JP2013526539A - Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用なピラジン - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害、および状態を治療する方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は式ＩＩ（式（ＩＩ）において、可変基は、本明細書で定義されるとおりである）を有する。

Description

（発明の背景）
ＡＴＲ（「ＡＴＭおよびＲａｄ３関連」）キナーゼは、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答に関与するタンパク質キナーゼである。ＡＴＲキナーゼは、ＡＴＭ（「血管拡張性失調症変異」）キナーゼおよび多くの他のタンパク質と作用し、通常ＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と称されるＤＮＡ損傷に対する細胞の応答を調節する。ＤＤＲは、細胞周期チェックポイントを活性化させることにより、ＤＮＡ修復を活性化させ、生存を促進し、細胞周期進行を遅らせ、これにより修復の時間を与える。ＤＤＲがないと、細胞はＤＮＡ損傷に対していっそう感受性であり、ＤＮＡ複製などの内因性細胞過程または癌治療に通常使用される外因性ＤＮＡ損傷因子により誘発されるＤＮＡ損傷から容易に死亡する。
健康な細胞は、ＤＤＲキナーゼＡＴＲを含むＤＮＡ修復のための多数の種々のタンパク質に依存し得る。一部の場合には、これらのタンパク質は、機能的に冗長なＤＮＡ修復過程を活性化させることにより互いに代償し得る。一方、多くの癌細胞は、それらのＤＮＡ修復過程、例えば、ＡＴＭ信号伝達の一部に欠陥を持ち、したがって、ＡＴＲを含む、それらの残存する無傷のＤＮＡ修復タンパク質に、より大きい依存性を示す。
さらに、多くの癌細胞は、活性化腫瘍遺伝子を発現するかまたは主要な腫瘍抑制因子を欠き、これにより、これらの癌細胞をＤＮＡ複製の無調節段階に陥りやすくさせることができ、そして次にＤＮＡ損傷を引き起こす。ＡＴＲは、破壊されたＤＮＡ複製への応答におけるＤＤＲの重要な要素として関連づけられてきた。結果として、これらの癌細胞は、健康な細胞より生存のためのＡＴＲ活性により依存している。したがって、ＡＴＲ阻害剤は、単独でまたはＤＮＡ損傷因子と組み合わせて用いられて、癌治療に有用であり得るが、その理由は、それらが健康な正常細胞における細胞生存より、多くの癌細胞における細胞生存にとって重要であるＤＮＡ修復機構を停止させるからである。
実際、ＡＴＲ機能の崩壊（例えば、遺伝子欠失による）は、ＤＮＡ損傷因子の非存在下と存在下の両方において、癌細胞死を促進させることが示されている。これは、ＡＴＲ阻害剤が、単剤としておよび放射線療法または遺伝毒性化学療法に対する強力な増感剤として有効であり得ること示唆している。
ＡＴＲペプチドは、文献で公知の様々な方法によって発現させ、単離することができる（例えば、非特許文献１を参照されたい；また非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４も参照されたい）。
これらの理由のために、単独の薬剤としてまたは放射線療法もしくは遺伝毒性化学療法との併用療法として、癌の治療のための強力で選択的なＡＴＲ阻害剤の開発の必要性がある。
Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、ＰＮＡＳ ９９：１０巻、６６７３〜６６７８頁、２００２年５月１４日 Ｋｕｍａｇａｉら、Ｃｅｌｌ、１２４巻、９４３〜９５５頁、２００６年３月１０日 Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年２月、１２９２〜１３００頁 Ｈａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９年、１８巻、６７０７〜６７１３頁
（発明の概要）
本発明は、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピラジンおよびピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害および状態を治療する方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。これらの化合物は、単剤として癌を治療する予想外の能力を有している。これらの化合物は、シスプラチンなどの他の抗癌剤との併用で驚くべき相乗効果も示す。
（発明の詳細な説明）
本発明の一態様では、式ＩＩ：
Figure 2013526539
 の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＲ’＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ’、ＮＲ’ＣＯまたは−ＣＯ−であり、
各Ｒ’は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１の前記単環式または二環式環は１〜５個のＪ１基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜１０脂肪族（前記Ｃ１〜１０脂肪族の最大で２個のメチレン単位は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ’）で必要に応じて置き換えられている）；窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Ｒ２は１〜５個のＪ２で必要に応じて置換されており、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり、
Ｖは、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは１〜６個のＪＶで必要に応じて置換されており、
Ｖ２は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖ２は１〜６個のＪＶ２で必要に応じて置換されており、
ｍは０または１であり、
ＪＶおよびＪＶ２はそれぞれ独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ１〜４脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Ｑ３は１〜５個のＪＱ３で必要に応じて置換されており、
ＪＱ３は独立してハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは０または１であり、
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘは、１〜４個のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ１〜４脂肪族は１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で必要に応じて置換されており、
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
各ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで必要に応じて置換されている）
が提供される。
本発明の別の態様は、式ＩＩ’：
Figure 2013526539
 の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＲ’＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ’、ＮＲ’ＣＯまたは−ＣＯ−であり、
各Ｒ’は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１の前記単環式または二環式環は１〜５個のＪ１基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜１０脂肪族（ここで、前記鎖の最大で２個のメチレン単位は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ’）で必要に応じて置き換えられている）；窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Ｒ２は１〜５個のＪ２で必要に応じて置換されており、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり、
Ｖは、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは１〜６個のＪＶで必要に応じて置換されており、
Ｖ２は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖ２は１〜６個のＪＶ２で必要に応じて置換されており、
ｍは０または１であり、
Ｑ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Ｑ３は１〜５個のＪＱ３で必要に応じて置換されており、
ＪＱ３は独立してハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは０または１であり、
ＸはＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘは、１〜４個のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ１〜４脂肪族は１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で必要に応じて置換されており、
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
各ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されている）
が提供される。
一部の実施形態では、ｎは０である。
一部の実施形態では、Ｒ１はイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルである。他の実施形態では、Ｒ１はベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１はベンゾイミダゾリルまたはオキサジアゾリルである。
一部の実施形態では、Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−または−ＣＯ−である。他の実施形態では、Ｌ２はアルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ’）で必要に応じて置き換えられる。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族（この脂肪族において、０〜２個のメチレン単位がＯ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）またはＮＨで必要に応じて置き換えられている）であり、Ｊ２はＣＮまたはＶ−Ｒであり、ＶはＣＯ、ＣＯＮＨまたはＳＯ２であり、ＲはＣ１〜４アルキルである。他の実施形態では、Ｊ２はハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）またはＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２はＪ２と一緒に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３またはＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２である。
別の実施形態では、Ｊ２は単環式環である。一部の実施形態では、Ｊ２は３〜６員のシクロアルキル環；フェニル；０〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環または０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の非芳香環である。他の実施形態では、Ｊ２はＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルである。さらに他の実施形態では、Ｊ２はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、フラニルまたはピリジルである。一部の実施形態では、Ｒ２はＪ２と一緒に、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル）；−（Ｃ１〜４アルキル）−フェニルまたは−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール）である。他の実施形態では、Ｒ２はＪ２と一緒に、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（シクロペンチル）、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−（フェニル）、−ＣＨ２（チオモルホリニル）、ＣＨ２ＣＨ２（ピペリジニル）、ＣＨ２（テトラヒドロフラニル）、ＣＨ２（フラニル）、ＣＨ２（ピリジニル）、ＣＨ２ＣＨ２ピロリジニルまたはＣＨ２ＣＨ２（フェニル）であり、前記フェニルはハロ、メトキシで必要に応じて置換されており、前記チオモルホリニルは＝Ｏで必要に応じて置換されている。
別の実施形態では、Ｒ２は単環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２は０〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環または０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の非芳香環である。他の実施形態では、Ｒ２はフェニル、ピリジニル、フラニル、３〜６員のシクロアルキル環、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロフラニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜６脂肪族またはＣＮである。
別の実施形態は、ｎが１である化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｒ１はフェニルである。他の実施形態では、Ｊ１は−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３である。一部の実施形態では、ｍは１である。他の実施形態では、Ｖ２は−Ｏ−、−ＮＨ−またはＳである。一部の実施形態では、Ｑ３はフェニルまたはピリジニルである。さらに他の実施形態では、ＪＱ３は４−メチルピペラジニル、ハロまたはＣ１〜４アルキルである。
一部の実施形態では、Ｊ１はＶ−Ｒである。一部の実施形態では、Ｊ２は−Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
別の実施形態は、
ｎが０であり、
Ｒ１が、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはトリアゾリルであり、
Ｌ２が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＲ’＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ’、ＮＲ’ＣＯまたは−ＣＯ−であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族（前記脂肪族において、０〜２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）またはＮＨで必要に応じて置き換えられている）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル）；−（Ｃ１〜４アルキル）−フェニル、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール）である、
化合物を提供する。
別の実施形態は、ｎが１であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｊ１が−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３である化合物を提供する。別の実施形態によれば、ｍは１であり、Ｖ２は−Ｏ−、−ＮＨ−またはＳであり、Ｑ３はフェニルまたはピリジニルである。
別の実施形態では、以下の表：
Figure 2013526539
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 からの化合物が提供される。
一部の実施形態では、その可変基は、上記表の化合物を含む開示化合物において示されているとおりである。
本発明の化合物は、本明細書で一般的に記載されるものを含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種でさらに例示される。本明細書で用いられる場合、特に断りのない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学的元素は、元素の周期律表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ（第７５版）に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．ＢおよびＭａｒｃｈ， Ｊ．編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、それらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で記載される場合、原子の特定の数値範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、または４個の原子を有し得る。
本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、本明細書で一般的に説明されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種で例示されるとおりの１種または複数種の置換基で必要に応じて置換され得る。「必要に応じて置換された」という表現は、「置換されたかもしくは非置換の」という表現と交換して用いられる。一般に、「必要に応じて」という用語が、前に置かれるか否かにかかわらず、「置換された」という用語は、所与の構造における水素ラジカルの特定の置換基のラジカルによる置き換えを指す。特に断りのない限り、必要に応じて置換された基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の群から選択される２個以上の置換基で置換することができ、該置換基は、あらゆる位置で同じかまたは異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは好ましくは、安定かまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。
特に断りのない限り、環の中心から引かれた結合で連結される置換基は、その置換基が環の任意の位置に結合できることを意味する。例えば、以下の例ｉでは、Ｊ１は、ピリジル環上の任意の位置に結合することができる。二環式環については、両方の環を通して引かれた結合は、その置換基が、二環式環の任意の位置から結合できることを示す。例えば、以下の例ｉｉでは、Ｊ１は、５員環に（例えば、窒素原子上に）、および６員環に結合することができる。
Figure 2013526539
 本明細書で用いられる場合、「安定な」という用語は、本明細書で開示される１つ以上の目的で、それらの生成、検出、回収、精製、および使用を可能にする条件下に置いた場合、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分または他の化学的反応性条件の非存在下、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保存される場合に、実質的に変化しないものである。
本明細書で用いられる場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または分子の残部への単一の結合点を有する１つもしくは複数の不飽和を含む、直鎖（すなわち、非分枝鎖）、分枝鎖、または環状の、置換されているかまたは非置換の炭化水素鎖を意味する。
特に断りのない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖または分枝鎖の、置換されているかまたは非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり得る。具体的な例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。脂肪族基は、環状基であっても、直鎖状または分枝鎖状基と環状基の組合せを有していてもよい。そうした脂肪族基の種類の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシルが含まれる。
「脂環式」（または「炭素環」もしくは「カルボシクリル」）という用語は、分子の残部への単一の結合点を有する、完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を指し、ここで、前記二環式環系における任意の個々の環は、３〜７員を有する。脂環式基の例には、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体的な例には、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、１つまたは複数の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である非芳香族の、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。一部の実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」基は、１つまたは複数の環員が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である、３から１４の環員を有し、系における各環は、３から７つの環員を含む。
複素環の例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。
環式基（例えば、脂環式および複素環）は、線状に縮合していても、架橋していても、スピロ環式であってもよい。
「ヘテロ原子」という用語は、１種または複数種の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。
本明細書で用いられる場合、「不飽和の」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。当業者に公知であるように、不飽和基は、部分的に不飽和または完全に不飽和であり得る。部分的不飽和基の例には、ブテン、シクロヘキセン、およびテトラヒドロピリジンが含まれるが、これらに限定されない。完全不飽和基は、芳香族、反芳香族、または非芳香族であり得る。完全不飽和基の例には、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、および１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」、または「チオアルキル」という用語は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して結合した、前に定義されたとおりのアルキル基を指す。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１個または複数のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語には、例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロアルキル基が含まれる。
「ハロゲン」、「ハロ」、および「ハラ（ｈａｌ）」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計５から１４個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を指し、系における少なくとも１つの環は芳香族であり、系における各環は３から７つの環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換して用いることができる。
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、合計で５から１４個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を指し、系における少なくとも１つの環は芳香族であり、系における少なくとも１つの環は、１個または複数のヘテロ原子を含み、系における各環は３から７個の環員を含む。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素環式芳香族」という用語と交換して用いることができる。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、２つの異なる形態間で平衡にある特定の種類のヘテロアリール環を含むことを理解すべきである。より具体的には、例えばヒドロピリジンおよびピリジノンなどの種（ならびにヒドロキシピリミジンおよびピリミジノンのような）は「ヘテロアリール」の定義に包含されることを意味するものとする。
