JP2009062383A - ホスホネートヌクレオチドアナログのプロドラッグならびにこれを選択および作製するための方法。 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の方法は、レトロウイルス治療またはヘパドナウイルス治療のためのPMPAの新規の混合エステルアミデートの同定を導き、このPMPAのエステルアミデートは、本明細書中で規定されるような置換基を有する構造(5a)の化合物を含む。薬学的に受容可能な賦形剤中のこれらの新規の化合物の組成、ならびに治療および予防におけるそれらの使用が提供される。本明細書中の用途のための出発物質および化合物を調製するためにマグネシウムアルコキシドを使用するための改良された方法もまた提供される。
【選択図】なし
Description
抗ウイルス治療または抗腫瘍治療を意図したメトキシホスホネートヌクレオチドアナログのプロドラッグは、公知であるものの、それらの全身的な効果のために従来的に選択された。例えば、このようなプロドラッグは、親薬物が全ての組織に利用可能であることを保証する増大したバイオアベイラビリティ(すなわち、胃腸管から吸収されて親化合物に迅速に変換される能力)のために選択された。しかし、出願人らは、ここで、アナログがHIV感染の局在した病巣部位で富化される本明細書中で記載される研究によって示されるように、治療的部位で富化される薬物を選択することが可能であることを見出した。本発明の目的は、他の利点の中でもとりわけ、親メトキシホスホネートヌクレオチドアナログを用いる治療の標的である組織における親薬物の、バイスタンダー組織に対するより小さな毒性およびより大きな効力を生じることである。したがって、本発明は、以下を提供する。
(1) 標的組織において増大した活性を与えるメトキシホスホネートヌクレオチドアナログプロドラッグを同定するためのスクリーニング方法であって、該方法は、以下:
(a)少なくとも1つの該プロドラッグを提供する工程;
(b)少なくとも1つの治療標的組織および少なくとも1つの非標的組織を選択する工程;
(c)該プロドラッグを、該標的組織および該少なくとも1つの非標的組織に投与する工程;ならびに
(d)工程(c)において、該組織中の該プロドラッグによって与えられた相対活性を決定する工程、
を包含する、方法。
(2) 前記活性が、抗ウイルス活性または抗腫瘍活性である、項目1に記載の方法。
(3) 前記活性が、抗ウイルス活性である、項目2に記載の方法。
(4) 前記活性が、抗HIV活性または抗HBV活性である、項目3に記載の方法。
(5) 前記プロドラッグが、PMPAまたはPMEAのプロドラッグである、項目1に記載の方法。
(6) 前記プロドラッグが、ホスホノアミデート、ホスホノエステルまたは混合ホスホノアミデート/ホスホノエステルである、項目5に記載の方法。
(7) 前記アミデートが、アミノ酸アミデートである、項目6に記載の方法。
(8) 前記エステルが、アリールエステルである、項目6に記載の方法。
(9) 前記標的組織において、前記非標的組織の活性の10倍より大きい相対活性を有するプロドラッグを選択する工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。
(10) 項目1に記載の方法であって、前記標的組織および非標的組織が動物中に存在し、前記プロドラッグが該動物に投与され、そして前記相対活性が、該プロドラッグの投与後に、該動物の組織の分析によって決定される、方法。
(11) 項目1に記載の方法であって、前記標的組織および非標的組織における活性が、組織中の前記プロドラッグの少なくとも1つの代謝産物の量をアッセイすることによって決定される、方法。
(12) 前記代謝産物が、親薬物である、項目12に記載の方法。
(13) 前記代謝産物が、前記親薬物のジホスフェートである、項目12に記載の方法。
(14) 前記標的組織がウイルス感染した組織であり、そして前記非標的組織が、ウイルス感染していない同じ組織である、項目1に記載の方法。
(15) 前記標的組織がリンパ組織であり、そして前記活性が抗HIV活性である、項目1に記載の方法。
(16) 前記標的組織が肝臓であり、そして前記活性が抗HBV活性である、項目1に記載の方法。
(17) 前記標的組織が血液学的であり、そして前記活性が抗腫瘍活性である、項目1に記載の方法。
(18) 前記標的組織が悪性であり、そして前記非標的組織が、悪性ではない同じ組織である、項目1に記載の方法。
(19) 以下の構造(1)を有する化合物、ならびにそのキラル富化組成物、その塩、それらの遊離塩基および溶媒和物であって:
ここで、Raは、Hまたはメチルである、化合物。
(20) 以下の構造(2)を有する化合物、ならびにその富化されたジアステレオマー、塩、遊離塩基および溶媒和物:
(21) 以下の構造(3)を有するジアステレオマー富化化合物、ならびにそれらの塩、遊離塩基および溶媒和物であって:
該化合物は、実質的に以下のジアステレオマー(4)を含まず:
ここで、
R 1 は、インビボで加水分解可能なオキシエステル、またはヒドロキシルであり;
Bは、複素環塩基であり;
R 2 は、ヒドロキシル、またはアミノ酸の残基であり、該アミノ酸の残基は、該アミノ酸のアミノ基を介してP原子に結合され、そしてそれぞれが、必要に応じてエステル化された該アミノ酸のカルボキシ置換基を有し、
ただし、R 1 およびR 2 の両方が、ヒドロキシルではなく;
Eは、−(CH 2 ) 2 −、−CH(CH 3 )CH 2 −、−CH(CH 2 F)CH 2 −、−CH(CH 2 OH)CH 2 −、−CH(CH=CH 2 )CH 2 −、−CH(C≡CH)CH 2 −、−CH(CH 2 N 3 )CH 2 −、
−CH(R 6 )OCH(R 6’ )−、−CH(R 9 )CH 2 O−、またはCH(R 8 )O−であり、ここで右側の結合は、該複素環塩基に結合され;
点線は、任意の二重結合を表し;
R 4 およびR 5 は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、またはアシルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1〜5個の炭素原子を有する置換基であり;
R 6 およびR 6’ は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、またはC 2 〜C 7 アルカノイルであり;
R 7 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキルであるか、または一緒になって−O−もしくは−CH 2 −を形成し;
R 8 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、またはC 1 〜C 6 ハロアルキルであり;そして
R 9 は、H、ヒドロキシメチル、またはアシルオキシメチルである、
化合物。
(22) 以下の構造(5a)を有するジアステレオマー富化化合物、ならびにその塩、互変異性体、遊離塩基および溶媒和物であって:
該化合物は、実質的に以下のジアステレオマー(5b)を含まず:
ここで、
R 5 は、メチルまたは水素であり;
R 6 は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであるか、R 6 は、独立して、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ニトロアルキル、アジド、アジドアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、カルボキシルまたはアルキルアシルアミノから選択される1〜3個の置換基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであり;
R 7 は、任意の天然に存在するアミノ酸または薬学的受容可能なアミノ酸の側鎖であり、該側鎖がカルボキシルを含む場合、該カルボキシル基は、アルキル基またはアリール基で必要に応じてエステル化され;
R 11 は、アミノ、アルキルアミノ、オキソまたはジアルキルアミノであり;そして
R 12 は、アミノまたはHである、
化合物。
(23) 以下の構造(6)の化合物、ならびにその塩および溶媒和物:
(24) 以下の構造(7)の化合物:
(25) 項目19〜24のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に有効な賦形剤を含む、組成物。
(26) 前記賦形剤がゲルである、項目25に記載の組成物。
(27) 局所投与に適切である、項目25に記載の組成物。
(28) 抗ウイルス治療または予防のための方法であって、該方法は、項目19〜24のいずれか1項に記載の化合物を、治療的または薬学的に有効な量で、このような治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
(29) マグネシウムアルコキシドを使用するための方法であって、該方法は、9−(2−ヒドロキシプロピル)アデニン(HPA)または9−(2−ヒドロキシエチル)アデニン(HEA)、マグネシウムアルコキシド、および保護したp−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネートを反応させる工程を包含する、方法。
(30) PMPAまたはPMEAをそれぞれ回収する工程をさらに包含する、項目29に記載の方法。
(31) 前記p−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネートのホスホネートが、エチルエステルによって保護される、項目29に記載の方法。
(32) 前記アルコキシドが、C 1 〜C 6 アルコキシドである、項目29に記載の方法。
(33) 前記アルコキシドが、t−ブチルオキシドまたはイソプロピルオキシドである、項目32に記載の方法。
(a)少なくとも1つのプロドラッグを提供する工程;
(b)少なくとも1つの治療標的組織および少なくとも1つの非標的組織を選択する工程;
(c)このプロドラッグを、この標的組織および少なくとも1つの非標的組織に投与する工程;ならびに
(d)工程(c)において、この組織中のプロドラッグによって与えられた相対的な抗ウイルス活性を決定する工程。
R1は、インビボで加水分解可能なオキシエステル、またはヒドロキシルであり;
Bは、複素環塩基であり;
R2は、ヒドロキシル、またはアミノ酸の残基であり、このアミノ酸の残基は、このアミノ酸のアミノ基を介してP原子に結合され、そしてそれぞれが、必要に応じてエステル化されたこのアミノ酸のカルボキシ置換基を有し、
ただし、R1およびR2の両方が、ヒドロキシルではなく;
Eは、−(CH2)2−、−CH(CH3)CH2−、−CH(CH2F)CH2−、−CH(CH2OH)CH2−、−CH(CH=CH2)CH2−、−CH(C≡CH)CH2−、−CH(CH2N3)CH2−、
点線は、任意の二重結合を表し;
R4およびR5は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、またはアシルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1〜5個の炭素原子を有する置換基であり;
R6およびR6’は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC2〜C7アルカノイルであり;
R7は、独立して、H、C1〜C6アルキルであるか、または一緒になって−O−もしくは−CH2−を形成し;
R8は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであり;そして
R9は、H、ヒドロキシメチル、またはアシルオキシメチルである。
R5は、メチルまたは水素であり;
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであるか、R6は、独立して、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ニトロアルキル、アジド、アジドアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、カルボキシルまたはアルキルアシルアミノから選択される1〜3個の置換基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであり;
R7は、任意の天然に存在するアミノ酸または薬学的受容可能なアミノ酸の側鎖であり、この側鎖がカルボキシルを含む場合、このカルボキシル基は、アルキル基またはアリール基で必要に応じてエステル化され;
R11は、アミノ、アルキルアミノ、オキソまたはジアルキルアミノであり;そして
R12は、アミノまたはHである。
このスクリーニング方法において使用するためのメトキシホスホネートヌクレオチドアナログ親薬物は、構造A−OH2P(O)(OH)2を有する化合物であり、ここで、Aは、ヌクレオシドアナログの残基である。これらの化合物はそれ自体公知であり、そして本発明の部分ではない。より詳細には、親化合物は、複素環の塩基BおよびアグリコンEを含み、一般的に以下の構造を有する:
