JP2010516780A - オーロラキナーゼのアントラニルアミド阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アントラニルアミド化合物、組成物、およびその医薬、ならびに治療法に関する。これらのアントラニルアミド化合物は、オーロラキナーゼ活性に関連する疾患の治療に有用である。
第一の態様において、本発明は、式I:
[式中、各R1は、独立して、H、−(CH2)nN(R5)2、−O−(CH2)pN(R5)2、C(O)N(R5)2、−(CH2)nSO2(NH)qR6、COOH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、CF3、ハロ、またはCNであり;但し、少なくとも1つのR1は、−(CH2)n−N(R5)2、−O−(CH2)pN(R5)2、C(O)N(R5)2、−(CH2)nSO2(NH)qR6、またはCOOHであり;nは、0、1、2または3であり;pは、2または3であり;qは、0または1であり;rは、1、2または3であり;sは、0、1または2であり;
R2は、H、ハロ;C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、CN、ニトロ、またはCF3であり;
各R3は、独立して、H、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、フェニル、モルホリノ−CH2CH2−フェニル、またはヒドロキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルもしくはイミダゾリルで置換されていてもよいC1−C6−アルキルであるか;または
各R3は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル、モルホリノ、−C(O)CH3、ジ−C1−C2−アルキルアミノもしくは−C(O)NH2で置換されていてもよい5−または6−員の環状基を形成し;
R4は、ハロ、C1−C3−アルキル、またはC1−C3−アルコキシであり;
各R5は、独立して、C1−C6−アルキル、または−C(O)CH3であるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル、モルホリノ、−C(O)CH3、ジ−C1−C2−アルキルアミノもしくは−C(O)NH2で置換されていてもよい5−または6−員環状基を形成し;および
R6は、C1−C6−アルキル、(R7)x−フェニル−(C(O))y−、または(R8)z−ヘテロアリール−(C(O))y−であり、ここに、xは0、1、2または3であり;zは0、1または2であり;yは0または1であり;
R7は、ハロ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシであり;および
R8は、ハロ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
2−{[5−フルオロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
(3R)−1−({2−[(5−フルオロ−2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−ピロリジノール;
(3R)−1−[(2−{[5−メチル−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}フェニル)カルボニル]−3−ピロリジノール;
2−[(2−{[4−({[2−(エチルアミノ)エチル]スルホニル}メチル)フェニル]アミノ}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド;
2−[(5−フルオロ−2−{[4−(4−ピペリジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド;
2−[(5−フルオロ−2−{[4−({[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド;および
N−(1−メチルエチル)−2−[(5−メチル−2−{[3−(4−メチル−2−オキソ−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]ベンズアミド
からなる群から選択される。
式(I)の化合物は、下記のスキーム1に概説する方法によって都合良く調製されうる。式(II)および(III)の化合物は、市販されており、または当該分野における慣用技術を用いて合成されうる。式(II)および(III)の化合物を還流下またはマイクロ波条件下で反応させて、中間体(IV)を得ることができる。該付加反応は、典型的には、極性プロトン性溶媒、例えば、n−ブタノールまたはイソ−プロパノールを用いて行われる。化合物(II)が保護を必要とする官能基、例えば、ヒドロキシルまたはアミノ基を含む場合、有利には適当な保護基を用いる。式(IV)の化合物を次いで、アニリン(V)(市販されているか、または当該分野における慣用技術を用いて合成されうる)と反応させて、式(VI)の化合物を得ることができる。該反応は、典型的には、酸、例えば、限定するものではないが、塩酸またはトリフルオロ酢酸の存在下、適当な溶媒、例えば、限定するものではないが、イソ−プロパノール、n−ブタノール、1,4−ジオキサン、エタノールまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、還流温度にて、またはマイクロ波装置中、高温(約100℃〜約180℃)で行う。
オーロラA/TPX2 IMAPR(登録商標)酵素活性アッセイ
本発明の化合物をオーロラA/TPX2プロテインキナーゼ阻害活性について、基質リン酸化アッセイにおいて試験した。該アッセイは、小型分子有機化合物の、ペプチド基質のセリンリン酸化阻害能を調べるものであり、IMAPRテクノロジー(Molecular Devices, Sunnyvale, California)蛍光偏光アッセイフォーマットにおいて実施した。該方法は、ATPから蛍光標識した合成ペプチド(5FAM−GRTGRRNSI−NH2)のセリン残基上へのガンマリン酸の移動を触媒する単離酵素の能力を測定する。マイクロウェルアッセイフォーマットにおいて、蛍光標識したペプチドは、キナーゼ反応においてリン酸化される。IMAPR結合システムの付加により、キナーゼ反応が停止し、特に、リン酸化した基質に結合する。リン酸化および続く基質のビーズ(結合試薬)への結合は、蛍光偏光によって検出される。
[式中、Uは未知の値であり、C1は、高いシグナル(0%阻害)対照ウェルの平均であり、C2は、低いシグナル(100%阻害)対照ウェルの平均である]
を用いてパーセント阻害として表した。曲線適合は、下記の等式:
y=A+((B−A)/(1+(10^x/10^C)^D))
[式中、Aは、最小応答であり、Bは、最大応答であり、Cは、log10(XC50)であり、Dは傾斜である]
を用いて行った。各化合物の結果は、pIC50値(上記の等式の−C)として記録した。
本発明の化合物は、また、オーロラB/INCENPプロテインキナーゼ阻害活性について、基質リン酸化アッセイにおいて試験された。該基質リン酸化アッセイは、バキュロウイルス/Sf9系において発現された組み換えヒト全長オーロラBキナーゼを利用する。発現後、培養物を50nMオカダ酸と共に1時間インキュベートした後、精製した。N末端His−アフィニティータグを、オーロラBのアミノ酸1〜344のアミノ末端に融合させた。発現したタンパク質を金属キレートアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。5μMオーロラBを、50mM Tris−HCl pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% 2−メルカプトエタノール、0.1mMバナジウム酸ナトリウム、10mM酢酸マグネシウム、0.1mM ATP中において、0.1mg/mL GST−INCENP[826−919]と共に、30℃で30分間活性化させた。活性化後、酵素を酵素貯蔵バッファー中に透析し、−70℃で保管した。
データは、オーロラAアッセイについての記載のとおりに獲得した。
下記の実施例は、説明目的のためだけであり、本発明の範囲を制限しようとするものではない。化合物は、ACD Nameソフトウェア(Advanced Chemistry Development)を用いて命名した。実施例中の点線は、結合点を示す。全化合物は、オーロラAおよびBに関し、pIC50 6.0以上異常を有する。