Figure 2013526539
 本明細書で用いられる「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」という用語は交換可能であり、複数の反応性部位を有する化合物における１個または複数の所望の官能基を一時的に封鎖するために用いられる作用物質を指す。ある特定の実施形態では、保護基は、以下の特性の１つもしくは複数、または好ましくはすべてを有する：ａ）官能基に対して良好な収率で選択的に付加されて、保護された基質を与え、これは、ｂ）他の反応性部位の１つまたは複数で行われる反応に安定であり；ｃ）再生されて、脱保護された官能基を攻撃しない反応剤で良好な収率で選択的に除去可能である。当業者に理解されるように、一部の場合に、この反応剤は、化合物における他の反応性基を攻撃しない。他の場合に、この反応剤はまた、化合物における他の反応性基と反応し得る。保護基の例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９年（およびこの本の他の版）に詳述されている。本明細書で用いられる場合、「窒素保護基」という用語は、多官能性化合物における１個または複数の所望の窒素反応性部位を一時的に封鎖するために用いられる作用物質を指す。好ましい窒素保護基は、上記保護基について例示された特性も保有し、ある特定の例示的な窒素保護基は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．における、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９年の第７章にも詳述されている。
一部の実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で必要に応じて置き換えられる。このような原子または基の例には、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−が含まれるが、これらに限定されない。これらの原子または基は、より大きな基を形成するために組み合わせることができる。このようなより大きな基の例には、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−（ここで、Ｒは、例えば、ＨまたはＣ１〜６脂肪族である）が含まれるが、これらに限定されない。これらの基は、単結合、二重結合、または三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合できることが理解されるべきである。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している任意選択の置き換えの例（この場合は、窒素原子）は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３である。一部の場合に、特に終末端において、任意選択の置き換えは、三重結合を介して脂肪族基に結合することができる。この一例は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎである。この状況において、末端窒素は、別の原子に結合していないことが理解されるべきである。
「メチレン単位」という用語が分枝鎖状メチレン単位または置換されたメチレン単位を指すこともできることも理解すべきである。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ３）２］では、最初に挙げた「メチレン単位」を窒素原子（例えば、ＮＲ）で置き換えるとジメチルアミン［−Ｎ（ＣＨ３）２］がもたらされることになる。こうした場合、当業者は、窒素原子はそれと結合した追加の原子をもたず、この場合「ＮＲ」からの「Ｒ」は存在しないことを理解されよう。
特に断らない限り、この任意選択の置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。任意選択の置き換えは、鎖内および鎖のいずれかの末端の両方で、または鎖内もしくは鎖のいずれかの末端で、すなわち、結合点および終末端の両方で、または結合点もしくはさらに終末端でも行われ得る。２つの任意選択の置き換えは、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、分子鎖内で互いに隣接していてもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は、２個の窒素原子で必要に応じて置き換えられ、−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成し得る。任意選択の置き換えは、鎖中の炭素原子のすべてを完全に置き換え得る。例えば、Ｃ３脂肪族は、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−で必要に応じて置き換えられ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成し得る。
特に断らない限り、置き換えが終末端で行われる場合、その置き換え原子は、終末端上の水素原子に結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が、−Ｏ−で必要に応じて置き換えられる場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。末端原子が、遊離の原子価電子をまったく含まない場合、水素原子は、終末端で必要でないことが理解されるべきである（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）。
特に断らない限り、本明細書で表現される構造は、その構造の異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、および回転異性体）型すべてを含むことも意図される。例えば、それぞれの不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体は、本発明に含まれる。当業者に理解されるように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転できる。例えば、
Figure 2013526539
 として描かれた置換基は、
Figure 2013526539
 も表す。
したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、および回転異性体の混合物は、本発明の範囲内である。
特に断らない限り、本発明の化合物の互変異性体のすべては、本発明の範囲内である。
さらに、特に断らない限り、本明細書で表現される構造は、１種または複数種の、同位体富化された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、処理のために遊離の形態で、または適切な場合は、薬学的に許容される塩として存在し得る。
「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与した際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に供与することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩を意味する。本明細書で用いられる場合、「その阻害的に活性な代謝産物または残基」という用語は、その代謝産物または残基も、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤であることを意味する。
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書で組み込まれる、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９７年、６６巻、１〜１９頁に薬学的に許容される塩について詳細に記述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸、有機酸、無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。これらの塩は、本化合物の最終的な単離および精製の最中にインサイチュで調製され得る。酸付加塩は、１）その遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させ、２）このように形成された塩を単離することによって調製され得る。
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）もしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
塩基付加塩は、１）酸形態の精製化合物を適切な有機塩基または無機塩基と反応させ、２）そのようにして形成された塩を単離することによって調製され得る。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を、このような四級化により得ることができる。
さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合に、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンが含まれる。他の酸および塩基（それら自体は薬学的に許容されないが）は、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に用いることができる。
略語
以下の略語が用いられる：
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
１ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｒｔ 保持時間。
化合物の使用
本発明の一態様では、ＡＴＲキナーゼの阻害剤であり、したがって、ＡＴＲが、疾患、状態、または障害に関与している疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有用である化合物が提供される。
本発明の別の態様では、過剰または異常細胞増殖を特徴とする疾患、障害、および状態の治療に有用である化合物が提供される。このような疾患は、増殖性または過剰増殖性疾患を含む。増殖性および過剰増殖性疾患の例には、癌および骨髄増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、前記化合物は式ＩＩの化合物からなる群から選択される。「癌」という用語には、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｏｒ ｓｍａｌｌ ｉｎｓｔｅｓｔｉｎｅ）（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ ｂｏｗｅｌ ｏｒ ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸（ｃｏｌｏｎ−ｒｅｃｔｕｍ）、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピオ管（癌）、胸；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキンス病、非ホジキンスリンパ腫［悪性リンパ腫］毛髪様細胞、リンパ性障害；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｉｔｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫。
したがって、本明細書で与えられる「癌細胞」という用語は、上で特定された状態のいずれか１つを罹っている細胞を含む。一部の実施形態では、癌は、結腸直腸癌、甲状腺癌、または乳癌から選択される。
「骨髄増殖性障害」という用語には、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生症、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性肥満細胞疾患、および造血器障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）などの障害が含まれる。
薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、本明細書で特定される障害を治療または予防するための組成物に用いることもできる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される誘導体としても存在し得る。
「薬学的に許容される誘導体」は、必要としている患者に投与した際に、本明細書で別に記載されるとおりの化合物、またはその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる付加体または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、エステルおよびこのようなエステルの塩が含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与した際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩または他のその誘導体もしくは塩を意味する。特に好都合な誘導体またはプロドラッグは、親種に比べて、このような化合物が患者に投与される場合に本発明の化合物の生物学的利用能を増加させる（例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによって）か、または親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増強するものである。
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。
薬学的組成物
本発明は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用である化合物および組成物も提供する。
本発明の一態様は、本明細書で記載される化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。
本明細書で用いられる場合、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、所望される特定の剤形に適した溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などのすべてを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）には、薬学的に許容される組成物を製剤化において使用される種々の担体およびその調製のための公知技術が開示されている。例えば任意の望ましくない生物学的効果をもたらす、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することによって、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と配合禁忌である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあることが企図される。
薬学的に許容される担体として役立ち得る物質の一部の例には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムなど）、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（ココアバターおよび坐薬ワックスなど）；油（落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など）；グリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤が含まれるが、これらに限定されず、また、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も、製剤者の判断に従って本組成物中に存在してもよい。
併用療法
本発明の別の態様は、癌の治療を必要としている被験体において癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を投与する段階を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、本化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を逐次的にまたは共投与する段階を含む。
一部の実施形態では、前記追加の治療剤は抗癌剤である。他の実施形態では、前記追加の治療剤はＤＮＡ損傷因子である。さらに他の実施形態では、前記追加の治療剤は、放射線療法剤、化学療法剤、または放射線療法もしくは化学療法と併用して通常使用される他の作用物質、例えば、放射線増感剤および化学療法増感剤などから選択される。
当業者に公知であるように、放射線増感剤は、放射線療法と併用して使用され得る作用物質である。放射線増感剤は、限定されるものではないが、癌細胞を放射線療法に対してより感受性にさせること、放射線療法と相乗効果で働いて、改善された相乗効果を与えること、放射線療法と加算的に作用すること、または周囲の健康な細胞を放射線療法で引き起こされる損傷から保護することを含む様々な異なる仕方で働く。同様に、化学療法増感剤は、化学療法と併用して使用され得る作用物質である。同様に、化学療法増感剤は、限定されるものではないが、癌細胞を化学療法に対してより感受性にさせること、化学療法と相乗効果で働いて、改善された相乗効果を与えること、化学療法に対して加算的に作用すること、または健康な細胞を化学療法で引き起こされる損傷から保護することを含む様々な異なる仕方で働く。
本発明の化合物と併せて使用され得るＤＮＡ損傷因子の例には、白金酸塩剤（Ｐｌａｔｉｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えば、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体；トポＩ阻害剤、例えば、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体；代謝拮抗物質、例えば、葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質）；プリン拮抗剤およびピリミジン拮抗剤（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物質）；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロールエタミン、イホスファミドおよび関連物質）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質、例えば、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレプトマイセスファミリー（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外線が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の発明作用物質と併用して使用され得る他の療法または抗癌剤には、外科的処置、放射線療法（ほんの数例において、数例を挙げると、ガンマ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身放射性同位体）、内分泌療法、生物学的反応修飾物質（数例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、発熱療法および凍結療法、任意の有害事象を軽減する作用物質（例えば、制吐剤）、ならびに他の認可化学療法薬物（本明細書で記載されるＤＮＡ損傷因子、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタクセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、グリベック（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。
本発明の化合物はまた、以下の治療剤を併用する癌の治療において有用であり得る：アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベバクチマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静脈用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口用（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０インプラント付カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキンディフチトクス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ＥｌｌｉｏｔｔのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、エトポシドホスフェート（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスウリジン（動脈内用）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ナンドロロンフェンプロピオネート（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
最新の癌療法の総合的な検討には、それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡ承認の腫瘍学薬剤の一覧、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年を参照されたい。
被験体への投与のための組成物
ＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与のために、薬学的組成物へと製剤化され得る。本明細書で記載される疾患または状態を治療または予防するのに有効な量のＡＴＲ阻害剤、および薬学的に許容される担体を含むこれらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。
治療に必要な化合物の正確な量は、被験体の種、年齢、および全般的な状態、感染の重症度、特定の作用物質、その投与方式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は好ましくは、投与の容易性および投薬量の均一性のために、投薬量単位の形態に製剤化される。本明細書で用いられる「投薬量単位の形態」という表現は、治療される患者に適した作用物質の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の総一日使用は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医師により決定される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効な用量レベルは、治療される障害およびその障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成；患者の年齢、体重、全般的健康、性および食事；投与時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の***率；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
一部の実施形態では、これらの組成物は、１種または複数種の追加の治療剤を必要に応じてさらに含む。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を治療するために、本発明の化合物と組み合わせることができる。これらの組成物が組み合わせることができる公知の作用物質の例は、「併用療法」のセクションにて上記の通り列挙されており、また本明細書全体を通して記載される。一部の実施形態では、組み合わせた調製物の同時使用、別個での使用、または逐次使用が提供される。
投与方式および剤形
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療される感染の重症度に依存して、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または点滴剤によってのように）、頬側（経口または鼻腔スプレーとして）などで投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり被験体の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重から約２５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与され得る。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。本活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、プロピレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤なども含まれ得る。