一旦、少なくとも1つの候補プロドラッグが選択されると、本発明のスクリーニング方法の残りの工程を使用して、標的組織に必要とされる選択性を有するプロドラッグを同定する。最も簡便には、プロドラッグは、組織または細胞における後の検出を容易にするために、検出可能な基で標識される(例えば、放射性標識される)。しかし、標識は、必要とされない。なぜなら、プロドラッグまたはその代謝産物(親化合物を含む)についての他の適切なアッセイがまた、使用され得るためである。これらのアッセイとしては、例えば、質量分析法、HPLC、生物検定またはイムノアッセイが挙げられ得る。このアッセイは、プロドラッグおよびその代謝産物のいずれか1つ以上を検出し得るが、好ましくは、このアッセイは、親薬物の生成をのみを検出するために行われる。これは、プロドラッグの抗菌的に活性な親二リン酸塩への変換の程度および速度が試験される全ての組織中で同じであるという仮定(これは、全ての場合において保証され得ない)に基づく。そうでなければ、二リン酸塩について試験し得る。
本発明の好ましい出発物質(親薬物)(PMEAおよび(R)−PMPA)の製造のための改善された方法もまた、本明細書中に含まれる。代表的には、この方法は、9−(2−ヒドロキシプロピル)アデニン(HPA)または9−(2−ヒドロキシエチル)アデニン(HEA)をマグネシウムアルコキシドと反応させ、その後、保護されたアグリコンシントンp−トルエン−スルホニルオキシメチルホスホネート(トシレート)を反応混合物に添加し、そしてそれぞれPMPAまたはPMEAを回収する工程を包含する。
構造(3)および(4)に記載される本発明の化合物において、複素環式塩基Bは、以下の構造;
R15は、H、OH、F、Cl、Br、I、OR16、SH、SR16、NH2、またはNHR17であり;
R16は、CH3、CH2CH3、CH2CCH、CH2CHCH2およびC3H7を含む、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルであり;
R17は、CH3、CH2CH3、CH2CCH、CH2CHCH2およびC3H7を含む、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルであり;
R18は、N、CF、CCl、CBr、CI、CR19、CSR19、またはCOR19であり;
R19は、H、置換されていないかまたはOH、F、Cl、BrもしくはIによって置換されたC1〜C9アルキル、C2〜C9アルケニル、C2〜C9アルキニル、C1〜C9アルキル−C1〜C9アルコキシ、またはC7〜C9アリール−アルキルであり、従ってR19は、−CH3、−CH2CH3、−CHCH2、−CHCHBr、−CH2CH2Cl、−CH2CH2F、−CH2CCH、−CH2CHCH2、−C3H7、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2OC2H5、−CH2OCCH、−CH2OCH2CHCH2、−CH2C3H7、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2OC2H5、−CH2CH2OCCH、−CH2CH2OCH2CHCH2、および−CH2CH2OC3H7を含み;
R20は、NまたはCHであり;
R21は、N、CH、CCN、CCF3、CC≡CHまたはCC(O)NH2であり;
R22は、H、OH、NH2、SH、SCH3、SCH2CH3、SCH2CCH、SCH2CHCH2、SC3H7、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、N(CH2CH3)2、NH(CH2CCH)、NH(CH2CHCH2)、NH(C3H7)、ハロゲン(F、Cl、BrまたはI)、またはXであり、ここで、Xは、−(CH2)m(O)n(CH2)mN(R10)2であり、ここで、各mは独立して0〜2であり、nは0〜1であり、そしてR10は、独立して、
H、
C1〜C15アルキル、C2〜C15アルケニル、C6〜C15アリールアルケニル、C6〜C15アリールアルキニル、C2〜C15アルキニル、C1〜C6アルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C5〜C15アラルキル、C6〜C15ヘテロアラルキル、C5〜C6アリール、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、
C2〜C15アルキル、C3〜C15アルケニル、C6〜C15アリールアルケニル、C3〜C15アルキニル、C7〜C15アリールアルキニル、C1〜C6アルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C5〜C15アラルキル、C6〜C15へテロアルキル、またはC3〜C6へテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル部分におけるメチレンは、−O−によって置換されたN6に隣接せず、
必要に応じて、両方のR10は一緒に、Nに結合して1個または2個のNヘテロ原子および必要に応じてさらなるOまたはSヘテロ原子を含む、飽和または不飽和のC2〜C5複素環を形成し、
あるいは、前述のR10基の1つは、1〜3個のハロ、CNまたはN3で置換される;しかし、必要に応じて、少なくとも1つのR10基はHではなく;
R28は、H、OH、F、Cl、Br、I、SCH3、SCH2CH3、SCH2CCH、SCH2CHCH2、SC3H7、OR16、NH2、NHR17またはR22であり;そして
R24は、O、SまたはSeである。
R22は、独立して、ハロ、酸素、NH2、XまたはHであるが、必要に応じて、少なくとも1つのR22は、Xであり;
Xは、−(CH2)m(O)n(CH2)mN(R10)2であり、ここで、mは、0〜2であり、nは0〜1であり、そして
R10は、独立して、
H、
C1〜C15アルキル、C2〜C15アルケニル、C6〜C15アリールアルケニル、C6〜C15アリールアルキニル、C2〜C15アルキニル、C1〜C6アルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C5〜C15アラルキル、C6〜C15ヘテロアラルキル、C5〜C6アリール、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、
C2〜C15アルキル、C3〜C15アルケニル、C6〜C15アリールアルケニル、C3〜C15アルキニル、C7〜C15アリールアルキニル、C1〜C6アルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C5〜C15アラルキル、C6〜C15へテロアルキル、またはC3〜C6へテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル部分におけるメチレンは、−O−によって置換されたN6に隣接せず、
必要に応じて、両方のR10は一緒に、Nに結合して1個または2個のNヘテロ原子および必要に応じてさらなるOまたはSヘテロ原子を含む、飽和または不飽和のC2〜C5複素環を形成し、
あるいは、前述のR10基の1つは、1〜3個のハロ、CNまたはN3で置換される;しかし、必要に応じて、少なくとも1つのR10基はHではなく;そして
Zは、複素環式核がたった1個のZだけプリンとは異なる条件で、NまたはCHである。
nは、1または2であり;
R11は、R6またはHであり;好ましくは、R6=C3〜C9アルキル;OH、ハロゲン、OまたはNで独立して置換されたC3〜C9アルキル;C3〜C6アリール;OH、ハロゲン、OまたはNで独立して置換されたC3〜C6アリール;あるいはOH、ハロゲン、OまたはNで独立して置換されたC3〜C6アリールアルキルであり;
R12は、独立して、Hまたは非置換であるかもしくはOH、O、N、COOR11およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたC1〜C9アルキル;非置換であるかもしくはOH、O、N、COOR11およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたC3〜C6アリール;あるいは非置換であるかもしくはOH、O、N、COOR11およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたC3〜C9アリール−アルキルであり;
R13は、独立して、C(O)−OR11;アミノ;アミド;グアニジニル;イミダゾリル;インドリル;スルホキシド;ホスホリル;C1〜C3アルキルアミノ;C1〜C3アルキルジアミノ;C1〜C6アルケニルアミノ;ヒドロキシ;チオール;C1〜C3アルコキシ;C1〜C3アルキルチオール(alkthiol);(CH2)nCOOR11;非置換かまたはOH、ハロゲン、SH、NH2、フェニル、ヒドロキシフェニルもしくはC7〜C10アルコキシフェニルで置換されたC1〜C6アルキル;非置換かまたはOH、ハロゲン、SH、NH2、フェニル、ヒドロキシフェニルもしくはC7〜C10アルコキシフェニルで置換されたC2〜C6アルケニル;および非置換かまたはOH、ハロゲン、SH、NH2、フェニル、ヒドロキシフェニルもしくはC7〜C10アルコキシフェニルで置換されたC6〜C12アリールであり;そして
R14は、HあるいはC1〜C9アルキル、またはOH、ハロゲン、COOR11、OもしくはNで独立して置換されたC1〜C9アルキル;C3〜C6アリール;OH、ハロゲン、COOR11、OもしくはNで独立して置換されたC3〜C6アリール;またはOH、ハロゲン、COOR11、OもしくはNで独立して置換されたC3〜C6アリールアルキルである。
(A.バッチ溶出クロマトグラフィーによるジアステレオマー分離)
Chiralpak AS,20μm、21×50mmガードカラムを備える市販のChiralpak AS,20μm、21×250mm半−分離用HPLCカラムを用いて、GS−7171(III)のジアステレオマーをバッチ溶出クロマトグラフィーによって分離した。Chiralpak(登録商標)ASは、Diacelが製造し、Chiral Technologies,Inc.によって北アメリカで販売されている独自のパッキング材である(米国特許第5,202,433号、RE35,919号、5,434,298号、5,434,299号、および5,498,752号)。Chiralpak ASは、シリカゲル支持体上にコーティングされたアミロセトリス[(S)−α−メチルベンジルカルバメート]から構成される鏡像異性体(キラル)固定相(chiral stationary phase)(CSP)である。
移動相(最初) :GS−7171−アセトニトリル:イソプロピルアルコール(90:10)
(最後) :100%メチルアルコール
流れ :10mL/分
実行時間 :約45分
検出 :UV(275nm)
温度 :環境
溶出プローブフィール:GS−7339(ジアステレオマーB)
:GS−7340(ジアステレオマーA;(IV))。
擬似移動床式(SMB)クロマトグラフィーの一般的な説明については、Strubeら、「Organic Process Research and Development」2:305−319(1998)を参照のこと。
GS−7171(III)を、ジアステレオマーを分離するために、以下に要約するプロトコルを使用して、逆相HPLCによるクロマトグラフィーにかけた。
ガードカラム:Pellicular C18(Alltech,Deerfield,IL)、またはその等価物
移動相:A−水中0.02%(85%)H3PO4:アセトニトリル(95:5)
B−水中0.02%(85%)H3PO4:アセトニトリル(50:50)
移動相の勾配
平衡化猶予:100%移動相Aで10分
流速:1.2mL/分
温度:環境
検出:UV(260nm)
サンプル溶液:20mMのリン酸ナトリウム緩衝液(pH6)
保持時間:GS−7339、約25分
GS−7340、約27分。
GS−7340(IV)。アセトニトリル中のGS−7171(III)の溶液を、減圧下で、琥珀色泡状物まで濃縮した(14.9g)。この泡状物を、アセトニトリル(20mL)中に溶解し、そしてIVの結晶で播種した。この混合物を一晩攪拌し、5℃まで冷却し、そして濾過によって固体を単離した。この固体を乾燥して、2.3gのIVを白色結晶として得た。98%のジアステレオマー純度(31P NMR):1H NMR(CDCl3)δ 1.15(m,12H),3.7(t,1H),3.95(m,2H),4.05(m,2H),4.2(m,2H),5.0(m,1H),6.4(s,2H),7.1(m,5H),8.0(s,1H),8.2(s,1H);31P NMR(CDCl3)δ 19.5(デカップリングした)。この生成物から選択した単結晶のX線結晶分析により、以下のデータを得た:
結晶の色、晶相 無色、カラム
結晶寸法 0.25×0.12×0.08mm
結晶系 斜方晶系
格子型 単純
格子パラメーター a=8.352(1)Å
b=15.574(2)Å
c=18.253(2)Å
V=2374.2(5)Å
空間群 P212121(#19)
Z値 4
Dcalc 1.333g/cm3
F000 1008.00
μ(MoKα) 1.60cm−1。
(GS−7340のフマル酸塩の調製)
GS−7340−02(V)。(スキーム1)ガラス管付き反応器に、GS−7340(IV)(1.294kg,2.71mol)、フマル酸(284g,2.44mol)、およびアセトニトリル(24.6kg)を充填した。この混合物を加熱還流して固体を溶解し、熱いまま濾過し、そして16時間かけて5℃まで冷却した。この生成物を濾過によって単離し、アセトニトリル(9.2kg)でリンスし、そして乾燥して1329g(V)を白色粉末として得た:mp 119.7〜121.1℃;[α]D 20−41.7°(c 1.0,酢酸)。
(GS−7120(VI)の調製)
スキーム3
(バッチ溶出クロマトグラフィーによるGS−7120のジアステレオマーの分離)
ジアステレオマー混合物を、以下を除いて、実施例3AにおいてGS−7171について記載された条件を使用して精製した:
