JP2013536179A - Jak経路の阻害のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
分野
本開示は、JAK経路の調節、1つもしくは複数のJAKキナーゼの阻害、およびJAK経路の調節または、JAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置における、化合物およびそれらの使用のための方法に関する。
ヤヌスキナーゼ(またはJAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2を含む細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーである。JAKキナーゼの各々はある種のサイトカインの受容体に対して選択的であるが、複数のJAKキナーゼは特別なサイトカインまたはシグナル伝達経路により影響され得る。研究は、JAK3が各種サイトカイン受容体の共通のγ鎖(γc)に会合することを示唆している。特に、JAK3はIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21の受容体に選択的に結合し、これらのサイトカインシグナル伝達経路の一部となる。キナーゼJAK1は特にサイトカインIL-2、IL-4、IL-7、IL-9およびIL-21の受容体と相互作用し、一方、JAK2は特にIL-9およびTNF-αの受容体と相互作用する。ある種のサイトカインがそれらの受容体に結合した時点で(例えばIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21)、受容体のオリゴマー形成が生じ、会合したJAKキナーゼの細胞質側末端は結果としてJAKキナーゼ上のチロシン残基に近接し、これらのトランスリン酸化を促進する。このトランスリン酸化によりJAKキナーゼの活性化が生じる。
一態様では、本開示は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、特にJAK2、JAK3もしくはその両方の阻害が治療上有用である状態の処置における、化合物、プロドラッグ、ならびにこれらの化合物およびそのプロドラッグを使用する方法に関する。
式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRa、Rb、あるいはこの両方の1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよく;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R3はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R4はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
概略
本発明は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置における、式Iの化合物、ならびにこれらの化合物を使用する組成物および方法を含む。製剤、スクリーニング剤としての使用、および他の有用性も記載される。
本明細書で使用する以下の用語および語句は、以下に記載の意味を有するように意図されているが、これは、それらが使用される文脈が他を示すかまたはそれらが異なる何かを意味するように明確に定義されている場合を除いてである。
は単結合を意味し、
は二重結合を意味し、
は三重結合を意味する。
記号:
は、記号が結合している二重結合の末端上のいずれかの位置を占める、二重結合上の基を意味し、すなわち、二重結合の幾何学的配置E-またはZ-は曖昧であり、いずれの異性体も含まれるように意図される。ある基がその親化学式から除去されると図示される場合、その基をその親構造式から分離するために理論上開裂された結合の末端において、
という記号を使用する。
という記号を伴う結合を保有する原子を除く原子上に存在し得る。
図示される例では、R基は、インドリル環系の5員環または6員環のいずれかにおける原子上に存在し得る。
式中、2個の基、すなわちR、および親構造に対する結合を示す結合が存在する。
式中、この例ではyは2以上であり得るものであり、各々が環上の現在図示され、暗示されまたは明確に定義される水素を代替すると想定される。単純な例はRがメチル基である場合であり、図示される環の炭素(「環形成」炭素)上にジェミナルジメチルが存在し得る。別の例では、同一炭素上の2個のRであって、その同一炭素を含むRが、環を形成することでスピロ環(「スピロシクリル」基)構造を作り出すことができる。上記の例を使用すれば、例えば下記式のように、2個のRは、シクロヘキサンとスピロ環式配置をなす例えばピペリジン環を形成する。
(i) 哺乳動物において疾患もしくは状態が生じることを、特にそのような哺乳動物が疾患もしくは状態に罹りやすいがそれを有するとはまだ診断されていない場合に防ぐこと;
(ii) 疾患もしくは状態を阻害すること、例えばその進行を停止または減速させること;
(iii) 疾患もしくは状態を軽減すること、例えば疾患もしくは状態またはその症状の退行を引き起こすこと; あるいは
(iv) 疾患もしくは状態を安定化すること。
JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害を含む調節が治療上有用である状態の処置における、新規2,4-ピリミジンジアミン化合物、本化合物のプロドラッグ、本化合物を作製する方法、およびこれらの化合物を使用する方法が本明細書に開示される。これらの状態としては白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応)、骨髄移植用途(例えば移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば糖尿病)および炎症(例えば喘息、アレルギー反応、眼障害)が挙げられるがそれに限定されない。これらの疾患および状態の重症度および有病率を考慮すれば、新たな治療薬が必要である。
一般に、本明細書に記載の化合物およびその塩はピリミジン2,4-ジアミンであり、これらは5位において様々な基で置換され; 2-アミンにおいて様々な置換されていてもよい芳香族基で置換され; 4-アミンにおいてベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン、ベンゾ[d][1,3]ジチオール-2-オン、ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-2-オン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-2-オン、[1,3]オキサチオロ[4,5-b]ピリジン-2-オン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2(1H)-オン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2(1H)-オン、[1,3]オキサチオロ[5,4-b]ピリジン-2-オン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン、[1,3]ジオキソロ[4,5-b]ピリジン-2-オン、[1,3]ジチオロ[4,5-b]ピリジン-2-オン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン、[1,3]オキサチオロ[4,5-b]ピラジン-2-オン、チアゾロ[5,4-b]ピラジン-2(3H)-オン、オキサゾロ[5,4-b]ピラジン-2(3H)-オン、[1,3]ジオキソロ[4,5-b]ピラジン-2-オン、[1,3]ジチオロ[4,5-b]ピラジン-2-オンおよび1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの1つで置換されており; 各々、本明細書に記載のプロドラッグ部分を含む1個または複数の基で置換されていてもよい。ピリミジンジアミン系のN2-およびN4-アミンは、先に記載の基以外には、置換されていてもよいアルキル基および/またはプロドラッグ基を有していてもよい。
式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個もまたは複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよく;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって組み合わせて、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R3はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R4はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;および
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
式中、変動要素は式Iに関して記載の通りであり、さらに、R1はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり; R2a、R2b、R2c、R2d、およびR2eの各々は出現ごとに独立してR2について定義の通りであり; R5はハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。一態様では、R2eはハロまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルである。別の態様では、R2eはハロまたはメチルである。別の態様では、R2eはFまたはメチルである。
式中、R1はHまたはR50であり; R2a、R2b、R2cおよびR2dはそれぞれ出現ごとに独立して式I中のR2について定義の通りであり; R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。一態様では、R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキル、ニトロ、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。別の態様では、R5はH、ハロまたはC1〜6アルキルである。別の態様では、R5はH、ハロまたはメチルである。別の態様では、R5はH、ハロまたはメチルである。さらに別の態様では、R5はFまたはCH3である。さらに別の態様では、R5はCH3である。
;
同一のまたは異なるRaおよび/またはRb基の1個または複数で置換されていてもよく; R2dがHまたはFである、式IBの化合物である。別の態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-OCF3、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-O(C(Ra)2)m-Rbまたは-(C(Ra)2)m-Rbであり; R2a、R2bおよびR2cの1つが下記式であり:
;
同一のまたは異なるRaおよび/またはRb基の1個または複数で置換されていてもよく、R2dがHまたはFである、式IBの化合物である。
式中、R1はHまたはR50であり; R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raであり; R20はHまたはC1〜6アルキルであり; 各R15は独立してHまたはC1〜6アルキルであり、あるいは2個のR15は同一炭素上で一緒になってオキソとなり; GはOまたはNHである。別の態様では、R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキルまたはニトロである。別の態様では、R5はH、ハロまたはC1〜6アルキルである。別の態様では、R5はH、ハロまたはメチルである。別の態様では、R5はハロまたはメチルである。さらに別の態様では、R5はFまたはCH3である。さらに別の態様では、R5はCH3である。
プロドラッグを作り出すためにプロ基で遮蔽可能な官能基を本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物が含み得ることを当業者は理解するであろう。そのようなプロドラッグはその活性薬の形態に変換されるまで通常は薬理学的に不活性であるが、そうである必要はない。実際、本発明において記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物の多くは、使用条件下で加水分解可能であるかそうでなければ開裂可能であるプロ部分を含む。例えば、エステル基は、胃の酸性条件に曝露する場合には親カルボン酸を与える酸触媒加水分解を、または腸もしくは血液の塩基性条件に曝露する場合には塩基触媒加水分解を一般的に経る。したがって、対象に経口投与する場合には、エステル部分を含む2,4-ピリミジンジアミン化合物を、エステル型が薬理学的に活性であるかどうかにかかわらず、その対応するカルボン酸のプロドラッグであると考えることができる。
式中、A、X、Y、Z1、Z2、R2、R3、R4、R5およびpは先に記載の通りであり、R1(存在する場合)、R3およびR4の少なくとも1つはR50であり; ここでR50は-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキルまたは一価のカチオン性基であり、あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し:
式中、各R55は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC7〜20アリールアルキル、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい6〜15員ヘテロアリールアルキルであり; zは0、1、2または3であり; あるいは、2個のR11は一緒になって二価の有機または無機のカチオン性基となり、ここで例示的な二価の無機カチオン性基としてはBa2+、Bi2+、Ca2+、Cu2+、Mg2+、Ni2+、Sr2+およびZn2+より選択されるものが挙げられる。
式中、A、Z1、Z2、R2、R3、R4、R5およびpは先に記載の通りであり、R1、R3およびR4の少なくとも1つはR50であり; ここでR50は-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキルまたは一価のカチオン性基であり、あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって5員または6員環状リン酸基を形成し、ここで-CH2OP(O)(OR11)2は
であり;あるいは、2個のR11は一緒になって薬学的に許容される二価のカチオン性基となり、例としてはCa2+、Mg2+およびZn2+より選択されるものが挙げられる。
式中、A、Z1、Z2、R2、R5およびpは本明細書において先に記載の通りであり、R50は-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、Li+、K+、HOCH2CH2N(CH3)3 +、Na+またはNH4 +であり; あるいは、2個のR11は一緒になって、Ca2+、Mg2+およびZn2+より選択される二価のカチオン性基となる。
式中、A、Z1、Z2、R2、R5およびpは本明細書において先に記載の通りであり、各R11は出現ごとに独立してH、t-ブチル、Li+、HOCH2CH2N(CH3)3 +、K+、Na+またはNH4 +であり; あるいは、2個のR11は一緒になって、Ca2+、Mg2+およびZn2+より選択される二価のカチオン性基となる。
別の態様は、本明細書の態様のいずれかに記載の化合物を含む薬学的組成物である。本明細書に記載の薬学的組成物は、慣習的な混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。本組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工することを促進する、1つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を使用して慣習的に調剤することができる。
