JP2013526558A - Syk及びjak阻害剤としてのピロロピラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、式I:
R1は、H又はOHであり;
R2は、それぞれ1以上のR2’で置換されていてもよい、フェニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり;
それぞれのR2’は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、低級シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(=O)R3、又はS(=O)2R3であり;
それぞれのR3は、独立して、OH、シクロアルキル、又は低級アルキルであり;
Qは、Q2、Q3、又はQ4であり;
Q2は、1以上のQ2aで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり;
Q2aは、Q2b又はQ2cであり;
Q2bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−CN、−SCH3、−S(O)2CH3、又は−S(=O)CH3であり;
Q2cは、Q2d又はQ2eである;
又は2つのQ2aは、一緒になって、1以上のQ2b又はQ2cで置換されていてもよい二環式の環系を形成し;
Q2dは、−O(Q2e)、−S(=O)2(Q2e)、−C(=O)N(Q2e)2、−S(O)2(Q2e)、−C(=O)(Q2e)、−C(=O)O(Q2e)、−N(Q2e)C(=O)(Q2e)、−N(Q2e)C(=O)O(Q2e)、又は−N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2であり;
それぞれのQ2eは、独立して、H又はQ2e’であり;
それぞれのQ2e’は、独立して、1以上のQ2fで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q2fは、Q2g又はQ2hであり;
Q2gは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−C(=O)(Q2h)であり;
Q2hは、1以上のQ2iで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q2iは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q3は、−O−Q3a、−S−Q3a、−C(=O)(Q3a)、−O(CH2)mC(=O)(Q3a)、−S(=O)(Q3a)、−S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)2、−N(Q3a)S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)C(=O)(Q3a)、−C(=O)N(Q3a)2、N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2、又は−N(Q3a)(CH2)mC(=O)N(Q3a)2であり;
それぞれのQ3aは、独立して、Q3b又はQ3cであり;
mは、0、1、又は2であり;
Q3bは、Hであり;
Q3cは、1以上のQ3dで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
それぞれのQ3dは、独立して、Q3e又はQ3fであり;
Q3eは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Q3fは、1以上のQ3gで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである;
又は2つのQ3fは、一緒に、1以上のQ3gで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを形成し;
それぞれのQ3gは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、アミド、又は低級アルコキシであり;
Q4は、Q4a又はQ4bであり;
Q4aは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり;
Q4bは、1以上のQ4cで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり;
Q4cは、Q4d又はQ4eであり;
それぞれのQ4dは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり;
それぞれのQ4eは、独立して、1以上のQ4fで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そして
それぞれのQ4fは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本出願は、式Iの化合物を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
本明細書に使用する「1つの(a 又は an)」実体という句は、その実体の1以上を意味し;例えば、「化合物(a compound)」は、1以上の化合物又は少なくとも1つの化合物に言及する。このように、「1つの(a 又は an)」、「1以上の」、及び「少なくとも1つの」という用語は、本明細書において交換可能的に使用することができる。
本明細書に使用する「任意選択の(optional)」又は「〜であってもよい(optionally)」という用語は、後続に記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味して、その記載には、その事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例が含まれる。例えば、「置換されていてもよい(optionally substituted)」は、その置換されていてもよい部分が水素又は置換基を取り込んでよいことを意味する。
本明細書に使用する「アミノ」という用語には、−NR2(ここでそれぞれのR基は、独立して、H又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、本明細書に定義される通りである)が含まれる。アミノ基の例には、ジメチルアミノ、メチルアミノ、及びNH2が含まれる。
式I又はI’の1つの変形形態では、R2が、それぞれ1以上のR2’で置換されていてもよい、フェニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。
式I又はI’の1つの変形形態では、R1がHである。
式I又はI’の1つの変形形態では、Qが、シクロアルキル、ヘテロアリール、又は−O−Q3aであり、ここでQ3aは、1以上のQ3dで置換されていてもよいフェニルである。
式I又はI’の1つの変形形態では、Qが、それぞれ低級アルキルで置換されていてもよい、シクロアルキル又はピラゾリルである。
式I又はI’の1つの変形形態では、Qが1以上のQ2aで置換されていてもよいシクロアルキルである。
式I又はI’の1つの変形形態では、Qが1以上のQ2aで置換されていてもよいシクロアルキルであって、R1がHである。
式I又はI’の1つの変形形態では、Qが1以上のQ2aで置換されていてもよいヘテロアリールであって、R1がHである。
式I又はI’の1つの変形形態では、Q3gがアミドである。
式I又はI’の1つの変形形態では、R2が1以上のR2’で置換されていてもよいフェニルである。
式I又はI’の1つの変形形態では、R2が1以上のR2’で置換されていてもよいフェニルであって、R1がHである。
式I又はI’の1つの変形形態では、Qが、それぞれ1以上のQ2aで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、R2が1以上のR2’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであって、R1がHである。
式I又はI’の1つの変形形態では、R2が1以上のR2’で置換されていてもよいヘテロアリールである。
式I又はI’の1つの変形形態では、R2が1以上のR2’で置換されていてもよいヘテロアリールであって、R1がHである。
式I又はI’の1つの変形形態では、Qが、それぞれ1以上のQ2aで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、R2が、それぞれ1以上のR2’で置換されていてもよい、ヘテロアリール又はシクロアルキルであって、R1がHである。
式I又はI’の1つの変形形態では、R2’がC(=O)R3であって、R3は低級アルキルである。
式I又はI’の1つの変形形態では、R2’がC(=O)R3又はS(=O)2R3であり、R3は低級アルキルであって、R1がHである。
式I又はI’の1つの変形形態では、R2’がS(=O)2R3であり、R3は低級アルキルであって、R1がHである。
R1は、H又はOHであり;
R2は、それぞれ1以上のR2’で置換されていてもよい、フェニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり;
それぞれのR2’は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(=O)R3、又はS(=O)2R3であり;
それぞれのR3は、独立して、OH又は低級アルキルであり;
Qは、Q2、Q3、又はQ4であり;
Q2は、1以上のQ2aで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり;
Q2aは、Q2b又はQ2cであり;
Q2bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−CN、−SCH3、−S(O)2CH3、又は−S(=O)CH3であり;
Q2cは、Q2d又はQ2eである;
又は2つのQ2aは、一緒になって、1以上のQ2b又はQ2cで置換されていてもよい二環式の環系を形成し;
Q2dは、−O(Q2e)、−S(=O)2(Q2e)、−C(=O)N(Q2e)2、−S(O)2(Q2e)、−C(=O)(Q2e)、−C(=O)O(Q2e)、−N(Q2e)C(=O)(Q2e)、−N(Q2e)C(=O)O(Q2e)、又は−N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2であり;
それぞれのQ2eは、独立して、H又はQ2e’であり;
それぞれのQ2e’は、独立して、1以上のQ2fで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q2fは、Q2g又はQ2hであり;
Q2gは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−C(=O)(Q2h)であり;
Q2hは、1以上のQ2iで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q2iは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q3は、−O−Q3a、−S−Q3a、−C(=O)(Q3a)、−O(CH2)mC(=O)(Q3a)、−S(=O)(Q3a)、−S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)2、−N(Q3a)S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)C(=O)(Q3a)、−C(=O)N(Q3a)2、N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2、又は−N(Q3a)(CH2)mC(=O)N(Q3a)2であり;
それぞれのQ3aは、独立して、Q3b又はQ3cであり;
mは、0、1、又は2であり;
Q3bは、Hであり;
Q3cは、1以上のQ3dで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そして
それぞれのQ3dは、独立して、Q3e又はQ3fであり;
Q3eは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Q3fは、1以上のQ3gで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そして
それぞれのQ3gは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q4は、Q4a又はQ4bであり;
Q4aは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり;
Q4bは、1以上のQ4cで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり;
Q4cは、Q4d又はQ4eであり;
それぞれのQ4dは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり;
それぞれのQ4eは、独立して、1以上のQ4fで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
それぞれのQ4fは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
本出願は、関節リウマチを治療することを必要とする患者へ式I又はI’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、T細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式I又はI’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式I又はI’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、該化合物がJAK3活性の in vitro 生化学アッセイにおいて10ナノモル濃度以下のIC50を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がSYK活性の in vitro 生化学アッセイにおいて10ナノモル濃度以下のIC50を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、上記の式I又はI’の医薬組成物を提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を上記に言及した状態のいずれもの治療における使用に提供する。
本出願は、式I又はI’の化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本発明によって、そして本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは本発明の範囲を制限するものではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
表I.