2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]ベンズアミド
2−[(5−クロロ−2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]ベンズアミド
下記の2−{[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例1に記載の手法にしたがって、対応する2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−ベンズアミド中間体1および対応するアニリンから調製された。
2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−メチルベンズアミド
下記の2−{[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−メチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例1に記載の手法にしたがって、2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−メチルベンズアミド(中間体2)および対応するアニリンから調製された。
2−アミノ−N−エチルベンズアミド
下記の2−{[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−エチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例1に記載の手法にしたがって、2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−エチルベンズアミド(中間体3)および対応するアニリンから調製された。
2−アミノ−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド
2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド
2−[(5−クロロ−2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド
下記の2−{[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−プロピルベンズアミド化合物は、実質的に実施例33に記載の手法にしたがって、2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−イソプロピルベンズアミド(中間体5)および対応するアニリンから調製された。
2−アミノ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
2−[(5−クロロ−2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
下記の2−{[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−ヒドロキシエチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例41に記載の手法にしたがって、2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−ヒドロキシエチルベンズアミド中間体7および対応するアニリンから調製された。
2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
下記の2−{[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−トリフルオロエチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例41に記載の手法にしたがって、2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−トリフルオロエチルベンズアミド中間体9および対応するアニリンから調製された。
2−アミノ−N−フェニルベンズアミド
2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−フェニルベンズアミド
下記の2−{[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−エチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例1に記載の手法にしたがって、2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−エチルベンズアミド中間体11および対応するアニリンから調製された。
(2−{[(2−アミノフェニル)カルボニル]アミノ}エチル)メチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル
2−{[5−クロロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−[2−(メチルアミノ)エチル]ベンズアミド
2−アミノ−N,N−ジメチルベンズアミド
2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N,N−ジメチルベンズアミド
2−{[5−クロロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N,N−ジメチルベンズアミド
2−{[5−クロロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−{3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}ベンズアミド
下記の2−{[5−ニトロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例1に記載の手法にしたがって、2−[(2−クロロ−5−ニトロ−4−ピリミジニル)アミノ]ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。化合物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取HPLCによる精製によって単離した。
下記の2−{[5−トリフルオロメチル−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例1に記載の手法にしたがって、2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。化合物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取HPLCによる精製によって単離した。
5−(メトキシ)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−4(1H)−ピリミジノン
5−(メトキシ)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン
2,4−ジクロロ−5−(メトキシ)ピリミジン
2−{[2−クロロ−5−(メトキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}ベンズアミド
2−{[2−クロロ−5−(メトキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−メチル−ベンズアミド
2−{[2−クロロ−5−(メトキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−イソプロピル−ベンズアミド
2−{[5−(メトキシ)−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}ベンズアミド