本発明は、本明細書に記載の状態の治療に使用される、本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物、そのプロドラッグおよび薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。これらはリンパ球、マクロファージまたはマスト細胞の機能が関与する状態を含む。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態としては、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応)、骨髄移植用途(例えば移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば関節リウマチ、乾癬など)、炎症(例えば喘息など)および本明細書でさらに詳細に説明する他の状態が挙げられる。
式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよく;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって組み合わせて、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R3はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R4はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;かつ
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
ある種の結晶化タンパク質-リガンド複合体、特にJAK-リガンド複合体、およびそれらの対応するX線構造座標を使用することで、本明細書に記載のキナーゼの生物活性を理解するために有用な新規の構造情報を明らかにできることを、当業者は理解するであろう。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計または同定するための方法において、また同様の特徴を有する他のタンパク質の構造を解析する上で、有用である。本明細書に記載の化合物をそれらのリガンド成分として有するそのようなタンパク質-リガンド複合体は、本発明の一局面である。
例えばJAKタンパク質に結合する候補薬剤をスクリーニングする方法において本明細書に記載の化合物を使用するために、タンパク質を支持体に結合させ、本明細書に記載の化合物をアッセイに結合させる。あるいは、例えば生物活性に禁制的に影響を与えないリンカーを経由して本明細書に記載の化合物を支持体に結合させ、タンパク質を加える。新規結合剤をその中で探索可能な候補薬剤のクラスとしては、特定の抗体、化学ライブラリーのスクリーン内で同定される非天然結合剤、ペプチド類似体などが挙げられる。ヒト細胞に対する低毒性を有する候補薬剤のスクリーニングアッセイが特に対象となる。標識インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合のイムノアッセイ、機能的アッセイ(リン酸化アッセイなど)などを含む多種多様なアッセイをこの目的で使用することができる。
一般に、本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物もしくはプロドラッグ、またはその組成物は、意図する結果を実現するのに有効な量、例えば、処置される特別な状態を処置または予防するのに有効な量で使用される。本化合物を治療的に投与することで治療上の利点を実現し、または予防的に投与することで予防上の利点を実現することができる。治療上の利点とは、処置される基礎疾患の根絶または寛解、および/あるいは、基礎疾患に関連する症状のうち1つまたは複数の根絶または寛解であって、患者が依然として基礎疾患に罹っている可能性があるにもかかわらず患者が感覚または状態の改善を報告する根絶または寛解を意味する。例えば、アレルギーに罹患している患者に対する化合物の投与は、基礎アレルギー応答が根絶または寛解される場合だけでなく、アレルゲンに対する曝露後にアレルギーに関連する症状の重症度または持続時間の減少を患者が報告する場合においても、治療上の利点を与える。別の例として、喘息の文脈での治療上の利点としては、喘息発作の発症後の呼吸の改善、または喘息エピソードの頻度もしくは重症度の減少が挙げられる。別の具体例として、移植拒絶反応の文脈での治療上の利点としては、例えばHVGRもしくはGVHRなどの急性拒絶エピソードを軽減する能力、または急性拒絶エピソードの発症および/もしくは慢性拒絶反応の発症の間の期間を延長する能力が挙げられる。治療上の利点としては、改善が達成されるかどうかにかかわらず疾患の進行を停止または遅延させることも挙げられる。
本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、種々の異なる合成経路を経由して、市販の出発原料および/または慣習的な合成方法で調製される出発原料を使用して合成することができる。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグの合成に日常的に適応可能である好適な例示的方法は、その開示が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,958,935号に見られる。数多くの2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグならびにその中間体の合成を説明する具体例は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる2003年1月31日出願の米国特許出願第10/355,543号(米国特許出願公開第2004/0029902A1号)に記載されている。活性2,4-置換ピリミジンジアミン化合物の合成に日常的に使用および/または適応可能である好適な例示的方法は、その開示が参照により本明細書に組み入れられる2003年1月31日出願の国際特許出願第PCT/US03/03022号(国際公開公報第03/063794号)、2003年7月29日出願の米国特許出願第10/631,029号、国際特許出願第PCT/US03/24087号(国際公開公報第2004/014382号)、2004年7月30日出願の米国特許出願第10/903,263号および国際特許出願第PCT/US2004/24716号(国際公開公報第005/016893号)に見ることもできる。本明細書に記載の化合物(プロドラッグを含む)はいずれもこれらの方法の日常的適応によって調製可能である。
。
(i) 式A-11のグアニジンと1,3-二求電子剤とを反応させることで式A-13の4-ヒドロキシ-ピリミジン-2イル-アミンを作製する工程;
(ii) A-13を式A-14の4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンに変換する工程; および
(iii) 4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンA-14とアリールまたはヘテロアリールアミンA-3とを反応させる工程。
アニリンの合成
本明細書に記載の化合物を作製するために使用されるアニリンは、商業的に購入することができ、かつ/または、本明細書において教示される方法および当業者に公知である方法によって合成することができる。以下のスキーム(III)〜(VII)は、どのようにしていくつかのアニリンを合成したかを記述する。
臭化物(5.00g、24.9mmol)を乾燥THF(50ml)に溶解させ、加圧容器に配置した。メチル-d3マグネシウムクロリド(82.2ml、82.2mmol、Bu2O中1M)をシリンジ経由で滴下した。最初の2当量を加えている間、アニリンプロトンがグリニャール試薬と反応した際に、強力な反応、ガス発生および加熱が観察された。添加の完了後、Pd触媒([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)、0.911g、5mol%)を小分けにして加えた。フラスコを封止し、80℃で終夜加熱した。反応液を水で慎重に反応停止させた。続いて混合物をEtOAc(3x)で抽出し、一緒にした有機層をMgSO4プラグに通して残留水を除去した。溶媒の蒸発後、粗生成物を、DCM/MeOH(勾配0%→1% MeOH)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。4-全重水素化3,4,5-トリメチルアニリンを収率43%(1.48g)で得た。このアニリンを使用して化合物I-35を作製した。
このアニリンを使用して化合物I-64を作製した。
このアニリンを使用して化合物I-58、I-80、I-105〜I-107、I-114、I-118、I-127、I-181、I-190およびI-191を作製した。
アルキル化反応において、1,5-ジブロモ-2-メトキシ-3,4-ジメチルベンゼンを室温で淡褐色油状物として得て、これはドライアイスで冷却した後に黄色固体144.97g(2工程にわたる収率98.6%)になった。
ニトロ化において、1,3-ジブロモ-4-メトキシ-5,6-ジメチル-2-ニトロベンゼンを帯黄白色固体58.3g(2つの結晶化産物による合計収率35%)として得た。
還元反応において、3-メトキシ-4,5-ジメチルベンゼンアミンを白色固体(HCl塩)として3つの結晶化産物による合計収量24g(77%)で得た。
このアニリンを使用して化合物I-52、I-59、I-81、I-108〜I-113、I-115、I-125およびI-195を作製した。
このアニリンを使用して化合物I-124を作製した。
5-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンの合成:
5-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(300.1mg、2.0mmol)および2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(423.8mg、2.6mmol)を有するバイアルに、MeOH (8mL)およびH2O (2mL)を加えた。混濁混合物を室温で64時間攪拌した。反応混合物からの析出物を濾取し、EtOAc (3mL x 2)で洗浄し、さらに減圧乾燥させた。5-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを帯黄白色固体として得た: 394mg (収率71%)。
5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(298.3mg、2.0mmol)および2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(434.1mg、2.6mmol)を有するバイアルに、MeOH (8mL)およびH2O (2mL)を加えた。混濁溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物からの析出物を濾取し、EtOAc (3mL x 2)で洗浄し、さらに減圧乾燥させた。5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを帯黄白色固体として得た: 390.3mg (収率70%)。
6-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(1.0g、6.7mmol)および2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(1.4g、8.7mmol)を有するバイアルに、溶媒MeOH (20mL)およびH2O (5mL)を加えた。混濁混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物からの析出物を濾取し、H2O (3mL x 2)およびEtOAc (3mL x 2)で洗浄し、さらに減圧乾燥させた。6-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを淡褐色固体として得た: 1.59g (収率86%)。
2-ハロ-ピリミジン-4-アミンを使用する2,4-ピリミジンジアミンの合成
5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2-クロロ-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-4-ピリミジンアミン(50mg)および3,4,5-トリメチルアニリン(50mg)をイソプロパノール(1mL)およびTFA(5滴)に懸濁させた。溶液を封管中で100℃に終夜加熱した後、室温に冷却した。LCMSは生成物への完全な変換を示した。反応液をメタノール(5mL)中2.0M NH3で希釈した。溶液を超音波処理した。析出物を濾去し、メタノール(10mL)で洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た。
2-クロロ-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-4-ピリミジンアミン(300mg)および3,4,5-トリメチルアニリン(300mg)をイソプロパノール(3mL)およびTFA(10滴)に懸濁させた。溶液を封管中にてマイクロ波によって160℃で30分間加熱した後、室温に冷却した。LCMSは生成物への完全な変換を示した。反応液をメタノール(5mL)中2.0M NH3で希釈した。溶液を超音波処理した。析出物を濾去し、メタノール(10mL)で洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た。
三つ口丸底フラスコに5-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(33.2g、120mmol)および4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルベンゼンアミン塩酸塩(32.19g、168mmol)を加え、続いてi-PrOH(750mL)およびTFA(23.1mL、300mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で緩やかに還流させながら攪拌した(注: 内温75〜80℃でオーバーヘッドスターラーを用いて)。22時間後、LC-MSによれば、反応は>95%完了した(注: 2-クロロピリミジン出発原料の≦3%が残留した場合、さらに1日または2日後であっても反応はそれ以上進行しなかった)。反応混合物を室温に冷却し、析出物を濾取し、i-PrOH(約50mLx2)で洗浄した。化合物5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩を淡黄褐色固体(依然としてわずかに湿気のある)として得て、NaHCO3水溶液(NaHCO3 15.12g(180mmol)がH2O 1Lに溶解)に加えた。水性懸濁液を室温で終夜攪拌した。固体を濾取し、H2O(約150mLx3)で洗浄し、さらに高真空乾燥させた。遊離塩基化合物5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを帯黄白色固体44.51g(収率93.8%)として得た。
ピリミジンコアがA環グアニル類似体経由で設置される2,4-ピリミジンジアミンの合成
スキーム(X)は、3,5-ジメチル-4-フルオロアニリンから出発するN2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミンの合成を示す。最初に、3,5-ジメチル-4-フルオロアニリン(500mg)、N,N-ビス-Boc-1-グアニルピラゾール(1.7g、1.5当量)およびトリエチルアミン(0.75mL、1.5当量)を無水THF(10mL)に溶解させた。反応液を50℃で2日間加熱した後、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン(1mL)に溶解させた後、トリフルオロ酢酸を溶液(9mL)に加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。LCMSはグアニジンの形成を確認した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させてベージュ色固体を3,5-ジメチル-4-フルオロフェニルグアニジンTFA塩(740mg、70%)として得た。
遊離塩基化合物をベシル酸塩である化合物I-146、および硫酸塩である化合物I-151に変換した。
例示的な合成された化合物
上記実施例と同様にして、または本明細書に記載のもしくは当業者に公知の方法によって、以下の化合物を作製した。以下では、分析データ、および/または選択された化合物を作製するための例示的実験手順が、それらの名称に続く。
I-1: 5-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチルベンゾニトリルギ酸塩
I-2: 4-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
