H18FNO6S
계산치 (%): C, 56.01; H, 4.45; N, 3.44; F, 4.66; S, 7.87.
실측치 (%): C, 55.77; H, 4.36; N, 3.39; F, 4.43; S, 7.69.
NMR(CDCl3) δ: 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 3.19(3H, s), 3.65(2H, q, J=7.2Hz), 4.27(2H, s), 4.48(2H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.02(1H, s), 7.20-7.25(2H, m).
화합물 A-171
4-[3-(4-플루오로벤질)-5-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00200
(A-165) 디이소프로필아민(3.08㎖, 22mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(30㎖)에 건조 빙냉 하에서 1.57M n-부틸리튬(14㎖, 22mmol) 를 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이에 상기의 화합물 A-46(2.2g, 10mmol) 의 테트라히드로푸란 용액(10㎖)를 10분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 이에 테트라히드로티오피란-4-온(1.39g, 12mmol) 을 첨가하고, 30분 동안 교반했다. 2N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 다음, 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기 층을 2N 염산 및 염수로 연속해서 세정하고, 그 다음, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 이를 증발시켜 3-(4-플루오로벤질)-5-(4-히드록시테트라히드로티오피란-4-일)-2-푸르오인산의 미정제 생성물(3.95g)을 수득했다.
(A-166) A-36 의 방법에 따라, 3-(4-플루오로벤질)-5-(4-히드록시테트라히드로티오피란-4-일)-2-푸로인산 메톡시메틸아미드(2.97g, 2단계의 총수율: 78%) 를 상기의 화합물 A-165 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.15-2.19(4H, m), 2.43-2.51(2H, m), 3.00-3.09(2H, m), 3.31(3H, s), 3.83(3H, s), 4.07(2H, s), 6.07(1H, s), 6.93-6.99(2H, m), 7.19-7.24(2H, m).
(A-167) 상기의 미정제 생성물 A-166(2.86g, 7.54mmol) 의 메틸렌 클로라이드 용액(20㎖)에 빙냉 하에서 80% m-클로로퍼벤조산(3.11g, 18mmol) 의 메틸렌 클로라이드 용액(20㎖) 를 15분 동안 적가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이에 80% m-클로로퍼벤조산(650㎎, 3.77mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 결정을 여과 제거했다. 여과물을 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 3회 및 염수로 1회 세정하고, 그 다음, 이를 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물, 이를 디이소프로필 에테르-아세톤으로 결정화하여 3-(4-플루오로벤질)-5-(4-히드록시-1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일)-2-푸로인산 메톡시메틸아미드 (2.63g, 수율: 85%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.30-2.37(2H, m), 2.51-2.61(2H, m), 2.88-2.94(2H, m), 3.30(3H, s), 3.46(2H, dt, J=3.3, 13.5Hz), 3.81(3H, s), 4.03(2H, s), 6.12(1H, s), 6.94-6.99(2H, m), 7.17-7.22(2H, m).
(A-168) A-35 의 방법에 따라, 3-(4-플루오로벤질)-5-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일)-2-푸로인산 메톡시메틸아미드(1.53g, 수율: 97%) 를 상기의 화합물 A-167(1.65g, 4.0mmol) 으로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.29-2.43(4H, m), 2.90-3.16(5H, m), 3.32(3H, s), 3.81(3H, s), 4.07(2H, s), 5.95(1H, s), 6.94-7.00(2H, m), 7.19-7.24(2H, m).
(A-169) A-37 의 방법에 따라, 1-[3-(4-플루오로벤질)-5-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일)푸란-2-일]에타논(1.14g, 수율: 92%) 를 상기의 화합물 A-168(1.40g, 3.54mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.31-2.43(4H, m), 2.47(3H, s), 2.91-3.17(5H, m), 4.13(2H, s), 6.00(1H, s), 6.94-7.00(2H, m), 7.16-7.21(2H, m).
(A-170) A-18 의 방법에 따라, 4-[3-(4-플루오로벤질)-5-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 에틸 에스테르 (286㎎, 수율: 66%) 를 상기의 화합물 A-169(350㎎, 1.0mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.28-2.48(4H, m), 2.94-3.18(5H, m), 3.95(3H, s), 4.20(2H, s), 6.07(1H, s), 6.94(1H, s), 6.97-7.02(2H, m), 7.18-7.23(2H, m).
(A-171) A-19 의 방법에 따라, 4-[3-(4-플루오로벤질)-5-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(69㎎, 수율: 34%) 를 상기의 화합물 A-170(175㎎, 0.4mmol) 로부터 합성했다.
융점: 200-203℃
원소분석 C22H22FNO6S
계산치 (%): C, 59.05; H, 4.96; N, 3.13; F, 4.25; S, 7.17.
실측치 (%): C, 58.67; H, 4.85; N, 2.95; F, 4.06; S, 7.05.
NMR(CDCl3) δ: 2.29-2.45(4H, m), 2.93-3.15(5H, m), 3.20(3H, s), 4.23(2H, s), 4.40(2H, s), 6.12(1H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.19-7.24(2H, m).
동일한 방법에 따라, 1-에틸-4-[3-(4-플루오로벤질)-5-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온(55㎎, 수율: 52%) 를 상기의 화합물 A-170(100㎎, 0.23mmol) 로부터 합성했다.
융점: 213-216℃
원소분석 C23H24FNO6S 0.2H2O
계산치 (%): C, 59.39; H, 5.29; N, 3.01; F, 4.08; S, 6.89.
실측치 (%): C, 59.22; H, 5.20; N, 2.91; F, 3.95; S, 6.76.
NMR(CDCl3) δ: 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 2.35-2.43(4H, m), 2.95-3.19(5H, m), 3.65(2H, q, J=7.2Hz), 4.23(2H, s), 4.40(2H, s), 6.12(1H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.19-7.24(2H, m).
화합물 A-178
4-[3-(4-플루오로벤질)-5-(모르폴린-4-카르보닐)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00201
(A-172) 질소 가스 중 디이소프로필아민(8.41㎖, 60mmol) 의 테트라히드로푸란(75㎖) 용액에 서늘한 건조 얼음-아세톤 (-70℃) 하에서 n-부틸리튬-헥산 용액(1.58M)(38㎖, 60mmol) 를 20분 동안 적가하고 (LDA 제조), 그 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이에 3-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르복실산(A-46)(5.505g, 25mmol) 의 테트라히드로푸란(35㎖) 용액을 20분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 탄산 디-t-부틸 에스테르(19.3g, 88.4mmol) 의 테트라히드로푸란(25㎖) 용액을 15분 동안 적가하고, 이를 1.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 15분 동안 빙냉 하에서 교반한 다음, 물(100㎖) 를 적가하고, 20분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(300㎖)-물(200㎖) 로 추출하고, 그 다음, 에테르 층을 2N 수산화나트륨(15㎖) 및 물(50㎖) 으로 4회 추출했다. 알칼리 층을 얼음으로 냉각시키고, 이에 2N 염산(105㎖) 을 첨가하고, 그 다음, 이를 에틸 아세테이트(300㎖) 로 추출하고, 물(100㎖) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 3-(4-플루오로벤질)푸란-2,5-디카르복실산-5-tert-부틸 에스테르(A-172)(7.70g, 수율: 96.1%) 의 미정제 생성물을 수득했다.
(A-173) 3-(4-플루오로벤질)푸란-2,5-디카르복실산 5-tert-부틸 에스테르(A-172)(7.70g, 24.04mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산(2.93g, 30mmol) 및 히드록시벤즈트리아졸(4.05g, 30mmol) 의 혼합물을 디클로로메탄(250㎖) 에 실온에서 현탁시키고, 이에 트리에틸아민(4.25㎖, 30.5mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산(5.75g, 30mmol) 를 연속해서 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고, 그 다음, 밤새 실온에서 정치하고, 이에 에틸 아세테이트, 그 다음, 디클로로메탄을 감압 하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트 용액에, 빙수 및 포화 중탄산나트륨 수용액(80㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 추출, 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세톤=19:1) 로 정제하여 n-헥산 용리액으로부터 4-(4-플루오로벤질)-5-(메톡시메틸카르바모일)푸란-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.901g, 수율: 44.6%) 을 수득했다.
융점: 103-107℃
NMR(CDCl3) δ: 1.55(9H, s), 3.33(3H, s), 3.93(3H, s), 4.09(2H, s), 6.83(1H, s), 6.94-7.01(2H, m), 7.20-7.25(2H, m).
(A-174) 상기의 화합물 A-173(3.80g, 10.46mmol) 의 테트라히드로푸란(40㎖) 용액에 질소 대기 하에서 서늘한 건조 얼음 아세톤 (-30℃) 하에서, 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액(1M)(15.7㎖, 15.7mmol) 를 10분 동안 적가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 40분 동안 교반하고, 이에 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액(1M)(18.8㎖, 18.8mmol) 을 적가했다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 그 다음, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 이에 에틸 아세테이트 및 2N 염산(17.3㎖, 34.5mmol), 그 다음, 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 그 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 이를 감압 하에서 증발시켰다. n-헥산(8㎖) 를 결정성 잔류물 (3.375g) 을 빙냉 하에서 첨가하여 5-아세틸-4-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.906g, 수율: 87.3%) 의 결정성 무색 분말을 수득했다. 여과물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세톤=24:1) 로 정제하여 n-헥산으로 유사하게 처리한 A-174(200㎎, 수율: 6.0%) 을 수득했다.
융점: 102-103℃
NMR(CDCl3) δ: 1.56(9H, s), 2.58(3H, s), 4.16(2H, s), 6.83(1H, s), 6.95-7.01(2H, m), 7.16-7.21(2H, m).
(A-175) 상기의 화합물 A-174(1.273g, 4.0mmol) 의 디클로로메탄(20㎖) 용액 에 실온에서 트리플루오로아세트산(12㎖) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 그 다음, 감압 하에서 증발시켰다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 증발시켰다. 이 조작을 2회 수행했다. n-헥산을 결정성 잔류물에 첨가하여 5-아세틸-4-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르복실산(1.004g, 수율: 95.7%) 의 무색 분말을 수득했다.
융점: 143-144℃
NMR(CDCl3) δ: 2.61(3H, s), 4.18(2H, s), 6.96-7.02(2H, m), 7.07(1H, s), 7.17-7.22(2H, m).
(A-176) 상기의 화합물 A-175(262㎎, 1.0mmol) 및 히드록시벤즈트리아졸(162㎎, 1.2mmol) 의 디클로로메탄(10㎖) 현탁액에 실온에서 모르폴린(0.105㎖, 1.2mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산(230㎎, 1.2mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 그 다음, 감압 하에서 증발시켰다. 빙수 및 에틸 아세테이트를 잔류물(776㎎) 에 첨가하고, 이를 2N 염산(0.5㎖, 1mmol), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 연속해서 세정했다. 반응 혼합물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 다음, 감압 하에서 증발시켜 1-[3-(4-플루오로벤질)-5-(모르폴린-4-카르보닐)푸란-2-일]에타논(343㎎, 103%) 의 황녹색 오일을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.53(3H, s), 3.70-3.85(8H, m), 4.16(2H, s), 6.81(1H, s), 6.94-7.00(2H, m), 7.17-7.22(2H, m).
5-아세틸-4-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르복실산 디에틸아미드(수율: 91.8%) 를 상기의 방법으로 합성했다.
융점: 74-75℃
NMR(CDCl3) δ: 1.15-1.40(6H, m), 2.53(3H, s), 3.40-3.65(4H, m), 4.16(2H, s), 6.85(1H, s), 6.94-6.99(2H, m), 7.18-7.22(2H, m).
(A-177) A-18 의 방법에 따라, 황색 결정 of 4-[3-(4-플루오로벤질)-5-(모르폴린-4-카르보닐)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르(407㎎, 수율: 97.6%) 를 상기의 화합물 A-176(343㎎, 1.0mmol)로부터 합성했다.
융점: 143-146℃
NMR(CDCl3) δ: 3.73-3.83(8H, m), 3.95(3H, s), 4.23(2H, s), 6.84(1H, s), 6.97-7.03(3H, m), 7.18-7.25(2H, m).
4-[5-디에틸카르바모일-3-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-2-히드록시-4-옥소-2-부텐산 메틸 에스테르(수율: 93.1%) 의 황색 분말 결정을 상기의 방법으로 합성했다.
융점: 128-130℃
NMR(CDCl3) δ: 1.15-1.45(6H, m), 3.45-3.65(4H, m), 3.94(3H, s), 4.23(2H, s), 6.91(1H, s), 6.96-7.03(3H, m), 7.19-7.24(2H, m).
(A-178) A-19 의 방법에 따라, 4-[3-(4-플루오로벤질)-5-(모르폴린-4-카르보닐)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(237㎎, 수율: 57.5%) 의 황색 결정을 상기의 화합물 A-177(401㎎, 0.961mmol) 로부터 합성했다.
융점: 209-211℃(분해)
원소분석 C22H21FN2O6
계산치 (%): C, 61.68; H, 4.94; N, 6.54; F, 4.43.
실측치 (%): C, 61.33; H, 4.92; N, 6.36; F, 4.34.
NMR(CDCl3) δ: 3.19(3H, s), 3.75(8H, bs), 4.27(2H, s), 4.47(2H, s), 6.69(1H, s), 6.98-7.03(2H, m), 7.20-7.25(2H, m).
(A-178-a) 4-(4-플루오로벤질)-5-(4-히드록시-1-메틸 -5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-2-카르복실산 디에틸아미드(수율: 36.5%) 의 황토색 프리즘 결정을 상기의 방법으로 합성했다.
융점: 122-123℃
원소분석 C22H23FN2O5
계산치 (%): C, 63.76; H, 5.59; N, 6.76; F, 4.58.
실측치 (%): C, 63.63; H, 5.58; N, 6.61; F, 4.44.
NMR(CDCl3) δ: 1.25(6H, t, J=6.9Hz), 3.18(3H, s), 3.53(4H, q, J=6.9Hz), 4.27(2H, s), 4.51(2H, s), 6.64(1H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.20-7.27(2H, m).
화합물 A-184
2-(4-플루오로벤질)-5-(4-히드록시-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-3-카르복실산 에틸아미드
Figure pat00202
(A-179) 상기의 화합물 A-35(3.55g, 16.1mmol) 의 에탄올(40㎖) 용액에, 농축 황산(0.1㎖) 를 첨가하고, 그 다음, 탈수를 9 시간 동안 환류하에서 수행했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 정치하고, 그 다음, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 2-(4-플루오로벤질)푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르(4.18g, 수율: 100%) 의 미정제 생성물을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.2Hz), 4.31(2H, q, J=7.2Hz), 4.32(2H, s), 6.67(1H, d, J=2.1Hz), 6.94-7.00(2H, m), 7.22-7.27(3H, m).
(A-180) 알루미늄 클로라이드(11.2g, 84mmol) 를 메틸렌 클로라이드(30㎖) 에 첨가하고, 그 다음, 상기의 화합물 A-179(4.18g, 16.8mmol) 의 메틸렌 클로라이드 용액(5㎖) 을 거기에 빙냉 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이에 아세틸 클로라이드(6.6g, 84mmol), 그 다음, 이를 실온에서 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 이를 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 1N 염산 및 포화 탄산수소나트륨 수용액로 연속해서 세정했다. 반응 혼합물을 건조하고, 그 다음, 이를 감압 하에서 증발시켜 5-아세틸-2-(4-플루오로벤질)푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르(4.54g, 수율: 93%) 의 미정제 생성물을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.2Hz), 2.44(3H, s), 4.35(2H, q, J=7.2Hz), 4.38(2H, s), 6.94-7.00(2H, m), 7.26-7.31(2H, m), 7.41(1H, s).
(A-181) 를 실시예 A-18 의 방법에 따라, 5-(3-에톡시카르보닐-3-히드록시아크릴로일)-2-(4-플루오로벤질)푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르(1.1g, 수율: 82%) 를 상기의 화합물 A-180(1.0g, 3.44mmol) 로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.2Hz), 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 4.35(2H, q, J=7.2Hz), 4.39(2H, q, J=7.2Hz), 4.41(2H, s), 6.84(1H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.26-7.31(2H, m), 7.57(1H, s).
(A-182) 를 실시예 A-19 의 방법에 따라, 2-(4-플루오로벤질)-5-(4-히드록시-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르 (850㎎, 수율: 86%) 를 상기의 화합물 A-181(1.0g, 2.56mmol) 로부터 합성했다.
융점: 172-173℃
원소분석 C20H18FNO6
계산치 (%): C, 62.01; H, 4.68; N, 3.62; F, 4.90.
실측치 (%): C, 61.95; H, 4.45; N, 3.60; F, 4.73.
NMR(CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 3.10(3H, s), 4.02(2H, s), 4.38(2H, q, J=7.2Hz), 4.45(2H, s), 7.03-7.10(2H, m), 7.26-7.31(2H, m), 7.61(1H, s).
(A-183) 상기의 화합물 A-182(500㎎, 1.29mmol) 의 디옥산(20㎖) 용액에, 1N 리튬 히드록시드 용액(3㎖) 를 50℃ 에서 30분 동안 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고 이를 염산으로 산성화했다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물(420㎎, 수율: 91%), 이를 메틸 알콜로부터 결정화하여 2-(4-플루오로벤질)-5-(4-히드록시-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-3-카르복실산을 수득했다.
융점: 255-258℃ (분해)
원소분석 C18H14FNO6
계산치 (%): C, 60.17; H, 3.93; N, 3.90; F, 5.29.
실측치 (%): C, 59.86; H, 3.86; N, 3.80; F, 5.04.
NMR(DMSO-d6) δ: 2.99(3H, s), 4.09(2H, s), 4.42(2H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.29-7.34(2H, m), 7.85(1H, s), 13.22(1H, bs).
(A-184) 상기의 화합물 A-183(359㎎, 1mmol) 의 DMF (5ml) 용액에, 에틸아민(THF 중 2mol/ℓ, 1.5㎖, 3mmol) 중 HOBt(13.5㎎, 0.1mmol) 및 WSCD(575㎎, 3mmol) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 그 다음, 물을 첨가하여 반응을 멈추고, 클로로포름으로 추출하고, 물로 세정하고, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 결정성 잔류물을 이소프로필 알콜로부터 재결정화하여 2-(4-플루오로벤질)-5-(4-히드록시-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-3-카르복실산 에틸아미드(91㎎, 수율: 24%) 을 수득했다.
융점: 169-170℃
원소분석 C20H19O5FN2
계산치 (%) C: 62.17 H: 4.96 F: 4.92 N: 7.25
실측치 (%) C: 62.05 H: 4.89 F: 4.75 N: 7.22
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 3.10(3H, s), 3.40-3.53(2H, m), 4.01(2H, s), 4.49(2H, s), 5.93(1H, bs), 7.03-7.08(2H, m), 7.25-7.33(2H, m), 7.41(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(A-184-a) 2-(4-플루오로벤질)-5-(4-히드록시-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보닐)푸란-3-카르복실산 벤질아미드
융점: 181-184℃
원소분석 C25H21O5FN2
계산치 (%) C: 66.96 H: 4.72 F: 4.24 N: 6.25
실측치 (%) C: 66.63 H: 4.64 F: 4.06 N: 6.12
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.9(3H, s), 4.00(2H, s), 4.51(2H, s), 4.62(2H, d, J=5.5Hz), 6.28(1H, bs), 7.02-7.08(2H, m), 7.26-7.42(8H, m).
B 군 화합물
화합물 B-6
3-히드록시-1-이소프로필-4-(6-펜에틸피리미딘-4-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00203
(B-1) 참고 (WO01/17968) 의 방법에 따라, 4-메틸-6-펜에틸피리미딘을 합성했다.
(B-2) 상기의 화합물 B-1(19.8g, 100mmol) 의 THF(100㎖) 용액에 -78℃ 에서, n-부틸리튬 용액(100mmol) 를 적가하고, 그 다음, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(16.7g, 100mmol) 의 THF(50㎖) 용액을 거기에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30분 동안 교반하고, 이에 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 증발시켜 9:1 혼합물 (32.7g, 수율: 100%) 의 4-펜에틸-6-[2-(2-트리메틸실라닐에톡시)에틸]피리미딘 및 4-메틸-6-[2-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)에틸]피리미딘을 수득했다.
(4-펜에틸-6-[2-(2-트리메틸실라닐에톡시)에틸]피리미딘)
NMR(CDCl3) δ: -0.03(9H, s), 0.89(2H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 2.95(2H, t, J=6.5Hz), 3.04(4H, s), 3.50(2H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 3.75(2H, t, J=6.5Hz), 7.03(1H, d, J=1.2Hz), 7.18-7.31(5H, m), 9.05(1H, d, J=1.2Hz).
(B-3) 상기의 화합물 B-2(32.7g, 100mmol) 의 1,4-디옥산(50㎖) 용액에, 5N-염산 수용액(100㎖) 를 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1시간 동안 교반하고, 이에 용액이 알칼리성이 될 때까지 소듐 카르보네이트를 첨가하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 증발시켜 2-(6-펜에틸피리미딘-4-일)에탄올 및 2-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-페닐프로판-1-올의 미정제 혼합물 생성물 (23.6g) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.94(2H, t, J=5.5Hz), 3.06(4H, s), 4.00(2H, t, J=5.5Hz), 6.97(1H, d, J=1.2Hz), 7.16-7.31(5H, m), 9.05(1H, d, J=1.2Hz).
(B-4) 상기의 미정제 생성물 B-3(23.6g) 의 클로로포름(100㎖) 용액에, 피리딘(15.8g, 200mmol) 를 첨가하고, 이에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(28.2g, 100mmol) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 다음, 탄산수소나트륨 수용액(100㎖) 를 거기에 첨가하고, 클로로포름을 감압 하에서 증발시켰다. 1,4-디옥산(50㎖) 를 잔류물에 첨가한 다음, 5N-수산화나트륨 수용액(50㎖) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이를 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산 에틸 아세테이트=5:1∼1:1) 로 정제하여 4-펜에틸-6-비닐피리미딘(3.7g, 수율: 18%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.07(4H, s), 5.67(1H, dd, J=10.7, 1.2Hz), 6.42(1H, dd, J=17.4, 1.2Hz), 6.68(1H, dd, J=10.4, 17.4Hz), 7.03(1H, d, J=1.2Hz), 7.17-7.32(5H, m), 9.09(1H, d, J=1.2Hz).
(B-5) 상기의 화합물 B-4(316㎎, 1.5mmol) 의 에탄올(3㎖) 용액에, 아세트산(90㎎, 1.5mmol) 및 이소프로필아민(266㎎, 4.5mmol) 을 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류했다. 탄산수소나트륨 수용액을 거기에 첨가하고, 그 다음, 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메틸 알콜=9:1) 로 정제하여 이소프로필[2-(6-펜에틸피리미딘-4-일)에틸]아민(309㎎, 수율: 76%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.07(6H, d, J=6.3Hz), 2.85-3.06(9H, m), 6.96(1H, d, J=1.2Hz), 7.16-7.31(5H, m), 9.05(1H, d, J=1.2Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
메틸[2-(6-펜에틸피리미딘-4-일)에틸]아민
NMR(CDCl3) δ: 2.45(3H, s), 2.86-3.04(4H, m), 3.06(4H, s), 6.94(1H, d, J=1.2Hz), 7.16-7.31(5H, m), 9.05(1H, d, J=1.2Hz).
벤질[2-(6-펜에틸피리미딘-4-일)에틸]아민
NMR(CDCl3) δ: 2.90-3.05(8H, m), 3.84(2H, s), 6.93(1H, d, J=0.9Hz), 7.15-7.33(5H, m), 9.03(1H, d, J=1.3Hz).
(1-에틸프로필)-[2-(6-펜에틸피리미딘-4-일)에틸]아민
NMR(CDCl3) δ: 0.87(6H, t, J=7.5Hz), 1.45(4H, dq, J=7.6, 7.0Hz), 2.44(1H, tt, J=6.1, 5.8Hz), 2.89-3.06(8H, m), 6.99(1H, d, J=1.2Hz), 7.17-7.31(5H, m), 9.04(1H, d, J=1.2Hz).
시클로헥실[2-(6-펜에틸피리미딘-4-일)에틸]아민
NMR(CDCl3) δ: 1.07-1.28(6H, m), 1.60-1.91(4H, m), 2.48(1H, m), 2.90(2H, t, J=6.7Hz), 3.01-3.06(6H, m), 6.96(1H, d, J=1.2Hz), 7.16-7.31(5H, m), 9.05(1H, d, J=1.2Hz).
[2-(6-펜에틸피리미딘-4-일)에틸]페닐아민
NMR(CDCl3) δ: 2.97-3.05(6H, m), 3.53(2H, t, J=6.4Hz), 6.65(2H, d, J=7.3Hz), 6.75(1H, t, J=7.3Hz), 6.92(1H, d, J=0.9Hz), 7.14-7.30(7H, m), 9.08(1H, d, J=1.2Hz).
Tert-부틸[2-(6-펜에틸피리미딘-4-일)에틸]아민
NMR(CDCl3) δ: 1.19(9H, s), 2.99-3.06(8H, m), 6.97(1H, d, J=1.2Hz), 7.16-7.31(5H, m), 9.04(1H, d, J=1.2Hz).
O-tert-부틸 N-[2-(6-펜에틸피리미딘-4-일)에틸]히드록실아민
NMR(CDCl3) δ: 1.20(9H, s), 2.95(2H, brs), 3.04(4H, s), 3.27(2H, brs), 6.99(1H, d, J=1.2Hz), 7.16-7.31(5H, m), 9.04(1H, d, J=1.2Hz).
(B-6) 상기의 화합물 B-5(269㎎, 1mmol) 의 에탄올(1.5㎖) 용액에, 옥살산 디에틸(175㎎, 1.2mmol) 및 소듐 에톡시드(4.5mmol, 20% 에탄올 용액) 을 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 60℃ 에서 5시간 동안 가열했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 용액에 첨가하고, 이를 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 메틸 알콜로 세정하고, 이를 감압으로 건조하여 3-히드록시-1-이소프로필-4-(6-펜에틸피리미딘-4-일)-1,5-디히드로피롤-2-온(209㎎, 수율: 65%) 을 수득했다.
융점: 229-231℃
원소분석 C19H21N3O2 0.2H2O
계산치 (%): C, 69.79; H, 6.60; N, 12.85.
실측치 (%): C, 69.85; H, 6.46; N, 12.83.
NMR(CDCl3) δ: 1.28(6H, d, J=6.7Hz), 3.09(4H, s), 4.05(2H, s), 4.57(1H, qq, J=6.9, 6.7Hz), 6.93(1H, s), 7.18-7.32(5H, m), 9.02(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(B-6-a) 3-히드록시-1-메틸-4-(6-펜에틸피리미딘-4-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 211-213℃
원소분석 C17H17N3O2
계산치 (%): C, 69.14; H, 5.80; N, 14.23.
실측치 (%): C, 69.09; H, 5.61; N, 14.23.
NMR(CDCl3) δ: 3.09(4H, s), 3.16(3H, s), 4.07(2H, s), 6.79(1H, s), 7.16-7.29(5H, m), 9.01(1H, s).
(B-6-b) 1-벤질-3-히드록시-4-(6-펜에틸피리미딘-4-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 222-223℃
원소분석 C23H21N3O2 0.3H2O
계산치 (%): C, 73.31; H, 5.78; N, 11.15.
실측치 (%): C, 73.37; H, 5.49; N, 11.19.
NMR(CDCl3) δ: 3.05(4H, s), 3.93(3H, s), 4.73(2H, s), 6.70(1H, s), 7.13-7.39(10H, m), 9.00(1H, s).
(B-6-c) 1-(1-에틸프로필)-3-히드록시-4-(6-펜에틸피리미딘-4-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 182-183℃
원소분석 C21H25N3O2
계산치 (%): C, 71.77; H, 7.17; N, 11.96.
실측치 (%): C, 71.69; H, 7.13; N, 11.90.
NMR(CDCl3) δ: 0.88(6H, t, J=7.3Hz), 1.48-1.74(4H, m), 3.10(4H, s), 3.96(2H, s), 4.10(1H, m), 6.94(1H, s), 7.19-7.33(5H, m), 9.06(1H, s).
(B-6-d) 1-시클로헥실-3-히드록시-4-(6-펜에틸피리미딘-4-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 248-250℃
원소분석 C22H25N3O2 0.1H2O
계산치 (%): C, 72.34; H, 6.95; N, 11.50.
실측치 (%): C, 72.28; H, 6.92; N, 11.55.
NMR(CDCl3) δ: 1.41-1.51(4H, m), 1.71-1.88(6H, m), 3.10(4H, s), 4.07(2H, s), 4.15(1H, m), 6.92(1H, s), 7.18-7.32(5H, m), 9.03(1H, s).
(B-6-e) 1-히드록시-4-(6-펜에틸피리미딘-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 253-255℃
원소분석 C22H19N3O2 0.1H2O
계산치 (%): C, 73.56; H, 5.39; N, 11.70.
실측치 (%): C, 73.37; H, 5.16; N, 11.65.
NMR(CDCl3) δ: 3.13(4H, s), 4.56(2H, s), 6.98(1H, s), 7.18-7.33(6H, m), 7.44(2H, t, J=7.6Hz), 7.81(2H, d, J=7.6Hz), 9.08(1H, s).
(B-6-f) 1-Tert-부틸-3-히드록시-4-(6-펜에틸피리미딘-4-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 199-200℃
원소분석 C20H23N3O2
계산치 (%): C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45.
실측치 (%): C, 70.84; H, 6.81; N, 12.30.
NMR(CDCl3) δ: 1.53(9H, s), 3.09(4H, s), 4.16(2H, s), 7.03(1H, s), 7.19-7.32(5H, m), 9.03(1H, s).
(B-6-g) 1-Tert-부톡시-3-히드록시-4-(6-펜에틸피리미딘-4-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 230-232℃
원소분석 C20H23N3O2 0.1H2O
계산치 (%): C, 67.62; H, 6.58; N, 11.83.
실측치 (%): C, 67.51; H, 6.42; N, 11.83.
NMR(CDCl3) δ: 1.39(9H, s), 3.10(4H, s), 4.27(2H, s), 6.76(1H, s), 7.17-7.32(5H, m), 9.02(1H, s).
화합물 B-9
4-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00204
(B-7) 4-히드록시-1-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 A-4(995㎎, 5mmol) 의 THF(10㎖) 용액에, (4-플루오로페닐) 아세트산 히드라지드 (924㎎, 5.5mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(67㎎, 0.5mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(931㎎, 6mmol) 을 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 반응을 물로 멈추고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=1:4-0:1) 로 정제하여 1-이소프로필-4-메톡시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]히드라지드(1.46g, 수율: 84%) 을 수득했다.
융점: 157-158℃
NMR(CDCl3) δ: 1.21(6H, d, J=6.9Hz), 3.63(2H, s), 3.94(2H, s), 4.36-4.45(4H, m), 7.00-7.08(2H, m), 7.26-7.32(2H, m), 8.38(1H, s), 9.26(1H, s).
(B-8) 트리페닐포스핀 (629㎎, 2.4mmol) 의 메틸렌 클로라이드(3㎖) 용액에, 브롬(2.4mmol, 1M 메틸렌 클로라이드 용액) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이에 트리에틸아민(506㎎, 5mmol) 및 상기의 화합물 B-7(699㎎, 2mmol) 을 실온에서 연속해서 첨가했다. 반응 혼합물을 따뜻하게 하고, 그 다음, 반응를 물로 멈추고, 이를 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1∼1:3) 로 정제하여 4-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-3-메톡시-1,5-디히드로피롤-2-온(595㎎, 수율: 90%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.24(6H, d, J=6.7Hz), 4.16(2H, s), 4.22(2H, s), 4.30(3H, s), 4.46(1H, qq, J=6.7Hz), 7.00-7.08(2H, m), 7.27-7.34(2H, m).
(B-9) 상기의 화합물 B-8(550㎎, 1.66mmol) 의 아세토니트릴 용액(5㎖)에, 소듐 요오다이드(1.99g, 13.3mmol) 를 첨가하고, 이에 클로로트리메틸실란(1.44g, 13.3mmol) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 2시간 동안 교반하고, 이에 물 및 10% 소듐 술파이트 수용액(2㎖)로 연속해서 첨가했다. 석출한 결정을 물로 세정하고, 에틸 아세테이트로 연속해서 첨가하고, 그 다음, 감압 하에서 건조하여 4-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온(441㎎, 수율: 84%) 을 수득했다.
융점: 204-206℃
원소분석 C16H16N3O3
계산치 (%): C, 60.56; H, 5.08; N, 13.24; F, 5.99.
실측치 (%): C, 60.43; H, 4.93; N, 13.14; F, 5.93.
NMR(CDCl3) δ: 1.28(6H, d, J=6.7Hz), 4.22(2H, s), 4.24(2H, s), 4.50(1H, qq, J=6.7Hz), 6.99-7.07(2H, m), 7.26-7.34(2H, m).
화합물 B-12
4-(6-벤질옥시피리미딘-4-일)-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00205
(B-10) 수소화나트륨(192㎎, 8mmol) 의 디메틸포름아미드(5㎖) 용액에, 벤질 알콜의 디메틸포름아미드(3㎖) 용액을 30분 동안 첨가하고, 이에 10분 동안 참고(WO01/17968) 의 방법으로 합성한 4-클로로-6-메틸피리미딘(1.03g, 8mmol) 을 첨가했다. 반응물을 암모늄 클로라이드 수용액의 첨가로 급랭하고, 그 다음, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=3:1-2:1) 로 정제하여 4-벤질옥시-6-메틸피리미딘(1.49g, 수율: 93%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.45(3H, s), 5.42(2H, s), 6.64(1H, s), 7.36-7.43(5H, m), 8.69(1H, s).
(B-11) 상기의 화합물 B-10(601㎎, 3mmol) 의 테트라히드로푸란(10㎖) 용액 에, 옥살산 디에틸(2.2g, 15mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(672㎎, 6mmol) 을 60℃ 에서 30분 동안로 연속해서 첨가했다. 반응물을 암모늄 클로라이드 수용액의 첨가로 급랭하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 n-헥산으로 세정하고, 그 다음, 감압 하에서 건조하여 3-(6-벤질옥시피리미딘-4-일)-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르(694㎎, 수율: 77%) 을 수득했다.
융점: 136-137℃
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 5.46(2H, s), 6.42(1H, s), 6.57(1H, s), 7.35-7.46(5H, m), 8.69(1H, s).
(B-12) 상기의 화합물 B-11(100㎎, 0.33mmol) 의 디옥산(1㎖) 용액에, 파라포름알데히드(50㎎, 1.65mmol) 및 메틸아민(0.66mmol, 30% 에탄올용액) 을 실온에서 1시간 동안 연속해서 첨가했다. 반응물을 암모늄 클로라이드 수용액의 첨가로 급랭하고, 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 디에틸 에테르로 세정하고, 그 다음, 감압 하에서 건조하여 4-(6-벤질옥시피리미딘-4-일)-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(83㎎, 수율: 85%) 을 수득했다.
융점: 203-204℃
원소분석 C16H15N3O3 0.1H2O
계산치 (%): C, 64.25; H, 5.12; N, 14.05.
실측치 (%): C, 64.09; H, 4.94; N, 13.99.
NMR(CDCl3) δ: 1.15(3H, s), 4.07(2H, s), 5.47(2H, s), 6.47(1H, s), 7.30-7.48(5H, m), 8.72(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(B-12-a) 4-(6-벤질옥시피리미딘-4-일)-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 177-178℃
원소분석 C18H19N3O3 0.1H2O
계산치 (%): C, 66.08; H, 5.92; N, 12.84.
실측치 (%): C, 65.99; H, 5.80; N, 12.68.
NMR(CDCl3) δ: 1.26(6H, d, J=6.7Hz), 4.04(2H, s), 4.56(1H, sept), 5.47(2H, s), 6.55(1H, s), 7.30-7.47(5H, m), 8.72(1H, s).
(B-12-b) 4-[6-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-4-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
H-NMR(CDCl3) δ: 3.15(s,3H), 4.08(s,2H), 5.43(s,2H), 6.47(d,1H, J=1.2Hz), 7.05-7.15(m, 2H), 7.40-7.50(m,2H), 8.71(d, 1H, J=1.2Hz).
융점: 232-234℃
원소분석 C16H14N3O3F
계산치 (%) C: 60.95 H: 4.48 N: 13.33 F: 6.03
실측치 (%) C: 60.89 H: 4.36 N: 13.27 F: 6.14
(B-12-c) 4-[6-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-4-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
H-NMR(CDCl3) δ: 1.26(d,6H,J=6.9Hz), 4.05(s,2H), 4.55(m,1H), 5.43(s,2H), 6.50(d,1H, J=1.2Hz), 7.05-7.15(m, 2H), 7.40-7.50(m,2H), 8.71(d, 1H, J=1.2Hz).
융점: 191℃
원소분석 C18H18N3O3Fㆍ0.3H2O
계산치 (%) C: 61.99 H: 5.38 N: 12.05 F: 5.45
실측치 (%) C: 61.87 H: 5.11 N: 12.05 F: 5.35
(B-12-d) 4-[6-(2-플루오로벤질옥시)피리미딘-4-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
H-NMR(CDCl3) δ: 3.15(s,3H), 4.07(s,2H), 5.53(s,2H), 6.48(d,1H, J=1.2Hz), 7.10-7.20(m, 2H), 7.34(m,1H), 7.48(m,1H), 8.72(d, 1H, J=1.2Hz).
융점: 215-217℃
원소분석 C16H14N3O3Fㆍ0.3H2O
계산치 (%) C: 59.92 H: 4.59 N: 13.10 F: 5.92
실측치 (%) C: 60.10 H: 4.51 N: 13.05 F: 5.64
(B-12-e) 4-[6-(2-플루오로벤질옥시)피리미딘-4-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
H-NMR(CDCl3) δ: 1.26(d,6H,J=6.9Hz), 4.06(s,2H), 4.55(m,1H), 5.54(s,2H), 6.63(d,1H, J=1.2Hz), 7.05-7.20(m, 2H), 7.35(m,1H), 7.48(m,1H), 8.72(d, 1H, J=1.2Hz).
융점: 170-171℃
원소분석 C18H18N3O3F
계산치 (%) C: 62.97 H: 5.28 N: 12.24 F: 5.53
실측치 (%) C: 62.94 H: 5.33 N: 12.21 F: 5.31
(B-12-f) 3-히드록시-4-[6-(3-이소프로필벤질옥시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
H-NMR(CDCl3) δ: 1.27(d,6H,J=6.6Hz), 2.93(m,1H), 3.15(s,3H), 4.08(s,2H), 5.45(s,2H), 6.48(d,1H, J=1.2Hz), 7.20-7.36(m, 4H), 8.73(d, 1H, J=1.2Hz).
융점: 149-150℃
원소분석 C19H21N3O3
계산치 (%) C: 67.24 H: 6.24 N: 12.38
실측치 (%) C: 67.17 H: 6.08 N: 12.38
(B-12-g) 3-히드록시-4-[6-(3-이소프로필벤질옥시)피리미딘-4-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
H-NMR(CDCl3) δ: 1.26(d,6H,J=6.6Hz), 1.27(d,6H,J=6.9Hz), 2.93(m,1H), 4.05(s,3H), 4.56(m,1H), 5.45(s,2H), 6.58(d,1H, J=1.2Hz), 7.20-7.36(m, 4H), 8.73(d, 1H, J=1.2Hz).
융점: 191℃
원소분석 C21H25N3O3
계산치 (%) C: 68.64 H: 6.86 N: 11.44
실측치 (%) C: 68.63 H: 6.64 N: 11.38
(B-12-h) 1-에틸-4-[6-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-4-일]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
H-NMR(CDCl3) δ: 1.24(t,3H,J=7.2Hz), 3.61(q,2H,J=7.2H), 4.10(s,2H), 5.43(s,2H), 6.57(d,1H, J=1.2Hz), 7.05-7.11(m, 2H), 7.40-7.46(m,2H), 8.70(d, 1H, J=1.2Hz).
융점: 171-173℃
원소분석 C17H16N3O3F
계산치 (%) C: 62.00 H: 4.90 N: 12.76 F: 5.77
실측치 (%) C: 61.97 H: 4.83 N: 12.69 F: 5.77
(B-12-i) 4-[6-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-4-일]-3-히드록시-1-프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
H-NMR(CDCl3) δ: 0.95(t,3H,J=7.5Hz), 1.65(m,2H), 3.51(t,2H,J=7.5H), 4.08(s,2H), 5.43(s,2H), 6.52(d,1H, J=1.2Hz), 7.05-7.11(m, 2H), 7.40-7.45(m,2H), 8.71(d, 1H, J=1.2Hz).
융점: 159-160℃
원소분석 C18H18N3O3F
계산치 (%) C: 62.97 H: 5.28 N: 12.24 F: 5.53
실측치 (%) C: 63.00 H: 5.24 N: 12.21 F: 5.65
(B-12-j) 4-[6-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-4-일]-3-히드록시-1-(2-히드록시에틸)-1,5-디히드로피롤-2-온
H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.50(m,2H), 3.59(m,2H), 4.29(s,2H), 4.85(bs,2H), 5.42(s,2H), 7.19-7.28(m, 3H), 7.50-7.58(m,2H), 8.75(m, 1H).
융점: 178-180℃
원소분석 C17H16N3O4F
계산치 (%) C: 59.13 H: 4.67 N: 12.17 F: 5.50
실측치 (%) C: 59.07 H: 4.64 N: 12.07 F: 5.55
(B-12-k) 4-[6-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-4-일]-3-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-1,5-디히드로피롤-2-온
H-NMR(CDCl3) δ: 3.35(s,3H), 3.59(t,2H,J=4.8Hz), 3.72(t,2H,J=4.8Hz), 4.23(s,2H), 5.43(s,2H), 6.48(d,1H, J=1.2Hz), 7.05-7.11(m, 2H), 7.40-7.46(m,2H), 8.71(d, 1H, J=1.2Hz).
융점: 153-154℃
원소분석 C18H18N3O4F
계산치 (%) C: 60.16 H: 5.05 N: 11.69 F: 5.29
실측치 (%) C: 60.17 H: 5.01 N: 11.64 F: 5.37
(B-12-l) 4-[6-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-4-일]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
H-NMR(DMSO-d6) δ: 4.11(s,2H), 5.42(s,2H), 7.18-7.28(m, 3H), 7.50-7.56(m,2H), 8.73(s,1H), 8.76(m, 1H).
융점: 194-196℃
원소분석 C15H12N3O3F
계산치 (%) C: 59.80 H: 4.01 N: 13.95 F: 6.31
실측치 (%) C: 59.53 H: 4.00 N: 13.83 F: 6.21
(B-12-m) 4-[6-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-4-일]-3-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로피롤-2-온
H-NMR(CDCl3) δ: 3.80(s,3H), 3.91(s,2H), 4.66(s,2H), 5.40(s,2H), 6.38(d,1H, J=1.2Hz), 6.87 및 7.20(ABq,2Hx2,J=8.4Hz), 7.02-7.09(m, 2H), 7.37-7.41(m,2H), 8.69(d, 1H, J=1.2Hz).
융점: 227-228℃
원소분석 C23H20N3O4Fㆍ0.1H2O
계산치 (%) C: 65.27 H: 4.81 N: 9.93 F: 4.49
실측치 (%) C: 65.06 H: 4.52 N: 9.94 F: 4.43
(B-12-n) 1-알릴-4-[6-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-4-일]-3-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온
H-NMR(CDCl3) δ: 4.05(s,2H), 4.16(m,2H), 5.20-5.23(m,1H), 5.26(m,1H), 5.43(s,2H), 5.75-5.90(m,1H), 6.48(d,1H, J=1.2Hz), 7.04-7.10(m, 2H), 7.37-7.44(m,2H), 8.71(d, 1H, J=1.2Hz).
융점: 167-168℃
원소분석 C18H16N3O3F
계산치 (%) C: 63.34 H: 4.72 N: 12.31 F: 5.57
실측치 (%) C: 63.43 H: 4.59 N: 12.37 F: 5.62
(B-12-o) 3-히드록시-4-[6-(2-이소프로필벤질옥시)-피리미딘-4-일]-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 240-241℃
원소분석 C19H21N3O3
계산치 (%): C, 67.24; H, 6.24; N, 12.38.
실측치 (%): C, 67.03; H, 6.07; N, 12.31.
NMR(CDCl3) δ: 1.28(6H, d, J=6.7Hz), 3.15(3H, s), 3.22(1H, m), 4.08(2H, s), 5.52(2H, s), 6.42(1H, s), 7.19-7.23(1H, m), 7.37-7.42(3H, m), 8.73(1H, s).
화합물 B-14
4-{6-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-4-일}-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00206
(B-13) 참고 (WO01/17968) 의 방법에 따라, 3-{6-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-4-일}-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르를 합성했다.
융점: 139-141℃
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.3Hz), 3.04(4H, s), 4.37(2H, q, J=7.3Hz), 6.39(1H, s), 6.86(1H, s), 6.93-6.99(2H, m), 7.10-7.18(2H, m), 8.95(1H, s).
(B-14) 상기의 화합물 B-13(100㎎, 0.33mmol) 의 용액에, 파라포름알데히드(20㎎, 0.66mmol) 및 메틸아민(0.66mmol. 30% 에탄올 용액) 을 연속해서 실온에서 2시간 동안 첨가했다. 반응물을 암모늄 클로라이드 수용액으로 급랭하고, 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 메틸 알콜로 세정하고 감압 하에서 건조하여 4-{6-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-4-일}-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(72㎎, 수율: 72%) 을 수득했다.
융점: 225-228℃
원소분석 C17H16FN3O2
계산치 (%): C, 65.17; H, 5.15; N, 13.41; F, 6.06.
실측치 (%): C, 65.03; H, 5.31; N, 13.37; F, 5.93.
NMR(CDCl3) δ: 3.06(3H, s), 3.16(2H, s), 4.08(2H, s), 6.78(1H, s), 6.94-7.00(2H, m), 7.10-7.15(2H, m), 9.01(1H, d, J=1.2Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(B-14-a) 4-{6-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-4-일}-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 225-228℃
원소분석 C19H20FN3O2
계산치 (%): C, 66.85; H, 5.91; N, 12.31; F, 5.57.
실측치 (%): C, 66.61; H, 6.10; N, 12.25; F, 5.43.
NMR(CDCl3) δ: 1.28(6H, d, J=6.7Hz), 3.06(4H, s), 4.05(2H, s), 4.57(1H, sept), 6.89(1H, d, J=1.2Hz), 6.91-6.99(2H, m), 7.00-7.16(2H, m), 9.02(1H, d, H=1.2Hz).
화합물 16
4-{6-[1-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-4-일}-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00207
(B-15) 참고 (WO01/17968) 의 방법에 따라, 3-{6-[1-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-4-일}-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르를 합성했다.
융점: 132-133℃
NMR(CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.0Hz), 2.95-3.15(5H, m), 4.33(2H, q, J=7.0Hz), 6.22(1H, s), 6.42(1H, d, J=1.4Hz), 6.85-7.00(8H, m), 8.97(1H, s).
(B-16) 상기의 화합물 B-15(100㎎, 0.24mmol) 의 디옥산(2㎖) 용액에, 파라포름알데히드(14㎎, 0.48mmol) 및 메틸아민(0.48mmol. 30% 에탄올 용액) 을 연속해서 실온에서 2시간 동안 첨가했다. 반응물을 암모늄 클로라이드 수용액으로 급랭하고, 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 디에틸 에테르로 세정하고, 이를 건조하여 4-{6-[1-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-4-일}-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온(60㎎, 수율: 59%) 을 수득했다.
융점: 162-164℃
원소분석 C24H21F2N3O2 0.2H2O
계산치 (%): C, 67.82; H, 5.07; N, 9.89; F, 8.94.
실측치 (%): C, 67.82; H, 5.09; N, 9.87; F, 8.79.
NMR(CDCl3) δ: 2.99-3.15(8H, m), 3.89(2H, s), 6.28(1H, s), 6.85-6.99(8H, m), 9.04(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(B-16-a)
4-{6-[1-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-4-일}-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 181-183℃
원소분석 C26H25F2N3O2
계산치 (%): C, 69.47; H, 5.61; N, 9.35; F, 8.45.
실측치 (%): C, 69.49; H, 5.65; N, 9.32; F, 8.32.
NMR(CDCl3) δ: 1.23(6H, d, J=6.7Hz), 3.00-3.20(5H, m), 3.87(2H, s), 4.53(1H, sept), 6.42(1H, s), 6.86-7.00(8H, m), 9.05(1H, s).
화합물 B-19
3-히드록시-1-메틸-4-(6-페녹시피리미딘-4-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00208
(B-17) (B-10) 의 합성 방법에 따라, 4-메틸-6-페녹시피리미딘을 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.50(3H, s), 6.72(1H, s), 7.13-7.17(2H, m), 7.25-7.31(1H, m), 7.42-7.47(2H, m), 8.68(1H, s).
(B-18) (B-11) 의 합성 방법에 따라, 2-히드록시-3-(6-페녹시피리미딘-4-일)아크릴산 에틸 에스테르를 기의 화합물 (B-17)로부터 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 4.37(2H, q, J=7.0Hz), 6.46(1H, s), 6.64(1H, s), 7.14-7.18(2H, m), 7.29-7.34(1H, m), 7.44-7.49(2H, m), 8.69(1H, s).
(B-19) (B-12) 의 합성 방법에 따라, 3-히드록시-1-메틸-4-(6-페녹시 피리미딘-4-일)-1,5-디히드로피롤-2-온을 상기의 화합물 (B-18) 을 합성했다.
융점: 235-236℃
원소분석 C15H13N3O3 0.3H2O
계산치 (%): C, 62.41; H, 4.75; N, 14.56.