移動相(最初) :GS−7120−アセトニトリル:イソプロピルアルコール(98:2)
(最後) :100%メチルアルコール
溶出プロフィール :GS−7341(ジアステレオマーB)
:GS−7342(ジアステレオマーA)。
(結晶化によるGS−7120のジアステレオマーの分離)
1Lの丸底フラスコに、モノフェニルPMPA,(II),(50g,0.137mol)およびアセトニトリル(0.2L)を充填した。塩化チオニル(0.036kg,0.303mol)を添加し、10℃発熱した。この混合物を、固体が溶解するまで加熱還流した。揮発性物質(0.1L)を、窒素下での大気圧蒸留によって除去した。このポットの残渣を25℃に冷却し、ジクロロメタン(0.2kg)を添加し、そしてこの混合物を−20℃に冷却した。ジクロロメタン(0.67kg)中の(L)−αアミノ酪酸エチルエステル(0.036kg,0.275mol)の溶液を、−20〜−8℃で30分かけて添加し、続いてトリエチルアミン(0.042kg,0.41mol)を−6℃まで10分かけて添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そしてリン酸二水素ナトリウム溶液(10%aq.,各洗浄0.075L)で4回洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウム(0.1kg)で乾燥させ、そして濾過した。この固体を酢酸エチル(0.25L)でリンスし、そして合わせた濾液およびリンスを減圧下で油状物まで濃縮した。この油状物を、酢酸エチル(0.25L)で希釈し、播種し、一晩攪拌し、そして−15℃に冷却した。この固体を濾過によって単離し、そして減圧下で乾燥して、17.7gのGS−7342(表5)を黄褐色粉末として得た:1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t,3H),1.3(m,6H),1.7(m,2H),3.7(m,2H),4.1(m,6H),4.4(dd,1H),5.8(s,2H),7.1(m,5H),8.0(s,1H),8.4(s,1H);31P NMR(CDCl3)δ 21(デカップリングした)。
(GS−7097のジアステレオマーの分離)
このジアステレオマー混合物を、以下を除いて、GS−7171について記載された条件(実施例3A)を使用して精製した:
移動相(最初) :GS−7120−アセトニトリル:イソプロピルアルコール(95:5)
(最後) :100%メチルアルコール
溶出プロフィール :GS−7115(ジアステレオマーB)
:GS−7114(ジアステレオマーA)。
(GS−7097の調製のための代替的手順)
GS−7097:フェニルPMPA,エチルL−アラニルアミデート。フェニルPMPA(15.0g,41.3mmol)、L−アラニンエチルエステル塩酸塩(12.6g,83mmol)およびトリエチルアミン(11.5mL,83mmol)を、乾燥N2下、500mLのピリジン中で一緒にスラリーにした。この懸濁液を、トリフェニルホスフィン(37.9g,145mmol)、アルドリチオール2(Aldrithiol 2)(2,2’−ジピリジルジスルフィド)(31.8g,145mmol)、および120mLのピリジンの溶液と合わせた。この混合物を57℃の内部温度で15時間加熱した。完全な反応物を、減圧下で黄色ペースト(100g)まで濃縮した。このペーストを、1.1kgのシリカゲル60(230〜400メッシュ)の25×11cmのベッド上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このカラムを、ジクロロメタン中2%メタノール(8リットル)、続いて最終組成13%メタノールまでの26リットルの溶出剤の過程の直線勾配で溶出した。きれいな生成物を含有する画分を濃縮して、12.4gの粗性(5)(理論値の65%)を得た。この物質は、1H NMRによって、約15%(重量)のトリエチルアミン塩酸塩が混入していた。この生成物を350mLの酢酸エチルに溶解し、20mLの水で抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して11.1gの純粋なGS−7097を白色固体として得ることによって、この混入物を除去した(収率58%)。この手順をまた、GS−7003aとGS−7003b(フェニルアラニルアミデート)とのジアステレオマー混合物、およびGS−7119とGS−7335(グリシルアミデート)との混合物を合成するために使用した。これらのジアステレオマーを、実施例3A、6および7に示されるようなバッチ溶出手順を使用して分離した。
(プロドラッグジアステレオマーのインビトロ研究)
MT−2細胞におけるインビトロでの抗HIV−1活性および細胞傷害性、ならびにヒト血漿およびMT−2細胞抽出物(遊離塩基)におけるGS−7340およびテノフォビルジスオプロキシルフマレート(tenofovir disoproxil fumarate)(TDF)の安定性を、表1に示す。GS−7340は、TDFと比較して10倍増加した抗ウイルス活性を示し、そして血漿安定性において200倍の増加を示す。このより大きな血漿安定性は、経口投与後の、TDFより高いGS−7340の循環レベルを生じると予想される。
(1)PLCE(PBS(リン酸緩衝化生理食塩水)に20倍希釈した、Sigma製のブタ肝臓カルボキシエステラーゼ(160u/mgタンパク質、21mgタンパク質/mL))。
(2)MT−2細胞抽出物(公開された手順[A.Pompon、I.Lefebvre、J.−L.Imbach、S.Kahn、およびD.Farquhar、「Antiviral Chemistry & Chemotherapy」、5:91−98(1994)]に従って(媒体として以下に記載のHEPES緩衝液を使用することを除く)MT−2細胞から調製した)。
(3)ヒト血清(George King Biomedical Systems,Inc.製のプールした正常ヒト血漿)。
PLCEの研究において、試験化合物をPBS中に溶解した。PBS(リン酸緩衝化生理食塩水、Sigma)は、0.01M リン酸、0.0027M リン酸カリウム、および0.137M 塩化ナトリウムを含む。37℃にてpH7.4。
塩化カリウム、および0.138M 塩化ナトリウムを含む。37℃にてpH7.5。
カラム:Zorbax Rx−C8、4.6×250mm、5μ
(MAC−MOD Analytical,Inc.Chadds F
ord,PA)
検出:260nmのUV
流速:1.0mL/分
実行時間:30分
注入用量:20μL
カラム温度:周囲温度
移動相A:50mM リン酸カリウム(pH6.0)/CH3CN=95/5
(v/v)
移動相B:50mM リン酸カリウム(pH6.0)/CH3CN=50/50
(v/v)
勾配泳動:0分 100% 移動相A
25分 100% 移動相B
30分 100% 移動相B
結果を以下の表5に示す(これはまた、表4からの選択されたIC50データを含む)。
A/35% Bであった。検出は、236nmでの励起および420nmでの発光による、蛍光によるものであり、そして注入容量は、10μlであった。データを、実験データ獲得系(PeakPro、Beckman、Allendale、NJ)によって獲得および保存した。
イヌへの10mg当量/kgのPMPAプロドラッグの経口投薬後のPBMC中および血漿中のPMPAについてのAUC(0〜24時間)
(イヌにおけるPMPAの経口プロドラッグからのPBMC中および血漿中のPMPA曝露)
(GS−7340の体内分布)
GS−7340の臨床前特徴付けの一部として、イヌにおけるその体内分布を測定した。GS−7340(イソプロピルアラニニル(alaninyl)モノアミデート、テノフォビルのフェニルモノエステル)の組織分布を、ビーグル犬への経口投与後に試験した。2匹の雄の動物に、水性溶液(50mM クエン酸、pH2.2)中の14C=GS−7340(8.85mg当量PMPA/kg、33.2μCi/kg;アデニンの8位の炭素が標識されている)を経口投薬した。血漿および末梢血単核細胞(PBMC)を、24時間の期間にわたって得た。尿および糞便を、24時間にわたってケージ収集した。投薬後24時間で、動物を屠殺し、そして組織を分析のために取り出した。組織中の総放射活性を、酸化および液体シンチレーションカウンティングによって決定した。
Claims (23)
- 標的組織において増大した活性を与えるメトキシホスホネートヌクレオチドアナログプロドラッグを同定するためのスクリーニング方法であって、該方法は、以下:
(a)少なくとも1つの該プロドラッグを提供する工程;ならびに
(b)少なくとも1つの治療標的組織および少なくとも1つの非標的組織を選択する工程
を包含し、ここで、該プロドラッグは、該標的組織および該少なくとも1つの非標的組織に投与されるものであることを特徴とし、そして、該標的組織および非標的組織において該プロドラッグによって与えられた相対活性における相違が活性が増強されたプロドラッグであることを示すことを特徴とする、方法。 - 前記活性が、抗ウイルス活性または抗腫瘍活性である、請求項1に記載の方法。
- 前記活性が、抗ウイルス活性である、請求項2に記載の方法。
- 前記活性が、抗HIV活性または抗HBV活性である、請求項3に記載の方法。
- 前記プロドラッグが、9−[2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンまたは9−[2−(ホスホノメトキシ)エチル]アデニンのプロドラッグである、請求項1に記載の方法。
- 前記プロドラッグが、ホスホノアミデート、ホスホノエステルまたは混合ホスホノアミデート/ホスホノエステルである、請求項5に記載の方法。
- 前記アミデートが、アミノ酸アミデートである、請求項6に記載の方法。
- 前記エステルが、アリールエステルである、請求項6に記載の方法。
- 前記標的組織において、前記非標的組織の活性の10倍より大きい相対活性を有するプロドラッグを選択する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記標的組織および非標的組織が動物中に存在するものである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記標的組織および非標的組織における活性が、組織中の前記プロドラッグの少なくとも1つの代謝産物の量によって示されるものである、方法。
- 前記代謝産物が、親薬物である、請求項11に記載の方法。
- 前記代謝産物が、前記親薬物のジホスフェートである、請求項12に記載の方法。
- 前記標的組織がウイルス感染した組織であり、そして前記非標的組織が、ウイルス感染していない同じ組織である、請求項1に記載の方法。
- 前記標的組織がリンパ組織であり、そして前記活性が抗HIV活性である、請求項1に記載の方法。
- 前記標的組織が肝臓であり、そして前記活性が抗HBV活性である、請求項1に記載の方法。
- 前記標的組織が血液学的であり、そして前記活性が抗腫瘍活性である、請求項1に記載の方法。
- 前記標的組織が悪性であり、そして前記非標的組織が、悪性ではない同じ組織である、請求項1に記載の方法。
- 9−[2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンまたは9−[2−(ホスホノメトキシ)エチル]アデニンを製造するための方法であって、該方法は、9−(2−ヒドロキシプロピル)アデニン(HPA)または9−(2−ヒドロキシエチル)アデニン(HEA)、マグネシウムアルコキシド、および保護したp−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネートを反応させる工程を包含する、方法。
- 9−[2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンまたは9−[2−(ホスホノメトキシ)エチル]アデニンをそれぞれ回収する工程をさらに包含する、請求項19に記載の方法。
- 前記p−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネートのホスホネートが、エチルエステルによって保護される、請求項19に記載の方法。
- 前記アルコキシドが、C1〜C6アルコキシドである、請求項19に記載の方法。
- 前記アルコキシドが、t−ブチルオキシドまたはイソプロピルオキシドである、請求項22に記載の方法。
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US7300924B2 (en) * | 2003-04-25 | 2007-11-27 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate analogs |
CN101410120A (zh) * | 2003-04-25 | 2009-04-15 | 吉里德科学公司 | 抗炎的膦酸酯化合物 |
US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
WO2005002626A2 (en) * | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
WO2004096287A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
NZ542342A (en) * | 2003-04-25 | 2009-05-31 | Gilead Sciences Inc | Antiviral phosphonate analogs |