I-3: 3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
I-4: 5-(5-クロロ-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-5: 5-(5-クロロ-2-(3,4-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-6: 5-(5-クロロ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-7: 5-(5-クロロ-2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-8: 5-(5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-9: 5-(5-クロロ-2-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-10: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-11: 4-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
I-12: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-13: 5-(2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-14: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-15: 5-(5-クロロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-16: 5-(5-ブロモ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-17: 5-[2-(3-ジメチルアミノ-4-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
I-18: 5-[5-エチニル-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩 MS (ES) 386 (M+H)。
I-19: 5-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
I-20: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-21: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-22: 5-(5-ブロモ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-23: 5-(2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-24: 5-[2-(3-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩
I-25: 5-[2-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
I-26: 5-[5-メチル-2-(メチル-フェニル-アミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
I-27: 5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
I-28: 5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
I-29: 5-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-4-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩
I-30: {4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-アセトアルデヒド
I-31: 5-[2-(3-エチニル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
I-32: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-33: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-34: 5-[2-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
I-35: 5-[5-メチル-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩
I-36: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-37: 5-(5-フルオロ-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-38: 5-(2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-39: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
I-40: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
I-41: 5-(5-ニトロ-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-42: 5-(5-ニトロ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-43: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-44: 5-(2-(3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-45: 5-(2-(3-(ジメチルアミノ)-4-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-46: 5-(5-メチル-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-47: 5-(2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-48: 2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩 MS (ES) 444 (M+H)。
I-49: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
I-50: 5-[2-(2-フルオロ-3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
I-51: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-52: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-53: 5-{2-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-エトキシ)-4-メチル-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
I-54: 2-(4-カルバモイル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
I-55: 2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
I-56: 2-(3-メトキシ-4-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩 MS (ES) 422 (M+H)。
I-57: 2-(3-ジメチルアミノ-4-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
I-58: 2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
I-59: 2-(3-メトキシ-4,5-ジメチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
I-60: 4-(5-ニトロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
I-61: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-62: 5-(2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-63: 5-[5-ヒドロキシメチル-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
I-64: 2,6-ジメチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
I-65: 5-[5-メチル-2-(3-ビニル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩
I-66: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-67: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-68: 5-[2-(4-エチル-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩
I-69: 4-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル]トリフルオロ酢酸塩
I-70: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル
I-71: 5-(5-クロロ-2-(4-エチル-2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-72: 2-フルオロ-3-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
I-73: 3-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-フルオロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
I-74: 2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸メチル トリフルオロ酢酸塩
I-75: 5-(2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-76: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-77: 5-(2-(2-フルオロ-3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-78: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-79: 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-80: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-81: 5-(5-(ヒドロキシメチル)-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-82: 5-(2-(3-(ジメチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-83: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-84: 5-(2-(3-(ジエチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-85: 5-(2-(3-(エチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-86: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジエチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-87: 5-(5-クロロ-2-(3-(エチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-88: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C28H25N5O4。MS (ESI) m/z 496.27 (M+1)+。
I-89: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩 C24H28N6O2。MS (ESI) m/z 433.19 (M+1)+。
I-90: 7-((ジエチルアミノ)メチル)-5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩 C26H32N6O2。MS (ESI) m/z 461.24 (M+1)+。
I-91: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピロリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C26H30N6O2。MS (ESI) m/z 459.23 (M+1)+。
I-92: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C27H32N6O2。MS (ESI) m/z 473.22 (M+1)+。
I-93: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C27H33N7O2。MS (ESI) m/z 488.25 (M+1)+。
I-94: 4-((5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル C31H39N7O4。MS (ESI) m/z 574.36 (M+1)+。
I-95: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩 C26H31N7O2。MS (ESI) m/z 474.45 (M+1)+。
I-96: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((E)-3-クロロプロパ-1-エニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C24H24ClN5O2。MS (ESI) m/z 450.17 (M+1)+。
I-97: 5-(5-((ジエチルアミノ)メチル)-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩 C25H30N6O2。MS (ESI) m/z 447.41 (M+1)+。
I-98: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C25H28N6O2。MS (ESI) m/z 445.42 (M+1)+。
I-99: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((ピペリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C26H30N6O2。MS (ESI) m/z 459.44 (M+1)+。
I-100: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C26H31N7O2。MS (ESI) m/z 474.48 (M+1)+。
I-101: 5-(2-(3,4-ジエトキシ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C22H22FN5O4。MS (ESI) m/z 440.23 (M+1)+。
