KR20200070295A - 알로스테릭 shp2 억제제로서의 피리딘, 피라진 및 트리아진 화합물 - Google Patents

알로스테릭 shp2 억제제로서의 피리딘, 피라진 및 트리아진 화합물 Download PDF

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KR20200070295A
KR20200070295A KR1020207013076A KR20207013076A KR20200070295A KR 20200070295 A KR20200070295 A KR 20200070295A KR 1020207013076 A KR1020207013076 A KR 1020207013076A KR 20207013076 A KR20207013076 A KR 20207013076A KR 20200070295 A KR20200070295 A KR 20200070295A
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지에 잭 리
엘레나 에스. 콜턴
아드리안 리암 길
안드레아스 버클
월터 원
나잉 아이
케빈 멜렘
크리스토스 트지트질로니스
아수토시 조갈레카
제임스 조셉 크레그
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레볼루션 메디슨즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 SHP2의 억제제 및 질병 치료에서의 이의 용도와 관련된다. 이를 포함하는 약학적 조성물이 또한 개시되어 있다.
[화학식 I]

Description

알로스테릭 SHP2 억제제로서의 피리딘, 피라진 및 트리아진 화합물
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2017년 10월 12일자로 출원된 미국 가출원 제62/571,760호; 2018년 1월 9일자로 출원된 미국 가출원 제62/615,353호; 및 2018년 5월 31일자로 출원된 미국 가출원 제62/678,889호의 이익을 주장하며, 이들의 내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 질병 또는 장애의 치료에 유용한 단백질 티로신 포스파타제 SHP2의 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 SHP2를 억제하는 화합물 및 조성물, SHP2와 관련된 질병의 치료 방법, 및 이들 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
SH2 도메인 함유 단백질 티로신 포스파타제-2(SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2, SHP2)는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 포함하는 여러 세포 기능에 기여하는, PTPN11 유전자에 의해 암호화된 비수용체 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 Ras-미토겐-활성화 단백질 키나제, JAK-STAT 또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호전달에 관여한다.
SHP2는 촉매성 도메인(PTP) 및 C-말단 꼬리인 2개의 N-말단 Src 상동성 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2)을 갖는다. 2개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포이하 국재화(subcellular localization) 및 기능 조절을 제어한다. 이 분자는 N-SH2 및 PTP 도메인 둘 다로부터의 잔기를 수반하는 결합망에 의해 안정화된 비활성의 자가억제된 입체구조로 존재한다. 예를 들어, 사이토카인 또는 성장 인자에 의한 자극은 촉매 부위를 노출시켜 SHP2의 효소 활성화를 발생시킨다.
PTPN11 유전자의 돌연변이 및 이에 후속한 SHP2의 돌연변이는 누난 증후군(Noonan Syndrome), 레오파드 증후군(Leopard Syndrome), 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 대장암과 같은 몇몇 인간 질병에서 확인되었다. 따라서, SHP2는 다양한 질병의 치료를 위한 신규의 치료법의 개발에 있어 매우 매력적인 표적을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 SHP2의 활성을 억제하는 소분자에 대한 필요성을 충족시킨다.
본 발명은 SHP2의 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 제제, 및 SHP2의 비정상적인 활성과 관련된 질병 또는 장애의 관리에 있어서 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 일 양태는 화학식 Ia의 화합물:
[화학식 Ia]
Figure pct00001
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고,
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00002
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고,
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 IIa의 화합물:
[화학식 IIa]
Figure pct00003
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 IIb의 화합물:
[화학식 IIb]
Figure pct00004
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S-이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00005
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D 또는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00006
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고,
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00007
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고,
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00008
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고,
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체), 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 데 효과적일 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체)을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2를 억제하는 방법으로서, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체)을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체)에 관한 것이다. 본 발명의 일 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체), 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체)의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체), 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 의약으로 사용하기 위한, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체)에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 의약으로 사용하기 위한, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 의약은 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용된다.
본 발명은 SHP2 억제에 유용한 화합물 및 약학적 조성물을 또한 제공한다.
제1 양태에서, 화학식 Ia의 화합물:
[화학식 Ia]
Figure pct00009
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체가 기술되고, 상기 식에서 A, Y1, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 n은 상기와 같이 기술된다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00010
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체가 기술되고, 상기 식에서 A, Y1, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 n은 상기와 같이 기술된다.
다른 양태에서, 화학식 IIa의 화합물:
[화학식 IIa]
Figure pct00011
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체가 기술되고, 상기 식에서 A, Y1, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 n은 상기와 같이 기술된다.
다른 양태에서, 화학식 IIb의 화합물:
[화학식 IIb]
Figure pct00012
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체가 기술되고, 상기 식에서 A, Y1, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 n은 상기와 같이 기술된다.
다른 양태에서, 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00013
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체가 기술되고, 상기 식에서 A, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 n은 상기와 같이 기술된다.
다른 양태에서, 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00014
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체가 기술되고, 상기 식에서 A, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 n은 상기와 같이 기술된다.
다른 양태에서, 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00015
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체가 기술되고, 상기 식에서 A, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 n은 상기와 같이 기술된다.
다른 양태에서, 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00016
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체가 기술되고, 상기 식에서 A, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 n은 상기와 같이 기술된다.
본 발명의 상세한 내용은 하기 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료를 이하 설명한다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수형도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기술된 각각의 구현예는 단독으로 또는 임의의 1개 이상의 다른 구현예와 조합하여 취해질 수 있다.
용어
관사 "a" 및 "an"은 이 관사의 1개 또는 1개 초과(즉, 적어도 1개)의 문법에서 객체를 지칭하고자 본 발명에서 사용된다. 예로서, "요소"는 1개의 요소 또는 1개 초과의 요소를 의미한다.
용어, "및/또는"은 달리 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하고자 본 발명에서 사용된다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 점, 그리고 이 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 점을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 본원에 정의된 바와 같은 "아릴" 및 "치환된 아릴" 둘 다를 포괄한다. 당업자라면, 1개 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 그러한 기가 입체 구조적으로 불가능하고/하거나, 합성적으로 실현 불가능하고/하거나, 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하고자 하려는 것이 아님을 이해할 것이다.
용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 모이어티(예컨대, 알킬 기)가 다른 치환체(예컨대, 이종원자)에 결합될 수 있음(그러나 반드시 결합될 필요는 없음)을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬 기는 완전히 포화된 알킬 사슬(즉, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 선택적으로 치환된 알킬 기는 수소와는 다른 치환체를 가질 수 있다. 예를 들어, 그것은 그 사슬을 따라 임의의 지점에서, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 또는 본원에 기술된 임의의 기타 치환체에 결합될 수 있다. 따라서, 용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 모이어티가 다른 기능기를 함유할 가능성이 있지만, 반드시 임의의 추가적인 기능기를 갖는 것은 아님을 의미한다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C6알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. C1-C6알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 사슬 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 특정 알케닐 기는 사슬 내에 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬 기가 선형 알케닐 사슬에 부착된다는 것을 의미한다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 i-부테닐을 포함한다. C2-C6 알케닐 기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기이다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 사슬 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 특정 알키닐 기는 사슬 내에 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬 기가 선형 알키닐 사슬에 부착된다는 것을 의미한다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐 및 n-펜티닐을 포함한다. C2-C6 알키닐 기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기이다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 20개의 환상 탄소 원자(즉, C3-C20 시클로알킬), 예를 들어 3개 내지 20개의 환상 원자, 예를 들어 3개 내지 10개의 환상 원자를 갖는 단일의 포화된 또는 부분 불포화된 모든 탄소 고리를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 다수의 축합된 포화된 및 부분 불포화된 모든 탄소 고리 시스템(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 카보사이클릭 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함한다. 따라서, 시클로알킬은 다환 카보사이클, 예컨대 이환 카보사이클(예를 들어, 약 6개 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는 이환 카보사이클, 예컨대 바이시클로[3.1.0]헥산 및 바이시클로[2.1.1]헥산), 및 다환 카보사이클(예를 들어, 최대 약 20개의 환상 탄소 원자를 갖는 삼환 및 사환 카보사이클)을 포함한다. 다중 축합 고리 시스템의 고리는 원자가 요건에 의해 허용될 때 융합된, 스피로 및 브리징된 결합을 통해 서로에 연결될 수 있다. 단환 시클로알킬의 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐 및 1-시클로헥스-3-에닐을 포함한다.
용어 "시클로알케닐"은 4개 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 단환 비방향족 불포화 탄소 고리를 의미한다. 시클로알케닐 기의 예는 제한 없이 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 및 노르보레닐을 포함한다. C4-C8 시클로알케닐은 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알케닐 기이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 고리 중 적어도 1개가 방향족인 단일의 모든 탄소 방향족 고리 또는 다수의 축합된 모든 탄소 고리 시스템을 지칭한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 아릴 기는 6개 내지 20개의 환상 탄소 원자, 6개 내지 14개의 환상 탄소 원자, 또는 6개 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한 적어도 1개의 고리가 방향족이고 다른 고리가 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있는 약 9개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는(즉, 카보사이클) 다중 축합 고리 시스템(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함한다. 이러한 다중 축합 고리 시스템은 다중 축합 고리 시스템의 임의의 카보사이클 부분에서 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 다중 축합 고리 시스템의 고리는 원자가 요건에 의해 허용될 때 융합된, 스피로 및 브리징된 결합을 통해 서로에 연결될 수 있다. 특정 원자-범위 구성원 아릴(예를 들어, 6원 내지 12원 아릴)을 언급할 때, 원자 범위는 아릴의 전체 고리(환상) 원자에 대한 것이라고 또한 이해되어야 한다. 예를 들어, 6원 아릴은 페닐을 포함할 것이고, 10원 아릴은 나프틸 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함할 것이다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아릴 기는 임의의 부착점에서 선택적으로 1개 이상의 치환체, 예컨대 1개 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있다. 예시적인 치환체는 -H, 할로겐, O-C1-C6알킬, C1-C6알킬, OC2-C6알케닐, OC2-C6알키닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, OH, OP(O)(OH)2, OC(O)C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, OC(O)OC1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, S(O)2-C1-C6알킬, S(O)NHC1-C6알킬 및 -S(O)N(C1-C6알킬)2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 치환체는 그 자체가 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 고리에서 탄소 이외의 적어도 1개의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하고, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이 용어는 또한 적어도 1개의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합 고리 시스템을 포함하고, 다중 축합 고리 시스템은 하기 추가로 기술된다. 따라서, 이 용어는 약 1개 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 고리에서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1개 내지 4개의 환상 이종원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한 산화된 형태로 존재할 수 있고, 단 고리는 방향족이다. 이러한 고리는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이 용어는 또한 다중 축합 고리 시스템(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함하고, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기는 (예를 들어, 1,8-나프티리디닐과 같은 나프티리디닐을 형성하는) 헤테로아릴, (예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐과 같은 1,2,3,4-테트라하이드로나프티리디닐을 형성하는) 헤테로시클로알킬, (예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴을 형성하는) 시클로알킬 및 (예를 들어, 인다졸릴을 형성하는) 아릴로부터 선택되는 1개 이상의 고리와 축합되어 다중 축합 고리 시스템을 형성할 수 있다. 따라서, 헤테로아릴(단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리 시스템)은 약 1개 내지 20개의 환상 탄소 원자 및 약 1개 내지 6개의 환상 이종원자를 갖는다. 이러한 다중 축합 고리 시스템은 축합된 고리의 카보사이클 또는 헤테로사이클 부분에서 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 4개)의 옥소 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 다중 축합 고리 시스템의 고리는 원자가 요건에 의해 허용될 때 융합된, 스피로 및 브리징된 결합을 통해 서로에 연결될 수 있다. 다중 축합 고리 시스템의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. (헤테로아릴에 대해 상기 정의된 바와 같은) 다중 축합 고리 시스템의 부착점은 다중 축합 고리 시스템의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 카보사이클 부분을 포함하는 다중 축합 고리 시스템의 임의의 위치에 있을 수 있고, 탄소 원자 및 이종원자(예컨대, 질소)를 포함하는 다중 축합 고리 시스템의 임의의 적합한 원자에 있을 수 있다고 또한 이해되어야 한다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴 및 티아나프테닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 고리에서 적어도 1개의 이종원자(산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 환상 이종원자)를 갖는 단일의 포화된 또는 부분 불포화된 비방향족 고리 또는 비방향족 다중 고리 시스템을 지칭한다. 달리 기재되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 기는 3개 내지 약 20개의 환상 원자, 예를 들어 5개 내지 20개의 환상 원자, 예를 들어 5개 내지 14개의 환상 원자, 예를 들어 5개 내지 10개의 환상 원자, 예를 들어 3개 내지 12개의 환상 원자를 갖는다. 따라서, 이 용어는 약 1개 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 고리에서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1개 내지 3개의 환상 이종원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리(예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리)를 포함한다. 이 용어는 또한 약 4개 내지 9개의 환상 탄소 원자 및 고리에서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1개 내지 3개의 환상 이종원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리(예를 들어, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 고리)를 포함한다. 다중 축합 고리 시스템의 고리는 원자가 요건에 의해 허용될 때 융합된, 스피로 및 브리징된 결합을 통해 서로에 연결될 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 고리, 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 이미노-옥소이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란(에폭사이드), 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-클로로피페리딘 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "스피로사이클" 또는 "스피로사이클릭"은 고리 둘 다가 단일 원자를 통해 연결된 카보젠형(carbogenic) 이환 고리 시스템을 의미한다. 이 고리는 크기와 성질이 다르거나, 크기와 성질이 동일할 수 있다. 예는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난 또는 스피로데칸을 포함한다. 스피로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 또 다른 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다. 스피로사이클의 탄소 원자 중 1개 이상은 이종원자(예를 들어, O, N, S 또는 P)로 치환될 수 있다. C5-C12 스피로사이클은 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다. 일부 구현예에서, C5-C12 스피로사이클은 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다. 탄소 원자 중 1개 이상은 이종원자로 치환될 수 있다.