注射調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術によって製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させ得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を取り込むことによって滅菌され得る。
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋内注射からの本化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水難溶性の結晶性または非晶質の物質の液体懸濁液を使用することによって行われ得る。次いで、本化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、そして次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、本化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコシドなどの生分解性ポリマー中に本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。化合物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するマイクロエマルションまたはリポソーム中に本化合物を捕捉させることによっても調製される。
直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解して本活性化合物を放出する坐薬ワックスと混合することにより調製され得る坐薬である。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、本活性化合物は、少なくとも１種の不活性の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、およびｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質充填（ｓｏｆｔ−ｆｉｌｌｅｄ）および硬質充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらは、乳白剤を必要に応じて含有し得、また、腸管の特定の部分のみでまたは優先的にその部分で、必要に応じて遅延様式で、本活性成分（複数可）を放出する組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質充填および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。
本活性化合物は、１種または複数種の上記賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形では、本活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣例と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、乳白剤を必要に応じて含有し得、また、腸管の特定の部分のみでまたは優先的にその部分で、必要に応じて遅延様式で、本活性成分（複数可）を放出する組成のものであり得る。用いることのできる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。本活性成分は、薬学的に許容される担体、および必要に応じて任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼液も、本発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明では、身体への化合物の制御された送達をもたらすという追加の利点を有する経皮パッチの使用が企図される。このような剤形は、本化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を横断する本化合物のフラックスを増加させるために用いられ得る。その速度は、速度制御膜を与えるかまたは本化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより制御され得る。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーで、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、膣にまたは包埋貯蔵器を介して投与され得る。本明細書で用いられる「非経口の」という用語には、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝内、病変内および頭蓋内の注射または輸液技術が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。
本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来通りに用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めて、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンで、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、またはエマルションおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤において通常用いられる同様の分散剤も含有し得る。他の通常用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に通常用いられる他の乳化剤または生物学的利用能増強剤も、製剤目的で使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または液剤を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用するための錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセル剤の形態での経口投与をするために、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、本活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と混合される。必要に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤も添加され得る。
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与するための坐薬の形態で投与され得る。これらは、本剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含めて、局所適用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所投与され得る。適当な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐薬製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用され得る。
局所適用するために、本薬学的組成物は、１種または複数種の担体に懸濁または溶解させた本活性成分を含有する適当な軟膏で製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、本薬学的組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた本活性成分を含有する適当なローションまたはクリームに製剤化され得る。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。
眼科的使用のために、本薬学的組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と一緒にまたはそれ無しで、等張性のｐＨ調整滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、等張性のｐＨ調整滅菌食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼科的使用のために、本薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。
本発明の薬学的組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。このような組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中溶液として調製され得る。
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わされ得るタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、治療される宿主、特定の投与方法に依存して変わる。好ましくは、本組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤がこれらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
任意の特定の患者のための特定の投薬量および治療計画は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性、食事、投与時間、***率、薬物組合せ、および治療する医師の判断ならびに治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存する。阻害剤の量は、本組成物中の特定の化合物にも依存する。
別の薬剤と一緒の投与
治療または予防される特定のタンパク質キナーゼ媒介状態に依存して、その状態を治療または予防するために通常投与される追加の薬剤が、本発明の化合物と一緒に投与され得る。
追加の薬剤は、多剤投与計画の一部として、本タンパク質キナーゼ阻害剤含有化合物または組成物と別個に投与され得る。あるいは、そういった追加の薬剤は、単一組成物中のタンパク質キナーゼ阻害剤と一緒に混合された単一剤形の一部であり得る。
本発明の別の態様は、癌の治療を必要としている被験体の癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および抗癌剤を逐次的に投与するかまたは共投与する段階を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記抗癌剤は、白金酸塩剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンおよび他の誘導体；トポＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体；代謝拮抗物質、例えば、葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質）；プリンファミリー（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリンおよび関連物質）；ピリミジンファミリー（シタラビン、ゲンシタビン、５−フルオロウラシルおよび関連物質）；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロールエタミン、イホスファミドおよび関連物質）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質、例えば、ヒドロキシ尿素；アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレプトマイセスファミリー（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外線から選択される。
生物学的試料
ＡＴＲキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、生物学的試料にも有用である。本発明の一態様は、生物学的試料におけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害に関し、この方法は、前記生物学的試料を本明細書で記載される化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる段階を含む。本明細書で用いられる場合、「生物学的試料」という用語は、限定なしに、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、***、涙、もしくは他の体液、またはこれらの抽出物を含めて、インビトロまたはエクスビボの試料を意味する。「本明細書で記載される化合物」という用語は、式ＩＩの化合物を含む。
生物学的試料におけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的に有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、および生物学的試料の保存が含まれるが、これらに限定されない。
タンパク質キナーゼの研究
本発明の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの研究；このようなタンパク質キナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。このような使用の例には、酵素アッセイおよび細胞系アッセイなどの生物学的アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
タンパク質キナーゼ阻害剤としての本化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株でアッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化キナーゼのキナーゼ活性またはＡＴＰ合成酵素活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。代わりのインビトロアッセイは、阻害剤がタンパク質キナーゼに結合する能力を定量し、結合前に阻害剤を放射性標識化し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、または新規の阻害剤が公知の放射性リガンドに結合したキナーゼと一緒にインキュベートされる場合、競争実験を行うことによって測定され得る。ＡＴＲの阻害剤として本発明で用いられる化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例で示される。
本発明の別の態様では、本明細書で記載される化合物をＡＴＲキナーゼと接触させることにより酵素活性を調節するための方法が提供される。
治療の方法
一態様では、本発明では、ＡＴＲキナーゼが疾患状態に関与している疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、本発明では、酵素活性の阻害が疾患の治療に関与しているＡＴＲキナーゼ疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、本発明では、ＡＴＲキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物で、疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、ＡＴＲキナーゼの酵素活性をＡＴＲキナーゼ阻害剤で阻害することによりキナーゼ疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。
本発明の一態様は、患者におけるＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法であって、患者に本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する段階を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、増殖性および過剰増殖性疾患、例えば、癌から選択される状態を治療または予防するために使用される。
本発明の別の態様では、増殖性または過剰増殖性疾患を治療もしくは予防するか、またはその重症度を軽減するための方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要としている被験体に投与する段階を含む方法が提供される。一部の実施形態では、前記被験体は患者である。本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は、動物、好ましくはヒトを意味する。
一部の実施形態では、前記方法は、癌を治療または予防するために使用される。一部の実施形態では、前記方法は、固形腫瘍を伴うある種の癌を治療または予防するために使用される。さらに別の実施形態では、前記癌は、以下の癌から選択される：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｏｒ ｓｍａｌｌ ｉｎｓｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ ｂｏｗｅｌ ｏｒ ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸（ｃｏｌｏｎ−ｒｅｃｔｕｍ）、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫 脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、***；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｉｔｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫。
一部の実施形態では、癌は、本明細書で記載される癌から選択される。一部の実施形態では、前記癌は、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、または脳腫瘍（ｂｒａｉｎ ｃａｎｃｅｒ）である。
ある特定の実施形態では、本化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、前記疾患を治療するのに有効な量である。本発明の方法によって、本化合物および組成物は、前記疾患を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与され得る。
一態様では、患者におけるＡＴＲを阻害するための方法であって、本明細書で記載されるとおりの、本明細書で記載される化合物を投与する段階を含む方法が提供される。別の実施形態では、癌を治療する方法であって、前記可変基は本明細書で定義されるとおりである本明細書で記載される化合物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子から選択される追加の治療剤を前記患者に投与する段階を含み；ここで、前記追加の治療剤は、治療される疾患に適切であり、前記追加の治療剤は、単一剤形として前記化合物と一緒にまたは複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される。
一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質または抗生物質から選択される。他の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される。
白金酸塩剤の例には、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体が含まれる。他の白金酸塩剤には、ロバプラチン、およびトリプラチンが含まれる。他の白金酸塩剤には、テトラニトレート、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンが含まれる。
トポＩ阻害剤の例には、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体が含まれる。他のトポＩ阻害剤にはベロテカンが含まれる。
トポＩＩ阻害剤の例には、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドが含まれる。
代謝拮抗物質の例には、葉酸ファミリー、プリンファミリー（プリンアンタゴニスト）、またはピリミジンファミリー（ピリミジンアンタゴニスト）のメンバーが含まれる。葉酸ファミリーの例は、メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質が含まれ、プリンファミリーの例には、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、および関連物質が含まれ、ピリミジンファミリーの例には、シタラビン、ゲンシタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物質が含まれる。
代謝拮抗物質の一部の他の具体例には、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素が含まれる。
アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジンおよびアジリジンが含まれる。ナイトロジェンマスタードの例には、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシルおよび関連物質が含まれ、ニトロソ尿素の例には、カルムスチンが含まれ、トリアゼンの例には、ダカルバジンおよびテモゾロミドが含まれ、アルキルスルホネートの例には、ブスルファンが含まれる。
アルキル化剤の他の具体例には、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンが含まれる。
抗生物質の例には、マイトマイシン、ヒドロキシ尿素；アントラサイクリン、アントラセンジオン、ストレプトマイセスファミリーが含まれる。アントラサイクリンの例には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体が含まれ、アントラセンジオンの例には、ミトキサントロンおよび関連物質が含まれ、ストレプトマイセスファミリーの例には、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、およびアクチノマイシンが含まれる。
ある特定の実施形態では、前記白金酸塩剤は、シスプラチンまたはオキサリプラチンであり、前記トポＩ阻害剤はカンプトテシンであり、前記トポＩＩ阻害剤はエトポシドであり、前記抗生物質はマイトマイシンである。他の実施形態では、前記白金酸塩剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤は、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、葉酸ファミリー、プリンファミリー、またはピリミジンファミリーのメンバーから選択され、前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される。
別の実施形態では、癌細胞における細胞死を促進する方法であって、本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。
さらに別の実施形態では、癌細胞におけるＤＮＡ損傷の細胞修復を予防する方法であって、本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。さらに別の実施形態では、癌細胞におけるＤＮＡ損傷によって引き起こされる細胞修復を予防する方法であって、式ＩＩの化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。
別の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子に対して細胞を感作させる方法であって、本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。
一部の実施形態では、該方法は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠陥を有する癌細胞に対して使用される。一部の実施形態では、前記欠陥は、以下の１種または複数種の変化した発現または活性である：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸ。別の実施形態では、該細胞は、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である。一部の実施形態では、前記癌細胞は、以下の１種または複数種の変化した発現または活性を有する：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂ。
さらに別の実施形態では、放射線増感剤または化学療法増感剤としての本明細書で記載される化合物の使用が提供される。