I-102: 5-(2-(2-フルオロ-3,4-d6-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-103: 5-(2-(3-エトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
I-104: 5-(5-クロロ-2-(3-エトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
I-105: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-106: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンメタンスルホン酸塩
I-107: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンベンゼンスルホン酸塩
I-108: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンベンゼンスルホン酸塩
I-109: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩
I-110: 5-(5-フルオロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-111: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩
I-112: 7-フルオロ-5-(5-フルオロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-113: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-114: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン硫酸塩
I-115: リン酸(5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル二ナトリウム
I-116: 5-(2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-117: 5-(2-(3-ヒドロキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-118: リン酸二水素(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル カルシウム塩
I-119: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-120: 5-(2-(3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-121: 5-(5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-122: 5-(2-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-123: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-124: 5-(2-(4-クロロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-125: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-126: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-127: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-128: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチル安息香酸エチル
I-129: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチルベンジルアルコールトリフルオロ酢酸塩
I-130: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンアルギニン塩
I-131: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩
I-132: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミントリス塩
I-133: N4-{3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
I-134: N4-{3-ビス[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
I-135: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンパモ酸塩
I-136: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン二カリウム塩
I-137: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンメタンスルホン酸塩
I-138: N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-139: N2-エチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-140: N2-(4-カルボキシ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
N2-(4-tert-ブトキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン(500mg)をメタノール(5mL)に懸濁させた。ジオキサン(1.0mL)中4.0M HClを加えた。溶液を40℃で2時間、50℃で6時間加熱した。溶液を蒸発させ、水(10mL)で希釈した。NaHCO3を溶液に加えてpH 3にした。析出物を濾去し、水で洗浄し、乾燥させて所望の酸(440mg)を得た。
I-141: N2-(4-ベンジルオキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-142: N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
N2-(4-カルボキシ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン(440mg)にBH3(THF中1.0M、4mL)を加えた。混合物を0℃〜室温で終夜攪拌した後、メタノール(10mL)で反応停止させ、ジオキサン中4.0M HClを加えてpH 7にした。反応液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール = 30分で0-30%)で精製して所望のベンジルアルコールを得た。
I-143: N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミンをメタノールに溶解させ、ジオキサン(0.1mL)中1.0M HClで処理した。溶液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール = 30分で0-30%)で精製してベンジルメチルエーテルを得た。
I-144: N2-(3,4-ジメチル-5-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2,3-ジメチル安息香酸(1g)およびK2CO3(1.1g、1.2当量)をDMF(10mL)に懸濁させた。反応混合物にヨードメタン(0.5mL、1.2当量)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、水(80mL)で希釈した。溶液を酢酸エチル(80mL)で抽出し、蒸発させてメチルエステルを得た。
I-145: N2-(3-カルボキシ-4,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
N2-(3,4-ジメチル-5-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン(500mg)をTHF(6mL)に懸濁させた。反応混合物に1.0M KOH水溶液(6mL)を加えた。反応液を60℃で2時間加熱した後、メタノール(10mL)で希釈し、1N HCl水溶液でpH約6に中和した。反応混合物を蒸発させた後、水(20mL)で希釈した。析出物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて所望の酸(420mg)を得た。
I-146: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩
I-147: N2-(3,4-ジメチル-5-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
N2-(3-カルボキシ-4,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン(270mg)を無水THF(2mL)に懸濁させた後、BH3(THF中1.0M、2mL)を反応液に加えた。混合物を室温で3日間攪拌した後、メタノール(10mL)およびジオキサン中HCl(1.0M、3滴)で反応停止させた。反応液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール = 30分で0-30%)で精製して所望のベンジルアルコール(150mg)を得た。
I-148: N2-(4-n-ブチル-3-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-149: N2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-150: N2-(4-tert-ブトキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
3,5-ジメチルアニリン(3g)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた。氷浴中で反応液に無水トリフルオロ酢酸(4.8mL、1.4当量)を加えた。反応液を室温で15分間攪拌した後、臭素(1.27mL、1当量)を水浴中でゆっくりと加えた。反応液を室温で3時間攪拌した後、10% Na2S2O3(100mL)で反応停止させた。溶液をジクロロメタン(3x100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させた。次にそれを活性炭で処理し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびヘキサンから結晶化してN1-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(6.2g、84%、2工程)を得た。
I-151: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン硫酸塩
I-152: N2-(3-カルボキシ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-153: N2-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-154: N2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-155: N2-(3-カルボキシ-4-フルオロ-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-156: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン塩酸塩
I-157: 5-(2-(4-アセチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-158: 5-(2-(4-(1-(シクロプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-159: N-シクロブチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩
I-160: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-プロピルベンズアミドギ酸塩
I-161: N-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩
I-162: N-エチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩
I-163: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-イソプロピルベンズアミドギ酸塩
I-164: N-シクロブチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシベンズアミドギ酸塩
I-165: N-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドギ酸塩
I-166: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドギ酸塩
I-167: 5-(2-(4-メチル-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-168: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-169: 5-(2-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
I-170: 5-(2-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
I-171: 3-(5-フルオロ-4-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
I-172: 5-(2-(3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-173: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-174: 3-(5-フルオロ-4-(7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
I-175: 5-(5-フルオロ-2-(3-d3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-176: 5-(2-(3-(トリフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-177: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-178: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-179: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-180: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-181: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-182: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-183: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-184: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-185: 5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-186: 5-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