JP2006524710A (ja) | 2003-04-25 | 2006-11-02 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | キナーゼインヒビターホスホネート抱合体 |
US20050261237A1 (en) * | 2003-04-25 | 2005-11-24 | Boojamra Constantine G | Nucleoside phosphonate analogs |
US20090247488A1 (en) * | 2003-04-25 | 2009-10-01 | Carina Cannizzaro | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
US7407965B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
US7427624B2 (en) * | 2003-10-24 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds |
WO2005044308A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
AU2004286239A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
US20050153990A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Watkins William J. | Phosphonate substituted kinase inhibitors |
KR20060127906A (ko) * | 2003-12-22 | 2006-12-13 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 4'-치환된 카보버와 아바카비어 유도체 및 hiv와 hcv항바이러스 활성을 갖는 관련 화합물 |
US20070281907A1 (en) * | 2003-12-22 | 2007-12-06 | Watkins William J | Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates |
PT2204374E (pt) * | 2003-12-30 | 2012-09-17 | Gilead Sciences Inc | Fosfonatos nucleosídeos e seus análogos para o tratamento de infecções com hpv |
ATE445404T1 (de) * | 2004-01-21 | 2009-10-15 | Gilead Sciences Inc | Verwendung von adefovir oder tenofovir zur hemmung von mmtv-artigen viren im zusammenhang mit brustkrebs und primärer biliärer zirrhose |
US8416242B1 (en) | 2004-05-14 | 2013-04-09 | Nvidia Corporation | Method and system for interpolating level-of-detail in graphics processors |
US7079156B1 (en) | 2004-05-14 | 2006-07-18 | Nvidia Corporation | Method and system for implementing multiple high precision and low precision interpolators for a graphics pipeline |
US8411105B1 (en) | 2004-05-14 | 2013-04-02 | Nvidia Corporation | Method and system for computing pixel parameters |
US8432394B1 (en) | 2004-05-14 | 2013-04-30 | Nvidia Corporation | Method and system for implementing clamped z value interpolation in a raster stage of a graphics pipeline |
CN1964967B (zh) | 2004-06-08 | 2014-04-16 | 症变治疗公司 | 路易斯酸介导的环状酯的合成 |
EP3539546A1 (en) * | 2004-07-27 | 2019-09-18 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of hiv inhibitor compounds |
EP1865967A4 (en) * | 2005-04-08 | 2011-02-09 | Chimerix Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND OTHER DISEASES |
EP1868628B1 (en) | 2005-04-08 | 2014-06-11 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
CN100359315C (zh) * | 2005-05-26 | 2008-01-02 | 林维宣 | 兽药残留能力验证样品及制备方法 |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
US8076303B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-12-13 | Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide and oligonucleotide prodrugs |
CN100396689C (zh) * | 2006-03-07 | 2008-06-25 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组具有抑制hiv-1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物 |
AU2007254309B2 (en) | 2006-05-16 | 2012-05-03 | Gilead Sciences, Inc. | Method and compositions for treating hematological malignancies |
WO2008007392A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Matrix Laboratories Limited | Process for the preparation of tenofovir |
US20080261913A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
CA2693176C (en) * | 2007-06-26 | 2015-02-03 | Song Jin | Treatment and prevention systems for acid mine drainage and halogenated contaminants |
US8441497B1 (en) * | 2007-08-07 | 2013-05-14 | Nvidia Corporation | Interpolation of vertex attributes in a graphics processor |
CA2713105C (en) * | 2008-01-25 | 2016-06-07 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections |
TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
NZ588796A (en) * | 2008-04-25 | 2012-07-27 | Cipla Ltd | Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
CA2729168A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-02-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
AU2009268681B2 (en) * | 2008-07-08 | 2014-10-02 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
EP2376514A2 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
AR074897A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-02-23 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos |
PA8855801A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Sintesis de nucleosidos de purina | |
TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
WO2011011519A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
MX2012003126A (es) | 2009-09-21 | 2012-06-19 | Gilead Sciences Inc | Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos. |
AU2011216243B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-07-09 | Chimerix, Inc. | Nucleoside phosphonate salts |
PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
US8859756B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-10-14 | Gilead Pharmasset Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
MX2012011222A (es) | 2010-04-01 | 2013-01-18 | Centre Nat Rech Scient | Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales. |
EP2563367A4 (en) | 2010-04-26 | 2013-12-04 | Chimerix Inc | METHODS OF TREATING RETROVIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DOSAGE REGIMES |
AP2013006665A0 (en) * | 2010-07-19 | 2013-01-31 | Gilead Sciences Inc | Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs |
MX2013000744A (es) | 2010-07-22 | 2013-03-07 | Gilead Sciences Inc | Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae. |
ES2716158T3 (es) | 2010-11-30 | 2019-06-10 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C |
RU2606845C2 (ru) | 2010-12-10 | 2017-01-10 | СИГМАФАРМ ЛЭБОРЭТОРИЗ, ЭлЭлСи | Высокостабильные композиции перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов |
ZA201103820B (en) | 2010-12-13 | 2012-01-25 | Laurus Labs Private Ltd | Process for the preparation of tenofovir |
US9243025B2 (en) | 2011-03-31 | 2016-01-26 | Idenix Pharmaceuticals, Llc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2012154698A2 (en) * | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Mckenna Charles E | Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs |
PT3199537T (pt) | 2011-05-19 | 2019-01-17 | Gilead Sciences Inc | Processos e intermediários para preparar agentes anti-hiv |
AU2014271320B2 (en) * | 2011-08-16 | 2017-02-23 | Gilead Sciences, Inc. | Tenofovir alafenamide hemifumarate |
UY34262A (es) * | 2011-08-16 | 2013-04-05 | Gilead Sciences Inc | Hemifumarato de tenofovir alafenamida, sus composiciones, método de preparación, métodos para tratar infecciones virales y su uso para preparar medi camentos |
KR101991298B1 (ko) | 2011-09-16 | 2019-06-21 | 길리애드 파마셋 엘엘씨 | Hcv 치료 방법 |
CN107266498B (zh) * | 2011-10-07 | 2023-10-03 | 吉利德科学公司 | 制备抗病毒核苷酸类似物的方法 |
AU2016228317B2 (en) * | 2011-10-07 | 2018-07-19 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs |
AU2014215976B2 (en) * | 2011-10-07 | 2016-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
EP2794624B1 (en) | 2011-12-22 | 2019-05-15 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
EA026138B1 (ru) | 2012-02-03 | 2017-03-31 | Джилид Сайэнс, Инк. | Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций |
WO2013115916A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy comprising gs-7340 and cobicistat for use in the treatment of viral infections |
CN107312039B (zh) | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
GB201215696D0 (en) * | 2012-09-03 | 2012-10-17 | Ithemba Pharmaceuticals Pty Ltd | A process for the preparation of (R)-9-[2-(Phosphonometh-Oxy)propyl]adenine (PMPA) |
WO2014068265A1 (en) * | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
CN102899327B (zh) * | 2012-11-06 | 2014-06-11 | 清华大学深圳研究生院 | 一种抗病毒的小核酸及其温度敏感型凝胶制剂与应用 |
KR20150082613A (ko) * | 2012-11-16 | 2015-07-15 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 인간 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타의 퓨린 억제제 |
CN103848869B (zh) * | 2012-12-04 | 2016-12-21 | 上海医药工业研究院 | 制备替诺福韦的方法 |
CN103848868B (zh) * | 2012-12-04 | 2017-04-12 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 制备替诺福韦的方法 |
WO2014120981A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
CN104072539B (zh) * | 2013-03-25 | 2017-03-29 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 替诺福韦双(4‑乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制备方法和其应用 |
CN104181221B (zh) * | 2013-05-21 | 2017-02-01 | 成都先导药物开发有限公司 | 一种药物靶标捕获方法 |
US9676803B2 (en) | 2013-06-07 | 2017-06-13 | Cipla Limited | Efficient process for separation of diastereomers of 9-[(R)-2-[[(R,S)-[[(S)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl]methoxy]propyl]adenine |
PL3038601T3 (pl) | 2013-08-27 | 2020-08-24 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych |
WO2015040640A2 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof |
EP2860185A1 (en) | 2013-10-09 | 2015-04-15 | Zentiva, k.s. | An improved process for the preparation of Tenofovir disoproxil and pharmaceutically acceptable salts thereof |
WO2015079455A2 (en) * | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Laurus Labs Private Limited | A recycling process for preparing tenofovir alafenamide diastereomers |
ES2842123T3 (es) | 2014-01-14 | 2021-07-12 | Mylan Laboratories Ltd | Purificación de tenofovir alafenamida y sus intermedios |
TWI660965B (zh) | 2014-01-15 | 2019-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 泰諾福韋之固體形式 |
CN104804042B (zh) * | 2014-01-24 | 2018-01-19 | 齐鲁制药有限公司 | 核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途 |
US9463194B2 (en) | 2014-02-05 | 2016-10-11 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating patients co-infected with HIV and tuberculosis |
AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
WO2015127848A1 (zh) * | 2014-02-27 | 2015-09-03 | 四川海思科制药有限公司 | 一种取代的氨基磷酸酯类衍生物、其制备方法及其应用 |
CN105001262B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-09-01 | 四川海思科制药有限公司 | 芳基取代的磷酰胺类衍生物及其在医学上的应用 |
CN105531281B (zh) * | 2014-04-21 | 2017-12-15 | 四川海思科制药有限公司 | 一种核苷类似物及其中间体的制备方法 |
CN105085571A (zh) * | 2014-05-20 | 2015-11-25 | 四川海思科制药有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途 |
WO2015197006A1 (zh) * | 2014-06-25 | 2015-12-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用 |
WO2016003812A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
WO2016052930A1 (ko) * | 2014-09-30 | 2016-04-07 | 한미정밀화학주식회사 | 고순도의 (r)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법 |
KR101703258B1 (ko) | 2014-12-30 | 2017-02-06 | 한미정밀화학주식회사 | 고순도의 (r)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법 |
KR101703257B1 (ko) | 2014-09-30 | 2017-02-06 | 한미정밀화학주식회사 | 고순도의 (r)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법 |
EP3203995A4 (en) | 2014-10-09 | 2019-05-15 | Board of Regents of the University of Nebraska | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS |
TWI767201B (zh) | 2014-10-29 | 2022-06-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 絲狀病毒科病毒感染之治療 |
CN105646584B (zh) * | 2014-11-12 | 2018-09-28 | 四川海思科制药有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型及其制备方法和用途 |
CN104558036A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-29 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法 |
WO2016108205A1 (en) | 2015-01-03 | 2016-07-07 | Mylan Laboratories Limited | Processes for the preparation of amorphous tenofovir alafenamide hemifumarate and a premix thereof |
US20180148774A1 (en) * | 2015-05-16 | 2018-05-31 | Godx, Inc | Point of need testing device and methods of use thereof |
CN106188139B (zh) | 2015-05-29 | 2020-02-18 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 替诺福韦单苄酯磷酸酰胺前药、其制备方法及应用 |
CZ2015384A3 (cs) | 2015-06-05 | 2016-12-14 | Zentiva, K.S. | Pevné formy Tenofovir alafenamidu |
CA2987085A1 (en) * | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Gilead Sciences, Inc. | Co-crystals, salts and solid forms of tenofovir alafenamide |
EP4233846A3 (en) | 2015-06-30 | 2023-10-04 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations |
KR102163611B1 (ko) | 2015-08-10 | 2020-10-08 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항바이러스 베타-아미노산 에스테르 포스포디아미드 화합물 |
TWI616452B (zh) * | 2015-08-26 | 2018-03-01 | Preparation method of nucleoside analog and intermediate thereof | |