용어 "스피로고리 헤테로사이클", "스피로헤테로시클릴" 또는 "스피로헤테로사이클"은 고리 중 적어도 1개가 헤테로사이클(예를 들어, 고리 중 적어도 1개가 푸라닐, 모르폴리닐 또는 피페라디닐임)인 스피로사이클을 의미하는 것으로 이해된다. 스피로사이클릭 헤테로사이클은 5개 내지 12개의 원자를 함유할 수 있고, 이들 중 적어도 1개는 N, O, S 및 P로부터 선택된 이종원자이다. 일부 구현예에서, 스피로사이클릭 헤테로사이클은 5개 내지 12개의 원자를 함유할 수 있고, 이들 중 적어도 1개는 N, O, S 및 P로부터 선택된 이종원자이다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 의미한다.
용어 "카보닐"은 산소 원자에 이중 결합된 탄소 원자를 포함하는 작용기를 지칭한다. 카보닐은 본원에서 "옥소", C(O) 또는 C=O로 약칭될 수 있다.
본 발명은 유효량의 1종 이상의 개시된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 또한 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품의약관리국에서 사람 또는 가축용으로 허용 가능하다고 승인한 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 계면활성제 또는 유화제를 제한 없이 포함한다.
본 발명은 본원에 기술된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 대표적인 "약학적으로 허용 가능한 염"은 예컨대, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대, 아세트산염, 암손산염 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 보론산염, 브롬화물, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 염화물, 구연산염, 클라불라리에이트, 디하이드로염화물, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리라사닐레이트, 헥사플루오로인산염, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염화수소산염, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말산염, 말레인산염, 만델레이트, 메실레이트, 브롬화메틸, 질산메틸, 황산메틸, 뮤케이트, 납실레이트, 질산염, N- 메틸글루카민 암모늄염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토텐산염, 인산염/2인산염, 피크르산염, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아르산염, 서브아세테이트, 석신산염, 황산염, 설포살리실레이트, 서라메이트, 타닌산염, 타르트산염, 테오클산염, 토실레이트, 트라이에티오다이드 및 발레르산염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 또한 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유용성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게 바람직하며, 무기산, 예를 들어, 비제한적인 예로서 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들어, 비제한적인 예로서 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 젖산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤직산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등으로 형성되는 염을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 유용성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게 바람직한 염을 지칭한다. 이러한 염은 유리 산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유래되는 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생적인 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카마인, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "호변이성질체"는 동일한 원자 수와 원자 종류를 갖지만, 결합 연결성이 상이하고 서로 평형 상태에 있는 화합물 세트를 지칭한다. "호변이성질체"는 이러한 화합물 세트의 단일 구성원이다. 전형적으로 단일 호변이성질체가 도출되지만, 이 단일 구조는 존재할 수 있는 모든 가능한 호변이성질체들을 나타냄을 의미한다고 이해된다. 예는 에놀-케톤 호변이성질 현상을 포함한다. 케톤이 도출되는 경우, 에놀 및 케톤 형태 둘 다가 본 발명의 일부인 것으로 이해된다.
본 발명은 본원에 기술된 화합물의 전구약물을 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 대사 수단(예를 들어 가수분해)에 의해 생체 내에서 개시된 화합물로 전환 가능한 화합물을 의미한다. 더욱이, 본원에 사용된 바와 같이, 전구약물은 체내에서 불활성이지만, 위장관으로부터 흡수하는 동안 또는 흡수한 후에 체내에서 전형적으로 활성 화합물로 변환되는 약물이다. 체내에서 활성 화합물로의 전구약물의 전환은 화학적으로 또는 생물학적으로 (즉, 효소를 이용하여) 이루어질 수 있다.
본 발명은 본원에 기술된 화합물의 용매화물을 포함한다. 용어 "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 가변적인 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 물이 용매 분자인 용매화물은 전형적으로 수화물로 지칭된다. 수화물은 화학량적인 양의 물을 함유하는 조성물뿐만 아니라, 가변적인 양의 물을 함유하는 조성물도 포함한다.
본 발명은 본원에 기술된 화합물의 이성질체를 포함한다. 용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만, 물성 및/또는 화학 특성이 다른 화합물을 지칭한다. 구조적 차이가 구성(기하이성질체)에서 또는 편광면을 회전시키는 능력(입체이성질체)에서 있을 수 있다. 입체이성질체와 관련하여, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물, 및 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 원자 수 및 원자 종류를 가지며 그러한 원자들 사이의 동일한 결합 연결성을 공유하지만 3차원 구조가 다른 화합물 세트를 지칭한다. 용어 "입체이성질체"는 이 화합물 세트의 임의의 구성원을 지칭한다. 예를 들어, 입체이성질체는 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체일 수 있다. 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 입체이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포괄한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라, 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 구조일 수 있다. 화합물이 2치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환체는 시스 또는 트랜스 구조를 가질 수 있다.
용어 "거울상 이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "거울상 이성질체"는 이 입체이성질체 쌍의 단일 구성원을 지칭한다. 용어 "라세미"는 한 쌍의 거울상 이성질체들의 1:1 혼합물을 지칭한다. 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 거울상 이성질체를 포함한다. 본원에 개시된 각각의 화합물은 화합물의 일반 구조를 따르는 모든 거울상 이성질체를 포함한다. 화합물은 라세미 형태 또는 거울상으로 순수한 형태, 또는 입체화학의 관점에서 다른 임의의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)-거울상 이성질체이다. 다른 구현예에서, 화합물은 (R)-거울상 이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상 이성질체이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본원에 기술된 화합물의 지배적인 하나의 거울상 이성질체를 제공하기 위하여 농후화될 수 있다. 거울상 이성질체적으로 농후화된 혼합물은 예를 들어 적어도 60 몰%의 한 거울상 이성질체, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 또는 심지어 100 몰%를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나의 거울상 이성질체로 농후화된 본원에 기술된 화합물은 나머지 거울상 이성질체가 실질적으로 없는데, 여기서 실질적으로 없다는 것은 해당 물질이 예를 들어 조성물 또는 화합물 혼합물의 다른 거울상 이성질체의 양과 비교하여, 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 차지한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 98 그램의 제1 거울상 이성질체 및 2 그램의 제2 거울상 이성질체를 함유하는 경우, 98 몰%의 제1 거울상 이성질체 및 불과 2 몰%의 제2 거울상 이성질체를 함유한다고 할 수 있다.
용어 "부분입체이성질체"는 단일 결합 주위로 회전에 의해 중첩될 수 없는 입체이성질체들의 세트를 지칭한다. 예를 들어, 시스- 및 트랜스- 이중 결합, 이환 고리 시스템 상의 엔도- 및 엑소-치환 및 상이한 상대적 입체배치를 갖는 다수의 입체 중심을 함유하는 화합물은 부분입체이성질체로 간주된다. 용어 "부분입체이성질체"는 이 화합물 세트의 임의의 구성원을 지칭한다. 제시된 일부 예에서, 합성 경로는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있다. 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 부분입체이성질체를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본원에 개시된 화합물의 지배적인 하나의 부분입체이성질체를 제공하기 위하여 농후화될 수 있다. 부분입체이성질적으로 농후화된 혼합물은 예를 들어 적어도 60 mol%의, 또는 더 바람직하게는 적어도, 75, 85, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 심지어 100 mol%의 하나의 부분입체이성질체를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 동위원소 표지된 모든 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소 표지" 또는 "방사성 표지" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연계에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연 발생적인) 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 가진 원자로 대체되거나 치환된 화합물이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물에서, 수소 원자는 1개 이상의 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 치환된다. 본 발명의 특정 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 3H 및 탄소 14, 즉 14C는 도입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이 목적을 위해 특히 유용하다. 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 발생되는 특정한 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본원에 기술된 화합물에 도입될 수 있는 적합한 동위원소는 2H(중수소에 대해 D로도 표기), 3H(삼중수소에 대해 T로도 표기), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl , 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 11C, 18F, 15O, 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하는 것은 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography: PET) 연구에 유용할 수 있다.
"유효량"은 화합물과 관련하여 사용되는 경우, 본원에 기술된 바와 같이, 대상체에서 질병을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양이다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "담체"는 부형제 및 희석제를 포함할 수 있고, 약제를 대상체의 한 기관 또는 신체 일부로부터 다른 기관 또는 신체 일부로 운반하거나 수송하는 데 관여하는, 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미할 수 있다.
대상체와 관련하여 용어 "치료(treating)"는 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 호전시킴을 지칭한다. 치료는 장애를 치유하거나 호전시키거나 적어도 부분적으로 개선하는 것을 포함한다.
대상체와 관련하여 용어 "예방하다(prevent)" 또는 "예방(preventing)"은 질병 또는 장애가 대상체를 괴롭게 하는 것을 막는 것을 지칭한다. 예방은 예방적 치료를 포함한다. 예를 들어, 예방은 대상체가 질병으로 고통받기 전에 본원에 개시된 1종 이상의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 이러한 투여는 대상체가 질병으로부터 고통받는 것을 막아줄 것이다.
용어 "장애"는, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 용어 질병, 병태 또는 병을 의미하며, 이들 용어와 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 1종 이상의 개시된 화합물 또는 1종 이상의 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 1종 이상의 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에 직접적으로 투여하는 것, 또는 대상체의 신체 내에서 동등한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 지칭한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대, 인간, 마우스, 랫트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이다.
본 발명의 화합물
본 발명은 화학식 Ia의 화합물:
[화학식 Ia]
Figure pct00017
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공하고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고,
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00018
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공하고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고,
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명은 화학식 IIa의 화합물:
[화학식 IIa]
Figure pct00019
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공하고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명은 화학식 IIb의 화합물:
[화학식 IIb]
Figure pct00020
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공하고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S-이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명은 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00021
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공하고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고,
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
화학식 Ia, I 및 IV에 대해 상기 기술된 바대로, Y1은 -S- 또는 직접 결합이다. 특정 실시형태에서, Y1은 -S-이다. 특정 실시형태에서, Y1은 직접 결합이다.
상기 기술된 바대로, X1은 N 또는 CH이다. 특정 구현예에서, X1은 N이다. 특정 구현예에서, X1은 CH이다.
상기 기술된 바대로, X2는 N 또는 CH이다. 특정 구현예에서, X2는 N이다. 특정 구현예에서, X2는 CH이다.
상기 기술된 바대로, X3은 N 또는 CH이다. 특정 구현예에서, X3은 N이다. 특정 구현예에서, X3은 CH이다.
상기 기술된 바대로, X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이다. 특정 구현예에서, X1은 N이다. 특정 구현예에서, X2는 N이다. 특정 구현예에서, X3은 N이다. 특정 구현예에서, X1은 N이고, X2는 N이다. 특정 구현예에서, X1은 N이고, X3은 N이다. 특정 구현예에서, X2는 N이고, X3은 N이다. 특정 구현예에서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 N이다.
상기 기술된 바대로, A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 아릴이다. 특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, A는 단환 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, A는 단환 아릴이다. 특정 구현예에서, A는 다환 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, A는 다환 헤테로시클로알킬이다.
특정 구현예에서, A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00022
.
특정 구현예에서, A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
화학식 I, IIa 및 IIb에 대해 상기 기술된 바대로, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 R1은 -H, 할로겐, -C1-C6알킬 및 -NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R5 및 R6은 H이다.
화학식 Ia 및 IV에 대해 상기 기술된 바대로, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 각각의 R1은 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, 각각의 R1은 헤테로사이클 또는 -S(O)2R5로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, 각각의 R1은 할로겐, -C1-C6알킬, -OR6, -CN, -C(O)NR5R6 및 -NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R5 및 R6은 H이다.
상기 기술된 바대로, n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
상기 기술된 바대로, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R5 및 R6은 H이다.
특정 구현예에서, (R1로 표시된) A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00025
.
화학식 Ia, I, IIa 및 IIb에 대해 상기 기술된 바대로, R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R4는 -H, -D 또는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 -OH로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 -CH2-OH이다. 특정 구현예에서, R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 1개 이상의 플루오로로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 -CHF2이다.