さらに他の実施形態では、癌を治療するための単一の薬剤（単独療法）としての式ＩＩの化合物の使用が提供される。一部の実施形態では、式ＩＩの化合物は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を持つ癌を有する患者を治療するために使用される。他の実施形態では、前記欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または損失である。
スキーム
本開示の化合物は、一般に当業者に公知の工程を用いて本明細書に照らして調製することができる。これらの化合物は、これらに限定されないが、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含む公知の方法で分析することができる。以下に示すのは、本開示の化合物の調製の仕方を概略的に例示する一連の一般的スキームである。
Figure 2013526539
 スキームＡは式ＩＩの化合物を作製するための一般的方法を表す。化合物Ａを、これらに限定されないが、Ｎ−ブロモスクシンイミドでの処理などの当業者に公知の標準的な条件下で臭素化して式Ａ−ｉの化合物を得る。次いでこれらの化合物を、これらに限定されないが、塩基性加水分解などの当業者に公知の標準的な条件下で脱保護して式Ａ−ｉｉの化合物を得る。当業界で公知の条件を用いて、式Ａ−ｉｉの化合物のカルボン酸をアミドかまたはカルボン酸から誘導される官能基に変換して式Ａ−ｉｉｉの化合物を得る。Ｒ１上のＪ１置換基に、これらに限定されないが、臭素化反応および求核置換反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。これらの化合物を、これらに限定されないが、スティルカップリング、薗頭反応、ヘック反応、ブッフバルト−ハートウィッグ反応およびカルボニル化反応などの様々な公知の金属媒介反応によって官能化して式ＩＩの化合物を得る。Ｒ２上のＪＱまたはＪＱ１置換基に、これらに限定されないが、アシル化反応、スルホニル化反応およびアミド結合形成反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。
Figure 2013526539
 スキームＢは式ＩＩの化合物を作製するための一般的方法を表す。化合物Ａを、これらに限定されないが、Ｎ−ブロモスクシンイミドでの処理などの当業者に公知の標準的な条件下で臭素化して式Ａ−ｉの化合物を得る。次いで、これらの化合物を、これらに限定されないが、塩基性加水分解などの当業者に公知の標準的な条件下で脱保護して式Ａ−ｉｉの化合物を得る。当業界で公知の条件を用いて、式Ａ−ｉｉの化合物のカルボン酸をアミドかまたはカルボン酸から誘導される官能基に変換して式Ａ−ｉｉｉの化合物を得る。Ｒ１上のＪ１置換基に、これらに限定されないが、臭素化反応および求核置換反応などの反応によってさらなる官能化を施すことができる。次いで式Ａ−ｉｉｉの化合物を、これらに限定されないが、ＢＯＣ（ｔブチルカルバメート）などの適切なアミン保護基ＰＧで保護して式Ｂ−ｉの化合物を得る。（Ｌ）ｎＲ１に含まれる適切な任意の官能基の同時保護も行われる。これらの化合物を、これらに限定されないが、スティルカップリング、薗頭反応、ヘック反応、ブッフバルト−ハートウィッグ反応およびカルボニル化反応などの様々な公知の金属媒介反応によって官能化して式Ｂ−ｉｉの化合物を得る。Ｒ２上のＪＱまたはＪＱ１置換基に、これらに限定されないが、アシル化反応、スルホニル化反応およびアミド結合形成反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。式Ｂ−ｉｉの化合物を、これらに限定されないが、ＨＣｌまたはＴＦＡでの処理などの当業者に公知の標準的な条件で脱保護して式ＩＩの化合物を得る。必要なら、Ｒ１上のＪ１置換基に、これらに限定されないが、臭素化反応および求核置換反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができ、Ｒ２上のＪＱまたはＪＱ１置換基に、これらに限定されないが、アシル化反応、スルホニル化反応およびアミド結合形成反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。
Figure 2013526539
 スキームＣは式ＩＩの化合物を作製するための一般的方法を表す。化合物Ａを、これらに限定されないが、Ｎ−ブロモスクシンイミドでの処理などの当業者に公知の標準的な条件下で臭素化して式Ａ−ｉの化合物を得る。これらの化合物を、これらに限定されないが、スティルカップリング、薗頭反応、ヘック反応、ブッフバルト−ハートウィッグ反応およびカルボニル化反応などの様々な公知の金属媒介反応によって官能化して式Ｃ−ｉの化合物を得る。Ｒ２上のＪＱまたはＪＱ１置換基に、これらに限定されないが、アシル化反応、スルホニル化反応およびアミド結合形成反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。当業界で公知の条件を用いて、式Ｃ−ｉの化合物のカルボン酸をアミドかまたはカルボン酸から誘導される官能基に変換して式ＩＩの化合物を得る。必要なら、Ｒ１上のＪ１置換基に、これらに限定されないが、臭素化反応および求核置換反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができ、Ｒ２上のＪＱまたはＪＱ１置換基に、これらに限定されないが、アシル化反応、スルホニル化反応およびアミド結合形成反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。
Figure 2013526539
 スキームＤは式ＩＩの化合物を作製するための一般的方法を表す。ここで、（Ｌ）ｎＲ１はアルキン官能基から誘導することができる。化合物Ｄを薗頭条件下で適切に保護されたアルキンと反応させ、式Ｄ−ｉの化合物を得る。適切なアルキン保護基ＰＧ’には、これらに限定されないが、ＴＭＳ、ＴＥＳまたはＴＩＰＳが含まれる。次いで式Ｄ−ｉの化合物を、これらに限定されないが、ＢＯＣ（ｔブチルカルバメート）などの適切なアミン保護基ＰＧで保護して式Ｄ−ｉｉの化合物を得る。次いでこの例の化合物を、これらに限定されないが、水性塩基での処理などの当業者に公知の標準的な条件下で選択的に脱保護し、アルキン保護基ＰＧ’を除去して式Ｄ−ｉｉｉの化合物を得る。これらの化合物を、当業界で公知の反応条件下でさらに仕上げ処理して式Ｄ−ｉｖの化合物を得る。Ｒ１上のＪ１置換基に、これらに限定されないが、臭素化反応および求核置換反応などの反応によってさらなる官能化を施すことができる。これらの化合物を、これらに限定されないが、スティルカップリング、薗頭反応、ヘック反応、ブッフバルト−ハートウィッグ反応およびカルボニル化反応などの様々な公知の金属媒介反応によって官能化して式Ｄ−ｖの化合物を得る。Ｒ２上のＪＱまたはＪＱ１置換基に、これらに限定されないが、アシル化反応、スルホニル化反応およびアミド結合形成反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。これらに限定されないが、ＨＣｌまたはＴＦＡでの処理などの当業者に公知の標準的な条件下で、式Ｄ−ｖの化合物から窒素保護基ＰＧ’を除去して式ＩＩの化合物を得る。さらに、Ｒ２上のＪＱもしくはＪＱ１置換基またはＲ１上のＪ１置換基に、この段階で、これらに限定されないが、臭素化反応、求核置換反応、アシル化反応およびアミド結合形成反応などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。
（実施例）
本発明がより完全に理解されるように、以下の調製実施例および試験実施例を示す。これらの実施例は単に例示目的であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではまったくない。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００装置を用いて４００ＭＨｚで記録した。質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いて単一ＭＳモードで操作されるＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分析計で分析した。
（実施例１）
５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−５２）
Figure 2013526539
 方法Ａ：
工程１：メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート
Figure 2013526539
 メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシレート（８．３５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモ−スクシンイミド（９．７０５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中、周囲温度で一晩撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥して所望の生成物を黄色の固体（１１．６８ｇ、９２％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）および８．４２ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ２３３．０。
工程２：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸
Figure 2013526539
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の中のメチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（５．１１ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２．６３７ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物をろ過により収集した。副表題生成物を、さらに精製することなく次の工程へ取った（４．８０ｇ、９９％収率）。
工程３：５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
Figure 2013526539
 ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（５．５２ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（３．０９ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）、ジエトキシホスホリルホルモニトリル（４．５４、２７．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．０６ｍＬ、５０．６４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１７０℃で６０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、混合物を活性炭で脱色し、シリカゲルでろ過した。濃縮した後、混合物をろ過して金色の結晶（４．００５ｇ、５２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３０５．０。
工程４：５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013526539
 ５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−２−イルメタンアミン（１６６．３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニル−ホスファン（９．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、パラジウム（＋２）カチオンジアセテート（３．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸二ナトリウム（７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に添加し、ＣＯ雰囲気下、６０℃で３時間加熱した。残留固体をろ過により除去し、濾液を減圧濃縮した。この物質を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体（３９．５ｍｇ、３４％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３５３．１。
以下の化合物もまた、方法Ａで概説したのと同様の順序で調製した：
化合物ＩＩ−４１：５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ２．４ （３Ｈ， ｓ）， ７．１−７．２ （２Ｈ， ｍ）， ７．４−７．５ （３Ｈ， ｍ）， ７．５−７．７ （２Ｈ， ｍ）， ７．９ （２Ｈ， ｄ）， ８．８ （１Ｈ， ｓ）， １２．０ （１Ｈ， ｓ）， １３．３ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３４５．１。
化合物ＩＩ−４２：５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジル）ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．４ （３Ｈ， ｓ）， ７．２−７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６−７．７ （１Ｈ， ｍ）， ７．７−７．８ （１Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．９ （１Ｈ， ｍ）， ８．５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．６ （１Ｈ， ｄ）， ８．８−８．８５ （１Ｈ， ｍ）， ８．９ （１Ｈ， ｓ）， ９．３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．４５ （１Ｈ， ｓ）， １１．０５ （１Ｈ， ｓ）， １３．５ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３４６．１。
化合物ＩＩ−４３：５−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３５９．１。
化合物ＩＩ−４４：５−アミノ−Ｎ−メチル−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３５９．０。
化合物ＩＩ−４５：５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．１。
化合物ＩＩ−４６：５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．６ （６Ｈ， ｔ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．５ （４Ｈ， ｍ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ）， ７．２−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ８．４ （１Ｈ， ｓ）， １０．１ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３２５．０。
化合物ＩＩ−４８：５−アミノ−Ｎ−（シアノメチル）−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３０７．９。
化合物ＩＩ−４９：５−アミノ−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ１．３−１．３５ （２Ｈ， ｍ）， １．５−１．８ （６Ｈ， ｍ）， ２．２−２．３ （１Ｈ， ｍ）， ２．５ （３Ｈ， ｓ）， ３．３−３．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．１−７．２ （１Ｈ ，ｍ）， ７．５５ （０．５Ｈ， ｓ）， ７．６８ （０．５Ｈ， ｄ）， ７．７ （０．５Ｈ， ｓ）， ７．７５ （０．５Ｈ， ｄ）， ８．１５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｓ）， ８．８−８．８７ （１Ｈ， ｍ）， ８．９５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３１．１−１３．２ （１Ｈ， ｍ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３５１．１。
化合物ＩＩ−５０：５−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３２６．０。
化合物ＩＩ−５１：５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ１．６５−１．７２ （４Ｈ， ｍ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ２．５−２．６ （４Ｈ， ｍ）， ２．６−２．６７ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５３ （２Ｈ， ｍ）， ７．１−７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５−７．６ （１Ｈ， ｍ）， ７．７ （０．５Ｈ， ｄ）， ８．１５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｓ）， ８．８−８．８７ （１Ｈ， ｍ）， ８．９５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３１．１−１３．２ （１Ｈ， ｍ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３６６．０。
化合物ＩＩ−５３：［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−モルホリノ−メタノン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５−２．５５ （４Ｈ， ｍ）， ３．７−３．７５ （４Ｈ， ｍ）， ４．８ （２Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ７．１ （１Ｈ， ｄ）， ７．４５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．５５−７．６ （１Ｈ， ｍ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， １２．５ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３３９．１。
化合物ＩＩ−５４：５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−プロパ−２−イニル−ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３０７．０。
化合物ＩＩ−５５：メチル２−［［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボニル］アミノ］アセテート。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， ３．５ （３Ｈ， ｓ）， ３．９７ （２Ｈ， ｄ）， ６．９−７．０ （１Ｈ ， ｓ）， ７．３−７．５ （２Ｈ， ｍ）， ８．０ （１Ｈ， ｓ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）， ８．７ （１Ｈ， ｓ）， ９．１ （１Ｈ， ｔ）， １２．９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３４１．１。
化合物ＩＩ−５６：５−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３２３．０。
化合物ＩＩ−５７：５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）１−フェニルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３７３．０。
化合物ＩＩ−５８：５−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３７３．０５。
化合物ＩＩ−５９：５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ１．８ （３Ｈ， ｄ）， ２．５ （３Ｈ， ｓ）， ５．３−５．４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２ （１Ｈ， ｄ）， ７．２５ −７．３ （１Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．４ （２Ｈ， ｍ）， ７．４−７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｓ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ）， ８．７ （１Ｈ， ｓ）， ８．８ （１Ｈ， ｄ）， １３．１ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３７３．０。
化合物ＩＩ−６０：［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−（アゼチジン−１−イル）メタノン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．２８−２．３８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ４．１ （２Ｈ， ｔ）， ４．８ （２Ｈ， ｔ）， ７．１ （１Ｈ， ｄ）， ７．５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４５−７．５２ （１Ｈ， ｍ）， ８．０ （１Ｈ，ｖｂｒ ｓ）， ８．６ （１Ｈ， ｓ）， ９．１ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， １３．１５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３０９．０。
化合物ＩＩ−６１：５−アミノ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３５４．０。
化合物ＩＩ−６２：５−アミノ−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３６７．０。
化合物ＩＩ−６３：５−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３６５．０。
化合物ＩＩ−６４：５−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ４．６５ （２Ｈ， ｄ）， ７．１−７．２３ （３Ｈ， ｍ）， ７．４−７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５−７．５２ （１Ｈ， ｍ）， ７．６−７．６３ （１Ｈ， ｍ）， ８．２ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ８．７ （１Ｈ， ｓ）， ９．０ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ８．４ （１Ｈ， ｔ）， １３．１５ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３７７．３。
化合物ＩＩ−６５：５−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３８９．４。
化合物ＩＩ−６６：Ｎ−アリル−５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３０８．９。
化合物ＩＩ−６７：５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ１．１−１．２ （３Ｈ， ｍ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．２−３．４ （２Ｈ， ｍ）， ３．８−３．９ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ）， ７．５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ）， ８．１５ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ８．１８ （１Ｈ， ｓ）， ８．８５−８．９ （１Ｈ， ｍ）， １３．１５ （１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３２７．０。