実施例59−67は、実質的に実施例58の調製のために記載の手法にしたがって、中間体19−21および対応するアニリンから調製された。中間体19は、2−{[5−メトキシ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−ベンズアミドの合成のために用いられた。中間体20は、2−{[5−メトキシ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−メチル−ベンズアミドの合成のために用いられた。中間体21は、2−{[5−メトキシ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−イソプロピル−ベンズアミドの合成のために用いられた。
下記の2−{[5−フルオロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、2−{[2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル]アミノ}ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取HPLCによる精製によって単離した。
下記の2−{[5−フルオロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−メチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、2−[(2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−メチルベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取HPLCによる精製によって単離した。
2−[(5−フルオロ−2−{[3−メチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド
下記の2−{[5−フルオロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、2−[(2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物をろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取HPLCによる精製によって単離した。
下記の2−{[5−シアノ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、2−{[2−クロロ−5−シアノ−4−ピリミジニル]アミノ}ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取HPLCによる精製によって単離した。
下記の2−{[5−メチル−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、2−{[2−クロロ−5−メチル−4−ピリミジニル]アミノ}ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。化合物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取HPLCによる精製によって単離した。
2−[(2−クロロ−5−メチル−4−ピリミジニル)アミノ]−N−メチルベンズアミド
下記の2−{[5−メチル−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例90の調製のために用いられた手法にしたがって、2−{[2−クロロ−5−メチル−4−ピリミジニル]アミノ}ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物をろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取HPLCによる精製によって単離した。
2−[(2−クロロ−5−メチル−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド(103mg,0.337mmol)および1−(3−アミノフェニル)−4−メチル−2−ピペラジノン(68.8mg,0.335mmol)をイソプロパノール(10mL)中、95℃で一晩、12N HCl(0.056mL,0.673mmol)と共に攪拌した。反応物を室温に冷却し、固体をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。固体を、0.1%ギ酸を含有する5−30%アセトニトリルで溶出する逆相HPLCを用いるクロマトグラフィーに付し、合わせたHPLCフラクションを凍結乾燥後、白色固体を得た(43mg,27%)。MS:M(C26H31N7O2)=473.57、(M+H)+=473.8
2−[(2−クロロ−5−メチル−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド(16.6g,55mmol)および1−(3−アミノフェニル)−4−メチル−2−ピペラジノンの塩酸塩(14.5g,60mmol)のイソプロパノール(500mL)中溶液に、6N HCl(1mL)を加えた。反応物を14時間熱還流し、次いで、500mLの水で処理し、1M NaOHでpH〜9に中和した。有機層をジクロロメタン(2x300mL)で抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。次いで、該溶液をろ過し、蒸発させた。生成物を順相クロマトグラフィー(60分かけて、ジクロロメタン:メタノール 2%〜15%)によって精製した。溶媒蒸発後、生成物をアセトニトリルから再結晶化した(18g,38mmol,69%収率)。MS:M(C26H31N7O2)=473.57,(M+H)+=473.8。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.24(d,J=6.57Hz,6H)2.18(s,3H)2.42(s,3H)2.74−2.85(m,2H)3.25(s,2H)3.58−3.74(m,2H)4.08−4.30(m,1H)6.88(dd,J=7.96,1.14Hz,1H)7.07−7.17(m,1H)7.31(t,J=8.08Hz,1H)7.42−7.54(m,2H)7.67(dd,J=7.83,1.26Hz,1H)7.71(t,J=2.02Hz,1H)7.90(s,1H)8.51−8.67(m,1H)
N−(1−メチルエチル)−2−[(5−メチル−2−{[3−(4−メチル−2−オキソ−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]ベンズアミド(7.2g,15.2mmol)のメタノール(200mL)中懸濁液に、HCl(ジエチルエーテル中2M溶液、7.6mL、15.2mmol)を加えた。30分後、該溶液をろ過して、いずれの浮遊固体をも除去し、ろ液を真空下で濃縮した。生成物の塩酸塩を一晩乾燥させた(7.7g,98%収率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.25(d,J=6.57Hz,6H)2.26(s,3H)2.86(s,3H)3.44(t,J=5.31Hz,2H)3.84(s,2H)3.92(t,J=5.56Hz,2H)4.15−4.29(m,1H)7.25−7.34(m,2H)7.43−7.59(m,4H)7.73−7.80(m,2H)8.38(d,J=7.83Hz,1H)8.44(d,J=8.34Hz,1H)
下記の2−{[5−イソプロピル−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例98手法Iの調製のために記載された手法を用いて、2−{[2−クロロ−5−イソプロピル−4−ピリミジニル]アミノ}ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取HPLCによる精製によって単離した。
2−アミノ−4,5−ジフルオロベンズアミド
2−アミノ−4,5−ジフルオロ−N−メチルベンズアミド
2−アミノ−6−フルオロ−N−メチルベンズアミド
2−アミノ−6−フルオロ−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド
2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−4,5−ジフルオロベンズアミド
下記の2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−フルオロベンズアミド化合物は、実質的に中間体27の調製のために記載の手法にしたがって、対応する2−アミノフルオロベンズアミドおよび2,4,5−トリクロロピリミジンから調製された。