ピロロピラジン上に様々な部分を取り込むことは、そのそれぞれが参照により本明細書に明確に組み込まれる、米国特許出願シリアル番号:12/378,837(2009年2月20日出願)、12/378,869(2009年2月20日出願)、12/378,971(2009年2月20日出願)、12/378,977(2009年2月20日出願)、及び12/378,978(2009年2月20日出願)に開示されている。
例えば、米国特許出願シリアル番号:12/378,837は、Qが、H、ヒドロキシ、シアノ、又はハロゲン;又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり得るピロロピラジン化合物を開示する。
工程1
2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(5.0g,25.2ミリモル)の1,4−ジオキサン(100mL)中の部分懸濁液へ2.0M NaOH水溶液(25mL,50.0ミリモル)と37%ホルムアルデヒド水溶液(19mL,252ミリモル)を加えた。この黒ずんだ均質の反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機物を減圧下に蒸発させた。水層を1.0M HClで中和して、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機物を濃縮して、2.6gの橙色の固形物を得た。静置させると、濃褐色の沈殿が水層に生成した。この沈殿を濾過によって採取して、乾燥させた。この茶褐色の固形物を熱い10% MeOH/EtOAC(3x200mL)で抽出した。この抽出物を合わせて蒸発させて、さらに3.05gの橙色の固形物を得た。全体収量は、5.65g(87%)の(2−ブロモ−7−ヒドロキシメチル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−メタノールであった。
(2−ブロモ−7−ヒドロキシメチル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−メタノール(5.65g,21.9ミリモル)のTHF(150mL)懸濁液へ2.0M NaOH水溶液(33mL,66ミリモル)を加えた。この均質な反応混合物を一晩撹拌してから、有機物を減圧下に除去した。水性の残渣を1.0M HCl水溶液でpH4とした。生じる沈殿を濾過により採取してH2Oで濯いで、3.68gの黄色の固形物を得た。濾液をEtOAc(2x)で抽出して有機物を減圧下に濃縮して、さらに0.92gの黄色の固形物を得た。全体収量は、4.60g(92%)の(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−メタノールであった。
濃H2SO4(2.3mL)をCrO3(2.67g)へ注意深く加えてからH2Oで10mLへ希釈することによって、ジョーンズ(Jones)試薬のストック溶液(2.67M)を調製した。(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−メタノール(4.6g,20.1ミリモル)のアセトン(300mL)中の部分懸濁液へジョーンズ試薬(9mL,24.0ミリモル)をゆっくり加えた。この添加の間に出発材料は徐々に溶けて、濃厚な緑色の沈殿が形成された。この反応混合物を15分間撹拌してから、i−PrOH(2mL)で反応停止させて、Celiteで濾過し、アセトンで濯いだ。濾液を濃縮して、4.76gの2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒドを黄橙色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。この固形物のDMF(50mL)溶液へ0℃でNaH(鉱油中60%,1.2g,30.1ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌してから、再び0℃へ冷やして、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(4.3mL,24.1ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温へ温めて1時間撹拌してから、H2Oで反応停止させて、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機物をH2O(3x)と塩水で洗浄してから、MgSO4で乾燥させて濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー(20%〜30% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、3.82g(53%)の2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒドを黄色の固形物として単離した。
工程1
乾燥した丸底フラスコにおいて、2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(5.0g,25.2ミリモル)をDMF(50mL)に溶かした。この反応混合物を0℃へ冷やして、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、1.22g,30.6ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温へ温めて、15分間撹拌してから、再び0℃へ冷やして、SEM−Cl(5.4mL,30.4ミリモル)をゆっくり加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を50mLの水で反応停止させて、150mLのジエチルエーテル(2x)で抽出した。合わせた有機層を30mLの水で2回、そして30mLの塩水で1回洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を約20gのSiO2に吸着させて、200gのSiO2とEtOAc/ヘキサン(勾配:0〜15% EtOAc)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、6.61g(80%)の2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンを、徐々に固化する薄黄色のオイルとして得た。
丸底フラスコにおいて、2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(6.58g,20.0ミリモル)をクロロホルム(ペンテン安定化、120mL)に溶かして、塩化クロロメチレンジメチルイミニウム(10.3g,80.2ミリモル)を加えた。この反応混合物を、一定流の窒素ガスをこの反応混合物に泡立てて通しながら、還流で8時間撹拌した。この濃褐色の溶液を室温へ冷やして、一晩撹拌した。この反応混合物を約100mLの飽和NaHCO3溶液で注意深く(注意:発熱性)反応停止させてから、200mLのジエチルエーテルで2回抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を約20gのSiO2に吸着させて、200gのSiO2とEtOAc/ヘキサン(勾配:0〜25% EtOAc)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、5.92g(83%)の2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒド及び2−クロロ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒドのほぼ3:1の混合物を黄色の固形物として得た。
4mLのトルエンと0.5mLの水中の2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒド(0.33g,0.93ミリモル)、シクロプロピルボロン酸(0.12g,1.39ミリモル)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.026g,0.09ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(0.01g,0.046ミリモル)、及び三塩基性リン酸カリウム(0.63g,2.97ミリモル)の混合物をアルゴンに5分間満たしてから、100℃で18時間加熱した。冷やした混合物をCeliteのパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄して、減圧下に濃縮した。この残渣を10% EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、0.24g(81%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒドを黄色の粉末として得た。
2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒド(0.24g,0.75ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)及び水(2mL)溶液へ0℃でスルファミン酸(0.44g,4.54ミリモル)を加えた。次いで、亜塩素酸ナトリウム(0.09g,0.98ミリモル)及びリン酸二水素カリウム(1.22g,9.0ミリモル)の6mLの水溶液を滴下した。添加後、この反応混合物を室温へ温めて2時間撹拌してから、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をヘキサンで摩砕して、0.22g(87%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸を淡黄色の粉末として得た。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の剤形及び担体において製剤化してよい。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、持続した(静脈内点滴)局所の非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(これには、浸透増強剤を含めてよい)、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤の投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときも有効である。好ましい投与の方法は、概して、疾病の度合いと有効成分に対する患者の応答に従って調整することができる、簡便な1日投薬レジメンを使用する経口投与である。
本発明で提供する新規ピロロピラジン誘導体は、JAK3を選択的に阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、JAK及び/又はSYK経路を調節して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体であり、ここで好ましい化合物は、JAK3を選択的に阻害する。例えば、本発明の化合物は、JAK3とSYKを阻害し得て、ここで好ましい化合物は、JAKキナーゼのJAK3に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。この5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンの7位にあるアミドリンカーは、式I及びI’の化合物に対して、JAK及びSykキナーゼの阻害において、その位置に他の部分がある5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンと比べて、予想外の増加した効力をもたらす。さらに、本発明の化合物は、JAK3とJAK2を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、JAKキナーゼのJAK3に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。同様に、本発明の化合物は、JAK3とJAK1を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、JAKキナーゼのJAK3に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
本出願は、T細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、該化合物がJAK3活性の in vitro 生化学アッセイにおいて10ナノモル濃度以下のIC50を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がSYK活性の in vitro 生化学アッセイにおいて10ナノモル濃度以下のIC50を示す、上記の方法を提供する。
よく使用される略語には:アセチル(Ac)、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル(AIBN)、気圧(Atm)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN又はBBN)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ピロ炭酸ジtert−ブチル又はboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、ケミカルアブストラクト登録番号(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)、ジベンジリデンアセトン(dba)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL又はDIBAL−H)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソプロパノール(IPA)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、メタノール(MeOH)、融点(mp又はMP)、MeSO2−(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms又はMS)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、N−カルボキシ無水物(NCA)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、ジクロム酸ピリジニウム(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソプロピル(i−Pr)、重量ポンド毎平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、室温(rt又はRT)、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(SEMCl)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(TEMPO)、トリフレート又はCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1’−ビス−2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−2,6−ジオン(TMHD)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)、N−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)が含まれる。接頭語:ノルマル(n−)、イソ(i−)、二級(sec−)、三級(tert−)、及びneo(ネオ)が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるとき、その通例の意味を有する(J. Rigaudy and D. P. Klesney,「有機化学の命名法(Nomenclature in Organic Chemistry)」IUPAC (1979) ペルガモン・プレス、オックスフォード)。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロペンチル]−アミド
150mLの丸底フラスコ中で1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸(1.00g,4.36ミリモル)をアセトン(30mL)に溶かした。炭酸カリウム(1.51g,10.9ミリモル)に続いてヨードメタン(0.41mL,6.54ミリモル)を加えた。この反応混合物を還流で一晩加熱してから室温へ冷やして濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をジエチルエーテルとH2Oの間で分配した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物をH2Oと塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、1.1g(99%)の1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを白色の固形物として得た。
50mLの3つ首丸底フラスコ中で1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(0.60g,2.47ミリモル)をTHF(16mL)に溶かした。この溶液を0℃へ冷やして、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3.0M溶液、3.0mL,9.0ミリモル)を10分にわたり滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ一晩ゆっくり温めた。この反応混合物を0℃へ冷やして、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。1.0M HCl水溶液で希釈して、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機物をH2Oと塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。EtOAc/ヘキサン(勾配:0〜20% EtOAc)を使用する24gのSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、0.31g(51%)の[1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固形物として得た。