化合物ＩＩ−６８：５−アミノ−Ｎ−（２−フリルメチル）−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３４９。
化合物ＩＩ−６９：５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−フェネチル−ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３７３．０。
化合物ＩＩ−７０：５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ４．７５ （２Ｈ， ｄ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ）， ７．５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６−７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ７．７５−７．７８ （１Ｈ， ｍ）， ８．２ （１Ｈ， ｄ）， ８．６７−８．７ （２Ｈ， ｍ）， ８．８ （１Ｈ， ｓ）， ９．０ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ９．５３ （１Ｈ， ｔ）， １３ １５ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３６０．０。
化合物ＩＩ−７１：５−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３２７．１。
化合物ＩＩ−７２：５−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３３７．０。
化合物ＩＩ−７３：５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３６５．０。
化合物ＩＩ−７４：５−アミノ−Ｎ−シクロブチル−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ１．７−１．８ （１Ｈ， ｍ）， ２．２−２．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ４．５６ （１Ｈ， ｑ）， ７．１−７．２ （１Ｈ， ｍ）， ７．５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６５−７．６８ （１Ｈ， ｍ）， ８．１５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．６２ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７ （１Ｈ， ｄ）， ９．０５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １３．１５ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３２３．０。
化合物ＩＩ−７５：５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）２９４．０。
化合物ＩＩ−７６：５−アミノ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．０。
化合物ＩＩ−７７：５−アミノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．０。
（実施例２）
メチル５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（化合物ＩＩ−４７）
Figure 2013526539
 方法Ｂ
工程１：５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013526539
 ５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、パラジウム（＋２）カチオンジアセテート（２．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４８．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）に添加し、ＣＯ雰囲気下、６０℃で１時間加熱した。残留固体をろ過により除去し、濾液を減圧濃縮した。この物質を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体（２９ｍｇ、４０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２８４．０。
（実施例３）
Ｎ−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−２−シアノエタンアミド（化合物ＩＩ−９２）
Figure 2013526539
 方法Ｃ
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2013526539
 アセトニトリル（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の中の５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（２．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．４６ｇ、２９．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８０．３４ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出してカラムクロマトグラフィーで精製して副表題生成物を無色の泡状物（１０．４４ｇ、８０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．３７ （１８ Ｈ， ｓ）， １．５１−１．５２ （９Ｈ， ２ ｘ ｓ）， ２．５２−２．５４ （３Ｈ， ２ ｘ ｓ）， ７．２０−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．６６ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７−７．９１ （１Ｈ， ｍ）， ８．６７−８．６８ （１Ｈ， ２ ｘ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ６０６．０。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（２−シアノエタンアミド）ピラジン−２−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2013526539
 ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］−６−メチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２４８１ｍｍｏｌ）、２−シアノアセトアミド（３１．２８ｍｇ、０．３７２２ｍｍｏｌ）、（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニル−ホスファン（８．６１６ｍｇ、０．０１４８９ｍｍｏｌ）および１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン；パラジウム（４．５４４ｍｇ、０．００４９６２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の炭酸二セシウム（１６１．７ｍｇ、０．４９６２ｍｍｏｌ）と６０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出してカラムクロマトグラフィーで精製して副表題生成物を淡黄色の固体として得た。これを次の工程で直接使用した。
工程３：Ｎ−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−２−シアノエタンアミド
Figure 2013526539
 ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（２−シアノエタンアミド）ピラジン−２−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（工程２から単離）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２８．２９ｍｇ、１９．１１μＬ、０．２４８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体（８ｍｇ、１０．５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ２．４ （３Ｈ， ｓ）， ３．９５ （２Ｈ， ｓ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ）， ７．４２−７．４９ （１Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．５８ （１Ｈ， ｍ）， ８．０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．６２ （１Ｈ， ｓ）， １０．５５ （１Ｈ， ｓ）， １２．８ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ３０８．０。
以下の化合物もまた、方法Ｃで概説したのと同様の順序で調製した：
化合物Ｉ−９１：Ｎ−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， Ｄ４−ＭｅＯＨ） δ１．５ （３Ｈ， ｓ）， ６．５−６．５５ （２Ｈ， ｍ）， ６．８８−６．９２ （２Ｈ， ｍ）， ８．０ （１Ｈ， ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３６９．０。
（実施例４）
３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩ−７８）
Figure 2013526539
 方法Ｄ
工程１：３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］ピラジン−２−アミン
Figure 2013526539
 ５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１６４４ｍｍｏｌ）、プロパ−１−エニルボロン酸（１５．５３ｍｇ、０．１８０８ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウム；トリエチルホスファン（６．８００ｍｇ、０．０１６４４ｍｍｏｌ）および炭酸二ナトリウム（２Ｍの１６４．４μＬ、０．３２８８ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波条件下、１２０℃で３０分間加熱した。残留固体をろ過により除去し、濾液を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物をオレンジ色の固体（１３．７ｍｇ、３１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ１．９５ （３Ｈ， ｄ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ６．４５−６．５５ （１Ｈ， ｍ）， ６．８−６．９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９５ （０．５Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．２２ （０．５Ｈ， ｓ）， ７．４５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．５５−７．６ （１Ｈ， ｍ）， ８．１ （１Ｈ， ｓ）， １３．１５ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ２６６．０。
以下の化合物もまた、方法Ｄで概説したのと同様の順序で調製した：
化合物ＩＩ−７９：１−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ピロリジン−２−オン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．６ （２Ｈ， ｄ）， ６．４５−６．５５ （１Ｈ， ｍ）， ６．９−７．０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１−７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．４ （４Ｈ， ｍ）， ７．５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．１８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １３．０ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３４２．０。
化合物ＩＩ−８０：５−［（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル］−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， Ｄ４−ＭｅＯＨ） δ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ３．５ （３Ｈ， ｓ）， ４．０７ （２Ｈ， ｓ）， ６．５−６．６ （１Ｈ， ｍ）， ６．７−６．８ （１Ｈ， ｍ）， ６．５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９ （１Ｈ， ｓ）， ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ２９６．０。
（実施例５）
３−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−８１）
Figure 2013526539
 方法Ｅ：
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013526539
 ３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（３．５ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．２０５ｇ、３２．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２８２ｇ、３．０７５ｍＬ、１７．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９８．０４ｍｇ、０．８０２５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１３１ｍＬ）中で混合し、３０分間撹拌した。次いでアニリン（１．４９５ｇ、１．４６３ｍＬ、１６．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで水を添加し、生成物をろ過により収集して褐色の粉末（３．５ｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ７．０４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２９ （２Ｈ， ｍ）， ７．７２ （４Ｈ， ｍ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）， １０．２２ （ＮＨ２） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ２９５。
工程２：３−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013526539
 ＤＭＳＯ（１０００μＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３４１２ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（２８．７０ｍｇ、３３．０６μＬ、０．３４１２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（４．４６４ｍｇ、０．０６８２４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１０．２３ｍｇ、０．０６８２４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（７３．７６ｍｇ、７２．４６μＬ、０．４８４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０．０６ｍｇ、６８．９５μＬ、０．４９４７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱ガスし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．３３７ｍｇ、０．００３７５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封管中、１００℃で５４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。得られた沈殿物をろ過により単離し、さらに逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体（２２．３ｍｇ、２１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ１．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０９ − ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）および１０．２８ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ２９７．０。
（実施例６）
３−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］プロパ−２−イニル尿素（化合物ＩＩ−８６）
Figure 2013526539
 方法Ｆ：
工程１：３−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］プロパ−２−イニル尿素
Figure 2013526539
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１６４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１６６．４ｍｇ、２２９．２μＬ、１．６４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３１．３ｍｇ、０．１６４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．５ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）および関連するプロパ−２−イニル尿素（２４．２ｍｇ、０．２４６６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波条件下、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で直接精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体（４３．３ｍｇ、８２％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ４．７ （２Ｈ， ｓ）， ６．１ （１Ｈ， ｓ）， ７．１−７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．４ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ７．６ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ７．８５ （２Ｈ， ｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｓ）， ９．５−９．７ （２Ｈ， ｍ）， １０．６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ３３２。
以下の化合物もまた、方法Ｆで概説したのと同様の順序で調製した：
化合物ＩＩ−８２：３−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−オール。ＭＳ（ＥＳ＋）２８０。
化合物ＩＩ−８３：５−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン。ＭＳ（ＥＳ＋）２９４。
化合物ＩＩ−８４：５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル］−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．４５ （３Ｈ， ｓ）． ２．９ （６Ｈ， ｓ）， ４．４ （２Ｈ， ｓ）， ７．１−７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．０５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．４ （１Ｈ， ｓ）， ９．２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １３．１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ３０７．０４。
化合物ＩＩ−８５：５−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）プロパ−１−イニル］−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン。ＭＳ（ＥＳ＋）３９７。
（実施例７）
Ｎ−［３−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］プロパ−２−イニル］メタンスルホンアミド（化合物ＩＩ−８７）
Figure 2013526539
 方法Ｇ：
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［６−（３−アミノプロパ−１−イニル）−３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル］−６−メチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2013526539
 ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］−６−メチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３１．５０ｍｇ、０．１６５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９１．１ｍｇ、０．１６５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８３６．８ｍｇ、１．１５３ｍＬ、８．２７０ｍｍｏｌ）およびプロパ−２−イン−１−アミン（１８２．２ｍｇ、３．３０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残留物を、２５／７５の酢酸エチル／石油エーテルで溶出してカラムクロマトグラフィーで精製して副表題化合物を灰白色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２：Ｎ−［３−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］プロパ−２−イニル］メタンスルホンアミド
Figure 2013526539
 ｔｅｒｔ−ブチル２−［６−（３−アミノプロパ−１−イニル）−３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル］−６−メチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２３．６０ｍｇ、３２．５１μＬ、０．２３３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で０℃に冷却した。塩化メシル（２１．３８ｍｇ、１４．４５μＬ、０．１８６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）溶液として滴下し、反応物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×１）およびブライン（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、ＴＦＡ（１７７．３ｍｇ、１１９．８μＬ、１．５５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体（２ｍｇ、４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， Ｄ４−ＭｅＯＨ） δ１．６ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， ３．２５ （２Ｈ， ｓ）， ６．２５ （１Ｈ， ｄ）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ）， ６．７ （１Ｈ， ｄ）， ７．３ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ３５７。
