CN106187914B - 一种2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法 - Google Patents
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- C07D239/34—One oxygen atom
Abstract
本发明涉及一种2,4‑二氯‑5‑甲氧基嘧啶的制备方法,属于农药中间体的制备技术领域。该方法以首先以甲酸乙酯和甲氧基乙酸甲酯为原料,经缩合,环合制得2‑巯基‑4‑羟基‑5‑甲氧基嘧啶,然后先后用氯气和三氯氧磷分别进行氯化,得到2,4‑二氯‑5‑甲氧基嘧啶。本发明所有原料易得,合成路线新颖,成环步收率高,氯代剂用量低,适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于农药中间体的制备技术领域,具体涉及一种2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法。
技术背景
2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶是合成一种新型、高效、低毒除草剂的重要中间体2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]***[1,5-c]嘧啶的重要原料。中国发明专利公开号CN101486684A中描述了一种2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法,以甲酸乙酯、甲氧基乙酸甲酯为起始原料,经过酯缩合、环合、氯代得到目标产品,氯化剂用量大,总收率在57%-67%之间,收率偏低。申请人从降低成本角度出发,探索一种原料易得、成本低廉、合成简便、并能满足工业化生产要求的方法。
发明内容
本发明旨在提供一种原料易得、成本低廉、合成简便、并能满足工业化生产要求的方法。
一种2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法,其特征在于:其具体反应路线为:
其具体步骤为:
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶将甲酸乙酯加入至装置中,搅拌下加入甲醇钠固体,降温后向体系中滴加甲氧基乙酸甲酯进行酯缩合反应,得到化合物I,而后向体系中加入甲醇加热搅拌至化合物I分散均匀,再加入硫脲,回流反应,反应结束后经浓缩、加水溶解、调酸、过滤,干燥得到化合物II;
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶在化合物II中加入二氯乙烷,搅拌下通入氯气得到中间体III,而后向体系中加入氯化剂与缚酸剂,升温反应,反应结束后经浓缩,冷却,稀释,过滤,得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶。
其中,在制备化合物I的过程中,甲氧基乙酸甲酯采用滴加方式,因为加入甲氧基乙酸甲酯过程为放热过程,滴加可以避免剧烈放热使反应不可控造成的危险,并可以避免甲氧基乙酸甲酯自身缩合。
本发明中,化合物I与硫脲进行反应生成化合物II。步骤A)中所述的甲氧基乙酸甲酯与硫脲的物质的量比为1:1-3。
为了保证反应充分并且化合物II的充分析出,步骤A)中所述的回流的回流时间为100-600min,所述的用于调酸采的酸为盐酸、硫酸、醋酸,pH值控制为2-6。
得到化合物II以后,由于氯化剂三氯氧磷不能够使巯基氯代,因此需要分步进行。首先对化合物II上的巯基用氯气进行氯代,剩下的羟基再用三氯氧磷氯代,采用此种方式,既可以降低氯代剂三氯氧磷的用量,并且分这两步进行氯代,进一步保证了高收率。
对化合物II上的巯基用氯气进行氯代时,步骤B)中所述的通入氯气的速度为以1-3g/min,反应温度为0-40℃,反应时间为200-600min。氯气速度过小反应缓慢,过大超过了溶剂的饱和吸附值,造成浪费;反应温度过低反应较为缓慢,过高反应过快,可能会造成反应剧烈不可控,进而产生危险;反应时间过低反应不完全,反应时间过高造成能耗浪费的同时,也可能增加副反应。
进一步的,步骤B)中所述的化合物Ⅱ与氯化剂的物质的量比为1:0.5-3;化合物Ⅱ与缚酸剂的物质的量比为1:0.5-3。
本发明所述的氯化剂为三氯氧磷,所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶或N,N-二甲基苯胺中的一种或几种。
步骤B)中所述的升温反应温度为50-90℃,反应时间为120-480min。
步骤B)中所述的稀释剂为水,水的温度为0-30℃。
本发明提供的技术方案的优点在于:所有原料易得,合成路线新颖,成环步收率高,氯代剂用量低,总收率80%-89%,纯度可达99%以上,适合于工业化生产。
具体实施方式:
实施例1
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶,装置中加入甲酸乙酯185g(2.5mol),搅拌下加入甲醇钠固体91.8g(1.7mol),20℃以下向体系滴加甲氧基乙酸甲酯104g(1mol),滴加完毕20℃保温反应300min,得到化合物Ⅰ;而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加热至65℃搅拌至化合物Ⅰ分散均匀,加入硫脲114g(1.5mol),回流反应260min,浓缩至1/4体积,加入330ml水溶解,冷却至10℃,盐酸调pH值至2,过滤,用100ml水分两次洗涤滤饼,于100℃干燥8h得145.3g化合物Ⅱ,产率为92%,HPLC纯度为99.7%;