실측치 (%): C, 62.48; H, 4.41; N, 14.49.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.02(3H, s), 4.20(2H, s), 7.21-7.32(3H, m), 7.39(1H, d, J=1.0Hz), 7.44-7.49(2H, m), 8.67(1H, d, J=1.0Hz).
화합물 B-22
N-[6-(4-히드록시-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일]-벤젠술폰아미드
Figure pat00209
(B-20) 참고 (WO01/17968)의 방법으로 합성한 4-클로로-6-메틸피리미딘 (128㎎, 1mmol) 의 DMSO (2ml) 용액에, 벤젠술폰 아미드(236㎎, 1.5mmol) 및 탄산칼륨(207㎎, 1.5mmol) 을 연속해서 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃ 에서 3시간 동안 가열했다. 반응물을 암모늄 클로라이드 수용액으로 급랭하고, 그 다음, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 연속해서 세정하고, 이를 건조하여 N-(6-메틸피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드(151㎎, 수율: 61%) 을 수득했다.
융점: 188-189℃
NMR(CDCl3) δ: 2.45(3H, s), 7.11(1H, s),7.45-7.63(3H, m), 7.92-7.95(2H, m), 8.71(1H, s).
(B-21) (B-11) 의 합성 방법에 따라, 3-(6-벤젠술포닐아미노피리미딘-4-일)-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르를 상기의 화합물 (B-20) 로부터 합성했다.
융점: 205-208℃
NMR(CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 4.37(2H, q, J=7.0Hz), 6.44(1H, s), 7.08(1H, s), 7.52-7.67(3H, m), 7.93-8.00(2H, m), 8.84(1H, s), 10.82(1H, bs), 13.81(1H, bs), 8.69(1H, s).
(B-22) (B-12) 의 합성 방법에 따라, N-[6-(4-히드록시-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-피리미딘-4-일]-벤젠술폰아미드를 상기의 화합물 (B-21) 로부터 합성했다.
융점: >300℃
원소분석 C15H14N4O4S 0.9H2O
계산치 (%): C, 49.69; H, 4.39; N, 15.45; S, 8.84.
실측치 (%): C, 49.67; H, 4.17; N, 15.32; S, 8.82.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.00(3H, s), 4.12(2H, s), 7.54-7.65(3H, m), 7.69(1H, s), 7.90(2H, m), 8.53(1H, s).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(B-22-a) N-[6-(4-히드록시-1-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드
융점: 255-260℃
원소분석 C17H18N4O4S 0.5H2O
계산치 (%): C, 53.25; H, 4.99; N, 14.61; S, 8.36.
실측치 (%): C, 53.55; H, 4.72; N, 14.61; S, 8.09.
NMR(DMSO-d6) δ: 1.18(6H, d, J=6.7Hz), 4.05(2H, s), 4.25(1H, m), 7.52-7.62(4H, m), 7.89-7.92(2H, m), 8.48(1H, s).
화합물 B-25
3-히드록시-1-메틸-4-(5-페녹시피리딘-2-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00210
(B-23) 참고 (J. Am. Chem. Soc. 1997,119(43),10539-10540) 의 방법에 따라, 2-메틸-5-페녹시피리딘를 6-메틸피리딘-3-올 및 요오도벤젠으로 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.54(3H, s), 6.67-7.01(2H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.31-7.38(2H, m), 8.30(1H, d, J=2.7Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸피리딘
NMR(CDCl3) δ: 2.54(3H, s), 6.94-7.07(4H, m), 7.11(1H, d, J=8.4Hz), 7.18(1H, dd, J=2.8, 5.6Hz), 8.26(1H, d, J=2.8Hz).
(B-24) 참고 (WO01/17968) 의 방법에 따라, 2-히드록시-3-(5-페녹시 피리딘-2-일)아크릴산 에틸 에스테르를 상기의 화합물 B-23 으로 합성했다.
융점: 73-75℃
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 6.58(1H, s), 7.04-7.08(2H, m), 7.17-7.22(2H, m), 7.35-7.43(3H, m), 8.24(1H, d, J=2.7Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
3-[5-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르
융점: 99-101℃
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 6.58(1H, s), 7.01-7.13(4H, m), 7.21(1H, d, J=8.9Hz), 7.33(1H, dd, J=2.7, 8.5Hz), 8.22(1H, d, J=2.7Hz).
(B-25) (B-12) 의 합성 방법에 따라, 3-히드록시-1-메틸-4-(5-페녹시피리딘-2-일)-1,5-디히드로피롤-2-온을 상기의 화합물 (B-24) 로부터 합성했다.
융점: 200-202℃
원소분석 C16H14N2O3 0.2H2O
계산치 (%): C, 67.22; H, 5.08; N, 9.80.
실측치 (%): C, 67.22; H, 4.97; N, 9.74.
NMR(CDCl3) δ: 3.15(3H, s), 4.15(2H, s), 7.03-7.07(2H, m), 7.15-7.22(2H, m), 7.36-7.43(3H, m), 8.32(1H, d, J=2.3Hz).
하기의 화합물을 상기의 방법으로 합성했다.
(B-25-a) 3-히드록시-1-이소프로필-4-(5-페녹시피리딘-2-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 181-183℃
원소분석 C18H18N2O3 0.2H2O
계산치 (%): C, 68.86; H, 5.91; N, 8.92.
실측치 (%): C, 68.65; H, 5.65; N, 8.89.
NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=6.7Hz), 4.12(2H, s), 4.57(1H, sept), 7.02-7.07(2H, m), 7.17-7.28(2H, m), 7.37-7.43(3H, m), 8.32(1H, dd, J=0.6, 2.7Hz).
(B-25-b) 4-[5-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 229-230℃
원소분석 C16H13FN2O3
계산치 (%): C, 64.00; H, 4.36; N, 9.33; F, 6.33.
실측치 (%): C, 63.90; H, 4.27; N, 9.32; F, 6.13.
NMR(CDCl3) δ: 3.15(3H, s), 4.16(2H, s), 7.01-7.13(4H, m), 7.19(1H, d, J=8.9Hz), 7.35(1H, dd, J=2.7, 8.5Hz), 8.30(1H, d, J=2.7Hz).
(B-25-c) 4-[5-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점: 178-179℃
원소분석 C18H17FN2O3
계산치 (%): C, 65.84; H, 5.22; N, 8.49; F, 5.79.
실측치 (%): C, 65.63; H, 5.14; N, 8.49; F, 5.58.
NMR(CDCl3) δ: 1.28(6H, d, J=7.0Hz), 4.12(2H, s), 4.56(1H, sept), 7.00-7.13(4H, m), 7.27(1H, d, J=8.9Hz), 7.35(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.30(1H, dd, J=0.6, 2.7Hz).
화합물 B-29
4-[5-(4-플루오로벤질)-피리딘-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00211
(B-26) 5-히드록시-2-메틸피리딘(10.9g, 100mmol) 및 피리딘(12.2㎖, 150 mmol) 의 메틸렌 클로라이드(100㎖) 용액에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(18.5㎖, 120mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이에 메틸 알콜(2㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(150㎖)로 연속해서 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=9:1-4:1) 로 정제하여 2-메틸-5-(트리플루오로메탄술포닐옥시)피리딘(23.0g, 수율: 95%) 을 수득했다.
(B-27) 상기의 화합물 B-26(10.4g, 43.2 mmol) 의 테트라히드로푸란(130㎖) 용액에, 참고(J. Org. Chem., 1994, 59, p2671) 의 방법으로 합성한 테트라히드로푸란 (65 mmol) 중 4-플루오로벤질아연브로마이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.4g) 을 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 이에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 그 다음, 불용성 생성물을 셀라이트로 여과했다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 다음, 물로 세정했다. 에틸 아세테이트 용액을 1N 염산으로 추출하고, 그 다음, 염산 추출물을 2N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화했다. 알칼리 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 다음, 세정, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 5-(4-플루오로벤질)-2-메틸피리딘(5.42g, 수율: 62%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.53 (3H, s), 3.91 (2H, s), 6.96 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.06-7.15 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J=8.1Hz, 1.5Hz), 7.36 (1H, d, J=1.5Hz).
(B-28) 상기의 화합물 B-27(2.88g, 14.3 mmol) 의 테트라히드로푸란(30㎖) 용액에, n-부틸리튬 용액(15.7mmol) 를 -78℃ 에서 적가하고, 옥살산 디에틸(6.27g, 42.9mmol) 를 거기에 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음, 0℃ 에서 30분 동안 교반했다. 반응물을 암모늄 클로라이드 수용액으로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 n-헥산으로 세정하고, 이를 건조하여 3-[5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일]-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르(2.72g, 수율: 63%) 을 수득했다.
융점: 94-96℃
원소분석 C17H16FNO3
계산치 (%): C, 67.76; H, 5.35; N, 4.65; F, 6.31.
실측치 (%): C, 67.83; H, 5.21; N, 4.63; F, 6.13.
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 3.96(2H, s), 4.36(2H, q, J=7.1Hz), 6.56(1H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.11-7.18(3H, m), 7.51(1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 8.29(1H, d, J=2.0Hz).
(B-29)　상기의 화합물 B-28（151㎎, 0.50mmol) 의 디옥산（7.5㎖) 용액에, 파라포름알데히드（40㎎, 1.0mmol) 및 메틸아민（1.0mmol. 40%메틸 알콜 용액) 를 연속해서 첨가하고, 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고, 암모늄 클로라이드 수용액, 물 및 클로로포름을 거기에 첨가하고, 그 다음, 여과했다. 여과물을 세정, 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 석출한 결정을 2-프로필 알콜로부터 재결정화하고, 진공에서 건조시켜 4-[5-(4-플루오로벤질)-피리딘2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온（55㎎, 수율: 37%) 을 수득했다.
융점：204-206℃
원소분석 C17H15FN2O2
계산치 (%) : C, 68.45; H, 5.07; N, 9.39; F, 6.37.
실측치 (%) : C, 68.14; H, 5.14; N, 9.09; F, 6.00.
NMR(CDCl3) δ: 3.14(3H, s), 3.97(2H, s), 4.12(2H, s), 6.98-7.16(5H, m), 7.53(1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 8.37(1H, d, J=1.5Hz).
하기의 화합물을 상기와 마찬가지로 제조했다.
(B-29-a)　4-[5-(4-플루오로벤질)-피리딘2-일]-3-히드록실-이소프로필-1,5-디히드로-피롤-2-온
융점：162-164℃
원소분석 C19H19FN2O2
계산치 (%) : C, 69.92; H, 5.87; N, 8.58; F, 5.82.
실측치 (%) : C, 69.77; H, 5.81; N, 8.57; F, 5.58.
NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=6.7Hz), 3.98(2H, s), 4.08(2H, s), 4.57(1H, sept, J=6.7Hz), 6.98-7.16(5H, m), 7.53(1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 8.37-8.38 (1H, m).
(B-29-b) 4-[5-(4-플루오로벤질)-피리딘2-일]-3-히드록실-(2-히드록시에틸)-1,5-디히드로피롤2-온
융점：202-204℃
원소분석 C18H17FN2O3
계산치 (%) : C, 65.84; H, 5.22; N, 8.53; F, 5.79.
실측치 (%) : C, 60.49; H, 4.89; N, 7.66; F, 5.09.
NMR(CDCl3) δ: 3.70(2H, t, J=5.1Hz), 3.90(2H, t, J=5.0Hz), 3.98(2H, s), 4.27(2H, s), 6.98-7.04(3H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.53(1H, dd, J=1.9, 8.9Hz), 8.37(1H, d, J=1.9Hz).
(B-29-c)　4-[5-(4-플루오로벤질)-피리딘2-일]-3-히드록실-(2-메톡시에틸)-1,5-디히드로피롤2-온
융점：202-204℃
원소분석 C20H23FN2O3
계산치 (%) : C, 67.02; H, 6.47; N, 7.82; F, 5.30.
실측치 (%) : C, 66.23; H, 5.52; N, 8.02; F, 5.33.
NMR(CDCl3) δ: 3.35(3H, s), 3.60(2H, t, J=4.9Hz), 3.73(2H, t, J=4.9Hz), 3.97(2H, s), 4.26(2H, s), 6.98-7.05(3H, m), 7.11-7.15(2H, m), 7.52(1H, dd, J=2.3, 8.1Hz), 8.37(1H, d, J=1.4Hz).
(B-29-d)　4-[5-(4-플루오로벤질)-피리딘-2-일]-3-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：164-166℃
원소분석 C24H21FN2O3
계산치 (%) : C, 71.27; H, 5.23; N, 6.93; F, 4.70.
실측치 (%) : C, 70.28; H, 5.15; N, 6.93; F, 4.38.
NMR(CDCl3) δ: 3.79(3H, s), 3.94(2H, s), 3.96(2H, s), 4.66(2H, s), 6.85-6.89(2H, m), 6.96-7.02(3H, m), 7.08-7.13(2H, m), 7.20-7.25(2H, m), 7.46(1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 8.34(1H, d, J=2.3Hz).
화합물 B-34
4-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피리딘-2-일}-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00212
(B-30)　THF（20㎖) 중 디이소프로필아민（5.06g, 50mmol) 의 용액에, n-부틸리튬 용액（50mmol) 0℃ 에서 첨가했다. 5분 동안 교반한 후, THF（10㎖) 중 2,4-디메틸피리딘（5.35g, 50mmol)의 용액을 거기에 -78℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 -78℃ 에서 30분 동안 교반하고, 10℃ 으로 따뜻하게 하고, 4-플루오로벤즈알데히드（6.8g, 55mmol) 를 거기에 첨가하고, 따라서 온도는 35℃ 로 상승되었다. 10분 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피리딘4-일)에탄올（6.2g, 수율: 54%) 을 수득했다.
(B-31)　THF（20㎖) 중 상기의 화합물 B-30（6.15g, 26.6mmol), 트리에틸아민（4.03g, 39.9mmol), 및 디메틸아미노피리딘（200㎎, 1.6mmol) 의 용액에, 아세트산 무수물（4.07g, 36mmol) 를 빙냉 하에서 적가했다.
45분 동안 교반한 후, 빙수를 첨가하여 반응을 종결하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켜서 아세트산 1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸피리딘-4-일)에틸에스테르（7.25g, 수율: 99%) 을 수득했다.
(B-32)　에탄올 (250㎖) 중 상기의 화합물 B-31（7.25g, 26.5mmol)의 용액에, 트리에틸아민（5.37g, 53mmol) 및 10% 팔라듐-탄소（1g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 교반했다. 팔라듐-탄소를 제거한 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트) 로 정제하여 4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리딘 (5.23g, 수율: 92%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.52(3H, s), 2.90-3.00(4H, m), 6.88(1H, dd, J=5.5, 1.2Hz), 6.90-7.00(3H, m), 7.04-7.14(2H, m), 8.37(1H, d, J=5.1Hz).
(B-33)　THF（10㎖) 중 이소프로필아민（1.01g, 10mmol)의 용액에, n-부틸리튬 용액（10mmol) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물 5분 동안 교반한 후, THF（5㎖) 중 B-32（2.15g, 10mmol) 의 용액을 -78℃ 에서 적가하고, 그 다음, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 옥살산 디에틸（5.84g, 40mmol) 를 45분 동안 교반하면서 적가했다. 혼합물을 추가로 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트) 로 정제하여 3-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피리딘-2-일}-2-히드록시아크릴산 에틸에스테르（224㎎, 수율: 11%) 을 수득했다.
융점：129-130℃
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=6.9Hz), 2.92(4H, s), 4.36(2H, q, J=6.9), 6.48(1H, s), 5.47(2H, s), 6.90-7.04(3H, m), 7.04-7.14(2H, m), 8.25(1H, d, J=5.1Hz).
원소분석 C18H18NFO3
계산치 (%) : C, 68.56; H, 5.75; N, 4.44; F, 6.02.
실측치 (%) : C, 68.85; H, 5.55; N, 4.57; F, 5.93.
(B-34) 디옥산（3㎖) 중　상기의 화합물 B-33（200㎎, 0.635mmol) 및 95% 파라포름알데히드（52㎎, 1.73mmol) 의 용액에, 30% 메틸아민 에탄올 용액（250㎕) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 30분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액를 거기에 첨가하여 반응을 종결하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 디에틸 에테르로 세정하여 4-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피리딘-2-일}-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온（108㎎, 수율: 55%) 을 수득했다.
융점：167-168℃
NMR(CDCl3) δ: 2.92(4H, s), 3.15(3H, s), 4.07(2H, s), 6.74(1H, s), 6.93(1H, dd, J=5.7, 2.1Hz), 6.98(2H, t, J=8.4Hz), 7.08-7.14(2H, m), 8.33(1H, d, J=6.7Hz).
원소분석 C18H17N2FO2
계산치 (%) : C, 69.22; H, 5.49; N, 8.97; F, 6.08.
실측치 (%) : C, 69.08; H, 5.39; N, 8.58; F, 6.00.
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-34-a)　4-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피리딘-2-일}-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：167-168℃
NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=6.6Hz), 2.93(4H, s), 4.03(2H, s), 4.58(1H, m), 6.82(1H, s), 6.93(1H, dd, J=6.0, 1.5Hz), 6.98(2H, t, J=8.7Hz), 7.05-7.14(2H, m), 8.35(1H, d, J=6.0Hz).
원소분석 C20H21N2FO2
계산치 (%) : C, 70.57; H, 6.22; N, 8.23; F, 5.58.
실측치 (%) : C, 70.10; H, 6.10; N, 8.11; F, 5.50.
화합물 B-38
4-[5-(4-플루오로벤질옥시)-피리딘-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00213
(B-35)　참고 (J. Med. Chem.20,1258,1977) 에 따라, 5-(4-플루오로벤질옥시)-피리딘-2-카르보알데히드를 합성했다.
(B-36) 참고 (Tetrahedron　Lett. 25, 3529, 1984) 에 따라 제조한 (디메톡시포스포릴) -（2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐옥시) - 아세트산 메틸 에스테르（1.91g, 4.76mmol) 을 함유하는 THF（50㎖) 용액에, 리튬 비스트리메틸실릴아민（1M-THF 용액, 5.62mmol) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상기의 화합물 B-35（1g, 4.3mmol)를 서서히 거기에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 0℃ 로 따뜻하게 하고, 추가로r 30분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트헥산=1:1) 로 정제하여 3-[5-(4-플루오로벤질옥시)-피리딘-2-일]-2-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐옥시)-아크릴산 메틸 에스테르（1.096g, 50%) 을 수득했다.
(B-37)　메틸 알콜（25㎖) 중 상기의 화합물 B-36（1.2g, 2.36mmol) 의 용액에, 메톡시드 (910㎎, 4.72mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 3-[5-(4-플루오로벤질옥시)-피리딘2-일]-2-히드록시아크릴산 메틸 에스테르（233㎎, 수율: 32%) 을 수득했다.
융점： 131-132℃
NMR(CDCl3) δ: 3.89(3H, s), 5.10(2H, s), 6.56(1H, s), 7.10(2H, t, J=8.4Hz), 7.18(1H, d, J=8.4Hz), 7.33(1H, dd, J=8.4,2.7Hz), 7.36-7.45(2H, m), 8.13(1H, d, J=2.7Hz).
원소분석 C16H14NFO4
계산치 (%) : C, 60.36; H, 4.65; N, 4.62; F, 6.26.
실측치 (%) : C, 60.63; H, 4.57; N, 4.66; F, 6.06.
(B-38) 디옥산（5㎖) 중　상기의 화합물 B-37（150㎎, 0.495mmol) 및 95% 파라포름알데히드（40㎎, 1.33mmol) 의 용액에, 30% 메틸아민-에탄올 용액（150㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 디에틸 에테르로 세정하여 4-[5-(4-플루오로벤질옥시)-피리딘-2-일]-3-히드록실-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온（70㎎, 수율: 45%) 을 수득했다.
융점：210-211℃
NMR(CDCl3) δ: 3.14(3H, s), 4.11(2H, s), 5.10(2H, s), 7.10(2H, t, J=8.7Hz), 7.11(1H, d, J=8.4Hz), 7.32(1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 7.41(2H, dd, J=8.7, 5.4Hz), 8.29(1H, d, J=3.0Hz).
원소분석 C17H15N2FO3
계산치 (%) : C, 64.96; H, 4.81; N, 8.91; F, 6.04.
실측치 (%) : C, 64.68; H, 4.77; N, 8.78; F, 5.81.
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-38-a)　4-[5-(4-플루오로벤질옥시)-피리딘-2-일]-3-히드록실-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：195-196℃
NMR(CDCl3) δ: 1.26(6H, d, J=6.6), 4.09(2H, s), 4.56(1H, m), 5.10(2H, s), 7.10(2H, t, J=8.7Hz), 7.20(1H, d, J=8.7Hz), 7.32(1H, dd, J=8.7, 3.0Hz), 7.41(2H, dd, J=8.4, 5.4Hz), 8.30(1H, d, J=3.0Hz).
원소분석 C19H19N2FO3
계산치 (%) : C, 66.66; H, 5.59; N, 8.18; F, 5.55.
실측치 (%) : C, 66.46; H, 5.61; N, 8.20; F, 5.54.
화합물 B-42
4-[5-(4-플루오로페닐술파닐)-피리딘-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00214
(B-39)　6-메틸피리딘-3-올을 사용하여, J. Org. Chem. 1967,32,1607 을 참고로 하여 5-브로모-2-메틸피리딘을 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.51(3H, s), 7.05(1H, d, J=8.3Hz), 7.68(1H, d, J=2.5, 8.3Hz), 8.55(1H, d, J=2.3Hz).
(B-40) 테트라히드로푸란（100㎖) 중　상기의 화합물 B-39（6.0g, 35mmol) 의 용액에, n-부틸리튬（35mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 그 다음, Tetrahedron Lett. 1990,31,5007 에 따라 합성한 4-플루오로페닐디술파이드 (8.9g, 35mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 물을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산에틸 아세테이트=6:1) 로 정제하여 5-(4-플루오로페닐술파닐)-2-메틸피리딘（2.8g, 수율: 34%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.54(3H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.09(1H, d, J=8.1Hz), 7.31-7.36(2H, m), 7.49(1H, dd, J=2.3, 8.1Hz), 8.46(1H, d, 2.3Hz).
(B-41)　상기의 화합물 B-40 을 사용하여, (B-11) 의 방법에 따라, 3-[5-(4-플루오로페닐술피닐)-피리딘-2-일]-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르를 합성했다.
융점：96-98℃
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 6.54(1H, s), 7.06-7.13(3H, m), 7.42-7.46(2H, m), 7.55(1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 8.32(1H, d, J=2.4Hz).
(B-42)　상기의 화합물 B-41 을 사용하여, (B-12) 의 방법에 따라, 4-[5-(4-플루오로페닐술피닐)-피리딘-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 합성했다.
융점：210-212℃
원소분석 C16H13FN2O2S
계산치 (%) : C, 60.75; H, 4.14; N, 8.86; F, 6.01; S, 10.14.
실측치 (%) : C, 60.44; H, 4.01; N, 8.66; F, 5.75; S, 9.97.
NMR(CDCl3) δ: 1.14(3H, s), 4.11(2H, s), 7.02-7.11(3H, m), 7.41-7.46(2H, m), 7.58(1H, dd, J=2.3, 8.2Hz), 8.38(1H, d, J=1.6Hz).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-42-a)　4-[5-(4-플루오로페닐술피닐)-피리딘-2-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：163-164℃
원소분석 C18H17FN2O2S
계산치 (%) : C, 62.77; H, 4.98; N, 8.13; F, 5.52; S, 9.31.
실측치 (%) : C, 62.62; H, 4.74; N, 7.98; F, 5.28; S, 9.10.
NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=6.9Hz), 4.08(2H, s), 4.56(1H, sept), 7.05-7.11(2H, m), 7.13(1H, dd, J=0.6, 8.3Hz), 7.39-7.45(2H, m), 7.59(1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 8.38(1H, dd, J=0.6, 2.3Hz).
화합물 B-44
4-[5-(4-플루오로벤젠술피닐)-피리딘-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00215
(B-43)　클로로포름（6㎖) 중 B-41（640㎎, 2mmol)의 용액에, mCPBA（690㎎, 4mmol) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 30분 교반 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 이를 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 3-[5-(4-플루오로벤젠술피닐)-피리딘-2-일]-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르（400㎎, 수율: 60%) 을 수득했다.
융점：148-150℃
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 6.58(1H, s), 7.20-7.26(2H, m), 7.29(1H, d, J=8.4Hz), 7.66-7.71(2H, m), 7.93(1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 8.64(1H, d, J=2.3Hz).
(B-44)　상기의 화합물 B-43 을 사용하여, B-12 의 방법에 따라, 4-[5-(4-플루오로벤젠술피닐)-피리딘-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 합성했다.
융점：228-230℃
원소분석 C16H13FN2O3S
계산치 (%) : C, 57.82; H, 3.94; N, 8.43; F, 5.72; S, 9.65.
실측치 (%) : C, 57.56; H, 3.74; N, 8.20; F, 5.52; S, 9.49.
NMR(CDCl3) δ: 3.16(3H, s), 4.16(2H, s), 7.19-7.26(2H, m), 7.30(1H, dd, J=0.9, 8.5Hz), 7.66-7.71(2H, m), 8.02(1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 8.67(1H, dd, J=0.9, 2.4Hz).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-44-a)　4-[5-(4-플루오로벤젠술피닐)-피리딘-2-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：205-207℃
원소분석 C18H17FN2O3S
계산치 (%) : C, 59.99; H, 4.75; N, 7.77; F, 5.27; S, 8.90.
실측치 (%) : C, 59.75; H, 4.57; N, 7.58; F, 5.08; S, 8.84.
NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=7.0Hz), 4.12(2H, s), 4.56(1H, sept), 7.19-7.26(2H, m), 7.38(1H, d, J=8.5Hz), 7.65-7.71(2H, m), 8.01(1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 8.67(1H, dd, J=0.9, 2.4Hz).
화합물 B-55
4-[5-(4-플루오로벤질)-피리미딘-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00216
(B-45)　J.Org.Chem. vol. 64, No.3, (1999), p992, experimental(25) 에 따라, 4-플루오로벤질브로마이드 및 디-t-부틸 말로네이트를 사용하여, 2-(4-플루오로벤질)-말론산 t-부틸 에스테르를 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.41(18H, s), 3.09(2H, d, J=7.9Hz), 3.42(1H, t, J=7.9Hz), 6.93-6.98(2H, m), 7.15-7.19(2H, m).
(B-46) 디클로로메탄（15㎖) 중 상기의 화합물 B-45（16.4g, 50.6 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산（15㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸에테르 및 n-헥산으로 재결정화하여 2-(4-플루오로벤질)말론산（8.90g, 수율: 83%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.13(2H, d, J=7.6Hz), 3.60(1H, t, J=7.8Hz), 6.95-7.01(2H, m), 7.22-7.27(2H, m).
(B-47)　Collection Czechoslov.Chem.Commun. vol.32 (1967), p3792-3793 에 따라, 상기의 화합물 B-46 을 사용하여, 3-디메틸아미노-2-(4-플루오로벤질)-프로펜알을 합성했다.
(B-48) 메틸 알콜（5㎖) 중　상기의 화합물 B-47（1.42g, 7.5 mmol) 및 아세토아미드 히드로클로라이드（1.42g, 15mmol) 의 용액에, 메틸 알콜（15㎖) 중 소듐 메틸레이트의 용액을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 거기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=1:2∼1:3) 으로 정제하여 5-(4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘（956㎎, 수율: 69%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.71(3H, s), 3.90(2H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.12-7.15(2H, m), 8.46(2H, s).
(B-49) 피리딘（22㎖) 중　상기의 화합물 B-48（3.01g, 15 mmol) 의 용액에, 셀레늄 디옥시드（11.0g, 99 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 17.5 시간 동안 환류했다. 클로로포름 및 물을 거기에 첨가하고, 셀라이트 여과를 수행했다. 여과물을 세정, 건조한 다음, 용매를 증발시켜 미정제 5-(4-플루오로벤질)-피리미딘-2-카르복실산 (3.57g) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.07(2H, s), 6.99-7.06(2H, m), 7.13-7.18(2H, m), 8.83(2H, s).
(B-50) 테트라히드로푸란（43㎖) 중　상기의 미정제 생성물 B-49（3.57g) 의 용액에, 에틸에테르 (30mmol) 중 디아조메탄의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 10분 동안 교반했다. 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 10분 동안 교반했다. 아세트산을 거기에 빙냉 하에서 첨가하고, 이를 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=2:3) 으로 정제하여 5-(4-플루오로벤질)-피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르（1.98g, 수율: 54%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.05(2H, s), 4.07(3H, s), 7.01-7.06(2H, m), 7.12-7.17(2H, m), 8.75(2H, s).
(B-51) 테트라히드로푸란（26㎖) 및 t-부탄올（13㎖) 중 상기의 화합물 B-50（1.98g, 8.04mmol) 의 용액에, -30℃ 에서 소듐 보로히드라이드（338㎎, 8.04mmol) 를 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 4시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트 = 1:2) 로 정제하여 [5-(4-플루오로벤질)-피리미딘-2-일]-메틸 알콜（470㎎, 수율: 27%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.05(2H, s), 4.07(3H, s), 7.01-7.06(2H, m), 7.12-7.17(2H, m), 8.75(2H, s).
(B-52) 메틸렌 클로라이드（5㎖) 중　옥살릴 클로라이드（281㎕, 3.23mmol) 의 용액에, 메틸렌 클로라이드（1㎖) 중 디메틸술폭시드（457㎕, 6.45mmol) 의 용액을 -78℃ 에서 10분 동안 교반하면서 적가했다. 메틸렌 클로라이드（1.5㎖) 중 상기의 화합물 B-51（470㎎, 2.15mmol) 의 용액을 거기에 30분 동안 교반하면서 적가했다. 트리에틸아민（1.79㎖, 12.9mmol) 를 혼합물에 적가하고, 이를 0℃ 로 따뜻하게 하고, 30분 동안 교반했다. 용액을 클로로포름으로 희석하고, 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=1:2) 로 정제하여 5-(4-플루오로벤질)-피리미딘-2-카르보알데히드（337㎎, 수율: 72%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.08(2H, s), 7.01-7.07(2H, m), 7.15-7.20(2H, m), 8.81(2H, s), 10.09(1H, s).
(B-53)　리튬비스(트리메틸실릴)아미드 용액（1.87㎖) 의 용액에, -78℃ 에서 Tetrahedron　Lett.25,3529,1984 에 따라 제조한 (디메톡시포스포릴)-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐옥시)-아세트산 메틸 에스테르（688㎎, 1.71mmol) 를 함유하는 테트라히드로푸란（2㎖) 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반했다. 테트라히드로푸란（2㎖) 중 상기의 화합물 B-52（337㎎, 1.56mmol) 의 용액을 거기에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이를 0℃ 로 따뜻하게 하고, 30분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 3-[5-(4-플루오로벤질)-피리미딘-2-일]-2-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐옥시)-아크릴산 메틸 에스테르（500㎎, 수율: 66%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.98(6H, s), 3.76(2H, s), 3.94(3H, s), 6.88(1H, s), 6.99-7.04(2H, m), 7.10-7.16(2H, m), 8.52(2H, s).
(B-54) 메틸 알콜（12㎖) 중　상기의 화합물 B-53（380㎎, 0.77mmol) 의 용액에, 메탄올 (376㎕) 중 소듐 메틸레이트의 용액을 빙냉 하에서 첨가하고, 이를 실온으로 따뜻하게 하고, 30분 동안 교반했다. 트리에틸아민（1.79㎖, 12.9mmol) 를 적가하고, 혼합물을 0℃ 로 따뜻하게 하고, 30분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 하에서 건조하여 3-[5-(4-플루오로벤질)-피리미딘-2-일]-2-히드록시아크릴산 메틸에스테르（129㎎, 수율: 58%) 을 수득했다.
융점：132-134℃
원소분석 C15H13FN2O3
계산치 (%) : C, 62.50; H, 4.55; N, 9.72; F, 6.59.
실측치 (%) : C, 60.81; H, 4.55; N, 9.69; F, 6.42.
NMR(CDCl3) δ: 3.91(3H, s), 3.97(2H, s), 6.75(1H, s), 7.01-7.06(2H, m), 7.13-7.18(2H, m), 8.54(2H, s).
(B-55) (B-12) 의 방법에 따라, 4-[5-(4-플루오로벤질)-피리미딘-2-일]-3-히드록실-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 수득했다.
융점：163-165℃
원소분석 C16H14FN3O2
계산치 (%) : C, 64.21; H, 4.71; N, 14.04; F, 6.35.
실측치 (%) : C, 63.05; H, 4.82; N, 13.48; F, 6.07.
NMR(CDCl3) δ: 3.16(3H, s), 3.97(2H, s), 4.22(2H, s), 7.01-7.06(2H, m), 7.13-7.18(2H, m), 8.53(2H, s).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-55-a)　4-[5-(4-플루오로벤질)-피리미딘-2-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：155-157℃
원소분석 C18H18FN3O2
계산치 (%) : C, 66.04; H, 5.54; N, 12.84; F, 5.80.
실측치 (%) : C, 65.09; H, 5.44; N, 12.35; F, 5.67.
NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=6.7Hz), 3.97(2H, s), 4.19(2H, s), 4.58(1H, sept, J=6.9Hz), 7.01-7.06(2H, m), 7.13-7.17(2H, m), 8.53(2H, s).
화합물 B-59
3-히드록시-1-메틸-4-(5-페녹시피리미딘-2-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00217
(B-56)　J. Med. Chem. 1980,23,1016 에 따라, 3-디메틸아미노-2-페녹시프로펜알을 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.10(6H, s), 6.57(1H, s), 6.93-6.99(3H, m), 7.24-7.30(2H, m), 8.83(1H, s).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
3-디메틸아미노-2-(4-플루오로페녹시)-프로펜알
NMR(CDCl3) δ: 3.11(6H, s), 6.57(1H, s), 6.86-6.98(4H, m), 8.81(1H, s).
(B-57) 메틸 알콜（200㎖) 중 상기의 화합물 B-56（17.9g, 97mmol) 및 아세토아미딘 히드로클로라이드（17.7g, 187mmol) 의 용액에, 소듐 메톡시드（562mmol) 를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류했다. 암모늄 클로라이드（20g) 를 거기에 첨가하고 실온에서 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물에 클로로포름（200㎖) 을 첨가하고, 그 다음, 불용성 생성물을 여과 제거했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트) 로 정제하여 2-메틸-5-페녹시피리미딘（13.2g, 수율: 76%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.73(3H, s), 7.01-7.05(2H, m), 7.16-7.21(1H, m), 7.36-7.42(2H, m), 8.40(2H, s).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
5-(4-플루오로페녹시)-2-메틸피리미딘
NMR(CDCl3) δ: 2.72(3H, s), 6.99-7.12(4H, m), 8.37(2H, s).
(B-58) 상기의 화합물 B-57 을 사용하여, (B-11) 의 방법에 따라, 2-히드록시-3-(5-페녹시피리미딘-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르를 합성했다.
융점：52-53℃
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.3Hz), 4.37(2H, q, J=7.3Hz), 6.78(1H, s), 7.07-7.11(2H, m), 7.24-7.28(1H, m), 7.41-7.46(2H, m), 8.47(2H, s).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
3-[5-(4-플루오로페녹시)-피리미딘-2-일]-2-히드록시-아크릴산 에틸 에스테르
융점：92-93℃
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.3Hz), 4.37(2H, q, J=7.3Hz), 6.78(1H, s), 7.05-7.16(4H, m), 8.44(2H, s).
(B-59)　상기의 화합물 B-58 을 사용하여, (B-12) 에 따라, 3-히드록시-1-메틸-4-(5-페녹시피리미딘-2-일)-1,5-디히드로피롤-2-온을 합성했다.
융점：207-208℃
원소분석 C15H13N3O3
계산치 (%) : C, 63.60; H, 4.63; N, 14.83.
실측치 (%) : C, 63.53; H, 4.47; N, 14.82.
NMR(CDCl3) δ: 3.17(3H, s), 4.23(2H, s), 7.07-7.10(2H, m), 7.22-7.27(1H, m), 7.41-7.46(2H, m), 8.47(2H, s).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-59-a)　3-히드록실-이소프로필-4-(5-페녹시피리미딘-2-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：164-165℃
원소분석 C17H17N3O3 0.2H2O
계산치 (%) : C, 64.83; H, 5.57; N, 13.34.
실측치 (%) : C, 64.98; H, 5.48; N, 13.22.
NMR(CDCl3) δ: 1.28(6H, d, J=7.0Hz), 4.20(2H, s), 4.59(1H, sept), 7.05-7.10(2H, m), 7.22-7.27(1H, m), 7.40-7.47(2H, m), 8.47(2H, s).
(B-59-b) 4-[5-(4-플루오로페녹시)-피리미딘-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：230-232℃
원소분석 C15H12FN3O3
계산치 (%) : C, 59.80; H, 4.01; N, 13.95; F, 6.31.
실측치 (%) : C, 59.60; H, 3.89; N, 13.81; F, 6.05.
NMR(CDCl3) δ: 3.17(3H, s), 4.22(2H, s), 7.04-7.16(4H, m), 8.44(2H, s).
(B-59-c) 4-[5-(4-플루오로페녹시)-피리미딘-2-일]-3-히드록시-1-이소프로필 -1,5-디히드로피롤-2-온
융점：165-166℃
원소분석 C17H16FN3O3
계산치 (%) : C, 62.00; H, 4.90; N, 12.76; F, 5.77.
실측치 (%) : C, 62.00; H, 4.91; N, 12.71; F, 5.51.
NMR(CDCl3) δ: 1.28(6H, d, J=7.0Hz), 4.19(2H, s), 4.59(1H, m), 7.04-7.16(4H, m), 8.45(2H, s).
화합물 B-64
4-(4-벤질옥시피리미딘-2-일)-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00218
(B-60) 에탄올（130㎖) 중 3-에톡시아크릴산 에틸 에스테르（12.95g, 89.82mmol) 및 아세토아미딘 히드로클로라이드（25.44g, 269.1mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 (37.23g, 269.4mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 환류했다. 여과 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 석출한 결정을 클로로포름으로 세정하고, 감압 하에서 건조하여 미정제 2-메틸-3H-피리미딘-4-온을 수득했다.
(B-61)　미정제 상기의 화합물 B-60 에, 옥시염화인（60㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1.5시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물에 얼음（120g) 을 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 5N 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 희석하고, 4N 염산 에틸 아세테이트 용액（20㎖) 을 거기에 첨가했다. 석출한 결정을 에틸 아세테이트로 세정하고 감압 하에서 건조하여 4-클로로-2-메틸피리미딘 히드로클로라이드（8.08g, 수율: 55%) 을 수득했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 2.62(3H, s), 7.55(1H, d, J=5.7Hz), 8.69(1H, d, J=5.7Hz).
(B-62) 디메틸포름아미드（10㎖) 중 수소화나트륨（973㎎, 24.3mmol) 의 용액에, 벤질알콜（2.50㎖, 24.2mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 상기의 화합물 B-xx（2.02g, 12.2mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 물을 첨가하여 반응을 종결시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고, 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=5:1) 로 정제하여 4-벤질옥시-2-메틸피리미딘（2.45g, 수율: 100%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.64(3H, s), 5.42(2H, s), 6.58(1H, d, J=5.9Hz), 7.29-7.48(5H, m), 8.33(1H, d, J=5.9Hz).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
4-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸피리미딘
NMR(CDCl3) δ: 2.63(3H, s), 5.38(2H, s), 6.57(1H, d, J=5.7Hz), 7.07(2H, m), 7.43(2H, m), 8.34(1H, d, J=5.7Hz).
(B-63) 테트라히드로푸란（20㎖) 중 상기의 화합물 B-62（1.00g, 4.99mmol) 의 용액에, 옥살산 디에틸（3.40㎖, 25.0mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드（1.12g, 9.98mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고 혼합물을 50℃ 에서 45분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화하여 3-(4-벤질옥시피리미딘-2-일)-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르（911㎎, 수율: 61%) 을 수득했다.
융점： 124-126℃
원소분석 C16H16N2O4 0.1H2O
계산치 (%) : C, 63.61; H, 5.40; N, 9.27.
실측치 (%) : C, 63.51; H, 5.21; N, 9.13.
NMR(CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 4.38(2H, q, J=7.2Hz), 5.45(2H, s), 6.57(1H, d, J=6.0Hz), 6.60(1H, s), 7.34-7.48(5H, m), 8.29(1H, d, J=6.0Hz).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
3-[4-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-2-일]-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르
융점： 150-151℃
원소분석 C16H15FN2O4
계산치 (%) : C, 60.37; H, 4.75; N, 8.80; F, 5.97.
실측치 (%) : C, 60.28; H, 4.61; N, 8.78; F, 5.81.
NMR(CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=7.5Hz), 4.38(2H, q, J=7.5Hz), 5.42(2H, s), 6.57(1H, d, J=5.9Hz), 6.60(1H, s), 7.08(2H, m), 7.43(2H, m), 8.29(1H, d, J=5.9Hz).
(B-64) 디옥산（7.5㎖) 중　상기의 화합물 B-63（150㎎, 0.50mmol) 의 용액에, 파라포름알데히드（80.5㎎, 2.01mmol) 및 메틸아민（2.00mmol, 40% 메틸 알콜 용액) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 메틸 알콜로부터 결정화하여 4-(4-벤질옥시피리미딘-2-일)-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온（86.0㎎, 수율: 58%) 을 수득했다.
융점：222-224℃
원소분석 C16H15N3O3 0.1CH3OH 0.2H2O
계산치 (%) : C, 63.59; H, 5.24; N, 13.82.
실측치 (%) : C, 63.58; H, 5.03; N, 13.75.
NMR(CDCl3) δ: 3.17(3H, s), 4.21(2H, s), 5.44(2H, s), 6.59(1H, d, J=5.9Hz), 7.33-7.47(5H, m), 8.34(1H, d, J=5.9Hz).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-64-a) 4-(4-벤질옥시피리미딘-2-일)-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：155-157℃
원소분석 C18H19N3O3 0.3H2O
계산치 (%) : C, 65.36; H, 5.97; N, 12.70.
실측치 (%) : C, 65.31; H, 5.84; N, 12.62.
NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.6Hz), 4.15(2H, s), 4.60(1H, sept), 5.45(2H, s), 6.60(1H, d, J=6.0Hz), 7.35-7.48(5H, m), 8.36(1H, d, J=6.0Hz).
(B-64-b)　4-[4-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：227-230℃
원소분석 C16H14FN3O3
계산치 (%) : C, 60.95; H, 4.48; N, 13.33; F, 6.03.
실측치 (%) : C, 60.82; H, 4.30; N, 13.12; F, 5.78.
NMR(CDCl3) δ: 3.18(3H, s), 4.21(2H, s), 5.40(2H, s), 6.58(1H, d, J=6.2Hz), 7.09(2H, m), 7.42(2H, m), 8.35(1H, d, J=6.2Hz).
(B-64-c)　4-[4-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-2-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：148-149℃
원소분석 C18H18FN3O3 0.3H2O
계산치 (%) : C, 61.99; H, 5.38; N, 12.05; F, 5.45.
실측치 (%) : C, 61.95; H, 5.17; N, 11.78; F, 5.23.
NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.6Hz), 4.16(2H, s), 4.60(1H, sept), 5.41(2H, s), 6.59(1H, d, J=6.0Hz), 7.09(2H, m), 7.43(2H, m), 8.37(1H, d, J=6.0Hz).
화합물 B-68
4-[5-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00219
(B-65) US 5010193 에 기재된 방법에 따라, 2-메틸피리미딘-5-올을 합성했다.
(B-66) 아세톤（20㎖) 중　상기의 화합물 B-65（640㎎, 5.81mmol) 및 탄산칼륨（1.20g, 8.68mmol) 의 용액에, 4-플루오로벤질 브로마이드（1.10㎖, 8.83mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 여과 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 5-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸피리미딘（758㎎, 수율: 60%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.68(3H, s), 5.09(2H, s), 7.10(2H, m), 7.40(2H, m), 8.36(2H, s).
(B-67) 테트라히드로푸란（15㎖) 중　상기의 화합물 B-66（699㎎, 3.20mmol) 및 18-crown-6（94.0㎎, 0.355mmol) 의 용액에, 옥살산 디에틸（4.35㎖, 32.0mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드（1.44g, 12.8mmol) 을 첨가하고 혼합물을 60℃ 에서 1시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액를 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 대해 에틸 아세테이트로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 목적 화합물을 포함하는 용리액을 수득하였고, 이로부터 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 이소프로필 알콜로부터 재결정화하여 3-[5-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-2-일]-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르（530㎎, 수율: 52%) 을 수득했다.
융점： 134-135℃
원소분석 C16H15FN2O4
계산치 (%) : C, 60.37; H, 4.75; N, 8.80; F, 5.97.
실측치 (%) : C, 59.95; H, 4.66; N, 8.68; F, 5.70.
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 4.36(2H, q, J=7.1Hz), 5.15(2H, s), 6.75(1H, s), 7.12(2H, m), 7.41(2H, m), 8.45(2H, s), 12.74(1H, brs).
(B-68) 디옥산（7.5㎖) 중　상기의 화합물 B-67（151㎎, 0.474mmol) 의 용액에, 파라포름알데히드（75.7㎎, 1.89mmol) 및 메틸아민（3.86mmol. 30% 에탄올 용액) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 이소프로필 알콜로부터 재결정화하여 4-[5-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온（104㎎, 수율: 70%) 을 수득했다.
융점：185-187℃
원소분석 C16H14FN3O3
계산치 (%) : C, 60.95; H, 4.48; N, 13.33; F, 6.03.
실측치 (%) : C, 60.82; H, 4.44; N, 13.20; F, 5.78.
NMR(CDCl3) δ: 3.15(3H, s), 4.20(2H, s), 5.16(2H, s), 7.12(2H, m), 7.42(2H, m), 8.44(2H, s), 10.53(1H, brs).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-68-a)　4-[5-(4-플루오로벤질옥시)피리미딘-2-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：219-221℃
원소분석 C18H18FN3O3
계산치 (%) : C, 62.97; H, 5.28; N, 12.24; F, 5.53.
실측치 (%) : C, 62.71; H, 4.85; N, 12.10; F, 5.36.
NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=6.9Hz), 4.17(2H, s), 4.58(1H, m), 5.16(2H, s), 7.12(2H, m), 7.42(2H, m), 8.44(2H, s), 10.43(1H, brs).
화합물 B-73
4-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2-일}-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00220
(B-69)　J. Org. Chem. 1993, 58, 1696-1701 에 따라, 1-플루오로-4-(4-메톡시-3-부테닐)벤젠을 합성했다.
(B-70)　디메틸포름아미드（3.35㎖, 43.3mmol) 에 옥시염화인（4.00㎖, 42.9mmol) 을 빙냉 하에서 적가하고 혼합물을 50℃ 에서 45분 동안 교반했다. 혼합물을 클로로포름으로 희석하고,（6㎖), 이에 75℃ 에서 클로로포름（3㎖) 중 상기의 화합물 B-69（2.60g, 14.4mmol) 의 용액을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 물-톨루엔-에탄올（10:9:1, 80㎖) 중 탄산칼륨 (40g) 의 용액에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 여과 후, 여과물을 클로로포름으로 추출하고, 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 2-디메틸아미노메틸렌-4-(4-플루오로페닐)부틸알데히드를 수득했다.
(B-71) 메틸 알콜（15㎖) 중　상기의 미정제 화합물 B-70 의 용액에, 아세토아미딘 히드로클로라이드（2.61g, 27.6mmol) 및 소듐 메톡시드（83mmol, 28% 메틸 알콜 용액) 을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=5:1) 로 정제하여 5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리미딘（764㎎, 수율: 25%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.70(3H, s), 2.88(4H, m), 6.97(2H, m), 7.06(2H, m), 8.37(2H, s).
(B-72) 테트라히드로푸란（15㎖) 중　상기의 화합물 B-71（759㎎, 3.51mmol) 의 용액에, 옥살산 디에틸（2.40㎖, 17.7mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드（787㎎, 7.01mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2.5시간 동안 교반하고, 1.5시간 동안 환류했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 3-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2-일}-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르（704㎎, 수율: 63%) 을 수득했다.
융점： 133-134℃
원소분석 C17H17FN2O3
계산치 (%) : C, 64.55; H, 5.42; N, 8.86; F, 6.01.
실측치 (%) : C, 64.38; H, 5.35; N, 8.73; F, 6.06.
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 2.93(4H, s), 4.37(2H, q, J=7.2Hz), 6.74(1H, s), 6.98(2H, m), 7.07(2H, m), 8.44(2H, s), 13.25(1H, brs).
(B-73) 디옥산（7.5㎖) 중　상기의 화합물 B-72（152㎎, 0.481mmol) 의 용액에, 파라포름알데히드（76.9㎎, 1.92mmol) 및 메틸아민（1.93mmol. 30% 에탄올 용액) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 이소프로필 알콜로부터 재결정화하여 4-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2-일}-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온（86.9㎎, 수율: 58%) 을 수득했다.
융점：158-160℃
원소분석 C17H16FN3O2
계산치 (%) : C, 65.17; H, 5.15; N, 13.41; F, 6.06.
실측치 (%) : C, 65.10; H, 5.17; N, 13.19; F, 6.06.
NMR(CDCl3) δ: 2.93(4H, s), 3.16(3H, s), 4.21(2H, s), 6.98(2H, m), 7.07(2H, m), 8.41(2H, s).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-73-a)　4-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2-일}-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：143-144℃
원소분석 C19H20FN3O2
계산치 (%) : C, 66.85; H, 5.91; N, 12.31; F, 5.57.
실측치 (%) : C, 66.71; H, 5.87; N, 12.18; F, 5.57.
NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=6.9Hz), 2.93(4H, s), 4.18(2H, s), 4.58(1H, sept), 6.98(2H, m), 7.07(2H, m), 8.41(2H, s).