下記の2−{[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−4,5−ジフルオロベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、対応する2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−4,5−ジフルオロ−ベンズアミド中間体27および対応するアニリンから調製された。
下記の2−{[5−クロロ−2−(置換 フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−4,5−ジフルオロ−N−メチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、対応する2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−4,5−ジフルオロ−N−メチルベンズアミド中間体29および対応するアニリンから調製された。
下記の2−{[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−6−フルオロベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、対応する2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−6−フルオロベンズアミド中間体28および対応するアニリンから調製された。
下記の2−{[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−6−フルオロ−N−メチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、対応する2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−6−フルオロ−N−メチルベンズアミド中間体30および対応するアニリンから調製された。
下記の2−{[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−6−フルオロ−N−イソプロピルベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、対応する2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−6−フルオロ−N−イソプロピルベンズアミド中間体31および対応するアニリンから調製された。
2−アミノ−5−フルオロベンズアミド
2−アミノ−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド
2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−5−フルオロベンズアミド
下記の2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−フルオロベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、対応する2−アミノフルオロベンズアミドおよび2,4,5−トリクロロピリミジンから調製された。
下記の2−{[5−クロロ−2−(アリールアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、対応する2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド中間体36および対応するアニリンから調製された。
下記の2−{[5−クロロ−2−(アリールアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−5−フルオロベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、対応する2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−5−フルオロベンズアミド中間体34および対応するアニリンから調製された。
5−ブロモ−2−[(5−クロロ−2−{[3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]ベンズアミド
下記の2−{[5−クロロ−2−(アリールアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−4−フルオロベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、対応する2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−4−フルオロベンズアミド(中間体35)および対応するアニリンから調製された。
2−[(2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
2−{[5−フルオロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
下記の2−{[5−フルオロ−2−(アリールアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド化合物は、実質的に実施例145の調製のために記載の手法にしたがって、対応する2−[(2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(中間体38)および対応するアニリンから調製された。
2−[(2,5−ジクロロ−4−ピリミジニル)アミノ]安息香酸エチル
2−[(5−クロロ−2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]安息香酸エチル
2−{[5−クロロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}安息香酸エチル
2−[(5−クロロ−2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ベンズアミド
下記の2−[(5−クロロ−2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]−N−[置換]ベンズアミド化合物は、実質的に実施例154の調製のために記載の手法にしたがって、2−[(5−クロロ−2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]安息香酸エチルおよび対応するアミノアルコールから調製された。
下記の置換2−{[5−クロロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}ベンズアミド化合物は、実質的に実施例154の調製のために記載の手法にしたがって、2−{[5−クロロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}安息香酸エチル(中間体41)および対応するアミノアルコールから調製された。
2−[(2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)アミノ]安息香酸エチル
2−[(5−フルオロ−2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]安息香酸エチル
(3R)−1−({2−[(5−フルオロ−2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−ピロリジノール
2−[(2−クロロ−5−メチル−4−ピリミジニル)アミノ]安息香酸エチル
2−{[5−メチル−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}安息香酸エチル
(3R)−1−[(2−{[5−メチル−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}フェニル)カルボニル]−3−ピロリジノール
残渣を、ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム(90:10:0−90:10:1)の勾配で溶出する順相HPLCを用いて精製して、標題生成物を遊離塩基として得た。MeOH中に溶解し、次いで、濃HCl(過剰)を添加し、蒸発させて、標題化合物を二塩酸塩として得た(黄褐色固体,65mg,45%収率)。MS:M(C28H34N6O3)=502.62、(M+H)+=503.2。