화학식 IV에 대해 상기 기술된 바대로, R4는 -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 -OH로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 -CH2-OH이다. 특정 구현예에서, R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 1개 이상의 플루오로로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 -CHF2이다.
상기 기술된 바대로, R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R2 또는 R3은 -(CH2)nC(O)NR5R6이다.
상기 기술된 바대로, R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있다.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 스피로사이클은 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 하기로부터 선택된 모이어티를 형성할 수 있다:
Figure pct00026
.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 하기로부터 선택된 모이어티를 형성할 수 있다:
Figure pct00027
.
본 발명은 화학식 III의 화합물,
[화학식 III]
Figure pct00028
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공하고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D 또는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명은 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00029
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공하고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고,
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명은 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00030
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공하고, 상기 식에서
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고,
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
화학식 III, V 및 VI에 대해 기술된 바대로, X1은 N 또는 CH이다. 특정 구현예에서, X1은 N이다. 특정 구현예에서, X1은 CH이다.
화학식 III, V 및 VI에 대해 기술된 바대로, X2는 N 또는 CH이다. 특정 구현예에서, X2는 N이다. 특정 구현예에서, X2는 CH이다.
화학식 III, V 및 VI에 대해 기술된 바대로, X3은 N 또는 CH이다. 특정 구현예에서, X3은 N이다. 특정 구현예에서, X3은 CH이다.
화학식 III, V 및 VI에 대해 기술된 바대로, X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이다. 특정 구현예에서, X1은 N이다. 특정 구현예에서, X2는 N이다. 특정 구현예에서, X3은 N이다. 특정 구현예에서, X1은 N이고, X2는 N이다. 특정 구현예에서, X1은 N이고, X3은 N이다. 특정 구현예에서, X2는 N이고, X3은 N이다. 특정 구현예에서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 N이다.
화학식 III, V 및 VI에 대해 기술된 바대로, A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 아릴이다. 특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, A는 단환 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, A는 단환 아릴이다. 특정 구현예에서, A는 다환 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, A는 다환 헤테로시클로알킬이다.
특정 구현예에서, A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00031
.
특정 구현예에서, A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00032
Figure pct00033
.
화학식 III에 대해 기술된 바대로, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 R1은 -H, 할로겐, -C1-C6알킬 및 -NR5R으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R5 및 R6은 H이다.
화학식 V 및 VI에 대해 상기 기술된 바대로, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 각각의 R1은 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, 각각의 R1은 헤테로사이클 또는 -S(O)2R5로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, 각각의 R1은 할로겐, -C1-C6알킬, -OR6, -CN, -C(O)NR5R6 및 -NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R5 및 R6은 H이다.
화학식 III, V 및 VI에 대해 상기 기술된 바대로, n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
화학식 III, V 및 VI에 대해 상기 기술된 바대로, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R5 및 R6은 H이다.
특정 구현예에서, (R1로 표시된) A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00034
.
화학식 III에서 상기 기술된 바대로, R4는 -H, -D 또는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 -OH로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 -CH2-OH이다. 특정 구현예에서, R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 1개 이상의 플루오로로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 -CHF2이다.
화학식 V 및 VI에 대해 상기 기술된 바대로, R4는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R4는 -OH로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 -CH2-OH이다. 특정 구현예에서, R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 1개 이상의 플루오로로 치환된 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 -CHF2이다.
화학식 III 및 V에서 상기 기술된 바대로, R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R2 또는 R3은 -(CH2)nC(O)NR5R6일 수 있다.
화학식 III, V 및 VI에서 상기 기술된 바대로, R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있다.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 스피로사이클은 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 하기로부터 선택된 모어이티를 형성할 수 있다:
Figure pct00035
.
특정 구현예에서, R3은 R2와 결합되어 하기로부터 선택된 모어이티를 형성할 수 있다:
Figure pct00036
.
본 발명은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 세 가지, 네 가지, 또는 그 이상을 갖는 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 및 VI의 화합물을 제공한다:
a) X1은 CH이고; X2 및 X3은 N임;
b) A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 헤테로아릴임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 할로겐 또는 -NH2임;
d) R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있음; 그리고
e) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 세 가지, 네 가지, 또는 그 이상을 갖는 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 및 VI의 화합물을 제공한다:
a) X1은 CH이고; X2 및 X3은 N임;
b) A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 헤테로아릴임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 할로겐 또는 -NH2임;
d) R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있음; 그리고
e) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 세 가지, 네 가지, 또는 그 이상을 갖는 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 및 VI의 화합물을 제공한다:
a) X1은 CH이고; X2 및 X3은 N임;
b) A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 아릴임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 할로겐 또는 -NH2임;
d) R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있음; 그리고
e) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 세 가지, 네 가지, 또는 그 이상을 갖는 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 및 VI의 화합물을 제공한다:
a) X1은 CH이고; X2 및 X3은 N임;
b) A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 아릴임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 할로겐 또는 -NH2임;
d) R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있음; 그리고
e) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 세 가지, 네 가지, 또는 그 이상을 갖는 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 및 VI의 화합물을 제공한다:
a) X1은 CH이고; X2 및 X3은 N임;
b) A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 헤테로아릴임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 할로겐 또는 -NH2임;
d) R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있음; 그리고
e) R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -C1-C6알킬임.
본 발명은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 세 가지, 네 가지, 또는 그 이상을 갖는 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 및 VI의 화합물을 제공한다:
a) X1은 CH이고; X2 및 X3은 N임;
b) A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 헤테로아릴임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 할로겐 또는 -NH2임;
d) R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있음; 그리고
e) R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -C1-C6알킬임.
본 발명은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 세 가지, 네 가지, 또는 그 이상을 갖는 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 및 VI의 화합물을 제공한다:
a) X1은 CH이고; X2 및 X3은 N임;
b) A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 아릴임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 할로겐 또는 -NH2임;
d) R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있음; 그리고
e) R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -C1-C6알킬임.
본 발명은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 세 가지, 네 가지, 또는 그 이상을 갖는 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 및 VI의 화합물을 제공한다:
a) X1은 CH이고; X2 및 X3은 N임;
b) A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 아릴임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 할로겐 또는 -NH2임;
d) R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있음; 그리고
e) R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -C1-C6알킬임.
본 발명은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 세 가지, 네 가지, 또는 그 이상을 갖는 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 및 VI의 화합물을 제공한다:
a) X1은 CH이고; X2 및 X3 중 1개는 N임;
b) A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 헤테로아릴임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 할로겐 또는 -NH2임;
d) R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있음; 그리고
e) R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -CH2-OH 또는 -C1-C6알킬임.
본 발명은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 세 가지, 네 가지, 또는 그 이상을 갖는 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 및 VI의 화합물을 제공한다:
a) X1은 CH이고; X2 및 X3 중 1개는 N임;
b) A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 헤테로아릴임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 할로겐 또는 -NH2임;
d) R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있음; 그리고
e) R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -CH2-OH 또는 -C1-C6알킬임.
본 발명은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 세 가지, 네 가지, 또는 그 이상을 갖는 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 및 VI의 화합물을 제공한다:
a) X1은 CH이고; X2 및 X3 중 1개는 N임;
b) A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 아릴임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 할로겐 또는 -NH2임;
d) R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있음; 그리고
e) R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -CH2-OH 또는 -C1-C6알킬임.
본 발명은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 세 가지, 네 가지, 또는 그 이상을 갖는 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 및 VI의 화합물을 제공한다:
a) X1은 CH이고; X2 및 X3 중 1개는 N임;
b) A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 아릴임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 할로겐 또는 -NH2임;
d) R3은 R2와 결합되어 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있음; 그리고
e) R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -CH2-OH 또는 -C1-C6알킬임.
본 발명은 하기로부터 선택된 화합물:
Figure pct00037
Figure pct00038
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
본 발명은 하기로부터 선택된 화합물:
Figure pct00039
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
본 발명은 하기로부터 선택된 화합물:
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공한다.
본 발명은 하기로부터 선택된 화합물:
Figure pct00043
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공한다.
개시된 화합물의 합성 방법
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 아래에 제시된 반응식들로 도시된다.
본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 다음의 합성 반응식 및 실시예에 의해 부분적으로 제시된 바와 같은 유기 합성의 기술 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래에 기술된 반응식에서, 일반적인 원칙 또는 화학에 따라 필요한 경우, 민감성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 이용된다는 점은 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 처리된다(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 공정뿐만 아니라, 반응 조건 및 이의 실행의 순서도 화학식 I의 화합물의 제조와 일치할 것이다.
당업자라면 입체 중심이 본 발명의 임의의 화합물에 존재하는지를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 (합성법에서 명시되지 않는 한) 가능성 있는 입체이성질체 둘 모두를 포함하고, 라세미 화합물뿐만 아니라, 개별적인 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 포함한다. 화합물이 단일한 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 바람직한 경우, 이는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 또는 입체특이적인 합성에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당해 분야에서 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)] 참조.
화합물의 제조
본원에 기술된 화합물은 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 제조되거나, 알려진 유기, 무기, 및/또는 효소 공정을 이용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 주지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 예로서, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학의 분야에 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 이해되는 변형예와 함께, 아래에 기술된 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 아래 기술된 방법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
반응식 1. (3-아미노-6-페닐피라진-2-일)메탄올의 일반적인 합성
Figure pct00044
(3-아미노-6-페닐피라진-2-일)메탄올의 일반적인 합성은 반응식 1에 개략적으로 나타내었다. 3-클로로-6-페닐피라진-2-에틸카복실레이트는 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd(dppf)Cl2)의 존재하에 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴 보론산에 커플링될 수 있다. 이어서, 생성된 바이아릴 중간체를 SNAr 조건하에 치환된 1차 또는 2차 아민에 커플링시킨 후 환원시켜 (3-아미노-6-페닐피라진-2-일)메탄올을 얻을 수 있다. 최종 화합물을 제조하기 위해 추가적인 탈보호 및/또는 기능화 단계가 필요할 수 있다.
(3-(아미노)-6-(페닐티오)피라진-2-일)메탄올의 일반적인 합성은 반응식 2에 개략적으로 나타내었다.
반응식 2. (3-(아미노)-6-(페닐티오)피라진-2-일)메탄올의 일반적인 합성
Figure pct00045
3-클로로-6-페닐피라진-2-카복실레이트는 SNAr 조건하에 1차 또는 2차 아민에 커플링될 수 있다. 이어서, 생성된 아미노피라진 에스테르는 아릴티올 또는 헤테로아릴티올의 적절히 치환된 칼륨(또는 나트륨) 염에 커플링된 후에 환원되어 아미노 피라진-2-일-메탄올을 생성할 수 있다. 최종 화합물을 제조하기 위해 추가적인 탈보호 및/또는 작용기화 단계가 필요할 수 있다.
개시된 화합물 및 조성물의 이용 방법
본 발명의 방법 및 용도
본 발명의 다른 양태는 필요로 하는 대상체의 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 SHP2 조절과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체), 또는 본 발명의 1종 이상의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. SHP2는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF-R), 섬유모세포 성장 인자(FGF-R) 및 상피 성장 인자(EGF-R)의 수용체들을 포함하는 다양한 수용체 티로신 키나제를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2는 또한 암 발병의 전제 조건인 세포 형질전환을 초래할 수 있는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로의 활성화를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2의 녹다운은 SHP2 돌연변이 또는 EML4/ALK 전위가 있는 폐암 세포주의 세포 성장뿐만 아니라, EGFR 증폭 유방암 및 식도암도 상당히 억제하였다. SHP2는 또한 위암종, 역형성 대세포 림프종 및 아교모세포종의 종양 유전자의 하류에서 활성화된다.
또한, SHP2는 예정 세포사 단백질 1(PD-1) 및 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)를 포함하는(이에 한정되는 것은 아님) 면역 관문 분자로부터 유래하는 신호를 전달하는 역할을 한다. 이러한 맥락에서, SHP2 기능의 조절은 면역 활성화, 특히 항암 면역 반응을 일으킬 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2를 억제하는 방법과 관련된다. 이 방법은 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체), 또는 본 발명의 1종 이상의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 SHP2의 활성을 조절(예컨대, 억제)할 수 있는 본원에 개시된 화합물 또는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물 및 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 대상체의 장애의 치료 또는 예방 및/또는 장애 발병의 예방을 위한 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, SHP2는 본 발명의 화합물의 1000 nM 미만으로 치료한 후에 억제된다. 일부 구현예에서, SHP2는 본 발명의 화합물의 약 10 nM 내지 약 100 nM로 치료한 후에 억제된다. 일부 구현예에서, SHP2는 본 발명의 화합물의 10 nM 내지 100 nM로 치료한 후에 억제된다. 일부 구현예에서, SHP2는 본 발명의 화합물의 10 nM 미만으로 치료한 후에 억제된다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체), 또는 본 발명의 1종 이상의 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암이다. SHP2는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF-R), 섬유모세포 성장 인자(FGF-R) 및 상피 성장 인자(EGF-R)의 수용체들을 포함하여 다양한 수용체 티로신 키나제를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2는 또한 암 발병의 전제 조건인 세포 형질전환을 초래할 수 있는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로의 활성화를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2의 녹다운은 SHP2 돌연변이 또는 EML4/ALK 전위가 있는 폐암 세포주의 세포 성장뿐만 아니라, EGFR 증폭 유방암 및 식도암도 상당히 억제하였다. SHP2는 또한, 위암종, 역형성 대세포 림프종 및 아교모세포종의 종양 유전자의 하류에서 활성화된다.