화합물 B-79
3-히드록시-1-메틸-4-(4-펜에틸피리미딘-2-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00221
(B-74)　DMF（50㎖) 중 4-페닐부탄-2-온（74g, 500mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈（60g, 500mmol) 의 용액을 3시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 오일성 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트헥산＝1:1) 로 정제하여 1-디메틸아미노-5-페닐펜트-1-엔-3-온（23.11g, 수율: 27.6%) 을 수득했다.
(B-75) 메틸 알콜（50㎖) 중　상기의 화합물 B-74（23.11g, 113.7mmol) 및 아세토아미딘 히드로클로라이드（12.89g, 227.4mmol) 의 용액에 소듐 메톡시드 (3N-메틸 알콜 용액, 564mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 환류했다. 메틸 알콜을 감압 하에서 증발시키고, 이에 물을 첨가하여 반응을 종결했다. 염산 및 암모늄 클로라이드 수용액 (중화용) 을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트) 로 정제하여 2-메틸-4-펜에틸피리미딘을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.73(3H, s), 3.03(4H, s), 6.87(1H, d, J=5.1Hz), 7.14-7.32(5H, m), 8.47(1H, d, J=5.1Hz).
(B-76) THF（15㎖) 중　상기의 화합물 B-75（1g, 5mmol) 및 옥살산 디에틸（3.68g, 25mmol) 의 용액에 실온에서 칼륨 tert-부톡시드（2.24g, 20mmol) 를 첨가하고 혼합물을 80℃ 에서 2시간 30분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정 및 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（헥산에틸 아세테이트＝1:1) 로 정제하여 3-{2-(2-에톡시카르보닐-2-히드록시비닐)-3-메틸-2,3-디히드로피리딘-4-일}-2-히드록시-4-페닐-2-부텐산 에틸 에스테르（520㎎, 26%) 을 수득했다.
　(B-77) 메틸알콜（20㎖) 및 물（5㎖) 중　상기의 화합물 B-76（628㎎, 1.58mmol) 의 용액에 리튬 히드록시드（1N-수용액, 1.6mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1.5시간 동안 교반했다. 메틸알콜을 감압 하에서 증발시키고, 물을 거기에 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 클로로포름으로 세정했다. 시트르산을 수성 층에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켜 2-히드록시-3-(4-펜에틸피리미딘-2-일)-아크릴산（510㎎, 99%) 을 수득했다.
　(B-78)　 상기의 화합물 B-77（510㎎, 1.9mmol) 에 염산/메틸 알콜 용액（8㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켜 2-히드록시-3-(4-펜에틸피리미딘-2-일)-아크릴산 메틸 에스테르（511㎎, 94%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.09(4H, s), 3.93(3H, s), 6.76(1H, s), 6.90(1H, ｄ, J=5.4Hz), 7.15-7.35(5H, m), 8.55(1H, d, J=5.4Hz), 13.8(1H, bs).
(B-79) 디옥산（5㎖) 중　상기의 화합물 B-78（230㎎, 0.8195mmol) 및 95% 파라포름알데히드（51㎎, 1.7mmol) 의 용액에, 30% 메틸아민/에탄올 용액（170㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 혼합물을 에틸로 추출했다. 추출물을 세정 및 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 3-히드록시-1-메틸-4-(4-펜에틸피리미딘-2-일)-1,5-디히드로피롤-2-온（120㎎, 수율: 50%) 을 수득했다.
융점： 118-119℃
NMR(CDCl3) δ: 3.10(4H, s), 3.17(3H, s), 4.24(2H, s), 6.90(1H, d, J=6.0Hz), 7.20-7.35(5H, m), 8.52(1H, d, J=5.2Hz).
원소분석 C17H17N3O2
계산치 (%) : C, 69.14; H, 5.80; N, 14.32.
실측치 (%) : C, 69.04; H, 5.54; N, 14.18.
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-79-a)　3-히드록시-1-이소프로필-4-(4-펜에틸피리미딘-2-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：126-127℃
NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.6Hz), 3.00-3.15(4H, m), 4.20(2H, s), 4.60(1H, sept), 6.90(1H, d, J=5.4Hz), 7.15-7.35(5H, m), 8.53(1H, d, J=5.1Hz).
원소분석 C19H21N3O3
계산치 (%) : C, 70.57; H, 6.55; N, 12.99.
실측치 (%) : C, 70.39; H, 6.55; N, 12.93.
화합물 B-84
3-히드록시-1-메틸-4-(6-페녹시피리다진-3-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00222
(B-80)　 J. Chem. Soc. 1947,239 의 방법에 따라, 6-메틸-2H-피리다진-3-온을 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.34(3H, s), 6.92(1H, d, J=9.7Hz), 7.16(1H, d, J=9.5Hz), 11.97(1H, bs).
(B-81)　상기의 화합물（B-80) 을 사용하여, WO 01/17968 의 방법에 따라, 3-클로로-6-메틸피리다진을 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.72(3H, s), 7.32(1H, d, J=8.9Hz), 7.42(1H, d, J=8.9Hz).
(B-82)　상기의 화합물 B-81 을 사용하여, (B-10) 의 방법에 따라, 3-메틸-6-페녹시피리다진을 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.66(3H, s), 7.07(1H, d, J=8.9Hz), 7.17-7.25(3H, m), 7.34(1H, d, J=8.9Hz), 7.37-7.43(2H, m).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
3-(4-플루오로페녹시)-6-메틸피리다진
NMR(CDCl3) δ: 2.65(3H, s), 7.05-7.19(5H, m), 7.34(1H, d, J=8.9Hz).
(B-83)　상기의 화합물 B-82 을 사용하여, (B-11) 의 방법에 따라, 2-히드록시-3-(6-페녹시피리다진-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르를 합성했다.
융점：127-128℃
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 6.47(1H, s), 7.19-7.32(4H, m), 7.41-7.49(3H, m).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
3-[6-(4-플루오로페녹시)-피리다진-3-일]-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르
융점：164-165℃
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 6.48(1H, s), 7.11-7.26(5H, m), 7.44(1H, dd, J=0.6, 9.1Hz).
(B-84)　상기의 화합물 B-83 을 사용하여, (B-12) 의 방법에 따라, 3-히드록시-1-메틸-4-(6-페녹시피리다진-3-일)-1,5-디히드로피롤-2-온을 합성했다.
융점：220-225℃
원소분석 C15H13N3O3
계산치 (%) : C, 63.60; H, 4.63; N, 14.83.
실측치 (%) : C, 63.49; H, 4.36; N, 14.54.
NMR(CDCl3) δ: 3.17(3H, s), 4.29(2H, s), 7.20-7.30(4H, m), 7.42-7.48(2H, m), 7.85(1H, d, J=9.5Hz).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-84-a) 3-히드록시-1-이소프로필-4-(6-페녹시피리다진-3-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：203-205℃
원소분석 C17H17N3O3 0.1H2O
계산치 (%) : C, 65.21; H, 5.54; N, 13.42.
실측치 (%) : C, 65.17; H, 5.22; N, 13.17.
NMR(CDCl3) δ: 1.28(6H, d, J=6.7Hz), 4.31(2H, s), 4.53(1H, sept), 7.20-7.29(4H, m), 7.41-7.47(2H, m), 8.03(1H, d, J=9.2Hz).
(B-84-b) 4-[6-(4-플루오로페녹시)-피리다진-3-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：240-243℃
원소분석 C15H12FN3O3 0.2H2O
계산치 (%) : C, 59.09; H, 4.10; N, 13.78; F, 6.23.
실측치 (%) : C, 59.06; H, 3.70; N, 13.72; F, 6.02.
NMR(CDCl3) δ: 3.17(3H, s), 4.30(2H, s), 7.09-7.27(5H, m), 7.94(1H, d, J=9.2Hz).
(B-84-c) 4-[6-(4-플루오로페녹시)-피리다진-3-일]-3-히드록시-1-이소프로필 -1,5-디히드로피롤-2-온
융점：204-206℃
원소분석 C17H16FN3O3
계산치 (%) : C, 62.00; H, 4.90; N, 12.76; F, 5.77.
실측치 (%) : C, 61.95; H, 4.61; N, 12.67; F, 5.58.
NMR(CDCl3) δ: 1.28(6H, d, J=6.7Hz), 4.31(2H, s), 4.50(1H, m), 7.09-7.23(5H, m), 8.06(1H, d, J=9.2Hz).
화합물 B-90
3-히드록시-1-메틸-4-(5-펜에틸피리다진-3-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00223
(B-85) 테트라히드로푸란（100㎖) 중　디이소프로필아민（11.5㎖, 82.1mmol) 의 용액에 n-부틸 리튬 용액（79.5mmol) 를 빙냉 하에서 적가하고 혼합물을 20분 동안 교반했다. 아세톤 (5.85㎖, 79.7mmol) 를 거기에 -78℃ 에서 적가하고, 혼혼합물을 30분 동안 교반했다. 테트라히드로푸란（50㎖) 중 2-옥소-4-페닐부탄산 에틸 에스테르（15.0g, 72.7mmol) 의 용액을 거기에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정 및 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산：에틸 아세테이트=5:1-2:1) 로 정제하여 2-히드록시-4-옥소-2-펜에틸펜탄산 에틸 에스테르（16.7g, 수율: 87%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 1.96(2H, m), 2.16(3H, s), 2.49(1H, m), 2.79(1H, m), 2.88(1H, d, J=17.4Hz), 3.07(1H, d, J=17.4Hz), 3.81(1H, brs), 4.23(2H, q, J=7.2Hz), 7.13-7.31(5H, m).
　(B-86) 95% 에탄올（35㎖) 중 상기의 화합물 B-85（16.7g, 63.2mmol) 의 용액에 히드라진-히드레이트（4.70㎖, 95.0mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 석출한 결정을 물로 세정하고, 감압 하에서 건조하여 6-메틸-4-펜에틸-2H-피리다진-3-온（8.71g, 수율: 64%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.25(3H, s), 2.92(4H, m), 6.82(1H, s), 7.16-7.33(5H, m), 11.03(1H, brs).
　(B-87)　상기의 화합물 B-86（4.29g, 20.0mmol) 의 용액에, 옥시염화인 (10㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 30분 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 얼음（40g) 을 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 5N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 3-클로로-6-메틸-4-펜에틸피리다진을 수득했다.
　(B-88)　95% 에탄올（400㎖) 중 상기의 미정제 화합물 B-87, 28% 수성 암모니아 (4g), 및 10% 팔라듐-탄소（0.80g) 의 현탁액을 수소 대기에 4 atm 으로 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트) 로 정제하여 3-메틸-5-펜에틸피리다진（3.49g, 수율: 88%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.66(3H, s), 2.93(4H, m), 7.05(1H, d, J=2.3Hz), 7.10-7.33(5H, m), 8.84(1H, d, J=2.3Hz).
　(B-89) 테트라히드로푸란（60㎖) 중　상기의 화합물 B-88（3.00g, 15.1mmol) 의 용액에, n-부틸 리튬 용액（16.7mmol) 을 -78℃ 에서 적가했다. 옥살산 디에틸（6.20㎖, 45.6mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이에 암모늄 클로라이드 수용액을 빙냉 하에서 첨가하여 반응을 종결하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정 및 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하고 에틸 아세테이트로 용리된 부분을 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 에틸 아세테이트-이소프로필에테르-n-헥산로부터 재결정화하여 2-히드록시-3-(5-펜에틸피리다진-3-일)-아크릴산 에틸에스테르（954㎎, 수율: 21%) 을 수득했다.
융점： 94-95℃
원소분석 C17H18N2O3
계산치 (%) : C, 68.44; H, 6.08; N, 9.39.
실측치 (%) : C, 68.35; H, 5.88; N, 9.36.
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 2.88-3.02(4H, m), 4.35(2H, q, J=7.1Hz), 6.02(1H, s), 7.00(1H, s), 7.10-7.16(2H, m), 7.21-7.35(3H, m), 8.31(1H, s).
(B-90) 디옥산（7.5㎖) 중　상기의 화합물 B-89（149㎎, 0.50mmol) 의 용액에, 파라포름알데히드（79.8㎎, 2.00mmol) 및 메틸아민（2.01mmol. 40% 메틸 알콜 용액) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 거기에 첨가하여 반응을 종결하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 3-히드록시-1-메틸-4-(5-펜에틸피리다진-3-일)-1,5-디히드로피롤-2-온（119㎎, 수율: 81%) 을 수득했다.
융점：203-205℃
원소분석 C17H17N3O2
계산치 (%) : C, 69.14; H, 5.80; N, 14.23.
실측치 (%) : C, 68.76; H, 5.68; N, 14.04.
NMR(CDCl3) δ: 2.99(4H, s), 3.17(3H, s), 4.15(2H, s), 7.11-7.18(3H, m), 7.21-7.37(3H, m), 8.62(1H, d, J=1.5Hz).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-90-a) 3-히드록시-1-이소프로필-4-(5-펜에틸피리다진-3-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：182-184℃
원소분석 C19H21N3O2 0.1C3H7OH
계산치 (%) : C, 70.37; H, 6.67; N, 12.76.
실측치 (%) : C, 70.06; H, 6.40; N, 12.64.
NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.9Hz), 3.00(4H, s), 4.17(2H, s), 4.57(1H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.21-7.37(5H, m), 8.67(1H, d, J=2.1Hz).
화합물 B-95
3-히드록시-1-메틸-4-(5-페녹시피라진-2-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00224
(B-91)　J. Am. Chem. Soc. 1952,74,1580 의 방법에 따라, 5-메틸-1H-피라진-2-온을 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.34(3H, s), 7.08(1H, s), 8.21(1H, s).
(B-92)　상기의 화합물 B-91 을 사용하여, WO 01/17968 에 따라, 2-클로로-5-메틸 피라진을 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.56(3H, s), 8.24(1H, s), 8.49(1H, s).
　(B-93)　상기의 화합물 B-92 을 사용하여, (B-10) 의 방법에 따라, 2-메틸-5-페녹시피라진을 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.51(3H, s), 7.12-7.26(3H, m), 7.39-7.44(2H, m), 7.98(1H, s), 8.31(1H, s).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
2-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피라진
NMR(CDCl3) δ: 2.51(3H, s), 7.09-7.12(4H, m), 7.95(1H, s), 8.32(1H, s).
(B-94)　상기의 화합물 B-93 을 사용하여, (B-11) 의 방법에 따라, 2-히드록시-3-(5-페녹시피라진-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르를 합성했다.
융점：128-129℃
NMR(CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 4.37(2H, q, J=7.0Hz), 6.63(1H, s), 7.16-7.19(2H, m), 7.26-7.31(1H, m), 7.43-7.48(2H, m), 8.13(1H, d, J=1.5Hz), 8.29(1H, d, J=1.2Hz).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
3-[5-(4-플루오로페녹시)-피라진-2-일]-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르
융점：139-140℃
NMR(CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 4.37(2H, q, J=7.0Hz), 6.63(1H, s), 7.12-7.14(4H, m), 8.11(1H, d, J=1.1Hz), 8.30(1H, d, J=0.9Hz).
(B-95)　상기의 화합물 B-94 을 사용하여, (B-12) 의 방법에 따라, 3-히드록시-1-메틸-4-(5-페녹시피라진-2-일)-1,5-디히드로피롤-2-온을 합성했다.
융점：233-235℃
원소분석 C15H13N3O3 0.3H2O
계산치 (%) : C, 62.41; H, 4.75; N, 14.56.
실측치 (%) : C, 62.52; H, 4.48; N, 14.61.
NMR(CDCl3) δ: 3.16(3H, s), 4.19(2H, s), 7.16-7.18(2H, m), 7.25-7.31(1H, m), 7.42-7.48(2H, m), 8.27(1H, d, J=1.2Hz), 8.35(1H, d, J=1.5Hz).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-95-a)　3-히드록시-1-이소프로필-4-(5-페녹시피라진-2-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：216-217℃
원소분석 C17H17N3O3
계산치 (%) : C, 65.58; H, 5.50; N, 13.50.
실측치 (%) : C, 65.27; H, 5.35; N, 13.47.
NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=7.0Hz), 4.17(2H, s), 4.51(1H, sept), 7.15-7.20(2H, m), 7.24-7.30(1H, m), 7.41-7.47(2H, m), 8.34(1H, d, J=1.5Hz), 8.40(1H, d, J=1.2Hz), 8.78(1H, bs).
(B-95-b) 4-[5-(4-플루오로페녹시)-피라진-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：237-238℃
원소분석 C15H12FN3O3 0.1H2O
계산치 (%) : C, 59.44; H, 4.06; N, 13.86; F, 6.27.
실측치 (%) : C, 59.34; H, 4.01; N, 13.95; F, 6.31.
NMR(CDCl3) δ: 3.16(3H, s), 4.19(2H, s), 7.11-7.15(4H, m), 8.26(1H, d, J=0.9Hz), 8.36(1H, d, J=0.9Hz), 8.93(1H, bs).
(B-95-c) 4-[5-(4-플루오로페녹시)-피라진-2-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：227-229℃
원소분석 C17H16FN3O3
계산치 (%) : C, 62.00; H, 4.90; N, 12.76; F, 5.77.
실측치 (%) : C, 62.05; H, 4.81; N, 12.75; F, 5.72.
NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.7Hz), 4.17(2H, s), 4.51(1H, sept), 7.09-7.16(4H, m), 8.35(1H, s), 8.40(1H, s), 8.69(1H, bs).
화합물 B-106
4-[5-(4-플루오로벤질)-피라진-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00225
(B-96) 메틸렌 클로라이드（100㎖) 및 클로로포름（400㎖) 중　5-메틸-2-피라진 카르복실산（25g, 180mmol), HOBt（4.9g, 36mmol), 및 N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드（21g, 220mmol) 의 용액에 트리에틸아민（30㎖, 220mmol) 및 WSCD（41g, 220mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용액을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 5-메틸피라진-2-카르복실산 메톡시메틸아미드（30.5g) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.63(3H, s), 3.41(3H, s), 3.75(3H, s), 8.47(1H, s), 8.82(1H, s).
(B-97) 테트라히드로푸란（220㎖) 중　상기의 미정제 생성물 B-96（16.3g, 90mmol) 의 용액에, 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드（99㎖) 를 -40℃ 에서 적가하고 혼합물을 -20℃ 에서 30분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 n-헥산으로 세정하고, 건조하여 4-플루오로페닐-5-메틸피라진-2-일-메타논（16.8g, 수율: 86%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.70(3H, s), 7.15-7.21(2H, m), 8.16-8.20(2H, m), 8.54(1H, s), 9.17(1H, s).
(B-98) 클로로포름（250㎖) 중　상기의 화합물 B-97（16.8g, 78mmol) 의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (22.7g, 86mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 탄산수소나트륨을 거기에 첨가하여 용액을 알칼리화하고 혼합물을 세정 및 건조시키고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 하에서 건조하여 (4-플루오로페닐)-(5-메틸-4-옥시피라진-2-일)-메타논（15.8g, 수율: 88%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.56(3H, s), 7.14-7.22(2H, m), 8.18-8.24(2H, m), 8.53(1H, s), 8.77(1H, s).
　(B-99) 아세트산 무수물（160㎖) 중　상기의 화합물 B-98（15.8g, 78mmol) 의 용액을 135℃ 에서 3시간 동안 교반하고, 이를 실온으로 냉각하고, 그 다음, 물（500㎖) 를 밤새 교반하면서 거기에 첨가했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 다음, 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하여 아세트산 5-(4-플루오로벤조일)-피라진-2-일메틸 에스테르（8.0g, 수율: 43%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.22(3H, s), 5.37(2H, s), 7.16-7.22(2H, m), 8.17-8.22(2H, m), 8.72(1H, s), 9.24(1H, s).
　(B-100) 메틸 알콜（60㎖) 중　상기의 화합물 B-99（8.0g, 29mmol) 의 용액에, 소듐 보로히드레이트 (491㎎, 11.7mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이를 실온으로 따뜻하게 하고, 그 다음, 30분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 아세트산 5-[(4-플루오로페닐)-히드록시메틸]-피라진-2-일메틸 에스테르（8.0g) 를 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.15(3H, s), 5.25(2H, s), 5.87(1H, s), 7.02-7.08(2H, m), 8.34-8.39(2H, m), 8.53(1H, s), 8.58(1H, s).
(B-101) 트리플루오로아세트산（200㎖) 중　상기의 미정제 생성물 B-100（8.0g) 의 용액에, 트리에틸실란（40㎖, 250mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 용액을 중화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 아세트산 5-(4-플루오로벤질)-피라진-2-일메틸 에스테르（4.5g, 수율: 60%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.15(3H, s), 4.14(2H, s), 5.22(2H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.20-7.25(2H, m), 8.43(1H, s), 8.57(1H, s).
(B-102) 메틸 알콜（50㎖) 중　상기의 화합물 B-101（4.5g, 17.3mmol) 의 용액에 2N 수산화나트륨 수용액（26㎖) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 염산 및 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응 용액을 중화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=1:2) 로 정제하여 [5-(4-플루오로벤질)-피라진-2-일]-메틸 알콜（3.1g, 수율: 82%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.15(1H, brs), 4.14(2H, s), 4.79(2H, s), 6.97-7.02(2H, m), 7.19-7.24(2H, m), 8.39(1H, s), 8.55(1H, s).
(B-103) 클로로포름（90㎖) 중　상기의 화합물 B-102（3.0g, 13.7mmol) 의 용액에 망간 디옥시드（12.0g, 137mmol) 을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 5-(4-플루오로벤질)-피라진-2-카르보알데히드（2.46g) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.25(2H, s), 7.00-7.06(2H, m), 7.23-7.28(2H, m), 8.60(1H, s), 9.09(1H, s), 10.11(1H, s).
(B-104)　(B-105) 를 -78℃ 하에서 리튬 비스（트리메틸실릴) 아미드 용액（13.6㎖) 에, Tetrahedron　Lett.25, 3529, 1984 에 따라 합성된 (디메톡시포스포릴) -（2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐옥시) - 아세트산 메틸 에스테르（5.03g, 12.5mmol) 를 함유하는 테트라히드로푸란（15㎖) 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반했다. 테트라히드로푸란（2㎖) 중 상기의 화합물 B-103（337㎎, 1.56mmol) 의 용액을 거기에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이를 0℃ 로 따뜻하게 하고, 20분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=2:1∼1:2) 로 정제하여 3-[5-(4-플루오로벤질)-피라진-2-일]-2-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐옥시)-아크릴산 메틸 에스테르（3.46g, 수율: 62%) 및 3-[5-(4-플루오로벤질)-피라진-2-일]-2-히드록시 아크릴산 메틸 에스테르（0.70g, 수율: 21%) 을 수득했다.
3-[5-(4-플루오로벤질)-피라진-2-일]-2-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐옥시)-아크릴산 메틸 에스테르.
NMR(CDCl3) δ: 1.98(6H, s), 3.76(2H, s), 4.15(3H, s), 6.93(1H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.20-7.25(2H, m), 8.42(1H, d, J=1.5Hz), 8.69(1H, d, J=1.5Hz).
3-[5-(4-플루오로벤질)-피라진-2-일]-2-히드록시아크릴산 메틸 에스테르
융점：122-123℃
원소분석 C15H13FN2O3
계산치 (%) : C, 62.50; H, 4.55; N, 9.72; F, 6.59.
실측치 (%) : C, 62.45; H, 4.35; N, 9.72; F, 6.45.
NMR(CDCl3) δ: 3.91(3H, s), 4.16(2H, s), 6.64(1H, s), 6.99-7.05(2H, m), 7.22-7.25(2H, m), 8.28(1H, s), 8.50(1H, s).
(B-106)　상기의 화합물 B-105 을 사용하여, (B-12) 와 유사한 방법으로, 4-[5-(4-플루오로벤질)-피라진-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 수득했다.
융점：223-225℃
원소분석 C16H14FN3O2
계산치 (%) : C, 64.21; H, 4.71; N, 14.04; F, 6.35.
실측치 (%) : C, 63.65; H, 4.31; N, 13.89; F, 6.19; Cl, 0.82.
NMR(CDCl3) δ: 3.16(3H, s), 4.16(2H, s), 4.21(2H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.21-7.27(2H, m), 8.35(1H, s), 8.60(1H, s).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-106-a)　4-[5-(4-플루오로벤질)-피라진-2-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：207-209℃
원소분석 C18H18FN3O2
계산치 (%) : C, 66.04; H, 5.54; N, 12.84; F, 5.80.
실측치 (%) : C, 65.25; H, 5.38; N, 12.46; F, 5.51.
NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.9Hz), 4.16(2H, s), 4.18(2H, s), 4.55(1H, sept, J=6.9Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.21-7.26(2H, m), 8.34(1H, s), 8.74(1H, s).
화합물 B-110
4-[4-(4-플루오로벤질옥시)-[1,3,5]트리아진-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00226
(B-107)　Synthesis 1981,907 에 따라, 2-클로로-4-메틸[1,3,5]트리아진을 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.71(3H, s), 8.92(1H, s).
(B-108) 4-플루오로벤질 알콜（15㎖) 중　탄산칼슘（7.8g, 57mmol) 의 용액에 상기의 화합물（B-107) （7.4g, 57mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 3시간 동안 교반했다. 물을 첨가하여 반응을 종결시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=3:1∼1:1) 로 정제하여 2-(4-플루오로벤질옥시)-4-메틸[1,3,5]트리아진（3.3g, 수율: 26%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.60(3H, s), 5.44(2H, s), 7.32-7.36(2H, m), 7.43-7.48(2H, m), 8.77(1H, s).
(B-109)　상기의 화합물 B-108 을 사용하여, (B-11) 의 방법에 따라, 3-[4-(4-플루오로벤질옥시)-[1,3,5]트리아진-2-일]-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르를 합성했다.
융점：142-143℃
NMR(CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 4.38(2H, q, J=7.0Hz), 5.47(2H, s), 6.54(1H, s), 7.05-7.11(2H, m), 7.44-7.48(2H, m), 8.80(1H, s).
(B-110) 상기의 화합물 B-109 을 사용하여, (B-12) 의 방법에 따라, 4-[4-(4-플루오로벤질옥시)-[1,3,5]트리아진-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 합성했다.
융점：169-171℃
원소분석 C15H13FN4O3 0.3H2O
계산치 (%) : C, 56.00; H, 4.26; N, 17.42; F, 5.91.
실측치 (%) : C, 55.92; H, 3.89; N, 17.58; F, 5.62.
NMR(CDCl3) δ: 3.17(3H, s), 4.20(2H, s), 5.47(2H, s), 7.05-7.11(2H, m), 7.44-7.48(2H, m), 8.82(1H, s).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-110-a) 4-[4-(4-플루오로벤질옥시)-[1,3,5]트리아진-2-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：105-106℃
원소분석 C17H17FN4O3
계산치 (%) : C, 59.30; H, 4.98; N, 16.27; F, 5.52.
실측치 (%) : C, 59.12; H, 4.68; N, 16.29; F, 5.36.
NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=6.7Hz), 4.15(2H, s), 4.57(1H, sept), 5.48(2H, s), 7.03-7.11(2H, m), 7.44-7.48(2H, m), 8.82(1H, s).
화합물 B-112
4-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-티아졸-2-일}-3-히드록시-1-메틸1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00227
(B-111)　WO 01/17968 에 따라, 3-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-티아졸-2-일}-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르를 합성했다.
융점：146-148℃
원소분석 C16H16FNO3S
계산치 (%) : C, 59.80; H, 5.02; N, 4.36; F, 5.91; S, 9.98.
실측치 (%) : C, 59.85; H, 4.90; N, 4.32; F, 5.82; S, 10.03.
NMR(CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.1Hz), 2.95(2H, t, J=7.5Hz), 3.14(2H, t, J=7.5Hz), 4.36(2H, q, J=7.1Hz), 6.69(1H, s), 6.95-7.01(2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.41(1H, s).
(B-112)　상기의 화합물 B-111 을 사용하여, (B-12) 와 유사한 방법으로, 4-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-티아졸-2-일}-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 수득했다.
융점：214-216℃
원소분석 C16H15FN2O2S
계산치 (%) : C, 60.36; H, 4.75; N, 8.80; F, 5.97; S, 10.07.
실측치 (%) : C, 59.98; H, 4.59; N, 8.59; F, 5.77; S, 9.95.
NMR(CDCl3) δ: 2.93(2H, t, J=7.6Hz), 2.98(3H, s), 3.15(2H, t, J=7.4Hz), 4.21(2H, s), 7.07-7.12(2H, m), 7.25-7.29(2H, m), 7.48(1H, s).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-112-a) 4-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-티아졸-2-일}-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：208-210℃
원소분석 C18H19FN2O2S
계산치 (%) : C, 62.41; H, 5.53; N, 8.09; F, 5.48; S, 9.26.
실측치 (%) : C, 62.21; H, 5.51; N, 8.02; F, 5.39; S, 9.24.
NMR(CDCl3) δ: 1.28(6H, d, J=6.7Hz), 2.96(2H, t, J=7.4Hz), 3.16(2H, t, J=7.4Hz), 4.23(2H, s), 4.53(1H, sept, J=6.7Hz), 6.95-7.00(2H, m), 7.10-7.14(2H, m), 7.41(1H, s).
화합물 B-117
4-[5-(4-플루오로벤질)-티아졸-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00228
(B-113)　J. Org. Chem. 1993, 58, 1696-1701 에 따라, 3-(4-플루오로페닐)-프로피온산 알데히드를 합성했다.
(B-114) 아세토니트릴（120㎖) 중　상기의 화합물 B-113（4.6g, 30mmol) 의 용액에, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드（14.5g, 30mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물을 거기에 첨가하고, 이를 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 2-브로모-3-(4-플루오로페닐)-프로피온산 알데히드（6.0g) 를 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.14(1H, dd, J=7.8, 14.8Hz), 3.46(1H, dd, J=6.6, 14.8Hz), 4.41(1H, dt, J=2.4, 6.7Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.17-7.21(2H, m), 9.49(1H, s).
(B-115) 아세토니트릴（60㎖) 중　상기의 미정제 생성물 B-114（6.0g) 의 용액에, 티오아세토아미드（3.9g, 52mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류했다. 탄산수소나트륨 수용액을 을 첨가하여 용액을 중화하고, 이를 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（n-헥산：에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하여 5-(4-플루오로벤질)-2-메틸티아졸（3.8g, 수율: 71%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.64(3H, s), 4.06(2H, s), 6.96-7.02(2H, m), 7.15-7.20(2H, m), 7.32(1H, s).
(B-116)　상기의 화합물 B-115 을 사용하여, (B-11) 과 유사한 방법으로, 3-[5-(4-플루오로벤질)-티아졸-2-일]-2-히드록시아크릴산 에틸 에스테르을 수득했다.
융점：160-162℃
원소분석 C15H14FNO3S
계산치 (%) : C, 58.62; H, 4.59; N, 4.56; F, 6.18; S, 10.43.
실측치 (%) : C, 58.84; H, 4.32; N, 4.76; F, 6.45; S, 10.90.
NMR(CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.1Hz), 4.13(2H, s), 4.35(2H, q, J=7.1Hz), 6.68(1H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.17-7.21(2H, m), 7.48(1H, s).
(B-117)　상기의 화합물 B-116 을 사용하여, (B-12) 와 유사한 방법으로, 4-[5-(4-플루오로벤질)-티아졸-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온을 수득했다.
융점：222-224℃
원소분석 C15H13FN2O2S
계산치 (%) : C, 59.20; H, 4.31; N, 9.20; F, 6.24; S, 10.54.
실측치 (%) : C, 57.01; H, 4.08; N, 8.68; F, 5.91; S, 10.06.
NMR(CDCl3) δ: 2.98(3H, s), 4.19(2H, s), 4.22(2H, s), 7.11-7.17(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 7.60(1H, s).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(B-117-a) 4-[5-(4-플루오로벤질)-티아졸-2-일]-3-히드록시-1-이소프로필-1,5-디히드로피롤-2-온
융점：212-214℃
원소분석 C17H17FN2O2S
계산치 (%) : C, 61.43; H, 5.16; N, 8.43; F, 5.72; S, 9.65.
실측치 (%) : C, 61.17; H, 5.06; N, 8.30; F, 5.62; S, 9.58.
NMR(CDCl3) δ: 1.26(6H, d, J=6.7Hz), 4.16(2H, s), 4.22(2H, s), 4.51(1H, sept, J=6.7Hz), 6.98-7.03(2H, m), 7.17-7.22(2H, m), 7.53(1H, s).
C 군 화합물
화합물 C-8
2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-4H-1-벤조피란-4-온
Figure pat00229
(C-1) 디메틸포름아미드（50㎖) 중 60% 수소화나트륨（3.61g, 90.3mmol) 의 현탁액에, 디메틸포름아미드（50㎖) 중 2-브로모페놀（15.1g, 87.3mmol) 의 용액을 빙냉 하에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반했다. 클로로메틸 메틸 에테르（7.29㎖, 96.0mmol) 를 거기에 적가하고, 혼합물을 45분 동안 교반했다. 물을 첨가하여 반응을 종결시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 감압 하에서 증류하여 1-브로모-2-메톡시메톡시벤젠（17.7g, 수율: 94%) 을 수득했다.
비점：67-68℃（0.7mmHg)
(C-2) 테트라히드로푸란（250㎖) 중 상기의 화합물 C-1（14.9g, 68.7mmol) 의 용액에 n-부틸 리튬 용액（1.55N, 46.5㎖, 72.1mmol) 을 -78℃ 에서 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하고, 디에틸에테르（1.0N, 72.1㎖, 72.1mmol) 중 아연클로라이드의 용액을 거기에 적가하고, 이를 30분 동안 교반했다. 클로로벤질옥시아세틸（13.0㎖, 82.4mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐（1.59g, 1.4mmol) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하면서 2시간 동안 교반했다. 희석 염산을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트：n-헥산＝1:9∼1:3) 으로 정제하여 2-벤질옥시-1-(2-메톡시메톡시페닐)에타논（10.2g, 수율: 52%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.43(3H, s), 4.69(2H, s), 4.73(2H, s) 5.22(2H, s), 7.05-7.18(2H, m), 7.27-7.49(6H, m), 7.86(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz).
(C-3) 메틸 알콜（100㎖) 중 상기의 화합물 C-2（10.2g, 35.7mmol) 의 용액에, 2N 염산（25㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 4시간 30분 동안 교반했다. 물（100㎖) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트：n-헥산=1:4) 로 정제하여 2-벤질옥시-1-(2-히드록시페닐)에타논（7.89g, 수율: 91%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.70(2H, s), 4.77(2H, s), 6.83-6.90(1H, m), 7.00(1H, dd, J = 1.2, 8.4Hz), 7.28-7.51(6H, m), 7.63(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 11.9(1H,s).
(C-4) 피리딘（76㎖) 중 상기의 화합물 C-3（7.64g, 31.6mmol) 의 용액에, 에틸 클로로 글리옥실 아세테이트（5.29㎖, 47.4mmol) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온을 유지하는 동안에 20분 동안 교반하고, 그 다음, 추가로 100℃ 에서 37 시간 동안 교반했다. 물 (5㎖) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시키고, 이에 1N 염산, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트：n-헥산=1:3) 으로 정제하여 3-벤질옥시4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르（3.48g, 수율: 34%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 5.28(2H, s), 7.30-7.76(8H, m), 8.23-8.27(1H, m).
(C-5) 에탄올（16㎖) 중 상기의 화합물 C-4（1.73g, 5.34mmol) 에 2N 수산화나트륨 수용액（3㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 2N 염산（3.2㎖) 및 물을 거기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 결정화하여 3-벤질옥시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산（1.24g, 수율: 79%) 을 수득했다.
융점：145-146℃
NMR(CDCl3) δ: 5.63(2H, s), 7.36-7.52(6H, m), 7.62-7.66(1H, m), 7.75-7.82(1H, m), 8.25(1H, dd, J=2.1, 7.8Hz).
(C-6) 메틸렌 클로라이드（3㎖) 중 상기의 화합물 C-5（157㎎, 0.53mmol) 의 용액에, 옥살릴클로라이드（50㎕, 0.69mmol) 및 디메틸포름아미드（2㎕) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온을 유지하면서 20분 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하여 미정제 3-벤질옥시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 클로라이드를 수득했다.
(C-7) 클로로포름（1㎖) 중 상기의 화합물 C-6 의 용액에, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(Ⅱ)（12㎎, 0.046mmol) 및 트리메틸아연화합물（250㎎) (이는 실온 이하에 제조됨) 을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 및 50℃ 에서 20분 동안 교반했다. 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트：n-헥산=1:4). 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 결정화하여 3-벤질옥시-2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐] 크로멘-4-온（82㎎, 수율: 21%) 을 수득했다.
융점：158℃
NMR(CDCl3) δ: 4.02(2H, s), 5.24(2H, s), 6.96-7.76(13H, m), 8.30 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz).
(C-8) 에탄올（2㎖) 및 테트라히드로푸란（6㎖) 중 상기의 화합물 C-7（79㎎, 0.17mmol) 의 용액에, 10% 팔라듐-탄소 20㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 수소 대기 하에서 교반했다. 팔라듐-탄소를 여과 제거한 후, 여과물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 테트라히드로푸란/메틸 알콜로부터 결정화하여 2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-4H-1-벤조피란-4-온（45㎎, 수율: 71%) 을 수득했다.
융점：226-227℃
원소분석 C21H13FO5
계산치 (%): C, 69.23; H, 3.60; F, 5.21.
실측치 (%): C, 69.00; H, 3.53; F, 5.15.
NMR(CDCl3) δ: 4.14(2H, s), 6.32(1H, d, J=3.6Hz), 7.01-7.79(7H, m), 7.90(1H, d, J=3.6Hz), 8.30 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 11.86(1H, s).
(C-9) 테트라히드로푸란（250㎖) 중 브로모푸란（500㎎, 1.96mmol) 의 용액에, n-부틸 리튬 용액（1.55N, 1.3㎖, 2.02mmol) 를 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 5분 동안 교반했다. 혼합물에 테트라히드로푸란（0.5㎖) 중 트리메틸틴 클로라이드（423㎎, 2.06mmol) 의 용액을 적가하고 혼합물을 -78℃ 에서 30분 동안 교반하고, 추가로 실온으로 따뜻하게 하면서 교반했다. 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 트리메틸틴 화합물을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 0.20-0.40(9H, m), 3.98(2H, s), 5.92-5.96(1H, m), 6.46-6.50(1H, m), 6.94-7.22(4H, m).
화합물 C-12
6-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시(2-피리딘-2-일)-4H-1-벤조피란-4-온
Figure pat00230
(C-10) 아세토니트릴（400㎖) 중 2',5'-디히드록시아세토페논（23.1g, 152mmol) 및 분말 탄산칼륨（23.1g, 167mmol) 의 현탁액에, 4-플루오로벤질브로마이드（18.9㎖, 152mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류했다. 실온으로 냉각된 용액을 여과하고, 수득한 고체 생성물을 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물 및 에틸 아세테이트 용액 (세정 후) 를 배합하고, 감압 하에서 농축하고, 이에 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 활성 탄소 (10g) 를 거기에 첨가하고, 그 다음, 여과 및 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 메틸 알콜（100㎖) 로부터 결정화하여 1-[5-(4-플루오로벤질옥시)-2-히드록시페닐]에타논（30.3g, 수율: 77%) 을 수득했다.
융점：88-89℃
NMR(CDCl3) δ: 2.60(3H, s), 5.00(2H, s), 6.90-7.45(7H, m), 11.87(1H, s).
(C-11) 에탄올（14㎖) 중 상기의 화합물 C-10（470㎎, 1.81mmol) 의 용액에 피리딘-2-알데히드（202㎎, 1.90mmol) 을 첨가하고, 50% 수산화나트륨 수용액 (0.490㎖) 및 혼합물을 실온에서 43시간 동안 교반했다. 용액을 2N 염산으로 중화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트：n-헥산=1:4) 로 정제하고 메틸 알콜/디이소프로필에테르로부터 결정화하여 1-[5-(4-플루오로벤질옥시)-2-히드록시페닐]-3-피리딘-2-일 프로페논（157㎎, 수율: 25%) 을 수득했다.
융점：118℃
NMR(CDCl3) δ: 5.04(2H, s), 6.96-7.89(11H, m), 8.20(1H, d, J=15.3Hz), 8.70-8.75(1H, m).
(C-12) 메틸 알콜（7.5㎖) 중 상기의 화합물 C-11（155㎎, 0.44mmol) 의 현탁액에 2N 수산화나트륨 수용액（0.89㎖) 및 30% 과산화수소 용액（0.151㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 용액을 2N 염산으로 중화시키고, 이에 물 및 메틸 알콜을 첨가했다. 석출한 결정을 여과 제거했다. 미정제 결정을 물로 세정하고, 건조하고, 메틸 알콜로부터 결정화하여 6-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시(2-피리딘-2-일)-4H-1-벤조피란-4-온（31㎎, 수율: 19%) 을 수득했다.
융점：204-205℃
원소분석 C19H18FNO4
계산치 (%): C, 69.42; H, 3.88; N, 3.86; F, 5.23.
실측치 (%): C, 69.39; H, 3.81; N, 3.86; F, 5.01.
NMR(CDCl3) δ: 5.13(2H, s), 7.05-7.54(7H, m), 7.76(1H, d, J=3.0Hz), 8.00 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 8.11-8.17(1H, m), 8.62-8.63(1H, m), 13.02(1H, brs).
화합물 C-22
5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시(2-피리딘-2-일)-4H-1-벤조피란-4-온
Figure pat00231
(C-13) 디메틸포름아미드（30㎖) 중 2',6'-디히드록시아세토페논（5.0g, 32.9mmol) 및 분말 탄산칼륨（10.0g, 72.4mmol) 의 현탁액에, 요오도메탄（7.1㎖, 114mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반했다. 용액에 2N 염산（45㎖) 및 물（45㎖) 을 첨가하고, 석출한 결정을 여과 제거했다. 미정제 결정을 물로 세정하고, 건조하고, 그 다음, 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 결정화하여 1-(2,6-디메톡시페닐)에타논（4.2g, 수율: 71%) 을 수득했다.
융점：69℃
NMR(CDCl3) δ: 2.48(3H, s), 3.81(6H, s), 6.55(2H, d, J=8.1Hz), 7.26(1H, t, J=8.1Hz).
(C-14) 테트라히드로푸란（40㎖) 중 상기의 화합물 C-13（4.0g, 22.2mmol) 의 용액에 페닐트리메틸암모늄트리브로마이드（8.34g, 22.2mmol) 를 10분에 걸쳐 실온에서 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반했다. 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트:n-헥산=1:4) 로 정제했다. 실온에서 정치한 후, 수득한 고체 잔류물을 디이소프로필에테르로 정제하여 2-브로모-1-(2,6-디메톡시페닐)에타논 (4.22g, 수율: 70%) 을 수득했다.
융점：78-82℃
NMR(CDCl3) δ: 3.82(6H, s), 4.38(2H, s), 6.57(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(1H, t, J=8.4Hz).
(C-15) 디메틸포름아미드（30㎖) 중 벤조산 (1.13g, 9.3mmol) 및 분말 탄산칼륨（0.91g, 6.56mmol) 의 현탁액을 90℃ 에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각했다. 상기의 화합물 C-14（2.0g, 7.7mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 30분 동안 교반했다. 실온으로 냉각된 용액에, 물 (120㎖) 을 첨가하고, 그 다음, 석출한 결정을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 건조하여 벤조산 2-(2,6-디메톡시페닐)-2-옥소에틸 에스테르（2.0g, 수율: 86%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.82(6H, s), 5.25(2H, s), 6.58(2H, d, J=8.4Hz), 7.33(1H, t, J=8.4Hz), 7.41-7.61(3H, m), 8.06-8.12(2H, m).
(C-16) 메틸렌 클로라이드（250㎖) 중 상기의 화합물 C-15（1.5g, 4.99mmol) 의 용액에, 트리브로모보란-메틸렌 클로라이드 용액（1.0N, 4.99㎖, 4.99mmol) 을 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반했다. 용액에 물을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실온에서 정치한 후, 수득한 고체 잔류물을 디이소프로필에테르로 정제하여 벤조산 2-(2-히드록시-6-메톡시페닐)-2-옥소에틸 에스테르（1.14g, 수율: 80%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.97(3H, s), 5.51(2H, s), 6.43(1H, d, J=8.1Hz), 6.61(1H, dd, J=1.2, 8.4Hz), 7.37-7.63(4H, m), 8.13-8.19(2H, m), 12.76(1H, s).
(C-17) 디메틸포름아미드（15㎖) 중 상기의 화합물 C-18（1.14g, 3.98mmol) 의 용액에 피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드（0.92g, 5.18mmol) 및 트리에틸아민（1.36㎖, 9.75mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트：n-헥산=1:2∼1:1) 로 정제하여 피리딘-2-카르복실산 2-(2-벤조일옥시아세틸)-3-메톡시페닐 에스테르（1.17g, 수율: 75%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.90(3H, s), 5.34(2H, s), 6.90(1H, d, J=8.4Hz), 6.99(1H, d, J=7.5Hz), 7.35-7.58(5H, m), 7.88(1H, dt, J=1.8, 7.8Hz), 7.95-8.01(2H, m), 8.26(1H, d, J=7.8Hz), 8.80-8.85(1H, m).
(C-18) 디메틸포름아미드（8㎖) 중 상기의 화합물 C-17（805㎎, 2.06mmol) 의 용액에 60% 수소화나트륨（205㎎, 5.15mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 55℃ 에서 15분 동안 교반했다. 냉각 후, 용액을 2N 염산（2.6㎖) 및 빙수에 붓고, 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산（6㎖) 에 용해시키고, 이에 황산（0.16㎖) 을 첨가하고 혼합물을 60℃ 에서 2시간 동안 교반했다. 냉각 후, 용액을 빙수에 붓고, 이를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 클로로포름, 세정하고, 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（클로로포름:메틸 알콜=20:1) 로 정제하여 3-히드록시-5-메톡시-2-피리딘-2-일크로멘-4-온（234㎎, 수율: 42%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.02(3H, s), 6.77(1H, d, J=8.1Hz), 7.11(1H, d, J=8.1Hz), 7.40(1H, ddd, J=1.2, 5.1, 7.5Hz), 7.56(1H, t, J=8.1Hz), 7.97(1H, dt, J=1.8, 8.1Hz), 8.07-8.12(1H, m), 8.61-8.66(1H, m), 12.48(1H, brs).
(C-19) 디메틸포름아미드（7㎖) 중 상기의 화합물 C-18（234㎎, 0.87mmol) 및 분말 탄산칼륨（240㎎, 1.74mmol) 의 현탁액에 클로로벤조일（0.20㎖, 1.74mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 115℃ 에서 10분 동안 교반했다. 실온으로 냉각된 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트였다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（클로로포름:메틸 알콜=20:1) 로 정제하여 벤조산 5-메톡시-4-옥소-2-피리딘-2-일-4H-크로멘-3-일 에스테르（213㎎, 수율: 66%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.98(3H, s), 6.84(1H, d, J=7.8 Hz), 7.21(1H, dd, J=0.9, 8.4Hz), 7.33-7.67(5H, m), 7.80(1H, dt, J=1.8, 7.8Hz), 7.91-7.96(1H, m), 8.17-8.23(1H, m), 8.69-8.73(1H, m).
(C-20) 메틸렌 클로라이드（10㎖) 중 상기의 화합물 C-19（213㎎, 0.57mmol) 의 용액에, 메틸렌 클로라이드（1.0N, 0.685㎖, 0.685mmol) 중 보론 트리브로마이드의 용액을 -78℃ 에서 적가하고 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반했다. 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트：n-헥산=1:1) 로 정제하여 벤조산 5-히드록시-4-옥소-2-피리딘-2-일-4H-크로멘-3-일 에스테르（66㎎, 수율: 32%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 6.87(1H, d, J=8.4 Hz), 7.10(1H, d, J=8.7Hz), 7.35-7.70(5H, m), 7.84(1H, dt, J=1.8, 7.8Hz), 7.98(1H, d, J=8.1Hz), 8.18-8.24(1H, m), 8.61-8.66(1H, m), 12.04(1H, s).
(C-21) 디메틸포름아미드（2㎖) 중 상기의 화합물 C-20（91㎎, 0.25mmol) 및 분말 탄산칼륨（53㎎, 0.38mmol) 의 현탁액에 4-플루오로벤질브로마이드（40㎕, 0.32mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（에틸 아세테이트:n-헥산=1:1∼1:2) 로 정제하여 벤조산 5-(4-플루오로벤질옥시)-4-옥소-2-피리딘 -2-일-4H-크로멘-3-일 에스테르（108㎎) 을 수득했다.
(C-22) 에탄올 (5㎖) 중 상기의 화합물 C-21（105㎎, 0.23mmol) 의 현탁액에, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.124㎖) 을 60℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 25분 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 2N 염산으로 중화했다. 석출한 결정을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 에탄올 및 건조했다. 미정제 결정을 메틸 알콜로부터 결정화하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시(2-피리딘-2-일)-4H-1-벤조피란-4-온（30㎎, 수율: 33%) 을 수득했다.
융점：213℃
원소분석 C21H14FNO4 0.1H2O
계산치 (%): C, 69.08; H, 3.92; N, 3.84; F, 5.20
실측치 (%): C, 68.98; H, 3.81; N, 3.85; F, 5.01.
NMR(CDCl3) δ: 5.24(1H, s), 6.82(1H, d, J=8.1 Hz), 7.06-7.17(3H, m), 7.38-7.44(1H, m), 7.55(1H, t, J=8.1 Hz), 7.70-7.78(2H, m),7.98(1H, dt, J=1.8, 8.1Hz), 8.10(1H, d, J=8.1Hz), 8.62-8.67(1H, m), 12.79(1H, brs).
화합물 C-26
2-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시-4H-1-벤조피란-4-온
Figure pat00232
(C-23) 메틸 알콜（16㎖) 중 화합물 C-4（1.73g, 5.34mmol) 의 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액（3㎖) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용액을 2N 염산으로 중화시키고, 이에 물, 및 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 3-벤질옥시벤질옥시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산（48㎎) 을 수득했다.