以下の化合物もまた、方法Ｇで概説したのと同様の順序で調製した：
化合物ＩＩ−８８：Ｎ−［３−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］プロパ−２−イニル］アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， Ｄ４−ＭｅＯＨ） δ２．７ （３Ｈ， ｓ）， ３．１ （３Ｈ， ｓ）， ４．８ （２Ｈ， ｓ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ）， ８．０５ （１Ｈ， ｓ）， ８．２ （１Ｈ， ｄ）， ８．８ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ３２１。
（実施例８）
３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−オール（化合物ＩＩ−９０）
Figure 2013526539
 方法Ｈ：
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−（フェニルカルボニル）ピラジン−２−カルボヒドラジド
Figure 2013526539
 ＴＢＴＵ（２２．０９ｇ、６８．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６４２ｇ、６．３９４ｍＬ、４５．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）およびベンゾヒドラジド（７．４９４ｇ、５５．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた溶液を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで強く撹拌しながら水（４００ｍＬ）に注加した。これを３０分間撹拌し、ろ過し、水で洗浄した。湿潤固体を熱ＥｔＯＡｃに溶解させ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮し、得られた固体を減圧下で乾燥して所望の生成物（１１．３４ｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ７．５１ （２Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｍ）， ７．６９ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．９２ （２Ｈ， ｍ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）， １０．４８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．５４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３３８．０１。
工程２：５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
Figure 2013526539
 ポリリン酸（３１４ｇ）を１００℃に加熱し、３−アミノ−Ｎ’−ベンゾイル−６−ブロモピラジン−２−カルボヒドラジド（２２．５ｇ、６６．９４ｍｍｏｌ）で、分割して２０分間かけて処理した。反応物を１１０〜１２０℃で６時間撹拌し、次いで冷却し、氷／水で処理し撹拌した。得られた固体をろ過し、水で洗浄した。これをＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、ｐＨ１１に調節し（ＮａＯＨ溶液）、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して所望の生成物（１３．２５ｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ７．６９ （３Ｈ， ｍ）， ７．８６ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．１６ （２Ｈ， ｍ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３１９．８９。
工程３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルイミノジカーボネート
Figure 2013526539
 ５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（４ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５９．７６ｍＬ）およびＴＨＦ（５９．７６ｍＬ）の中に懸濁させ、ＤＭＡＰ（１５３．６ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．２３０ｇ、８．６６３ｍＬ、３７．７１ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製して副表題生成物をクリーム色の固体（５．７２ｇ、８８％収率）として得た；１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ１．２９ （ｓ， １８Ｈ）， ７．６９ （ｄ， ３Ｈ）， ８．１３ （ｄ， ２Ｈ）および９．１７ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート
Figure 2013526539
 脱ガスしたＤＭＦ（１ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルイミノジカーボネート（２５０ｍｇ、０．４８２４ｍｍｏｌ）に、プロパ−２−イン−１−オール（５４．１ｍｇ、５６．２μＬ、０．９６４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２４４．１ｍｇ、３３６．２μＬ、２．４１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．２ｍｇ、０．０４８２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５．７ｍｇ、０．０４８２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で直接精製して副表題生成物を灰白色の固体（２３１ｍｇ、９７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．３７ （１８Ｈ， ｓ）， ４．６１ （２Ｈ， ｄ）， ７．５３−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
工程５：３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−オール
Figure 2013526539
 ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０１．３μＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０８１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体（２２．４ｍｇ、９４％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２９４．２。
以下の化合物もまた、方法Ｈで概説したのと同様の順序で調製した：
化合物ＩＩ−８９：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ブタ−３−イン−１−オール。ＭＳ（ＥＳ＋）３０８．２。
（実施例９）
３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−ピリジルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−５）
Figure 2013526539
 方法Ｉ：
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル］カルバメート
Figure 2013526539
 ３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド（１．３ｇ、４．４３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の１Ｍ ＢＯＣ２Ｏ（１３．３０ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７．１０ｍｇ、０．２２１８ｍｍｏｌ）を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカ上にドライロードし、フラッシュクロマトグラフィーで精製して副表題化合物を白色の固体（１．３ｇ、５９．４％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４９５．１。
工程２：３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−ピリジルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013526539
 トルエン（０６．ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（フェニル）カルバモイル］ピラジン−２−イル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１２１６ｍｍｏｌ）、炭酸二セシウム（１１８．９ｍｇ、０．３６４８ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−アミン（１７．１７ｍｇ、０．１８２４ｍｍｏｌ）、２−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン（１４．３６ｍｇ、０．０３６４８ｍｍｏｌ）、１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン；パラジウム（１１．１４ｍｇ、０．０１２１６ｍｍｏｌ）をマイクロ波条件下、１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物をろ過し、濾液をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体（７ｍｇ、１９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１ − ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）および７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３０７。
以下の化合物もまた、方法ＩＸで概説したのと同様の順序で調製した：
化合物ＩＩ−１：３−アミノ−６−アニリノ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ６．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９１ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）および９．８７ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３０６。
化合物ＩＩ−２：３−アミノ−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）４０４。
化合物ＩＩ−４：３−アミノ−６−（３−フルオロアニリノ）−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．３， ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ２Ｈ）および６．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３２４。
化合物ＩＩ−６：３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−ピリジルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ１３．８７ （ｓ， １Ｈ）， １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ − ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）および７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３０６。
（実施例１０）
３−アミノ−６−アニリノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−３）
Figure 2013526539
 方法Ｊ：
工程１：３−アミノ−６−アニリノ−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 2013526539
 メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（１ｇ、４．３１０ｍｍｏｌ）、アニリン（４０１．４ｍｇ、３９２．８μＬ、４．３１０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（９５２．７ｍｇ、９．９１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９７．３ｍｇ、０．２１５５ｍｍｏｌ）およびＤａｖｅＰｈｏｓ（８４．８１ｍｇ、０．２１５５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下で還流加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。得られた沈殿物をろ過により単離し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物をろ過により単離し、上記沈殿物と一緒にして副表題生成物をベージュ色の固体（３３７ｍｇ、３４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ６．８３ （ｔ， １Ｈ）， ７．２１−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ２３１．０。
工程２：３−アミノ−６−アニリノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013526539
 ＣＤＩ（９２．９８ｍｇ、０．５７３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−アミノ−６−アニリノ−ピラジン−２−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．４７７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。２−メトキシアニリン（８８．２６ｍｇ、０．７１６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で直接精製した。画分を収集し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥して表題化合物をオレンジ色の固体（１４ｍｇ、９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９０ − ７．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２９ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ − ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）および１０．１５ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３３６．０７。
（実施例１１）
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−ピリジルオキシ）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩ−１２）
Figure 2013526539
 方法Ｋ：
工程１：３−アミノ−Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013526539
 ＤＭＦ（１．５Ｌ）中の３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（１４０ｇ、０．６４ｍｏｌ）、ｏ−フェニレンジアミン（７０ｇ、０．６５ｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２４７ｇ、０．７７ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１６６ｇ、１．２９ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注加し、得られた沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄した。沈殿物を５０℃で乾燥して副表題化合物を褐色の固体（１４０ｇ、７０％収率）として得た。これをさらに生成物精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ４．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）および９．６５ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３０７．８。
工程２：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−ブロモ−ピラジン−２−アミン
Figure 2013526539
 ＡｃＯＨ（１Ｌ）中の３−アミノ−Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド（８３ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、得られた沈殿物をろ過により単離し、ＡｃＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。残留物を減圧下で乾燥して副表題化合物を黄色の固体（３７ｇ、４７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）および１３．１０ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ２８９．８。
工程３：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−ピリジルオキシ）ピラジン−２−アミン
Figure 2013526539
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−ブロモ−ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３４４７ｍｍｏｌ）、炭酸二セシウム（３６６ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）、銅（２．２ｍｇ、０．０３４４４７ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−オール（３２７．８ｍｇ、３．４４７ｍｍｏｌ）をマイクロ波条件下、１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を、９０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出しながらシリカ充填物でろ過し、関連する画分を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×２）およびブライン（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体（１２ｍｇ、１１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．３３−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．７７−７．８ （２Ｈ， ｍ）， ７．８２−７．８８ （１Ｈ， ｍ）， ８．０５−８．１ （１Ｈ， ｍ）， ８．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．８−８．５５ （１Ｈ， ｍ）および１０．２ （１Ｈ， ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３０５。
以下の化合物もまた、方法ＸＩで概説したのと同様の順序で調製した：
化合物ＩＩ−７：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フェノキシ−ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ７．１−７．２ （３Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３４ （２Ｈ， ｍ）， ７．４−７．４７ （２Ｈ， ｍ）， ７．６ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ７．８ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ８．１ （１Ｈ， ｓ）， ８．０８ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）および１２．９５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３０４．１。
化合物ＩＩ−８：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−クロロフェノキシ）ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ６．９８−７．０３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１２−７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．２２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３−７．４ （３Ｈ， ｍ）， ７．７ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．０５ （１Ｈ ，ｓ）および１０．０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３３８。
化合物ＩＩ−９：Ｎ−［３−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシフェニル］アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ２．３３ （３Ｈ， ｓ）， ６．８５−６．９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９８−７．０２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３−７．４ （３Ｈ， ｍ）， ７．７ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．７−７．７４ （２Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）および８．３８−８．４２ （１Ｈ， ｍ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３６１．１。
化合物ＩＩ−１０：３−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシベンゾニトリル。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．３−７．４ （４Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．４４ （１Ｈ， ｍ）， ７．５−７．５６ （３Ｈ， ｍ）， ７．６５ （２Ｈ， ｂ ｒｓ）および８．０８ （１Ｈ， ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３２９．１。