다른 양태에서, 본 발명은 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체)의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 질병은 SHP2 조절과 관련이 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체)에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 의약은 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용된다.
일 양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체)을 포함하는 1종 이상의 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 의약은 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용된다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여 방식
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 예컨대 희석제, 계면활성제, 지질, 용매를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물에서 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제가 있다.
조성물은 각각 상이한 투여 경로에 적용 가능한 투여형의 종래의 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 약학적 조성물은 중량 또는 부피 기준으로, 개시된 화합물을 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%를 함유할 수 있다.
개시된 화합물 및 약학적 조성물의 투여는 임의의 치료제 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이들 방식은 전신 또는 국소 투여, 예컨대 구강, 비강, 비경구, 정맥 내, 경피, 피하, 질, 협측, 직장 또는 국소 투여 방식을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 화합물 또는 약학적 조성물은, 예를 들어 주사제, 캡슐, 정제, 펠릿, 좌제, 환제, 변형 방출형 형태, 엘릭시르, 팅크제, 에멀젼, 시럽제, 산제, 액제, 현탁액 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체 제형일 수 있고, 때때로 단위 제형일 수 있고, 통상적인 제약 관행과 일치할 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한, 정맥 내(볼루스 및 주입 둘 다), 복강 내, 피하 또는 근육 내, 경피 형태, 및 제약 분야의 당업자에게 잘 알려진 모든 이용 형태로 투여될 수 있다.
예시적인 약학적 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체(예컨대, 이에 한정되는 것은 아니지만, a) 희석제, 예를 들어, 정제수, 트리글리세라이드 오일, 예컨대 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일, 또는 이의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 그의 에스테르 또는 트리글리세라이드 또는 이의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제용으로 또한; c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 탄산마그네슘, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 필요한 경우; d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 포화제(effervescent mixture); e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 Tween 80, 라브라솔(Labrasol), HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트랜스큐톨, 캅물 MCM, 캅물 PG-12, 카프텍스 355, 겔루시어, 비타민 E TGPS 또는 기타 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 증진시키는 작용제, 예컨대 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, PEG200)를 포함하는, 액체 및 고체 투여형, 예컨대 정제 및 캡슐이다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 HPMC를 포함한다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 채식주의자(Vegi) 유형의 캡슐을 포함한다.
액제, 특히 주사 가능한, 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산, 동결건조 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 개시된 화합물은 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스, 완충액, 글리세롤, 에탄올, 시클로덱스트린, 크레모포르 EL 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매에 용해되거나 혼합되어, 주사 가능한 등장 용액 또는 현탁액 또는 재구성을 위한 동결건조된 케이크를 형성한다. 개시된 화합물의 가용화를 위해 단백질, 예컨대 알부민, 킬로미크론 입자 또는 혈청 단백질이 사용될 수 있다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 담체로 사용하여, 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로 제형화될 수도 있다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단일라멜라 소포, 대형 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수도 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어 미국 특허 5,262,564호(그 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기술된 바와 같이, 지질 성분의 필름은 약물의 수용액으로 수화되어 약물을 캡슐화하는 지질층을 형성한다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 단일 클론 항체를 개시된 화합물이 커플링되는 개별 담체로서 사용하여 전달될 수도 있다. 개시된 화합물은 또한, 표적화 가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시 프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파나미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드 폴리리신을 포함할 수 있다. 나아가, 1종 이상의 개시된 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 개시된 화합물은 중합체, 예를 들어, 폴리카복실산 중합체, 또는 폴리아크릴레이트에 공유적으로 결합되지 않는다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 비경구 투여에 의해 전달될 수 있다. 비경구 주사제 투여는 일반적으로 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주사 및 주입에 이용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사 전에 액체에 용해시키거나 분산시키기에 적합한 고체 형태로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 투여 요법
개시된 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용된 특정 개시된 화합물을 포함한 여러 가지의 인자에 따라 선택된다. 당해 분야의 통상의 기술자인 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
개시된 화합물의 효과적인 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우, 병태를 치료하기 위해 필요에 따라 개시된 화합물 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 생체 내 또는 시험관 내 사용을 위한 조성물은 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg의 개시된 화합물을, 또는 이 용량 목록 중 한 가지 양으로부터 또 다른 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 분할선을 새길 수 있는 정제 형태이다.
원하는 경우, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 유효 1일 용량은, 선택적으로 단위 투여 형태로, 하루 동안 적당한 간격으로 나누어 투여되는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 분할용량(sub-doses)으로 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물, 또는 이의 혼합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물은 1일 1회 투여될 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 1종 이상의 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 함께 사용되거나, 공동 투여되거나, 다른 유형의 치료제와 함께 병용될 수 있다. 공동 투여 또는 조합 사용은 이전에 투여된 치료 화합물 또는 조성물이 체내에서 여전히 효과적인 동안, 두번째 화합물 또는 조성물이 투여되는, 2종 이상의 상이한 치료 화합물 또는 조성물의 임의의 투여 형태를 지칭한다. 예를 들어, 상이한 치료 화합물 또는 조성물이 동일한 제형으로 또는 별도의 제형으로, 동시에, 순차적으로, 또는 치료의 개별적인 성분들의 별도 투약에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상이한 치료 화합물 또는 조성물은 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 또는 1주 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 개체는 상이한 치료 화합물 또는 조성물의 병용 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
키트
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 조성물로 채워진 1개 이상의 용기를 포함하는 약학적 패키지 또는 키트를 또한 제공한다. 의약품 또는 생물학적 제제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형태의 안내문이 이러한 용기(들)와 선택적으로 관련될 수 있으며, 이 안내문은 (a) 인간 투여용 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관의 승인, (b) 사용시 주의사항, 또는 둘 다를 나타낸다. 일부 구현예에서, 키트는 적어도 2개의 용기를 포함하며, 그 중 적어도 1개는 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 조성물을 함유한다. 일부 구현예에서, 키트는 적어도 2개의 용기를 포함하고, 적어도 2개의 용기 각각은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 조성물을 함유한다.
일부 구현예에서, 키트는 대상 화합물 및 조성물의 전달을 용이하게 하기 위해 추가의 물질을 포함한다. 예를 들어, 키트는 카테터, 튜빙, 주입백, 주사기 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 및 조성물은 동결건조된 형태로 포장되고, 키트는 적어도 2개의 용기를 포함한다: 동결건조된 화합물 또는 조성물을 포함하는 용기 및 적합한 양의 물, 완충액, 또는 동결건조된 물질을 재구성하기에 적합한 기타 액체를 포함하는 용기.
전술한 사항은 본원에 기술된 임의의 화합물, 조성물, 방법 및 사용에 적용된다. 본 발명은 특히 이러한 화합물, 조성물, 방법, 및 용도(단독 또는 병용)의 특징과 본 섹션에 기술된 다양한 키트에 대해 기술된 특징의 임의의 조합을 고려한다.
예시적인 구현예
본 발명의 일부 구현예는 다음과 같은 구현예 I이다.
구현예 I-1. 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00046
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 I-2. 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00047
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 I-3. 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00048
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D 또는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 I-4. 구현예 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 N인 화합물.
구현예 I-5. 구현예 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 CH인 화합물.
구현예 I-6. 구현예 I-1 내지 I-5 중 어느 하나에 있어서, X2는 N인 화합물.
구현예 I-7. 구현예 I-1 내지 I-5 중 어느 하나에 있어서, X2는 CH인 화합물.
구현예 I-8. 구현예 I-1 내지 I-7 중 어느 하나에 있어서, X3은 N인 화합물.
구현예 I-9. 구현예 I-1 내지 I-7 중 어느 하나에 있어서, X3은 CH인 화합물.
구현예 I-10. 구현예 I-1 내지 I-9 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 아릴인 화합물.
구현예 I-11. 구현예 I-1 내지 I-9 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬인 화합물.
구현예 I-12. 구현예 I-1 내지 I-9 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬인 화합물.
구현예 I-13. 구현예 I-1 내지 I-9 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴인 화합물.
구현예 I-14. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 -H, 할로겐, -C1-C6알킬 및 -NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
구현예 I-15. 구현예 I-14에 있어서, R5 및 R6은 H인 화합물.
구현예 I-16. 구현예 I-1 내지 I-15 중 어느 하나에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 I-17. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, R4는 -CH2-OH인 화합물.
구현예 I-18. 구현예 I-1 내지 I-17 중 어느 하나에 있어서, R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클은 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된 화합물.
구현예 I-19. 구현예 I-18에 있어서, 헤테로사이클은 비치환되거나 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 치환된 화합물.
구현예 I-20. 구현예 I-1 내지 I-17 중 어느 하나에 있어서, R3은 R2와 결합되어 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된 화합물.
구현예 I-21. 구현예 I-20에 있어서, 스피로사이클은 비치환되거나 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 치환된 화합물.
구현예 I-22. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
Figure pct00049
Figure pct00050
.
구현예 I-23. 구현예 I-1 내지 I-22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 I-24. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 I-1 내지 I-22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 I-25. 구현예 I-24에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 I-26. 의약으로 사용하기 위한, 구현예 I-1 내지 I-22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
구현예 I-27. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 I-1 내지 I-22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
구현예 I-28. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 구현예 I-1 내지 I-22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 용도.
구현예 I-29. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 I-23의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 I-30. 구현예 I-29에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 I-31. 의약으로 사용하기 위한, 구현예 I-23의 약학적 조성물.
구현예 I-32. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 I-23의 약학적 조성물.
구현예 I-33. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 구현예 I-23의 약학적 조성물의 용도.
본 발명의 일부 구현예는 다음과 같은 구현예 II이다.
구현예 II-1. 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00051
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 II-2. 화학식 IIa의 화합물:
[화학식 IIa]
Figure pct00052
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 II-3. 화학식 IIb의 화합물:
[화학식 IIb]
Figure pct00053
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S-이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 II-4. 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00054
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D 또는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 II-5. 구현예 II-1 내지 II-4 중 어느 하나에 있어서, X1은 N인 화합물.
구현예 II-6. 구현예 II-1 내지 II-4 중 어느 하나에 있어서, X1은 CH인 화합물.
구현예 II-7. 구현예 II-1 내지 II-6 중 어느 하나에 있어서, X2는 N인 화합물.
구현예 II-8. 구현예 II-1 내지 II-6 중 어느 하나에 있어서, X2는 CH인 화합물.
구현예 II-9. 구현예 II-1 내지 II-8 중 어느 하나에 있어서, X3은 N인 화합물.
구현예 II-10. 구현예 II-1 내지 II-8 중 어느 하나에 있어서, X3은 CH인 화합물.
구현예 II-11. 구현예 II-1 내지 II-10 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 아릴인 화합물.
구현예 II-12. 구현예 II-1 내지 II-10 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬인 화합물.
구현예 II-13. 구현예 II-1 내지 II-10 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬인 화합물.
구현예 II-14. 구현예 II-1 내지 II-10 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴인 화합물.
구현예 II-15. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 -H, 할로겐, -C1-C6알킬 및 -NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
구현예 II-16. 청구항 14에 있어서, R5 및 R6은 H인 화합물.
구현예 II-17. 구현예 II-1 내지 II-16 중 어느 하나에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-18. 구현예 II-1 내지 II-17 중 어느 하나에 있어서, R4는 -CH2-OH인 화합물.
구현예 II-19. 구현예 II-1 내지 II-18 중 어느 하나에 있어서, R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클은 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된 화합물.
구현예 II-20. 구현예 II-19에 있어서, 헤테로사이클은 비치환되거나 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 치환된 화합물.
구현예 II-21. 구현예 II-1 내지 II-18 중 어느 하나에 있어서, R3은 R2와 결합되어 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된 화합물.
구현예 II-22. 구현예 II-21에 있어서, 스피로사이클은 비치환되거나 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 치환된 화합물.
구현예 II-23. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
Figure pct00055
Figure pct00056
.
구현예 II-24. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
Figure pct00057
.
구현예 II-25. 구현예 II-1 내지 II-24 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 II-26. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 II-1 내지 II-24 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 II-27. 구현예 II-26에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 II-28. 의약으로 사용하기 위한, 구현예 II-1 내지 II-24 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
구현예 II-29. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 II-1 내지 II-24 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
구현예 II-30. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 구현예 II-1 내지 II-24 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 용도.
구현예 II-31. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 II-25의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 II-32. 구현예 II-31에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 II-33. 의약으로 사용하기 위한, 구현예 II-25의 약학적 조성물.