(C-24) 디글라임 (1㎖) 중 상기의 화합물 C-23(48㎎) 의 용액에 옥살릴클로라이드(14㎕, 0.16mmol) 및 디메틸포름아미드(2㎕) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하면서 실온으로 냉각하여 미정제 3-벤질옥시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 클로라이드 용액을 수득했다.
(C-25) (C-24) 의 상기의 용액에 하기의 테트라졸 (25㎎, 0.14mmol) 및 피리딘(47㎕, 0.58mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 및 130℃ 에서 15분 동안 교반했다. 냉각 후, 물을 거기에 첨가하고, 그 다음, 석출한 결정을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 건조하여 3-벤질옥시-2-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일]크로멘-4-온(37㎎, 수율: 62%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.23(2H, s), 5.36(2H, s), 6.98-7.78(12H, m), 8.25-8.30(1H, m).
(C-26) 에탄올 (2㎖) 및 테트라히드로푸란(4㎖) 중 화합물 C-25(34㎎, 0.079mmol) 의 용액에, 10% 팔라듐-탄소(8㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 10분 동안 교반했다. 여과로 팔라듐-탄소를 제거한 후, 용액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메틸 알콜로부터 결정화하여 2-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일]-3-히드록시-4H-1-벤조피란-4-온 (19㎎, 수율: 70%) 을 수득했다.
융점: 221℃
원소분석 C18H11FN2O4
계산치 (%): C, 63.91; H, 3.28; N, 8.28; F, 5.62.
실측치 (%): C, 63.84; H, 3.23; N, 8.18; F, 5.48.
NMR(CDCl3) δ: 4.36(2H, s), 7.04-7.13(2H, m), 7.34-7.60(5H, m), 8.13(1H, brs), 8.29(1H, dd, J=1.2, 7.8Hz).
(C-27) 디메틸포름아미드(75㎖) 중 4-플루오로벤질시아니드(7.5g, 55.5mmol) 의 용액에 암모늄 클로라이드(5.9g, 111.0mmol) 및 소듐 아지드(7.2g, 111.0mmol) 을 실온에서 첨가하고 혼합물을 130℃ 에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 거기에 첨가하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르/n-헥산으로 세정하고 건조하여 5-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸 (5.45g, 수율: 55%) 을 수득했다.
융점: 158-159℃
NMR(CDCl3) δ: 4.29(2H, s), 7.13-7.36(4H, m).
화합물 C-31a 및 C-31b
6-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온 및 6-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4H-1-벤조피란-4-온
Figure pat00233
(C-28) 디메틸포름아미드(25㎖) 중 60% 수소화나트륨(0.45g, 11.3mmol) 의 현탁액에 디메틸포름아미드(25㎖) 중 C-10(2.64g, 10.2mmol) 의 용액을 빙냉 하에서 적가하고 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반했다. 클로로메틸 메틸 에테르(0.93㎖, 12.3mmol) 를 거기에 적가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 추가로 실온으로 따뜻하게 하면서 25분 동안 교반했다. 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:5∼1:3) 로 정제하여 1-[5-(4-플루오로벤질옥시)-2-메톡시메톡시페닐]에타논(2.93g, 수율: 95%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.65(3H, s), 3.51(3H, s), 5.01(2H, s), 5.22(2H, s), 7.03-7.16(4H, m), 7.33-7.42(3H, m).
(C-29a) 디옥산(4㎖) 및 99% 에탄올(6㎖) 중 상기의 화합물 C-28(304㎎, 1.0mmol) 및 1H-[1,2,4]트리아졸-2-알데히드(145㎎, 1.5mmol) 의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(2㎖) 을 첨가하고 혼합물을 3시간 20분 동안 환류했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메틸 알콜:클로로포름=3:97)로 정제했다. 에틸 아세테이트 및 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 1-[5-(4-플루오로벤질옥시)-2-메톡시메톡시페닐] -3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)프로페논 (260㎎, 수율: 68%) 을 수득했다.
융점: 114-116℃
NMR(CDCl3) δ: 3.47(3H, s), 5.01(2H, s), 5.19(2H, s), 7.02-7.27(5H, m), 7.37-7.43(2H, m), 7.61(1H, d, J=15.6Hz), 7.88(1H, d, J=15.6Hz), 8.32(1H, br.s).
(C-29b) 상기의 화합물 C-28 (304㎎, 1.0mmol) 및 1-메틸-2-이미다졸-2-알데히드(166㎎, 1.5mmol) 을 사용하여, C-29a 의 방법에 따라, 미정제 1-[5-(4-플루오로벤질옥시)-2-메톡시메톡시페닐]-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로페논(434㎎) 를 수득하고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(C-30a) 메틸 알콜(6㎖) 중 상기의 화합물 C-29a(202㎎, 0.527mmol) 의 용액에 2N 염산(1.5㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 3시간 20분 동안 교반했다. 탄산수소나트륨 수용액을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 1-[5-(4-플루오로벤질옥시)-2-히드록시페닐]-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)프로페논(183㎎) 의 미정제 결정을 수득했다.
(C-30b) 상기의 화합물 C-29b (434㎎) 을 사용하여, C-30a 의 방법에 따라, 1-[5-(4-플루오로벤질옥시)-2-히드록시페닐]-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로페논(355㎎) 의 미정제 결정을 수득하고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(C-31a) 메틸 알콜(8㎖) 중 상기의 화합물 C-30a(180㎎, 0.53mmol) 의 현탁액에, 2N 수산화나트륨 수용액(1.06㎖) 을 첨가하고 30% 과산화수소 용액(0.18㎖) 및 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 2N 염산(1.06㎖) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 2시간 20분 동안 교반했다. 석출한 결정을 여과하고, 물로 세정하여 미정제 결정(121㎎)을 수득했다. 디메틸포름아미드/물로부터 재결정화하여 6-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온(110㎎，수율: 59%) 을 수득했다.
융점: 277℃ (조성)
원소분석 C18H12FN3O4 0.4H2O
계산치 (%): C, 59.97; H, 3.58; N, 11.66; F, 5.27.
실측치 (%): C, 59.91; H, 3.63; N, 11.60; F, 5.13.
NMR(DMSO-d 6) δ: 5.23(2H, s), 7.22-7.28(2H, m), 7.48-7.59(5H, m), 7.69(1H, d, J=9.3Hz), 8.79(1H, br.s).
(C-31b) 상기의 화합물 C-30b(355㎎) 을 사용하여, C-31a 에 따라, 6-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4H-1-벤조피란-4-온(169㎎，3단계의 총수율: 47%) 을 수득했다.
융점: 239-242℃ (메틸렌 클로라이드/메틸 알콜).
원소분석 C20H15FN2O4
계산치 (%): C, 65.57; H, 4.13; N, 7.65; F, 5.19.
실측치 (%): C, 65.64; H, 4.08; N, 7.65; F, 5.09.
NMR(CDCl3) δ: 4.16(3H, s), 5.11(2H, s), 7.04(1H, d, J=0.9Hz), 7.06-7.12(2H, m), 7.21(1H, d, J=0.9Hz), 7.31(1H, dd, J=3.0, 9.3Hz), 7.39-7.46(3H, m), 7.75(1H, d, J=3.0Hz).
화합물 C-35 및 C-36
6-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카르복실레이트 에틸 에스테르 및 6-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카르복실산
Figure pat00234
(C-32) DMF(50 ㎖) 중 브로모 히드로퀴논 (10.0 g, 52.9 mmol) 의 용액에, 60% 수소화나트륨 (4.44 g, 111.1 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 클로로메틸 메틸 에테르(8.44 ㎖, 111.1 mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 물 및 2N 염산을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:19∼1:9) 로 정제하여 2-브로모-1,4-비스메톡시메틸벤젠(11.4 g, 수율: 83%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.47(3H, s), 3.52(3H, s), 5.10(2H, s), 5.17(2H, s), 6.93(1H, dd, J=2.7, 9.0Hz), 7.07(1H, d, J=9.0Hz), 7.27(1H, d, J=2.7Hz).
(C-33) 테트라히드로푸란(40 ㎖) 중 상기의 화합물 C-32(2.0 g, 7.22 mmol) 의 용액에, n-부틸 리튬-헥산 용액(1.55N, 4.7 ㎖, 7.22 mmol) 를 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반했다. 아연 클로라이드-테트라히드로푸란 용액(1.3N, 5.6 ㎖, 7.22 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 용액에 클로로(벤질옥시)아세틸(1.25 ㎖, 7.94 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.83 g, 0.72 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 실온으로 냉각 하에서 교반했다. 물 및 2N 염산을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트, 물 및 탄산수소나트륨 수용액으로 추출했다. 포화 염수로 세정한 후, 혼합물을 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:9∼1:3) 로 정제하여 미정제 케톤(845 ㎎) 을 수득하고, 이를 메틸 알콜 10 ㎖ 에 용해시키고 2N 염산 3.0 ㎖ 을 거기에 첨가했다. 혼합물을 60℃ 에서 2시간 30분 동안 교반했다. 냉각을 의하 정치한 후, 물을 거기에 첨가하고, 그 다음, 석출한 결정을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 건조하여 2-벤질옥실-(2,5-디히드록시페닐)에타논(376 ㎎, 수율: 20%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.69(2H, s), 4.71(2H, s), 6.88-7.42 (8H, m), 11.5(1H,s).
(C-34) 피리딘(6 ㎖) 중 상기의 화합물 C-33 (370 ㎎, 1.43 mmol) 의 용액에 , 에틸 클로로글리옥실아세테이트 (0.57 ㎖, 5.10 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 빙냉 하에서 첨가하고, 추가로 1시간 30분 동안 100℃ 에서 교반했다. 냉각 후, 물 및 2N 염산을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물, 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염수로 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2) 로 정제하여 3,6-디히드록시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카르복실레이트 에틸 에스테르(109 ㎎, 수율: 22%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=6.9Hz), 4.40(2H, q, J=6.9Hz), 5.25(2H, s), 7.18(1H, brs), 7.30-7.76(7H, m), 7.83(1H, d, J=3.0Hz).
(C-35) 메틸 알콜(6 ㎖) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖) 중 상기의 화합물 C-34(120 ㎎, 0.35 mmol) 의 용액에, 10% 팔라듐-탄소 (15 ㎎) 을 1 atm 하에서 수소 대기에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물 (93 ㎎) 을 수득했다. 잔류물(33 ㎎) 를 DMF 1 ㎖ 에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(12 ㎎, 0.30 mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 및 50℃ 에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 4-플루오로벤질브로마이드 (12㎕, 96.3 μmol) 를 빙냉 하에서 적가했다.
혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하고, 그 다음, 물 및 2N 염산을 거기에 첨가했다. 석출한 결정을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 건조했다. 미정제 결정을 클로로포름/메틸 알콜로 재결정화하여 6-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카르복실레이트 에틸 에스테르(33 ㎎, 수율: 70%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.49(3H, t, J=7.2Hz), 4.54(2H, q, J=7.2Hz), 5.11(2H, s), 7.06-7.13(2H, m), 7.37-7.53(4H, m), 7.66(1H, d, J=3.0Hz), 9.43(1H, s).
융점: 190-192℃
원소분석 C19H15FO6 0.1H2O
계산치 (%): C, 63.37; H, 4.25; F, 5.28.
실측치 (%): C, 63.31; H, 4.18; F, 5.43.
(C-36) DMSO(1.5 ㎖) 중 상기의 화합물 C-35(31 ㎎, 86.5μmol) 의 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 108 ㎕ 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 2N 염산 및 물을 거기에 첨가하고, 석출한 결정을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 건조했다. 미정제 결정을 디이소프로필에테르 및 메틸 알콜로부터 재결정화하여 6-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카르복실산(18 ㎎, 수율: 62%) 을 수득했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 5.21(2H, s), 7.21-7.67(7H, m).
융점: 219-220℃
원소분석 C19H15FO6 1.3H2O
계산치 (%): C, 57.73; H, 3.88; F, 5.37.
실측치 (%): C, 57.75; H, 3.90; F, 5.11.
화합물 C-39
5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온
Figure pat00235
(C-37) DMF(30 ㎖) 중 2',6'-히드록시아세토페논(5.0 g, 32.9 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (9.1 g, 65.7 mmol) 의 현탁액에, 4-플루오로벤질 브로마이드(4.1 ㎖, 32.9 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 물 30 ㎖ 및 2N 염산 60 ㎖ 을 거기에 첨가하고, 석출한 결정을 여과 제거하고, 물, 메틸 알콜, 및 디이소프로필에테르로 세정하고, 건조하여 1-[2-(4-플루오로벤질옥시)-6-히드록시페닐]에타논(5.52 g, 수율: 65%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.59(3H, s), 5.09(2H, s), 6.45(1H, d, J=8.4Hz), 6.60(1H, d, J=8.4Hz), 7.07-7.45(5H, m), 13.24(1H, s).
(C-38) DMF(20 ㎖) 중 상기의 화합물 C-37(1.0 g, 3.84 mmol) 및 2-메틸 2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르 (J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, p5894, Heterocycles, 1990, 31, p1629)(1.2 g, 7.68 mmol) 의 용액에, 칼륨 tert-부톡시드(1.72 ㎎, 15.4 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 빙냉 후, 혼합물, 2N 염산 7.5 ㎖ 및 물 33 ㎖ 을 거기에 첨가하고, 석출한 결정을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 건조했다. 수득한 결정을 테트라히드로푸란(15 ㎖) 및 메틸 알콜(6 ㎖) 의 혼합물에 현탁시키고, 그 다음, 메틸 알콜(15 ㎖) 중 농축 염산 1.3 ㎖ 의 용액을 거기에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 40분 동안 교반하고. 냉각하기 위해 혼합물을 정치한 후, 2N 수산화나트륨 7.7 ㎖ 및 물 125 ㎖ 을 거기에 첨가하고, 그 다음, 석출한 결정을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 건조하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온(1.16 g, 수율: 86%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.29(3H, s), 5.25(2H, s), 6.92(1H, d, J=8.1Hz), 7.04(1H, s), 7.07-7.14(2H, m), 7.56-7.65(5H, m), 7.99(1H, s).
상기의 방법에 따라, 하기의 화합물을 제조했다.
(C-38a) 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온
NMR(DMSO-d6) δ: 4.00(3H, s), 5.25(2H, s), 6.75(1H, s), 7.12(1H, d, J=8.1Hz), 7.21-7.29(3H, m), 7.65-7.76(3H, m), 8.72(1H, s).
(C-38b) 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온
NMR(DMSO-d6) δ: 2.45(3H, s), 5.25(2H, s), 6.72(1H, s), 7.11(1H, d, J=8.1Hz), 7.21-7.29(3H, m), 7.65-7.76(3H, m).
(C-38c) 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온
NMR(DMSO-d6) δ: 5.26(2H, s), 6.79(1H, s), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.21-7.29(3H, m), 7.66-7.77(3H, m), 8.78(1H, s).
(C-38d) 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-(피리미딘-2-일)-4H-1-벤조피란-4-온
NMR(CDCl3) δ: 5.25(2H, s), 6.89(1H, s), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.07-7.14(2H, m), 7.31-7.43(3H, m), 7.51(1H, s), 7.56-7.66(3H, m), 8.95(2H, d, J=4.8Hz).
(C-39) 메틸렌 클로라이드(25 ㎖) 중 상기의 화합물 C-38(500 ㎎, 1.42 mmol) 의 용액에, Chem. Ber., 1991, 124, p2377) 의 방법으로 제조한 디메틸디옥실란 (0.076N, 18.7 ㎖, 1.42 mmol) 을 함유하는 아세톤 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 28 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 25 ㎖ 에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1 히드레이트 (325 ㎎, 1.87 mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 메틸 알콜 25 ㎖ 에 현탁시키고, 이에 2N 수산화나트륨 0.8 ㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 4.0 ㎖, 및 물 20 ㎖ 빙냉 하에서 첨가했다. 석출한 결정을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 건조하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온(280 ㎎, 수율: 54%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.97(3H, s), 5.29(2H, s), 7.10(1H, d, J=8.1Hz), 7.20-7.30(3H, m), 7.70-7.77(5H, m), 8.21(1H, s), 10.12(1H, brs).
융점: 215-216℃
하기의 화합물을 상기의 방법으로 제조했다.
(C-39a) 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온
NMR(DMSO-d6) δ: 4.01(3H, s), 5.27(2H, s), 7.06(1H, d, J=8.1Hz), 7.17-7.30(3H, m), 7.66-7.77(3H, m), 8.78(1H, s), 9.56(1H, brs).
융점: 264-266℃
(C-39b) 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온
NMR(DMSO-d6) δ: 2.47(3H, s), 5.27(2H, s), 7.05(1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.30(3H, m), 7.66-7.77(3H, m).
융점: 289-292℃
(C-39c) 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온
NMR(DMSO-d6) δ: 5.28(2H, s), 7.07(1H, d, J=7.8Hz), 7.20-7.30(3H, m), 7.68-7.78(3H, m), 8.66(1H, brs).
융점: 254-256℃
(C-39d) 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(피리미딘-2-일)-4H-1-벤조피란-4-온
NMR(CDCl3) δ: 5.28(2H, s), 7.05(1H, d, J=8.1Hz), 7.22-7.31(3H, m), 7.65-7.80(4H, m), 9.10(2H, d, J=5.7Hz), 11.96(1H, brs).
융점: 252-254℃
화합물 C-41
3-히드록시-2-(5-페녹시피리미딘-2-일)-4H-1-벤조피란-4-온
Figure pat00236
(C-40) 화합물 C-38 의 방법에 따라, 2'-히드록시아세토페논 (150 ㎎, 1.10 mmol) 및 5-페녹시피리미딘-2-카르복실산(380 ㎎, 1.65 mmol) 에 대해 고리화 반응을 수행하여 2-(5-페녹시피리미딘-2-일)-4H-1-벤조피란-4-온(296 ㎎, 수율: 85%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 7.12-7.75(9H, m), 8.24-8.28(1H, m), 8.63(2H, s).
(C-41) 화합물 C-39 의 방법에 따라, 상기의 화합물 C-40(150 ㎎, 0.42 mmol) 를 디메틸디옥실란으로 산화하여 3-히드록시-2-(5-페녹시피리미딘-2-일)-4H-1-벤조피란-4-온(32 ㎎, 수율: 20%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 7.14-7.72(8H, m), 8.31-8.35(1H, m), 8.68(2H, s), 11.63(1H, s).
융점: 212℃
화합물 C-48
5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실산 디메틸아미드
Figure pat00237
(C-42) DMF(140 ㎖) 중 2',4',6'-트리히드록시아세토페논(18.6 g, 100 mmol) 및 분말 탄산칼륨(20.7 g, 150 mmol) 의 현탁액에, 4-플루오로벤질 브로마이드(13.7 ㎖, 110 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 15분 동안 교반했다. 물 및 2N 염산을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3∼1:2) 로 정제하여 미정제 결정을 수득하고 이를 디이소프로필에테르로 정제하여 1-[2-(4-플루오로벤질옥시)-4,6-디히드록시페닐]에타논(2.62 g, 수율: 10%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.45(3H, s), 5.13(2H, s), 5.88(1H, d, J=1.5Hz), 6.07(1H, d, J=1.5Hz), 7.21-7.28(2H, m), 7.54-7.61(2H, m), 10.59(1H, brs), 13.81(1H, s).
(C-43) 화합물 C-38 의 방법에 따라, 상기의 화합물 C-42(2.05 g, 7.42 mmol) 및 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(2.30 g, 14.8 mmol) 에 대해 고리화 반응을 수행하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-7-히드록시 -2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온(0.90 g, 수율: 33%) 을 수득했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 4.21(3H, s), 5.19(2H, s), 6.52-6.67(3H, m), 7.21-7.29(2H, m), 7.63-7.70(2H, m), 8.14(1H, s), 11.1(1H, brs).
(C-44) 메틸렌 클로라이드(140 ㎖) 중 상기의 화합물 C-43(0.90 g, 2.45 mmol) 및 트리에틸아민(1.02 ㎖, 7.35 mmol) 의 현탁액에, 무수 트리플루오로메탄술폰산(0.62 ㎖, 3.68 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반했다. 빙수를 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:1-2:1) 로 정제하여 트리플루오로메탄술폰산 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-일 에스테르(1.13 g, 수율: 93%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.28(3H, s), 5.26(2H, s), 6.81(1H, d, J=2.4Hz), 7.05-7.16(4H, m), 7.56-7.62(2H, m), 8.01(1H, s).
(C-45) DMSO (30 ㎖) 중 상기의 화합물 C-44(1.06 g, 2.12 mmol), 아세트산 팔라듐(Ⅱ)(48 ㎎, 0.21 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(109 ㎎, 0.27 mmol) 의 현탁액에, 실온에서 트리에틸아민(3.0 ㎖, 15.1 mmol), 및 메틸 알콜(10 ㎖) 을 연속해서 첨가하고, 혼합물을 1 atm, CO 대기, 70℃ 에서 55분 동안 교반했다. 냉각 후, 2N 염산 10 ㎖ 및 물 70 ㎖ 을 거기에 첨가하고, 석출한 결정을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 건조했다. 미정제 결정을 에틸 아세테이트/메틸 알콜로부터 재결정화하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸 -3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실레이트 메틸 에스테르(486 ㎎, 수율: 56%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.00(3H, s), 4.32(3H, s), 5.30(2H, s), 7.08-7.15(2H, m), 7.10(1H, s), 7.56(1H, d, J=1.5Hz), 7.61-7.67(2H, m), 7.77(1H, d, J=1.5Hz), 8.00(1H, s).
(C-46) DMSO(16 ㎖) 중 상기의 화합물 C-45(325 ㎎, 0.79 mmol) 의 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 437㎕ 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용액에 2N 염산 및 물을 첨가하고, 그 다음, 석출한 결정을 여과하고, 물로 세정하고, 건조하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실산(300 ㎎, 수율: 86%) 을 수득했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 4.29(3H, s), 5.35(2H, s), 6.86(1H, d, J=1.2Hz), 7.23-7.31(2H, m), 7.57(1H, s), 7.68-7.77(2H, m), 7.83(1H, s), 8.18(1H, d, J=1.2Hz).
(C-47) DMF(7 ㎖) 중 상기의 화합물 C-46(140 ㎎, 0.35 mmol) 의 용액에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (75 ㎎, 0.40 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (55 ㎎, 0.35 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반했다. 2N 디메틸아민 THF 용액 (195㎕, 0.40 mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반했다. 용액에 2N 염산 및 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메틸 알콜=50:1-20:1) 로 정제하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실산 디메틸아미드(104 ㎎, 수율: 90%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.93(3H, s), 3.14(3H, s), 4.28(3H, s), 5.27(2H, s), 6.91(1H, d, J=1.5Hz), 7.06(1H, s), 7.07-7.14(2H, m), 7.15(1H, d, J=1.5Hz), 7.57-7.63(2H, m), 8.00(1H, s).
(C-48) 화합물 C-39 의 방법에 따라, 상기의 화합물 C-47(103 ㎎, 0.24 mmol) 를 디메틸디옥실란으로 산화하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실산 디메틸아미드 (15 ㎎, 수율: 14%) 을 수득했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 2.90(3H, s), 3.02(3H, s), 4.00(3H, s), 5.33(2H, s), 7.05(1H, s), 7.23-7.31(3H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.21(1H, s), 10.22(1H, brs).
융점: 227-229℃
하기의 화합물을 상기의 방법으로 제조했다.
(C-48a) 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실레이트 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6) δ: 3.94(3H, s), 4.02(3H, s), 5.39(2H, s), 7.24-7.32(2H, m), 7.51(1H, s), 7.72-7.82(3H, m), 8.24(1H, s), 10.36(1H, brs).
융점: 253-255℃
(C-48b) 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실산
NMR(DMSO-d6) δ: 4.01(3H, s), 5.38(2H, s), 7.24-7.32(2H, m), 7.51(1H, s), 7.69(1H, s), 7.74-7.82(2H, m), 8.23(1H, s), 10.34(1H, brs).
융점: 280-282℃
화합물 C-53
5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-8-카르복실레이트 메틸 에스테르
Figure pat00238
(C-49) 메틸렌 클로라이드(150 ㎖) 중 화합물 C-37(10.0 g, 38.4 mmol) 의 용액에, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(14.4 g, 384 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 20분 동안 교반했다. 10% 소듐 수소 술페이트 수용액을 거기에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드를 감압 하에서 증발시키고, 이에 물을 첨가하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르/에틸 아세테이트로 결정화하여 1-[3-브로모-6-(4-플루오로벤질옥시)-2-히드록시페닐]에타논(9.88 g, 수율: 76%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.60(3H, s), 5.09(2H, s), 6.42(1H, d, J=9.0Hz), 7.07-7.14(2H, m), 7.37-7.43(2H, m), 7.60(1H, d, J=9.0Hz), 14.02(1H, s).
(C-50) 화합물 C-38 의 방법에 따라, 개시물질로서 상기의 화합물 C-49(150 ㎎, 11.8 mmol) 및 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(3.66 g, 23.6 mmol) 을 사용하는 고리화를 수행하여 8-브로모-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온(296 ㎎, 수율: 85%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.46(3H, s), 5.23(2H, s), 6.85(1H, d, J=9.0Hz), 7.06-7.14(2H, m), 7.18(1H, s), 7.55-7.62(2H, m), 7.81(1H, d, J=9.0Hz), 7.99(1H, s).
(C-51) 화합물 C-39 의 방법에 따라, 개시물질로서상기의 화합물 C-50(1.0 g, 0.42 mmol) 을 디메틸디옥시실란으로 산화하여 미정제 치환 3-히드록시벤조피라논(550 ㎎) 을 수득했다. 수득한 화합물을 DMF(15 ㎖) 에 용해시키고 60% 수소화나트륨 (54 ㎎, 1.35 mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 클로로메틸 메틸 에테르(93 ㎕, 1.35 mmol) 를 빙냉 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 용액에 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2) 로 정제하여 8-브로모-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시메톡시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온(119 ㎎, 수율: 13%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.05(3H, s), 4.11(3H, s), 5.22(2H, s), 5.25(2H, s), 6.80(1H, d, J=9.0Hz), 7.07-7.14(2H, m), 7.56-7.61(2H, m), 7.80(1H, d, J=9.0Hz), 8.11(1H, s).
(C-52) DMF(3 ㎖) 중 상기의 화합물 C-51(100 ㎎, 0.20 mmol), 아세트산 팔라듐(Ⅱ)(4.6 ㎎, 0.02 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(10.5 ㎎, 0.025 mmol) 의 현탁액에 실온에서 트리에틸아민(0.28 ㎖, 2.04 mmol) 및 메틸 알콜(1.0 ㎖) 을 연속해서 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 1 atm, CO 대기, 70℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 물 6 ㎖ 를 거기에 첨가하고, 석출한 결정을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 건조했다. 미정제 결정을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2∼1:3) 로 정제하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시메톡시 -2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-8-카르복실레이트 메틸 에스테르(53 ㎎, 수율: 55%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.03(3H, s), 3.90(3H, s), 4.11(3H, s), 5.22(2H, s), 5.33(2H, s), 6.91(1H, d, J=9.0Hz), 7.09-7.15(2H, m), 7.57-7.63(2H, m), 8.09(1H, s), 8.25(1H, d, J=9.0Hz).
(C-53) 테트라히드로푸란(1 ㎖) 및 메틸 알콜(1 ㎖) 중 상기의 화합물 C-52 의 현탁액에 메틸 알콜(0.5 ㎖) 중 농축 염산 36 ㎕ 의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 10분 동안 교반했다. 혼합물을 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 0.5 ㎖ 및 물 2 ㎖ 을 거기에 첨가하고, 그 다음, 석출한 결정을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 건조하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-8-카르복실레이트 메틸 에스테르(38 ㎎, 수율: 84%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.93(3H, s), 4.48(3H, s), 5.32(2H, s), 6.90(1H, d, J=9.0Hz), 7.09-7.15(2H, m), 7.66-7.72(2H, m), 8.05(1H, s), 8.25(1H, d, J=9.0Hz), 10.94(1H, brs).
융점: 236-237℃
원소분석 C21H16FN3O6 0.1H2O
계산치 (%): C, 59.05; H, 3.82; N, 9.84; F, 4.45.
실측치 (%): C, 58.92; H, 3.78; N, 9.62; F, 4.45.
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(C-53a) 8-브로모-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온
NMR(CDCl3) δ: 4.53(3H, s), 5.24(2H, s), 6.81(1H, d, J=9.0Hz), 7.08-7.14(2H, m), 7.65-7.70(2H, m), 7.82(1H, d, J=9.0Hz), 8.06(1H, s), 10.86(1H, brs).
융점: 220-223℃
화합물 C-57
5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실산 아미드
Figure pat00239
(C-54) DMF(10.4 ㎖) 중 화합물 C-48a (520 ㎎, 1.22 mmol) 의 용액에, 트리에틸아민 (0.77 ㎖, 5.52 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르(0.28 ㎖, 3.69 mmol) 를 실온에서 적가하고 혼합물을 1시간 30분 동안 교반했다. 물 15 ㎖ 를 거기에 첨가하고, 석출한 결정을 여과하고 건조하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시메톡시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실레이트 메틸 에스테르(543 ㎎, 수율: 95%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.99(3H, s), 3.97(3H, s), 4.03(3H, s), 5.20(2H, s), 5.31(2H, s), 7.08-7.16(2H, m), 7.52(1H, d, J=1.2Hz), 7.60-7.67(2H, m), 7.78(1H, d, J=1.2Hz), 8.10(1H, s).
(C-55) DMSO(4 ㎖) 중 상기의 화합물 C-54(100 ㎎, 0.21 mmol) 의 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 128㎕ 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 2N 염산 및 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 메틸 알콜(2 ㎖) 및 디이소프로필에테르(4 ㎖) 을 첨가하고, 석출한 결정을 여과 제거하고, 이소프로필에테르로 세정하고, 건조하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시메톡시-2-(2-메틸2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실산(78 g, 수율: 80%) 을 수득했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 2.91(3H, s), 3.99(3H, s), 5.08(2H, s), 5.37(2H, s), 7.24-7.33(2H, m), 7.55(1H, s), 7.65-7.76(3H, m), 8.25(1H, s).
(C-56) DMF(3 ㎖) 중 상기의 화합물 C-55(140 ㎎, 0.16 mmol) 의 용액에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (38 ㎎, 0.20 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (25 ㎎, 0.16 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반했다. 혼합물에 암모늄 클로라이드 (26 ㎎, 0.49 mmol) 및 트리에틸아민 (92㎕, 0.66 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 45시간 동안 교반했다. 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메틸 알콜=20:1-15:1) 로 정제하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시메톡시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실산 아미드(62 ㎎, 수율: 83%) 을 수득했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 2.89(3H, s), 3.98(3H, s), 5.07(2H, s), 5.35(2H, s), 7.25-7.33(2H, m), 7.56(1H, s), 7.68-7.75(3H, m), 8.25(1H, s), 8.27(1H, brs).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(C-56a) 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시메톡시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실산 메톡시메틸아미드
NMR(CDCl3) δ: 2.99(3H, s), 3.38(3H, s), 3.50(3H, s), 4.03(3H, s), 5.20(2H, s), 5.29(2H, s), 7.07-7.15(2H, m), 7.17(1H, d, J=1.2Hz), 7.43(1H, d, J=1.2Hz), 7.57-7.64(2H, m), 8.10(1H, s).
(C-57) 화합물 C-53 의 방법에 따라, 개시물질로서 상기의 화합물 C-56(61 ㎎, 0.13 mmol) 을 탈보호하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실산 아미드(37 ㎎, 수율: 67%) 을 수득했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 4.00(3H, s), 5.35(2H, s), 7.23-7.33(2H, m), 7.52(1H, s), 7.70-7.83(4H, m), 8.22(1H, s), 8.26(1H, brs), 10.28(1H, brs).
융점: 257-258℃
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(C-57a) 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-7-카르복실산 메톡시메틸아미드
NMR(CDCl3) δ: 3.40(3H, s), 3.51(3H, s), 4.31(3H, s), 5.28(2H, s), 7.07-7.28(3H, m), 7.40(1H, s), 7.63-7.72(2H, m), 8.06(1H, s), 10.07(1H, brs).
융점: 220-221℃
화합물 C-60
5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-8-카르복실산 디메틸아미드
Figure pat00240
(C-58) 화합물 C-55 의 방법에 따라, 개시물질로서 화합물 C-52(120 ㎎, 0.26 mmol) 을 에스테르 부분에서 가수분해하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시메톡시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-8-카르복실산(57 ㎎, 수율: 49%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.05(3H, s), 4.09(3H, s), 5.23(2H, s), 5.32(2H, s), 6.90(1H, d, J=9.0Hz), 7.08-7.17(2H, m), 7.56-7.64(2H, m), 8.14(1H, s), 8.27(1H, d, J=9.0Hz).
(C-59) 화합물 C-56 의 방법에 따라, 개시물질로서 상기의 화합물 C-58(56 ㎎, 0.12 mmol) 을 아미드화하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시메톡시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-8-카르복실산 디메틸아미드(52 ㎎, 수율: 88%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.00(3H, s), 3.01(3H, s), 3.11(3H, s), 4.01(3H, s), 5.21(2H, s), 5.29(2H, s), 6.92(1H, d, J=8.7Hz), 7.07-7.17(2H, m), 7.55-7.64(3H, m), 8.06(1H, s).
(C-60) 화합물 C-53 의 방법에 따라, 개시물질로서 상기의 화합물 C-59(51 ㎎, 0.11 mmol) 을 탈보호하여 5-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-8-카르복실산 디메틸아미드(34 ㎎, 수율: 74%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.95(3H, s), 3.16(3H, s), 4.21(3H, s), 5.27(2H, s), 6.91(1H, d, J=8.7Hz), 7.07-7.16(2H, m), 7.53(1H, d, J=8.7Hz), 7.64-7.72(2H, m), 8.06(1H, s), 10.41(1H, brs).
융점: 246-247℃
화합물 C-63
5-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온
Figure pat00241
(C-61) 화합물 C-38 의 방법에 따라, 개시물질로서 2',6'-히드록시아세토페논 (1.0 g, 6.57 mmol) 및 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(2.0 g, 12.9 mmol) 을 고리화하여 5-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온(1.13 g, 수율: 71%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.32(3H, s), 6.89(1H, dd, J=0.9, 8.4Hz), 6.98(1H, dd, J=0.9, 8.4Hz), 7.14(1H, s), 7.61(1H, t, J=8.4Hz), 8.00(1H, s), 12.34(1H, s).
(C-62) 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중 상기의 화합물 C-62(500 ㎎, 2.06 mmol), 2-(4-플루오로페닐)에탄올(0.52 ㎖, 4.16 mmol), 및 트리페닐포스핀 (1.08 g, 4.12 mmol) 의 현탁액에, 아조디카르복실산 디이소프로필(0.81 ㎖, 4.11 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 석출한 결정을 여과 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조하여 5-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온(523 ㎎, 수율: 70%) 을 수득했다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수 및 물로 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 석출한 결정을 여과 제거하고, 디이소프로필에테르로 세정하고, 건조하여 5-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-2-(2-메틸2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온(122 ㎎, 수율: 16%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.23(2H, t, J=6.6Hz), 4.25(2H, t, J=6.6Hz), 4.28(3H, s), 6.82(1H, d, J=7.5Hz), 6.07-7.09(4H, m), 7.40-7.60(3H, m), 7.99(1H, s).
(C-63) 화합물C-39 의 방법에 따라, 개시물질로서 상기의 화합물 C-62(200 ㎎, 0.55 mmol) 를 디메틸디옥실란으로 산화하여 5-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온(86 ㎎, 수율: 41%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.24(2H, t, J=6.3Hz), 4.26(2H, t, J=6.3Hz), 4.29(3H, s), 6.75(1H, d, J=8.1Hz), 6.97-7.08(3H, m), 7.44-7.58(3H, m), 8.05(1H, s), 9.72(1H, brs).
융점: 215-217℃
화합물 C-66
5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-히드록시-2-(2-메틸2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온
Figure pat00242
(C-64) 메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중 화합물 C-61(500 ㎎, 2.06 mmol) 및 트리에틸아민(1.15 ㎖, 8.25 mmol) 의 용액에, 무수 트리플루오로메탄술폰산 (0.69 ㎖, 4.10 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 30분 동안 교반했다. 용액에 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산=1:1) 로 정제하고 아세톤/헥산으로부터 재결정화하여 트리플루오로메탄술폰산 2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온-5-일 에스테르(495 ㎎, 수율: 64%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.31(3H, s), 7.14(1H, s), 7.31(1H, d, J=7.8Hz), 7.63(1H, dd, J=0.9, 8.7Hz), 7.77-7.83(1H, m), 8.02(1H, s).
(C-65) 테트라히드로푸란(2.0 ㎖) 중 아연(310 ㎎, 4.74 mmol) 의 현탁액에, 클로로트리메틸실란(25 ㎕, 0.27 mmol) 을 실온에서 5분 동안 첨가했다. 혼합물에 J. Org. Chem., 1979, 44, p1247 의 방법에 2-(4-플루오로페닐)에탄올로부터 합성한 1-플루오로-4-(2-요오도에틸)벤젠(1.0 g, 4.0 mmol)을 함유하는 테트라히드로푸란(2.0 ㎖) 용액을 첨가했다. 혼합물을 40℃ 에서 4시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치했다. 테트라히드로푸란(8.3 ㎖) 중 화합물 C-64(417 ㎎, 1.11 mmol) 의 용액에, HMPA(1.0 ㎖), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(64 ㎎, 0.06 mmol) 및 상기의 알킬아연용액(2.8 ㎖) 을 60℃ 에서 2.5 시간 동안 첨가했다. 냉각 후, 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1) 로 정제하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온(256 ㎎, 수율: 66%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.90(2H, t, J=8.1Hz), 3.55(2H, t, J=8.1Hz), 4.32(3H, s), 6.93-7.02(2H, m), 7.09-7.14(3H, m), 7.22-7.29(2H, m), 7.41(1H, dd, J=1.2, 8.4Hz), 7.57(1H, dd, J=7.5, 8.4Hz), 8.01(1H, s).
(C-66) 화합물 C-39 의 방법에 따라, 상기의 화합물 C-65(200 ㎎, 0.57 mmol) 를 디메틸디옥실란으로 산화하여 5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-히드록시-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4H-1-벤조피란-4-온(99 ㎎, 수율: 47%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.91(2H, t, J=8.1Hz), 3.57(2H, t, J=8.1Hz), 4.36(3H, s), 6.93-7.02(2H, m), 7.10(1H, dd, J=1.2, 7.5Hz), 7.28-7.36(2H, m), 7.38(1H, dd, J=1.2, 8.7Hz), 7.56(1H, dd, J=7.5, 8.7Hz), 8.07(1H, s), 10.15(1H, brs).
융점: 192-193℃
화합물 C-69
3-히드록시-2-[1-(4-플루오로벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4H-1-벤조피란-4-온
Figure pat00243
(C-67) 에탄올(25 ㎖) 중 1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(Farmako, 1997, 52, p429)(1.0 g, 7.09 mmol) 의 현탁액에 20% 소듐 에톡시드 에탄올 용액 3.3 ㎖ 및 4-플루오로벤질브로마이드(0.93 ㎖, 7.46 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 또한, 혼합물을 실온에서 30분 동안 및 80℃ 에서 40분 동안 교반했다. 냉각 후, 물을 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1∼1:3) 로 정제하여 1-(4-플루오로벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르(754 ㎎, 수율: 42%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.44(3H, t, J=7.2Hz), 4.48(2H, t, J=7.2Hz), 5.39(2H, s), 7.00-7.13(2H, m), 7.25-7.34(2H, m), 8.08(1H, s).
(C-68) 화합물 C-38 의 방법에 따라, 개시물질로서 2'-히드록시아세토페논(145 ㎎, 1.07 mmol) 및 상기의 화합물 C-67(533 ㎎, 2.14 mmol) 에 대해 고리화를 수행하여 2-[1-(4-플루오로벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4H-1-벤조피란-4-온(205 ㎎, 수율: 60%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 5.43(2H, s), 7.07-7.16(2H, m), 7.31-7.47(3H, m), 7.64-7.75(2H, m), 8.14(1H, s), 8.22-8.27(1H, m).
(C-69) 화합물 C-39 의 방법에 따라, 개시물질로서 상기의 화합물 C-68(204 ㎎, 0.63 mmol) 을 디메틸디옥실란으로 산화하여 3-히드록시-2-[1-(4-플루오로벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4H-1-벤조피란-4-온(137 ㎎, 수율: 64%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 5.49(2H, s), 7.09-7.18(2H, m), 7.34-7.46(3H, m), 7.63-7.75(2H, m), 8.22(1H, s), 8.30-8.36(1H, m), 9.45(1H, brs).
융점: 260-262℃
화합물 C-71
3-히드록시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카르복실산 4-플루오로벤질아미드
Figure pat00244
(C-70) DMF(4 ㎖) 중 화합물 C-5(200 ㎎, 0.68 mmol) 의 용액에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (155 ㎎, 0.81 mmol), 4-플루오로벤질아민 (85㎕, 0.74 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (10 ㎎, 0.07 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 용액에 물을 첨가하고, 2N 염산 및 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 이에 디이소프로필에테르(6 ㎖) 및 헥산(3 ㎖) 을 첨가하고, 그 다음, 석출한 결정을 여과 제거하고, 디이소프로필에테르로 세정하고, 건조하여 3-벤질옥시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 4-플루오로벤질아미드(231 ㎎, 수율: 85%) 을 수득했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 4.45(2H, d, J=6.0Hz), 5.15(2H, s), 7.07-7.16(2H, m), 7.30-7.46(7H, m), 7.51-7.58(1H, m), 7.70-7.76(1H, m), 7.84-7.91(1H, m), 8.14(1H, d, J=7.8Hz), 9.33(1H, d, J=6.0Hz).
(C-71) 화합물 C-8 의 방법에 따라, 개시물질로서 상기의 화합물 C-70(120 ㎎, 0.30 mmol) 을 탈보호하여 3-히드록시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카르복실산 4-플루오로벤질아미드(62 ㎎, 수율: 67%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.67(2H, d, J=6.0Hz), 7.04-7.14(2H, m), 7.34-7.49(4H, m), 7.67-7.75(1H, m), 7.84-7.91(1H, m), 8.28(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 10.72(1H, brs).
융점: 235-236℃
D 군 화합물
화합물 D-5
2-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-히드록시-1H-퀴놀린-4-온
Figure pat00245
(D-1a,D-1b) 디메틸포름아미드(10㎖) 중 J.Heterocyclic Chem, 24, p1649, 1987 에 따라 합성한 2-에톡시카르보닐3-메톡실H-퀴놀린4-온(1.236g, 5mmol) 의 용액에, 탄산칼륨(691㎎, 5mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반했다. 요오도메탄(0.63㎖, 10.1mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 혼합물에 빙수에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(로버(lober) 칼럼 B, 톨루엔:아세톤=24:1) 로 정제하여 2-에톡시카르보닐-3,4-디메톡시퀴놀린(890㎎, 수율: 34.1%) 및 2-에톡시카르보닐-3-메톡시-1-메틸퀴놀린-4-온(1.583g, 수율: 60.6%) 을 수득했다.
D-1a: 오일성 생성물
NMR(CDCl3) δ: 1.47(3H, t, J=7.2Hz), 3.98(3H, s), 4.22(3H, s), 4.54(2H, q, J=7.2Hz), 7.54-7.59(1H, m), 7.65-7.70(1H, m), 8.09-8.15(2H, m).
D-1b:융점: 103℃
NMR(CDCl3) δ: 1.46(3H, t, J=7.2Hz), 3.72(3H, s), 3.97(3H, s), 4.53(2H, q, J=7.2Hz), 7.40(1H, m), 7.47(1H, d, J=8.7Hz), 7.70(1H, m), 8.52(1H, m).
(D-2) 에탄올(4.5㎖) 중　상기의 화합물 D-1a(885㎎, 3.39mmol) 의 용액에, 히드라진 히드레이트(0.34㎖, 7.0mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치했다. 혼합물을 90℃ 에서 4시간 동안 교반하고 물을 거기에 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켜 3,4-디메톡시퀴놀린카르복실산 히드라지드 (832㎎, 수율: 99.3%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.79(3H, bs), 4.02(3H, s), 4.24(3H, s), 7.55-7.60(1H, m), 7.65-7.71(1H, m), 8.02(1H, d, J=8.4Hz), 8.14(1H, d, J=7.8Hz).
(D-3) 테트라히드로푸란(10㎖) 중　상기의 화합물 D-2(826㎎, 3.34mmol) 및 4-플루오로페닐아세트산(592㎎, 3.84mmol) 의 용액에 1-히드록시벤즈트리아졸(90㎎, 0.67mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산(768㎎, 4mmol) 을 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 교반했다. 용액에 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 디에틸 에테르를 거기에 첨가하고, 석출한 결정을 여과 제거하여 3,4-디메톡시퀴놀린-2-카르복실산 N, -[2-(4-플루오로페닐)아세틸]히드라지드 (968㎎, 수율: 75.6%) 을 수득했다.
융점: 172-173℃
NMR(CDCl3) δ: 3.73(2H, s), 3.99(3H, s), 4.23(3H, s), 7.02-7.08(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 7.55-7.60(1H, m), 7.65-7.70(1H, m), 8.04(1H, d, J=8.4Hz), 8.12(1H, d, J=8.4Hz), 8.83(1H, bs), 10.35(1H, bs).
(D-4) 메틸렌 클로라이드(15㎖) 중　트리페닐포스핀 (738㎎, 2.81mmol) 의 용액에, 메틸렌 클로라이드(2㎖) 중 브롬(0.144㎖, 2.81mmol) 의 용액을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 빙냉 후, 메틸렌 클로라이드(2㎖) 중 트리에틸아민(0.82㎖, 5.87mmol) 의 용액을 적가하고, 그 다음, 상기의 화합물 D-3(769㎎, 2.01mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1시간 20분 동안 교반했다. 추가로 실온에서 15분 동안 교반한 후, 용액을 빙수에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정 및 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (로버 칼럼 B, 톨루엔 : 아세톤 = 7:1) 로 정제하여 2-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3,4-디메톡시퀴놀린(615㎎, 수율: 83.9%) 을 수득했다.
융점: 126℃
NMR(CDCl3) δ: 3.99(3H, s), 4.27(3H, s), 4.36(2H, s), 7.02-7.08(2H, m), 7.36-7.41(2H, m), 7.57-7.63(1H, m), 7.68-7.74(1H, m), 8.12-8.19(2H, m).
(D-5) 아세토니트릴(116㎖) 중　소듐 요오다이드(4.12g, 27.5mmol) 의 용액에, 트리메틸클로로실란(3.49㎖, 27.5mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 그 다음, 상기의 화합물 D-4(628㎎, 1.72mmol) 을 첨가했다. 40분 동안 교반한 후, 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반했다. 석출한 황색 결정을 여과하고 수득한 미정제 결정(532㎎, 수율: 91.7%) 을 디메틸포름아미드(100㎖) 에 가열 하에서 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, 체적 30㎖ 로 농축하고, 이에 물 (20㎖) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 정치했다. 석출한 결정을 여과 제거하여 2-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-히드록시-1H-퀴놀린-4-온(505㎎, 수율: 87%) 을 수득했다.
융점: >300℃
원소분석 C18H12FN3O3
계산치 (%): C, 64.09; H, 3.59; N, 12.46; F, 5.63.
실측치 (%): C, 64.05; H, 3.49; N, 12.54; F, 5.46.
NMR(DMSO-d 6) δ: 4.46(2H, s), 7.19-7.31(3H, m), 7.43-7.48(2H, m), 7.61-7.67(1H, m), 7.88(1H, d, J=8.7Hz), 8.13(1H, dd, J=1.2, 8.4Hz).
화합물 D-9
2-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1H-퀴놀린-4-온
Figure pat00246
(D-6) 에탄올(15.3㎖) 중　D-1b(1.21g, 4.63mmol) 의 용액에, 1N 수산화나트륨 수용액(15.3㎖, 15.3mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 빙냉 후, 물 (25㎖) 및 1N 염산 수용액(18.5㎖, 18.5mmol) 을 첨가하여 pH 를 1 - 2 로 만들고, 석출한 결정을 여과하고, 물로 세정하여 3-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산(1.122g, 수율: 100%) 을 수득했다.
융점: 155-156℃ (분해)
NMR(DMSO-d 6) δ: 3.76(3H, s), 3.78(3H, s), 7.41-7.46(1H, m), 7.78-7.80(2H, m), 8.24-8.27(1H, m).
(D-7) 디메틸포름아미드(17㎖) 중　상기의 화합물 D-7(997㎎, 4.28mmol) 및 4-플루오로페닐아세트산 히드라지드(1.08g, 6.41mmol) 의 용액에, 1-히드록시벤즈트리아졸(866㎎, 6.41mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산(1.23g, 6.41mmol) 을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 4-플루오로페닐아세트산 히드라지드 (1.08g, 6.41mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 정치했다. 용액에 빙수를 첨가하고, 석출한 결정을 여과 제거하고, 물로 세정하여 3-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산 N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]히드라지드 (969㎎, 수율: 59%) 을 수득했다.
융점: 140-142-(고체)-212-213℃
NMR(CDCl3) δ: 3.75(2H, s), 3.77(3H, s), 3.79(3H, s), 7.03-7.08(2H, m), 7.26-7.47(5H, m), 8.17(1H, dd, J=1.2, 8.4Hz), 8.44(1H, bs), 10.73(1H, bs).