化合物ＩＩ−１１：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−メチルフェノキシ）ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ２．４ （３Ｈ， ｓ）， ６．９−６．９５ （３Ｈ， ｍ）， ７．０−７．０５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．５ （１ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．０ （１Ｈ， ｓ）および１０．２ （１Ｈ， ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３１８。
化合物ＩＩ−１３：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−イソプロポキシ−ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ１．６５ （６Ｈ， ｄ）， ５．４８−５．５２ （１Ｈ， ｍ）， ７．２−７．２７ （３Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．７ （３Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｓ）および１３．０ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ２７０。
化合物ＩＩ−１４：２−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシエタノール。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ３．９７−４．０ （２Ｈ， ｍ）， ４．４−４．４３ （２Ｈ ，ｍ）， ７．２５−７．２８ （３Ｈ， ｍ）， ７．６−７．６３ （２Ｈ， ｍ）および７．８５ （１Ｈ， ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ２７２。
化合物ＩＩ−１５：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ６．５７−６．６２ （２Ｈ， ｍ）， ６．６８−６．７２ （１Ｈ， ｍ）， ７．２−７．３ （３Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．６ （２Ｈ， ｍ）および７．７ （１Ｈ， ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３３４．１。
化合物ＩＩ−１８：Ｎ−［４−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシフェニル］アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３およびＤ４−ＭｅＯＨ） δ２．２ （３Ｈ ，ｓ）， ２．５ （３Ｈ， ｓ）， ７．１−７．１５ （３Ｈ， ｍ）， ３．５−３．６ （２Ｈ， ｍ）および７．９５ （１Ｈ， ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３７５．１。
化合物ＩＩ−１９：５−（４−メトキシフェノキシ）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．５ （３Ｈ， ｓ）， ３．７ （３Ｈ， ｓ）， ６．９−６．９５ （１．５Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１ （２Ｈ， ｍ）， ７．４ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ７．６ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ７．９３ （１Ｈ， ｓ）および１２．８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３４８．１。
化合物ＩＩ−２０：２−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシベンゾニトリル。ＭＳ（ＥＳ＋）３４３．１。
化合物ＩＩ−２１：５−（２−クロロフェノキシ）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ２．５ （３Ｈ， ｓ）， ７．１５−７．２ （１．５Ｈ， ｍ）， ７．３−７．４ （１．５Ｈ， ｍ）， ７．４５ （１Ｈ， ｓ）， ７．５５−７．６２ （２Ｈ， ｍ）および７．８５ （１Ｈ， ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３５２。
化合物ＩＩ−２２：５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．５ （３Ｈ， ｓ）， ７．０３−７．０６ （１．５Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ７．５−７．５５ （１Ｈ， ｍ）， ７．９ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ８．１５ （１Ｈ， ｓ） １２．３５ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３５４。
化合物ＩＩ−２３：５−（４−フルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．３５ （３Ｈ， ｓ）， ５．８ （１Ｈ， ｓ）， ７．０３−７．０６ （１Ｈ， ｍ）， ７．１−７．３ （３Ｈ， ｍ）， ７．４ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ７．６ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ８．０５ （１Ｈ， ｓ）および１２．６５ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３３６。
化合物ＩＩ−２４：４−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシフェノール。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．５ （３Ｈ， ｓ）， ６．７５−６．８ （２Ｈ， ｍ）， ６．９５−７．０ （２Ｈ， ｍ）， ７．０３−７．０７ （１Ｈ， ｍ）， ７．４ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ７．６ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ）， ７．９ （１Ｈ ，ｓ） ９．３５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）および１２．３５ （１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３３４。
化合物ＩＩ−２５：メチル４−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシベンゾエート。ＭＳ（ＥＳ＋）３７６．０３。
化合物ＩＩ−２６：４−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸。ＭＳ（ＥＳ＋）３６２．１。
化合物ＩＩ−２７：３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．３８−１．４２ （１Ｈ， ｍ）， １．８−１．９ （３Ｈ， ｍ）， １．９５−２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４ （３Ｈ， ｓ）， ２．６３−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３７−３．４０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６−３．７ （２Ｈ， ｍ）， ４．９５ （２Ｈ， ｔ）， ７．１５−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．５−７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．７５ （１Ｈ， ｓ）および１１．８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３５３．１。
化合物ＩＩ−２８：３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−フェノキシフェノキシ）ピラジン−２−アミン。ＭＳ（ＥＳ＋）４１０．１。
化合物ＩＩ−２９：３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−ピリジルオキシ）ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ２．３−２．５ （３Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１ （１Ｈ， ｍ）， ７．４−７．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．７ （１Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．４ （１Ｈ， ｄ）， ８．５５−８．５８ （１Ｈ， ｍ）， １３．１および（１Ｈ， ｖｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３１９．１。
化合物ＩＩ−３０：３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フェノキシ−ピラジン−２−アミン。ＭＳ（ＥＳ＋）３１８。
化合物ＩＩ−３１：３−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシベンゾニトリル。ＭＳ（ＥＳ＋）３４３。
化合物ＩＩ−３２：３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ２．０７−２．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．１３−２．１６ （１Ｈ， ｍ）， ２．２ （３Ｈ， ｓ）， ３．９−４．１ （４Ｈ， ｍ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ）， ７．３５ （１Ｈ， ｓ）， ７．５ （１Ｈ， ｄ）および７．７５ （１Ｈ， ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３１２。
化合物ＩＩ−３３：３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［（１−メチル−３−ピペリジル）オキシ］ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．５８−１．６４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０−２．３ （２Ｈ， ｍ）， ２．３−２．３６ （１Ｈ， ｍ）， ２．４ （３Ｈ， ｓ）， ２．６−２．７ （２Ｈ， ｍ）， ２．８ （３Ｈ， ｓ）， ３．４３−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ４．２４−４．２８ （１Ｈ， ｍ）， ５．４−５．５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ）， ７．４８ （１Ｈ， ｓ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ）および７．７５ （１Ｈ， ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３３９。
化合物ＩＩ−３４：Ｎ−［２−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシエチル］アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ２．５ （３Ｈ， ｓ）， ３．７５ （２Ｈ， ｑ）， ４．５ （２Ｈ， ｔ）， ５．９５−６．０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ）， ７．５５ （１Ｈ， ｓ）， ７．７ （１Ｈ， ｄ）および７．８２ （１Ｈ， ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３２７。
化合物ＩＩ−３５：ｃｉｓ−３−（（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタノール。ＭＳ（ＥＳ＋）３１２。
化合物ＩＩ−３６：ｔｒａｎｓ−３−（（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタノール。ＭＳ（ＥＳ＋）３１２。
（実施例１２）
３−アミノ−６−フェノキシ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−１７）
Figure 2013526539
 方法Ｌ：
工程１：３−アミノ−６−フェノキシ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013526539
 フェノール（６２．６０ｍｇ、５９．０６μＬ、０．６６５２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１５．９６ｍｇ、１７．７３μＬ、０．６６５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で徐々に添加した。反応混合物をＨ２の発生が止まるまで撹拌した。３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４４３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣｕ２Ｏ（１５．８７ｍｇ、０．１１０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、砕氷でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、一緒にした有機抽出物を水酸化アンモニウム（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体（１６ｍｇ、１２％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ７．１５ − ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ − ７．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６６ − ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）および９．９２ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３０６．９９。
以下の化合物もまた、方法ＸＩＩで概説したのと同様の順序で調製した：
化合物ＩＩ−１６：３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−６−フェノキシ−ピラジン−２−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ３．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３−７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．３２−８．３６ （ｍ， ２Ｈ）および９．７３ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３３７．０６。
（実施例１３）
３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−フェニルスルファニル−ピラジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−３７）
Figure 2013526539
 方法Ｍ：
工程１：３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−フェニルスルファニル−ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013526539
 ベンゼンチオール（７３．２９ｍｇ、６８．３０μＬ、０．６６５２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．３００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１９．１６ｍｇ、２１．２９μＬ、０．７９８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で徐々に添加した。反応混合物を、Ｈ２の発生が止まるまで撹拌した。３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４４３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣｕ２Ｏ（１５．８７ｍｇ、０．１１０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、砕氷でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、一緒にした有機抽出物を水酸化アンモニウム（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体（５２ｍｇ、３１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ７．１９−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．５４ （ｍ， ７Ｈ）， ７．７７−７．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）および１０．１５ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３２２．９９。
（実施例１４）
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）スルファニル−ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩ−４０）
Figure 2013526539
 方法Ｎ：
工程１：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）スルファニル−ピラジン−２−アミン
Figure 2013526539
 ３−フルオロベンゼンチオール（７０．４９ｍｇ、４６．４７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）をＨＭＰＡ（１ｍＬ）に添加し、次いで水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−ブロモ−ピラジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波条件下、１１０℃で４５分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（×２）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×１）およびブライン（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体（１０ｍｇ、１１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７ ６．９５−７．０ （１Ｈ， ｍ）， ７．０３−７．０６ （１Ｈ， ｍ）， ７．１−７．１３ （１Ｈ， ｍ）， ７．３−７．４ （２Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．５５ （１Ｈ， ｍ）， ７．８−７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ８．２２ （１Ｈ， ｓ）および１０．２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３３８．１。
以下の化合物もまた、方法ＸＩＶで概説したのと同様の順序で調製した：
化合物ＩＩ−３８：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フェニルスルファニル−ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．２−７．３２ （５Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．４−７．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．７−７．７５ （１Ｈ， ｍ）， ８．０５ （１Ｈ， ｓ）および１０．２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３２０。
化合物ＩＩ−３９：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）スルファニル−ピラジン−２−アミン。１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．２３−７．２７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３−７．４ （３Ｈ， ｍ）， ７．５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．２ （１Ｈ， ｓ）， １０．２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ＋） ３５４。
Figure 2013526539
Figure 2013526539
Figure 2013526539
Figure 2013526539
Figure 2013526539
 （実施例１５）
細胞ＡＴＲ阻害アッセイ
ヒドロキシ尿素で処理した細胞中のＡＴＲ基質ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を検出するために免疫蛍光顕微鏡アッセイを用いて細胞内ＡＴＲを阻害するそれらの能力について、化合物をスクリーニングすることができる。１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｉｅｎｃｅｓ １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ Ｐ７５３９）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１３）を補充したマッコイ５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ Ｍ８４０３）において、ＨＴ２９細胞を、９６ウェル黒色イメージングプレート（ＢＤ３５３２１９）に１ウェル当たり１４，０００個の細胞で蒔き、５％ＣＯ２中３７℃で一晩付着させる。次いで、最終濃度２５μＭから細胞培地に３倍の連続希釈で化合物を添加し、細胞を５％ＣＯ２中３７℃でインキュベートする。１５分後、ヒドロキシ尿素（Ｓｉｇｍａ Ｈ８６２７）を添加して最終濃度２ｍＭにする。
ヒドロキシ尿素で４５分間処理した後、すべて室温において、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ １８８１４）で希釈した４％ホルムアルデヒド中で１０分間固定し、ＰＢＳ中０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝液）で洗浄し、ＰＢＳ中０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００に１０分間浸透させる。次いで、細胞を洗浄緩衝液で１回洗浄し、洗浄緩衝液（ブロック緩衝剤）で希釈した１０％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ Ｇ９０２３）中、室温で３０分間ブロッキングする。Ｈ２ＡＸリン酸化レベルを検出するために、次いで細胞を、ブロック緩衝液中１：２５０に希釈した一次抗体（マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ Ｓｅｒ１３９抗体；最新情報０５−６３６）中室温で１時間インキュベートする。次いで、細胞を、洗浄緩衝液で５回洗浄し、その後、それぞれ、洗浄緩衝液で１：５００および１：５０００に希釈した、二次抗体（ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８複合抗体；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａ１１０２９）とＨｏｅｃｈｓｔ染色液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｈ３５７０）の混合物中、暗所にて室温で１時間インキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で５回洗浄し、最後に１００μＬのＰＢＳをそれぞれのウェルに添加し、その後画像化する。