구현예 II-34. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 II-25의 약학적 조성물.
구현예 II-35. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 구현예 II-25의 약학적 조성물의 용도.
본 발명의 일부 구현예는 다음과 같은 구현예 III이다.
구현예 III-1. 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00058
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 III-2. 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00059
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 III-3. 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00060
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 III-4. 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00061
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 III-5. 구현예 III-1 내지 III-4 중 어느 하나에 있어서, X1은 N인 화합물.
구현예 III-6. 구현예 III-1 내지 III-4 중 어느 하나에 있어서, X1은 CH인 화합물.
구현예 III-7. 구현예 III-1 내지 III-6 중 어느 하나에 있어서, X2는 N인 화합물.
구현예 III-8. 구현예 III-1 내지 III-6 중 어느 하나에 있어서, X2는 CH인 화합물.
구현예 III-9. 구현예 III-1 내지 III-8 중 어느 하나에 있어서, X3은 N인 화합물.
구현예 III-10. 구현예 III-1 내지 III-8 중 어느 하나에 있어서, X3은 CH인 화합물.
구현예 III-11. 구현예 III-1 내지 III-10 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 아릴인 화합물.
구현예 III-12. 구현예 III-1 내지 III-10 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬인 화합물.
구현예 III-13. 구현예 III-1 내지 III-10 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬인 화합물.
구현예 III-14. 구현예 III-1 내지 III-10 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴인 화합물.
구현예 III-15. 구현예 III-1 내지 III-14 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 -H, 할로겐, -C1-C6알킬 및 -NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
구현예 III-16. 구현예 III-14에 있어서, R5 및 R6은 H인 화합물.
구현예 III-17. 구현예 III-1 내지 III-16 중 어느 하나에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 III-18. 구현예 III-1 내지 III-17 중 어느 하나에 있어서, R4는 -CH2-OH인 화합물.
구현예 III-19. 구현예 III-1 내지 III-18 중 어느 하나에 있어서, R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클은 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된 화합물.
구현예 III-20. 구현예 III-19에 있어서, 헤테로사이클은 비치환되거나 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 치환된 화합물.
구현예 III-21. 구현예 III-1 내지 III-18 중 어느 하나에 있어서, R3은 R2와 결합되어 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된 화합물.
구현예 III-22. 구현예 III-21에 있어서, 스피로사이클은 비치환되거나 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 치환된 화합물.
구현예 III-23. 구현예 III-1 내지 III-18 중 어느 하나에 있어서, R3은 R2와 결합되어 하기로부터 선택되는 모이어티를 형성하는 화합물:
Figure pct00062
.
구현예 III-24. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
Figure pct00063
Figure pct00064
.
구현예 III-25. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
Figure pct00065
.
구현예 III-26. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
.
구현예 III-27. 구현예 III-1 내지 III-26 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 III-28. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 III-1 내지 III-26 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 III-29. 구현예 III-28에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 III-30. 의약으로 사용하기 위한, 구현예 III-1 내지 III-26 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
구현예 III-31. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 III-1 내지 III-26 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
구현예 III-32. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 구현예 III-1 내지 III-26 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 용도.
구현예 III-33. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 III-27의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 III-34. 구현예 III-31에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 III-35. 의약으로 사용하기 위한, 구현예 III-27의 약학적 조성물.
구현예 III-36. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 III-27의 약학적 조성물.
구현예 III-37. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 구현예 III-27의 약학적 조성물의 용도.
본 발명의 일부 구현예는 다음과 같은 구현예 IV이다.
구현예 IV-1. 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00069
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 IV-2. 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00070
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 IV-3. 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00071
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 IV-4. 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00072
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 IV-5. 구현예 IV-1 내지 IV-4 중 어느 하나에 있어서, X1은 N인 화합물.
구현예 IV-6. 구현예 IV-1 내지 IV-4 중 어느 하나에 있어서, X1은 CH인 화합물.
구현예 IV-7. 구현예 IV-1 내지 IV-6 중 어느 하나에 있어서, X2는 N인 화합물.
구현예 IV-8. 구현예 IV-1 내지 IV-6 중 어느 하나에 있어서, X2는 CH인 화합물.
구현예 IV-9. 구현예 IV-1 내지 IV-8 중 어느 하나에 있어서, X3은 N인 화합물.
구현예 IV-10. 구현예 IV-1 내지 IV-8 중 어느 하나에 있어서, X3은 CH인 화합물.
구현예 IV-11. 구현예 IV-1 내지 IV-10 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 아릴인 화합물.
구현예 IV-12. 구현예 IV-1 내지 IV-10 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬인 화합물.
구현예 IV-13. 구현예 IV-1 내지 IV-10 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬인 화합물.
구현예 IV-14. 구현예 IV-1 내지 IV-10 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴인 화합물.
구현예 IV-15. 구현예 IV-1 내지 IV-14 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 -H, 할로겐, -C1-C6알킬 및 -NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
구현예 IV-16. 구현예 IV-15에 있어서, R5 및 R6은 H인 화합물.
구현예 IV-17. 구현예 IV-1 내지 IV-16 중 어느 하나에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 IV-18. 구현예 IV-1 내지 IV-17 중 어느 하나에 있어서, R4는 -CH2-OH인 화합물.
구현예 IV-19. 구현예 IV-1 내지 IV-17 중 어느 하나에 있어서, R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 IV-20. 구현예 IV-1 내지 IV-19 중 어느 하나에 있어서, R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클은 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된 화합물.
구현예 IV-21. 구현예 IV-20에 있어서, 헤테로사이클은 비치환되거나 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 치환된 화합물.
구현예 IV-22. 구현예 IV-1 내지 IV-19 중 어느 하나에 있어서, R3은 R2와 결합되어 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된 화합물.
구현예 IV-23. 구현예 IV-22에 있어서, 스피로사이클은 비치환되거나 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 치환된 화합물.
구현예 IV-24. 구현예 IV-1 내지 IV-19 중 어느 하나에 있어서, R3은 R2와 결합되어 하기로부터 선택된 모이어티를 형성하는 화합물:
Figure pct00073
.
구현예 IV-25. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
Figure pct00074
Figure pct00075
.
구현예 IV-26. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
Figure pct00076
.
구현예 IV-27. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
.
구현예 IV-28. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
Figure pct00080
.
구현예 IV-29. 구현예 IV-1 내지 IV-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 IV-30. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 IV-1 내지 IV-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 IV-31. 구현예 IV-30에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 IV-32. 의약으로 사용하기 위한, 구현예 IV-1 내지 IV-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
구현예 IV-33. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 IV-1 내지 IV-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
구현예 IV-34. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 구현예 IV-1 내지 IV-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 용도.
구현예 IV-35. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 IV-29의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 IV-36. 구현예 IV-35에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 IV-37. 의약으로 사용하기 위한, 구현예 IV-29의 약학적 조성물.
구현예 IV-38. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 IV-29의 약학적 조성물.
구현예 IV-39. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 구현예 IV-29의 약학적 조성물의 용도.
실시예
다음의 실시예 및 합성예에 의해 본 발명이 추가로 예시되나, 실시예 및 합성예가 본 발명을 범주 또는 사상에서 본원에 기술된 특정 절차로 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 구현예를 예시하기 위해 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범주를 벗어나지 않으면서, 당업자에게 제안할 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형예 및 균등물이 있을 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다.
다음 실시예 및 다른 곳에서 사용된 정의는 다음과 같다:
CH2Cl2, DCM 염화메틸렌, 디클로로메탄
CH3CN, MeCN 아세토니트릴
CuI 요오드화 제1구리
DIPEA 디이소프로필에틸 아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
Hr 시간
H2O 물
HCl 염산
K3PO4 인산칼륨(3염기성)
MeOH 메탄올
Na2SO4 황산나트륨
NMP N-메틸 피롤리돈
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
실시예 1 - (3-[(1 R )-1-아미노-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(2,3- 디클로 로피리딘-4-일)피라진-2-일)메탄올(화합물 1)의 합성
Figure pct00081
단계- 1: 3-클로로-6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)피라진-2-에틸카복실레이트의 합성
40 mL의 아세토니트릴 중 6-브로모-3-클로로피라진-2-에틸카복실레이트(1 g, 3.97 mmol), (2,3-디클로로피리딘-4-일)보론산(0.93 g, 4.76 mmol) 및 탄산칼륨(2.18 g, 15.8 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(648 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 95℃에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc/60% 헵탄)에 의해 정제하여 3-클로로-6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)피라진-2-에틸카복실레이트(350 mg, 27% 수율)를 생성시켰다.
단계- 2: 6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-에틸카복실레이트의 합성
불활성 분위기 하에 DMA(2.5 mL) 중 3-클로로-6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)피라진-2-에틸카복실레이트(350 mg, 1.35 mmol) 및 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(450 mg, 1.4 mmol)의 용액에 DIPEA(233 μL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반되게 하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 슬러리를 물(20 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 여과시키고 감압 하에 농축시켜 6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-에틸카복실레이트(150 mg)를 생성시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 제공하였다.
단계- 3: (3-[(1R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)피라진-2-일)메탄올의 합성
-78℃에서의 DCM(3 mL) 중 6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-에틸카복실레이트(150 mg, 0.28 mmol)의 용액에 DCM 중 DIBAL-H의 1M 용액(1.1 mL, 1.1mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반되게 한 후, 0℃까지 가온시키고, 추가 5분 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 후속하여 -78℃까지 냉각시킨 후, 포화 로셸(Rochelle) 염 용액(6 mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1시간의 기간 동안 격렬한 교반 하에 실온까지 가온되게 한 후, DCM(20 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 여과시키고 감압 하에 농축시켜 황색의 오일을 생성시켰다. 생성된 샘플을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, HCl/MeOH(4 M, 0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 백색의 고체로서 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)피라진-2-일)메탄올(11 mg, 9.7% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 2.30 -2.20 (m, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 5H), 1.66 - 1.54 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C19H25Cl2N5O 계산치 408.13; 실측치 408.30.
실시예 2 - (3-[(1 R ) -1-아미노-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(2,3- 디클로로페닐 )피라진-2-일)메탄올(화합물 2)의 합성
Figure pct00082
(2,3-디클로로피리딘-4-일)보론산을 (2,3-디클로로페닐)보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3-[(1R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)메탄올을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 26.9, 13.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.01 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 20.9, 13.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H25Cl2N4O 계산치 407.13; 실측치 407.31.
실시예 3 - [3- (4-아미노-4- 메틸피페리딘 -1-일)-6-(2,3- 디클로로페닐 ) 피라진 -2-일]메탄올(화합물 3)의 합성
Figure pct00083
(R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 N-(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트로 치환한다는 것을 제외하고는, [3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일]메탄올을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성할 수 있다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.60 (ddd, J=14.36, 8.00, 1.75 Hz, 2 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 4.73 (s, 2 H) 3.72 (dt, J=14.03, 4.17 Hz, 2 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 1.50 (s, 3 H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H21Cl2N4O 계산치 367.1; 실측치 366.9.
실시예 4 - (6-((2-아미노-3- 클로로피리딘 -4-일) 티오 )-3-(4-아미노-4- 메틸피페리딘 -1-일)피라진-2-일)메탄올(화합물 4)의 합성
Figure pct00084
단계-1: 메틸 6-브로모-3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-카복실레이트의 합성
6-브로모-3-클로로피라진-2-메틸카복실레이트(2 g, 7.95 mmol), tert-부틸 N-(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(1.87 g, 8.74 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(6.57 mL, 39.7 mmol) 및 40 mL의 아세토니트릴의 혼합물을 밀봉 관에서 35℃에서 2시간 동안 교반되게 한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/물로 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.27 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.14 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.59 (ddd, J = 14.1, 10.8, 4.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 12H), 1.35 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H26BrN4O4 계산치 429.12, 실측치 429.3
단계- 2: (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-브로모피라진-2-일)메탄올의 합성
메틸 6-브로모-3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-카복실레이트(3.5 g, 8.15 mmol)를 DCM(81.5 mL)에 용해시켰다. 생성된 황색의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, DIBAL-H(4.63 g, 32.6 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반되게 하고, 30분 동안 0℃까지 가온시키고, 다시 -78℃까지 냉각시킨 후, -78℃에서의 포화 수성 로셸 염 용액(800 mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리에 400 ml의 DCM을 첨가하고, 반응물을 격렬히 교반하면서 실온까지 가온되게 하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 18시간 동안 교반되게 하고, 수성 상을 DCM(2 x 400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mL의 MeOH에 용해시키고, 2.0 ml의 4N HCl/디옥산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반되게 하였다. 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-브로모피라진-2-일)메탄올을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 4.64 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 3.62 (dt, J = 14.0, 4.1 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J = 13.5, 10.1, 3.2 Hz, 3H), 1.98 (ddd, J = 13.8, 10.0, 4.1 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C11H17BrN4O 계산치 301.06, 실측치 301.2
단계- 3: (6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)메탄올의 합성
디옥산(1.66 mL) 중 (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-브로모피라진-2-일)메탄올(50 mg, 0.1660 mmol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(49.4 mg, 0.2490 mmol), Pd2dba3(15.2 mg, 0.01660 mmol) 및 Xantphos(19.2 mg, 0.03320 mmol)의 용액을 탈기시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(57.8 μL, 0.332 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조건 하에 2시간 동안 120℃까지 가열하고, 실온까지 냉각되게 하고, 셀라이트 위에서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 동결건조시켜 7.60 mg의 (6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)메탄올(12.0% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.43 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 5.6, 0.7 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 5.6, 0.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.83 (dt, J = 14.2, 4.5 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 13.7, 10.2, 3.2 Hz, 2H), 1.98 (ddd, J = 14.0, 10.1, 4.1 Hz, 2H), 1.90 (dt, J = 13.4, 3.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C16H21ClN6OS 계산치 381.1, 실측치 381.3.