(D-8) 메틸렌 클로라이드(35㎖) 중 트리페닐포스핀(929㎎, 3.54mmol) 의 용액에 메틸렌 클로라이드(2㎖) 중 브롬(0.182㎖, 3.54mmol) 의 용액을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 빙냉 후, 메틸렌 클로라이드(2㎖) 중 트리에틸아민(1.03㎖, 7.37mmol) 의 용액을 적가하고, 상기의 화합물 D-7(905㎎, 2.36mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 1시간 30분 동안 교반했다. 용액을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 그 다음, 석출한 미반응 물질을 여과 제거했다. 추출물을 세정, 건조한 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(로버 칼럼 B, 톨루엔:아세톤=6:1) 로 정제하여 2-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-메톡시-1-메틸-1H-퀴놀린-4-온(527㎎, 수율: 55.1%) 을 수득했다.
융점: 156-157 ℃
NMR(CDCl3) δ: 3.60(3H, s), 3.84(3H, s), 4.33(2H, s), 7.04-7.10(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 7.40-7.46(1H, m), 7.51(1H, d, J=8.7Hz), 7.71-7.77(1H, m), 8.53(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz).
(D-9) 아세토니트릴(90㎖) 중　소듐 요오다이드(1.62g, 10.8mmol) 의 용액에, 트리메틸클로로실란(1.36㎖, 10.7mmol) 을 실온에서 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상기의 화합물 D-8(490㎎, 1.34mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고 2시간 동안 환류했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 석출한 황색 결정을 미정제 결정(412㎎, 수율: 87.5%) 을 여과 제거했다. 결정을 메틸렌 클로라이드에 용해키고, 이를 밀리퍼어 (millipore) 필터로 여과하고, 그 다음, 메틸렌 클로라이드를, 메틸 알콜을 첨가하면서 수욕에서 농축했다. 빙냉 후, 석출한 결정을 여과하고, 메틸 알콜로 세정하여 2-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1H-퀴놀린-4-온(360㎎, 수율: 76.4%) 을 수득했다.
융점: 222℃
원소분석 C19H14FN3O3
계산치 (%): C, 64.95; H, 4.02; N, 11.96; F, 5.41.
실측치 (%): C, 64.96; H, 3.91; N, 11.96; F, 5.23.
NMR(CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 4.35(2H, s), 7.04-7.10(2H, m), 7.35-7.45(3H, m), 7.57(1H, d, J=8.7Hz), 7.73-7.78(1H, m), 8.47-8.50(1H, m).
E 군 화합물
화합물 E-8
2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시피란-4-온
Figure pat00247
(E-2)　히드록시메틸 생성물 (E-1) (2.2g, 15.5mm) 를 아세톤 (33㎖) 에 용해시켰다. 용액에, 탄산칼륨 (6.4g, 46mm) 및 벤질브로마이드 (3.2g, 18.7mm) 를 첨가하고, 혼합물을 가열 하에서 3시간 동안 환류했다. 아세톤을 증발시킨 후, 물을 거기에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 소듐 술페이트로 건조한 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분리하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: n-헥산= 3:1) 로 정제하여 화합물 E-2 오일성 생성물로서 (1.4g, 수율: 39%) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ4.32(s,2H), 5.21(s,2H), 6.40(d,J=5.4Hz,1H), 7.37-7.38(m, 5H), 7.69(d,J=6.0Hz,1H)
(E-3) 옥살릴클로라이드 (1.64g, 13mm) 를 메틸렌 클로라이드 (15㎖) 에 용해시키고 용액을 -78 ℃ 로 냉각했다. 이 용액에, 메틸렌 클로라이드 (10㎖) 중 디메틸술폭시드 (2.1g, 26.9mm) 의 용액을 적가했다. -78 ℃ 에서 15분 동안 교반한 후, 알콜 생성물 (E-2) (1.5g, 6.5mm) 이 메틸렌 클로라이드 (10㎖) 에 용해된 용액을 거기에 첨가했다. 이 용액에, 트리에틸아민 (5.3g, 42mm) 를 거기에 첨가하고, 혼합물 15분 동안 교반했다. 실온으로 따뜻하게 한 후, 빙수를 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 소듐 술페이트로 건조한 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분리하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: n-헥산 =1:1) 로 정제하여 화합물 E-3 을 오일성 생성물 (1.39g, 수율: 93%) 로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ5.52(s,2H), 6.50(d,J=5.4Hz,1H), 7.36(s,5H), 7.75(d,J=5.7Hz,1H), 9.88(s,1H)
(E-5)　2-푸란-2-일-[1.3]디옥솔란 (920㎎, 6.6mm) 를 건조 테트라히드로푸란 (20㎖) 에 용해시키고, 용액을 -78 ℃ 로 냉각했다. 이 용액에, 1.57mol/ℓn-부틸 리튬-헥산 용액 (5.4㎖, 8.5mm) 의 용액을 적가했다. 15분 후, 테트라히드로푸란 (15㎖) 중 γ-피론 생성물(E-3) (1.5g, 6.5mm) 의 용액을 거기에 첨가했다. 30분 후, 혼합물을 0 ℃ 로 따뜻하게 했다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 거기에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 그 다음, 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 메틸 알콜 (10㎖) 에 용해시켰다. 6N 염산 (2㎖) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 소듐 술페이트로 건조한 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: n-헥산= 1:1) 로 정제하여 화합물 E-5 을 오일성 생성물로서 (730㎎, 수율: 35%) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ5.22(d,J=11.1Hz, 1H), 5.27(d,J=11.1Hz,1H), 5.90(s,1H), 6.42(d,J=5.7Hz,1H),6.44(d,J=3.6Hz,1H),7.17(d,J=3.6Hz,1H),7.35-7.38(m,5H), 7.66(d,J=5.7Hz,1H), 9.58(s,1H)
(E-6)　옥살릴클로라이드 (570㎎, 4.5mm) 를 메틸렌 클로라이드 (10㎖) 에 용해시키고 용액을 - 78 ℃ 로 냉각했다. 디메틸 술폭시드 (700㎎, 9mm) 가 메틸렌 클로라이드 (5㎖) 에 용해된 용액을 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반했다. 메틸렌 클로라이드 (10㎖) 중 알콜 생성물 (E-5) (730㎎, 2.2mm) 의 용액을 첨가했다. 30분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (1.8g, 18mm) 를 거기에 적가했다. 15분 후, 혼합물을 0 ℃ 로 정치하고 염수 용액을 거기에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 소듐 술페이트로 건조한 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: n-헥산 =2:1) 로 정제하여 생성물 E-6 을 오일성 생성물로서 (610㎎, 수율: 84%) 을 수득했다.
1H-NMR(d6-DMSO) δ5.19(s,2H),6.66(d,J=5.7Hz,1H),7.20-7.27(m,5H), 7.64(d,J=3.6Hz,1H), 7.71(d,J=3.9Hz,1H), 8.29(d,J=5.7Hz,1H), 9.79(s,1H)
(E-7)　알데히드 생성물 (E-6) (550㎎, 1.7mm) 를 건조 테트라히드로푸란 (22㎖) 에 용해시키고, 테트라히드로푸란 (1.6㎖, 1.7mm) 중 1mol/ℓ파라플루오로페닐 마그네슘 브로마이드의 용액을 거기에 빙냉 하에서 첨가했다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드 수용액을 거기에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 소듐 술페이트로 건조한 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: n-헥산 =1:1) 로 정제하여 화합물 E-7 을 오일성 생성물로서 (413㎎, 수율: 58%) 을 수득했다.
1H-NMR(d6-DMSO) δ5.06(s,2H), 5.82(s,1H), 6.53(d,J=3.6Hz,1H), 6.58 (d,J=5.4Hz,1H), 7.13-7.25(m,7H), 7.40-7.45(m,2H), 7.50(d,J=3.6Hz,1H), 8.20(d,J=5.7Hz,1H)
(E-8)　알콜 생성물 (E-7)(290㎎, 0.7mm) 를 트리플루오로아세트산 (6㎖) 에 용해시키고 트리에틸실란 (0.7㎖) 를 거기에 빙냉 하에서 첨가했다. 30분 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 감압 하에서 농축한 후, 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 소듐 술페이트로 건조한 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 활성 탄소로 처리한 다음, 에틸 아세테이트/이소프로필에테르로 재결정화하여 화합물 E-8 을 담황색 결정 (83㎎, 수율: 39%) 으로서 수득했다.
융점: 157-9.
1H-NMR(d6-DMSO) δ4.15(s,1H), 6.50(d,J=3.9Hz,1H), 6.51(d,J=5.4Hz,1H), 7.15-7.21(m,2H), 7.32-7.37(m,2H), 7.70(d,J=3.6Hz,1H), 8.22(d,J=5.7Hz,1H), 10.77(brs,1H)
원소분석(C17H11FO5/0.3H2O)
계산치 (%) C:63.87 H:3.66 F:5.94
실측치 (%) C:63.85 H:3.27 F:6.27
m/z 313[M-H]-, m/z315[M+H]+, m/z359[M+2Na-H]+
IR(nujol)(cm-1)3400, 1646,1608
화합물 E-16
2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-6-메틸피란-4-온
Figure pat00248
(E-10)　코지산 생성물 E-9 (14.2g, 0.1mol) 를 티오닐 클로라이드 (24g) 에 용해시키고 용액을 실온에서 교반했다. 10분 후, 고형 내용물을 헥산으로 세정하여 백색 결정 (16.5g, 수율: 100%) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.36(s,2H), 6.58(s,1H), 7.89(s,1H).
(E-11) 상기의 화합물 E-10 (16.5g, 0.1mol) 를 물 (400㎖) 에 현탁시켰다. 아연 분말 (13g, 0.2mol) 및 농축 염산 (10㎖) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 75 ℃ 에서 1시간 동안 교반했다. 냉각 후, 아연 분말을 흡입 여과로 제거하고, 여과물을 클로로포름으로 추출했다. 세정 및 건조 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에테르로 결정화하여 화합물 (10.4g, 수율: 82%) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.31(s,3H), 6.28(s,1H), 6.61(bs, 1H), 7.79(s,1H).
(E-12) 상기의 화합물 E-11 (10.4g, 82mmol) 를 메틸 알콜 (54㎖) 에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액 (수산화나트륨 (4.2g) 이 물 (11㎖) 에 용해됨) 및 37% 포름알데히드 용액 (17㎖) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25 시간 동안 교반했다. 메틸 알콜을 감압 하에서 증발시켰다. 용액을 농축 염산으로 산성화하고, 그 다음, 소듐 술페이트를 거기에 첨가했다. 혼합물을 테트라히드로푸란으로 희석했다. 용액에, 분자체를 첨가하고, 혼합물을 건조하고 여과했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름으로 결정화하여 화합물 (8.1g, 수율: 64%) 을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.26(s,3H), 4.39(s, 2H), 5.36(bs,1H), 6.22(s, 1H), 8.91(bs,1H).
(E-13) 상기의 화합물 E-12 (7.0g, 45mmol) 를 아세톤 (150㎖) 에 용해시켰다. 탄산칼륨 (20g, 145mmol) 및 벤질 브로마이드 (9.6g, 56mmol) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류했다. 냉각 후, 아세톤을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 세정 및 건조 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에테르로 결정화하여 화합물 (8.5g, 수율: 76%) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.26(s,3H), 4.28(s,2H), 5.21(s,2H), 6.21(s,1H), 7.38(m,5H).
(E-14)　옥살릴클로라이드 (8.6g, 67mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (80㎖) 에 용해시켰다. 용액에, 메틸렌 클로라이드 (50㎖) 중 디메틸 술폭시드 (10.5g, 135mmol) 의 용액을 -78℃ 에서 적가했다. 15분 후, 메틸렌 클로라이드 (50㎖) 중 상기의 화합물 E-13 (8.3g, 34mmol) 의 용액을 거기에 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (27g, 270mmol) 를 거기에 첨가하고, 실온으로 따뜻하게 했다. 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 세정 및 건조 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 이소프로필에테르로 결정화하여 화합물 (7.4g, 수율: 90%) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.32(s,3H), 5.49(s,2H), 6.30(s,1H), 7.35(m,5H), 9.84(s,1H).
(E-15) 테트라히드로푸란 (5mmol) 중 A-6 의 합성 방법으로 합성한　2-(4-플루오로벤질)푸란리튬 염의 용액에 -78℃ 에서 테트라히드라푸란 중 상기의 화합물 E-14 (1.22g, 5mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반했다. 용액을 암모늄 클로라이드 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 세정 및 건조 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름 (30㎖) 에 용해시켰다. 용액에, 망간 디옥시드 (20g) 을 첨가하고 혼합물을 60℃ 에서 15분 동안 교반했다. 용액을 여과하고, 여과물을 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: n-헥산=1:1) 로 정제하여 화합물 (1.15g, 수율: 55%) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.29(s,3H), 4.00(s,2H), 5.21(s,2H), 6.13(d,1H, J=3.9Hz), 6.30(d, 1H, J=0.6Hz), 6.98-7.04(m, 2H), 7.14(d, 1H, J=3.6Hz), 7.15-7.24(m,7H).
(E-16) 상기의 화합물 E-15 (3.78g, 9.0mmol) 를 트리플루오로아세트산 (30㎖) 에 용해시키고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 빙수를 거기에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 세정 및 건조 후, 용매 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 메틸 알콜로 재결정화하여 화합물 (1.8g, 수율: 62%) 을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.36(s,3H), 4.15(s,2H), 6.41(s,1H), 6.52(d,1H, J=3.6Hz), 7.14-7.22(m, 2H), 7.30-7.38(m,2H), 7.63(d, 1H, J=3.6Hz).
융점: 173-175℃
원소분석 C18H13O5F
계산치 (%) C: 65.85 H: 3.99 F: 5.79
실측치 (%) C:65.64 H:3.96 F:5.69
화합물 E-24
2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-6-히드록시메틸피란-4-온
Figure pat00249
(E-17) DMF (400㎖) 중　코지산 화합물 E-9 (44.9g, 316mmol) 의 용액에, 이미다졸 (45.1g, 663mmol) 을 첨가하고, 그 다음, 클로로-tert-부틸디메틸실란 (100g, 663mmol) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 30분 동안 교반했다. 물을 거기에 첨가하여 반응을 멈추고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 물로 세정하고 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-피란-4-온을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.11(6H, s), 0.23(6H, s), 0.93(9H, s), 0.96(9H, s), 4.45(2H, s), 6.45(s,1H), 7.62(s,1H).
(E-18)　상기의 화합물 E-17 에 30% 포름산-클로로포름 용액 (300㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 물 (300㎖) 를 거기에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 물로 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 석출 결정을 n-헥산으로 세정하여 2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-5-히드록시피란-4-온 (76.22g, 수율: 94%) 을 수득했다.
융점: 121-122℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.12(6H, s), 0.93(9H, s), 4.49(2H, s), 6.50(1H, bs), 6.57(s,1H), 7.80(s,1H).
(E-19) 메틸 알콜 (500㎖) 중 상기의 화합물 E-18 (76.22g, 297mmol) 의 용액에 수산화나트륨 용액 (5N-수용액, 59.4㎖, 297mmol) 을 첨가하고 37% 포름알데히드 수용액 (72.3g, 891mmol) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 5시간 동안 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 거기에 첨가하여 반응을 멈추고, 메틸 알콜을 감압 하에서 증발시켰다. 용액을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세정하고, 건조했다. 석출한 결정을 n-헥산으로 세정하여 6-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3-히드록시2-히드록시메틸피란-4-온 (74.47g, 수율: 88%) 을 수득했다.
융점: 133-134℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.12(6H, s), 0.94(9H, s), 4.53(2H, s), 4.70(2H, s), 6.56(1H, bs), 6.57(1H, s).
(E-20) 상기의 화합물 E-19 (74.47g, 260mmol) 를 아세톤 (350㎖) 에 용해시켰다. 탄산칼륨 (35.9g, 260mmol) 및 벤질 브로마이드 (44.5g, 260mmol) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 냉각 후, 아세톤을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 세정 및 건조 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 석출한 결정을 n-헥산으로 세정하여 3-벤질옥시-6-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시메틸)-2-히드록시메틸피란-4-온 (89.08g, 수율: 91%) 을 수득했다.
융점: 87-90℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.11(6H, s), 0.93(9H, s), 4.26(2H, s), 4.46(2H, s), 5.22(2H, s), 6.51(1H, s), 7.38(5H, s).
(E-21) 클로로포름 (400㎖) 중　상기의 화합물 E-20 (89.08g, 237mmol) 의 용액에 망간 디옥시드 (103g, 1.18mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 가열 하에서 2시간 동안 환류했다. 망간 디옥시드를 여과하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 3-벤질옥시-6-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시메틸)-4-옥소-4H-피란-2-카르보알데히드 (87.7g, 수율: 99%) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.11(6H, s), 0.93(9H, s), 4.51(2H, s), 5.51(2H, s), 6.63(1H, s), 7.36(s,1H), 9.84(1H, s).
(E-22) E-15 의 합성 방법에 따라　상기의 화합물 E-21 (34.8g, 93mmol) 를 사용하여, 3-벤질옥시-6-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-피란-4-온 (34.0g, 수율: 67%) 를 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.11(6H, s), 0.93(9H, s), 4.00(2H, s), 4.47(2H, s), 5.23(2H, s), 6.13(1H, d, J=3.7Hz), 6.59(1H, s), 6.99-7.04(2H, m), 7.14-7.23(8H, m).
(E-23) 상기의 화합물 E-22 (34.0g, 62mmol) 를 디옥산 (300㎖) 에 용해시켰다. 3N-염산 수용액 (150㎖) 를 거기에 첨가했다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 디에틸 에테르로 세정하여 3-벤질옥시-2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-6-히드록시메틸피란-4-온 (26.2g, 수율: 97%) 을 수득했다.
융점: 104-106℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.99(2H, s), 4.48(2H, s), 5.21(2H, s), 6.12(1H, d, J=3.7Hz), 6.58(1H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.12-7.22(8H, m).
(E-24) E-16 의 합성 방법에 따라 상기의 화합물 E-23 을 사용하여, 2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-6-히드록시메틸피란-4-온을 합성했다.
융점: 193-195℃
원소분석 C18H31O6F
계산치 (%) C: 62.79 H: 3.81 F: 5.52
실측치 (%) C: 62.73 H: 3.75 F: 5.32
1H-NMR(CD3OD) δ: 4.13(2H, s), 4.55(2H, s), 6.44(1H, d, J=3.7Hz), 6.57(1H, s), 7.03-7.09(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 7.86(1H, d, J=3.7Hz).
화합물 E-26
2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-6-메톡시메틸피란-4-온
Figure pat00250
(E-25) THF (1㎖) 중　화합물 E-23 (217㎎, 0.5mmol) 의 용액에, 디아조메탄 에테르 용액을 빙냉 하에서 첨가하고, 그 다음, 실리카겔 (100㎎) 을 첨가했다. 아세트산을 거기에 첨가하여 반응을 멈추었다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1) 로 정제하여 3-벤질옥시2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-6-메톡시메틸피란-4-온 (118㎎, 수율: 53%) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.44(3H, s), 4.00(2H, s), 4.24(2H, s), 5.23(2H, s), 6.13(1H, d, J=3.6Hz), 6.54(1H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.16-7.26(8H, m).
(E-26) E-16 의 합성 방법에 따라 상기의 화합물 E-25 을 사용하여, 2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-6-메톡시메틸피란-4-온을 합성했다.
융점: 147-148
원소분석 C19H15O6F
계산치 (%) C: 63.69 H: 4.22 F: 5.30
실측치 (%) C: 63.72 H: 4.27 F: 5.14
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.47(3H, s), 4.11(2H, s), 4.36(2H, s), 6.26(1H, d, J=3.7Hz), 6.50(1H, s), 7.01-7.07(2H, m), 7.22-7.26(2H, m), 7.76(1H, d, J=3.7Hz).
화합물 E-28
6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산
Figure pat00251
(E-27) 아세톤 (100㎖) 중　화합물 E-23 (10g, 10mmol) 의 용액에, 8N Jones 시약 수용액(CrO3-H2SO4, 13.8㎖, 110mmol) 를 빙냉 하에서 30분 동안 첨가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. 1시간 동안 교반한 후, 이소프로필알콜을 거기에 첨가하여 반응을 멈추고, 불용성 생성물을 여과했다. 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 5-벤질옥시-6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산 (8.29g, 수율: 80%) 을 수득했다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 4.14(2H, s), 5.12(2H, s), 6.51(1H, d, J=3.4Hz), 7.09-7.35(10H, m).
(E-28) E-16 의 합성 방법에 따라 상기의 화합물을 사용하여, 6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산을 합성했다.
융점: >200℃ 분해.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 4.17(2H, s), 6.59(1H, d, J=3.4Hz), 7.03(1H, s), 7.15-7.21(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8.04(1H, d, J=3.4Hz).
화합물 E-30
6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 메틸 에스테르
Figure pat00252
(E-29) THF (3㎖) 중　화합물 E-27 (400㎎, 0.89mmol) 의 용액에, 트리메틸실릴디아조메탄 (THF 중 2.0mol/ℓ, 0.53㎖, 1.07mmol) 을 첨가했다. 아세트산을 거기에 첨가하여 반응을 멈추었다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: n-헥산 =3:1) 로 정제하여 5-벤질옥시-6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 메틸 에스테르 (320㎎, 수율: 78%) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.95(3H, s), 4.02(2H, s), 5.29(2H, s), 6.16(1H, d, J=3.8Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.17-7.34(9H, m).
(E-30) E-16 의 방법에 따라 상기의 화합물 E-29 를 사용하여, 6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 메틸 에스테르를 합성했다.
융점: 174-176℃
원소분석 C19H13O7F
계산치 (%) C: 61.30 H: 3.52 F: 5.10
실측치 (%) C: 61.30 H: 3.52 F: 4.97
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.03(3H, s), 4.13(2H, s), 6.32(1H, d, J=3.7Hz), 7.01-7.07(2H, m), 7.21-7.28(3H, m), 8.23(1H, d, J=3.7Hz).
화합물 E-32
6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 벤질아미드
Figure pat00253
(E-31) DMF (3㎖) 중　화합물 E-27 (224㎎, 0.5mmol), HOBt (7㎎, 0.05mmol) 및 WSCD (115㎎, 0.6mmol) 의 용액에, 벤질아민 (4㎎, 0.6mmol) 를 실온에서 첨가했다. 20시간 첨가 후, 물을 거기에 첨가하여 반응을 멈추었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: n-헥산 =2:1) 로 정제하여 5-벤질옥시-6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 벤질아미드 (112㎎, 수율: 42 %) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.92(2H, s), 4.56(2H, d, J=5.8Hz), 5.24(2H, s), 6.12(1H, d, J=3.7Hz), 6.97-7.35(16H, m).
(E-32) E-16 의 합성 방법에 따라 상기의 화합물 E-31 을 사용하여, 6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 벤질아미드를 합성했다.
융점: 195-197℃
원소분석 C25H18O5F1N1
계산치 (%) C: 67.11 H: 4.06 F: 4.25 N: 3.13
실측치 (%) C: 65.21 H: 4.06 F: 4.07 N: 3.04
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.72(2H, s), 4.63(2H, d, J=5.8Hz), 6.14(1H, d, J=3.7Hz), 6.99-7.35(10H, m), 7.70(1H, d, J=3.7Hz), 11.54(1H, bs).
동일한 방법에 따라, 하기의 화합물을 합성했다.
(E-32-a) 6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 메틸 아미드
융점: 231-232℃
원소분석 C19H14NO6F
계산치 (%) C: 61.46 H: 3.80 N: 3.77 F: 5.12
실측치 (%) C: 61.26 H: 3.76 N: 3.71 F: 5.02
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.97(d, 3H, J=4.8Hz), 4.14(s, 2H), 6.35(d, 1H, J=3.6Hz), 6.87(1H, bs), 7.03-7.09(m, 2H), 7.15(s, 1H), 7.19-7.27(m,2H), 7.87(d, 1H, J=3.6Hz).
(E-32-b) 6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 에틸 아미드
융점: 217-219℃
원소분석 C20H16O5F1N1
계산치 (%) C: 62.34 H: 4.19 F: 4.93 N: 3.63
실측치 (%) C: 62.46 H: 4.15 F: 4.79 N: 3.56
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 3.46(2H, m), 4.13(2H, s), 6.32(1H, d, J=3.7Hz), 6.78(1H, bs), 7.03-7.09(2H, m), 7.14(1H, s), 7.21-7.26(2H, m), 7.88(1H, d, J=4.0Hz), 11.30(1H, bs).
(E-32-c) 6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 이소프로필아미드
융점: 208-210℃
원소분석 C21H18O6F1N1
계산치 (%) C: 63.16 H: 4.54 F: 4.76 N: 3.51
실측치 (%) C: 63.19 H: 4.54 F: 4.55 N: 3.40
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.7Hz), 4.12(2H, s), 4.26(1H, m), 6.29(1H, d, J=3.7Hz), 6.49(1H, d, J=7.9Hz), 7.02-7.09(2H, m), 7.13(1H, s), 7.21-7.27(2H, m), 7.89(1H, d, J=3.7Hz), 11.32(1H, bs).
(E-32-d) 6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 페닐아미드
융점: 263-266℃
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 4.17(2H, s), 6.58(1H, d, J=3.7Hz), 7.14-7.21(3H, m), 7.32-7.42(5H, m), 7.72(2H, d, J=7.6Hz), 7.98(1H, d, J=3.7Hz), 10.5(1H, s), 11.00(1H, bs).
(E-32-e) 6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산(2-메톡시에틸)-아미드
융점: 177-179℃
원소분석 C21H18O7F1N1
계산치 (%) C: 60.72 H: 4.37 F: 4.57 N: 3.37
실측치 (%) C: 60.94 H: 4.30 F: 4.44 N: 3.31
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.36(3H, s), 3.53-3.56(2H, m), 3.61-3.65(2H, m), 4.17(1H, s), 6.28(1H, d, J=3.7Hz), 7.02-7.08(2H, m), 7.15(1H, bs), 7.19-7.27(2H, m), 7.81(1H, d, J=3.7Hz), 11.65(1H, bs).
(E-32-f) 6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 아미드
융점: 259-262℃
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 4.16(2H, s), 6.57(1H, d, J=3.7Hz), 7.11(1H, s), 7.15-7.20(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 7.97(1H, d, J=3.7Hz), 8.13(1H, bs), 8.29(1H, bs), 10.92(1H, bs).
(E-32-g) 2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-6-(피페리딘-1-카르보닐)-피란-4-온
융점: 146-148℃
원소분석 C23H20O6F1N1
계산치 (%) C: 64.94 H: 4.74 F: 4.47 N: 3.29
실측치 (%) C: 64.87 H: 4.82 F: 4.30 N: 3.17
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.50-1.80(6H, m), 3.40-3.75(4H, m), 4.10(2H, s), 6.27(1H, d, J=3.7Hz), 6.57(1H, s), 7.01-7.06(2H, m), 7.21-7.26(2H, m), 7.80(1H, d, J=3.7Hz), 11.82(1H, bs).
(E-32-h) 6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 디메틸아미드
융점: 182-183℃
원소분석 C20H16NO6F
계산치 (%) C: 62.34 H: 4.19 N: 3.63 F: 4.93
실측치 (%) C: 62.19 H: 4.16 N: 3.64 F: 4.73
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.13(m, 6H), 4.10(s, 2H), 6.28(d, 1H, J=3.6Hz), 6.63(s, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 7.06-7.27(m,2H), 7.83(d, 1H, J=3.6Hz), 11.81(s, 1H).
(E-32-i) ({6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르보닐}아미노)에틸 아세테이트 에스테르
융점: 150-151℃
원소분석 C22H18NO8Fㆍ0.2H2O
계산치 (%) C: 59.12 H: 4.15 N: 3.13 F: 4.25
실측치 (%) C: 58.87 H: 4.00 N: 3.15 F: 4.13
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.32(t, 3H, J=7.2Hz), 4.14(m, 4H), 7.27(q, 2H, J=7.2Hz), 6.34(d, 1H, J=3.6Hz), 7.01-7.07(m, 2H), 7.19-7.26(m,3H), 7.85(d, 1H, J=3.6Hz).
화합물 E-37
N-{6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일-메틸}-아세토아미드
Figure pat00254
(E-33) 메틸렌 클로라이드 (4㎖) 중　화합물 E-23 (434㎎, 1mmol) 의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (142㎎, 1.1mmol) 을 첨가하고, 그 다음, 메탄술포닐클로라이드 (126㎎, 1.1mmol) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, 물을 거기에 첨가하여 반응을 멈추었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 세정하고, 건조하여 메탄술폰산 5-벤질옥시-6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐] -4-옥소-4H-피란-2-일-메틸에스테르 (521㎎, 수율: 100%) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.09(3H, s), 3.99(2H, s), 4.99(2H, s), 5.22(2H, s), 6.15(1H, d, J=3.6Hz), 6.59(1H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.16-7.23(8H, m).
(E-34) DMF (3㎖) 중 상기의 화합물 E-33 (256㎎, 0.5mmol) 의 용액에 소듐 아지드 (49㎎, 0.75mmol) 를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 물을 거기에 첨가하여 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정하고, 건조하여 6-아지드메틸-3-벤질옥시-2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-피란-4-온 (228㎎, 수율: 99%) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.99(2H, s), 4.19(2H, s), 5.22(2H, s), 6.15(1H, d, J=3.6Hz), 6.50(1H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.15-7.26(8H, m).
(E-35,36) THF (3㎖) 중 상기의 화합물 E-34 (228㎎, 0.5mmol) 의 용액에, 을 물 (0.3㎖) 을 첨가하고, 그 다음, 트리페닐포스핀 (292㎎, 1mmol) 을 첨가했다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4N-HCl/디옥산 용액 (0.25㎖) 를 거기에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물에 메틸렌 클로라이드 (3㎖) 를 첨가하고, 그 다음, 아세트산 무수물 (102㎎, 1mmol) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물에 트리에틸아민 (101㎎, 1mmol) 를 동일한 온도에서 첨가했다. 물을 거기에 첨가하여 반응을 멈추었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 N-{5-벤질옥시-6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-4-옥소-4H-피란-2-일메틸}-아세토아미드 (177㎎, 수율: 74%) 을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.98(3H, s), 3.99(2H, s), 4.24(2H, d, J=6.1Hz), 5.16(2H, s), 6.13(1H, d, J=3.7Hz), 6.33(1H, s), 6.82(1H, bs), 6.98-7.05(2H, m), 7.15-7.35(8H, m).
(E-37) E-16 의 합성 방법에 따라 상기의 화합물 E-36 (170㎎, 0.36mmol) 을 사용하여, N-{6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일-메틸}-아세토아미드(110㎎, 80%) 를 합성했다.
융점: 263-265℃
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.90(3H, s), 4.16(2H, s), 4.25(2H, d, J=5.6Hz), 6.39(1H, s), 6.52(1H, d, J=3.8Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 7.66(1H, d, J=3.4Hz), 8.53(1H, t, J=5.6Hz).
동일한 방법에 따라, 하기의 화합물을 합성했다.
(E-37-a) N-{6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸}-3-메틸부틸아미드
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94(6H, d, J=4.2Hz), 2.10-2.18(3H, m), 4.10(2H, s), 4.23(2H, d, J=6.1), 6.22(1H, bs), 6.29(1H, d, J=4.0Hz), 6.37(1H, s), 7.01-7.08(2H, m), 7.22-7.26(2H, m), 7.78(1H, d, J=3.7Hz), 11.90(1H, s).
(E-37-b) N-{6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸}-2-메톡시아세토아미드
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.44(3H, s), 3.97(2H, s), 4.11(2H, s), 4.45(2H, d, J=6.4), 6.43(1H, s), 7.01-7.08(3H, m), 7.22-7.26(2H, m), 7.75(1H, d, J=3.7Hz), 11.88(1H, s).
(E-37-c) N-{6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸}-벤즈아미드
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 4.12(2H, s), 4.49(2H, d, J=5.8), 6.34(1H, d, J=3.7Hz), 6.48(1H, s), 7.14-7.20(2H, m), 7.29-7.33(2H, m), 7.47-7.60(3H, m), 7.64(1H, d, J=3.7Hz), 7.88-7.91(2H, m), 9.18(1H, t, J=5.5Hz), 10.83(1H, s).
(E-37-d) N-{6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸}-벤젠술폰 아미드
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 4.09(2H, d, J=5.8Hz), 4.17(2H, s), 6.42(1H, s), 6.52(1H, d, J=3.7Hz), 7.15-7.21(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 7.47-7.60(3H, m), 7.70(1H, d, J=3.7Hz), 7.75-7.78(2H, m), 8.54(1H, t, J=5.5Hz), 10.81(1H, bs).
화합물 E-40
6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르보알데히드 O-메틸옥심
Figure pat00255
(E-38) 클로로포름 (40 ㎖) 중 알콜 E-23 (1.00 g, 2.31 mmol) 의 용액에, 망간 디옥시드 (4.02 g, 46.2 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 가열 하에서 환류했다. 불용성 생성물을 여과물로 분리하고 농축 잔류물을 클로로포름 (40㎖) 의 용액에 감압 하에서 용해시켰다. 망간 디옥시드 (4.02 g, 46.2 mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 하에서 환류했다. 불용성 생성물을 여과물로 분리했다. 농축 잔류물 감압 하에서 를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔: 아세톤=2:1) 로 정제하고 아세톤-디이소프로필에테르로부터 결정화하여 5-벤질옥시-6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-4-옥소-4H-피란-2-카르보알데히드 (364 ㎎, 수율: 36%) 을 수득했다.
융점: 69-72℃
NMR(CDCl3) δ: 4.01 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=3.6Hz), 7.01 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.06 (1H, s), 7.16-7.30 (8H, m), 9.67 (1H, s).
(E-39) 에탄올 (5 ㎖)-물 (1 ㎖) 중 상기의 화합물 E-38 (150 ㎎, 0.346 mmol) 의 용액에 소듐 아세테이트 (85 ㎎) 및 염산O-메틸히드록실아민 (35 ㎎) 를 첨가하고 혼합물을 80 ℃ 에서 5시간 동안 교반했다. 물을 거기에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 로버 칼럼 (사이즈 B) (톨루엔: 에틸 아세테이트=5:1) 으로 정제하고 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 결정화하여 5-벤질옥시-6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-4-옥소-4H-피란-2-카르보알데히드 O-메틸옥심 (103 ㎎, 수율: 64%) 을 수득했다.
융점: 116-117℃
NMR(CDCl3) δ: 4.01 (2H, s), 4.02 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3.6Hz), 6.69 (1H, s), 7.00 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.15-7.30 (7H, m), 7.73 (1H, s).
(E-40) 상기의 화합물 E-39 (132 ㎎, 0.286 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 에 용해시키고 용액을 실온에서 35분 동안 교반했다. 트리플루오로아세트산이 감압 하에서 증발된 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 2회 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란-디이소프로필에테르로부터 결정화하여 6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르보알데히드 O-메틸옥심 (100 ㎎, 수율: 94%) 을 수득했다.
융점: 180-182℃
NMR(CDCl3) δ: 4.10 (3H, s), 4.12 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=3.6Hz), 6.54 (1H, s), 7.04 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=3.6Hz), 11.97 (1H, br. s).
화합물 E-43
6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르보니트릴
Figure pat00256
(E-41) 에탄올 (5 ㎖)-물 (1 ㎖) 중 화합물 E-38 (264 ㎎, 0.611 mmol) 의 용액에 소듐 아세테이트 (150 ㎎) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (51 ㎎) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 5-벤질옥시-6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-4-옥소-4H-피란-2-카르보알데히드 옥심의 미정제 결정 (250 ㎎)을 수득했다. 이를 정제없이 다음 반응에 사용했다.
(E-42) 메틸렌 클로라이드 (5 ㎖) 중 이미다졸 (250 ㎎) 의 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.067 ㎖) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반했다. 용액에, 메틸렌 클로라이드 (10 ㎖) 중 상기의 화합물 E-41 (250 ㎎) 의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하면서 51분 동안 교반했다. 물을 용액에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔: 에틸 아세테이트=10:1) 로 정제하여 5-벤질옥시-6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-4-옥소-4H-피란-2-카르보니트릴 (195 ㎎, 2단계의 총수율: 74%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.00 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=3.6Hz), 6.95 (1H, s), 7.02 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.13-7.28 (8H, m).
(E-43) 상기의 화합물 E-42 (195 ㎎, 0.454 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 에 용해시키고 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반했다. 트리플루오로아세트산이 감압 하에서 증발된 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 2회 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란-디이소프로필에테르로부터 결정화하여 6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르보니트릴 (98 ㎎, 수율: 64%) 을 수득했다.
융점: 190-194℃ (분해)
NMR(CDCl3) δ: 4.12 (3H, s), 6.35 (1H, d, J=3.9Hz), 6.95 (1H, s), 7.05 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=3.9Hz), 12.15 (1H, br. s).
화합물 E-45
3-[6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일]에틸 아크릴레이트
Figure pat00257
(E-44) 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중 60% 수소화나트륨 (20 ㎎, 0.5 mmol) 의 현탁액에, 디에틸포스포노에틸 아세테이트 (0.119 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 용액에, 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중 화합물 E-38 (220 ㎎, 0.506 mmol) 의 용액을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 35분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액이 첨가된 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 로버 칼럼 (사이즈 B) (톨루엔: 에틸 아세테이트=5:1) 로 정제하여 3-[-5-벤질옥시[6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-4-옥소-4H-피란-2-일]에틸 아크릴레이트 (149㎎, 수율: 58%) 을 수득했다.
융점: 104-106℃
NMR(CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 4.00 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 5.25 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3.6Hz), 6.56 (1H, d, J=15.3Hz), 6.57 (1H, s), 7.00 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.13-7.29 (9H, m).
(E-45) 상기의 화합물 E-44 (149 ㎎, 0.297 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 용해시키고 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반했다. 트리플루오로아세트산이 감압 하에서 증발된 잔류물을 용해시키고, 물로 2회 세정하고, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란-디이소프로필에테르로부터 결정화하여 3-[6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일]에틸 아크릴레이트 (99 ㎎, 수율: 81%) 을 수득했다.
융점: 205-207℃
NMR(CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J=6.9Hz), 4.17 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=6.9Hz), 6.32 (1H, d, J=3.6Hz), 6.62 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=15.6Hz), 7.04 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=15.6Hz), 7.62 (1H, d, J=3.6Hz), 11.85 (1H, br.s).
화합물 E-50
5-브로모2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시피란-4-온
Figure pat00258
(E-47) 참고 (Heterocycles, 1992, 34, p1803) 에 기재된 방법에 따라 합성된, 메틸 알콜 (40㎖) 중 3-브로모-5-히드록시피란-4-온 E-46 (10.0g，52.4mmol) 의 용액에 수산화나트륨 (2.61g,　65.3mmol) 수용액 (12㎖) 을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반했다. 37% 포름알데히드 수용액 (10.6㎖, 131mmol) 를 거기에 40분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 포름알데히드 및 메틸 알콜을 감압 하에서 제거한 후, 메틸 알콜 (40㎖) 및 클로로벤질 (7.2㎖, 62.9mmol) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 2M 염산으로 중화하고, 메틸 알콜을 감압 하에서 증발시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물 (12.2g) 을 수득했다. 에틸 아세테이트 (80㎖) 중 수득한 미정제 생성물 (12.2g) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실，유리 라디칼 (613㎎, 3.92mmol) 의 용액에 1.0M 탄산수소나트륨 수용액 (80㎖, 80mmol) 을 첨가했다. 10% 소듐 하이포클로라이트 수용액 (58㎖， 78.5mmol) 를, 약 5℃ 에서 격렬히 교반하면서 거기에 50분 동안 적가했다. 수성 층을 분리하고, 2M 염산으로 산성화하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 3-벤질옥시-5-브로모-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산 (6.26g，수율: 37%) 을 수득했다.
(E-48) 디메틸포름아미드 (5㎖) 중 상기의 화합물 E-47 (685㎎，2.11mmol) 의 용액에, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (0.35㎖，2.32mmol) 및 요오도메탄 (0.13㎖，2.53mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 물을 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 3-벤질옥시-5-브로모-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 메틸 에스테르 (643㎎，수율: 90%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.89(3H, s), 5.32(2H, s), 7.32-7.40(2H, m), 7.44-7.49(2H, m), 8.11(1H, s).
(E-49) 테트라히드로푸란 (5㎖) 중 2-브로모-5-(4-플루오로벤질)푸란 (181㎎，0.708mmol) 의 용액을 -78℃ 로 냉각했다. 1.57M 부틸리튬헥산 용액 (0.45㎖，0.649mmol) 를 거기에 적가했다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (2㎖) 중 화합물 E-48 (200㎎，0.59mmol) 의 용액을 거기에 첨가하고, 혼합물을 80분 동안 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/ 에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 3-벤질옥시-5-브로모-2-[5-(4-플루오로벤질)푸란2-카르보닐]피란-4-온 (109㎎，수율: 38%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.99(2H, s), 5.24(2H, s), 6.14(1H, d, J=3.6Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.13-7.21(3H, m), 7.21-7.26(5H, m), 8.11(1H, s).
(E-50) 상기의 화합물 E-49 (100㎎，0.207mmol) 를 트리플루오로아세트산 (2㎖) 에 용해시키고 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 고형물을 아세톤-메틸 알콜 혼합물로 재결정화하여 5-브로모-2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시피란-4-온 (61㎎，수율: 75%) 을 수득했다.
융점: 191-192℃
원소분석 C17H10BrFO5
계산치 (%): C, 51.93; H, 2.56; Br, 20.32; F, 4.83.
실측치 (%): C, 52.12; H, 2.55; Br, 20.37; F, 4.66.
NMR(CDCl3) δ: 4.11(2H, s), 6.28(1H, d, J=3.7Hz), 7.01-7.09(2H, m), 7.21-7.29(2H, m), 7.64(1H, d, J=3.7Hz), 8.16(1H, s), 11.92(1H, s).
화합물 E-52
2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-5-페닐피란-4-온
Figure pat00259
(E-51) 디메톡시에탄 (4㎖) 에탄올 (1㎖) 중 화합물 E-49 (250㎎，0.518mmol), 페닐보론산 (76㎎，0.622mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (30㎎，0.0259mmol) 의 용액에, 2M 소듐 카르보네이트 수용액 (0.93㎖，1.86mmol) 을 첨가하고 혼합물을 가열 하에서 1시간 동안 환류했다. 냉각 후, 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/ 에틸 아세테이트=3/1) 로 정제하여 3-벤질옥시-2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-5-페닐피란-4-온 (67㎎, 수율: 27 %) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.02(2H, s), 5.25(2H, s), 6.15(1H, d, J=3.6Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.17-7.38(7H, m), 7.41-7.50(4H, m), 7.52-7.58(2H, m), 7.92(1H, s).
(E-52) 실시예 E-16 의 동일한 방법에 따라, 2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-5-페닐피란-4-온(28㎎，수율: 51%) 를 상기의 화합물 E-51 (67㎎，0.140mmol) 로부터 합성했다.
융점: 199-201℃
NMR(CDCl3) δ: 4.12(2H, s), 6.27(1H, d, J=3.6Hz), 7.01-7.09(2H, m), 7.22-7.28(2H, m), 7.40-7.50(3H, m), 7.53-7.58(2H, m), 7.69(1H, d, J=3.6Hz), 7.98(1H, s), 11.68(1H, s).
F 군 화합물
화합물 F-4
3-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-2-히드록시-2-시클로헥센-1-온
Figure pat00260
(F-3)　테트라히드로푸란 (3㎖) 중 헥사메틸디실라잔 (0.23㎖) 및 n-부틸리튬 (1.1mmol)로부터 제조된 리튬비스트리메틸실릴아미드 용액에 테트라히드로푸란 (2㎖) 중 참고 (Tetrahedron, 1997, 53, p8963) 에 따라 합성된 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-시클로헥센-1-온(F-1)(226㎎, 1.0mmol) 의 용액을 빙냉 하에서 -78℃ 에서 첨가했다. 동일한 온도에서 19분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (1㎖) 중 5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르복실레이트 클로라이드 (F-2)(WO-00039086, 실시예 120) (120㎎, 0.5mmol) 의 용액을 거기에 적가했다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃ 로 20분에 걸쳐 따뜻하게 했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트=10:1-5:1) 로 정제하여 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-6-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-2-시클로헥센-1-온(189㎎, 수율: 88%) 을 수득했다.
(F-4) 테트라히드로푸란 (1㎖)-메틸 알콜 (4㎖) 중　상기의 화합물 F-3 (172㎎, 0.40mmol) 의 용액에, 2n-염산 (1㎖) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 그 다음, 50℃ 에서 1시간 동안 교반했다. 빙수를 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 3-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-2-히드록시-2-시클로헥센-1-온 (85㎎, 수율: 68%) 을 수득했다.
융점: 133-134℃
원소분석 C18H15FO4
계산치 (%): C, 68.78; H, 4.81; F, 6.04.
실측치 (%): C, 68.56; H, 54.77; F, 5.90.
NMR(CDCl3) δ: 2.02-2.10 (2H, m), 2.61 (2H, t 유사, J=7Hz), 2.87 (2H, t, J=6.0Hz), 4.06 (2H, s), 6.22 (1H, J=3.6Hz), 7.03 (2H, t 유사, J=9Hz), 7.23 (2H, dd, J=8.3Hz, 5.3Hz), 7.30 (1H, d, J=3.6Hz), 13.26 (1H, br.s).
CDCl3 중 3종의 호변이성질체의 혼합물 및 화합물 F-4 의 데이타 (이는 최고 존재비 (70%)를 가짐) 가 있었다.
G 군 화합물
화합물 G-7
6-[5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일]-5-히드록시2-메틸-1H-피리미딘-4-온
Figure pat00261
(G-1)　5-히드록시-2-메틸피리딘 (10.9g, 100mmol) 및 피리딘 (12.2㎖, 150 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (100㎖) 에 용해시키고 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (18.5㎖, 120mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 적가했다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 메틸 알콜 (2㎖) 및 그 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액 (150㎖) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트=9:1-4:1) 로 정제하여 2-메틸-5-(트리플루오로메탄술포닐옥시)피리딘 (23.0g, 수율: 95%) 을 수득했다.
(G-2) 테트라히드로푸란 (130㎖) 중　상기의 화합물 G-1 (10.4g, 43.2 mmol) 의 용액에, 참고 (J. Org. Chem., 1994, 59, p2671) 의 방법에 따라 합성한 4-플루오로벤질 브로마이드아연-테트라히드로푸란 용액 (65 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.4g) 을 첨가하고 혼합물을 가열 하에서 5시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 불용성 생성물을 셀라이트로 여과했다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 잔류물을 물로 세정했다. 에틸 아세테이트의 수용성 용액을 1 n-염산으로 추출했다. 염산 추출물은 2n-수산화나트륨 수용액에 의해 알칼리성으로 변했다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조했다. 용매를 증발시킨 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 5-(4-플루오로벤질)-2-메틸피리딘 (5.42g, 수율: 62%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.53 (3H, s), 3.91 (2H, s), 6.96 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.06-7.15 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J=8.1Hz, 1.5Hz), 7.36 (1H, d, J=1.5Hz).
(G-3) 피리딘 (40㎖) 중 상기의 화합물 G-2 (4.64g, 22.9mmol) 의 용액에, 셀레늄 디옥시드 (15.3g, 138mmol) 을 첨가하고 혼합물을 가열 하에서 36시간 동안 환류했다. 물 및 클로로포름을 잔류물에 첨가하고, 이를 피리딘을 감압 하에서 증발시켰다. 불용성 생성물을 여과물로 분리했다. 여과물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (50㎖) 에 용해시키고, 용액을 활성 탄소 (4g) 으로 처리했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물 (5.6g) 의 5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-카르복실산을 수득했다.
또한, 참고 (JP1979-125681) 에 기재된 방법에 따라 합성된 5-(4-플루오로페닐옥시)-2-메틸피리딘을 사용하여, 5-(4-플루오로페닐옥시)피리딘-2-카르복실산을 동일한 방법으로 합성했다.
(G-4) 메틸 알콜 (50㎖) 중 상기의 미정제 생성물 G-3 (5.6g) 의 용액에, 티오닐 클로라이드 (8.36㎖, 115mmol) 를 빙냉 하에서 적가했다. 적가한 후, 혼합물을 가열 하에서 4시간 동안 환류했다. 물 및 에틸 아세테이트를 거기에 빙냉 하에서 첨가했다. 탄산수소나트륨 (14g) 를 점차로 동일한 온도에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산: 아세톤=2:1) 로 정제하여 5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-카르복실레이트 메틸 (3.40g, 2단계의 총수율: 60%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.00(3H, s), 4.04 (2H, s), 7.01 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J=7.8Hz, 2.4Hz), 8.06 (1H, d, J=7.8Hz), 8.62 (1H, d, J=2.4Hz).
동일한 방법에 따라, 5-(4-플루오로페닐옥시)피리딘-2-카르복실레이트 메틸을 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 4.00 (3H, s), 7.03-7.16 (4H,m), 7.25 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 8.10 (1H, dd, J=8.7Hz), 8.47 (1H, d, J=2.4Hz).
(G-5) 테트라히드로푸란 (10㎖) 중　벤질옥시에틸 아세테이트 (521㎎, 2.7mmol) 의 용액에, 리튬(비스트리메틸실릴)아미드테트라히드로푸란 용액 (2.7mmol) 를 -78℃ 에서 적가했다. 동일한 온도에서 25분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (5㎖) 중 상기의 화합물 G-4 (328㎎, 1.34 mmol) 의 용액을 거기에 적가하고, 혼합물을 32분 동안 교반했다. 용액에, 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산: 아세톤=3:1) 로 정제하여 2-벤질옥시-3-[5-(4-플루오로벤질)피리딘-2- 일]-3-옥소 에틸 프로피오네이트 (315㎎, 수율: 58%) 을 수득했다.
동일한 방법에 따라, 2-벤질옥시-3-[5-(4-플루오로페닐옥시)피리딘-2-일]-3-옥소 에틸 프로피오네이트를 합성했다.