I-187: 5-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-188: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-189: 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-190: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-191: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-192: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-193: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-194: 5-(2-(3,5-ジメトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-195: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-196: 5-(2-(4-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-197: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-198: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-199: 5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-200: 5-(2-(4-イソプロピルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-201: 5-(2-(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-202: 5-(2-(p-トリルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-203: 5-(2-(4-メチル-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-204: 5-(2-(4-メチル-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-205: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-206: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-207: 5-(2-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-208: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-209: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-210: 5-フルオロ-N2-[3-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-211: 5-フルオロ-N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-212: 5-フルオロ-N2-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-213: N2-[3-(シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ)-4-メトキシ]フェニル-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-214: 5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-215: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-216: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンリジン塩
I-217: N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
I-220: 5-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
MS (ES) 363 (M+H), 361 (M-H)。
I-221: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
MS (ES) 400 (M+H), 398 (M-H)。
I-222: 5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-223: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
MS (ES) 396 (M+H), 394 (M-H)。
I-224: 5-(2-(3-トリジュウテロメトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-225: 5-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-226: リン酸5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル ジ-tert-ブチル
I-227: リン酸水素5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル tert-ブチル
MS (ES) 569 (M+H), 567 (M-H)。
I-228: リン酸二水素5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル
MS (ES) 513 (M+H), 511 (M-H)。
I-229: リン酸(5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル二ナトリウム
I-230: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチルベンジルアルコール
I-231: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチル安息香酸
II-1: 5-(5-フルオロ-2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
II-2: 5-(5-フルオロ-2-(7-(ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン二ギ酸塩
II-3: 5-(5-フルオロ-2-(7-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン二ギ酸塩
II-4: (Z)-5-(5-フルオロ-2-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロベンゾ[c]アゾシン-9-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
II-5: 5-(5-フルオロ-2-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
II-6: 5-(2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
II-7: 2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
II-8: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-9: N2-(1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-10: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-11: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-12: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-7-メチルイソベンゾフラン-4-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-13: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-4-メチルイソベンゾフラン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-14: N2-(4,5-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-15: N2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-16: N2-(5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-17: N2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-18: 5-メチル-N2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-19: N2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-20: N2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-21: N2-(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-22: N2-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
II-23: 5-(5-フルオロ-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
II-24: 5-(5-フルオロ-2-(2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
II-25: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンギ酸塩
II-26: 6-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩
II-27: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
II-28: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1-メチル-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
II-29: 5-(5-メチル-2-(2-モルホリノピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
II-30: 5-(5-フルオロ-2-(2-モルホリノピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
II-31: 5-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
キシナホ酸塩
調製例
以下の例は、本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミンのキシナホ酸塩の調製を示す。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン(1当量)のケトン溶媒(2,4-ピリミジンジアミン1g当たり溶媒、例えばMEK約20ml)懸濁液を約50℃〜約60℃に加熱する。水(2,4-ピリミジンジアミン1g当たり水約1ml)を加えて溶液を得る。必要であれば浄化のために溶液をフィルターに通してもよい。溶液を約50℃〜約60℃に約30分〜約1.5時間保持する。1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(1.1当量)のケトン溶媒(ナフトエ酸1g当たり溶媒、例えばMEK約4ml)中均一溶液を加えて、約5分〜15分後に固体の析出を生じさせる。反応液を周囲温度に冷却し、約15時間〜約20時間攪拌した後、約0℃〜約10℃に約1時間〜約2時間冷却させる。次に析出したキシナホ酸塩を濾過し、収集する。濾過された固体を例えばケトン溶媒(約2ml/g、例えばMEK)で2回洗浄し、約40℃〜約60℃で約10時間〜約20時間減圧乾燥させる。キシナホ酸塩を相応に加工し、例えば本明細書に記載のように微粉化および調剤して、例えば吸入による投与用の製剤にする。特別な態様では、この実施例で使用される2,4-ピリミジンジアミンは化合物I-217である。
サイトカインのインターロイキン-4 (IL-4)で刺激されたB細胞は、JAKファミリーキナーゼJAK-1およびJAK-3のリン酸化を通じてJAK/Stat経路を活性化し、JAK-1およびJAK-3は転写制御因子Stat-6をリン酸化および活性化する。活性化Stat-6が上方制御する遺伝子の1つは、低親和性IgE受容体CD23である。JAKファミリーキナーゼに対する阻害剤の効果を試験するために、ヒトRamos B細胞をヒトIL-4で刺激し、CD23の表面での発現を測定した。
末梢血に由来しかつT細胞受容体およびCD28の刺激を通じて予め活性化される初代ヒトT細胞は、サイトカインのインターロイキン-2 (IL-2)に応答してインビトロで増殖する。この増殖応答は、転写制御因子Stat-5をリン酸化および活性化するJAK-1およびJAK-3チロシンキナーゼの活性化に依存する。
肺上皮細胞A549は、種々の異なる刺激に応答してICAM-1 (CD54)の表面での発現を上方制御する。したがって、ICAM-1発現を読み出し情報として使用して、異なるシグナル伝達経路に対する化合物の効果を同一の細胞の種類において評価することができる。IFNγは、JAK/Stat経路の活性化を通じてICAM-1を上方制御する。この実施例ではIFNγによるICAM-1の上方制御を評価した。
ヒトU937単球細胞は、種々の異なる刺激に応答してICAM-1 (CD54)の表面での発現を上方制御する。したがって、ICAM-1発現を読み出し情報として使用して、異なるシグナル伝達経路に対する化合物の効果を同一の細胞の種類において評価することができる。IFNγは、JAK/Stat経路の活性化を通じてICAM-1を上方制御する。この実施例ではIFNγによるICAM-1の上方制御を評価した。
このアッセイを利用することで、ある種のJAKキナーゼに対する本明細書に記載の化合物の効力、およびある種のJAKキナーゼ活性をインビトロで阻害する上での本明細書に記載の化合物の選択性を決定することができる。
試薬および緩衝液
チロシンキナーゼキットGreen (Invitrogen、カタログ番号P2837)
アセチル化ウシγグロブリン(BGG) (Invitrogen、カタログ番号P2255)
活性JAK1 (Carna Biosciences)
活性JAK2 (Carna Biosciences)
活性JAK3 (Carna Biosciences)
TK2ペプチド(ビオチン-EGPWLEEEEEAYGWMDF-CONH2) (SynPep Custom Synthesis)
試験化合物をDMSO中で所望の最終濃度の500倍から出発して段階希釈した後、キナーゼ緩衝液(20mM HEPES、pH 7.4、5mM MgCl2、2mM MnCl2、1mM DTT、0.1mg/mLアセチル化BGG)中で1% DMSOに希釈した。1% DMSO中試験化合物(最終DMSO 0.2%)とATPおよび基質とをキナーゼ緩衝液中にて周囲温度で1:5混合した。
JAK2のJH2疑似キナーゼドメインの変異(JAK2 V617F)は、慢性骨髄増殖性疾患、および急性骨髄性白血病(AML)細胞系のサブセットにおいて記述されている。負の制御JH2ドメインの変異は、キナーゼを調節不全にすることで、それをEPO受容体と構成的に会合させかつ活性化させる。AML患者に由来するUKE-1細胞は、それらの増殖を推進するJAK2 V617Fを発現させる。IL-3依存性BaF3骨髄細胞系を操作することでJAK2 V617Fを発現させて、それをIL-3非依存的に増殖させた。これらの細胞系の増殖に対するJAK阻害剤の効果を使用して、JAK2に対する化合物の細胞活性を評価することができる。