25mLの丸底フラスコ中で、[1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロペンチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.31g,1.27ミリモル)をMeOH中1.0M HCl溶液(8.2mL,8.2ミリモル)に溶かした。この反応混合物を50℃で4時間撹拌してから室温へ冷やして減圧下に濃縮して、0.23g(96%)の2−(1−アミノ−シクロペンチル)−プロパン−2−オール塩酸塩を灰白色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
丸底フラスコ中で、2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(150mg,0.45ミリモル)、2−(1−アミノ−シクロペンチル)−プロパン−2−オール塩酸塩(115mg,0.64ミリモル)、EDC(95mg,0.50ミリモル)、及びHOBt(67mg,0.50ミリモル)を合わせた。次いで、DMF(2mL)に続いてi−Pr2NEt(0.20mL,1.12ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで反応停止させて、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機物をH2O(3x)と塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮した。EtOAc/ヘキサン(勾配:0〜30% EtOAc)を使用する12gのSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、209mg(96%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロペンチル]−アミドを薄黄色のオイルとして得た。
10mLの丸底フラスコ中で、2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロペンチル]−アミド(207mg,0.45ミリモル)をCH2Cl2(5mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(1.7mL)を加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン(5mL)に取り、濃縮してから、高真空下に乾燥させた。残渣をCH2Cl2(2.5mL)に溶かして、エチレンジアミン(2.5mL)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから、H2OとEtOAcを加えた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をH2Oと塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。EtOAc/ヘキサン(勾配:0〜90% EtOAc)を使用する12gのSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、79mg(53%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロペンチル]−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 329; mp = 232.0-234.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロブチル]−アミド
1−アミノ−1−シクロブタン−カルボン酸エチル塩酸塩(1.20g,6.67ミリモル)のDMF(13mL)溶液へ二炭酸ジtert−ブチル(1.61g,7.35ミリモル)を加えた。トリエチルアミン(1.12mL,8.04ミリモル)を滴下して、この反応混合物を室温で3.5時間撹拌してから、水とジエチルエーテルを加えた。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を1.0M HCl、水、及び塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮して、1.58g(97%)の1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを灰白色の固形物として得た。
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルに1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを代用して、実施例1、工程2〜5に概説した手順に従って、2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロブチル]−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 315; mp = 264.0-266.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
丸底フラスコ中で、1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸(1.00g,7.0ミリモル)をジクロロメタン(26mL)とMeOH(13mL)に懸濁させた。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M,6.0mL,12.0ミリモル)を滴下すると、この反応混合物は、それを室温で一晩撹拌するうちに、徐々に均質になった。この反応混合物を少量の酢酸で反応停止させて、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かして、飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、1.15gの1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを淡黄色のオイルとして得た。
1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(1.15g,7.0ミリモル、工程1からの粗生成物)のCH2Cl2(20mL)溶液へ二炭酸ジtert−ブチル(1.77g,8.1ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからCH2Cl2で希釈して、1.0M HClと水で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出して、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、2.07gの1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを淡黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルに1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを代用して、実施例1、工程2〜5に概説した手順に従って、2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 343; mp = 228.0-230.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アミド塩酸塩
丸底フラスコ中で、3−アミノピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(0.20g,0.87ミリモル)をジクロロメタン(3.2mL)とMeOH(1.6mL)に溶かした。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M,0.75mL,1.5ミリモル)を滴下して、この反応混合物を室温で5時間撹拌した。この反応混合物を少量の酢酸で反応停止させて、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かして、飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、0.218gの3−アミノ−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステルを淡黄色のオイルとして得た。
丸底フラスコ中で、2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(180mg,0.54ミリモル)、3−アミノ−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステル(214mg,0.87ミリモル)、EDC(114mg,0.59ミリモル)、及びHOBt(80mg,0.59ミリモル)を合わせた。次いで、DMF(2.4mL)に続いてi−Pr2NEt(0.14mL,0.80ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで反応停止させて、Et2O(2x)で抽出した。合わせた有機物をH2O(2x)と塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮した。EtOAc/ヘキサン(勾配:0〜40% EtOAc)を使用する24gのSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、276mg(91%)の3−{[2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボニル]−アミノ}−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステルを灰白色のフォームとして得た。
丸底フラスコ中で、3−{[2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボニル]−アミノ}−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステル(0.27g,0.48ミリモル)をTHF(4mL)に溶かした。この溶液を0℃へ冷やして、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3.0M溶液、0.6mL,1.8ミリモル)を10分にわたり滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ一晩ゆっくり温めた。この反応混合物を0℃へ冷やし、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させて、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機物をH2Oと塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮した。EtOAc/ヘキサン(勾配:0〜50% EtOAc)を使用する24gのSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、0.122g(45%)の3−{[2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボニル]−アミノ}−3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色のオイルとして得た。
10mLの丸底フラスコ中で、3−{[2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボニル]−アミノ}−3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(118mg,0.21ミリモル)をCH2Cl2(1mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(0.8mL)を加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン(3mL)に取り、濃縮してから、高真空下に乾燥させた。残渣をCH2Cl2(1mL)に溶かして、エチレンジアミン(1mL)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから、H2OとEtOAcを加えた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をH2Oと塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAcで摩砕して、37mg(48%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アミドを黄色の固形物として得た。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アミド(37mg,0.11ミリモル)のMeOH(0.3mL)溶液へ0℃でHCl(MeOH中1.0M,0.17mL,0.17ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で5分間撹拌してから濃縮した。残渣をEt2Oで摩砕して、34mg(92%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アミド塩酸塩を黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 330; mp = 200.0-203.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−アミド
15mLの丸底フラスコ中で、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(0.50g,2.68ミリモル)をCH2Cl2(5mL)に溶かした。トリエチルアミン(0.45mL,3.22ミリモル)を加えて、この反応混合物を0℃へ冷やした。塩化メタンスルホニル(0.25mL,3.22ミリモル)を滴下して、この反応混合物をそのまま室温へゆっくり温めて一晩撹拌した。この反応物をCH2Cl2(20mL)で希釈して、1.0M HCl水溶液(5mL)で反応停止させた。水層をCH2Cl2で抽出してから、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、0.90gの(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを淡褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
10mLの丸底フラスコ中で、(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.18g,0.68ミリモル)をMeOH中1.0M塩酸溶液(3.2mL,3.2ミリモル)に溶かした。この反応混合物を50℃で3時間撹拌してから室温へ冷やして濃縮して、137mgの1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルアミン塩酸塩を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
丸底フラスコ中で、2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(130mg,0.39ミリモル)、1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルアミン塩酸塩(134mg,0.66ミリモル)、EDC(82mg,0.43ミリモル)、及びHOBt(58mg,0.43ミリモル)を合わせた。次いで、DMF(1.7mL)に続いてi−Pr2NEt(0.17mL,1.0ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで反応停止させて、Et2O(2x)で抽出した。合わせた有機物をH2O(2x)と塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。EtOAc/ヘキサン(勾配:0〜90% EtOAc)を使用する12gのSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、179mg(96%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−アミドを無色のオイルとして得た。
10mLの丸底フラスコ中で、2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−アミド(177mg,0.37ミリモル)をCH2Cl2(3mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(1.1mL)を加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン(5mL)に取り、濃縮してから、高真空下に乾燥させた。残渣をCH2Cl2(2.5mL)に溶かして、エチレンジアミン(1.5mL)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからMeOHで希釈して、固体の沈殿を濾過によって採取した。この固体残渣を熱水とEtOAcで濯いでから高真空下に乾燥させて、56mg(43%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 350; mp > 300。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−アセチル−ピロリジン−3−イル)−アミド
実施例8.