실시예 5. [6-[(2-아미노-3- 클로로 -4- 피리딜 ) 설파닐 ]-3-[( 3S,4S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-2-피리딜]메탄올(화합물 5)의 합성
Figure pct00085
단계 1.
DMF(3.8 mL) 중 메틸 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트(319mg, 2.06 mmol) 및 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(454 mg, 1.87 mmol, 2HCl 염)의 용액에 Cs2CO3(1.83 g, 5.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서의 H2O(3 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 백색의 오일로서 메틸 3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리딘-2-카복실레이트(2 g, 미정제)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C16H24N3O3에 대한 계산치: 306.2; 실측치 306.3.
단계 2.
THF(20 mL) 중 메틸 3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리딘-2-카복실레이트(2 g, 6.55 mmol)의 용액에 Boc2O(4.3 g, 19.65 mmol, 4.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서의 H2O(3 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 메틸 3-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리딘-2-카복실레이트(300 mg, 11% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.59 ( d, J=10.8 Hz, 1H), 4.18 ( d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.26 - 2.84 (m, 5H), 1.99 - 1.77 (m, 3H), 1.71 ( d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.24 - 1.18 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C21H32N3O5에 대한 계산치: 406.2; 실측치 406.3.
단계 3.
CH3CN(5 mL) 중 메틸 3-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리딘-2-카복실레이트(250 mg, 616 μmol)의 용액에 NBS(165 mg, 925 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서의 H2O(3 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 메틸 6-브로모-3-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리딘-2-카복실레이트(200 mg, 67% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.22 - 2.87 (m, 4H), 3.22 - 2.87 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.50 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M+H] C21H31BrN3O5에 대한 계산치: 484.1, 486.1; 실측치 484.1, 486.2.
단계 4.
1,4-디옥산(2 mL) 중 메틸 6-브로모-3-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리딘-2-카복실레이트(184 mg, 380 μmol)의 용액에 20℃에서의 2-아미노-3-클로로-피리딘-4-티올(73 mg, 456 μmol), 1,10-페난트롤린(14 mg, 76 μmol), CuI(7 mg, 38 μmol) 및 K3PO4(161 mg, 760 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 140℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 메틸 6-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리딘-2-카복실레이트(140 mg, 65% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C26H35ClN5O5S에 대한 계산치: 564.2; 실측치 564.3.
단계 5.
THF(1 mL) 중 메틸 6-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리딘-2-카복실레이트(90 mg, 159 μmol)의 용액에 LiBH4(10 mg, 479 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 0.2 mL의 HCl을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3으로 pH = 7로 조정하고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 황색의 고체로서 [6-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-2-피리딜]메탄올(6 mg, 9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4 ) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H27ClN5O2S에 대한 계산치: 436.1; 실측치 436.3.
실시예 6. {3-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(5,6-디클로로-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일)피라진-2-일}메탄올(화합물 6)의 합성
Figure pct00086
단계 1
MeCN(5 mL) 중 1,3-벤조디옥솔(500 mg, 4.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TMSCl(44.48 mg, 409.43 μmol) 및 NCS(1.20 g, 9.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 수성 Na2S2O3(10 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc로 추출한 후, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 5,6-디클로로-1,3-벤조디옥솔(620 mg, 3.25 mmol, 79% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 6.98 (s, 2 H) 6.02 (s, 2 H).
단계 2
n-BuLi(2.5 M, 500 μL)를 -78℃에서의 THF(5 mL) 중 5,6-디클로로-1,3-벤조디옥솔(200 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 30분 후, B(OMe)3(163 mg, 1.6 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 20℃까지 가온되게 하고, 1N HCl을 첨가하였다. EtOAc로 추출한 후, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 밝은 황색의 고체로서 (5,6-디클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)보론산(200 mg, 684 μmol, 80% 순도)을 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z: [M -H] C7H4BCl2O4에 대한 계산치: 232.9; 실측치 233.0.
단계 3
DME(2 mL) 및 H2O(0.4 mL) 중 [3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모-피라진-2-일]메탄올(합성을 위해 실시예 1 참조, 100 mg, 280 μmol)의 용액에 (5,6-디클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)보론산(79 mg, 336 μmol), Na2CO3(59 mg, 560 μmol) 및 Pd(PPh3)4(32 mg, 28 μmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 생성시키고, 이것을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(5,6-디클로로-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일)피라진-2-일}메탄올(6.5 mg, 13.3 μmol, 5% 수율)을 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C21H24Cl2N4O4에 대한 계산치: 467.1; 실측치 467.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.23 (s, 1 H) 7.28 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 6.11 (s, 2 H) 4.94 (br s, 1 H) 4.60 (br s, 2 H) 3.73 (br d, J=8.31 Hz, 1 H) 3.63 (br d, J=13.20 Hz, 3 H) 3.56 (br d, J=9.17 Hz, 1 H) 3.11 - 3.30 (m, 3 H) 1.89 (br d, J=8.44 Hz, 1 H) 1.75 - 1.84 (m, 1 H) 1.81 (br d, J=14.18 Hz, 2 H) 1.56 - 1.69 (m, 3 H) 1.14 (br d, J=6.48 Hz, 3 H).
실시예 7. {3-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피라진-2-일}메탄올(화합물 7)의 합성
Figure pct00087
단계 1
DMF(40 mL) 중 3,4-디클로로페놀(4 g, 24.5 mmol)의 용액에 0℃에서의 NBS(4.4 g, 24.5 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 2-브로모-3,4-디클로로-페놀(0.95 g, 4.0 mmol, 16% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.00 (s, 1 H) 7.46 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.82 Hz, 1 H).
단계 2
DMF(2 mL) 중 2-브로모-3,4-디클로로-페놀(0.35 g, 1.5 mmol)의 용액에 20℃에서의 K2CO3(540 mg, 3.9 mmol) 및 CH3I(0.4 ml, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 3-브로모-1,2-디클로로-4-메톡시-벤젠(0.3 g, 1.2 mmol, 81% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.49 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H).
단계 3
디옥산(6 mL) 중 3-브로모-1,2-디클로로-4-메톡시-벤젠(0.25 g, 0.98 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(372 mg, 1.5 mmol), KOAc(192 mg, 1.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(80 mg, 97.7 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 시, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 고체로서 2-(2,3-디클로로-6-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.19 g, 0.63 mmol, 64% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.44 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 1.37 (s, 12 H).
단계 4
DME(2 mL) 중 [3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모-피라진-2-일]메탄올(합성을 위해 실시예 1 참조, 79 mg, 220 μmol)의 용액에 2-(2,3-디클로로-6-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.1 g, 330 μmol), Na2CO3(47 mg, 440 μmol), H2O(0.4 mL) 및 Pd(PPh3)4(25 mg, 22 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피라진-2-일}메탄올(2.9 mg, 6 μmol, 3% 수율)을 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z: [M+H] C21H27Cl2N4O3에 대한 계산치: 453.1; 실측치 453.3; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.49 (br s, 1 H) 8.10 - 8.07 (m, 1 H) 7.58 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 4.29 (dd, J=6.51, 4.30 Hz, 1 H) 3.95 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 3.84 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.71-3.65 (m, 1 H) 3.39 (d, J=4.19 Hz, 1 H) 3.16 - 3.01 (m, 2 H) 2.04 - 1.86 (m, 3 H) 1.74 (d, J=12.57 Hz, 1 H) 1.30 (d, J=6.62 Hz, 3 H).
실시예 8. 2-{5-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}-3,4-디클로로페놀(화합물 8)의 합성
Figure pct00088
단계 1
MeCN(142 mL) 중 메틸 3,6-디브로모피라진-2-카복실레이트(8.4 g, 28.3 mmol)의 용액에 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 비스-히드로클로라이드(7.59 g, 31.2 mmol), DIEA(24.7 ml, 142 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물/NH4OH(10:1)와 EtOAc 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 메틸 3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모-피라진-2-카복실레이트(12 g, 미정제)를 생성시키고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C15H22BrN4O3에 대한 계산치: 385.1; 실측치 385.1.
단계 2
-78℃에서의 DCM(240 mL) 중 에틸 3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모-5-메틸-피라진-2-카복실레이트(12 g, 29.0 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 DIBAL-H(1 M, 116 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 1시간 동안 0℃까지 가온시켰다. 반응물을 포화 수성 로셸 염 용액에 부어서 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 반응물을 격렬히 교반하면서 밤새 실온까지 가온되게 하였다. 이상성 혼합물을 이어서 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 황색의 잔류물을 EtOAc로 분쇄하여 [3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모-5-메틸-피라진-2-일]메탄올(4.86 g, 45% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.27 (s, 1 H) 5.51 (s, 1 H) 4.43 (s, 1 H) 4.05 - 4.02 (m, 1 H) 3.62 (d, J = 8.38 Hz, 1 H) 3.44 (d, J = 8.60 Hz, 1 H) 3.34 - 3.26 (m, 2 H) 3.13 - 2.95 (m, 2 H) 2.86 (d, J=4.85 Hz, 1 H) 1.84 - 1.61 (m, 2 H) 1.60 - 1.42 (m, 2 H) 1.32 ( s, 2 H) 1.05 (d, J = 6.39 Hz, 2 H).
단계 3
DMF(40 mL) 중 3,4-디클로로페놀(4 g, 24.54 mmol)의 용액에 0℃에서의 NBS(4.37 g, 24.54 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 2-브로모-3,4-디클로로-페놀(0.95 g, 3.93 mmol, 16% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.00 (s, 1 H) 7.46 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.82 Hz, 1 H).
단계 4
디옥산(6 mL) 중 2-브로모-3,4-디클로로-페놀(0.3 g, 1.24 mmol)의 용액에 N2 하에 20℃에서 [3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모-피라진-2-일]메탄올(443.1 mg, 1.24 mmol), KOAc(243.4 mg, 2.48 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(472.4 mg, 1.86 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(101.3 mg, 124.0 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 105℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시키고 여과시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 2-{5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}-3,4-디클로로페놀(3 mg, 7 μmol, 51% 수율)을 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C20H25Cl2N4O3: 439.1에 대한 계산치; 실측치 439.1. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.52 (br s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.40 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 4.72 (s, 2 H) 4.25 - 4.32 (m, 1 H) 3.93 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=9.48 Hz, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 3 H) 3.01 - 3.16 (m, 3 H) 1.93 - 2.02 (m, 2 H) 1.86 (br d, J=13.23 Hz, 1 H) 1.73 (br d, J=13.45 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=6.39 Hz, 3 H).
실시예 9. {3-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(5-클로로퀴녹살린-6-일)피라진-2-일}메탄올(화합물 9)의 합성
2-브로모-3,4-디클로로-페놀을 6-브로모-5-클로로-퀴녹살린으로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(5-클로로퀴녹살린-6-일)피라진-2-일}메탄올을 2-{5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}-3,4-디클로로페놀과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C22H26ClN6O2에 대한 계산치: 441.2; 실측치 440.9; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 9.01 (br d, J=13.23 Hz, 2 H) 8.71 (s, 1 H) 8.49 (br s, 1 H) 8.25 - 8.20 (m, 1 H) 8.18 - 8.13 (m, 1 H) 4.78 (s, 2 H) 4.34 - 4.26 (m, 1 H) 3.97 (d, J=9.26 Hz, 1 H) 3.88 - 3.73 (m, 3 H) 3.40 (br d, J=3.75 Hz, 1 H) 3.23 - 3.06 (m, 2 H) 2.05 - 1.95 (m, 2 H) 1.94 - 1.87 (m, 1 H) 1.76 (br d, J=13.45 Hz, 1 H) 1.31 (d, J=6.39 Hz, 3 H).