ジメチルスルホキシド(DMSO) (Sigma-Aldrich、カタログ番号D2650)(対照)
IscoveのDMEM、ATCCカタログ番号30-2005
1M HEPES、Cellgroカタログ番号25-060-CI (100mL)
100mMピルビン酸ナトリウム、Cellgroカタログ番号25-000-CI (100mL)
ペニシリン/ストレプトマイシン、各10000U/mL、Cellgroカタログ番号30-002-CI (100mL)
RPMI 1640 (Cellgro、カタログ番号10-040-CM)
ウシ胎仔血清(JRH、カタログ番号12106-500M)
ドナーウマ血清、Hycloneカタログ番号SH30074.02 (100mL)
50μMヒドロコルチゾン溶液、Sigmaカタログ番号H6909-10ml (10mL)
10% FBSを有するRPMI中にBaF3 V617F細胞を維持およびプレーティングした。これらの細胞のプレーティング密度は1 X 105細胞/mLとした。
細胞を対応する培地中に所要の細胞密度(上記参照)で再懸濁させた。平底96ウェル白色プレートの各ウェルに細胞懸濁液100μを加えた。化合物をDMSO中で5mMから3倍希釈で段階希釈後、5% FBSおよびpen/strepを含有するRPMI 1640培地中で1:250希釈した。得られた2倍濃度の化合物溶液をウェル当たり100μL、二つ組で加え、細胞を37℃で72時間増殖させた。
Claims (38)
- 式IAの化合物またはその塩:
式中、
R1はH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;
R2a〜2eはそれぞれ出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールであって、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよくかつ同一のまたは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよいヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
R2a〜2d基の2つは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
R4はHまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;かつ
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。 - R2aがHであり; R2bがC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり;かつ R2dがFである、請求項1記載の化合物。
- R2aがHであり; R2bがCH3であり; R2cが-OCH3であり;かつ R2dがFである、請求項2記載の化合物。
- R2aがHであり; R2bが-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項1記載の化合物。
- R2aがHであり; R2bが-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり;かつ R2dがFである、請求項4記載の化合物。
- R2aがHであり; R2bが-OCH3であり; R2cが-OCH3であり;かつ R2dがFである、請求項5記載の化合物。
- R2a、R2bおよびR2cがそれぞれ独立してCH3、-OCH3またはFであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項1記載の化合物。
- R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。
- R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つが-OCH3であり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。
- R2a、R2bおよびR2cの2つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。
- R2a、R2bおよびR2cの2つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがCH3であり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。
- R2a、R2bおよびR2cの1つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの1つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの1つがFであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。
- R5がH、ハロまたはC1〜6アルキルである、請求項13記載の化合物。
- 以下の化合物:
I-1: 5-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチルベンゾニトリルギ酸塩;
I-2: 4-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-3: 3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-4: 5-(5-クロロ-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-5: 5-(5-クロロ-2-(3,4-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-6: 5-(5-クロロ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-7: 5-(5-クロロ-2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-8: 5-(5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-9: 5-(5-クロロ-2-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-10: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-11: 4-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-12: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-13: 5-(2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-14: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-15: 5-(5-クロロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-16: 5-(5-ブロモ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-17: 5-[2-(3-ジメチルアミノ-4-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-18: 5-[5-エチニル-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-19: 5-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-20: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-21: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-22: 5-(5-ブロモ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-23: 5-(2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-24: 5-[2-(3-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-25: 5-[2-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-26: 5-[5-メチル-2-(メチル-フェニル-アミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-27: 5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-28: 5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-29: 5-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-4-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-30: {4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-アセトアルデヒド;
I-31: 5-[2-(3-エチニル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-32: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-33: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-34: 5-[2-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-35: 5-[5-メチル-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-36: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-37: 5-(5-フルオロ-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-38: 5-(2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-39: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-40: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-41: 5-(5-ニトロ-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-42: 5-(5-ニトロ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-43: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-44: 5-(2-(3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-45: 5-(2-(3-(ジメチルアミノ)-4-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-46: 5-(5-メチル-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-47: 5-(2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-48: 2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-49: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩;
I-50: 5-[2-(2-フルオロ-3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-51: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-52: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-53: 5-{2-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-エトキシ)-4-メチル-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-54: 2-(4-カルバモイル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-55: 2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-56: 2-(3-メトキシ-4-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-57: 2-(3-ジメチルアミノ-4-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-58: 2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-59: 2-(3-メトキシ-4,5-ジメチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-60: 4-(5-ニトロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-61: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-62: 5-(2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-63: 5-[5-ヒドロキシメチル-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-64: 2,6-ジメチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩;
I-65: 5-[5-メチル-2-(3-ビニル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-66: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-67: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-68: 5-[2-(4-エチル-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-69: 4-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル]トリフルオロ酢酸塩;
I-70: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
I-71: 5-(5-クロロ-2-(4-エチル-2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-72: 2-フルオロ-3-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩;
I-73: 3-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-フルオロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩;
I-74: 2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸メチル トリフルオロ酢酸塩;