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アミド
10mLの丸底フラスコに2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(300mg,0.90ミリモル)、1−Boc−3−アミノピペリジン(252mg,1.25ミリモル)、HOBT(134mg,1.0ミリモル)、及びEDC(190mg,1.0ミリモル)を入れた。次いで、DMF(4mL)に続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL,1.35ミリモル)を加えた。この黄色の反応混合物を室温で2日間撹拌してからH2O(5mL)で反応停止させて、Et2O(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2Oで2回、そして塩水で1回洗浄してからNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。EtOAc/ヘキサン(勾配:0〜40% EtOAc)を使用する24g SiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、438mg(94%)の3−{[2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを灰白色のフォームとして得た。
25mLの丸底フラスコ中で、3−{[2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.435g,0.84ミリモル)をMeOH(7mL)に溶かした。この溶液を0℃へ冷やして、塩化アセチル(1.2mL,16.8ミリモル)を10分にわたり滴下した。氷浴を外して、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させて残渣を高真空下に乾燥させて、402mgの2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸ピペリジン−3−イルアミド塩酸塩を淡黄色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
15mLの丸底フラスコ中で、2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸ピペリジン−3−イルアミド塩酸塩(200mg,0.44ミリモル)をCH2Cl2(3mL)に溶かして、0℃へ冷やした。トリエチルアミン(0.12mL,0.88ミリモル)に続いて塩化メタンスルホニル(0.04mL,0.48ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌してから30mLのCH2Cl2で希釈して、水(5mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(30mL)で抽出して、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。EtOAc/ヘキサン(勾配:0〜100% EtOAc)を用いた12g SiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、174mg(89%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−アミドを白色のフォームとして得た。
10mLの丸底フラスコ中で、2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−アミド(173mg,0.35ミリモル)をCH2Cl2(1.4mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(1.1mL)を加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン(3mL)に取り、濃縮してから高真空下に乾燥させた。残渣をCH2Cl2(1.4mL)に溶かして、エチレンジアミン(1.4mL)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから、H2OとEtOAcを加えた。生じる懸濁液を濾過し、H2OとEtOAcで濯いで高真空下に乾燥させて、103mg(81%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−アミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 364; mp = 284.0-287.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−アミド
実施例12.
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−エタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−アミド
実施例13.
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド
実施例14.
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(プロパン−2−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド
実施例15.
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((S)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロヘキシルアミド
2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(80mg,0.24ミリモル)のTHF(2.0mL)溶液へ1,1’−カルボニルジイミダゾール(47mg,0.29ミリモル)を加えた。この反応混合物を60℃で45分間撹拌してから、室温へ冷やした。シクロヘキシルアミン(0.27mL,2.4ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。水とEtOAcを加えて、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を水と塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮した。EtOAc/ヘキサン(勾配:0〜30% EtOAc)を用いた8g SiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、106mgの2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロヘキシルアミドを白色の固形物として得た。
10mLの丸底フラスコ中で、2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロヘキシルアミド(94mg,0.23ミリモル)をCH2Cl2(0.9mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(0.7mL)を加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン(3mL)に取り、濃縮してから高真空下に乾燥させた。残渣をCH2Cl2(0.9mL)に溶かして、エチレンジアミン(0.9mL)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから、H2OとEtOAcを加えた。生じる懸濁液を濾過し、H2OとEtOAcで濯いで高真空下に乾燥させて、55mg(85%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロヘキシルアミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 285; mp >300.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロペンチルアミド
実施例19.
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((シス)−2−シアノ−シクロペンチル)−アミド
水素化ナトリウム(鉱油中60%,1.54g,38.6ミリモル)のTHF(70mL)懸濁液へ室温でアジポニトリル(4.0mL,35.1ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を還流で一晩加熱してから室温へ冷やし、水で反応停止させて、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕して、3.9gの2−アミノ−シクロペント−1−エンカルボニトリルを橙色の固形物として得た。
丸底フラスコに酢酸(16mL)を入れて、0℃へ冷やした。ホウ水素化ナトリウム(0.57g,15ミリモル)を注意深く加えて、この反応物をガス発生が止むまで撹拌した。次いで、2−アミノ−シクロペント−1−エンカルボニトリル(0.54g,5.0ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をCH2Cl2に溶かして、飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で逆抽出して、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、309mg(56%)の2−アミノ−シクロペンタンカルボニトリルを黄色のオイルとして得た。NMR分析は、シス及びトランス異性体の約5:1の混合物を明らかにした。この材料をさらに精製せずに使用した。
工程4において2−(1−アミノ−シクロペンチル)−プロパン−2−オール塩酸塩に2−アミノ−シクロペンタンカルボニトリルを代用して、実施例1、工程4〜5に概説した手順に従って、2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((シス)−2−シアノ−シクロペンチル)−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 296; mp >300.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−シアノメチル−シクロペンチル)−アミド
J. Org. Chem. 1990, 55, 4381 に見出される手順に従って、シクロペンチリデンアセトニトリルを製造した。
29%アンモニア水(15mL)及びMeOH(5mL)中のシクロペンチリデンアセトニトリル(1.4g,13.0ミリモル)の溶液を密封圧力管において100℃で24時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濃縮した。MeOH/CH2Cl2(勾配:0〜10% MeOH)を用いる60g SiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、0.88g(54%)の(1−アミノ−シクロペンチル)−アセトニトリルを黄色のオイルとして得た。
工程4において2−(1−アミノ−シクロペンチル)−プロパン−2−オール塩酸塩に(1−アミノ−シクロペンチル)−アセトニトリルを代用して、実施例1、工程4〜5に概説した手順に従って、2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−シアノメチル−シクロペンチル)−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 310; mp = 280.0-281.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2,2−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド
50mLのフラスコ中で、2,2−ジメチルシクロヘキサノン(0.50g,4.0ミリモル)をEtOH(10mL)に溶かした。塩酸ヒドロキシルアミン(1.04g,15.0ミリモル)、H2O(4mL)、及び20% NaOH水溶液(4mL)を加えて、この反応混合物を還流で2日間加熱してから、室温へ一晩冷やした。溶媒を減圧下に除去した。残渣をH2Oに取り、濾過して、203mg(36%)の(E/Z)−2,2−ジメチルシクロヘキサノンオキシムを白色の固形物として得た。濾液をCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、さらに34mg(6%)の生成物を白色の固形物として得た。
乾燥した50mLの3つ首丸底フラスコ中で、2,2−ジメチルシクロヘキサノンオキシム(0.235g,1.66ミリモル)をTHF(10mL)に溶かした。水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M溶液、4.0mL,4.0ミリモル)を室温で15分にわたり滴下した。この反応混合物を60℃で一晩撹拌してから室温へ冷やして、10mLの飽和ロッシェル塩水溶液で注意深く反応停止させた。この二相性の混合物を室温で一晩撹拌してから、2x50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、151mg(71%)の2,2−ジメチルシクロヘキシルアミンを黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
工程4において2−(1−アミノ−シクロペンチル)−プロパン−2−オール塩酸塩に2,2−ジメチルシクロヘキシルアミンを代用して、実施例1、工程4〜5に概説した手順に従って、2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2,2−ジメチル−シクロヘキシル)−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 313; mp = 295.0-297.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2,2−ジメチル−シクロペンチル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−4,4−ジメチル−ピペリジン−3−イル)−アミド
4,4−ジメチルピペリジン−2,6−ジオン(2.0g,14.2ミリモル)のアセトン(50mL)溶液へK2CO3(3.92g,28.3ミリモル)に続いて(ブロモメチル)ベンゼン(1.85mL,15.6ミリモル)を加えた。この反応混合物を50℃で4時間加熱してから室温へ冷やして、一晩撹拌した。存在する濃厚な白色の沈殿を濾過により取り出し、アセトンで濯いだ。濾液を濃縮して、SiO2クロマトグラフィー(10%〜50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、3.0g(92%)の1−ベンジル−4,4−ジメチルピペリジン−2,6−ジオンを白色の固形物として得た。