또한, 참고 (Carbohydr. Res., 1994, 254, p91) 에 기재된 방법에 따라 합성된 [5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실레이트 에틸을 사용하여, 2-벤질옥시-3-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-옥소 에틸 프로피오네이트를 합성했다.
(G-6) 상기의 화합물 G-5 (315㎎, 0.77 mmol) 및 아세토아미딘 히드로클로라이드 (293㎎, 3.1mmol) 을 메틸 알콜 (6㎖) 의 용액에 용해시켰다. 28 % 소듐 메톡시드-메틸 알콜 용액 (0.47㎖) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 가열 하에서 2시간 25분 동안 환류했다. 실온으로 냉각된 용액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 이소프로필에테르로부터 결정화하여 5-벤질옥시-6-[5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일]-2-메틸-1H-피리미딘-4-온 (164㎎, 수율: 53%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.57 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.01 (2H, t 유사, J=8.7Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.20-7.27 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J=8.1Hz, 2.1Hz), 7.88 (1H, d, J=8.1Hz), 8.64 (1H, d, J=2.1Hz).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
5-벤질옥시-6-[5-(4-플루오로페닐옥시)피리딘-2-일]-2-메틸-1H-피리미딘-4-온
NMR(CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.00-7.14 (4H, m), 7.21-7.31 (6H, m), 7.93 (1H, d, J=9.0Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz).
5-벤질옥시-6-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-메틸-1H-피리미딘-4-온
NMR(CDCl3) δ: 2.55 (3H, s), 4.23 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.23-7.40 (6H, m),12.61 (1H, br.s).
(G-7) 테트라히드로푸란 (2㎖)-메틸 알콜 (2㎖) 중 상기의 화합물 G-6 (102㎎, 0.25mmol) 의 용액에, 10 % 팔라듐-탄소 (13㎎) 을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 10분 동안 교반했다. 클로로포름 (8㎖) 및 메틸 알콜 (3㎖) 를 용액에 첨가했다. 석출한 결정을 용액에 용해시키고, 촉매를 여과물로 분리했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 결정성 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드로 재결정화하여 6-[5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일]-5-히드록시-2-메틸-1H-피리미딘-4-온 (47㎎, 수율: 59%) 을 수득했다.
융점: >300℃
원소분석 C17H14FN3O2
계산치 (%): C, 65.59; H, 4.53; N, 13.50; F, 6.10.
실측치 (%): C, 65.57; H, 4.44; N, 13.50; F, 5.82.
NMR(DMSO-d 6) δ: 2.27 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.15 (2H, t 유사 J=9Hz), 7.30-7.38 (2H, m), 7.93 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.1Hz), 8.23 (1H, d, J=8.1Hz), 8.59 (1H, d, J=1.8Hz), 12.41 (1H, br.s), 13.82 (1H, br.s).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
6-[5-(4-플루오로페닐옥시)피리딘-2-일]-5-히드록시-2-메틸-1H-피리미딘-4-온 (G-7-a)
융점: 255-256℃
원소분석 C16H12FN3O3 0.5H2O
계산치 (%): C, 59.63; H, 4.07; N, 13.04; F, 5.89.
실측치 (%): C, 59.71; H, 4.04; N, 12.93; F, 5.74.
NMR(DMSO-d 6) δ: 2.28 (3H, s), 7.22-7.36 (4H, m), 7.68 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 8.29 (1H, d, J=9Hz), 8.47 (1H, d, J=3Hz), 12.43 (1H, br.s), 13.23 (1H, br.s).
6-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-5-히드록시-2-메틸-1H-피리미딘-4-온 (G-7-b)
융점: 283-286℃
원소분석 C14H11FN4O3
계산치 (%): C, 55.63; H, 3.67; N, 18.54; F, 6.29.
실측치 (%): C, 55.61; H, 3.69; N, 18.36; F, 5.99.
NMR(DMSO-d 6) δ: 2.25 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.20 (2H, t 유사 J=9Hz), 7.36-7.42 (2H, m).
H 군 화합물
화합물 H-7
3-히드록시-1-이소프로필-4-(6-펜에틸피리미딘-4-일)-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure pat00262
(H-1)　참고 (Tetrahedron 1997,53(15),5617) 에 기재된 방법에 따라, 4-벤질옥시-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르를 합성했다.
융점: 131-133℃
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 3.58(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.0Hz), 5.03(2H, s), 7.33-7.39(5H, m).
(H-2)　수소화나트륨 (856㎎, 21.4mmol) 및 디메틸포름아미드 (25㎖) 의 용액에, 상기의 화합물 H-1 (4.93g, 17.8mmol) 을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 클로로메톡시메틸벤젠 (3.35g, 21.4mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 30분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 거기에 첨가하여 반응을 멈추고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 4-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르 (6.68g, 수율: 95%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 3.67(3H, s), 4.42(2H, q, J=7.0Hz), 4.73(2H, s), 5.05(2H, s), 5.33(2H, s), 7.26-7.44(10H, m).
(H-3) 메틸 알콜 (50㎖) 중　상기의 화합물 H-2 (6.68g, 16.8mmol) 의 용액에, 1N-리튬 히드록시드 수용액 (25.3㎖, 25.3mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 60℃ 로 따뜻하게 하고, 2시간 동안 교반했다. 메틸 알콜을 감압 하에서 증발시키고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출했다. 수용액을 시트르산으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고 용매를 증발시켜 4-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 (5.28g, 수율: 85%) 을 수득했다.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.63(3H, s), 4.77(2H, s), 4.98(2H, s), 5.34(2H, s), 7.25-7.38(10H, m).
(H-4) 디메틸포름아미드 (50㎖) 중　상기의 생성물 H-3 (5.28g, 14.3mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (189㎎, 1.4mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드히드로클로라이드 (3.3g, 17.2mmol), N,O-디메틸히드록시아민 (1.68g, 17.2mmol) 및 트리에틸아민 (1.74g, 17.2mmol) 의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 물을 거기에 첨가하여 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-에틸 아세테이트=1:1∼1:2) 로 정제하여 4-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (3.89g, 수율: 66%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.37(3H, s), 3.63(3H, s), 3.76(3H, s), 4.75(2H, s), 5.12(2H, s), 5.32(2H, s), 7.26-7.37(10H, m).
(H-5) THF (60㎖) 중 실시예 A-6 의 방법으로 합성된 2-브로모-5-(4-플루오로벤질)푸란 (2.41g, 9.45mmol) 의 용액에 n-부틸리튬 (9.45mmol) 를 -78℃ 에서 첨가한 다음, THF(10㎖) 중 상기의 화합물 H-4 (3.89g, 9.45mmol) 의 용액을 첨가했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 거기에 첨가하여 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-에틸 아세테이트=3:1∼1:2) 로 정제하여 4-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-5-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-2-메틸-1,2-디히드로피라졸-3-온 (2.36g, 수율: 47%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.67(3H, s), 4.07(2H, s), 4.76(2H, s), 5.10(2H, s), 5.37(2H, s), 6.10(1H, d, J=3.6Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.21-7.36(10H, m), 7.45-7.48(2H, m), 7.69(1H, d, J=3.4Hz).
(H-6) 디옥산 (205㎖) 중 상기의 화합물 H-5 (2.36g, 4.48mmol) 의 용액에, 6N 염산 수용액 (20㎖) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-에틸 아세테이트=1:1-0:1) 로 정제하여 4-벤질옥시-5-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-2-메틸1,2-디히드로피라졸-3-온 (1.56g, 수율: 86%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.61(3H, s), 4.06(2H, s), 5.09(2H, s), 6.11(1H, d, J=3.7Hz), 7.98-7.03(2H, m), 7.21-7.42(7H, m), 7.71(1H, d, J=3.1Hz).
(H-7) 아세트산 (10㎖) 중　상기의 화합물 H-6(837㎎, 2.1mmol) 의 용액에, 47% 수소 브로마이드 수용액 (10㎖) 을 첨가하고 혼합물을 50℃ 에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세정하고, 건조했다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 수득한 석출한 결정을 n-헥산-에틸 아세테이트 (2:1) 로 세제하여 3-히드록시-1-이소프로필-4-(6-펜에틸피리미딘-4-일)-1,5-디히드로피롤-2-온 (476㎎, 수율: 72%) 을 수득했다.
융점: 156-159℃
원소분석 C16H13FN2O4
계산치 (%): C, 60.76; H, 4.14; N, 8.86; F, 6.01.
실측치 (%): C, 60.94; H, 4.16; N, 8.66; F, 5.86.
NMR(CDCl3) δ: 3.77(3H, s), 4.09(2H, s), 6.21(1H, d, J=3.7Hz), 6.99-7.05(2H, m), 7.26-7.32(2H, m), 8.00(1H, d, J=3.7Hz).
화합물 H-13
5-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-4-히드록시-1,2-디메틸-1,2-디히드로피라졸-3-온
Figure pat00263
(H-8)　참고 (Tetrahedron 1997,53(15),5617) 에 기재된 방법에 따라, 4-메톡시-1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르를 합성했다.
융점: 99-100℃
NMR(CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.0Hz), 3.67(3H, s), 3.84(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.0Hz).
(H-9) (H-2) 의 합성 방법에 따라 상기의 화합물 H-8 및 요오도 메탄을 사용하여, 4-메톡시-1,2-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 에틸 에스테르를 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=7.0Hz), 3.68(3H, s), 3.87(3H, s), 4.09(3H, s), 4.41(2H, q, J=7.0Hz).
(H-10) (H-3) 의 합성 방법에 따라 상기의 화합물 H-9 을 사용하여, 4-메톡시-1,2-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산의 미정제 생성물을 합성했다.
(H-11)　(H-4) 의 합성 방법에 따라 상기의 미정제 생성물 H-10 을 사용하여, 4-메톡시-1,2-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 메톡시-메틸-아미드를 합성했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.39(3H, s), 3.63(3H, s), 3.77(3H, s), 3.83(3H, s), 4.07(3H, s).
(H-12) (H-5) 의 합성 방법에 따라 상기의 생성물 H-11 을 사용하여, 5-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-4-메톡시-1,2-디메틸-1,2-디히드로피라졸-3-온을 합성했다.
융점: 111-113℃
NMR(CDCl3) δ: 3.69(3H, s), 3.89(3H, s), 4.06(2H, s), 4.11(3H, s), 6.09(1H, d, J=3.7Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.21-7.26(2H, m), 7.66(1H, d, J=3.7Hz).
(H-13) 상기의 화합물 H-12 (750㎎, 2.18mmol) 및 피리딘히드로클로라이드 (7.5g) 을 150℃ 로 12분 동안 가열했다. 물을 거기에 첨가하여 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 석출한 결정을 n-헥산-에틸 아세테이트 (2:1) 로 재결정하하여 (5-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-4-히드록시-1,2-디메틸-1,2-디히드로피라졸-3-온 (250㎎, 수율: 35%) 을 수득했다.
융점: 110-111℃
원소분석 C17H15FN2O4
계산치 (%): C, 61.82; H, 4.58; N, 8.48; F, 5.75.
실측치 (%): C, 61.82; H, 4.46; N, 8.41; F, 5.64.
NMR(CDCl3) δ: 3.68(3H, s), 3.92(3H, s), 4.06(2H, s), 6.12(1H, d, J=3.4Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.21-7.26(2H, m), 7.71(1H, d, J=3.7Hz).
I 군 화합물
화합물 I-3
4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온
화합물 I-4
1-에틸4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온
Figure pat00264
(I-1) 알루미늄 클로라이드 (2.96g, 22.2mmol) 를 테트라히드로푸란 (30㎖) 에 현탁시키고 소듐 보로히드라이드 (1.41g, 37.3mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, (5-브로모푸란-2-일)-(4-플루오로페닐)메타논 (2.00g, 7.43mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 가열 하에서 20분 동안 환류했다. 냉각 후, 물 (60㎖) 를 용액에 적가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 2-브로모-5-(4-플루오로벤질)푸란을 수득했다. 이 잔류물을 테트라히드로푸란 (40㎖) 에 용해시키고 n-부틸리튬 (5.20㎖, 8.16mmol) 를 -78℃ 에서 적가했다. 5분 동안 참고 (Tetrahedron Lett., 36, 8949-8952 (1995)) 에 의해 공지된 테트라히드로푸란 (5㎖) 중 2-옥소 피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (2.76g, 14.9mmol) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 용액에 첨가하고 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하여 {4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-4-옥소부틸}카르밤산 tert-부틸에스테르 (1.95g, 수율: 73%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.42(9H, s), 1.89(2H, m), 2.81(2H, t, J=7.2Hz), 3.19(2H, m), 4.01(2H, s), 4.64(1H, brs), 6.09(1H, d, J=3.5Hz), 7.01(2H, m), 7.10(1H, d, J=3.5Hz), 7.21(2H, m).
(I-2) 톨루엔 (20㎖) 중 상기의 화합물 I-1 (900㎎, 2.49mmol) 및 디메틸 옥살레이트 (881㎎, 7.46mmol) 의 용액에, 소듐 메톡시드 (5.00mmol, 28%메틸 알콜 용액) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 5N 염산 (5㎖) 를 용액에 첨가하고 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고 용매를 감압 하에서 증발시켜 3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-3-[5-(5-히드록시-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-카르보닐)푸란-2-일]프로펜산 메틸에스테르의 미정제 생성물을 수득했다.
(I-3) 테트라히드로푸란 (50㎖) 중 상기의 화합물 I-2 의 미정제 생성물의 용액에 1N 리튬 히드록시드 수용액 (20㎖) 를 60℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 5N 염산 (4㎖) 를 용액에 첨가하고 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 석출 결정을 메틸 알콜로 재결정화하여 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온 (138㎎, 수율: 18%) 을 수득했다.
융점: 166-168℃
원소분석 C17H14FNO4
계산치 (%): C, 64.76; H, 4.48; N, 4.44; F, 6.03.
실측치 (%): C, 64.51; H, 4.55; N, 4.41; F, 5.88.
NMR(CDCl3) δ: 2.96(2H, t, J=6.8Hz), 3.46(2H, dt, J=2.9, 6.8Hz), 4.05(2H, s), 6.22(1H, d, J=3.5Hz), 6.57(1H, brs), 7.03(2H, m), 7.21(2H, m), 7.29(1H, d, J=3.5Hz), 14.75(1H, brs).
(I-4) 테트라히드로푸란 (27㎖) 중 상기의 화합물 I-3 (336㎎, 1.07mmol) 및 브로모에탄 (0.320㎖, 4.29mmol) 의 용액에, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드 (2.70mmol, 0.5M 톨루엔 용액) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 가열 하에서 2.5시간 동안 환류했다. 2N 염산 (30㎖) 를 용액에 첨가하고 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메틸 알콜=50:1) 로 정제하여 1-에틸-4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온 (184㎎, 수율: 50%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.2Hz), 2.92(2H, t, J=6.8Hz), 3.56(2H, t, J= 6.8Hz), 3.56(2H, q, J=7.2Hz), 4.04(2H, s), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 7.03(2H, m), 7.21(2H, m), 7.26(1H, d, J=3.3Hz), 14.51(1H, brs).
하기의 화합물을 상기와 같이 제조했다.
(I-4-a) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온
NMR(CDCl3) δ: 2.94(2H, t, J=6.6Hz), 3.11(3H, s), 3.46(2H, t, J= 6.6Hz), 4.04(2H, s), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 7.03(2H, m), 7.21(2H, m), 7.26(1H, d, J=3.3Hz), 14.55(1H, brs).
(I-4-b) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-5,6-디히드로-1H-피리딘2-온
NMR(CDCl3) δ: 2.91(2H, t, J=6.6Hz), 3.55(2H, t, J= 6.6Hz), 3.61(3H, s), 3.56-3.70(4H, m), 4.04(2H, s), 6.20(1H, d, J=4.5Hz), 7.02(2H, m), 7.21(2H, m), 7.26(1H, d, J=4.5Hz), 14.64(1H, brs).
(I-4-c) 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록실-(2-히드록시에틸)-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온
NMR(CDCl3) δ: 2.95(2H, t, J=6.6Hz), 3.56(2H, t, J= 6.6Hz), 3.66(2H, t, J=4.8Hz), 3.86(2H, t, J=4.8Hz), 4.04(2H, s), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 7.02(2H, m), 7.21(2H, m), 7.26(1H, d, J=3.3Hz), 14.71(1H, brs).
J 군 화합물
화합물 J-4
4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pat00265
(J-1) 자일렌 (100㎖) 중 참고 (Org. Prep. Proced. Int., 29, 330-335 (1997)) 에 의해 공지된 5-히드록시-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-카르복실레이트 에틸 에스테르 (5.32g, 28.7mmol) 및 10% 팔라듐-탄소 (1.18g) 의 현탁액을 가열 하에서 21 시간 동안 환류했다. 용액을 클로로포름으로 희석하고, 메틸 알콜 및 팔라듐-탄소를 여과물과 함께 제거했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 3-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실레이트 에틸 에스테르의 미정제 생성물을 수득했다.
(J-2) 디메틸포름아미드 (90㎖) 중 상기의 화합물 J-1 의 미정제 생성물 및 탄산칼륨 (20.28g, 143.8mmol) 의 용액에, 요오도메탄 (7.20㎖, 116mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 3시간 동안 교반했다. 1N 염산 (135㎖) 를 용액에 첨가하고 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고 용매를 감압 하에서 증발시켜 3-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실레이트 에틸 에스테르 (2.69g, 수율: 44%) 를 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 3.57(3H, s), 4.01(3H, s), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 6.33(1H, d, J=6.9Hz), 7.07(1H, d, J=6.9Hz).
(J-3) 알루미늄 클로라이드 (4.84g, 36.3mmol) 를 테트라히드로푸란 (50㎖) 에 현탁시키고 소듐 보로히드라이드 (2.28g, 60.3mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, (5-브로모푸란-2-일)-(4-플루오로페닐)메타논 (3.25g, 12.1mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 가열 하에서 20분 동안 환류했다. 냉각 후, 물 (100㎖) 를 용액에 적가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 세정, 건조하고 용매를 감압 하에서 증발시켜 2-브로모-5-(4-플루오로벤질)푸란을 수득했다. 이 잔류물을 테트라히드로푸란 (50㎖) 에 용해시키고 n-부틸리튬 (8.00㎖, 12.6mmol) 를 거기에 -78℃ 에서 첨가했다. 10분 후, 테트라히드로푸란 (25㎖) 중 상기의 화합물 J-2 (2.55g, 12.1mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 용액에 첨가하고 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 메틸 알콜 (50㎖) 로 희석했다. 1N 리튬 히드록시드 수용액 (25㎖) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 1N 염산 (20㎖) 를 용액에 첨가하고 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:2) 로 정제하여 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-메톡시-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1.09g, 수율: 27%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.60(3H, s), 3.90(3H, s), 4.04(2H, s), 6.11(1H, d, J=6.9Hz), 6.12(1H, d, J=3.3Hz), 7.02(2H, m), 7.05(1H, d, J=3.3Hz), 7.12(1H, d, J=6.9Hz), 7.23(2H, m).
(J-4) 메틸렌 클로라이드 (25㎖) 중 상기의 화합물 J-3 (518㎎, 1.52mmol) 의 용액에, 보론 트리브로마이드 (4.50mmol, 1.0M메틸렌 클로라이드 용액) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반했다. 물 (15㎖) 를 용액에 첨가하고 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 석출한 결정을 에탄올로 재결정화하여 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (279㎎, 수율: 56%) 을 수득했다.
융점: 145-147℃
원소분석 C18H14FNO4
계산치 (%): C, 66.05; H, 4.31; N, 4.28; F, 5.80.
실측치 (%): C, 65.87; H, 4.32; N, 4.13; F, 5.58.
NMR(CDCl3) δ: 3.63(3H, s), 4.07(2H, s), 6.20(1H, d, J=3.9Hz), 6.57(1H, d, J=7.2Hz), 6.83(1H, d, J=7.2Hz), 7.03(2H, m), 7.24(2H, m), 7.29(1H, d, J=3.9Hz), 9.94(1H, brs).
화합물 J-7
4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메톡시메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pat00266
(J-5) 디메틸포름아미드 (80㎖) 중 상기의 화합물 J-1 (3.66g, 20mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (2.40g, 60mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반했다. 클로로메틸메틸에테르 (4.56㎖, 60mmol) 를 거기에 적가했다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액의 혼합물에, 상기 용액을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하여 3-메톡시메톡시-1-메톡시메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실레이트 에틸 에스테르 (1.47g, 수율: 26%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.31(3H, t, J=7.1Hz), 3.31(3H, s), 3.48(3H, s), 4.30(2H, q, J=7.1Hz), 5.25(2H, s), 5.32(2H, s), 6.32(1H, d, J=7.3Hz), 7.12(1H, d, J=7.3Hz).
(J-6) 알루미늄 클로라이드 (3.25g, 24.4mmol) 를 테트라히드로푸란 (22㎖) 에 현탁시키고 소듐 보로히드라이드 (1.54g, 40.7mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, (5-브로모푸란-2-일)-(4-플루오로페닐)메타논 (2.19g, 8.13mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 가열 하에서 30분 동안 환류했다. 냉각 후, 물 (40㎖) 를 용액에 적가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 2-브로모-5-(4-플루오로벤질)푸란의 미정제 생성물 (2.22g) 을 수득했다. 이 잔류물을 테트라히드로푸란 (30㎖) 에 용해시키고 n-부틸리튬(5.18㎖, 8.13mmol) 를 거기에 -78℃ 에서 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (3㎖) 중 상기의 화합물 J-5 (1.47g, 5.42mmol) 의 용액을 거기에 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액 및 물을 용액에 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, n-헥산-에틸 아세테이트=3:1 로부터) 로 정제하여 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-메톡시메톡시-1-메톡시메틸-1H-피리딘-2-온 (735㎎, 수율: 34%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.25(3H, s), 3.43(3H, s), 4.05(2H, s), 5.25(2H, s), 5.35(2H, s), 6.16(1H, d, J=3.4Hz), 6.20(1H, d, J=7.0Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.11(1H, d, J=3.7Hz), 7.20-7.29(3H, m).
(J-7) 에탄올 (5㎖) 중 상기의 화합물 J-6 (141㎎, 0.35mmol) 의 용액에, 3n-염산 (5㎖) 을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 용액을 수산화나트륨 수용액 및 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 석출 결정을 디이소프로필에테르 및 에탄올로 재결정화하고 감압 하에서 건조하여 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1-메톡시메틸-1H-피리딘-2-온 (52㎎, 수율: 42%) 을 수득했다.
융점: 128-130℃
원소분석 C19H16FNO5
계산치 (%): C, 63.86; H, 4.51; N, 3.92; F, 5.32.
실측치 (%): C, 63.35; H, 4.43; N, 3.79; F, 5.07.
NMR(CDCl3) δ: 3.42(3H, s), 4.08(2H, s), 5.38(2H, s), 6.21(1H, d, J=3.7Hz), 6.64(1H, d, J=7.6Hz), 6.95(1H, d, J=7.6Hz), 7.01-7.06(2H, m), 7.22-7.27(2H, m), 7.32(1H, d, J=3.7Hz).
화합물 J-8
4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1H-피리딘-2-온
Figure pat00267
(J-8) 메틸렌 클로라이드 (15㎖) 중 상기의 화합물 J-6 (685㎎, 1.71mmol) 의 용액에, 보론 트리브로마이드 메틸렌 클로라이드 용액 (5.13㎖) 를 -78℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 0℃ 로 따뜻하게 한 다음, 20분 동안 교반했다. 물을 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 증발시켰다. 수득한 석출 결정을 클로로포름으로 세정하고, 에탄올로 재결정화하고, 감압 하에서 건조하여 4-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1H-피리딘-2-온 (301㎎, 수율: 56%) 을 수득했다.
융점: 229-231℃
원소분석 C17H12FNO4
계산치 (%): C, 65.18; H, 3.86; N, 4.47; F, 6.06.
실측치 (%): C, 63.80; H, 3.75; N, 4.37; F, 5.77; Cl, 0.87.
NMR(DMSO-d6) δ: 4.15(2H, s), 6.14(1H, d, J=6.7Hz), 6.44(1H, d, J=3.7Hz), 6.97(1H, d, J=6.7Hz), 7.19-7.25(3H, m), 7.35-7.40(2H, m), 9.76(1H, brs), 11.98(1H, brs).
K 군 화합물
화합물 K-4
4-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pat00268
(K-1) 에탄올 (5㎖) 중 화합물 J-2 (1.00g, 4.73mmol) 의 용액에, 히드라진 모노히드레이트 (1㎖) 를 첨가하고 혼합물을 가열 하에서 1시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 3-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산 히드라지드의 미정제 생성물을 수득했다.
(K-2) 디메틸포름아미드 (10㎖) 중 상기의 화합물 K-1 의 미정제 생성물, 4-플루오로페닐아세트산 (1.12g, 7.12mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (132㎎, 0.977mmol) 의 미정제 생성물에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드히드로클로라이드 (1.36g, 7.09mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 물 (20㎖) 를 용액에 첨가하고 반응을 멈추고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제하여 3-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산 N'-[2-(4-플루오로페닐) 아세틸]-히드라지드 (919㎎, 수율: 58%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.57(3H, s), 3.66(3H, s), 4.22(2H, s), 6.72(1H, d, J=7.2Hz), 7.04(2H, m), 7.12(1H, d, J=7.2Hz), 7.30(2H, m).
(K-3) 상기의 화합물 K-2 (916㎎, 2.75mmol) 에, 다인산 (18g) 을 첨가하고 혼합물을 150℃ 에서 1시간 동안 교반했다. 빙수 (50g) 를 용액에 첨가하고, 수득한 석출 결정을 물로 세정하고, 에탄올로 재결정화하여 4-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-메톡시-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (498㎎, 수율: 58%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.59(3H, s), 4.01(3H, s), 4.28(2H, s), 6.69(1H, d, J=7.2Hz), 7.05(2H, m), 7.13(1H, d, J=7.2Hz), 7.35(2H, m).
(K-4) 메틸렌 클로라이드 (25㎖) 중 상기의 화합물 K-3 (261㎎, 0.828mmol) 의 용액에, 보론 트리브로마이드 (2.40mmol, 1.0M 메틸렌 클로라이드 용액) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 75분 동안 교반했다. 물 (10㎖) 를 용액에 첨가하고 반응을 멈추고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 석출 결정을 클로로포름메틸 알콜로 재결정화하여 4-[5-(4-플루오로벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-히드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (200㎎, 수율: 80%) 을 수득했다.
융점: 216-218℃
원소분석 C15H12FN3O3(CHCl3)0.04
계산치 (%): C, 59.02; H, 3.97; N, 13.73; Cl, 1.39; F, 6.21.
실측치 (%): C, 59.10; H, 3.92; N, 13.68; Cl, 1.20; F, 6.13.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.52(3H, s), 4.37(2H, s), 6.56(1H, d, J=7.5Hz), 7.19(2H, m), 7.27(1H, d, J=7.5Hz), 7.41(2H, m), 10.37(1H, brs).
L 군 화합물
화합물 L-4
2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1H-피리딘-4-온
Figure pat00269
(L-1) 참고 (Tetrahedron, 54, 12745-12774 (1998)) 에 의해 공지된 에탄올 (60㎖) 중 3-히드록시-4-메톡시피리딘-2-카르복실산 (2.85g, 16.8mmol) 의 용액에 강한 황산 (1㎖) 을 첨가하고 혼합물을 가열 하에서 75 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 물 (60㎖) 및 탄산칼륨 (1.6g) 을 수득한 잔류물에 첨가하여 중화시키고 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 3-히드록시-4-메톡시피리딘-2-카르복실레이트 에틸 에스테르 (2.06g, 수율: 62%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.49(3H, t, J=7.2Hz), 3.97(3H, s), 4.54(2H, q, J=7.2Hz), 6.94(1H, d, J=5.1Hz), 8.19(1H, d, J=5.1Hz), 11.01(1H, brs).
(L-2) 디메틸포름아미드 (40㎖) 중 상기의 화합물 L-1 (2.05g, 10.4mmol) 및 탄산칼륨 (2.85g, 20.6mmol) 의 용액에, 디메틸 술페이트 (1.45㎖, 15.3mmol) 을 첨가하고 혼합물을 80℃ 에서 2시간 동안 교반했다. 1N 염산 (30㎖) 및 물 (50㎖) 을 용액에 첨가하고 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 3,4-디메톡시피리딘-2-카르복실레이트 에틸 에스테르 (1.08g, 수율: 49%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 1.43(3H, t, J=7.2Hz), 3.93(3H, s), 3.95(3H, s), 4.45(2H, q, J=7.2Hz), 6.95(1H, d, J=5.4Hz), 8.32(1H, d, J=5.4Hz).
(L-3) 알루미늄 클로라이드 (3.06g, 22.9mmol) 를 테트라히드로푸란 (30㎖) 에 용해시키고. 소듐 보로히드라이드 (1.45g, 38.3mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 교반했다. (5-브로모푸란-2-일)-(4-플루오로페닐)메타논 (2.05g, 7.62mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 가열 하에서 20분 동안 환류했다. 냉각 후, 물 (60㎖) 를 용액에 적가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 2-브로모-5-(4-플루오로벤질)푸란. 이 잔류물을 테트라히드로푸란 (35㎖) 에 용해시켰다. n-부틸리튬 (4.90㎖, 7.64mmol) 를 거기에 -78℃ 에서 첨가했다. 10분 후, 상기의 화합물 L-2 (1.07g, 5.07mmol) 의 테트라히드로푸란 (15㎖) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 용액에 첨가하고 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 (3,4-디메톡시피리딘-2-일) -[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]메타논 (1.53g, 수율: 90%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 3.90(3H, s), 3.96(3H, s), 4.05(2H, s), 6.09(1H, d, J=3.5Hz), 6.95(1H, d, J=5.6Hz), 7.00(2H, m), 7.03(1H, d, J=3.5Hz), 7.22(2H, m), 8.28(1H, d, J=5.6Hz).
(L-4) 아세토니트릴 (30㎖) 중 상기의 화합물 L-3 (1.48g, 4.34mmol) 및 소듐 요오다이드 (5.22g, 34.8mmol) 의 현탁액에, 클로로트리메틸실란 (4.40㎖, 34.7mmol) 을 첨가하고 혼합물을 가열 하에서 3시간 동안 환류했다. 물 (30㎖) 및 10 % 소듐 수소 술페이트 수용액 (30㎖) 을 용액에 첨가하고 반응을 멈추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 용매를, 감압 하에서 에틸 아세테이트의 용리에 의한 수득한 생성물의 분획으로부터 증발시키고, 수득한 석출 결정을 톨루엔으로 결정화하여 2-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-1H-피리딘-4-온 (448㎎, 수율: 33%) 을 수득했다.
NMR(CD3OD) δ: 4.10(2H, s), 6.35(1H, d, J=3.6Hz), 6.69(1H, d, J=5.9Hz), 7.05(2H, m), 7.32(2H, m), 7.81(1H, d, J=5.9Hz), 7.84(1H, brs).
M 군 화합물
화합물 M-6
5-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-2-메틸-1H-피리딘-4-온
Figure pat00270
(M-1) WO92/02523 에 기재된 방법에 따라, 5-메톡시-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 메틸 에스테르를 합성했다.
(M-2) 옥시염화인 (5㎖) 중 상기의 화합물 M-1 (980㎎, 5.0mmol) 의 용액을 가열 하에서 30분 동안 환류했다. 용매를 용액으로부터 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨 수용액으로 중화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 증발시켜 4-클로로-5-메톡시-6-메틸-니코티네이트 메틸에스테르의 미정제 생성물 (738㎎) 를 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.61(3H, s), 3.88(3H, s), 3.96(3H, s), 8.71(1H, s).
(M-3) 메틸 알콜 (5㎖) 중 상기의 미정제 생성물 M-2 (738㎎) 의 용액에, 소듐 메틸레이트 메틸 알콜 용액 (2.49㎖) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 50℃ 로 따뜻하게 하고, 2시간 동안 교반했다. 용액을 암모늄 클로라이드 수용액으로 중화했다. 메틸 알콜을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 증발시켜 4,5-디메톡시-6-메틸-니코티네이트 메틸에스테르의 미정제 생성물 (609㎎) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.53(3H, s), 3.85(3H, s), 3.92(3H, s), 4.02(3H, s), 8.61(1H, s).
(M-4) 수산화나트륨 (10㎖) 중 상기의 미정제 생성물 M-3 (449㎎) 의 용액을 가열 하에서 1시간 동안 환류했다. 용액을 염산으로 중화하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드 (10㎖) 중 잔류물의 용액에, N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (249㎎, 2.56mmol) 및 1-히드록시벤즈트리아졸 (58㎎, 0.43mmol) 을 첨가했다. 트리에틸아민 (357㎕, 2.56mmol) 및 1-에틸3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드히드로클로라이드 (491㎎, 2.56mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 따뜻하게 하고, 2시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 4,5,N-트리메톡시-6,N-디메틸-니코틴아미드 (449㎎, 수율: 80%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.51(3H, s), 3.34(3H, brs), 3.52(3H, brs), 3.83(3H, s), 4.00(3H, s), 8.13(1H, s).
(M-5) 알루미늄 클로라이드 (2.02g, 15.0mmol) 를 테트라히드로푸란 (20㎖) 에 현탁시켰다. 소듐 보로히드라이드 (851㎎, 22.5mmol) 를 거기에 빙냉 하에서 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, (5-브로모푸란-2-일)-(4-플루오로페닐)메타논 (2.02g, 7.5mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 가열 하에서 30분 동안 환류했다. 냉각 후, 물 (20㎖) 를 용액에 적가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 2-브로모-5-(4-플루오로벤질)푸란 (1.74g, 수율: 91%) 을 수득했다. n-부틸리튬 (1.79㎖, 2.80mmol) 를 거기에 -78℃ 에서 첨가했다. 5분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (1㎖) 중 상기의 화합물 M-4 (449㎎, 1.87mmol) 의 용액을 거기에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 수용액 및 물을 상기 용액 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 (4,5-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-일]-메타논 (348㎎, 수율: 52%) 을 수득했다.
NMR(CDCl3) δ: 2.54(3H, s), 3.84(3H, s), 3.91(3H, s), 4.05(2H, s), 6.15(1H, d, J=3.7Hz), 6.99-7.06(3H, m), 7.21-7.26(2H, m), 8.26(1H, s).
(M-6) 메틸렌 클로라이드 (6㎖) 중 상기의 화합물 M-5 (289㎎, 0.81mmol) 의 용액에, 보론 트리브로마이드메틸렌 클로라이드 용액 (4.05㎖) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 따뜻하게 한 다음, 2시간 동안 교반했다. 2n-염산 (6㎖) 를 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 탄산수소나트륨으로 중화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 세정, 건조했다. 용매를 증발시키고, 수득한 석출 결정을 클로로포름으로 세정하고, 에탄올로 재결정화하고, 감압 하에서 건조하여 5-[5-(4-플루오로벤질)푸란-2-카르보닐]-3-히드록시-2-메틸-1H-피리딘-4-온 (123㎎, 수율: 46%) 을 수득했다.
융점: 190-192℃
원소분석 C18H14FNO4
계산치 (%): C, 66.05; H, 4.31; N, 4.28; F, 5.80.
실측치 (%): C, 65.17; H, 4.18; N, 4.27; F, 5.56.
NMR(DMSO-d6) δ: 2.20(3H, s), 4.08(2H, s), 6.34(1H, d, J=3.7Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.25(1H, d, J=3.7Hz), 7.30-7.35(2H, m), 7.72(1H, s).
본 발명의 화합물 상기의 실시예와 유사한 방식으로 합성될 수 있는 하기의 화합물을 포함한다.
Figure pat00271
상기 화합물의 치환기 R1, R2, X, R4 및 R 5 는 하기의 치환기를 포함한다.
R1 = H(1A), Me(1B), OMe(1C), Cl(1D), Ph(1E)
R2 = H(2A), Me(2B), OMe(2C), Cl(2D), Ph(2E)
X = O(3A), NH(3B)
Figure pat00272
R5 = H(5A), Me(5B), OMe(5C), Cl(5D), Ph(5E)
상기 화합물의 치환기의 바람직한 결합 (R1, R2, X, R4, R5) 은 하기를 포함한다.
(1A,2A,3A,4A,5A),(1A,2A,3A,4A,5B),(1A,2A,3A,4A,5C),(1A,2A,3A,4A,5D),(1A,2A,3A,4A,5E),(1A,2A,3A,4B,5A),(1A,2A,3A,4B,5B),(1A,2A,3A,4B,5C),(1A,2A,3A,4B,5D),(1A,2A,3A,4B,5E),(1A,2A,3A,4C,5A),(1A,2A,3A,4C,5B),(1A,2A,3A,4C,5C),(1A,2A,3A,4C,5D),(1A,2A,3A,4C,5E),(1A,2A,3A,4D,5A),(1A,2A,3A,4D,5B),(1A,2A,3A,4D,5C),(1A,2A,3A,4D,5D),(1A,2A,3A,4D,5E),(1A,2A,3A,4E,5A),(1A,2A,3A,4E,5B),(1A,2A,3A,4E,5C),(1A,2A,3A,4E,5D),(1A,2A,3A,4E,5E),(1A,2A,3B,4A,5A),(1A,2A,3B,4A,5B),(1A,2A,3B,4A,5C),(1A,2A,3B,4A,5D),(1A,2A,3B,4A,5E),(1A,2A,3B,4B,5A),(1A,2A,3B,4B,5B),(1A,2A,3B,4B,5C),(1A,2A,3B,4B,5D),(1A,2A,3B,4B,5E),(1A,2A,3B,4C,5A),(1A,2A,3B,4C,5B),(1A,2A,3B,4C,5C),(1A,2A,3B,4C,5D),(1A,2A,3B,4C,5E),(1A,2A,3B,4D,5A),(1A,2A,3B,4D,5B),(1A,2A,3B,4D,5C),(1A,2A,3B,4D,5D),(1A,2A,3B,4D,5E),(1A,2A,3B,4E,5A),(1A,2A,3B,4E,5B),(1A,2A,3B,4E,5C),(1A,2A,3B,4E,5D),(1A,2A,3B,4E,5E),(1A,2B,3A,4A,5A),(1A,2B,3A,4A,5B),(1A,2B,3A,4A,5C),(1A,2B,3A,4A,5D),(1A,2B,3A,4A,5E),(1A,2B,3A,4B,5A),(1A,2B,3A,4B,5B),(1A,2B,3A,4B,5C),(1A,2B,3A,4B,5D),(1A,2B,3A,4B,5E),(1A,2B,3A,4C,5A),(1A,2B,3A,4C,5B),(1A,2B,3A,4C,5C),(1A,2B,3A,4C,5D),(1A,2B,3A,4C,5E),(1A,2B,3A,4D,5A),(1A,2B,3A,4D,5B),(1A,2B,3A,4D,5C),(1A,2B,3A,4D,5D),(1A,2B,3A,4D,5E),(1A,2B,3A,4E,5A),(1A,2B,3A,4E,5B),(1A,2B,3A,4E,5C),(1A,2B,3A,4E,5D),(1A,2B,3A,4E,5E),(1A,2B,3B,4A,5A),(1A,2B,3B,4A,5B),(1A,2B,3B,4A,5C),(1A,2B,3B,4A,5D),(1A,2B,3B,4A,5E),(1A,2B,3B,4B,5A),(1A,2B,3B,4B,5B),(1A,2B,3B,4B,5C),(1A,2B,3B,4B,5D),(1A,2B,3B,4B,5E),(1A,2B,3B,4C,5A),(1A,2B,3B,4C,5B),(1A,2B,3B,4C,5C),(1A,2B,3B,4C,5D),(1A,2B,3B,4C,5E),(1A,2B,3B,4D,5A),(1A,2B,3B,4D,5B),(1A,2B,3B,4D,5C),(1A,2B,3B,4D,5D),(1A,2B,3B,4D,5E),(1A,2B,3B,4E,5A),(1A,2B,3B,4E,5B),(1A,2B,3B,4E,5C),(1A,2B,3B,4E,5D),(1A,2B,3B,4E,5E),(1A,2C,3A,4A,5A),(1A,2C,3A,4A,5B),(1A,2C,3A,4A,5C),(1A,2C,3A,4A,5D),(1A,2C,3A,4A,5E),(1A,2C,3A,4B,5A),(1A,2C,3A,4B,5B),(1A,2C,3A,4B,5C),(1A,2C,3A,4B,5D),(1A,2C,3A,4B,5E),(1A,2C,3A,4C,5A),(1A,2C,3A,4C,5B),(1A,2C,3A,4C,5C),(1A,2C,3A,4C,5D),(1A,2C,3A,4C,5E),(1A,2C,3A,4D,5A),(1A,2C,3A,4D,5B),(1A,2C,3A,4D,5C),(1A,2C,3A,4D,5D),(1A,2C,3A,4D,5E),(1A,2C,3A,4E,5A),(1A,2C,3A,4E,5B),(1A,2C,3A,4E,5C),(1A,2C,3A,4E,5D),(1A,2C,3A,4E,5E),(1A,2C,3B,4A,5A),(1A,2C,3B,4A,5B),(1A,2C,3B,4A,5C),(1A,2C,3B,4A,5D),(1A,2C,3B,4A,5E),(1A,2C,3B,4B,5A),(1A,2C,3B,4B,5B),(1A,2C,3B,4B,5C),(1A,2C,3B,4B,5D),(1A,2C,3B,4B,5E),(1A,2C,3B,4C,5A),(1A,2C,3B,4C,5B),(1A,2C,3B,4C,5C),(1A,2C,3B,4C,5D),(1A,2C,3B,4C,5E),(1A,2C,3B,4D,5A),(1A,2C,3B,4D,5B),(1A,2C,3B,4D,5C),(1A,2C,3B,4D,5D),(1A,2C,3B,4D,5E),(1A,2C,3B,4E,5A),(1A,2C,3B,4E,5B),(1A,2C,3B,4E,5C),(1A,2C,3B,4E,5D),(1A,2C,3B,4E,5E),(1A,2D,3A,4A,5A),(1A,2D,3A,4A,5B),(1A,2D,3A,4A,5C),(1A,2D,3A,4A,5D),(1A,2D,3A,4A,5E),(1A,2D,3A,4B,5A),(1A,2D,3A,4B,5B),(1A,2D,3A,4B,5C),(1A,2D,3A,4B,5D),(1A,2D,3A,4B,5E),(1A,2D,3A,4C,5A),(1A,2D,3A,4C,5B),(1A,2D,3A,4C,5C),(1A,2D,3A,4C,5D),(1A,2D,3A,4C,5E),(1A,2D,3A,4D,5A),(1A,2D,3A,4D,5B),(1A,2D,3A,4D,5C),(1A,2D,3A,4D,5D),(1A,2D,3A,4D,5E),(1A,2D,3A,4E,5A),(1A,2D,3A,4E,5B),(1A,2D,3A,4E,5C),(1A,2D,3A,4E,5D),(1A,2D,3A,4E,5E),(1A,2D,3B,4A,5A),(1A,2D,3B,4A,5B),(1A,2D,3B,4A,5C),(1A,2D,3B,4A,5D),(1A,2D,3B,4A,5E),(1A,2D,3B,4B,5A),(1A,2D,3B,4B,5B),(1A,2D,3B,4B,5C),(1A,2D,3B,4B,5D),(1A,2D,3B,4B,5E),(1A,2D,3B,4C,5A),(1A,2D,3B,4C,5B),(1A,2D,3B,4C,5C),(1A,2D,3B,4C,5D),(1A,2D,3B,4C,5E),(1A,2D,3B,4D,5A),(1A,2D,3B,4D,5B),(1A,2D,3B,4D,5C),(1A,2D,3B,4D,5D),(1A,2D,3B,4D,5E),(1A,2D,3B,4E,5A),(1A,2D,3B,4E,5B),(1A,2D,3B,4E,5C),(1A,2D,3B,4E,5D),(1A,2D,3B,4E,5E),(1A,2E,3A,4A,5A),(1A,2E,3A,4A,5B),(1A,2E,3A,4A,5C),(1A,2E,3A,4A,5D),(1A,2E,3A,4A,5E),(1A,2E,3A,4B,5A),(1A,2E,3A,4B,5B),(1A,2E,3A,4B,5C),(1A,2E,3A,4B,5D),(1A,2E,3A,4B,5E),(1A,2E,3A,4C,5A),(1A,2E,3A,4C,5B),(1A,2E,3A,4C,5C),(1A,2E,3A,4C,5D),(1A,2E,3A,4C,5E),(1A,2E,3A,4D,5A),(1A,2E,3A,4D,5B),(1A,2E,3A,4D,5C),(1A,2E,3A,4D,5D),(1A,2E,3A,4D,5E),(1A,2E,3A,4E,5A),(1A,2E,3A,4E,5B),(1A,2E,3A,4E,5C),(1A,2E,3A,4E,5D),(1A,2E,3A,4E,5E),(1A,2E,3B,4A,5A),(1A,2E,3B,4A,5B),(1A,2E,3B,4A,5C),(1A,2E,3B,4A,5D),(1A,2E,3B,4A,5E),(1A,2E,3B,4B,5A),(1A,2E,3B,4B,5B),(1A,2E,3B,4B,5C),(1A,2E,3B,4B,5D),(1A,2E,3B,4B,5E),(1A,2E,3B,4C,5A),(1A,2E,3B,4C,5B),(1A,2E,3B,4C,5C),(1A,2E,3B,4C,5D),(1A,2E,3B,4C,5E),(1A,2E,3B,4D,5A),(1A,2E,3B,4D,5B),(1A,2E,3B,4D,5C),(1A,2E,3B,4D,5D),(1A,2E,3B,4D,5E),(1A,2E,3B,4E,5A),(1A,2E,3B,4E,5B),(1A,2E,3B,4E,5C),(1A,2E,3B,4E,5D),(1A,2E,3B,4E,5E),(1B,2A,3A,4A,5A),(1B,2A,3A,4A,5B),(1B,2A,3A,4A,5C),(1B,2A,3A,4A,5D),(1B,2A,3A,4A,5E),(1B,2A,3A,4B,5A),(1B,2A,3A,4B,5B),(1B,2A,3A,4B,5C),(1B,2A,3A,4B,5D),(1B,2A,3A,4B,5E),(1B,2A,3A,4C,5A),(1B,2A,3A,4C,5B),(1B,2A,3A,4C,5C),(1B,2A,3A,4C,5D),(1B,2A,3A,4C,5E),(1B,2A,3A,4D,5A),(1B,2A,3A,4D,5B),(1B,2A,3A,4D,5C),(1B,2A,3A,4D,5D),(1B,2A,3A,4D,5E),(1B,2A,3A,4E,5A),(1B,2A,3A,4E,5B),(1B,2A,3A,4E,5C),(1B,2A,3A,4E,5D),(1B,2A,3A,4E,5E),(1B,2A,3B,4A,5A),(1B,2A,3B,4A,5B),(1B,2A,3B,4A,5C),(1B,2A,3B,4A,5D),(1B,2A,3B,4A,5E),(1B,2A,3B,4B,5A),(1B,2A,3B,4B,5B),(1B,2A,3B,4B,5C),(1B,2A,3B,4B,5D),(1B,2A,3B,4B,5E),(1B,2A,3B,4C,5A),(1B,2A,3B,4C,5B),(1B,2A,3B,4C,5C),(1B,2A,3B,4C,5D),(1B,2A,3B,4C,5E),(1B,2A,3B,4D,5A),(1B,2A,3B,4D,5B),(1B,2A,3B,4D,5C),(1B,2A,3B,4D,5D),(1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D,2D,3A,4E,5B),(1D,2D,3A,4E,5C),(1D,2D,3A,4E,5D),(1D,2D,3A,4E,5E),(1D,2D,3B,4A,5A),(1D,2D,3B,4A,5B),(1D,2D,3B,4A,5C),(1D,2D,3B,4A,5D),(1D,2D,3B,4A,5E),(1D,2D,3B,4B,5A),(1D,2D,3B,4B,5B),(1D,2D,3B,4B,5C),(1D,2D,3B,4B,5D),(1D,2D,3B,4B,5E),(1D,2D,3B,4C,5A),(1D,2D,3B,4C,5B),(1D,2D,3B,4C,5C),(1D,2D,3B,4C,5D),(1D,2D,3B,4C,5E),(1D,2D,3B,4D,5A),(1D,2D,3B,4D,5B),(1D,2D,3B,4D,5C),(1D,2D,3B,4D,5D),(1D,2D,3B,4D,5E),(1D,2D,3B,4E,5A),(1D,2D,3B,4E,5B),(1D,2D,3B,4E,5C),(1D,2D,3B,4E,5D),(1D,2D,3B,4E,5E),(1D,2E,3A,4A,5A),(1D,2E,3A,4A,5B),(1D,2E,3A,4A,5C),(1D,2E,3A,4A,5D),(1D,2E,3A,4A,5E),(1D,2E,3A,4B,5A),(1D,2E,3A,4B,5B),(1D,2E,3A,4B,5C),(1D,2E,3A,4B,5D),(1D,2E,3A,4B,5E),(1D,2E,3A,4C,5A),(1D,2E,3A,4C,5B),(1D,2E,3A,4C,5C),(1D,2E,3A,4C,5D),(1D,2E,3A,4C,5E),(1D,2E,3A,4D,5A),(1D,2E,3A,4D,5B),(1D,2E,3A,4D,5C),(1D,2E,3A,4D,5D),(1D,2E,3A,4D,5E),(1D,2E,3A,4E,5A),(1D,2E,3A,4E,5B),(1D,2E,3A,4E,5C),(1D,2E,3A,4E,5D),(1D,2E,3A,4E,5E),(1D,2E,3B,4A,5A),(1D,2E,3B,4A,5B),(1D,2E,3B,4A,5C),(1D,2E,3B,4A,5D),(1D,2E,3B,4A,5E),(1D,2E,3B,4B,5A),(1D,2E,3B,4B,5B),(1D,2E,3B,4B,5C),(1D,2E,3B,4B,5D),(1D,2E,3B,4B,5E),(1D,2E,3B,4C,5A),(1D,2E,3B,4C,5B),(1D,2E,3B,4C,5C),(1D,2E,3B,4C,5D),(1D,2E,3B,4C,5E),(1D,2E,3B,4D,5A),(1D,2E,3B,4D,5B),(1D,2E,3B,4D,5C),(1D,2E,3B,4D,5D),(1D,2E,3B,4D,5E),(1D,2E,3B,4E,5A),(1D,2E,3B,4E,5B),(1D,2E,3B,4E,5C),(1D,2E,3B,4E,5D),(1D,2E,3B,4E,5E),(1E,2A,3A,4A,5A),(1E,2A,3A,4A,5B),(1E,2A,3A,4A,5C),(1E,2A,3A,4A,5D),(1E,2A,3A,4A,5E),(1E,2A,3A,4B,5A),(1E,2A,3A,4B,5B),(1E,2A,3A,4B,5C),(1E,2A,3A,4B,5D),(1E,2A,3A,4B,5E),(1E,2A,3A,4C,5A),(1E,2A,3A,4C,5B),(1E,2A,3A,4C,5C),(1E,2A,3A,4C,5D),(1E,2A,3A,4C,5E),(1E,2A,3A,4D,5A),(1E,2A,3A,4D,5B),(1E,2A,3A,4D,5C),(1E,2A,3A,4D,5D),(1E,2A,3A,4D,5E),(1E,2A,3A,4E,5A),(1E,2A,3A,4E,5B),(1E,2A,3A,4E,5C),(1E,2A,3A,4E,5D),(1E,2A,3A,4E,5E),(1E,2A,3B,4A,5A),(1E,2A,3B,4A,5B),(1E,2A,3B,4A,5C),(1E,2A,3B,4A,5D),(1E,2A,3B,4A,5E),(1E,2A,3B,4B,5A),(1E,2A,3B,4B,5B),(1E,2A,3B,4B,5C),(1E,2A,3B,4B,5D),(1E,2A,3B,4B,5E),(1E,2A,3B,4C,5A),(1E,2A,3B,4C,5B),(1E,2A,3B,4C,5C),(1E,2A,3B,4C,5D),(1E,2A,3B,4C,5E),(1E,2A,3B,4D,5A),(1E,2A,3B,4D,5B),(1E,2A,3B,4D,5C),(1E,2A,3B,4D,5D),(1E,2A,3B,4D,5E),(1E,2A,3B,4E,5A),(1E,2A,3B,4E,5B),(1E,2A,3B,4E,5C),(1E,2A,3B,4E,5D),(1E,2A,3B,4E,5E),(1E,2B,3A,4A,5A),(1E,2B,3A,4A,5B),(1E,2B,3A,4A,5C),(1E,2B,3A,4A,5D),(1E,2B,3A,4A,5E),(1E,2B,3A,4B,5A),(1E,2B,3A,4B,5B),(1E,2B,3A,4B,5C),(1E,2B,3A,4B,5D),(1E,2B,3A,4B,5E),(1E,2B,3A,4C,5A),(1E,2B,3A,4C,5B),(1E,2B,3A,4C,5C),(1E,2B,3A,4C,5D),(1E,2B,3A,4C,5E),(1E,2B,3A,4D,5A),(1E,2B,3A,4D,5B),(1E,2B,3A,4D,5C),(1E,2B,3A,4D,5D),(1E,2B,3A,4D,5E),(1E,2B,3A,4E,5A),(1E,2B,3A,4E,5B),(1E,2B,3A,4E,5C),(1E,2B,3A,4E,5D),(1E,2B,3A,4E,5E),(1E,2B,3B,4A,5A),(1E,2B,3B,4A,5B),(1E,2B,3B,4A,5C),(1E,2B,3B,4A,5D),(1E,2B,3B,4A,5E),(1E,2B,3B,4B,5A),(1E,2B,3B,4B,5B),(1E,2B,3B,4B,5C),(1E,2B,3B,4B,5D),(1E,2B,3B,4B,5E),(1E,2B,3B,4C,5A),(1E,2B,3B,4C,5B),(1E,2B,3B,4C,5C),(1E,2B,3B,4C,5D),(1E,2B,3B,4C,5E),(1E,2B,3B,4D,5A),(1E,2B,3B,4D,5B),(1E,2B,3B,4D,5C),(1E,2B,3B,4D,5D),(1E,2B,3B,4D,5E),(1E,2B,3B,4E,5A),(1E,2B,3B,4E,5B),(1E,2B,3B,4E,5C),(1E,2B,3B,4E,5D),(1E,2B,3B,4E,5E),(1E,2C,3A,4A,5A),(1E,2C,3A,4A,5B),(1E,2C,3A,4A,5C),(1E,2C,3A,4A,5D),(1E,2C,3A,4A,5E),(1E,2C,3A,4B,5A),(1E,2C,3A,4B,5B),(1E,2C,3A,4B,5C),(1E,2C,3A,4B,5D),(1E,2C,3A,4B,5E),(1E,2C,3A,4C,5A),(1E,2C,3A,4C,5B),(1E,2C,3A,4C,5C),(1E,2C,3A,4C,5D),(1E,2C,3A,4C,5E),(1E,2C,3A,4D,5A),(1E,2C,3A,4D,5B),(1E,2C,3A,4D,5C),(1E,2C,3A,4D,5D),(1E,2C,3A,4D,5E),(1E,2C,3A,4E,5A),(1E,2C,3A,4E,5B),(1E,2C,3A,4E,5C),(1E,2C,3A,4E,5D),(1E,2C,3A,4E,5E),(1E,2C,3B,4A,5A),(1E,2C,3B,4A,5B),(1E,2C,3B,4A,5C),(1E,2C,3B,4A,5D),(1E,2C,3B,4A,5E),(1E,2C,3B,4B,5A),(1E,2C,3B,4B,5B),(1E,2C,3B,4B,5C),(1E,2C,3B,4B,5D),(1E,2C,3B,4B,5E),(1E,2C,3B,4C,5A),(1E,2C,3B,4C,5B),(1E,2C,3B,4C,5C),(1E,2C,3B,4C,5D),(1E,2C,3B,4C,5E),(1E,2C,3B,4D,5A),(1E,2C,3B,4D,5B),(1E,2C,3B,4D,5C),(1E,2C,3B,4D,5D),(1E,2C,3B,4D,5E),(1E,2C,3B,4E,5A),(1E,2C,3B,4E,5B),(1E,2C,3B,4E,5C),(1E,2C,3B,4E,5D),(1E,2C,3B,4E,5E),(1E,2D,3A,4A,5A),(1E,2D,3A,4A,5B),(1E,2D,3A,4A,5C),(1E,2D,3A,4A,5D),(1E,2D,3A,4A,5E),(1E,2D,3A,4B,5A),(1E,2D,3A,4B,5B),(1E,2D,3A,4B,5C),(1E,2D,3A,4B,5D),(1E,2D,3A,4B,5E),(1E,2D,3A,4C,5A),(1E,2D,3A,4C,5B),(1E,2D,3A,4C,5C),(1E,2D,3A,4C,5D),(1E,2D,3A,4C,5E),(1E,2D,3A,4D,5A),(1E,2D,3A,4D,5B),(1E,2D,3A,4D,5C),(1E,2D,3A,4D,5D),(1E,2D,3A,4D,5E),(1E,2D,3A,4E,5A),(1E,2D,3A,4E,5B),(1E,2D,3A,4E,5C),(1E,2D,3A,4E,5D),(1E,2D,3A,4E,5E),(1E,2D,3B,4A,5A),(1E,2D,3B,4A,5B),(1E,2D,3B,4A,5C),(1E,2D,3B,4A,5D),(1E,2D,3B,4A,5E),(1E,2D,3B,4B,5A),(1E,2D,3B,4B,5B),(1E,2D,3B,4B,5C),(1E,2D,3B,4B,5D),(1E,2D,3B,4B,5E),(1E,2D,3B,4C,5A),(1E,2D,3B,4C,5B),(1E,2D,3B,4C,5C),(1E,2D,3B,4C,5D),(1E,2D,3B,4C,5E),(1E,2D,3B,4D,5A),(1E,2D,3B,4D,5B),(1E,2D,3B,4D,5C),(1E,2D,3B,4D,5D),(1E,2D,3B,4D,5E),(1E,2D,3B,4E,5A),(1E,2D,3B,4E,5B),(1E,2D,3B,4E,5C),(1E,2D,3B,4E,5D),(1E,2D,3B,4E,5E),(1E,2E,3A,4A,5A),(1E,2E,3A,4A,5B),(1E,2E,3A,4A,5C),(1E,2E,3A,4A,5D),(1E,2E,3A,4A,5E),(1E,2E,3A,4B,5A),(1E,2E,3A,4B,5B),(1E,2E,3A,4B,5C),(1E,2E,3A,4B,5D),(1E,2E,3A,4B,5E),(1E,2E,3A,4C,5A),(1E,2E,3A,4C,5B),(1E,2E,3A,4C,5C),(1E,2E,3A,4C,5D),(1E,2E,3A,4C,5E),(1E,2E,3A,4D,5A),(1E,2E,3A,4D,5B),(1E,2E,3A,4D,5C),(1E,2E,3A,4D,5D),(1E,2E,3A,4D,5E),(1E,2E,3A,4E,5A),(1E,2E,3A,4E,5B),(1E,2E,3A,4E,5C),(1E,2E,3A,4E,5D),(1E,2E,3A,4E,5E),(1E,2E,3B,4A,5A),(1E,2E,3B,4A,5B),(1E,2E,3B,4A,5C),(1E,2E,3B,4A,5D),(1E,2E,3B,4A,5E),(1E,2E,3B,4B,5A),(1E,2E,3B,4B,5B),(1E,2E,3B,4B,5C),(1E,2E,3B,4B,5D),(1E,2E,3B,4B,5E),(1E,2E,3B,4C,5A),(1E,2E,3B,4C,5B),(1E,2E,3B,4C,5C),(1E,2E,3B,4C,5D),(1E,2E,3B,4C,5E),(1E,2E,3B,4D,5A),(1E,2E,3B,4D,5B),(1E,2E,3B,4D,5C),(1E,2E,3B,4D,5D),(1E,2E,3B,4D,5E),(1E,2E,3B,4E,5A),(1E,2E,3B,4E,5B),(1E,2E,3B,4E,5C),(1E,2E,3B,4E,5D),(1E,2E,3B,4E,5E)
그리고, (R1, R2,X, R4, R5)=(1A,2A,3A,4A,5A) 는 R 1 는 1A, R2 는 2A, X 는 3A, R4 는 4A 및 R5 는 5A 인 화합물이다. 다른 조합은 동일하다.