(3S)−1−[(2−{[5−メチル−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}フェニル)カルボニル]−3−ピロリジノール
2−[(5−メチル−2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]安息香酸エチル
(3R)−1−({2−[(5−メチル−2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−ピロリジノール
(3S)−1−({2−[(5−メチル−2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−ピロリジノール
下記の2−{[5−フルオロ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド化合物は、実質的に実施例1に示される手法にしたがって、2−[(2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取HPLCによる精製によって、単離した。
5−フルオロ−N2−{3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−N4−[2−(4−チオモルホリニルカルボニル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン
N4−{2−[(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)カルボニル]フェニル}−5−フルオロ−N2−{3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2,4−ピリミジンジアミン
2−{[5−フルオロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−[2−(メチルチオ)エチル]ベンズアミド
2−{[5−フルオロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−[2−(メチルスルフィニル)エチル]ベンズアミド
および
2−{[5−フルオロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド
2−{[5−フルオロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−[2−(メチルチオ)エチル]ベンズアミド(100mg,0.20mmol)を5mLのTHFおよび5mLのメタノール中に溶解し、5mLの水中におけるOXONER試薬(DuPontの登録商標,15当量)の溶液で処理した。該系を室温で48時間攪拌し、次いで、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上に固定し、100%A〜90%A−10%B(ここに、「A」はクロロホルムであり、「B」は10:90:1 メタノール−クロロホルム−濃水性水酸化アンモニウムである)の勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物2−{[5−フルオロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−[2−(メチルスルフィニル)エチル]ベンズアミド(実施例187)および2−{[5−フルオロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミドを単離し、特徴付けた。
実施例187 MS:M(C26H31FN6O3S)=526.2、(M+H)+=527。実施例188 MS:M(C26H31FN6O4S)=542.2、(M+H)+=543。
下記の2−{[5−ブロモ−2−(置換フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−(1−メチルプロピル)ベンズアミド化合物は、実質的に実施例1の調製のために記載の手法にしたがって、2−[(5−ブロモ−2−クロロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルプロピル)ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取HPLCによる精製によって、単離した。
2−{[(4−ニトロフェニル)メチル]チオ}エタノール
2−{[(4−ニトロフェニル)メチル]スルホニル}エタノール
2−{[(4−アミノフェニル)メチル]スルホニル}エタノール
2−({5−フルオロ−2−[(4−{[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]メチル}フェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}アミノ)−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド
2−{[2−({4−[(エテニルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]アミノ}−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド
2−[(2−{[4−({[2−(エチルアミノ)エチル]スルホニル}メチル)フェニル]アミノ}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド
下記の2−[(2−{[4−({[2−(アルキルアミノ)エチル]スルホニル}メチル)フェニル]アミノ}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド類似体は、実質的に実施例191に示される手法にしたがって、中間体151(ビニルスルホン)および適当なアミンから調製された。反応は、MeOHまたはTHF中で行い、生成物は、分取逆相HPLCによって精製した。
2−[(5−フルオロ−2−{[4−(4−ピペリジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド
下記の2−[(5−ハロ−2−{[4−(4−ピペリジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(アルキル)ベンズアミド化合物は、実質的に実施例198の調製のために記載の手法にしたがって、対応する2−[(2−クロロ−5−ハロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(アルキル)ベンズアミドおよび4−(4−ピペリジニル)アニリン塩酸塩から調製された。精製は、CH2Cl2〜90/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、または逆相HPLCによって行った。
4−({5−フルオロ−4−[(2−{[(1 メチルエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)アミノ]−2 ピリミジニル}アミノ)安息香酸エチル
2−[(5−フルオロ−2−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド
2−({5−フルオロ−2−[(4−ホルミルフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル}アミノ)−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド
2−[(5−フルオロ−2−{[4−({[2(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド
下記の実施例は、実質的に実施例205の調製のために記載の手法を用いて調製された。
(5R)−5−メチル−1−(3−ニトロフェニル)−4−(トリフルオロアセチル)−2−ピペラジノン
2−{[5−フルオロ−2−({3−[(5R)−5−メチル−2−オキソ−1−ピペラジニル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド
下記の実施例は、実質的に実施例210の調製のために記載の方法によって、調製された。
Claims (12)
- 式:
R2は、H、ハロ;C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、CN、ニトロ、またはCF3であり;
各R3は、独立して、H、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、フェニル、モルホリノ−CH2CH2−フェニル、またはヒドロキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルもしくはイミダゾリルで置換されていてもよいC1−C6−アルキルであるか;または
各R3はそれらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル、モルホリノ、−C(O)CH3、ジ−C1−C2−アルキルアミノもしくは−C(O)NH2で置換されていてもよい5−または6−員の環状基を形成し;
R4は、ハロ、C1−C3−アルキル、またはC1−C3−アルコキシであり;
各R5は、独立して、C1−C6−アルキル、または−C(O)CH3であるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル、モルホリノ、−C(O)CH3、ジ−C1−C2−アルキルアミノもしくは−C(O)NH2で置換されていてもよい5−または6−員環状基を形成し;および
R6は、C1−C6−アルキル、(R7)x−フェニル−(C(O))y−、または(R8)z−ヘテロアリール−(C(O))y−であり、ここに、xは0、1、2または3であり;zは0、1または2であり;yは0または1であり;
R7は、ハロ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシであり;および
R8は、ハロ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 1つのR1が−(CH2)n−N(R5)2であり、他のR1がH、メチルまたはメトキシである、請求項2記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R2がCH3またはFであり;各R3が独立して、H、CH3、イソプロピル、またはヒドロキシエチルであり;各R5がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、メチルピペラジニル、メチルオキソピペラジニルまたはモルホリノ環である、請求項3記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- nが0であり;R2がCH3であり;各R3が独立してCH3またはイソプロピルである、請求項4記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 2−{[5−フルオロ−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
(3R)−1−({2−[(5−フルオロ−2−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−ピロリジノール;
(3R)−1−[(2−{[5−メチル−2−({3−[2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}フェニル)カルボニル]−3−ピロリジノール;
2−[(2−{[4−({[2−(エチルアミノ)エチル]スルホニル}メチル)フェニル]アミノ}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド;
2−[(5−フルオロ−2−{[4−(4−ピペリジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド;
2−[(5−フルオロ−2−{[4−({[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド;および
N−(1−メチルエチル)−2−[(5−メチル−2−{[3−(4−メチル−2−オキソ−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - N−(1−メチルエチル)−2−[(5−メチル−2−{[3−(4−メチル−2−オキソ−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]ベンズアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。
- N−(1−メチルエチル)−2−[(5−メチル−2−{[3−(4−メチル−2−オキソ−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−4−ピリミジニル)アミノ]ベンズアミドである請求項1記載の化合物。
- 請求項6記載の化合物の医薬上許容される塩。
- a)請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩;およびb)少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤を含む組成物。
- 請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩を必要とする患者に投与することを特徴とする、癌の治療方法。
- 請求項10記載の組成物の有効量を必要とする患者に投与することを特徴とする、癌の治療方法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014509661A (ja) * | 2011-04-01 | 2014-04-21 | ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション | Axlキナーゼの阻害剤としての置換n−フェニルピリミジン−2−アミン類似体 |
JP2020504715A (ja) * | 2016-12-19 | 2020-02-13 | エピザイム,インコーポレイティド | Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物およびその使用方法 |
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---|---|---|---|---|
PT1656372E (pt) | 2003-07-30 | 2013-06-27 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina |
TW200902010A (en) * | 2007-01-26 | 2009-01-16 | Smithkline Beecham Corp | Anthranilamide inhibitors of aurora kinase |
WO2008118823A2 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
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CN101585781B (zh) * | 2009-07-08 | 2012-08-08 | 北京颖新泰康国际贸易有限公司 | 一种邻氨基-n,n-二甲基苯甲酰胺的制备方法 |
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CN102173999A (zh) * | 2011-02-28 | 2011-09-07 | 盐城工学院 | 一种2-氨基-n,n-二甲基苯甲酰胺的合成方法 |
US9249124B2 (en) * | 2011-03-30 | 2016-02-02 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof |
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US20140323346A1 (en) * | 2011-11-21 | 2014-10-30 | Garvan Institute Of Medical Research | Binding agent |