1−ベンジル−4,4−ジメチルピペリジン−2,6−ジオン(1.00g,4.32ミリモル)のTHF(20mL)溶液へ−78℃でLiHMDS(THF中1.0M,4.8mL,4.8ミリモル)をゆっくり加えた。生じる濃厚な白色のスラリーを−78℃で20分間撹拌してから、亜硝酸イソペンチル(0.70mL,5.20ミリモル)を滴下すると、明るい橙色が出現することを引き起こした。この反応混合物を−78℃で30分間撹拌してから、1時間にわたり室温へ徐々に温めて、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。この二相性の混合物を5分間激しく撹拌してからH2Oで希釈して、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー(20%〜50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、初めに340mg(30%)の(Z)−1−ベンジル−4,4−ジメチルピペリジン−2,3,6−トリオン3−オキシムを白色の固形物として、続いて280mg(25%)の(E)−1−ベンジル−4,4−ジメチルピペリジン−2,3,6−トリオン3−オキシムを白色の固形物として得た。
(Z)−1−ベンジル−4,4−ジメチルピペリジン−2,3,6−トリオン3−オキシム(490mg,1.88ミリモル)のTHF(5mL)溶液へ0℃でLiAlH4(THF中1.0M,9.4mL,9.4ミリモル)をゆっくり加えた。この添加の後で、この反応混合物を室温へ温めて2時間撹拌してから、60℃で一晩加熱した。この反応混合物を0℃へ冷やして、ガス発生が止むまで、固体のNa2SO4・10H2Oを少量ずつ加えることによって、注意深く反応停止させた。この混合物をEtOAcで希釈して、室温で1時間激しく撹拌してから濾過し、EtOAcとMeOHで濯いだ。濾液を濃縮して、残渣をSiO2クロマトグラフィー(0%〜10% MeOH/CH2Cl2(0.5% NH4OH))によって精製して、210mg(51%)の1−ベンジル−4,4−ジメチルピペリジン−3−アミンを赤色のオイルとして得た。
25mLのフラスコ中で、2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(150mg,0.45ミリモル)、1−ベンジル−4,4−ジメチルピペリジン−3−アミン(147mg,0.68ミリモル)、及びHATU(188mg,0.50ミリモル)を合わせた。次いで、DMF(3mL)に続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL1.35ミリモル)を加えた。この黄色の反応混合物を室温で3時間撹拌してから、H2Oで反応停止させて、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機物をH2O(3x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー(30%〜80% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、197mg(82%)のN−(1−ベンジル−4,4−ジメチルピペリジン−3−イル)−2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを白色のフォームとして得た。
N−(1−ベンジル−4,4−ジメチルピペリジン−3−イル)−2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(197mg,0.37ミリモル)のMeOH(10mL)溶液へ20% Pd(OH)2担持カーボン(40mg,0.06ミリモル)を加えた。この反応混合物をH2(1気圧)の雰囲気下に5時間撹拌してからCeliteで濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を濃縮して灰白色のフォームを得て、これをCH2Cl2(6mL)に溶かして0℃へ冷やしてから、トリエチルアミン(77μL,0.55ミリモル)に続いて塩化メタンスルホニル(32μL,0.41ミリモル)を加えた。この反応混合物を0℃で2.5時間撹拌してから、H2Oで反応停止させて、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をクロマトグラフィー(50%〜90% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、193mg(74%)の2−シクロプロピル−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを白色のフォームとして単離した。
2−シクロプロピル−N−(4,4−ジメチル−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(143mg,0.27ミリモル)のCH2Cl2(5mL)溶液へTFA(2.0mL,26.0ミリモル)を加えた。この黄色の反応混合物を3時間撹拌してから濃縮した。残渣をCH2Cl2(5mL)に再び溶かして、エチレンジアミン(0.5mL,7.4ミリモル)を加えた。この反応混合物を1時間撹拌してから濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(50%〜100% EtOAc/ヘキサン〜5% MeOH/EtOAc)によって精製して、66mg(62%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−4,4−ジメチル−ピペリジン−3−イル)−アミドを白色の固形物として単離した。MS: (M+H)+ = 392。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(4,4−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸tert−ブチルエステル(1.93g,8.35ミリモル)を70mLの四塩化炭素に溶かした。N−ブロモスクシンイミド(1.6g,9.19ミリモル)を加えて、この反応物を還流させた。2時間後、このフラスコを0℃へ冷やし、濾過して蒸発させてほぼ2.7gの粗製のブロモ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸tert−ブチルエステルにして、これを次の工程に直接使用した。
ブロモ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸tert−ブチルエステル(1.5g,4.8ミリモル)を40mLのジクロロメタンに溶かしてから、ドライアイス/アセトン浴に冷やした。メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール(1.9mL,9.6ミリモル)のジクロロメタン(5mL)溶液を加えて、続いて塩化チタン(IV)(0.57mL,5.28ミリモル)のジクロロメタン(5mL)溶液をゆっくり加えてから、トリエチルアミン(0.73mL,5.28ミリモル)のジクロロメタン(10mL)溶液を加えた。この反応混合物を16時間にわたり撹拌しながら室温へ温めた。クエン酸の水溶液(約11g/100mL)を加えて、この反応混合物を少しの間撹拌した。層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。合わせたジクロロメタン層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、206mg(13%)の3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジメチル−コハク酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステルを得た。
3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジメチル−コハク酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル及び3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジメチル−コハク酸ジメチルエステル(0.47g,1.53ミリモル)の混合物をジクロロメタン(3mL)に溶かして、−78℃へ冷やした。水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mジクロロメタン溶液の3.4mL,3.4ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を16時間にわたり撹拌しながら室温へ温めた。追加の水素化ジイソブチルアルミニウム(全部で1M溶液の6.8mL,6.8ミリモル)を次の24時間にわたり少量ずつ加えると、薄層クロマトグラフィーは、出発材料が消費されていることを示した。この反応物へ塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、104mg(29%)の(3−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
(3−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(104mg,0.44ミリモル)をジクロロメタン(2.2mL)に溶かした。トリフェニルホスフィン(0.115g,0.44ミリモル)に続いてアゾジエチルカルボキシレート(0.16mL,0.88ミリモル)を加えた。30分後、追加のトリフェニルホスフィン(0.115g,0.44ミリモル)及びアゾジエチルカルボキシレート(0.16mL,0.88ミリモル)を加えて、この反応混合物を72時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、70mg(74%)の(4,4−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
(4,4−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(70mg,0.32ミリモル)を3mLの冷たい4M HCl/ジオキサンに溶かして、撹拌しながら室温へ徐々に温めた。出発材料が消費されたことを薄層クロマトグラフィーによって判定した後で、この反応混合物を濃縮して、4,4−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルアミン塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
工程4において2−(1−アミノ−シクロペンチル)−プロパン−2−オール塩酸塩に4,4−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルアミン塩酸塩を代用して、実施例1、工程4〜5に概説した手順に従って、2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(4,4−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 301; mp > 300; 元素分析:計算値 C 63.98, H 6.71, N 18.65, 実測値 C 63.68, H 6.57, N 18.30。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((トランス)−2−ヒドロキシ−2−メチル−シクロペンチル)−アミド
マイクロ波バイアルに、メチル−1,2−シクロペンテンオキシド(0.50g,5.1ミリモル)、4−メトキシベンジルアミン(1.5mL,11.5ミリモル)、及び水(1.5mL)を入れた。このバイアルを密封して、この二相性の混合物をマイクロ波反応器において130℃で1時間加熱した。この反応物を水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(0%〜8% MeOH/CH2Cl2(0.5% NH4OH))によって精製して、0.69g(57%)のトランス−2−(4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−シクロペンタノールを白色の固形物として得た。
トランス−2−(4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−シクロペンタノール(0.32g,1.36ミリモル)のMeOH(10mL)溶液へ20% Pd(OH)2担持カーボン(40mg)を加えた。この反応混合物をH2(バルーン)の雰囲気下に16時間撹拌してから、Celiteで濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を濃縮して、トランス−2−アミノ−1−メチル−シクロペンタノールを灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
工程4において2−(1−アミノ−シクロペンチル)−プロパン−2−オール塩酸塩にトランス−2−アミノ−1−メチル−シクロペンタノールを代用して、実施例1、工程4〜5に概説した手順に従って、2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((トランス)−2−ヒドロキシ−2−メチル−シクロペンチル)−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 301; mp = 260.0-262.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−アミド
2−シクロプロピル−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(100mg,0.30ミリモル)をアセトニトリル(2mL)に溶かした。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL,0.9ミリモル)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩(106mg,0.33ミリモル)、及び3−アミノベンゾニトリル(35mg,0.30ミリモル)を加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。水と酢酸エチルを加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルでもう一度抽出して、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、113mg(85%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−アミドを得た。