I-75: 5-(2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-76: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-77: 5-(2-(2-フルオロ-3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-78: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-79: 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-80: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-81: 5-(5-(ヒドロキシメチル)-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-82: 5-(2-(3-(ジメチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-83: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-84: 5-(2-(3-(ジエチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-85: 5-(2-(3-(エチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-86: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジエチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-87: 5-(5-クロロ-2-(3-(エチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-88: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-89: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-90: 7-((ジエチルアミノ)メチル)-5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-91: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピロリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-92: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-93: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-94: 4-((5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
I-95: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-96: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((E)-3-クロロプロパ-1-エニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-97: 5-(5-((ジエチルアミノ)メチル)-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-98: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-99: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((ピペリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-100: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-101: 5-(2-(3,4-ジエトキシ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-102: 5-(2-(2-フルオロ-3,4-d6-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-103: 5-(2-(3-エトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-104: 5-(5-クロロ-2-(3-エトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-105: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-106: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンメタンスルホン酸塩;
I-107: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンベンゼンスルホン酸塩;
I-108: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンベンゼンスルホン酸塩;
I-109: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩;
I-110: 5-(5-フルオロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-111: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩;
I-112: 7-フルオロ-5-(5-フルオロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-113: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-114: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン硫酸塩;
I-115: リン酸(5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル二ナトリウム;
I-116: 5-(2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-117: 5-(2-(3-ヒドロキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-118: リン酸二水素(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル カルシウム塩;
I-119: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-120: 5-(2-(3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-121: 5-(5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-122: 5-(2-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-123: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-124: 5-(2-(4-クロロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-125: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-126: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-127: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-128: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチル安息香酸エチル;
I-129: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチルベンジルアルコールトリフルオロ酢酸塩;
I-130: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンアルギニン塩;
I-131: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩;
I-132: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミントリス塩;
I-133: N4-{3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-134: N4-{3-ビス[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-135: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンパモ酸塩;
I-136: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン二カリウム塩;
I-137: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンメタンスルホン酸塩;
I-138: N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-139: N2-エチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-140: N2-(4-カルボキシ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-141: N2-(4-ベンジルオキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-142: N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-143: N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-144: N2-(3,4-ジメチル-5-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-145: N2-(3-カルボキシ-4,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-146: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩;
I-147: N2-(3,4-ジメチル-5-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-148: N2-(4-n-ブチル-3-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-149: N2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-150: N2-(4-tert-ブトキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-151: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン硫酸塩;
I-152: N2-(3-カルボキシ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-153: N2-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-154: N2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-155: N2-(3-カルボキシ-4-フルオロ-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-156: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン塩酸塩;
I-157: 5-(2-(4-アセチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-158: 5-(2-(4-(1-(シクロプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-159: N-シクロブチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩;
I-160: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-プロピルベンズアミドギ酸塩;
I-161: N-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩;
I-162: N-エチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩;
I-163: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-イソプロピルベンズアミドギ酸塩;
I-164: N-シクロブチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシベンズアミドギ酸塩;
I-165: N-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドギ酸塩;
I-166: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドギ酸塩;
I-167: 5-(2-(4-メチル-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-168: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-169: 5-(2-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-170: 5-(2-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-171: 3-(5-フルオロ-4-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-172: 5-(2-(3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-173: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-174: 3-(5-フルオロ-4-(7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-175: 5-(5-フルオロ-2-(3-d3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-176: 5-(2-(3-(トリフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-177: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-178: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-179: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-180: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-181: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-182: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-183: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-184: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-185: 5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-186: 5-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-187: 5-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-188: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-189: 