본 발명의 화합물은 하기의 화합물을 포함한다. 하기의 화합물은 상기의 실시예와 유사한 동일한 방식으로 합성된다.
Figure pat00273
상기 화합물의 치환기 R1, R2, R3, R4, X, R6 및 R7 는 하기의 치환기를 포함한다.
Figure pat00274
상기 화합물의 치환기의 바람직한 조합 (R1, R2, R3, R4, X, R6, R7) 은 하기를 포함한다.
(1A,2A,3A,4A,5A,6A,7A),(1A,2A,3A,4A,5A,6A,7B),(1A,2A,3A,4A,5A,6A,7C),(1A,2A,3A,4A,5A,6B,7A),(1A,2A,3A,4A,5A,6B,7B),(1A,2A,3A,4A,5A,6B,7C),(1A,2A,3A,4A,5A,6C,7A),(1A,2A,3A,4A,5A,6C,7B),(1A,2A,3A,4A,5A,6C,7C),(1A,2A,3A,4A,5A,6D,7A),(1A,2A,3A,4A,5A,6D,7B),(1A,2A,3A,4A,5A,6D,7C),(1A,2A,3A,4A,5B,6A,7A),(1A,2A,3A,4A,5B,6A,7B),(1A,2A,3A,4A,5B,6A,7C),(1A,2A,3A,4A,5B,6B,7A),(1A,2A,3A,4A,5B,6B,7B),(1A,2A,3A,4A,5B,6B,7C),(1A,2A,3A,4A,5B,6C,7A),(1A,2A,3A,4A,5B,6C,7B),(1A,2A,3A,4A,5B,6C,7C),(1A,2A,3A,4A,5B,6D,7A),(1A,2A,3A,4A,5B,6D,7B),(1A,2A,3A,4A,5B,6D,7C),(1A,2A,3A,4B,5A,6A,7A),(1A,2A,3A,4B,5A,6A,7B),(1A,2A,3A,4B,5A,6A,7C),(1A,2A,3A,4B,5A,6B,7A),(1A,2A,3A,4B,5A,6B,7B),(1A,2A,3A,4B,5A,6B,7C),(1A,2A,3A,4B,5A,6C,7A),(1A,2A,3A,4B,5A,6C,7B),(1A,2A,3A,4B,5A,6C,7C),(1A,2A,3A,4B,5A,6D,7A),(1A,2A,3A,4B,5A,6D,7B),(1A,2A,3A,4B,5A,6D,7C),(1A,2A,3A,4B,5B,6A,7A),(1A,2A,3A,4B,5B,6A,7B),(1A,2A,3A,4B,5B,6A,7C),(1A,2A,3A,4B,5B,6B,7A),(1A,2A,3A,4B,5B,6B,7B),(1A,2A,3A,4B,5B,6B,7C),(1A,2A,3A,4B,5B,6C,7A),(1A,2A,3A,4B,5B,6C,7B),(1A,2A,3A,4B,5B,6C,7C),(1A,2A,3A,4B,5B,6D,7A),(1A,2A,3A,4B,5B,6D,7B),(1A,2A,3A,4B,5B,6D,7C),(1A,2A,3A,4C,5A,6A,7A),(1A,2A,3A,4C,5A,6A,7B),(1A,2A,3A,4C,5A,6A,7C),(1A,2A,3A,4C,5A,6B,7A),(1A,2A,3A,4C,5A,6B,7B),(1A,2A,3A,4C,5A,6B,7C),(1A,2A,3A,4C,5A,6C,7A),(1A,2A,3A,4C,5A,6C,7B),(1A,2A,3A,4C,5A,6C,7C),(1A,2A,3A,4C,5A,6D,7A),(1A,2A,3A,4C,5A,6D,7B),(1A,2A,3A,4C,5A,6D,7C),(1A,2A,3A,4C,5B,6A,7A),(1A,2A,3A,4C,5B,6A,7B),(1A,2A,3A,4C,5B,6A,7C),(1A,2A,3A,4C,5B,6B,7A),(1A,2A,3A,4C,5B,6B,7B),(1A,2A,3A,4C,5B,6B,7C),(1A,2A,3A,4C,5B,6C,7A),(1A,2A,3A,4C,5B,6C,7B),(1A,2A,3A,4C,5B,6C,7C),(1A,2A,3A,4C,5B,6D,7A),(1A,2A,3A,4C,5B,6D,7B),(1A,2A,3A,4C,5B,6D,7C),(1A,2A,3A,4D,5A,6A,7A),(1A,2A,3A,4D,5A,6A,7B),(1A,2A,3A,4D,5A,6A,7C),(1A,2A,3A,4D,5A,6B,7A),(1A,2A,3A,4D,5A,6B,7B),(1A,2A,3A,4D,5A,6B,7C),(1A,2A,3A,4D,5A,6C,7A),(1A,2A,3A,4D,5A,6C,7B),(1A,2A,3A,4D,5A,6C,7C),(1A,2A,3A,4D,5A,6D,7A),(1A,2A,3A,4D,5A,6D,7B),(1A,2A,3A,4D,5A,6D,7C),(1A,2A,3A,4D,5B,6A,7A),(1A,2A,3A,4D,5B,6A,7B),(1A,2A,3A,4D,5B,6A,7C),(1A,2A,3A,4D,5B,6B,7A),(1A,2A,3A,4D,5B,6B,7B),(1A,2A,3A,4D,5B,6B,7C),(1A,2A,3A,4D,5B,6C,7A),(1A,2A,3A,4D,5B,6C,7B),(1A,2A,3A,4D,5B,6C,7C),(1A,2A,3A,4D,5B,6D,7A),(1A,2A,3A,4D,5B,6D,7B),(1A,2A,3A,4D,5B,6D,7C),(1A,2A,3A,4E,5A,6A,7A),(1A,2A,3A,4E,5A,6A,7B),(1A,2A,3A,4E,5A,6A,7C),(1A,2A,3A,4E,5A,6B,7A),(1A,2A,3A,4E,5A,6B,7B),(1A,2A,3A,4E,5A,6B,7C),(1A,2A,3A,4E,5A,6C,7A),(1A,2A,3A,4E,5A,6C,7B),(1A,2A,3A,4E,5A,6C,7C),(1A,2A,3A,4E,5A,6D,7A),(1A,2A,3A,4E,5A,6D,7B),(1A,2A,3A,4E,5A,6D,7C),(1A,2A,3A,4E,5B,6A,7A),(1A,2A,3A,4E,5B,6A,7B),(1A,2A,3A,4E,5B,6A,7C),(1A,2A,3A,4E,5B,6B,7A),(1A,2A,3A,4E,5B,6B,7B),(1A,2A,3A,4E,5B,6B,7C),(1A,2A,3A,4E,5B,6C,7A),(1A,2A,3A,4E,5B,6C,7B),(1A,2A,3A,4E,5B,6C,7C),(1A,2A,3A,4E,5B,6D,7A),(1A,2A,3A,4E,5B,6D,7B),(1A,2A,3A,4E,5B,6D,7C),(1A,2A,3B,4A,5A,6A,7A),(1A,2A,3B,4A,5A,6A,7B),(1A,2A,3B,4A,5A,6A,7C),(1A,2A,3B,4A,5A,6B,7A),(1A,2A,3B,4A,5A,6B,7B),(1A,2A,3B,4A,5A,6B,7C),(1A,2A,3B,4A,5A,6C,7A),(1A,2A,3B,4A,5A,6C,7B),(1A,2A,3B,4A,5A,6C,7C),(1A,2A,3B,4A,5A,6D,7A),(1A,2A,3B,4A,5A,6D,7B),(1A,2A,3B,4A,5A,6D,7C),(1A,2A,3B,4A,5B,6A,7A),(1A,2A,3B,4A,5B,6A,7B),(1A,2A,3B,4A,5B,6A,7C),(1A,2A,3B,4A,5B,6B,7A),(1A,2A,3B,4A,5B,6B,7B),(1A,2A,3B,4A,5B,6B,7C),(1A,2A,3B,4A,5B,6C,7A),(1A,2A,3B,4A,5B,6C,7B),(1A,2A,3B,4A,5B,6C,7C),(1A,2A,3B,4A,5B,6D,7A),(1A,2A,3B,4A,5B,6D,7B),(1A,2A,3B,4A,5B,6D,7C),(1A,2A,3B,4B,5A,6A,7A),(1A,2A,3B,4B,5A,6A,7B),(1A,2A,3B,4B,5A,6A,7C),(1A,2A,3B,4B,5A,6B,7A),(1A,2A,3B,4B,5A,6B,7B),(1A,2A,3B,4B,5A,6B,7C),(1A,2A,3B,4B,5A,6C,7A),(1A,2A,3B,4B,5A,6C,7B),(1A,2A,3B,4B,5A,6C,7C),(1A,2A,3B,4B,5A,6D,7A),(1A,2A,3B,4B,5A,6D,7B),(1A,2A,3B,4B,5A,6D,7C),(1A,2A,3B,4B,5B,6A,7A),(1A,2A,3B,4B,5B,6A,7B),(1A,2A,3B,4B,5B,6A,7C),(1A,2A,3B,4B,5B,6B,7A),(1A,2A,3B,4B,5B,6B,7B),(1A,2A,3B,4B,5B,6B,7C),(1A,2A,3B,4B,5B,6C,7A),(1A,2A,3B,4B,5B,6C,7B),(1A,2A,3B,4B,5B,6C,7C),(1A,2A,3B,4B,5B,6D,7A),(1A,2A,3B,4B,5B,6D,7B),(1A,2A,3B,4B,5B,6D,7C),(1A,2A,3B,4C,5A,6A,7A),(1A,2A,3B,4C,5A,6A,7B),(1A,2A,3B,4C,5A,6A,7C),(1A,2A,3B,4C,5A,6B,7A),(1A,2A,3B,4C,5A,6B,7B),(1A,2A,3B,4C,5A,6B,7C),(1A,2A,3B,4C,5A,6C,7A),(1A,2A,3B,4C,5A,6C,7B),(1A,2A,3B,4C,5A,6C,7C),(1A,2A,3B,4C,5A,6D,7A),(1A,2A,3B,4C,5A,6D,7B),(1A,2A,3B,4C,5A,6D,7C),(1A,2A,3B,4C,5B,6A,7A),(1A,2A,3B,4C,5B,6A,7B),(1A,2A,3B,4C,5B,6A,7C),(1A,2A,3B,4C,5B,6B,7A),(1A,2A,3B,4C,5B,6B,7B),(1A,2A,3B,4C,5B,6B,7C),(1A,2A,3B,4C,5B,6C,7A),(1A,2A,3B,4C,5B,6C,7B),(1A,2A,3B,4C,5B,6C,7C),(1A,2A,3B,4C,5B,6D,7A),(1A,2A,3B,4C,5B,6D,7B),(1A,2A,3B,4C,5B,6D,7C),(1A,2A,3B,4D,5A,6A,7A),(1A,2A,3B,4D,5A,6A,7B),(1A,2A,3B,4D,5A,6A,7C),(1A,2A,3B,4D,5A,6B,7A),(1A,2A,3B,4D,5A,6B,7B),(1A,2A,3B,4D,5A,6B,7C),(1A,2A,3B,4D,5A,6C,7A),(1A,2A,3B,4D,5A,6C,7B),(1A,2A,3B,4D,5A,6C,7C),(1A,2A,3B,4D,5A,6D,7A),(1A,2A,3B,4D,5A,6D,7B),(1A,2A,3B,4D,5A,6D,7C),(1A,2A,3B,4D,5B,6A,7A),(1A,2A,3B,4D,5B,6A,7B),(1A,2A,3B,4D,5B,6A,7C),(1A,2A,3B,4D,5B,6B,7A),(1A,2A,3B,4D,5B,6B,7B),(1A,2A,3B,4D,5B,6B,7C),(1A,2A,3B,4D,5B,6C,7A),(1A,2A,3B,4D,5B,6C,7B),(1A,2A,3B,4D,5B,6C,7C),(1A,2A,3B,4D,5B,6D,7A),(1A,2A,3B,4D,5B,6D,7B),(1A,2A,3B,4D,5B,6D,7C),(1A,2A,3B,4E,5A,6A,7A),(1A,2A,3B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,4C,5A,6B,7C),(1E,2E,3D,4C,5A,6C,7A),(1E,2E,3D,4C,5A,6C,7B),(1E,2E,3D,4C,5A,6C,7C),(1E,2E,3D,4C,5A,6D,7A),(1E,2E,3D,4C,5A,6D,7B),(1E,2E,3D,4C,5A,6D,7C),(1E,2E,3D,4C,5B,6A,7A),(1E,2E,3D,4C,5B,6A,7B),(1E,2E,3D,4C,5B,6A,7C),(1E,2E,3D,4C,5B,6B,7A),(1E,2E,3D,4C,5B,6B,7B),(1E,2E,3D,4C,5B,6B,7C),(1E,2E,3D,4C,5B,6C,7A),(1E,2E,3D,4C,5B,6C,7B),(1E,2E,3D,4C,5B,6C,7C),(1E,2E,3D,4C,5B,6D,7A),(1E,2E,3D,4C,5B,6D,7B),(1E,2E,3D,4C,5B,6D,7C),(1E,2E,3D,4D,5A,6A,7A),(1E,2E,3D,4D,5A,6A,7B),(1E,2E,3D,4D,5A,6A,7C),(1E,2E,3D,4D,5A,6B,7A),(1E,2E,3D,4D,5A,6B,7B),(1E,2E,3D,4D,5A,6B,7C),(1E,2E,3D,4D,5A,6C,7A),(1E,2E,3D,4D,5A,6C,7B),(1E,2E,3D,4D,5A,6C,7C),(1E,2E,3D,4D,5A,6D,7A),(1E,2E,3D,4D,5A,6D,7B),(1E,2E,3D,4D,5A,6D,7C),(1E,2E,3D,4D,5B,6A,7A),(1E,2E,3D,4D,5B,6A,7B),(1E,2E,3D,4D,5B,6A,7C),(1E,2E,3D,4D,5B,6B,7A),(1E,2E,3D,4D,5B,6B,7B),(1E,2E,3D,4D,5B,6B,7C),(1E,2E,3D,4D,5B,6C,7A),(1E,2E,3D,4D,5B,6C,7B),(1E,2E,3D,4D,5B,6C,7C),(1E,2E,3D,4D,5B,6D,7A),(1E,2E,3D,4D,5B,6D,7B),(1E,2E,3D,4D,5B,6D,7C),(1E,2E,3D,4E,5A,6A,7A),(1E,2E,3D,4E,5A,6A,7B),(1E,2E,3D,4E,5A,6A,7C),(1E,2E,3D,4E,5A,6B,7A),(1E,2E,3D,4E,5A,6B,7B),(1E,2E,3D,4E,5A,6B,7C),(1E,2E,3D,4E,5A,6C,7A),(1E,2E,3D,4E,5A,6C,7B),(1E,2E,3D,4E,5A,6C,7C),(1E,2E,3D,4E,5A,6D,7A),(1E,2E,3D,4E,5A,6D,7B),(1E,2E,3D,4E,5A,6D,7C),(1E,2E,3D,4E,5B,6A,7A),(1E,2E,3D,4E,5B,6A,7B),(1E,2E,3D,4E,5B,6A,7C),(1E,2E,3D,4E,5B,6B,7A),(1E,2E,3D,4E,5B,6B,7B),(1E,2E,3D,4E,5B,6B,7C),(1E,2E,3D,4E,5B,6C,7A),(1E,2E,3D,4E,5B,6C,7B),(1E,2E,3D,4E,5B,6C,7C),(1E,2E,3D,4E,5B,6D,7A),(1E,2E,3D,4E,5B,6D,7B),(1E,2E,3D,4E,5B,6D,7C),(1E,2E,3E,4A,5A,6A,7A),(1E,2E,3E,4A,5A,6A,7B),(1E,2E,3E,4A,5A,6A,7C),(1E,2E,3E,4A,5A,6B,7A),(1E,2E,3E,4A,5A,6B,7B),(1E,2E,3E,4A,5A,6B,7C),(1E,2E,3E,4A,5A,6C,7A),(1E,2E,3E,4A,5A,6C,7B),(1E,2E,3E,4A,5A,6C,7C),(1E,2E,3E,4A,5A,6D,7A),(1E,2E,3E,4A,5A,6D,7B),(1E,2E,3E,4A,5A,6D,7C),(1E,2E,3E,4A,5B,6A,7A),(1E,2E,3E,4A,5B,6A,7B),(1E,2E,3E,4A,5B,6A,7C),(1E,2E,3E,4A,5B,6B,7A),(1E,2E,3E,4A,5B,6B,7B),(1E,2E,3E,4A,5B,6B,7C),(1E,2E,3E,4A,5B,6C,7A),(1E,2E,3E,4A,5B,6C,7B),(1E,2E,3E,4A,5B,6C,7C),(1E,2E,3E,4A,5B,6D,7A),(1E,2E,3E,4A,5B,6D,7B),(1E,2E,3E,4A,5B,6D,7C),(1E,2E,3E,4B,5A,6A,7A),(1E,2E,3E,4B,5A,6A,7B),(1E,2E,3E,4B,5A,6A,7C),(1E,2E,3E,4B,5A,6B,7A),(1E,2E,3E,4B,5A,6B,7B),(1E,2E,3E,4B,5A,6B,7C),(1E,2E,3E,4B,5A,6C,7A),(1E,2E,3E,4B,5A,6C,7B),(1E,2E,3E,4B,5A,6C,7C),(1E,2E,3E,4B,5A,6D,7A),(1E,2E,3E,4B,5A,6D,7B),(1E,2E,3E,4B,5A,6D,7C),(1E,2E,3E,4B,5B,6A,7A),(1E,2E,3E,4B,5B,6A,7B),(1E,2E,3E,4B,5B,6A,7C),(1E,2E,3E,4B,5B,6B,7A),(1E,2E,3E,4B,5B,6B,7B),(1E,2E,3E,4B,5B,6B,7C),(1E,2E,3E,4B,5B,6C,7A),(1E,2E,3E,4B,5B,6C,7B),(1E,2E,3E,4B,5B,6C,7C),(1E,2E,3E,4B,5B,6D,7A),(1E,2E,3E,4B,5B,6D,7B),(1E,2E,3E,4B,5B,6D,7C),(1E,2E,3E,4C,5A,6A,7A),(1E,2E,3E,4C,5A,6A,7B),(1E,2E,3E,4C,5A,6A,7C),(1E,2E,3E,4C,5A,6B,7A),(1E,2E,3E,4C,5A,6B,7B),(1E,2E,3E,4C,5A,6B,7C),(1E,2E,3E,4C,5A,6C,7A),(1E,2E,3E,4C,5A,6C,7B),(1E,2E,3E,4C,5A,6C,7C),(1E,2E,3E,4C,5A,6D,7A),(1E,2E,3E,4C,5A,6D,7B),(1E,2E,3E,4C,5A,6D,7C),(1E,2E,3E,4C,5B,6A,7A),(1E,2E,3E,4C,5B,6A,7B),(1E,2E,3E,4C,5B,6A,7C),(1E,2E,3E,4C,5B,6B,7A),(1E,2E,3E,4C,5B,6B,7B),(1E,2E,3E,4C,5B,6B,7C),(1E,2E,3E,4C,5B,6C,7A),(1E,2E,3E,4C,5B,6C,7B),(1E,2E,3E,4C,5B,6C,7C),(1E,2E,3E,4C,5B,6D,7A),(1E,2E,3E,4C,5B,6D,7B),(1E,2E,3E,4C,5B,6D,7C),(1E,2E,3E,4D,5A,6A,7A),(1E,2E,3E,4D,5A,6A,7B),(1E,2E,3E,4D,5A,6A,7C),(1E,2E,3E,4D,5A,6B,7A),(1E,2E,3E,4D,5A,6B,7B),(1E,2E,3E,4D,5A,6B,7C),(1E,2E,3E,4D,5A,6C,7A),(1E,2E,3E,4D,5A,6C,7B),(1E,2E,3E,4D,5A,6C,7C),(1E,2E,3E,4D,5A,6D,7A),(1E,2E,3E,4D,5A,6D,7B),(1E,2E,3E,4D,5A,6D,7C),(1E,2E,3E,4D,5B,6A,7A),(1E,2E,3E,4D,5B,6A,7B),(1E,2E,3E,4D,5B,6A,7C),(1E,2E,3E,4D,5B,6B,7A),(1E,2E,3E,4D,5B,6B,7B),(1E,2E,3E,4D,5B,6B,7C),(1E,2E,3E,4D,5B,6C,7A),(1E,2E,3E,4D,5B,6C,7B),(1E,2E,3E,4D,5B,6C,7C),(1E,2E,3E,4D,5B,6D,7A),(1E,2E,3E,4D,5B,6D,7B),(1E,2E,3E,4D,5B,6D,7C),(1E,2E,3E,4E,5A,6A,7A),(1E,2E,3E,4E,5A,6A,7B),(1E,2E,3E,4E,5A,6A,7C),(1E,2E,3E,4E,5A,6B,7A),(1E,2E,3E,4E,5A,6B,7B),(1E,2E,3E,4E,5A,6B,7C),(1E,2E,3E,4E,5A,6C,7A),(1E,2E,3E,4E,5A,6C,7B),(1E,2E,3E,4E,5A,6C,7C),(1E,2E,3E,4E,5A,6D,7A),(1E,2E,3E,4E,5A,6D,7B),(1E,2E,3E,4E,5A,6D,7C),(1E,2E,3E,4E,5B,6A,7A),(1E,2E,3E,4E,5B,6A,7B),(1E,2E,3E,4E,5B,6A,7C),(1E,2E,3E,4E,5B,6B,7A),(1E,2E,3E,4E,5B,6B,7B),(1E,2E,3E,4E,5B,6B,7C),(1E,2E,3E,4E,5B,6C,7A),(1E,2E,3E,4E,5B,6C,7B),(1E,2E,3E,4E,5B,6C,7C),(1E,2E,3E,4E,5B,6D,7A),(1E,2E,3E,4E,5B,6D,7B),(1E,2E,3E,4E,5B,6D,7C)
그리고, (R1, R2, R3, R4,X, R6, R7,)=(1A,2A,3A,4A,5A,6A,7A) 는 R1 는 1A, R2 는 2A, R3 는 3A, R4 는 4A, 는 5A, R6 는 6A 및 R7 는 7A 인 화합물이다. 다른 조합은 동일하다.
Figure pat00275
상기 화합물의 치환기 R1, R2, R3 및 R4 은 하기의 치환기를 포함한다.
Figure pat00276
상기 화합물의 치환기의 바람직한 조합 (R1, R2, X, R3, R4) 은 하기의 치환기를 포함한다.
(1A, 2A, XA, 3A, 4A), (1A, 2A, XA, 3A, 4B), (1A, 2A, XA, 3A, 4C), (1A, 2A, XA, 3B, 4A), (1A, 2A, XA, 3B, 4B), (1A, 2A, XA, 3B, 4C), (1A, 2A, XA, 3C, 4A), (1A, 2A, XA, 3C, 4B), (1A, 2A, XA, 3C, 4C), (1A, 2A, XA, 3D, 4A), (1A, 2A, XA, 3D, 4B), (1A, 2A, XA, 3D, 4C), (1A, 2A, XB, 3A, 4A), (1A, 2A, XB, 3A, 4B), (1A, 2A, XB, 3A, 4C), (1A, 2A, XB, 3B, 4A), (1A, 2A, XB, 3B, 4B), (1A, 2A, XB, 3B, 4C), (1A, 2A, XB, 3C, 4A), (1A, 2A, XB, 3C, 4B), (1A, 2A, XB, 3C, 4C), (1A, 2A, XB, 3D, 4A), (1A, 2A, XB, 3D, 4B), (1A, 2A, XB, 3D, 4C), (1A, 2B, XA, 3A, 4A), (1A, 2B, XA, 3A, 4B), (1A, 2B, XA, 3A, 4C), (1A, 2B, XA, 3B, 4A), (1A, 2B, XA, 3B, 4B), (1A, 2B, XA, 3B, 4C), (1A, 2B, XA, 3C, 4A), (1A, 2B, XA, 3C, 4B), (1A, 2B, XA, 3C, 4C), (1A, 2B, XA, 3D, 4A), (1A, 2B, XA, 3D, 4B), (1A, 2B, XA, 3D, 4C), (1A, 2B, XB, 3A, 4A), (1A, 2B, XB, 3A, 4B), (1A, 2B, XB, 3A, 4C), (1A, 2B, XB, 3B, 4A), (1A, 2B, XB, 3B, 4B), (1A, 2B, XB, 3B, 4C), (1A, 2B, XB, 3C, 4A), (1A, 2B, XB, 3C, 4B), (1A, 2B, XB, 3C, 4C), (1A, 2B, XB, 3D, 4A), (1A, 2B, XB, 3D, 4B), (1A, 2B, XB, 3D, 4C), (1A, 2C, XA, 3A, 4A), (1A, 2C, XA, 3A, 4B), (1A, 2C, XA, 3A, 4C), (1A, 2C, XA, 3B, 4A), (1A, 2C, XA, 3B, 4B), (1A, 2C, XA, 3B, 4C), (1A, 2C, XA, 3C, 4A), (1A, 2C, XA, 3C, 4B), (1A, 2C, XA, 3C, 4C), (1A, 2C, XA, 3D, 4A), (1A, 2C, XA, 3D, 4B), (1A, 2C, XA, 3D, 4C), (1A, 2C, XB, 3A, 4A), (1A, 2C, XB, 3A, 4B), (1A, 2C, XB, 3A, 4C), (1A, 2C, XB, 3B, 4A), (1A, 2C, XB, 3B, 4B), (1A, 2C, XB, 3B, 4C), (1A, 2C, XB, 3C, 4A), (1A, 2C, XB, 3C, 4B), (1A, 2C, XB, 3C, 4C), (1A, 2C, XB, 3D, 4A), (1A, 2C, XB, 3D, 4B), (1A, 2C, XB, 3D, 4C), (1A, 2D, XA, 3A, 4A), (1A, 2D, XA, 3A, 4B), (1A, 2D, XA, 3A, 4C), (1A, 2D, XA, 3B, 4A), (1A, 2D, XA, 3B, 4B), (1A, 2D, XA, 3B, 4C), (1A, 2D, XA, 3C, 4A), (1A, 2D, XA, 3C, 4B), (1A, 2D, XA, 3C, 4C), (1A, 2D, XA, 3D, 4A), (1A, 2D, XA, 3D, 4B), (1A, 2D, XA, 3D, 4C), (1A, 2D, XB, 3A, 4A), (1A, 2D, XB, 3A, 4B), (1A, 2D, XB, 3A, 4C), (1A, 2D, XB, 3B, 4A), (1A, 2D, XB, 3B, 4B), (1A, 2D, XB, 3B, 4C), (1A, 2D, XB, 3C, 4A), (1A, 2D, XB, 3C, 4B), (1A, 2D, XB, 3C, 4C), (1A, 2D, XB, 3D, 4A), (1A, 2D, XB, 3D, 4B), (1A, 2D, XB, 3D, 4C), (1A, 2E, XA, 3A, 4A), (1A, 2E, XA, 3A, 4B), (1A, 2E, XA, 3A, 4C), (1A, 2E, XA, 3B, 4A), (1A, 2E, XA, 3B, 4B), (1A, 2E, XA, 3B, 4C), (1A, 2E, XA, 3C, 4A), (1A, 2E, XA, 3C, 4B), (1A, 2E, XA, 3C, 4C), (1A, 2E, XA, 3D, 4A), (1A, 2E, XA, 3D, 4B), (1A, 2E, XA, 3D, 4C), (1A, 2E, XB, 3A, 4A), (1A, 2E, XB, 3A, 4B), (1A, 2E, XB, 3A, 4C), (1A, 2E, XB, 3B, 4A), (1A, 2E, XB, 3B, 4B), (1A, 2E, XB, 3B, 4C), (1A, 2E, XB, 3C, 4A), (1A, 2E, XB, 3C, 4B), (1A, 2E, XB, 3C, 4C), (1A, 2E, XB, 3D, 4A), (1A, 2E, XB, 3D, 4B), (1A, 2E, XB, 3D, 4C), (1A, 2F, XA, 3A, 4A), (1A, 2F, XA, 3A, 4B), (1A, 2F, XA, 3A, 4C), (1A, 2F, XA, 3B, 4A), (1A, 2F, XA, 3B, 4B), (1A, 2F, XA, 3B, 4C), (1A, 2F, XA, 3C, 4A), (1A, 2F, XA, 3C, 4B), (1A, 2F, XA, 3C, 4C), (1A, 2F, XA, 3D, 4A), (1A, 2F, XA, 3D, 4B), (1A, 2F, XA, 3D, 4C), (1A, 2F, XB, 3A, 4A), (1A, 2F, XB, 3A, 4B), (1A, 2F, XB, 3A, 4C), (1A, 2F, XB, 3B, 4A), (1A, 2F, XB, 3B, 4B), (1A, 2F, XB, 3B, 4C), (1A, 2F, XB, 3C, 4A), (1A, 2F, XB, 3C, 4B), (1A, 2F, XB, 3C, 4C), (1A, 2F, XB, 3D, 4A), (1A, 2F, XB, 3D, 4B), (1A, 2F, XB, 3D, 4C), (1A, 2G, XA, 3A, 4A), (1A, 2G, XA, 3A, 4B), (1A, 2G, XA, 3A, 4C), (1A, 2G, XA, 3B, 4A), (1A, 2G, XA, 3B, 4B), (1A, 2G, XA, 3B, 4C), (1A, 2G, XA, 3C, 4A), (1A, 2G, XA, 3C, 4B), (1A, 2G, XA, 3C, 4C), (1A, 2G, XA, 3D, 4A), (1A, 2G, XA, 3D, 4B), (1A, 2G, XA, 3D, 4C), (1A, 2G, XB, 3A, 4A), (1A, 2G, XB, 3A, 4B), (1A, 2G, XB, 3A, 4C), (1A, 2G, XB, 3B, 4A), (1A, 2G, XB, 3B, 4B), (1A, 2G, XB, 3B, 4C), (1A, 2G, XB, 3C, 4A), (1A, 2G, XB, 3C, 4B), (1A, 2G, XB, 3C, 4C), (1A, 2G, XB, 3D, 4A), (1A, 2G, XB, 3D, 4B), (1A, 2G, XB, 3D, 4C), (1B, 2A, XA, 3A, 4A), (1B, 2A, XA, 3A, 4B), (1B, 2A, XA, 3A, 4C), (1B, 2A, XA, 3B, 4A), (1B, 2A, XA, 3B, 4B), (1B, 2A, XA, 3B, 4C), (1B, 2A, XA, 3C, 4A), (1B, 2A, XA, 3C, 4B), (1B, 2A, XA, 3C, 4C), (1B, 2A, XA, 3D, 4A), (1B, 2A, XA, 3D, 4B), (1B, 2A, XA, 3D, 4C), (1B, 2A, XB, 3A, 4A), (1B, 2A, XB, 3A, 4B), (1B, 2A, XB, 3A, 4C), (1B, 2A, XB, 3B, 4A), (1B, 2A, XB, 3B, 4B), (1B, 2A, XB, 3B, 4C), (1B, 2A, XB, 3C, 4A), (1B, 2A, XB, 3C, 4B), (1B, 2A, XB, 3C, 4C), (1B, 2A, XB, 3D, 4A), (1B, 2A, XB, 3D, 4B), (1B, 2A, XB, 3D, 4C), (1B, 2B, XA, 3A, 4A), (1B, 2B, XA, 3A, 4B), (1B, 2B, XA, 3A, 4C), (1B, 2B, XA, 3B, 4A), (1B, 2B, XA, 3B, 4B), (1B, 2B, XA, 3B, 4C), (1B, 2B, XA, 3C, 4A), (1B, 2B, XA, 3C, 4B), (1B, 2B, XA, 3C, 4C), (1B, 2B, XA, 3D, 4A), (1B, 2B, XA, 3D, 4B), (1B, 2B, XA, 3D, 4C), (1B, 2B, XB, 3A, 4A), (1B, 2B, XB, 3A, 4B), (1B, 2B, XB, 3A, 4C), (1B, 2B, XB, 3B, 4A), (1B, 2B, XB, 3B, 4B), (1B, 2B, XB, 3B, 4C), (1B, 2B, XB, 3C, 4A), (1B, 2B, XB, 3C, 4B), (1B, 2B, XB, 3C, 4C), (1B, 2B, XB, 3D, 4A), (1B, 2B, XB, 3D, 4B), (1B, 2B, XB, 3D, 4C), (1B, 2C, XA, 3A, 4A), (1B, 2C, XA, 3A, 4B), (1B, 2C, XA, 3A, 4C), (1B, 2C, XA, 3B, 4A), (1B, 2C, XA, 3B, 4B), (1B, 2C, XA, 3B, 4C), (1B, 2C, XA, 3C, 4A), (1B, 2C, XA, 3C, 4B), (1B, 2C, XA, 3C, 4C), (1B, 2C, XA, 3D, 4A), (1B, 2C, XA, 3D, 4B), (1B, 2C, XA, 3D, 4C), (1B, 2C, XB, 3A, 4A), (1B, 2C, XB, 3A, 4B), (1B, 2C, XB, 3A, 4C), (1B, 2C, XB, 3B, 4A), (1B, 2C, XB, 3B, 4B), (1B, 2C, XB, 3B, 4C), (1B, 2C, XB, 3C, 4A), (1B, 2C, XB, 3C, 4B), (1B, 2C, XB, 3C, 4C), (1B, 2C, XB, 3D, 4A), (1B, 2C, XB, 3D, 4B), (1B, 2C, XB, 3D, 4C), (1B, 2D, XA, 3A, 4A), (1B, 2D, XA, 3A, 4B), (1B, 2D, XA, 3A, 4C), (1B, 2D, XA, 3B, 4A), (1B, 2D, XA, 3B, 4B), (1B, 2D, XA, 3B, 4C), (1B, 2D, XA, 3C, 4A), (1B, 2D, XA, 3C, 4B), (1B, 2D, XA, 3C, 4C), (1B, 2D, XA, 3D, 4A), (1B, 2D, XA, 3D, 4B), (1B, 2D, XA, 3D, 4C), (1B, 2D, XB, 3A, 4A), (1B, 2D, XB, 3A, 4B), (1B, 2D, XB, 3A, 4C), (1B, 2D, XB, 3B, 4A), (1B, 2D, XB, 3B, 4B), (1B, 2D, XB, 3B, 4C), (1B, 2D, XB, 3C, 4A), (1B, 2D, XB, 3C, 4B), (1B, 2D, XB, 3C, 4C), (1B, 2D, XB, 3D, 4A), (1B, 2D, XB, 3D, 4B), (1B, 2D, XB, 3D, 4C), (1B, 2E, XA, 3A, 4A), (1B, 2E, XA, 3A, 4B), (1B, 2E, XA, 3A, 4C), (1B, 2E, XA, 3B, 4A), (1B, 2E, XA, 3B, 4B), (1B, 2E, XA, 3B, 4C), (1B, 2E, XA, 3C, 4A), (1B, 2E, XA, 3C, 4B), (1B, 2E, XA, 3C, 4C), (1B, 2E, XA, 3D, 4A), (1B, 2E, XA, 3D, 4B), (1B, 2E, XA, 3D, 4C), (1B, 2E, XB, 3A, 4A), (1B, 2E, XB, 3A, 4B), (1B, 2E, XB, 3A, 4C), (1B, 2E, XB, 3B, 4A), (1B, 2E, XB, 3B, 4B), (1B, 2E, XB, 3B, 4C), (1B, 2E, XB, 3C, 4A), (1B, 2E, XB, 3C, 4B), (1B, 2E, XB, 3C, 4C), (1B, 2E, XB, 3D, 4A), (1B, 2E, XB, 3D, 4B), (1B, 2E, XB, 3D, 4C), (1B, 2F, XA, 3A, 4A), (1B, 2F, XA, 3A, 4B), (1B, 2F, XA, 3A, 4C), (1B, 2F, XA, 3B, 4A), (1B, 2F, XA, 3B, 4B), (1B, 2F, XA, 3B, 4C), (1B, 2F, XA, 3C, 4A), (1B, 2F, XA, 3C, 4B), (1B, 2F, XA, 3C, 4C), (1B, 2F, XA, 3D, 4A), (1B, 2F, XA, 3D, 4B), (1B, 2F, XA, 3D, 4C), (1B, 2F, XB, 3A, 4A), (1B, 2F, XB, 3A, 4B), (1B, 2F, XB, 3A, 4C), (1B, 2F, XB, 3B, 4A), (1B, 2F, XB, 3B, 4B), (1B, 2F, XB, 3B, 4C), (1B, 2F, XB, 3C, 4A), (1B, 2F, XB, 3C, 4B), (1B, 2F, XB, 3C, 4C), (1B, 2F, XB, 3D, 4A), (1B, 2F, XB, 3D, 4B), (1B, 2F, XB, 3D, 4C), (1B, 2G, XA, 3A, 4A), (1B, 2G, XA, 3A, 4B), (1B, 2G, XA, 3A, 4C), (1B, 2G, XA, 3B, 4A), (1B, 2G, XA, 3B, 4B), (1B, 2G, XA, 3B, 4C), (1B, 2G, XA, 3C, 4A), (1B, 2G, XA, 3C, 4B), (1B, 2G, XA, 3C, 4C), (1B, 2G, XA, 3D, 4A), (1B, 2G, XA, 3D, 4B), (1B, 2G, XA, 3D, 4C), (1B, 2G, XB, 3A, 4A), (1B, 2G, XB, 3A, 4B), (1B, 2G, XB, 3A, 4C), (1B, 2G, XB, 3B, 4A), (1B, 2G, XB, 3B, 4B), (1B, 2G, XB, 3B, 4C), (1B, 2G, XB, 3C, 4A), (1B, 2G, XB, 3C, 4B), (1B, 2G, XB, 3C, 4C), (1B, 2G, XB, 3D, 4A), (1B, 2G, XB, 3D, 4B), (1B, 2G, XB, 3D, 4C), (1C, 2A, XA, 3A, 4A), (1C, 2A, XA, 3A, 4B), (1C, 2A, XA, 3A, 4C), (1C, 2A, XA, 3B, 4A), (1C, 2A, XA, 3B, 4B), (1C, 2A, XA, 3B, 4C), (1C, 2A, XA, 3C, 4A), (1C, 2A, XA, 3C, 4B), (1C, 2A, XA, 3C, 4C), (1C, 2A, XA, 3D, 4A), (1C, 2A, XA, 3D, 4B), (1C, 2A, XA, 3D, 4C), (1C, 2A, XB, 3A, 4A), (1C, 2A, XB, 3A, 4B), (1C, 2A, XB, 3A, 4C), (1C, 2A, XB, 3B, 4A), (1C, 2A, XB, 3B, 4B), (1C, 2A, XB, 3B, 4C), (1C, 2A, XB, 3C, 4A), (1C, 2A, XB, 3C, 4B), (1C, 2A, XB, 3C, 4C), (1C, 2A, XB, 3D, 4A), (1C, 2A, XB, 3D, 4B), (1C, 2A, XB, 3D, 4C), (1C, 2B, XA, 3A, 4A), (1C, 2B, XA, 3A, 4B), (1C, 2B, XA, 3A, 4C), (1C, 2B, XA, 3B, 4A), (1C, 2B, XA, 3B, 4B), (1C, 2B, XA, 3B, 4C), (1C, 2B, XA, 3C, 4A), (1C, 2B, XA, 3C, 4B), (1C, 2B, XA, 3C, 4C), (1C, 2B, XA, 3D, 4A), (1C, 2B, XA, 3D, 4B), (1C, 2B, XA, 3D, 4C), (1C, 2B, XB, 3A, 4A), (1C, 2B, XB, 3A, 4B), (1C, 2B, XB, 3A, 4C), (1C, 2B, XB, 3B, 4A), (1C, 2B, XB, 3B, 4B), (1C, 2B, XB, 3B, 4C), (1C, 2B, XB, 3C, 4A), (1C, 2B, XB, 3C, 4B), (1C, 2B, XB, 3C, 4C), (1C, 2B, XB, 3D, 4A), (1C, 2B, XB, 3D, 4B), (1C, 2B, XB, 3D, 4C), (1C, 2C, XA, 3A, 4A), (1C, 2C, XA, 3A, 4B), (1C, 2C, XA, 3A, 4C), (1C, 2C, XA, 3B, 4A), (1C, 2C, XA, 3B, 4B), (1C, 2C, XA, 3B, 4C), (1C, 2C, XA, 3C, 4A), (1C, 2C, XA, 3C, 4B), (1C, 2C, XA, 3C, 4C), (1C, 2C, XA, 3D, 4A), (1C, 2C, XA, 3D, 4B), (1C, 2C, XA, 3D, 4C), (1C, 2C, XB, 3A, 4A), (1C, 2C, XB, 3A, 4B), (1C, 2C, XB, 3A, 4C), (1C, 2C, XB, 3B, 4A), (1C, 2C, XB, 3B, 4B), (1C, 2C, XB, 3B, 4C), (1C, 2C, XB, 3C, 4A), (1C, 2C, XB, 3C, 4B), (1C, 2C, XB, 3C, 4C), (1C, 2C, XB, 3D, 4A), (1C, 2C, XB, 3D, 4B), (1C, 2C, XB, 3D, 4C), (1C, 2D, XA, 3A, 4A), (1C, 2D, XA, 3A, 4B), (1C, 2D, XA, 3A, 4C), (1C, 2D, XA, 3B, 4A), (1C, 2D, XA, 3B, 4B), (1C, 2D, XA, 3B, 4C), (1C, 2D, XA, 3C, 4A), (1C, 2D, XA, 3C, 4B), (1C, 2D, XA, 3C, 4C), (1C, 2D, XA, 3D, 4A), (1C, 2D, XA, 3D, 4B), (1C, 2D, XA, 3D, 4C), (1C, 2D, XB, 3A, 4A), (1C, 2D, XB, 3A, 4B), (1C, 2D, XB, 3A, 4C), (1C, 2D, XB, 3B, 4A), (1C, 2D, XB, 3B, 4B), (1C, 2D, XB, 3B, 4C), (1C, 2D, XB, 3C, 4A), (1C, 2D, XB, 3C, 4B), (1C, 2D, XB, 3C, 4C), (1C, 2D, XB, 3D, 4A), (1C, 2D, XB, 3D, 4B), (1C, 2D, XB, 3D, 4C), (1C, 2E, XA, 3A, 4A), (1C, 2E, XA, 3A, 4B), (1C, 2E, XA, 3A, 4C), (1C, 2E, XA, 3B, 4A), (1C, 2E, XA, 3B, 4B), (1C, 2E, XA, 3B, 4C), (1C, 2E, XA, 3C, 4A), (1C, 2E, XA, 3C, 4B), (1C, 2E, XA, 3C, 4C), (1C, 2E, XA, 3D, 4A), (1C, 2E, XA, 3D, 4B), (1C, 2E, XA, 3D, 4C), (1C, 2E, XB, 3A, 4A), (1C, 2E, XB, 3A, 4B), (1C, 2E, XB, 3A, 4C), (1C, 2E, XB, 3B, 4A), (1C, 2E, XB, 3B, 4B), (1C, 2E, XB, 3B, 4C), (1C, 2E, XB, 3C, 4A), (1C, 2E, XB, 3C, 4B), (1C, 2E, XB, 3C, 4C), (1C, 2E, XB, 3D, 4A), (1C, 2E, XB, 3D, 4B), (1C, 2E, XB, 3D, 4C), (1C, 2F, XA, 3A, 4A), (1C, 2F, XA, 3A, 4B), (1C, 2F, XA, 3A, 4C), (1C, 2F, XA, 3B, 4A), (1C, 2F, XA, 3B, 4B), (1C, 2F, XA, 3B, 4C), (1C, 2F, XA, 3C, 4A), (1C, 2F, XA, 3C, 4B), (1C, 2F, XA, 3C, 4C), (1C, 2F, XA, 3D, 4A), (1C, 2F, XA, 3D, 4B), (1C, 2F, XA, 3D, 4C), (1C, 2F, XB, 3A, 4A), (1C, 2F, XB, 3A, 4B), (1C, 2F, XB, 3A, 4C), (1C, 2F, XB, 3B, 4A), (1C, 2F, XB, 3B, 4B), (1C, 2F, XB, 3B, 4C), (1C, 2F, XB, 3C, 4A), (1C, 2F, XB, 3C, 4B), (1C, 2F, XB, 3C, 4C), (1C, 2F, XB, 3D, 4A), (1C, 2F, XB, 3D, 4B), (1C, 2F, XB, 3D, 4C), (1C, 2G, XA, 3A, 4A), (1C, 2G, XA, 3A, 4B), (1C, 2G, XA, 3A, 4C), (1C, 2G, XA, 3B, 4A), (1C, 2G, XA, 3B, 4B), (1C, 2G, XA, 3B, 4C), (1C, 2G, XA, 3C, 4A), (1C, 2G, XA, 3C, 4B), (1C, 2G, XA, 3C, 4C), (1C, 2G, XA, 3D, 4A), (1C, 2G, XA, 3D, 4B), (1C, 2G, XA, 3D, 4C), (1C, 2G, XB, 3A, 4A), (1C, 2G, XB, 3A, 4B), (1C, 2G, XB, 3A, 4C), (1C, 2G, XB, 3B, 4A), (1C, 2G, XB, 3B, 4B), (1C, 2G, XB, 3B, 4C), (1C, 2G, XB, 3C, 4A), (1C, 2G, XB, 3C, 4B), (1C, 2G, XB, 3C, 4C), (1C, 2G, XB, 3D, 4A), (1C, 2G, XB, 3D, 4B), (1C, 2G, XB, 3D, 4C), (1D, 2A, XA, 3A, 4A), (1D, 2A, XA, 3A, 4B), (1D, 2A, XA, 3A, 4C), (1D, 2A, XA, 3B, 4A), (1D, 2A, XA, 3B, 4B), (1D, 2A, XA, 3B, 4C), (1D, 2A, XA, 3C, 4A), (1D, 2A, XA, 3C, 4B), (1D, 2A, XA, 3C, 4C), (1D, 2A, XA, 3D, 4A), (1D, 2A, XA, 3D, 4B), (1D, 2A, XA, 3D, 4C), (1D, 2A, XB, 3A, 4A), (1D, 2A, XB, 3A, 4B), (1D, 2A, XB, 3A, 4C), (1D, 2A, XB, 3B, 4A), (1D, 