2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−アミド(113mg,0.26ミリモル)のCH2Cl2(2.6mL)溶液へトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌してから、NaHCO3水溶液で中和して、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をEtOHに溶かして、NaOAc(0.7g)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩撹拌してから室温へ冷やして、水とEtOAcを加えた。水層をEtOAcで抽出して、合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)によって精製して、22mg(28%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−アミドを得た。MS: (M+H)+ = 304; mp = 272.0-274.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(5−シアノ−2−メチル−フェニル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(4−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(0.20g,0.59ミリモル)のCH2Cl2(5mL)溶液へEDC(0.14g,0.72ミリモル)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.088g,0.72ミリモル)、及び(4−アミノテトラヒドロピラン−4−イル)−メタノール(0.094g,0.72ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで希釈して、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(60% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、0.15g(57%)の2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(4−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミドをオイルとして得た。
2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(4−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(0.15g,0.33ミリモル)のCH2Cl2(7.5mL)溶液へトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をMeOH(10mL)に溶かして、H2O(1mL)とEt3N(2mL)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をEt2Oで摩砕して、96mg(92%)の2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(4−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 317; mp = 294.0-296.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2,2−ジメチル−テトラヒドロフラン−3−イル)−アミド
(テトラヒドロ−2−オキソ−3−フラニル)−カルバミン酸tert−ブチル−(2.1g,10.4ミリモル)のTHF(12mL)溶液へ0℃で臭化メチルマグネシウム(Et2O中3.0M,14.5mL,43.5ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で注意深く反応停止させた。この混合物をCeliteに通して濾過し、CH2Cl2で濯いだ。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、1.65g(68%)の2−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
2−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(498mg,2.13ミリモル)及びトリエチルアミン(0.45mL,3.23ミリモル)のCH2Cl2(21mL)溶液へ0℃で塩化メタンスルホニル(0.20mL,2.58ミリモル)を加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、2時間撹拌した。この反応物を3M NaOH水溶液、水、及び塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮して、627mgのメタンスルホン酸3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチルエステルを薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
メタンスルホン酸3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチルエステル(627mg,2.0ミリモル、工程2からの粗生成物)のNMP(5mL)溶液へシアン化ナトリウム(0.98g,20ミリモル)を加えた。この反応混合物を85℃で一晩加熱してから室温へ冷やして、水とジエチルエーテルの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(20%〜50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、268mg(62%)の(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固形物として得た。
(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(266mg,1.10ミリモル)をHClのMeOH溶液(MeOH(8mL)と塩化アセチル(2mL)より予め産生した)に溶かして、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、193mgの2,2−ジメチル−テトラヒドロフラン−3−イルアミン塩酸塩を吸湿性の白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
工程1において(4−アミノテトラヒドロピラン−4−イル)−メタノールに2,2−ジメチル−テトラヒドロフラン−3−イルアミン塩酸塩を代用して、実施例30に概説した手順に従って、2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2,2−ジメチル−テトラヒドロフラン−3−イル)−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 301; mp >300.0。
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((3R,4S)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−シクロプロパンカルボニル−シクロペンチル)−アミド
3−シクロプロピル−3−オキソプロパン酸メチル(2.0g,14ミリモル)のDMF(70mL)溶液へ水素化ナトリウム(鉱油中60%,1.41g,35ミリモル)を加えた。この反応混合物を10分間撹拌してから、1,4−ジブロモブタン(1.85mL,15ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を2.5時間撹拌してから水で注意深く反応停止させて、ジエチルエーテル(2x)で抽出した。合わせた有機物を水(2x)と塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮した。60g SiO2(0%〜10% EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、0.63g(23%)の1−シクロプロパンカルボニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを無色のオイルとして得た。
1−シクロプロパンカルボニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(0.62g,3.1ミリモル)のEtOH(10mL)溶液へLiOH・H2O(0.53g,12.6ミリモル)と水(3mL)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で希釈して、Et2Oで洗浄した。水層を濃HClでpH=2へ酸性化してから、Et2O(2x)で抽出した。合わせた第二の有機抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、0.36g(64%)の1−シクロプロパンカルボニル−シクロペンタンカルボン酸を薄黄色のオイルとして得た。
1−シクロプロパンカルボニル−シクロペンタンカルボン酸(0.36g,2.0ミリモル)のt−BuOH(10mL)溶液へトリエチルアミン(0.33mL,2.4ミリモル)に続いてジフェニルホスホリルアジド(0.47mL,2.2ミリモル)を加えた。この反応混合物を還流で6時間撹拌してから室温へ冷やして、飽和NaHCO3水溶液へ注いだ。水層をEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。24g SiO2(0%〜30% EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、63mg(13%)の(1−シクロプロパンカルボニル−シクロペンチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固形物として得た。
10mLの丸底フラスコ中で、(1−シクロプロパンカルボニル−シクロペンチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(61mg,0.24ミリモル)をMeOH中1.0M HCl溶液(1.5mL,1.5ミリモル)に溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから減圧下に濃縮して、45mg(98%)の(1−アミノ−シクロペンチル)−シクロプロピル−メタノン塩酸塩を白色の固形物として得た。
工程4において2−(1−アミノ−シクロペンチル)−プロパン−2−オール塩酸塩に(1−アミノ−シクロペンチル)−シクロプロピル−メタノン塩酸塩を代用して、実施例1、工程4〜5に概説した手順に従って、2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−シクロプロパンカルボニル−シクロペンチル)−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 339; mp = 296.0-299.0。
2−フェノキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロヘキシルアミド
2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒド(3.29g,9.23ミリモル)、フェノール(1.04g,11.08ミリモル)、K3PO4(3.92g,18.46ミリモル)、[2’−(ジtert−ブチル−ホスファニル)−ビフェニル−2−イル]−ジメチル−アミン(0.157g,0.46ミリモル)、Pd(OAc)2(0.103g,0.46ミリモル)、及び脱気トルエン(50mL)の混合物を密封管中で窒素下に150℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2.09g(61%)の2−フェノキシ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒドをベージュ色の固形物として得た。
濃H2SO4(2.3mL)をCrO3(2.67g)へ注意深く加えてからH2Oで10mLへ希釈することによって、ジョーンズ(Jones)試薬のストック溶液(2.67M)を調製した。2−フェノキシ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒド(2.35g,6.37ミリモル)のアセトン(75mL)溶液へ0℃でジョーンズ試薬(5mL,13.4ミリモル)を滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから、i−PrOH(2mL)で反応停止させ、EtOAcで希釈して、Celiteで濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を冷水(3x)と塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(30〜70% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、1.59g(65%)の2−フェノキシ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。
2−フェノキシ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(0.115g,0.30ミリモル)、4−ジメチルアミノピリジン(0.048g,0.39ミリモル)、及び(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド(0.075g,0.39ミリモル)のCH2Cl2(2mL)溶液へシクロヘキシルアミン(0.039g,0.39ミリモル)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で反応停止させて、酢酸エチル(3x)で抽出した。有機層を水と飽和NaCl水溶液で洗浄してMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、2−フェノキシ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロヘキシルアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。
工程3からの2−フェノキシ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロヘキシルアミドのジクロロメタン(0.7mL)溶液へトリフルオロ酢酸(0.7mL)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をTHF(1mL)、水(0.5mL)、及びEt3N(0.5mL)とともに2時間撹拌してから濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(0%〜80% EtOAc/ヘキサン)によって精製してからEt2Oで摩砕して、0.022g(22%,2工程)の2−フェノキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロヘキシルアミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 337; mp = 255.0-257.0。
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロヘキシルアミド
実施例39.