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,在装有温度计、回流冷凝管、通气装置及机械搅拌的500ml四口烧瓶中,向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷,通入氯气速度为2g/min,在10℃下反应480min,得到化合物Ⅲ。而后向体系中依次投入N,N-二甲基苯胺45.4g(0.375mol)及三氯氧磷57.5g(0.375mol),升温至80℃反应180min,浓缩至1/4体积,冷却至室温,缓慢滴加到300ml的8℃的冰水混合物中,控制温度不超过20℃,大量固体析出,过滤,滤饼用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,真空干燥得80.55g,产率为90%,纯度为99.2%。
实施例2
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶,采用实施例1同样的方法得到化合物Ⅰ;而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加热至65℃搅拌至化合物Ⅰ分散均匀,加入硫脲152g(2mol),回流反应240min,浓缩至1/4体积,加入330ml水溶解,冷却至10℃,醋酸调pH值至3,过滤,用100ml水分两次洗涤滤饼,于100℃干燥8h得150.1g化合物Ⅱ,产率为95%,HPLC纯度为99.6%;
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,在装有温度计、回流冷凝管、通气装置及机械搅拌的500ml四口烧瓶中,向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷,通入氯气速度为3g/min,在20℃下反应400min,得到化合物Ⅲ。而后向体系中依次投入三乙胺101g(0.5mol)及三氯氧磷84.4g(0.55mol),升温至70℃反应240min,浓缩至1/4体积,冷却至室温,缓慢滴加到300ml的5℃的冰水混合物中,控制温度不超过20℃,大量固体析出,过滤,滤饼用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,真空干燥得83.24g,产率为93%,纯度为99.4%。
实施例3
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶,采用实施例1同样的方法得到化合物Ⅰ;而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加热至65℃搅拌至化合物Ⅰ分散均匀,加入硫脲152g(3mol),回流反应180min,浓缩至1/4体积,加入330ml水溶解,冷却至10℃,硫酸调pH值至5,过滤,用100ml水分两次洗涤滤饼,于100℃干燥8h得144.25g化合物Ⅱ,产率为91.3%,HPLC纯度为99.2%;
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,在装有温度计、回流冷凝管、通气装置及机械搅拌的500ml四口烧瓶中,向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷,通入氯气速度为1g/min,在30℃下反应420min,得到化合物Ⅲ。而后向体系中依次投入吡啶79g(1mol)及三氯氧磷115.15g(0.75mol),升温至85℃反应150min,浓缩至1/4体积,冷却至室温,缓慢滴加到300ml的10℃的冰水混合物中,控制温度不超过20℃,大量固体析出,过滤,滤饼用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,真空干燥得81g,产率为90.5%,纯度为99.1%。
实施例4
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶,采用实施例1同样的方法得到化合物Ⅰ;而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加热至65℃搅拌至化合物Ⅰ分散均匀,加入硫脲76g(1mol),回流反应350min,浓缩至1/4体积,加入330ml水溶解,冷却至10℃,醋酸调pH值至2,过滤,用100ml水分两次洗涤滤饼,于100℃干燥8h得145.2g化合物Ⅱ,产率为91.9%,HPLC纯度为99.6%;