실시예 10. {3-[( 3S,4S )-4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)피라진-2-일}메탄올(화합물 10)의 합성
Figure pct00089
마이크로파 바이알에 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모피라진-2-일}메탄올(합성을 위해 실시예 1 참조, 30 mg, 84 μmol), (7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)보론산(25 mg, 125 μmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(10 mg, 8.4 μmol) 및 탄산칼륨(35 mg, 250 μmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 배기시키고, N2로 3회 퍼징한 후 마이크로파 조건 하에 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 DCM 및 MeOH로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피, 이어서 역상 HPLC로 처리하여 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)피라진-2-일}메탄올(10.0 mg, 23.2 μmol, 28%)인 원하는 생성물을 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C21H26ClN7OS에 대한 계산치: 431.2; 실측치 431.4. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.38 (s, 1H), 7.22 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.40 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.35 (td, J = 8.8, 1.1 Hz, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 11. {3-[(3 S ,4 S ) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(1H-인돌-7-일)피라진-2-일}메탄올(화합물 11)의 합성
(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)보론산을 (1H-인돌-7-일)보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(1H-인돌-7-일)피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C22H27N5O2에 대한 계산치: 394.2; 실측치 394.5; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.53 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (S, 1H) 7.03 (ddd, J = 7.9, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.82 (d, J =13.5 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 4H).
실시예 12. {3-[(3 S ,4 S ) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(퀴녹살린-6-일)피라진-2-일}메탄올(화합물 12)의 합성
(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)보론산을 6-퀴녹살리닐-보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(퀴녹살린-6-일)피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C22H26N6O2에 대한 계산치: 407.2; 실측치 407.5. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.90 (dd, J = 18.4, 1.9 Hz, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 13. {3-[(3 S ,4 S ) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(4-클로로-2H-인다졸-6-일)피라진-2-일}메탄올(화합물 13)의 합성
(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)보론산을 (4-클로로-1H-인다졸-6-일)보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(4-클로로-2H-인다졸-6-일)피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C21H25ClN6O2에 대한 계산치: 429.2; 실측치 429.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.67 (s, 1 H) 8.12 (d, J=12.79 Hz, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 4.76 (s, 2 H) 4.19 - 4.30 (m, 1 H) 3.86 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 3.56 (br dd, J=11.69, 5.95 Hz, 2 H) 3.16 (br t, J=10.69 Hz, 1 H) 3.06 - 3.11 (m, 1 H) 3.04 (d, J=4.85 Hz, 1 H) 1.85 - 2.01 (m, 2 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.23 (d, J=6.39 Hz, 3 H) .
실시예 14. {3-[(3 S ,4 S ) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(5-클로로-2H-인다졸-6-일)피라진-2-일}메탄올(화합물 14)의 합성
(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)보론산을 5-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(5-클로로-2H-인다졸-6-일)피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C21H26ClN6O2에 대한 계산치: 429.2; 실측치 429.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1 H) 8.23 (br s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 4.59 (s, 2 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 3.75 (br d, J=8.38 Hz, 1 H) 3.54 - 3.67 (m, 3 H) 3.03 - 3.19 (m, 3 H) 1.76 - 1.93 (m, 2 H) 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 1.14 (d, J=6.39 Hz, 3 H).
실시예 15. {3-[(3 S ,4 S ) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피라진-2-일}메탄올(화합물 15)의 합성
(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)보론산을 (1-메틸-1H-인돌-2-일)보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C21H26ClN7OS에 대한 계산치: 408.2; 실측치 408.1. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.53 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 7.9, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 16. {3-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(8-클로로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-7-일)피라진-2-일}메탄올(화합물 16)의 합성
(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)보론산을 (8-클로로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-7-일)보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(8-클로로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-7-일)피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C21H26ClN7OS에 대한 계산치: 445.2; 실측치 445.4; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.36 (s, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.29 - 4.26 (m, 3H), 3.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.03 (dddd, J = 31.9, 13.5, 11.1, 2.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 3H), 1.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 17. {3-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-일}메탄올(화합물 17)의 합성
(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)보론산을 (2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐)보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C21H26ClN7OS에 대한 계산치: 437.2; 실측치 437.2; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.20 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.39 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.90 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 18. {3-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(2,3,6-트리클로로페닐)피라진-2-일}메탄올(화합물 18)의 합성
(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)보론산을 (2,3,6-트리클로로페닐)보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3,6-트리클로로페닐)피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C20H23Cl3N4O2에 대한 계산치: 457.1; 실측치 457.2; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.69 - 8.50 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.33 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 3.82 (dtd, J = 13.4, 4.1, 1.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 13.8, 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.6, 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.01 (ddd, J = 13.6, 8.4, 3.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 19. {3-[(3 S ,4 S ) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(2H-인다졸-5-일)피라진-2-일}메탄올(화합물 19)의 합성
(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)보론산을 (1H-인다졸-6-일)보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2H-인다졸-5-일)피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C21H26N6O2에 대한 계산치: 395.2; 실측치 395.4; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.67 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.68 (s, 0H), 2.00 (s, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 20. {3-[(3 S ,4 S ) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(2 H -인다졸-5-일)피라진-2-일}메탄올(화합물 20)의 합성
(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)보론산을 1H-인다졸-6-일보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2H-인다졸-5-일)피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C21H27N6O2에 대한 계산치: 395.2; 실측치 395.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.20 ( s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.84 (s, 2 H) 5.39 ( s, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 4.12 - 4.06 (m, 1 H) 3.69 (d, J = 8.38 Hz, 1 H) 3.52 (d, J = 8.60 Hz, 2 H) 3.20 - 3.02 (m, 3 H) 2.96 (d, J = 5.29 Hz, 1 H) 1.76 - 1.74 (m, 2 H) 1.68 - 1.52 (m, 2 H) 1.10 (d, J = 6.62 Hz, 3 H).
실시예 21. {3-[(3S,4S) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일}메탄올(화합물 21)의 합성
(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)보론산을 2,3 디클로로벤조산으로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C20H24Cl2N4O2에 대한 계산치: 423.1; 실측치 423.4; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 4.31 (qd, J = 6.5, 4.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 3.73 (ddtd, J = 26.7, 13.4, 4.2, 1.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.16 (ddd, J = 13.6, 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.5, 11.0, 2.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 0H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 22. 3-({5-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}설파닐)-2-클로로벤조니트릴(화합물 22)의 합성
Figure pct00090
단계 1
디옥산(4 mL) 중 3-브로모-2-클로로-벤조니트릴(0.5 g, 2.3 mmol) 및 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트(656 mg, 3.0 mmol)의 혼합물에 Xantphos(27 mg, 46 μmol), DIEA(0.8 ml, 4.6 mmol) 및 Pd2(dba)3(11 mg, 12 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 물(2 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색의 고체로서 2-에틸헥실 3-(2-클로로-3-메탄이미도일-페닐)설파닐프로파노에이트(720 mg, 88% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.69 (dd, J=1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 4.03 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.72 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 8H), 0.93 - 0.86 (m, 6H)
단계 2
THF(4 mL) 중 2-에틸헥실 3-(2-클로로-3-시아노-페닐)설파닐프로파노에이트 (720 mg, 2.0 mmol)의 혼합물에 N2 하에 -78℃에서의 t-BuOK(THF 중 1 M, 3.1 mmol, 3.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색의 고체로서 2-클로로-3-머캅토벤조니트릴(260 mg, 63% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.75 (dd, J=1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1H).
단계 3
1,4-디옥산(2 mL) 중 2-클로로-3-머캅토벤조니트릴(116 mg, 560 μmol) 및 [3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모-피라진-2-일]메탄올(100 mg, 280 μmol)의 용액에 K3PO4(119 mg, 560 μmol) 1,10-페난트롤린(10 mg, 56 μmol) 및 CuI(5 mg, 27 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 이어서 12시간 동안 130℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시키고 여과시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 3-({5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}설파닐)-2-클로로벤조니트릴(14.3 mg, 32 μmol, 11% 수율)을 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z: [M -H] C21H23ClN5O2S에 대한 계산치: 444.1; 실측치 444.1; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.51 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.50 (dd, J=1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 3.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 3H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 3H), 1.71 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 23. 4-({5-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-카보니트릴(화합물 23)의 합성
2-클로로-3-머캅토벤조니트릴을 3-클로로-4-설파닐-피리딘-2-카보니트릴로 치환한다는 것을 제외하고는, 4-({5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-카보니트릴을 3-({5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}설파닐)-2-클로로벤조니트릴과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C20H24ClN6O2S에 대한 계산치: 447.1; 실측치 447.2; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.48 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.84 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.36 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 3H), 2.01 - 1.81 (m, 3H), 1.73 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 24. {3-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-[(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)설파닐]피라진-2-일}메탄올(화합물 24)의 합성
2-클로로-3-머캅토벤조니트릴을 3-클로로-2-메톡시-4-피리딘티올로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-[(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)설파닐]피라진-2-일}메탄올을 3-({5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}설파닐)-2-클로로벤조니트릴과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C20H27ClN5O3S에 대한 계산치: 452.1; 실측치 452.2; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 4H), 3.91 - 3.78 (m, 3H), 3.38 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.73 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 25. {3-[(3 S ,4 S ) -4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-[(2-클로로-3-메톡시페닐)설파닐]피라진-2-일}메탄올(화합물 25)의 합성
2-클로로-3-머캅토벤조니트릴을 2-클로로-3-메톡시-벤젠티올로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-[(2-클로로-3-메톡시페닐)설파닐]피라진-2-일}메탄올을 3-({5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}설파닐)-2-클로로벤조니트릴과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C21H28N4SO3Cl에 대한 계산치: 451.1; 실측치 451.2; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.49 (br s, 1 H), 7.97 (s, 2 H), 7.25 - 7.17 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=1.2, 8.3 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J=1.3, 7.9 Hz, 2 H), 4.63 (s, 4 H), 4.30 - 4.24 (m, 2 H), 3.95 - 3.88 (m, 8 H), 3.81 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.72 - 3.58 (m, 4 H), 3.37 (d, J = 4.2 Hz, 2 H), 3.11 - 2.96 (m, 4 H), 1.98 - 1.82 (m, 6 H), 1.72 - 1.64 (m, 2 H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 7 H).
실시예 26. {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-일]설파닐}피라진-2-일}메탄올(화합물 26)의 합성
Figure pct00091
디옥산(1.4 ml)을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모피라진-2-일}메탄올(50 mg, 139 μmol), 3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-티올(56 mg, 201 μmol), Xantphos(16 mg, 28 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(13 mg, 14 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. DIPEA(48 μL, 278 μmol)를 첨가하였다. 그리고, 균질한 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 120℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시키고 여과시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-일]설파닐}피라진-2-일}메탄올(20.3 mg, 25% 수율)을 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C23H32ClN6O4S2에 대한 계산치: 555.2; 실측치 555.3; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 4.60 - 4.48 (m, 4H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 3H), 3.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 13.7, 10.8, 3.1 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 13.6, 10.9, 2.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 27. {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-({3-클로로-2-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-4-일}설파닐)피라진-2-일}메탄올(화합물 27)의 합성
3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-티올을 3-클로로-2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-4-피리딘티올로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-({3-클로로-2-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-4-일}설파닐)피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-일]설파닐}피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C24H33ClN6O3S에 대한 계산치: 521.2; 실측치 521.4; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 0H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.13 (tt, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 28. 3-({5-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}설파닐)-2-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드(화합물 28)의 합성
3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-티올을 2-클로로-N,N-디메틸-3-설파닐벤즈아미드로 치환한다는 것을 제외하고는, 3-({5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}설파닐)-2-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드를 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-일]설파닐}피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C23H30ClN5O3S에 대한 계산치: 492.2; 실측치 492.3; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.31 (qd, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.76 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.97 (td, J = 12.2, 11.3, 4.0 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 29. 1-[4-({5-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-일]아제티딘-3-올(화합물 29)의 합성
3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-티올을 1-(2-클로로-3-설파닐페닐)아제티딘-3-올로 치환한다는 것을 제외하고는, 1-[4-({5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(히드록시메틸)피라진-2-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-일]아제티딘-3-올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-일]설파닐}피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H30ClN6O3S에 대한 계산치: 493.2; 실측치 493.3; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.62 (tt, J = 6.6, 4.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.01 (ddd, J = 9.1, 4.7, 1.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 3.26 (ddd, J = 13.5, 10.5, 3.1 Hz, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 1.94 (dddd, J = 20.4, 14.0, 10.5, 3.8 Hz, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 30. {3-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-[(2,3-디클로로페닐)설파닐]피라진-2-일}메탄올(화합물 30)의 합성
3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-티올을 2,3-디클로로벤젠티올로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-[(2,3-디클로로페닐)설파닐]피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-일]설파닐}피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H24Cl2N4O2S에 대한 계산치: 455.1; 실측치 455.3; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.12 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.9, 1.6, 0.5 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.9, 0.5 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.0, 1.6, 0.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 4.28 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 13.8, 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.7, 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.95 (ddt, J = 15.1, 11.1, 4.0 Hz, 2H), 1.86 (ddt, J = 13.3, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 1.72 (dt, J = 12.8, 2.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 31. {6-[(2-아미노-3- 클로로피리딘 -4-일) 설파닐 ]-3-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-일}메탄올(화합물 31)의 합성
3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-티올을 2-아미노-3-클로로-4-피리딘티올로 치환한다는 것을 제외하고는, {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-일]설파닐}피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H25ClN6O2S에 대한 계산치: 437.1; 실측치 437.4; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 2H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 3.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 3H).