2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2,2−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド
2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒド(1.33g,3.73ミリモル)及び1−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(995mg,4.48ミリモル)の1,2−DME(20mL)溶液へPd(Ph3P)4(0.22g,0.19ミリモル)と2.0M K2CO3水溶液(5.6ml,11.2ミリモル)を加えた。この反応混合物を、N2を15分間泡立てることによって脱気してから、100℃で一晩加熱した。生じる栗色の反応混合物を冷やして、H2Oで希釈してからEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー(30%〜80% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、1.12g(81%)の2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒドを淡橙色〜茶褐色の固形物として得た。
2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルバルデヒド(1.12g,3.01ミリモル)の1,4−ジオキサン(50mL)及びH2O(10mL)溶液へ0℃でスルファミン酸(1.76g,18.1ミリモル)を加えた。次いで、NaClO2(0.44g,3.92ミリモル)及びKH2PO4(4.92g,36.2ミリモル)のH2O(30mL)溶液を滴下漏斗より15分にわたり加えた。氷浴を外して、この黄色の濁った反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈して、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて、油状で黄色の固形物へ濃縮して、これを5% EtOAc/ヘキサンで摩砕して、1.05g(90%)の2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。
工程4において2−シクロプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸に2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−カルボン酸を代用して、そして2−(1−アミノ−シクロペンチル)−プロパン−2−オール塩酸塩に2,2−ジメチルシクロヘキシルアミン[実施例21、工程1〜2]を代用して、実施例1、工程4〜5に概説した手順に従って、2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2,2−ジメチル−シクロヘキシル)−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 367。
Janusキナーゼ(JAK)阻害のIC50の決定:
使用する酵素及びペプチド基質について下記に記載する:
JAK1:組換えヒトキナーゼドメイン、Invitrogen(カタログ番号:PV4774)より。
JAK2:組換えヒトキナーゼドメイン、Millipore(カタログ番号:14−640)より。
使用するアッセイ条件について下記に記載する:
アッセイ緩衝液:JAKキナーゼ緩衝液:50mM Hepes[pH7.2]、10mM MgCl2、1mM DTT、1mg/ml BSA。本アッセイは、この緩衝液において行う。
すべての濃度は、反応混合物中での最終濃度であって、すべてのインキュベーションを室温で行う。アッセイ工程を以下に記載する:
化合物は、100% DMSOで、典型的には1mMの出発濃度から10倍で連続的に希釈する。反応物中でのDMSOの最終濃度は、10%である。化合物を酵素(0.5nM JAK3(市販品を利用可能)、0.2nM JAK3(調製)、1nM JAK2、5nM JAK1)とともに10分間プレインキュベートする。2種の基質(JAKキナーゼ緩衝液において予め混合したATP及びペプチド)のカクテルの添加によって反応を開始する。JAK2/JAK3アッセイでは、ATPとそのペプチドをそれぞれ1.5μMと50μMの濃度で使用する。JAK1アッセイは、10μMのATP濃度と50μMのペプチド濃度で行う。
200μlの2M NaClで3〜4回の洗浄。
200μlの2M NaCl+1%(v/v)リン酸で3〜4回の洗浄。
洗浄したプレートを60℃オーブンにおいて1〜2時間乾燥させる。
フィルタープレートの各ウェルへ70μlの Microscint 20 シンチレーション液を加えて、少なくとも30分のインキュベーションの後で、Perkinelmer マイクロプレートシンチレーションカウンターにおいて放射活性カウントを測定する。
表II
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害のIC50の決定:
SYKキナーゼアッセイは、96ウェルプレートフォーマットへ適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、96ウェルフォーマットにおいて、10の半対数希釈液と40μLの反応容量を表す8つの試料でのIC50決定のために実施する。本アッセイは、天然に存在するホスホアクセプタコンセンサス配列に由来する、N末端ビオチニル化ペプチド基質(ビオチン−11aa DY*E)への放射標識33P−γATPの取込みを測定する。EDTAでの反応の停止とストレプタビジンコート化ビーズの添加によりリン酸化産物を検出した。代表的な結果は、上記の表IIにある。
ストレプタビジンコート化ビーズ:ストレプタビジン Sepharose TM,50mM EDTA/PBS希釈液(1:100)中の懸濁液(5.0mL)(アマーシャム、カタログ番号:17−5113−01)。
酵素:SYK RPA精製、脾臓チロシンキナーゼの末端切断構築体、aa360〜635、ストック溶液:1mg/mL、MW:31.2KDa、最終濃度:0.0005μM。
緩衝液:HEPES:2−ヒドロキシエチルピペラジン−2−エタンスルホン酸(シグマ、カタログ番号:H−3375)、最終濃度:50mM HEPES(pH7.5)。
EDTA:EDTAストック溶液、500mM(ギブコ、カタログ番号:15575−038)、最終濃度:0.1mM。
MgCl2x6H2O:メルク、カタログ番号:105833.1000、最終濃度:10mM。
実験法:
40μL容量において、26μLのADB希釈、精製組換えヒトSYK360−635[0.5nM]を10X濃度の試験化合物(通常、10% DMSO中100μM〜0.003μM)の4μLと混合して、この混合物を室温で10分間インキュベートした。
阻害(%)=100/(1+(IC50/阻害剤濃度)n)
XLfitソフトウェア(ID Business Solution 社、サリー州ギルフォード、イギリス)での非線形曲線適合を使用して、IC50を計算した。
Claims (27)
- 式I
R1は、H又はOHであり;
R2は、それぞれ1以上のR2’で置換されていてもよい、フェニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり;
それぞれのR2’は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、低級シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(=O)R3、又はS(=O)2R3であり;
それぞれのR3は、独立して、OH、シクロアルキル、又は低級アルキルであり;
Qは、Q2、Q3、又はQ4であり;
Q2は、1以上のQ2aで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり;
Q2aは、Q2b又はQ2cであり;
Q2bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−CN、−SCH3、−S(O)2CH3、又は−S(=O)CH3であり;
Q2cは、Q2d又はQ2eである;
又は2つのQ2aは、一緒になって、1以上のQ2b又はQ2cで置換されていてもよい二環式の環系を形成し;
Q2dは、−O(Q2e)、−S(=O)2(Q2e)、−C(=O)N(Q2e)2、−S(O)2(Q2e)、−C(=O)(Q2e)、−C(=O)O(Q2e)、−N(Q2e)C(=O)(Q2e)、−N(Q2e)C(=O)O(Q2e)、又は−N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2であり;
それぞれのQ2eは、独立して、H又はQ2e’であり;
それぞれのQ2e’は、独立して、1以上のQ2fで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q2fは、Q2g又はQ2hであり;
Q2gは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−C(=O)(Q2h)であり;
Q2hは、1以上のQ2iで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q2iは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q3は、−O−Q3a、−S−Q3a、−C(=O)(Q3a)、−O(CH2)mC(=O)(Q3a)、−S(=O)(Q3a)、−S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)2、−N(Q3a)S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)C(=O)(Q3a)、−C(=O)N(Q3a)2、N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2、又は−N(Q3a)(CH2)mC(=O)N(Q3a)2であり;
それぞれのQ3aは、独立して、Q3b又はQ3cであり;
mは、0、1、又は2であり;
Q3bは、Hであり;
Q3cは、1以上のQ3dで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
それぞれのQ3dは、独立して、Q3e又はQ3fであり;
Q3eは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Q3fは、1以上のQ3gで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである;
又は2つのQ3fは、一緒に、1以上のQ3gで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを形成し;
それぞれのQ3gは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、アミド、又は低級アルコキシであり;
Q4は、Q4a又はQ4bであり;
Q4aは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり;
Q4bは、1以上のQ4cで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり;
Q4cは、Q4d又はQ4eであり;
それぞれのQ4dは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり;
それぞれのQ4eは、独立して、1以上のQ4fで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そして
それぞれのQ4fは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R1が、H又はOHであり;
R2は、それぞれ1以上のR2’で置換されていてもよい、フェニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり;
それぞれのR2’は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(=O)R3、又はS(=O)2R3であり;
それぞれのR3は、独立して、OH又は低級アルキルであり;
Qは、Q2、Q3、又はQ4であり;
Q2は、1以上のQ2aで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり;
Q2aは、Q2b又はQ2cであり;
Q2bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−CN、−SCH3、−S(O)2CH3、又は−S(=O)CH3であり;
Q2cは、Q2d又はQ2eである;
又は2つのQ2aは、一緒になって、1以上のQ2b又はQ2cで置換されていてもよい二環式の環系を形成し;
Q2dは、−O(Q2e)、−S(=O)2(Q2e)、−C(=O)N(Q2e)2、−S(O)2(Q2e)、−C(=O)(Q2e)、−C(=O)O(Q2e)、−N(Q2e)C(=O)(Q2e)、−N(Q2e)C(=O)O(Q2e)、又は−N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2であり;
それぞれのQ2eは、独立して、H又はQ2e’であり;
それぞれのQ2e’は、独立して、1以上のQ2fで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q2fは、Q2g又はQ2hであり;
Q2gは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−C(=O)(Q2h)であり;
Q2hは、1以上のQ2iで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そして
Q2iは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q3は、−O−Q3a、−S−Q3a、−C(=O)(Q3a)、−O(CH2)mC(=O)(Q3a)、−S(=O)(Q3a)、−S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)2、−N(Q3a)S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)C(=O)(Q3a)、−C(=O)N(Q3a)2、N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2、又は−N(Q3a)(CH2)mC(=O)N(Q3a)2であり;
それぞれのQ3aは、独立して、Q3b又はQ3cであり;
mは、0、1、又は2であり;
Q3bは、Hであり;
Q3cは、1以上のQ3dで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そして
それぞれのQ3dは、独立して、Q3e又はQ3fであり;
Q3eは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Q3fは、1以上のQ3gで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そして
それぞれのQ3gは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q4は、Q4a又はQ4bであり;
Q4aは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり;
Q4bは、1以上のQ4cで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり;
Q4cは、Q4d又はQ4eであり;
それぞれのQ4dは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり;
それぞれのQ4eは、独立して、1以上のQ4fで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
それぞれのQ4fは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである、請求項1の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R1がHである、請求項1又は2のいずれかの化合物。
- Qが、それぞれ1以上のQ2aで置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、1以上のQ2aで置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、1以上のQ2aで置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、それぞれ1以上のR2’で置換されていてもよいフェニル又はヘテロシクロアルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、1以上のR2’で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、1以上のR2’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、それぞれ1以上のR2’で置換されていてもよいヘテロアリール又はシクロアルキルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、1以上のR2’で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、1以上のR2’で置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R2’がC(=O)R4又はS(=O)2R4であって、R4は低級アルキルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R2’がC(=O)R4であって、R4は低級アルキルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R2’がS(=O)2R4であって、R4は低級アルキルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(4−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2,2−ジメチル−シクロペンチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(5−シアノ−2−メチル−フェニル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((トランス)−2−ヒドロキシ−2−メチル−シクロペンチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロペンチル]−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロブチル]−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((3R,4S)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(4,4−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−シクロプロパンカルボニル−シクロペンチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロペンチルアミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((シス)−2−シアノ−シクロペンチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−シアノメチル−シクロペンチル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−エタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸[1−(プロパン−2−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((S)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸((R)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2,2−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