TWI620754B (zh) * | 2015-08-26 | 2018-04-11 | Method for preparing amino phosphate derivative and preparation method thereof | |
TWI616453B (zh) * | 2015-08-27 | 2018-03-01 | Substituted amino acid thioester compounds, compositions and uses thereof | |
WO2017037608A1 (en) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of tenofovir alafenamide and salts thereof, processes for its preparation and pharmaceutical compositions thereof |
MA42819A (fr) | 2015-09-16 | 2018-07-25 | Gilead Sciences Inc | Procédés pour le traitement d'infections virales à arenaviridae et coronaviridae |
MX2018005729A (es) | 2015-11-09 | 2018-08-09 | Gilead Sciences Inc | Composiciones terapeuticas para tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana. |
CN106800573B (zh) * | 2015-11-25 | 2020-03-10 | 四川海思科制药有限公司 | 一种核苷酸膦酸酯一水合物及其制备方法和在医药上的应用 |
EP3386512B1 (en) | 2015-12-10 | 2023-11-22 | Merck Sharp & Dohme LLC | Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir |
CN106866737B (zh) * | 2015-12-11 | 2020-11-20 | 南京圣和药物研发有限公司 | 膦酸衍生物及其应用 |
WO2017106069A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral oxime phosphoramide compounds |
WO2017118928A1 (en) | 2016-01-06 | 2017-07-13 | Lupin Limited | Process for the separation of diastereomers of tenofovir alafenamide |
PT3411378T (pt) | 2016-02-02 | 2020-07-28 | Sandoz Ag | Formas cristalinas de monofumarato de tenofovir alafenamida |
CN107709288A (zh) * | 2016-02-03 | 2018-02-16 | 四川海思科制药有限公司 | 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途 |
WO2017148290A1 (zh) * | 2016-03-01 | 2017-09-08 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的腺嘌呤化合物及其药物组合物 |
CN107179355B (zh) * | 2016-03-11 | 2021-08-10 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种分离检测替诺福韦艾拉酚胺及其有关物质的方法 |
CZ2016156A3 (cs) | 2016-03-17 | 2017-09-27 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy diastereomerně čistého Tenofoviru Alafenamidu nebo jeho solí |
CN107226826A (zh) * | 2016-03-25 | 2017-10-03 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐化合物及其药物组合物 |
WO2017211325A1 (zh) * | 2016-06-05 | 2017-12-14 | 上海诚妙医药科技有限公司 | 富马酸替诺福韦艾拉酚胺盐的新晶型、制备方法及其用途 |
CN107698621A (zh) * | 2016-06-20 | 2018-02-16 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药及其在医药上的应用 |
WO2017221189A1 (en) * | 2016-06-22 | 2017-12-28 | Laurus Labs Limited | An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof |
MA50673A (fr) | 2016-08-19 | 2020-08-05 | Gilead Sciences Inc | Composés thérapeutiques utiles pour le traitement prophylactique ou thérapeutique d'une infection par le virus vih |
CN106317116A (zh) * | 2016-08-19 | 2017-01-11 | 张红利 | 磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物 |
US10449208B2 (en) | 2016-08-25 | 2019-10-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral prodrugs of tenofovir |
CN106380484A (zh) * | 2016-08-29 | 2017-02-08 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的新晶型及其制备方法 |
WO2018042331A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Combinations and uses and treatments thereof |
WO2018051250A1 (en) | 2016-09-14 | 2018-03-22 | Viiv Healthcare Company | Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc |
US10736908B2 (en) | 2016-10-26 | 2020-08-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral aryl-amide phosphodiamide compounds |
CN106565785B (zh) * | 2016-11-09 | 2019-11-12 | 周雨恬 | 一种具有抗hbv/hiv活性的核苷氨基磷酸酯类化合物及其盐和用途 |
CN108129514A (zh) * | 2016-12-01 | 2018-06-08 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 磷酸/膦酸衍生物的单一异构体及其医药用途 |
JP2020504734A (ja) * | 2016-12-22 | 2020-02-13 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗ウイルス性ベンジル−アミンホスホジアミド化合物 |
MX2019007585A (es) | 2016-12-22 | 2019-09-09 | Merck Sharp & Dohme | Profarmacos de ester alifatico antiviricos de tenofovir. |
WO2018115046A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Sandoz Ag | Crystalline solid forms of tenofovir alafenamide |
TW202402300A (zh) | 2017-01-31 | 2024-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
WO2018153977A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Hexal Ag | Stable composition of tenofovir alafenamide |
RU2647576C1 (ru) * | 2017-02-28 | 2018-03-16 | Васильевич Иващенко Александр | Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения |
RU2659388C1 (ru) | 2017-02-28 | 2018-07-02 | Васильевич Иващенко Александр | Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение |
CN106866739B (zh) * | 2017-03-10 | 2018-11-02 | 华东师范大学 | 一种(r)-1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)2-苯酯的制备方法 |
TW201836615A (zh) | 2017-03-14 | 2018-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 治療貓冠狀病毒感染之方法 |
US11191763B2 (en) | 2017-03-20 | 2021-12-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | HIV post-exposure prophylaxis |
CN108794530A (zh) * | 2017-04-26 | 2018-11-13 | 上海医药工业研究院 | 一种替诺福韦丙酚酰胺盐晶型及其制备方法和用途 |
AU2018262501B2 (en) | 2017-05-01 | 2020-12-10 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of (S) 2 ethylbutyl 2 (((S) (((2R,3S,4R,5R) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate |
KR102379965B1 (ko) * | 2017-05-19 | 2022-03-29 | 주식회사 종근당 | 테노포비르의 효율적인 제조방법 |
CN107266499B (zh) * | 2017-06-05 | 2019-07-02 | 珠海优润医药科技有限公司 | 一种抗病毒化合物及其制备方法 |
WO2019003251A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Cipla Limited | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
US10675296B2 (en) | 2017-07-11 | 2020-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections |
WO2019021319A1 (en) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Cipla Limited | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
ES2969496T3 (es) | 2017-08-01 | 2024-05-20 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2- il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales |
AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
CN107655987B (zh) * | 2017-09-08 | 2020-11-03 | 厦门蔚扬药业有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的hplc检测方法 |
CN107522743A (zh) * | 2017-09-30 | 2017-12-29 | 深圳科兴生物工程有限公司 | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法 |
US20190151307A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-23 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis |
CN109942633B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-08-31 | 上海新礼泰药业有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法 |
CN109942632B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-08-31 | 上海博志研新药物研究有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法 |
WO2019130354A1 (en) | 2017-12-30 | 2019-07-04 | Cipla Limited | Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1- (isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
JP2021509907A (ja) | 2018-01-09 | 2021-04-08 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アセタール化合物およびその治療的使用 |
EP4335496A2 (en) * | 2018-01-10 | 2024-03-13 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds |
CA3126348A1 (en) * | 2018-01-12 | 2020-07-18 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Antiviral prodrugs and formulations thereof |
EP3752495B1 (en) | 2018-02-15 | 2023-07-19 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection |
AR114631A1 (es) | 2018-02-16 | 2020-09-30 | Gilead Sciences Inc | Métodos e intermedios para preparar compuestos de piridina |
CN108101943B (zh) * | 2018-02-28 | 2020-11-24 | 顾世海 | 一种替诺福韦前药或可药用盐及其在医药上的应用 |
CA3132832A1 (en) | 2018-04-09 | 2019-10-17 | Howard E. Gendelman | Antiviral prodrugs and formulations thereof |
CN112423750A (zh) | 2018-07-16 | 2021-02-26 | 吉利德科学公司 | 用于治疗hiv的衣壳抑制剂 |
US11826375B2 (en) | 2018-07-19 | 2023-11-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | Phosphinic amide prodrugs of tenofovir |
JP7313438B2 (ja) | 2018-09-19 | 2023-07-24 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivの予防のためのインテグラーゼ阻害剤 |
WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
AU2020318808A1 (en) | 2019-07-19 | 2022-02-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | HIV pre-exposure prophylaxis |
US20220296619A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-09-22 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
US20220298185A1 (en) * | 2019-08-22 | 2022-09-22 | Emory University | Nucleoside Prodrugs and Uses Related Thereto |
US20220372171A1 (en) * | 2019-09-20 | 2022-11-24 | Abbott Rapid Diagnostics International Unlimited Company | Antibody directed against tenofovir and derivatives thereof |
CN114727999A (zh) | 2019-11-26 | 2022-07-08 | 吉利德科学公司 | 用于预防hiv的衣壳抑制剂 |
TWI789695B (zh) | 2020-01-27 | 2023-01-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 治療sars cov-2感染之方法 |
WO2021165995A1 (en) | 2020-02-20 | 2021-08-26 | Cipla Limited | Novel salts and/or co-crystals of tenofovir alafenamide |
TWI785528B (zh) | 2020-03-12 | 2022-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 1’-氰基核苷之製備方法 |
CN115605493A (zh) | 2020-03-20 | 2023-01-13 | 吉利德科学公司(Us) | 4′-c-取代的-2-卤代-2′-脱氧腺苷核苷的前药及其制备和使用方法 |
WO2021202669A2 (en) | 2020-04-01 | 2021-10-07 | Reyoung Corporation | Nucleoside and nucleotide conjugate compounds and uses thereof |
EP4132651A1 (en) | 2020-04-06 | 2023-02-15 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs |
KR20210125298A (ko) | 2020-04-08 | 2021-10-18 | 주식회사 파마코스텍 | 테노포비어 알라펜아미드 헤미타르트레이트의 신규한 제조방법 |
CN115605492A (zh) | 2020-04-21 | 2023-01-13 | 配体制药股份有限公司(Us) | 核苷酸前药化合物 |
EP4157272A1 (en) | 2020-05-29 | 2023-04-05 | Gilead Sciences, Inc. | Remdesivir treatment methods |
BR112022026321A2 (pt) | 2020-06-24 | 2023-01-17 | Gilead Sciences Inc | Análogos de 1'-ciano nucleosídeo e usos dos mesmos |
JP2023533915A (ja) | 2020-06-25 | 2023-08-07 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivの治療のためのカプシド阻害剤 |
CN113970612B (zh) * | 2020-07-22 | 2023-08-01 | 北京四环制药有限公司 | 一种高效液相色谱法测定丙酚替诺福韦有关物质的方法 |
US11926645B2 (en) | 2020-08-27 | 2024-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
CN112336695B (zh) * | 2020-09-28 | 2023-01-03 | 华北制药华坤河北生物技术有限公司 | 一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法和有关物质的检测方法 |
AU2021377614A1 (en) | 2020-11-11 | 2023-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES |
US11667656B2 (en) | 2021-01-27 | 2023-06-06 | Apotex Inc. | Crystalline forms of Tenofovir alafenamide |
CN113214322B (zh) * | 2021-04-30 | 2022-10-25 | 山东立新制药有限公司 | 替诺福韦绿色环保的制备方法 |
WO2022251594A1 (en) * | 2021-05-27 | 2022-12-01 | Antios Therapeutics, Inc. | Pharmacokinetics and dose-related improvments in subjects treated with phosphoramidate clevudine prodrugs |
TW202342448A (zh) | 2021-12-03 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於hiv病毒感染之治療性化合物 |
US11787825B2 (en) | 2021-12-03 | 2023-10-17 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for HIV virus infection |
CA3238270A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Gediminas J. Brizgys | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
CN114369120A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-04-19 | 石家庄龙泽制药股份有限公司 | 一种丙酚替诺福韦关键中间体的制备方法 |
TW202400185A (zh) | 2022-03-02 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療病毒感染的化合物及方法 |
TW202400172A (zh) | 2022-04-06 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
TW202402280A (zh) | 2022-07-01 | 2024-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 可用於hiv病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物 |
WO2024044477A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Gilead Sciences, Inc. | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies |
WO2024076915A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5663159A (en) * | 1990-09-14 | 1997-09-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Prodrugs of phosphonates |
WO1998004569A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS233665B1 (en) | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
CS263951B1 (en) | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
CS263952B1 (en) | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
CS264222B1 (en) | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
US5650510A (en) | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
US5057301A (en) | 1988-04-06 | 1991-10-15 | Neorx Corporation | Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents |
US5053215A (en) * | 1988-05-26 | 1991-10-01 | University Of Florida | NMR-assayable ligand-labelled trifluorothymidine containing composition and method for diagnosis of HSV infection |