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GB201214106D0 (en) * | 2012-08-07 | 2012-09-19 | Univ Strathclyde | Immunomodulatory compounds |
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KR102334260B1 (ko) | 2013-03-14 | 2021-12-02 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Jak2 및 alk2 억제제 및 이들의 사용 방법 |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
EP3039015B1 (en) | 2013-08-30 | 2019-10-30 | PTC Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors |
US10584115B2 (en) | 2013-11-21 | 2020-03-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors |
US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
ES2741785T3 (es) | 2014-08-13 | 2020-02-12 | Celgene Car Llc | Formas y composiciones de un inhibidor de ERK |
CN105017160B (zh) * | 2015-06-24 | 2017-12-29 | 温州医科大学 | 一种嘧啶类egfrt790m抑制剂及其合成方法和应用 |
CN106187914B (zh) * | 2016-07-12 | 2019-03-15 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法 |
WO2018195450A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Epizyme, Inc. | Combination therapies with ehmt2 inhibitors |
BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
KR20210038906A (ko) | 2018-07-26 | 2021-04-08 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제 |
EP3845533A4 (en) | 2018-08-27 | 2022-04-27 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | OPTICALLY ACTIVE AZABICYCLIC DERIVATIVES |
EP4153770A2 (en) * | 2020-05-22 | 2023-03-29 | Promega Corporation | Enhancement of kinase target engagement |
CN113061117B (zh) * | 2021-03-30 | 2023-02-10 | 长治学院 | 一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物 |
WO2023134582A1 (zh) * | 2022-01-14 | 2023-07-20 | 上海立森印迹医药技术有限公司 | 一种嘧啶-2,4-二胺衍生物及其制备方法和用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003078404A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives |
WO2004074244A2 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
WO2005026130A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Novartis Ag | 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6797706B1 (en) | 1999-06-09 | 2004-09-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclecarboxamide derivative |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
IL158783A0 (en) * | 2001-05-08 | 2004-05-12 | Schering Ag | Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3 |
ATE389638T1 (de) | 2001-11-01 | 2008-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminobenzamidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3- |
AU2003226126A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Arizona Chemical Company | Resinates from monomer fatty acids |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
NZ585188A (en) | 2003-08-15 | 2011-09-30 | Novartis Ag | 2,4-Pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005113494A2 (en) | 2004-05-07 | 2005-12-01 | Amgen Inc. | Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer |
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GB0419161D0 (en) | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1979329A2 (en) | 2006-01-30 | 2008-10-15 | Exelixis, Inc. | 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and methods of use |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003078404A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives |
WO2004074244A2 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
WO2005026130A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Novartis Ag | 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014509661A (ja) * | 2011-04-01 | 2014-04-21 | ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション | Axlキナーゼの阻害剤としての置換n−フェニルピリミジン−2−アミン類似体 |
JP2020504715A (ja) * | 2016-12-19 | 2020-02-13 | エピザイム,インコーポレイティド | Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物およびその使用方法 |
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