リン酸化Ｈ２ＡＸ Ｓｅｒ１３９およびＤＮＡ染色を定量化するために、ＢＤ Ｐａｔｈｗａｙ ８５５ ＢｉｏｉｍａｇｅｒおよびＡｔｔｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン１．６／８５５）をそれぞれ用いて、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８およびＨｏｅｃｈｓｔ強度について画像化する。次いで、ＢＤ Ｉｍａｇｅ Ｄａｔａ Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓバージョン２．２．１５）を用いて、２０×の倍率での９画像のモンタージュにおけるリン酸化Ｈ２ＡＸ−ポジティブ核のパーセンテージを、それぞれのウェルについて計算する。リン酸化Ｈ２ＡＸ−ポジティブ核は、ヒドロキシ尿素で処理されていない細胞における平均Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８強度の１．７５倍のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８強度を有する目的のＨｏｅｃｈｓｔ−ポジティブ領域と定義する。Ｈ２ＡＸポジティブ核のパーセンテージを最終的に、それぞれの化合物について濃度に対してプロットし、細胞内ＡＴＲ阻害についてのＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて決定する。
本明細書で記載される化合物は、当業界で公知の他の方法に従って試験することもできる（Ｓａｒｋａｒｉａ ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＭ ａｎｄ ＡＴＲ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ Ａｇｅｎｔ， Ｃａｆｆｅｉｎｅ」： Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５９巻：４３７５〜５３８２頁（１９９９年）； Ｈｉｃｋｓｏｎら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ Ｍｕｔａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ＡＴＭ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４巻：９１５２〜９１５９頁（２００４年）； Ｋｉｍら、「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｔａｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｏｆ ＡＴＭ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｍｉｌｙ Ｍｅｍｂｅｒｓ」、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７４巻（５３号）：３７５３８〜３７５４３頁（１９９９年）；およびＣｈｉａｎｇら、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｍＴＯＲ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２８１巻：１２５〜４１頁（２００４年）を参照されたい）。
（実施例１６）
ＡＴＲ阻害アッセイ：
放射性ホスフェート取り込みアッセイ（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）を用いて、化合物がＡＴＲキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイは、５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＤＴＴの混合物中で実施した。最終基質濃度は、１０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）および８００μＭ標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ）であった。
アッセイは、５ｎＭの完全長ＡＴＲの存在下２５℃で実施した。アッセイ原液緩衝液は、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上に挙げた試薬すべてを含めて調製した。１３．５μＬの原液を９６ウェルプレートに入れ、続いて２連で試験化合物の連続希釈液（通常、１５μＭの最終濃度から出発し、３倍の連続希釈で）を含む２μＬのＤＭＳＯ原液を添加した（最終ＤＭＳＯ濃度７％）。プレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、１５μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを添加して反応を開始させた（最終濃度１０μＭ）。
２ｍＭのＡＴＰを含む３０μＬの０．１Ｍリン酸を添加して、反応を２４時間後に停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理し、次いで４５μＬの停止アッセイ混合物を添加した。プレートを５×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ［ＳｕｐｅｒＭｉｘ］液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、次いでシンチレーション計数（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）を実施した。
データ点のすべてについて平均バックグラウド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて、Ｋｉ（ａｐｐ）データを初速度データの非線形回帰分析から計算した。
以下は、本開示の化合物のＡＴＲ阻害Ｋｉ値を示す表である。０．５μＭ以下のＫｉ値を有する化合物は「＋＋＋」で印される。０．５μＭを超え、１μＭ以下のＫｉ値を有する化合物は「＋＋」で印される。１μＭを超え、８μＭ以下のＫｉ値を有する化合物は「＋」で印される。ただし、阻害率（％）値で報告する化合物は＊で印を付けている。
Figure 2013526539
 阻害率（％）データ
あるいは、単一濃度での化合物の阻害率％を報告することもできる。化合物ＩＩ−１１、ＩＩ−３１、ＩＩ−３８およびＩＩ−７２は、１５μＭでＡＴＲに対して１５〜２４％の阻害率％を有していた。化合物ＩＩ−１９、ＩＩ−２７、ＩＩ−４１およびＩＩ−６３は、１５μＭでＡＴＲ阻害に対して２５％〜４５％の阻害率を有していた。化合物ＩＩ−２１およびＩＩ−４０は３０μＭでＡＴＲに対して４０％〜５０％の阻害率を有していた。化合物ＩＩ−２５は１５μＭでＡＴＲに対して１０％の阻害率％を有していた。化合物ＩＩ−２８は６０μＭでＡＴＲに対して１０％の阻害率を有していた。
（実施例１７）
シスプラチン感作アッセイ
９６時間細胞生存率（ＭＴＳ）アッセイを用いて、ＨＣＴ１１６結腸直腸癌細胞をシスプラチンに感作させる化合物の能力について、化合物をスクリーニングすることができる。１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ Ｐ７５３９）および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１３）を補充した１５０μｌのマッコイ５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ Ｍ８４０３）において、シスプラチンへのＡＴＭシグナル伝達において欠陥を有するＨＣＴ１１６細胞（Ｋｉｍら；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２１巻：３８６４頁（２００２年）を参照されたい。また、Ｔａｋｅｍｕｒａら；ＪＢＣ ２８１巻：３０８１４頁（２００６年）も参照されたい）を、９６ウェルポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３５９６）に、ウェル当たり４７０個の細胞で蒔き、５％ＣＯ２中３７℃で一晩付着させる。次いで、化合物とシスプラチンを、２００μｌの最終細胞容積でいくつかの濃度の完全マトリックスとして、１０μＭの最高最終濃度から２倍の連続希釈で細胞培地に同時に添加し、次いで細胞を５％ＣＯ２中３７℃でインキュベートする。９６時間後、４０μｌのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ３５８ａ）を各ウェルに添加し、細胞を５％ＣＯ２中３７℃で１時間インキュベートする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ３８４リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４９０ｎｍで吸光度を測定し、シスプラチンだけのＩＣ５０を、１／３以下に（小数第１位まで）低減させるのに要する化合物の濃度を報告し得る（ＣＰ３シフト）。
本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、本発明者らの基本実施例は、本発明の化合物、方法およびプロセスを利用する他の実施形態を与えるように変更され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書で例として示された特定の実施形態による範囲よりは、むしろ添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることが理解される。

Claims (57)

  1. 式ＩＩ：
    Figure 2013526539
     の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＲ’＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ’、ＮＲ’ＣＯまたは−ＣＯ−であり、
    各Ｒ’は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
    ｎは０または１であり、
    Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ１の前記単環式または二環式環は１〜５個のＪ１基で必要に応じて置換されており、
    Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜１０脂肪族（ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の最大で２個のメチレン単位が−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ’）で必要に応じて置き換えられている）；窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Ｒ２は１〜５個のＪ２で必要に応じて置換されており、
    Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｖ−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３であり、
    Ｖは、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは１〜６個のＪＶで必要に応じて置換されており、
    Ｖ２は、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖ２は１〜６個のＪＶ２で必要に応じて置換されており、
    ｍは０または１であり、
    ＪＶおよびＪＶ２はそれぞれ独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ１〜４脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
    Ｑ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Ｑ３は１〜５個のＪＱ３で必要に応じて置換されており、
    ＪＱ３は独立してハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
    ｐは０または１であり、
    Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘは、１〜４個のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ１〜４脂肪族は１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
    Ｑ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で必要に応じて置換されており、
    ＪＱ４は、ハロ、ＣＮまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で必要に応じて置き換えられており、
    各ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されている）。
  2. ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｌ２が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−または−ＣＯ−である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｌ２がアルキニルである、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の最大で２個のメチレン単位は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ’）で必要に応じて置き換えられている、請求項５または６に記載の化合物。
  8. Ｒ２がＨ、Ｃ１〜６脂肪族であり、ここで、０〜２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）またはＮＨで必要に応じて置き換えられており、Ｊ２がＣＮまたはＶ−Ｒであり、ＶがＣＯ、ＣＯＮＨまたはＳＯ２であり、ＲがＣ１〜４アルキルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｊ２が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）またはＣＮである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ２がＪ２と一緒に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３またはＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｊ２が単環式環である、請求項８に記載の化合物。
  12. Ｊ２が、３〜６員のシクロアルキル環；フェニル；０〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環または０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の非芳香環である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｊ２が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリルである、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｊ２が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、フラニルまたはピリジルである、請求項１１に記載の化合物。
  15. Ｒ２がＪ２と一緒に、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル）；−（Ｃ１〜４アルキル）−フェニルまたは−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール）である、請求項１２に記載の化合物。
  16. Ｒ２がＪ２と一緒に、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（シクロペンチル）、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−（フェニル）、−ＣＨ２（チオモルホリニル）、ＣＨ２ＣＨ２（ピペリジニル）、ＣＨ２（テトラヒドロフラニル）、ＣＨ２（フラニル）、ＣＨ２（ピリジニル）、ＣＨ２ＣＨ２ピロリジニルまたはＣＨ２ＣＨ２（フェニル）であり、前記フェニルはハロ、メトキシで必要に応じて置換されており、前記チオモルホリニルは＝Ｏで必要に応じて置換されている、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ２が単環式環である、請求項５または６に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、０〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環または０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の非芳香環である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、フェニル、ピリジニル、フラニル、３〜６員のシクロアルキル環、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｒ２がＨ、Ｃ１〜６脂肪族またはＣＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｒ１がフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｊ１が−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３である、請求項２２に記載の化合物。
  24. ｍが１である、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｖ２が−Ｏ−、−ＮＨ−またはＳである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｑ３がフェニルまたはピリジニルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. ＪＱ３が４−メチルピペラジニル、ハロまたはＣ１〜４アルキルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｊ１がＶ−Ｒである、請求項２２に記載の化合物。
  29. Ｊ２が−Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項２８に記載の化合物。
  30. ｎが０であり、
    Ｒ１が、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはトリアゾリルであり、
    Ｌ２が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＲ’＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ’、ＮＲ’ＣＯまたは−ＣＯ−であり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族（ここで、前記Ｃ１〜１０脂肪族の０〜２個のメチレン単位はＯ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）またはＮＨで必要に応じて置き換えられている）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル）；−（Ｃ１〜４アルキル）−フェニル、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール）
    である、請求項１に記載の化合物。
  31. ｎが１であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｊ１が−（Ｖ２）ｍ−Ｑ３である、請求項１に記載の化合物。
  32. ｍが１であり、Ｖ２が−Ｏ−、−ＮＨ−またはＳであり、Ｑ３がフェニルまたはピリジニルである、請求項３１に記載の化合物。
  33. 以下の
    Figure 2013526539
    Figure 2013526539
    Figure 2013526539
    Figure 2013526539
    Figure 2013526539
    Figure 2013526539
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  34. 請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
  35. 請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与する段階を含む、患者における癌を治療するための方法。
  36. 前記患者に、ＤＮＡ損傷因子から選択される追加の治療剤を投与する段階をさらに含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、請求項３６に記載の方法。
  39. 前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、請求項３９に記載の方法。
  43. 前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｏｒ ｓｍａｌｌ ｉｎｓｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ ｂｏｗｅｌ ｏｒ ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸（ｃｏｌｏｎ−ｒｅｃｔｕｍ）、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、***；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｉｔｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、甲状腺癌、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項３５から４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. 請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法。
  46. 請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防する方法。
  47. 生物学的試料におけるＡＴＲを阻害する方法であって、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物を前記生物学的試料と接触させる段階を含む方法。
  48. 前記生物学的試料が細胞である、請求項４７に記載の方法。
  49. 請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させる方法。
  50. 前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、請求項３５から４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、請求項３５から４９のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、請求項５２に記載の方法。
  54. 放射線増感剤または化学療法増感剤としての請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  55. 癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  56. ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  57. 前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、請求項５６に記載の使用。
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