실시예 32. {3-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3- 메틸 -2-옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일]-6-[(2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)설파닐]피라진-2-일}메탄올(화합물 32)의 합성
3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-티올을 2-아미노-5-클로로-4-피리딘티올로 치환한다는 것을 제외하고는, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-[(2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)설파닐]피라진-2-일}메탄올을 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-일]설파닐}피라진-2-일}메탄올과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H25ClN6O2S에 대한 계산치: 437.1; 실측치 437.5; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 3.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 3H), 3.46 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 1.80 - 1.61 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 33. [2-[(2-아미노-3- 클로로 -4- 피리딜 ) 설파닐 ]-5-[( 3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리미딘-4-일]메탄올의 합성
Figure pct00092
단계 1
1,4-디옥산(70 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘(5 g, 30 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(9.73 g, 30 mmol, 9.10 mL), LiCl(3.8 g, 90 mmol, 1.84 mL) 및 Pd(PPh3)4(1.73 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 남은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)-5-플루오로-피리미딘(3.9 g, 19.2 mmol, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.47 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.96 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J=6.9 Hz, 3H).
단계 2
1,4-디옥산(260 mL) 중 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)-5-플루오로-피리미딘(3.7 g, 18.4 mmol)의 용액에 H2O(130 mL) 중 NaIO4(7.90 g, 37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 고체 KMnO4(438 mg, 2.77 mmol)를 이어서 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 남은 여과액을 EtOAc(50 mL), 수성 중탄산나트륨(30 mL) 및 수성 NaCl(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 에틸 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-카복실레이트(2.7 g, 13 mmol, 72% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3
i-PrOH(10 mL) 중 에틸 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-카복실레이트(547 mg, 2.7 mmol) 및 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(650 mg, 2.7 mmol)의 용액에 DIPEA(6.91 g, 53.5 mmol, 9.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C16H24ClN4O3에 대한 계산치: 355.2; 실측치 355.1.
단계 4
i-PrOH(5 mL) 중 에틸 5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-2-클로로-피리미딘-4-카복실레이트(949 mg, 2.7 mmol)의 용액에 Boc2O(2.92 g, 13.4 mmol, 3.1 mL) 및 DIPEA(6.9 g, 53.5 mmol, 9.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 남은 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 황색의 고체로서 에틸 5-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-2-클로로-피리미딘-4-카복실레이트(600 mg, 1.3 mmol, 49% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C21H32ClN4O5에 대한 계산치: 455.20; 실측치 455.4.
단계 5
1,4-디옥산(5 mL) 중 2-아미노-3-클로로-피리딘-4-티올(159 mg, 0.99 mmol) 및 에틸 5-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-2-클로로-피리미딘-4-카복실레이트(300 mg, 659 μmol)의 용액에 N2 하에 1,10-페난트롤린(24 mg, 132 μmol), CuI(13 mg, 66 μmol) 및 K3PO4(420 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 황색의 오일로서 에틸 2-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-5-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리미딘-4-카복실레이트(180 mg, 311 μmol, 47% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C26H36ClN6O5S에 대한 계산치: 579.2; 실측치 579.3.
단계 6
THF(1 mL) 중 에틸 2-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-5-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리미딘-4-카복실레이트(80 mg, 138 μmol)의 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중 1 M, 414.43 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, MeOH(1 mL) 중 NaBH4(26 mg, 691 μmol)를 이어서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(2 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 여과시키고, 남은 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[2-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-4-(히드록시메틸)피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(40 mg, 75 μmol, 54% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C24H34ClN6O4S에 대한 계산치: 537.2; 실측치 537.3.
단계 7
HCl/MeOH(4 M, 10 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[2-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-4-(히드록시메틸)피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(27 mg, 50 μmol)의 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 [2-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리미딘-4-일]메탄올(2 mg, 4.6 μmol, 9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.55 (d, J=19.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 3.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 3H), 1.73 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C19H26ClN6O2S에 대한 계산치: 437.1; 실측치 437.1.
실시예 34. (1 R )-8-[5-(2,3- 디클로로페닐 )-3-( 디플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
Figure pct00093
단계 1.
디옥산(40 ml) 중 메틸 3,6-디브로모피라진-2-카복실레이트(583 mg, 1.97 mmol) 및 (2,3-디클로로페닐)보론산(375 mg, 1.97 mmol)의 용액에 H2O(10 mL) 중 Cs2CO3(1.93 g, 5.91 mmol) 및 PdCl2dppf(144 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 환류시키고, 실온까지 냉각되게 하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 370 mg(52%)의 원하는 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 - 8.53 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 3H).
단계 2.
-78℃에서의 THF(5 mL) 중 메틸 3-브로모-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카복실레이트(270 mg, 0.75 mmol)의 용액에 DIBAL-H(2.23 mL, 1 M, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 및 로셸 염으로 켄칭하였다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4 위에서 건조시켜 (3-브로모-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)메탄올(108 mg, 43%)을 생성시키고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3.
CH2Cl2(5 mL) 중 (3-브로모-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)메탄올(224 mg, 0.67 mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(222 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 수성 NaHSO3을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 합한 유기 분획을 MgSO4 위에서 건조시켰다. 생성된 용액을 실리카 겔의 패드를 통해 여과시켜 3-브로모-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카브알데히드(158 mg, 71%)를 생성시켰다.
단계 4.
CH2Cl2(5 mL) 중 3-브로모-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카브알데히드(70 mg, 0.21 mmol)의 용액에 DAST(101 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 남은 잔류물을 실리카의 패드를 통해 여과로 정제하여 원하는 2-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)피라진(53 mg, 76%)을 생성시켰다.
단계 5.
DMA(5 mL) 중 2-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)피라진(50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(72.8 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로파 조건 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-((R)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(44 mg, 59%)를 생성시켰다.
단계 6.
메탄올(5 mL) 중 (S)-N-((R)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(35 mg, 0.066 mmol)의 용액에 1 mL의 디옥산 중 HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 감압 하에 모든 휘발물을 제거한 후, 미정제 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 포름산염으로서 (1R)-8-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)피라진-2-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(22 mg, 70%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.50 (m, 3H), 7.44 - 6.82 (m, 1H), 4.36 - 3.70 (m, 5H), 2.79 - 1.06 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H22Cl2F2N4 계산치 427.1; 실측치 427.3.
실시예 35. (3 S ,4 S )-8-[5-(2,3- 디클로로페닐 )-3-( 디플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
Figure pct00094
DMA(5 mL) 중 2-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)피라진 (123 mg, 0.347 mmol, 실시예 34)의 용액에 (1R,2R)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 히드로클로라이드(168 mg, 0.694 mmol) 및 DIPEA(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로파 조건 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 남은 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 포르메이트염으로서 (3S,4S)-8-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)피라진-2-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(30 mg, 18%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) 8.63 (s, 1H), 7.65-7.42 (m, 3H), 6.93 (t, J = 50 Hz, 1H, CF2H), 4.34 (m, 1H), 4.02-3.19 (m, 7H), 2.68-1.94 (4H), 1.36 (d, J = 5.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H22Cl2F2N4O 계산치 443.1; 실측치 443.3.
생물학적 실시예 - SHP2 알로스테릭 억제 검정
이론에 구속되기를 바라지는 않으나, SHP는 비스-티로실-인산화 펩티드가 그것의 Src 상동성 2(SH2) 도메인에 결합하는 것을 통해 알로스테릭적으로 활성화된다. 후자의 활성화 단계는 SHP2의 자가 억제 계면의 해제로 이어지고, 이는 결국 SHP2 단백질 티로신 포스파타제(PTP)를 활성화하여 기질 인식 및 반응 촉매작용에 이용될 수 있게 한다. 즉발 형광 검정 방식으로 대용 기질 DiFMUP를 이용하여 SHP2의 촉매 활성을 모니터링하였다.
100 μL의 최종 반응 부피, 및 50 mM HEPES, pH 7.2, 100 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 0.05% P-20, 1 mM DTT의 검정 완충액 조건을 이용하여 96-웰 흑색 폴리스티렌 플레이트, 편평 바닥, 비결합 표면(Corning, 카탈로그 3650호)에서 포스파타제 반응을 실온에서 수행하였다.
0.2 nM의 SHP2를 0.5 μM의 활성화 펩티드 1(서열: H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-아미드) 또는 활성화 펩티드 2(서열: H2N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF-아미드)와 항온처리하는 검정을 이용하여 (0.00005 내지 10 μM의 다양한 농도의) 본 발명의 화합물에 의해 SHP2 억제를 모니터링하였다. 25℃에서 30분 내지 60분의 항온처리 후, 대용 기질 DiFMUP(Invitrogen, 카탈로그 D6567호)를 반응물에 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기(Envision, Perkin-Elmer 또는 Spectramax M5, Molecular Devices)를 이용한 동적 판독치에 의해 활성을 결정하였다. 여기 및 방출 파장은 각각 340 nm 및 450 nm였다. 데이터의 선형 피팅으로부터 초기 속도를 결정하였고, 대조군 기반 정규화로 정규화된 IC50 회귀 곡선 피팅을 이용하여 억제제 용량 반응 곡선을 분석하였다.
상기 프로토콜을 이용하여 측정된 SHP2 억제를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00095
상기 프로토콜을 이용하여 측정된 SHP2 억제를 표 2에 나타내었다. 하기 표에서, “+++”는 <= 50 nM을 의미하고; “++’는 > 50 nM 내지 <= 500 nM을 의미하고; “+”는 > 500 nM을 의미한다.
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
일부 구현예에서, 전술한 검정에서 시험된 본 발명의 화합물은 1000 nM 미만의 활성을 나타냈다. 일부 구현예에서, 전술한 검정에서 시험된 본 발명의 화합물은 약 10 nM 내지 약 100 nM의 활성을 나타냈다. 일부 구현예에서, 전술한 검정에서 시험된 본 발명의 화합물은 10 nM 내지 100 nM의 활성을 나타냈다. 일부 구현예에서, 전술한 검정에서 시험된 본 발명의 화합물은 10 nM 미만의 활성을 나타냈다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 대상체의 장애의 치료 또는 예방 및/또는 장애 발병의 예방을 위한 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, SHP2는 본 발명의 화합물의 1000 nM 미만으로 치료한 후에 억제된다. 일부 구현예에서, SHP2는 본 발명의 화합물의 약 1 nM 내지 약 10 nM으로 치료한 후에 억제된다. 일부 구현예에서, SHP2는 본 발명의 화합물의 약 10 nM 내지 약 100 nM으로 치료한 후에 억제된다. 일부 구현예에서, SHP2는 본 발명의 화합물의 약 100 nM 내지 약 10 μM으로 치료한 후에 억제된다.
균등물
본 발명이 위에 기재된 특정 구현예와 함께 기술되었지만, 이의 많은 대안예, 변경예 및 다른 변형예는 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 모든 대안예, 변경예 및 변형예는 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (39)

  1. 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00103

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
    (상기 식에서,
    X1은 N 또는 CH이고;
    X2는 N 또는 CH이고;
    X3은 N 또는 CH이고;
    X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
    Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
    A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
    R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
    R4는 C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임).
  2. 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00104

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
    (상기 식에서,
    X1은 N 또는 CH이고;
    X2는 N 또는 CH이고;
    X3은 N 또는 CH이고;
    X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
    Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
    A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
    R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
    R4는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임).
  3. 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00105

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
    (상기 식에서,
    X1은 N 또는 CH이고;
    X2는 N 또는 CH이고;
    X3은 N 또는 CH이고;
    X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
    Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
    A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
    R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
    R4는 -C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임).
  4. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00106

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
    (상기 식에서,
    X1은 N 또는 CH이고;
    X2는 N 또는 CH이고;
    X3은 N 또는 CH이고;
    X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고;
    Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
    A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6 또는 -NR5C(O)R6이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
    R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
    R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CH인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 N인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 CH인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 N인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 CH인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 단환 또는 다환 아릴인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬인 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 -H, 할로겐, -C1-C6알킬 및 -NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R5 및 R6은 H인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CH2-OH인 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클은 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 헤테로사이클은 비치환되거나 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 치환된 화합물.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 R2와 결합되어 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환된 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 스피로사이클은 비치환되거나 -C1-C6알킬, -ORb 또는 -NH2로 치환된 화합물.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 R2와 결합되어 하기로부터 선택된 모이어티를 형성하는 화합물:
    Figure pct00107
    .
  25. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
    Figure pct00108

    Figure pct00109
    .
  26. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
    Figure pct00110
    .
  27. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113
    .
  28. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
    Figure pct00114
    .
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  30. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 질병은 누난 증후군(Noonan Syndrome), 레오파드 증후군(Leopard Syndrome), 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
  32. 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
  33. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
  34. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 용도.
  35. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제29항의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
  37. 의약으로 사용하기 위한 제29항의 약학적 조성물.
  38. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제29항의 약학적 조성물.
  39. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 제29항의 약학적 조성물의 용도.
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