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,在装有温度计、回流冷凝管、通气装置及机械搅拌的500ml四口烧瓶中,向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷,通入氯气速度为3g/min,在10℃下反应300min,得到化合物Ⅲ。而后向体系中依次投入三乙胺151.5g(1.5mol)及三氯氧磷230.25g(1.5mol),升温至50℃反应230min,浓缩至1/4体积,冷却至室温,缓慢滴加到300ml的5℃的冰水混合物中,控制温度不超过20℃,大量固体析出,过滤,滤饼用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,真空干燥得81.53g,产率为91.1%,纯度为99.2%。
实施例5
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶,采用实施例1同样的方法得到化合物Ⅰ;而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加热至65℃搅拌至化合物Ⅰ分散均匀,加入硫脲76g(1mol),回流反应600min,浓缩至1/4体积,加入330ml水溶解,冷却至10℃,醋酸调pH值至6,过滤,用100ml水分两次洗涤滤饼,于100℃干燥8h得145.0g化合物Ⅱ,产率为91.8%,HPLC纯度为99.3%;
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,在装有温度计、回流冷凝管、通气装置及机械搅拌的500ml四口烧瓶中,向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷,通入氯气速度为2.5g/min,在10℃下反应600min,得到化合物Ⅲ。而后向体系中依次投入三乙胺126.5g(1.25mol)及三氯氧磷191.66g(1.25mol),升温至60℃反应480min,浓缩至1/4体积,冷却至室温,缓慢滴加到300ml的5℃的冰水混合物中,控制温度不超过20℃,大量固体析出,过滤,滤饼用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,真空干燥得83.14g,产率为92.9%,纯度为99.1%。
实施例6
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶,采用实施例1同样的方法得到化合物Ⅰ;而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加热至65℃搅拌至化合物Ⅰ分散均匀,加入硫脲76g(1mol),回流反应100min,浓缩至1/4体积,加入330ml水溶解,冷却至10℃,醋酸调pH值至4,过滤,用100ml水分两次洗涤滤饼,于100℃干燥8h得144.9g化合物Ⅱ,产率为91.7%,HPLC纯度为99.2%;
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,在装有温度计、回流冷凝管、通气装置及机械搅拌的500ml四口烧瓶中,向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷,通入氯气速度为1.5g/min,在40℃下反应200min,得到化合物Ⅲ。而后向体系中依次投入三乙胺25.3g(0.25mol)及三氯氧磷38.33g(0.25mol),升温至90℃反应120min,浓缩至1/4体积,冷却至室温,缓慢滴加到300ml的5℃的冰水混合物中,控制温度不超过20℃,大量固体析出,过滤,滤饼用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,真空干燥得81.59g,产率为91.2%,纯度为99.4%。
Claims (1)
1.一种2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法,其特征在于:其具体反应路线为:
其具体步骤为:
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶,装置中加入甲酸乙酯185g,搅拌下加入甲醇钠固体91.8g,20℃以下向体系滴加甲氧基乙酸甲酯104g,滴加完毕20℃保温反应300min,得到化合物Ⅰ;而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加热至65℃搅拌至化合物Ⅰ分散均匀,加入硫脲152g,回流反应240min,浓缩至1/4体积,加入330ml水溶解,冷却至10℃,醋酸调pH值至3,过滤,用100ml水分两次洗涤滤饼,于100℃干燥8h得150.1g化合物Ⅱ,产率为95%,HPLC纯度为99.6%;
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,在装有温度计、回流冷凝管、通气装置及机械搅拌的500ml四口烧瓶中,向化合物Ⅱ79g中加入250ml二氯乙烷,通入氯气速度为3g/min,在20℃下反应400min,得到化合物Ⅲ;而后向体系中依次投入三乙胺101g及三氯氧磷84.4g,升温至70℃反应240min,浓缩至1/4体积,冷却至室温,缓慢滴加到300ml的5℃的冰水混合物中,控制温度不超过20℃,大量固体析出,过滤,滤饼用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,真空干燥得83.24g,产率为93%,纯度为99.4%。
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