2−フェノキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−メタンスルホニル−4,4−ジメチル−ピペリジン−3−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−アセチル−ピロリジン−3−イル)−アミド;
2−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−アミド;
2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(2,2−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
2−((R)−3−アセチルアミノ−インダン−5−イルオキシ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸シクロヘキシルアミド;及び
2−((R)−3−アセチルアミノ−インダン−5−イルオキシ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−アミド
からなる群より選択される化合物。 - 炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ請求項1〜16のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
- 化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、請求項17の方法。
- 関節リウマチを治療することを必要とする患者へ請求項1〜16のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
- 喘息を治療することを必要とする患者へ請求項1〜16のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
- 狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ請求項1〜16のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項の化合物を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。
- 化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、請求項22の医薬組成物。
- 炎症又は自己免疫状態の治療における使用のための、請求項1〜16のいずれか1項の化合物。
- 請求項18、21、又は23に言及される状態のいずれか1つの治療における使用のための、請求項1〜16のいずれか1項の化合物。
- 炎症障害又は自己免疫障害の治療用医薬品の製造における、請求項1〜16のいずれか1項の化合物の使用。
- 本明細書の上記に記載のような発明。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021505654A (ja) * | 2017-12-04 | 2021-02-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | B型肝炎ウイルス(HBV)感染の処置のためのcccDNA阻害剤としてのピロロ[2,3−b]ピラジン化合物 |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2016141566A (ru) | 2008-12-19 | 2018-12-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Производные пиразина, используемые в качестве ингибиторов киназы atr |
AU2011253021A1 (en) | 2010-05-12 | 2012-11-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2 -aminopyridine derivatives useful as inhibitors of ATR kinase |
JP2013526539A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用なピラジン |
EP2568984A1 (en) | 2010-05-12 | 2013-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
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AU2012240030A1 (en) | 2011-04-05 | 2013-10-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of TRA kinase |
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US9096602B2 (en) | 2011-06-22 | 2015-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrrolo[2,3-B]pyrazines as ATR kinase inhibitors |
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RU2018147217A (ru) | 2011-09-30 | 2019-01-18 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr |
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EP2802567B1 (en) | 2012-01-10 | 2017-03-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors |
NZ720511A (en) | 2012-04-05 | 2016-12-23 | Vertex Pharma | Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof |
EP2904406B1 (en) | 2012-10-04 | 2018-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage |
US8912198B2 (en) | 2012-10-16 | 2014-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
TR201807740T4 (tr) | 2012-12-07 | 2018-06-21 | Vertex Pharma | ATR kinaz inhibitörü olarak 2-amino-6-fluoro-n-(5-fluoro-4-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-karbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-karboksamid. |
US9663519B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
RU2681849C2 (ru) * | 2013-06-05 | 2019-03-13 | Си энд Си РИСЕРЧ ЛЭБОРЕТРИЗ | Гетероциклические производные и их применение |
SG11201604519PA (en) | 2013-12-06 | 2016-07-28 | Vertex Pharma | 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof |
WO2015187451A1 (en) | 2014-06-05 | 2015-12-10 | Vertex Pharmacetucals Incorporated | Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof |
LT3157566T (lt) | 2014-06-17 | 2019-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Vėžio gydymo būdas, panaudojant chk1 ir atr inhibitorių derinį |
CN105777756B (zh) * | 2014-07-02 | 2019-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
CN106336413B (zh) * | 2015-07-09 | 2021-04-20 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为jak抑制剂的化合物及其用途 |
JP7187308B2 (ja) | 2015-09-30 | 2022-12-12 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Dna損傷剤とatr阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法 |
US20170100396A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine derivatives for use in the treatment, amelioration or prevention of influenza |
EP3454862A4 (en) | 2016-05-10 | 2020-02-12 | C4 Therapeutics, Inc. | SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
WO2020092015A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | University Of Rochester | Therapeutic mitigation of epithelial infection |
BR112021018168B1 (pt) | 2019-03-21 | 2023-11-28 | Onxeo | Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer |
AU2020378630A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-05-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
BR112022011838A2 (pt) | 2019-12-20 | 2022-08-30 | Pfizer | Derivados de benzimidazol |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009106441A1 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2009106444A1 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2009106443A1 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2009106442A1 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2009106445A1 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2011117160A1 (en) * | 2010-03-22 | 2011-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine derivatives and their use as jak and syk inhibitors |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP1917A (en) | 1999-12-24 | 2008-11-12 | Aventis Pharma Ltd | Azaindoles |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
US7534800B2 (en) | 2002-03-28 | 2009-05-19 | Eisai R & D Development Co., Ltd. | 7-azaindoles as inhibitors of c-Jun N-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders |
CN1925855B (zh) * | 2003-12-19 | 2010-06-16 | 普莱希科公司 | 开发Ret调节剂的化合物和方法 |
US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
EP2251341A1 (en) | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
CA2636189A1 (en) | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases |
CL2007002617A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-05-16 | Sanofi Aventis | Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto. |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
PE20121126A1 (es) | 2006-12-21 | 2012-08-24 | Plexxikon Inc | Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa |
MX2009007426A (es) | 2007-01-12 | 2009-07-17 | Astellas Pharma Inc | Compuesto de piridina condensado. |
MX2009012525A (es) | 2007-05-25 | 2009-12-09 | Elan Pharm Inc | Pirazol-pirrolidinas como inhibidores de gamma secretasa. |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009106441A1 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2009106444A1 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2009106443A1 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2009106442A1 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2009106445A1 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2011117160A1 (en) * | 2010-03-22 | 2011-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine derivatives and their use as jak and syk inhibitors |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021505654A (ja) * | 2017-12-04 | 2021-02-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | B型肝炎ウイルス(HBV)感染の処置のためのcccDNA阻害剤としてのピロロ[2,3−b]ピラジン化合物 |
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