US5744600A (en) | 1988-11-14 | 1998-04-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides |
US5688778A (en) | 1989-05-15 | 1997-11-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Nucleoside analogs |
JP2648516B2 (ja) | 1989-07-27 | 1997-09-03 | ダイセル化学工業株式会社 | 立体異性体の分離法 |
US5624898A (en) * | 1989-12-05 | 1997-04-29 | Ramsey Foundation | Method for administering neurologic agents to the brain |
JP2925753B2 (ja) | 1990-02-23 | 1999-07-28 | ダイセル化学工業株式会社 | 光学異性体の分離方法 |
US5302585A (en) | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
PT97407B (pt) * | 1990-04-20 | 1998-08-31 | Rega Stichting | Processo para a preparacao de (r)-9-{2-(fosfono-metoxi)-propil}-guanina |
SK280313B6 (sk) | 1990-04-24 | 1999-11-08 | �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R | N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov |
US5627165A (en) * | 1990-06-13 | 1997-05-06 | Drug Innovation & Design, Inc. | Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same |
US5177064A (en) | 1990-07-13 | 1993-01-05 | University Of Florida | Targeted drug delivery via phosphonate derivatives |
CS387190A3 (en) | 1990-08-06 | 1992-03-18 | Ustav Organicke Chemie A Bioch | (2r)-2-/di(2-propyl)phosphonylmethoxy/-3-p-toluenesulfonyloxy -1- trimethylacetoxypropane and process for preparing thereof |
WO1992002511A1 (en) | 1990-08-10 | 1992-02-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel process for the preparation of nucleotides |
US5827819A (en) * | 1990-11-01 | 1998-10-27 | Oregon Health Sciences University | Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting |
US5208221A (en) * | 1990-11-29 | 1993-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives |
CZ284678B6 (cs) | 1991-05-20 | 1999-01-13 | Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr | Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití |
JP3010816B2 (ja) | 1991-08-22 | 2000-02-21 | ダイセル化学工業株式会社 | 光学分割における光学異性体と溶媒との回収方法、溶媒の循環使用方法、および光学異性体の再利用方法 |
US5498752A (en) | 1991-08-22 | 1996-03-12 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Process for recovering optical isomers and solvent, process for using solvent by circulation and process for reusing optical isomers in optical resolution |
CZ287745B6 (cs) | 1991-10-11 | 2001-01-17 | Ústav organické chemie a biochemie AV ČR | Acyklické fosfonomethoxyalkylsubstituované alkenylové a alkinylové deriváty purinu a pyrimidinu |
US6057305A (en) | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
IL106998A0 (en) * | 1992-09-17 | 1993-12-28 | Univ Florida | Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism |
US6413949B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-07-02 | D-Pharm, Ltd. | Prodrugs with enhanced penetration into cells |
AU691527B2 (en) | 1993-09-17 | 1998-05-21 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
US5656745A (en) * | 1993-09-17 | 1997-08-12 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
US5798340A (en) * | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
JPH09506333A (ja) * | 1993-09-17 | 1997-06-24 | ギリアード サイエンシーズ,インコーポレイテッド | 治療化合物の投薬方法 |
GB9505025D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
US5977061A (en) | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
DK0828749T3 (da) * | 1995-05-26 | 2003-10-27 | Genta Inc | Fremgangsmåder til syntese af organophosphorderivater |
EP0874858A1 (en) | 1995-12-29 | 1998-11-04 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
US5717095A (en) * | 1995-12-29 | 1998-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
US5874577A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Medichem Research, Inc. | Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof |
US5922695A (en) * | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
US5739314A (en) | 1997-04-25 | 1998-04-14 | Hybridon, Inc. | Method for synthesizing 2'-O-substituted pyrimidine nucleosides |
WO1999005150A1 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
ES2229030T3 (es) | 1997-07-25 | 2005-04-16 | Gilead Sciences, Inc. | Procedimiento de preparacion de 9-(2-(dietilfosfonometoxi)etil)-adenina. |
US5935946A (en) | 1997-07-25 | 1999-08-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
EP1037649B1 (en) * | 1997-12-17 | 2009-09-30 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
AU753155B2 (en) | 1998-01-23 | 2002-10-10 | Kiadis Pharma Intellectual Property B.V. | Enzyme catalyzed therapeutic agents |
US6169078B1 (en) * | 1998-05-12 | 2001-01-02 | University Of Florida | Materials and methods for the intracellular delivery of substances |
CA2328457A1 (en) * | 1998-06-20 | 1999-12-29 | Washington University | Membrane-permeant peptide complexes for medical imaging, diagnostics, and pharmaceutical therapy |
US6169879B1 (en) * | 1998-09-16 | 2001-01-02 | Webtv Networks, Inc. | System and method of interconnecting and using components of home entertainment system |
GB9821058D0 (en) † | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Univ Cardiff | Chemical compound |
TWI230618B (en) | 1998-12-15 | 2005-04-11 | Gilead Sciences Inc | Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same |
PT1150988E (pt) † | 1999-02-12 | 2003-10-31 | Glaxo Group Ltd | Esteres fosforamidato e mono-, di- e tri-fosfato de (1r,cis)-4- (6-amino-9h-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol como agentes antivirais |
CA2416757C (en) * | 2000-07-21 | 2011-02-15 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same |
JP4387669B2 (ja) * | 2000-10-13 | 2009-12-16 | ザイジェン エス.アー. | 新規なトランスポーターペプチド配列による生物学的エフェクターの細胞内送達 |
US20020119433A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-08-29 | Callender Thomas J. | Process and system for creating and administering interview or test |
-
2001
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5663159A (en) * | 1990-09-14 | 1997-09-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Prodrugs of phosphonates |
WO1998004569A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
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