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-190: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-191: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-192: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-193: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-194: 5-(2-(3,5-ジメトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-195: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-196: 5-(2-(4-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-197: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-198: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-199: 5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-200: 5-(2-(4-イソプロピルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-201: 5-(2-(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-202: 5-(2-(p-トリルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-203: 5-(2-(4-メチル-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-204: 5-(2-(4-メチル-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-205: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-206: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-207: 5-(2-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-208: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-209: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-210: 5-フルオロ-N2-[3-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-211: 5-フルオロ-N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-212: 5-フルオロ-N2-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-213: N2-[3-(シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ)-4-メトキシ]フェニル-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-214: 5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-215: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-216: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンリジン塩;
I-217: N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-218: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-エチレンオキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-219: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-イソプロポキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-220: 5-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-221: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-222: 5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-223: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-224: 5-(2-(3-トリジュウテロメトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-225: 5-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-226: リン酸5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル ジ-tert-ブチル;
I-227: リン酸水素5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル tert-ブチル;
I-228: リン酸二水素5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル;
I-229: リン酸(5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル二ナトリウム;
I-230: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチルベンジルアルコール; または
I-231: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチル安息香酸。 - 以下の化合物:
II-1: 5-(5-フルオロ-2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
II-2: 5-(5-フルオロ-2-(7-(ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン二ギ酸塩;
II-3: 5-(5-フルオロ-2-(7-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン二ギ酸塩;
II-4: (Z)-5-(5-フルオロ-2-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロベンゾ[c]アゾシン-9-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
II-5: 5-(5-フルオロ-2-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
II-6: 5-(2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
II-7: 2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
II-8: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-9: N2-(1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-10: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-11: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-12: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-7-メチルイソベンゾフラン-4-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-13: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-4-メチルイソベンゾフラン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-23: 5-(5-フルオロ-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
II-24: 5-(5-フルオロ-2-(2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
II-25: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンギ酸塩;
II-26: 6-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩;
II-27: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩; または
II-28: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1-メチル-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩。 - 以下の化合物:
II-14: N2-(4,5-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-15: N2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-16: N2-(5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-17: N2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-18: 5-メチル-N2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-19: N2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-20: N2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-21: N2-(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-22: N2-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-29: 5-(5-メチル-2-(2-モルホリノピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
II-30: 5-(5-フルオロ-2-(2-モルホリノピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩; または
II-31: 5-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩。 - 請求項1、15、16または17のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
- JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物とを接触させる段階を含む、方法。
- T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する方法であって、そのような自己免疫疾患に罹患した患者に、該自己免疫疾患を処置するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
- 化合物が、10μM未満のIC50でSykキナーゼを阻害する化合物もしくは薬学的組成物との組み合わせでまたはそれと併用して投与される、請求項20記載の方法。
- 移植レシピエントにおいて同種移植拒絶反応を処置する方法であって、移植レシピエントに該拒絶反応を処置または予防するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
- 同種移植が腎臓移植、心臓移植、肝臓移植または肺移植である、請求項22記載の方法。
- 化合物が、別の免疫抑制剤との組み合わせでまたはそれと併用して投与される、請求項22記載の方法。
- IV型過敏症反応を処置する方法であって、該過敏症反応を処置または予防するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、方法。
- JAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、方法。
- 眼の疾患および/または障害を処置する方法であって、眼の疾患および/または障害を処置するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、方法。
- 眼の疾患および/または障害がドライアイ症候群、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障または酒さである、請求項27記載の方法。
- 以下の工程を含む、式A-6の化合物を作製する方法:
(i) 式A-13の4-ヒドロキシ-ピリミジン-2イル-アミンを作製するために、式A-11のグアニジンと1,3-二求電子剤とを反応させる工程;
(ii) A-13を式A-14の4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンに変換する工程; および
(iii) 4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンA-14とアリールまたはヘテロアリールアミンA-3とを反応させる工程;
式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールであって、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよくかつ同一のまたは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよいヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raであり;
LGはハロゲン、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、ホスホネート、アジドまたは-S(O)0〜2Reである。 - 式A-13の4-ヒドロキシ-ピリミジン-2イル-アミンを作製するために式A-11のグアニジンと式A-12のβ-アルデヒドエステルとを反応させる工程が、アルコール溶媒中、塩基の存在下で加熱することを含む、請求項30記載の方法。
- アルコール溶媒がエタノールであり、塩基がナトリウムエトキシドであり、反応液が約40℃〜約80℃に約24時間〜約48時間加熱される、請求項31記載の方法。
- LGがクロリドである、請求項29記載の方法。
- A-13を式A-14の4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンに変換する工程がPOCl3の存在下でA-13を加熱することを含む、請求項33記載の方法。
- XがOであり; YがNR1であり; Z1およびZ2がそれぞれCHである、請求項33記載の方法。
- 4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンA-14とアリールまたはヘテロアリールアミンA-3とを反応させる工程がA-14とA-3との混合物を溶媒中、酸の存在下で約60℃〜約80℃で加熱することを含む、請求項35記載の方法。
- 溶媒がイソプロパノールであり、酸がトリフルオロ酢酸である、請求項36記載の方法。
- A環がフェニルである、請求項36記載の方法。
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