2A, XB, 3B, 4B), (1D, 2A, XB, 3B, 4C), (1D, 2A, XB, 3C, 4A), (1D, 2A, XB, 3C, 4B), (1D, 2A, XB, 3C, 4C), (1D, 2A, XB, 3D, 4A), (1D, 2A, XB, 3D, 4B), (1D, 2A, XB, 3D, 4C), (1D, 2B, XA, 3A, 4A), (1D, 2B, XA, 3A, 4B), (1D, 2B, XA, 3A, 4C), (1D, 2B, XA, 3B, 4A), (1D, 2B, XA, 3B, 4B), (1D, 2B, XA, 3B, 4C), (1D, 2B, XA, 3C, 4A), (1D, 2B, XA, 3C, 4B), (1D, 2B, XA, 3C, 4C), (1D, 2B, XA, 3D, 4A), (1D, 2B, XA, 3D, 4B), (1D, 2B, XA, 3D, 4C), (1D, 2B, XB, 3A, 4A), (1D, 2B, XB, 3A, 4B), (1D, 2B, XB, 3A, 4C), (1D, 2B, XB, 3B, 4A), (1D, 2B, XB, 3B, 4B), (1D, 2B, XB, 3B, 4C), (1D, 2B, XB, 3C, 4A), (1D, 2B, XB, 3C, 4B), (1D, 2B, XB, 3C, 4C), (1D, 2B, XB, 3D, 4A), (1D, 2B, XB, 3D, 4B), (1D, 2B, XB, 3D, 4C), (1D, 2C, XA, 3A, 4A), (1D, 2C, XA, 3A, 4B), (1D, 2C, XA, 3A, 4C), (1D, 2C, XA, 3B, 4A), (1D, 2C, XA, 3B, 4B), (1D, 2C, XA, 3B, 4C), (1D, 2C, XA, 3C, 4A), (1D, 2C, XA, 3C, 4B), (1D, 2C, XA, 3C, 4C), (1D, 2C, XA, 3D, 4A), (1D, 2C, XA, 3D, 4B), (1D, 2C, XA, 3D, 4C), (1D, 2C, XB, 3A, 4A), (1D, 2C, XB, 3A, 4B), (1D, 2C, XB, 3A, 4C), (1D, 2C, XB, 3B, 4A), (1D, 2C, XB, 3B, 4B), (1D, 2C, XB, 3B, 4C), (1D, 2C, XB, 3C, 4A), (1D, 2C, XB, 3C, 4B), (1D, 2C, XB, 3C, 4C), (1D, 2C, XB, 3D, 4A), (1D, 2C, XB, 3D, 4B), (1D, 2C, XB, 3D, 4C), (1D, 2D, XA, 3A, 4A), (1D, 2D, XA, 3A, 4B), (1D, 2D, XA, 3A, 4C), (1D, 2D, XA, 3B, 4A), (1D, 2D, XA, 3B, 4B), (1D, 2D, XA, 3B, 4C), (1D, 2D, XA, 3C, 4A), (1D, 2D, XA, 3C, 4B), (1D, 2D, XA, 3C, 4C), (1D, 2D, XA, 3D, 4A), (1D, 2D, XA, 3D, 4B), (1D, 2D, XA, 3D, 4C), (1D, 2D, XB, 3A, 4A), (1D, 2D, XB, 3A, 4B), (1D, 2D, XB, 3A, 4C), (1D, 2D, XB, 3B, 4A), (1D, 2D, XB, 3B, 4B), (1D, 2D, XB, 3B, 4C), (1D, 2D, XB, 3C, 4A), (1D, 2D, XB, 3C, 4B), (1D, 2D, XB, 3C, 4C), (1D, 2D, XB, 3D, 4A), (1D, 2D, XB, 3D, 4B), (1D, 2D, XB, 3D, 4C), (1D, 2E, XA, 3A, 4A), (1D, 2E, XA, 3A, 4B), (1D, 2E, XA, 3A, 4C), (1D, 2E, XA, 3B, 4A), (1D, 2E, XA, 3B, 4B), (1D, 2E, XA, 3B, 4C), (1D, 2E, XA, 3C, 4A), (1D, 2E, XA, 3C, 4B), (1D, 2E, XA, 3C, 4C), (1D, 2E, XA, 3D, 4A), (1D, 2E, XA, 3D, 4B), (1D, 2E, XA, 3D, 4C), (1D, 2E, XB, 3A, 4A), (1D, 2E, XB, 3A, 4B), (1D, 2E, XB, 3A, 4C), (1D, 2E, XB, 3B, 4A), (1D, 2E, XB, 3B, 4B), (1D, 2E, XB, 3B, 4C), (1D, 2E, XB, 3C, 4A), (1D, 2E, XB, 3C, 4B), (1D, 2E, XB, 3C, 4C), (1D, 2E, XB, 3D, 4A), (1D, 2E, XB, 3D, 4B), (1D, 2E, XB, 3D, 4C), (1D, 2F, XA, 3A, 4A), (1D, 2F, XA, 3A, 4B), (1D, 2F, XA, 3A, 4C), (1D, 2F, XA, 3B, 4A), (1D, 2F, XA, 3B, 4B), (1D, 2F, XA, 3B, 4C), (1D, 2F, XA, 3C, 4A), (1D, 2F, XA, 3C, 4B), (1D, 2F, XA, 3C, 4C), (1D, 2F, XA, 3D, 4A), (1D, 2F, XA, 3D, 4B), (1D, 2F, XA, 3D, 4C), (1D, 2F, XB, 3A, 4A), (1D, 2F, XB, 3A, 4B), (1D, 2F, XB, 3A, 4C), (1D, 2F, XB, 3B, 4A), (1D, 2F, XB, 3B, 4B), (1D, 2F, XB, 3B, 4C), (1D, 2F, XB, 3C, 4A), (1D, 2F, XB, 3C, 4B), (1D, 2F, XB, 3C, 4C), (1D, 2F, XB, 3D, 4A), (1D, 2F, XB, 3D, 4B), (1D, 2F, XB, 3D, 4C), (1D, 2G, XA, 3A, 4A), (1D, 2G, XA, 3A, 4B), (1D, 2G, XA, 3A, 4C), (1D, 2G, XA, 3B, 4A), (1D, 2G, XA, 3B, 4B), (1D, 2G, XA, 3B, 4C), (1D, 2G, XA, 3C, 4A), (1D, 2G, XA, 3C, 4B), (1D, 2G, XA, 3C, 4C), (1D, 2G, XA, 3D, 4A), (1D, 2G, XA, 3D, 4B), (1D, 2G, XA, 3D, 4C), (1D, 2G, XB, 3A, 4A), (1D, 2G, XB, 3A, 4B), (1D, 2G, XB, 3A, 4C), (1D, 2G, XB, 3B, 4A), (1D, 2G, XB, 3B, 4B), (1D, 2G, XB, 3B, 4C), (1D, 2G, XB, 3C, 4A), (1D, 2G, XB, 3C, 4B), (1D, 2G, XB, 3C, 4C), (1D, 2G, XB, 3D, 4A), (1D, 2G, XB, 3D, 4B), (1D, 2G, XB, 3D, 4C), (1E, 2A, XA, 3A, 4A), (1E, 2A, XA, 3A, 4B), (1E, 2A, XA, 3A, 4C), (1E, 2A, XA, 3B, 4A), (1E, 2A, XA, 3B, 4B), (1E, 2A, XA, 3B, 4C), (1E, 2A, XA, 3C, 4A), (1E, 2A, XA, 3C, 4B), (1E, 2A, XA, 3C, 4C), (1E, 2A, XA, 3D, 4A), (1E, 2A, XA, 3D, 4B), (1E, 2A, XA, 3D, 4C), (1E, 2A, XB, 3A, 4A), (1E, 2A, XB, 3A, 4B), (1E, 2A, XB, 3A, 4C), (1E, 2A, XB, 3B, 4A), (1E, 2A, XB, 3B, 4B), (1E, 2A, XB, 3B, 4C), (1E, 2A, XB, 3C, 4A), (1E, 2A, XB, 3C, 4B), (1E, 2A, XB, 3C, 4C), (1E, 2A, XB, 3D, 4A), (1E, 2A, XB, 3D, 4B), (1E, 2A, XB, 3D, 4C), (1E, 2B, XA, 3A, 4A), (1E, 2B, XA, 3A, 4B), (1E, 2B, XA, 3A, 4C), (1E, 2B, XA, 3B, 4A), (1E, 2B, XA, 3B, 4B), (1E, 2B, XA, 3B, 4C), (1E, 2B, XA, 3C, 4A), (1E, 2B, XA, 3C, 4B), (1E, 2B, XA, 3C, 4C), (1E, 2B, XA, 3D, 4A), (1E, 2B, XA, 3D, 4B), (1E, 2B, XA, 3D, 4C), (1E, 2B, XB, 3A, 4A), (1E, 2B, XB, 3A, 4B), (1E, 2B, XB, 3A, 4C), (1E, 2B, XB, 3B, 4A), (1E, 2B, XB, 3B, 4B), (1E, 2B, XB, 3B, 4C), (1E, 2B, XB, 3C, 4A), (1E, 2B, XB, 3C, 4B), (1E, 2B, XB, 3C, 4C), (1E, 2B, XB, 3D, 4A), (1E, 2B, XB, 3D, 4B), (1E, 2B, XB, 3D, 4C), (1E, 2C, XA, 3A, 4A), (1E, 2C, XA, 3A, 4B), (1E, 2C, XA, 3A, 4C), (1E, 2C, XA, 3B, 4A), (1E, 2C, XA, 3B, 4B), (1E, 2C, XA, 3B, 4C), (1E, 2C, XA, 3C, 4A), (1E, 2C, XA, 3C, 4B), (1E, 2C, XA, 3C, 4C), (1E, 2C, XA, 3D, 4A), (1E, 2C, XA, 3D, 4B), (1E, 2C, XA, 3D, 4C), (1E, 2C, XB, 3A, 4A), (1E, 2C, XB, 3A, 4B), (1E, 2C, XB, 3A, 4C), (1E, 2C, XB, 3B, 4A), (1E, 2C, XB, 3B, 4B), (1E, 2C, XB, 3B, 4C), (1E, 2C, XB, 3C, 4A), (1E, 2C, XB, 3C, 4B), (1E, 2C, XB, 3C, 4C), (1E, 2C, XB, 3D, 4A), (1E, 2C, XB, 3D, 4B), (1E, 2C, XB, 3D, 4C), (1E, 2D, XA, 3A, 4A), (1E, 2D, XA, 3A, 4B), (1E, 2D, XA, 3A, 4C), (1E, 2D, XA, 3B, 4A), (1E, 2D, XA, 3B, 4B), (1E, 2D, XA, 3B, 4C), (1E, 2D, XA, 3C, 4A), (1E, 2D, XA, 3C, 4B), (1E, 2D, XA, 3C, 4C), (1E, 2D, XA, 3D, 4A), (1E, 2D, XA, 3D, 4B), (1E, 2D, XA, 3D, 4C), (1E, 2D, XB, 3A, 4A), (1E, 2D, XB, 3A, 4B), (1E, 2D, XB, 3A, 4C), (1E, 2D, XB, 3B, 4A), (1E, 2D, XB, 3B, 4B), (1E, 2D, XB, 3B, 4C), (1E, 2D, XB, 3C, 4A), (1E, 2D, XB, 3C, 4B), (1E, 2D, XB, 3C, 4C), (1E, 2D, XB, 3D, 4A), (1E, 2D, XB, 3D, 4B), (1E, 2D, XB, 3D, 4C), (1E, 2E, XA, 3A, 4A), (1E, 2E, XA, 3A, 4B), (1E, 2E, XA, 3A, 4C), (1E, 2E, XA, 3B, 4A), (1E, 2E, XA, 3B, 4B), (1E, 2E, XA, 3B, 4C), (1E, 2E, XA, 3C, 4A), (1E, 2E, XA, 3C, 4B), (1E, 2E, XA, 3C, 4C), (1E, 2E, XA, 3D, 4A), (1E, 2E, XA, 3D, 4B), (1E, 2E, XA, 3D, 4C), (1E, 2E, XB, 3A, 4A), (1E, 2E, XB, 3A, 4B), (1E, 2E, XB, 3A, 4C), (1E, 2E, XB, 3B, 4A), (1E, 2E, XB, 3B, 4B), (1E, 2E, XB, 3B, 4C), (1E, 2E, XB, 3C, 4A), (1E, 2E, XB, 3C, 4B), (1E, 2E, XB, 3C, 4C), (1E, 2E, XB, 3D, 4A), (1E, 2E, XB, 3D, 4B), (1E, 2E, XB, 3D, 4C), (1E, 2F, XA, 3A, 4A), (1E, 2F, XA, 3A, 4B), (1E, 2F, XA, 3A, 4C), (1E, 2F, XA, 3B, 4A), (1E, 2F, XA, 3B, 4B), (1E, 2F, XA, 3B, 4C), (1E, 2F, XA, 3C, 4A), (1E, 2F, XA, 3C, 4B), (1E, 2F, XA, 3C, 4C), (1E, 2F, XA, 3D, 4A), (1E, 2F, XA, 3D, 4B), (1E, 2F, XA, 3D, 4C), (1E, 2F, XB, 3A, 4A), (1E, 2F, XB, 3A, 4B), (1E, 2F, XB, 3A, 4C), (1E, 2F, XB, 3B, 4A), (1E, 2F, XB, 3B, 4B), (1E, 2F, XB, 3B, 4C), (1E, 2F, XB, 3C, 4A), (1E, 2F, XB, 3C, 4B), (1E, 2F, XB, 3C, 4C), (1E, 2F, XB, 3D, 4A), (1E, 2F, XB, 3D, 4B), (1E, 2F, XB, 3D, 4C), (1E, 2G, XA, 3A, 4A), (1E, 2G, XA, 3A, 4B), (1E, 2G, XA, 3A, 4C), (1E, 2G, XA, 3B, 4A), (1E, 2G, XA, 3B, 4B), (1E, 2G, XA, 3B, 4C), (1E, 2G, XA, 3C, 4A), (1E, 2G, XA, 3C, 4B), (1E, 2G, XA, 3C, 4C), (1E, 2G, XA, 3D, 4A), (1E, 2G, XA, 3D, 4B), (1E, 2G, XA, 3D, 4C), (1E, 2G, XB, 3A, 4A), (1E, 2G, XB, 3A, 4B), (1E, 2G, XB, 3A, 4C), (1E, 2G, XB, 3B, 4A), (1E, 2G, XB, 3B, 4B), (1E, 2G, XB, 3B, 4C), (1E, 2G, XB, 3C, 4A), (1E, 2G, XB, 3C, 4B), (1E, 2G, XB, 3C, 4C), (1E, 2G, XB, 3D, 4A), (1E, 2G, XB, 3D, 4B), (1E, 2G, XB, 3D, 4C), (1F, 2A, XA, 3A, 4A), (1F, 2A, XA, 3A, 4B), (1F, 2A, XA, 3A, 4C), (1F, 2A, XA, 3B, 4A), (1F, 2A, XA, 3B, 4B), (1F, 2A, XA, 3B, 4C), (1F, 2A, XA, 3C, 4A), (1F, 2A, XA, 3C, 4B), (1F, 2A, XA, 3C, 4C), (1F, 2A, XA, 3D, 4A), (1F, 2A, XA, 3D, 4B), (1F, 2A, XA, 3D, 4C), (1F, 2A, XB, 3A, 4A), (1F, 2A, XB, 3A, 4B), (1F, 2A, XB, 3A, 4C), (1F, 2A, XB, 3B, 4A), (1F, 2A, XB, 3B, 4B), (1F, 2A, XB, 3B, 4C), (1F, 2A, XB, 3C, 4A), (1F, 2A, XB, 3C, 4B), (1F, 2A, XB, 3C, 4C), (1F, 2A, XB, 3D, 4A), (1F, 2A, XB, 3D, 4B), (1F, 2A, XB, 3D, 4C), (1F, 2B, XA, 3A, 4A), (1F, 2B, XA, 3A, 4B), (1F, 2B, XA, 3A, 4C), (1F, 2B, XA, 3B, 4A), (1F, 2B, XA, 3B, 4B), (1F, 2B, XA, 3B, 4C), (1F, 2B, XA, 3C, 4A), (1F, 2B, XA, 3C, 4B), (1F, 2B, XA, 3C, 4C), (1F, 2B, XA, 3D, 4A), (1F, 2B, XA, 3D, 4B), (1F, 2B, XA, 3D, 4C), (1F, 2B, XB, 3A, 4A), (1F, 2B, XB, 3A, 4B), (1F, 2B, XB, 3A, 4C), (1F, 2B, XB, 3B, 4A), (1F, 2B, XB, 3B, 4B), (1F, 2B, XB, 3B, 4C), (1F, 2B, XB, 3C, 4A), (1F, 2B, XB, 3C, 4B), (1F, 2B, XB, 3C, 4C), (1F, 2B, XB, 3D, 4A), (1F, 2B, XB, 3D, 4B), (1F, 2B, XB, 3D, 4C), (1F, 2C, XA, 3A, 4A), (1F, 2C, XA, 3A, 4B), (1F, 2C, XA, 3A, 4C), (1F, 2C, XA, 3B, 4A), (1F, 2C, XA, 3B, 4B), (1F, 2C, XA, 3B, 4C), (1F, 2C, XA, 3C, 4A), (1F, 2C, XA, 3C, 4B), (1F, 2C, XA, 3C, 4C), (1F, 2C, XA, 3D, 4A), (1F, 2C, XA, 3D, 4B), (1F, 2C, XA, 3D, 4C), (1F, 2C, XB, 3A, 4A), (1F, 2C, XB, 3A, 4B), (1F, 2C, XB, 3A, 4C), (1F, 2C, XB, 3B, 4A), (1F, 2C, XB, 3B, 4B), (1F, 2C, XB, 3B, 4C), (1F, 2C, XB, 3C, 4A), (1F, 2C, XB, 3C, 4B), (1F, 2C, XB, 3C, 4C), (1F, 2C, XB, 3D, 4A), (1F, 2C, XB, 3D, 4B), (1F, 2C, XB, 3D, 4C), (1F, 2D, XA, 3A, 4A), (1F, 2D, XA, 3A, 4B), (1F, 2D, XA, 3A, 4C), (1F, 2D, XA, 3B, 4A), (1F, 2D, XA, 3B, 4B), (1F, 2D, XA, 3B, 4C), (1F, 2D, XA, 3C, 4A), (1F, 2D, XA, 3C, 4B), (1F, 2D, XA, 3C, 4C), (1F, 2D, XA, 3D, 4A), (1F, 2D, XA, 3D, 4B), (1F, 2D, XA, 3D, 4C), (1F, 2D, XB, 3A, 4A), (1F, 2D, XB, 3A, 4B), (1F, 2D, XB, 3A, 4C), (1F, 2D, XB, 3B, 4A), (1F, 2D, XB, 3B, 4B), (1F, 2D, XB, 3B, 4C), (1F, 2D, XB, 3C, 4A), (1F, 2D, XB, 3C, 4B), (1F, 2D, XB, 3C, 4C), (1F, 2D, XB, 3D, 4A), (1F, 2D, XB, 3D, 4B), (1F, 2D, XB, 3D, 4C), (1F, 2E, XA, 3A, 4A), (1F, 2E, XA, 3A, 4B), (1F, 2E, XA, 3A, 4C), (1F, 2E, XA, 3B, 4A), (1F, 2E, XA, 3B, 4B), (1F, 2E, XA, 3B, 4C), (1F, 2E, XA, 3C, 4A), (1F, 2E, XA, 3C, 4B), (1F, 2E, XA, 3C, 4C), (1F, 2E, XA, 3D, 4A), (1F, 2E, XA, 3D, 4B), (1F, 2E, XA, 3D, 4C), (1F, 2E, XB, 3A, 4A), (1F, 2E, XB, 3A, 4B), (1F, 2E, XB, 3A, 4C), (1F, 2E, XB, 3B, 4A), (1F, 2E, XB, 3B, 4B), (1F, 2E, XB, 3B, 4C), (1F, 2E, XB, 3C, 4A), (1F, 2E, XB, 3C, 4B), (1F, 2E, XB, 3C, 4C), (1F, 2E, XB, 3D, 4A), (1F, 2E, XB, 3D, 4B), (1F, 2E, XB, 3D, 4C), (1F, 2F, XA, 3A, 4A), (1F, 2F, XA, 3A, 4B), (1F, 2F, XA, 3A, 4C), (1F, 2F, XA, 3B, 4A), (1F, 2F, XA, 3B, 4B), (1F, 2F, XA, 3B, 4C), (1F, 2F, XA, 3C, 4A), (1F, 2F, XA, 3C, 4B), (1F, 2F, XA, 3C, 4C), (1F, 2F, XA, 3D, 4A), (1F, 2F, XA, 3D, 4B), (1F, 2F, XA, 3D, 4C), (1F, 2F, XB, 3A, 4A), (1F, 2F, XB, 3A, 4B), (1F, 2F, XB, 3A, 4C), (1F, 2F, XB, 3B, 4A), (1F, 2F, XB, 3B, 4B), (1F, 2F, XB, 3B, 4C), (1F, 2F, XB, 3C, 4A), (1F, 2F, XB, 3C, 4B), (1F, 2F, XB, 3C, 4C), (1F, 2F, XB, 3D, 4A), (1F, 2F, XB, 3D, 4B), (1F, 2F, XB, 3D, 4C), (1F, 2G, XA, 3A, 4A), (1F, 2G, XA, 3A, 4B), (1F, 2G, XA, 3A, 4C), (1F, 2G, XA, 3B, 4A), (1F, 2G, XA, 3B, 4B), (1F, 2G, XA, 3B, 4C), (1F, 2G, XA, 3C, 4A), (1F, 2G, XA, 3C, 4B), (1F, 2G, XA, 3C, 4C), (1F, 2G, XA, 3D, 4A), (1F, 2G, XA, 3D, 4B), (1F, 2G, XA, 3D, 4C), (1F, 2G, XB, 3A, 4A), (1F, 2G, XB, 3A, 4B), (1F, 2G, XB, 3A, 4C), (1F, 2G, XB, 3B, 4A), (1F, 2G, XB, 3B, 4B), (1F, 2G, XB, 3B, 4C), (1F, 2G, XB, 3C, 4A), (1F, 2G, XB, 3C, 4B), (1F, 2G, XB, 3C, 4C), (1F, 2G, XB, 3D, 4A), (1F, 2G, XB, 3D, 4B), (1F, 2G, XB, 3D, 4C), (1G, 2A, XA, 3A, 4A), (1G, 2A, XA, 3A, 4B), (1G, 2A, XA, 3A, 4C), (1G, 2A, XA, 3B, 4A), (1G, 2A, XA, 3B, 4B), (1G, 2A, XA, 3B, 4C), (1G, 2A, XA, 3C, 4A), (1G, 2A, XA, 3C, 4B), (1G, 2A, XA, 3C, 4C), (1G, 2A, XA, 3D, 4A), (1G, 2A, XA, 3D, 4B), (1G, 2A, XA, 3D, 4C), (1G, 2A, XB, 3A, 4A), (1G, 2A, XB, 3A, 4B), (1G, 2A, XB, 3A, 4C), (1G, 2A, XB, 3B, 4A), (1G, 2A, XB, 3B, 4B), (1G, 2A, XB, 3B, 4C), (1G, 2A, XB, 3C, 4A), (1G, 2A, XB, 3C, 4B), (1G, 2A, XB, 3C, 4C), (1G, 2A, XB, 3D, 4A), (1G, 2A, XB, 3D, 4B), (1G, 2A, XB, 3D, 4C), (1G, 2B, XA, 3A, 4A), (1G, 2B, XA, 3A, 4B), (1G, 2B, XA, 3A, 4C), (1G, 2B, XA, 3B, 4A), (1G, 2B, XA, 3B, 4B), (1G, 2B, XA, 3B, 4C), (1G, 2B, XA, 3C, 4A), (1G, 2B, XA, 3C, 4B), (1G, 2B, XA, 3C, 4C), (1G, 2B, XA, 3D, 4A), (1G, 2B, XA, 3D, 4B), (1G, 2B, XA, 3D, 4C), (1G, 2B, XB, 3A, 4A), (1G, 2B, XB, 3A, 4B), (1G, 2B, XB, 3A, 4C), (1G, 2B, XB, 3B, 4A), (1G, 2B, XB, 3B, 4B), (1G, 2B, XB, 3B, 4C), (1G, 2B, XB, 3C, 4A), (1G, 2B, XB, 3C, 4B), (1G, 2B, XB, 3C, 4C), (1G, 2B, XB, 3D, 4A), (1G, 2B, XB, 3D, 4B), (1G, 2B, XB, 3D, 4C), (1G, 2C, XA, 3A, 4A), (1G, 2C, XA, 3A, 4B), (1G, 2C, XA, 3A, 4C), (1G, 2C, XA, 3B, 4A), (1G, 2C, XA, 3B, 4B), (1G, 2C, XA, 3B, 4C), (1G, 2C, XA, 3C, 4A), (1G, 2C, XA, 3C, 4B), (1G, 2C, XA, 3C, 4C), (1G, 2C, XA, 3D, 4A), (1G, 2C, XA, 3D, 4B), (1G, 2C, XA, 3D, 4C), (1G, 2C, XB, 3A, 4A), (1G, 2C, XB, 3A, 4B), (1G, 2C, XB, 3A, 4C), (1G, 2C, XB, 3B, 4A), (1G, 2C, XB, 3B, 4B), (1G, 2C, XB, 3B, 4C), (1G, 2C, XB, 3C, 4A), (1G, 2C, XB, 3C, 4B), (1G, 2C, XB, 3C, 4C), (1G, 2C, XB, 3D, 4A), (1G, 2C, XB, 3D, 4B), (1G, 2C, XB, 3D, 4C), (1G, 2D, XA, 3A, 4A), (1G, 2D, XA, 3A, 4B), (1G, 2D, XA, 3A, 4C), (1G, 2D, XA, 3B, 4A), (1G, 2D, XA, 3B, 4B), (1G, 2D, XA, 3B, 4C), (1G, 2D, XA, 3C, 4A), (1G, 2D, XA, 3C, 4B), (1G, 2D, XA, 3C, 4C), (1G, 2D, XA, 3D, 4A), (1G, 2D, XA, 3D, 4B), (1G, 2D, XA, 3D, 4C), (1G, 2D, XB, 3A, 4A), (1G, 2D, XB, 3A, 4B), (1G, 2D, XB, 3A, 4C), (1G, 2D, XB, 3B, 4A), (1G, 2D, XB, 3B, 4B), (1G, 2D, XB, 3B, 4C), (1G, 2D, XB, 3C, 4A), (1G, 2D, XB, 3C, 4B), (1G, 2D, XB, 3C, 4C), (1G, 2D, XB, 3D, 4A), (1G, 2D, XB, 3D, 4B), (1G, 2D, XB, 3D, 4C), (1G, 2E, XA, 3A, 4A), (1G, 2E, XA, 3A, 4B), (1G, 2E, XA, 3A, 4C), (1G, 2E, XA, 3B, 4A), (1G, 2E, XA, 3B, 4B), (1G, 2E, XA, 3B, 4C), (1G, 2E, XA, 3C, 4A), (1G, 2E, XA, 3C, 4B), (1G, 2E, XA, 3C, 4C), (1G, 2E, XA, 3D, 4A), (1G, 2E, XA, 3D, 4B), (1G, 2E, XA, 3D, 4C), (1G, 2E, XB, 3A, 4A), (1G, 2E, XB, 3A, 4B), (1G, 2E, XB, 3A, 4C), (1G, 2E, XB, 3B, 4A), (1G, 2E, XB, 3B, 4B), (1G, 2E, XB, 3B, 4C), (1G, 2E, XB, 3C, 4A), (1G, 2E, XB, 3C, 4B), (1G, 2E, XB, 3C, 4C), (1G, 2E, XB, 3D, 4A), (1G, 2E, XB, 3D, 4B), (1G, 2E, XB, 3D, 4C), (1G, 2F, XA, 3A, 4A), (1G, 2F, XA, 3A, 4B), (1G, 2F, XA, 3A, 4C), (1G, 2F, XA, 3B, 4A), (1G, 2F, XA, 3B, 4B), (1G, 2F, XA, 3B, 4C), (1G, 2F, XA, 3C, 4A), (1G, 2F, XA, 3C, 4B), (1G, 2F, XA, 3C, 4C), (1G, 2F, XA, 3D, 4A), (1G, 2F, XA, 3D, 4B), (1G, 2F, XA, 3D, 4C), (1G, 2F, XB, 3A, 4A), (1G, 2F, XB, 3A, 4B), (1G, 2F, XB, 3A, 4C), (1G, 2F, XB, 3B, 4A), (1G, 2F, XB, 3B, 4B), (1G, 2F, XB, 3B, 4C), (1G, 2F, XB, 3C, 4A), (1G, 2F, XB, 3C, 4B), (1G, 2F, XB, 3C, 4C), (1G, 2F, XB, 3D, 4A), (1G, 2F, XB, 3D, 4B), (1G, 2F, XB, 3D, 4C), (1G, 2G, XA, 3A, 4A), (1G, 2G, XA, 3A, 4B), (1G, 2G, XA, 3A, 4C), (1G, 2G, XA, 3B, 4A), (1G, 2G, XA, 3B, 4B), (1G, 2G, XA, 3B, 4C), (1G, 2G, XA, 3C, 4A), (1G, 2G, XA, 3C, 4B), (1G, 2G, XA, 3C, 4C), (1G, 2G, XA, 3D, 4A), (1G, 2G, XA, 3D, 4B), (1G, 2G, XA, 3D, 4C), (1G, 2G, XB, 3A, 4A), (1G, 2G, XB, 3A, 4B), (1G, 2G, XB, 3A, 4C), (1G, 2G, XB, 3B, 4A), (1G, 2G, XB, 3B, 4B), (1G, 2G, XB, 3B, 4C), (1G, 2G, XB, 3C, 4A), (1G, 2G, XB, 3C, 4B), (1G, 2G, XB, 3C, 4C), (1G, 2G, XB, 3D, 4A), (1G, 2G, XB, 3D, 4B), (1G, 2G, XB, 3D, 4C)
그리고, (R1, R2, X, R3, R4)=(1A,2A,XA,3A,4A) 는 R1 는 1A, R2 는 2A, X 는 XA, R3 는 3A 및 R4 는 4A 인 화합물이다. 다른 조합은 동일하다.
실험예
본 발명의 화합물의 통합효소에 대한 억제 활성은 하기에 기재된 분석물로 결정되었다.
(1) DNA 용액의 제조.
서열이 하기에 기재되어 있는 기질 DNA 및 표적 DNA 는 각각의 농도 2 pmol/㎕ 및 5 pmol/㎕ 에서 Amersham Pharmacia Biotech 에 의해 합성되고 KTE 완충액 (조성: 100 mM KCl, 1 mM EDTA, 10 mM 트리스-HCl (pH 7.6)) 에 용해되었다. DNA 용액은 가열 후 서서히 냉각하여 각 보충물로 어닐링(annealing)되었다.
(기질 DNA)
5'-바이오틴-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CAG T-3'
3'-GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5'
(표적 DNA)
5'-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3'
3'-Dig-ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA-5'
(2) 억제율 % 의 계산 (시험 화합물의 IC50 값)
Vector Laboratories 에서 수득한 스트렙타비딘(streptavidin) 을, 농도 40 ㎍/㎖ 에서 0.1 M 카르보네이트 완충액 (조성: 90 mM Na2CO3, 10 mM NaHCO3) 에 용해시켰다. (NUNC 로부터 수특한) 마이크로티터 플레이트 (microtiter plate) 의 각 웰을 50 ㎕ 의 상기 용액으로 4 ℃ 에서 밤새 코팅한 후, 각 웰을 PBS (조성: 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KCl, 0.43 mM Na2HPO4, 0.14 mM KH2PO4) 으로 2회 세정하고 PBS 에서 30분 동안 300 ㎕ 의 1% 탈지 우유로 블록킹(blocking)했다. 추가로, 각 웰을 PBS 로 2회 세정하고, NTE 완충액 (조성: 1M NaCl, 10mM 트리스-HCl (pH8.0), 1mM EDTA) 으로 희석된, 50 ㎕ 의 기질 DNA 용액 (0.04 pmol/㎕) 을 첨가했다. 마이크로티터 플레이트를 실온에서 30분 동안 정치했다. 그 다음, 각 웰을 PBS 로 2회 및 H2O 로 1회 세정했다.
계속해서, 상기에서 제조한 각 웰에, 12 ㎕ 의 완충액 (조성: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MnCl2, 50 mM 2-메르캅토에탄올, 25% 글리세롤, 500 ㎎/㎖ 의 소 혈청 알부민 분획 V), 1 ㎕ 의 표적 DNA (5 pmol/㎕), 및 32 ㎕ 의 희석수로부터 제조된 반응 완충액 45 ㎕ 를 첨가했다. 또한, DMSO 중 시험 화합물 또는 양성 대조군 (PC) 용 DMSO 6 ㎕ 를 상기 반응 완충액과 혼합하고, 그 다음, 9 ㎕ 의 통합효소 용액 (30 pmol) 를 첨가하고, 웰을 혼합했다. 음성 대조군 (NC) 의 웰에, 9 ㎕ 의 통합효소 희석 완충액 (조성: Hepes (pH 7.6), 400 mM 칼륨 글루타메이트, 1 mM EDTA, 0.1 % NP-40, 20 % 글리세롤, 1 mM DTT, 4 M 우레아) 을 첨가했다.
마이크로티터 플레이트를 30 ℃ 에서 1시간 동안 배양했다. 반응 용액을 제거하고 각 웰을 PBS 로 2회 세정했다. 계속해서, 마이크로티터 플레이트의 각 웰에, 알칼리성 포스파타제 (양 Fab 단편: Boehringer 로부터 얻음) 로 표지된 항디옥시게닌 (digoxigenin) 항체 100 ㎕ 를 충전하고, 30 ℃ 에서 1시간 동안 배양했다. 그 다음, 각 웰을 PBS 중 0.05 % Tween20 으로 2회 및 PBS 로 1회 세정했다. 그 다음, 150 ㎕ 의 알칼리성 포스파타제 반응 완충액 (조성: 10 mM p-니트로페닐포스페이트 (Vector Laboratories 로부터 얻음), 5 mM ㎎Cl2, 100 mM NaCl, 100 mM 트리스-HCl (pH 9.5)) 를 각 웰에서 첨가했다. 마이크로티터 플레이트를 30 ℃ 에서 2시간 동안 배양했다. 각 웰의 광학 밀도 (OD) 405 nm 를 측정하고, 억제율 % 는 하기의 표현으로 결정되었다.
억제율 (%) = 100[1-{(C abs.-NC abs.)/(PC abs.-NC abs.)}]
C abs.; 웰의 OD
NC abs.: 음성 대조군 (NC) 의 OD
PC abs.: 양성 대조군 (PC) 의 OD
억제율 (%) 는 농도 x ㎍/㎖ 에서 X % 이고 억제율 (%) 는 농도 y ㎍/㎖ 에서 Y 일 때, 이들 중 하나는 50% 초과이고, 다른 하나는 50 % 미만이고, IC50 는 하기 표현으로 결정될 수 있다.
IC50(㎍/㎖) = x-{(X-50)(x-y)/(X-Y)}
IC50 값, 즉 억제율 50 % 에서의 화합물의 농도는 하기의 표 1 에 나타나 있다. 표 1 의 화합물 No. 는 상기 실시예의 화합물 No. 과 동일하다.
화합물 No. IC50 (㎎/㎖) 화합물 No. IC50 (㎍/㎖)
A-7 0.76 C-26 0.36
A-12-a 0.33 C-39 0.23
A-17 0.80 D-5 0.45
A-17-c 0.94 E-8 0.14
A-50 0.16 E-16 0.12
A-141-k 0.68 F-4 0.57
A-158 0.67 G-7 0.48
B-6-a 1.6 H-7 0.68
B-6-d 2.4 I-4 0.50
B-12 0.29 J-4 0.26
B-12-b 0.21 K-4 0.57
B-29 0.12 L-4 0.49
B-68 0.22 M-6 2.9
C-22 0.48
상기 화합물을 제외한 본 발명의 화합물은 같거나 그 이상의 통합효소 억제제 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은 신진대사에 대해 높은 안정성을 가지며 통합효소에 대해 탁월한 억제제이다.
제형예
하기 제형예 1 - 8 는 단지 설명하는 것이지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니라는 것에 주목해야 한다. 용어 "유효 성분" 은 본 발명의 화합물, 호변이성질체, 그의 전구약물, 그 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물을 의미한다.
제형예 1
경질 젤라틴 캅셀을 하기의 성분으로 제조했다:
복용량 (㎎/캅셀)
유효 성분 250
전분 (건조됨) 200
마그네슘 스테아레이트 10
총 460 ㎎
제형예 2
정제를 하기의 성분으로 제조했다:
복용량 (㎎/정제)
유효 성분 250
셀룰로오스, 미세결정 400
이산화규소 (발연됨) 10
스테아르산 5
총 665 ㎎
성분을 배합하고 압축하여 중량 665 ㎎ 의 정제 각각을 형성했다.
제형예 3
하기의 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조했다.
중량
유효 성분 0.25
에탄올 25.75
추진제 (Propellant) 22 (클로로디플루오로메탄) 74.00
총 100.00
유효 성분을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 일부의 추진제 22 에 첨가하고, -30℃ 로 냉각하고, 충전 장치로 이송했다. 그 다음, 필수량을 스테인레스강 용기에 공급하고 추진제의 잔류물로 희석했다. 그 다음, 밸브 장치를 용기에 고정했다.
제형예 4
60 ㎎ 의 유효 성분의 함유하고 있는 정제 각각을 하기와 같이 제조했다.
유효 성분 60 ㎎
전분 45 ㎎
미세결정 셀룰로스 35 ㎎
폴리비닐피롤리돈 (물 중 10% 용액으로서) 4 ㎎
소듐 카르복시메틸 전분 4.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.5 ㎎
탈크 1 ㎎
총 150 ㎎
유효 성분, 전분, 및 셀룰로스를 No. 45 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 철저히 혼합했다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 수득한 분말과 혼합하고, 그 다음, 혼합물을 No. 14 메쉬 U.S. 체를 통과시켰다. 그렇게 제조한 과립을 50 ℃ 에서 건조시키고, No. 18 메쉬 U.S. 체를 통과시켰다. 그 다음, 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 탈크 (이는 No. 60 메쉬 U.S. 체를 미리 통과했음) 를 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 정체 압축기로 압축하여 중량 150 ㎎ 의 각 정제를 수득했다.
제형예 5
80 ㎎ 의 유효 성분을 함유하는 캅셀 각각을 하기와 같이 제조했다.
유효 성분 80 ㎎
전분 59 ㎎
미세결정 셀룰로스 59 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
총 200 ㎎
유효 성분, 셀룰로스, 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 배합하고, No. 45 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 경질 젤라틴 캅셀에 200 ㎎ 의 양으로 채워 넣었다.
제형예 6
225 ㎎ 의 유효 성분을 함유하는 좌제 각각을 하기와 같이 제조했다.
유효 성분 225 ㎎
포화 지방산 글리세리드 2000 ㎎
총 2225 ㎎
유효 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 필요한 최소 열로 미리 용융된 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 그 다음, 혼합물을 아주 적은 용량 2 g 의 좌제 금형에 붓고 냉각시켰다.
제형예 7
50 ㎎ 의 유효 성분을 함유하는 현탁액 각각을 하기와 같이 제조했다:
유효 성분 50 ㎎
소듐 카르복시메틸 셀룰로스 50 ㎎
시럽 1.25 ㎖
벤조산 용액 0.10 ㎖
방향제 q.v.
착색제 q.v.
총량으로 만드는 양의 정제수 5 ml
유효 성분을 No. 45 U.S. 체를 통과시키고, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 연성 페이스트를 형성했다. 벤조산 용액, 방향제 및 착색제를 일부의 물로 희석하고 교반하면서 첨가했다. 그 다음, 충분한 물을 첨가하여 필요한 양을 제조했다.
제형예 8
정맥주사 제형을 하기와 같이 제조할 수 있다:
유효 성분 100 ㎎
등장 염수 1000 ㎖
상기의 성분의 용액을 통상 대상에게 분당 1ml 의 속도로 정맥주사로 투여했다.
본 발명의 화합물은 통합효소에 대해 억제 활성을 가지며 항바이러스제 및 항-HIV 제제로서 AIDS 의 치료에 유용하다.

Claims (1)

  1. 바이러스성 질병의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물의 제조를 위한, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물：
    Figure pat00277

    [식 중, RC 및 RD 는 인접 탄소 원자와 함께 O 및/또는 N 의 헤테로 원자 (들) 를 함유할 수 있고 벤젠 고리와 축합될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하고; Y 는 히드록시이고; Z 는 O이고; RA 는
    Figure pat00278
    (식 중, C 고리는 5원 내지 6원 N 함유 방향족 고리이고, 여기서, 결합 위치에서의 원자에 인접한 1개 이상의 원자는 비치환 N 원자이고; 파선은 결합의 존재 또는 부재를 나타냄) 또는
    Figure pat00279
    (식 중, X 는 O이고; RB 는 치환기 A (치환기 A : C1 내지 C6 알킬, 히드록시, C1 내지 C6 알콕시, 아미노, 페닐, 5원 내지 8원 헤테로아릴, C3 내지 C10 시클로알킬, 및 C3 내지 C10 시클로알케닐) 로부터 선택된 치환기임) 로 표시되는 기이고; RC 및 RD 로 형성된 고리, C 고리 및 RB 중 하나 이상은 기 -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1 및 Z3 각각은 독립적으로 결합 또는 C1 내지 C6 알킬렌이고; Z2 는 결합, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2- 이고; R2 는 수소이고; R1 는 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 시클로알킬, 비치환된 또는 치환된 시클로알케닐 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클이고; R1의 치환기는 C1 내지 C6 알킬, 할로(C1 내지 C6)알킬, 할로겐, 및 C1 내지 C6 알콕시에서 선택됨) 로 치환되고;
    RC 및 RD 에 의해 형성된 고리, C 고리 또는 RB 는 비치환되거나 또는 기 -Z1-Z2-Z3-R1 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 R1 는 상기의 정의와 같음) 가 위치한 것 이외의 임의의 위치에서 비(非)방해 치환기로 치환되고, 상기 비방해 치환기는 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시 C1 내지 C6 알킬, 히드록시 C1 내지 C6 알킬, 및 C2 내지 C6 알케닐에서 선택됨].
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