CN113214322B - 替诺福韦绿色环保的制备方法 - Google Patents
替诺福韦绿色环保的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113214322B CN113214322B CN202110480776.8A CN202110480776A CN113214322B CN 113214322 B CN113214322 B CN 113214322B CN 202110480776 A CN202110480776 A CN 202110480776A CN 113214322 B CN113214322 B CN 113214322B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- stirring
- reaction kettle
- temperature
- tenofovir
- cooling
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title claims abstract description 85
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 114
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 53
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 39
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910017493 Nd 2 O 3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims abstract description 17
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims abstract description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- GJBGHEYZIUOSDV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylmethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)COP(O)(O)=O GJBGHEYZIUOSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 42
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- -1 phosphono methoxyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- ZRGHYSBYGWGKOY-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-methylphenyl)sulfonylmethyl phosphate Chemical group CCOP(=O)(OCC)OCS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZRGHYSBYGWGKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WWUHWKMWXCMVFU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OP(OCS(C)(=O)=O)(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)(C)OP(OCS(C)(=O)=O)(OC(C)(C)C)=O WWUHWKMWXCMVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 7
- GCOFRXOOFANVPB-SNVBAGLBSA-N 9-[(2r)-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCC)OCC)C=NC2=C1N GCOFRXOOFANVPB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KTGLOXRLNKTESM-GFCCVEGCSA-N C[C@H](CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)OCP(OC(C)(C)C)(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@H](CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)OCP(OC(C)(C)C)(OC(C)(C)C)=O KTGLOXRLNKTESM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- ORPJQHHQRCLVIC-UHFFFAOYSA-N magnesium;propan-2-olate Chemical compound CC(C)O[Mg]OC(C)C ORPJQHHQRCLVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 4
- ITAMCOCNZJPJDF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yloxymethyl-phenoxyphosphinic acid Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC(C)OCP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 ITAMCOCNZJPJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)=CC(=O)C2=C1 KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 238000005238 degreasing Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 2
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYHPFNLBMMEMQU-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;propane Chemical compound CCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O YYHPFNLBMMEMQU-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGYRAUKFGUXNU-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1)=CC=C1S(COOP(O)=O)(=O)=O Chemical compound CC(C=C1)=CC=C1S(COOP(O)=O)(=O)=O ZDGYRAUKFGUXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RORDOVSGYUPVTR-UHFFFAOYSA-N COOP(OS(C)(=O)=O)=O Chemical compound COOP(OS(C)(=O)=O)=O RORDOVSGYUPVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229910021193 La 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006404 SnO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCCl JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000003837 high-temperature calcination Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
- B01J27/02—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
- B01J27/053—Sulfates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
本发明涉及一种替诺福韦绿色环保的制备方法,属于替诺福韦制备技术领域。本发明包括以下步骤:(1)加入溶剂和R‑羟丙基腺嘌呤;分次加入偶联催化剂,升温,滴加对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯,保温搅拌;(2)降温,调节pH;升温,减压浓缩;(3)降温,加入丙酮;降温搅拌,过滤,减压浓缩;(4)加入SO4 2‑/ZrO2‑Nd2O3型固体酸,搅拌,升温,加入去离子水;(5)搅拌反应;过滤;(6)搅拌脱色,过滤,(7)调节pH,降温搅拌;(8)离心至干,取出滤饼,得到替诺福韦湿品;减压干燥,制得成品。本发明设计科学合理,反应条件温和,易操作,产品收率和纯度明显提高,适合绿色环保工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种替诺福韦绿色环保的制备方法,属于替诺福韦制备技术领域。
背景技术
替诺福韦,也称为(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA),是由下式I的结构来表示:
病毒性肝炎和艾滋病等由病毒感染所致的疾病是威胁人类健康的重大疾病,虽然抗病毒药物的研究已经取得重要的进步,发现了一些临床有效地抗病毒的药物,如于干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等用于***,齐多夫定、司他夫定、奈韦拉平、茚地那韦等用于治疗艾滋病的药物,但是这些药物具有不少的副作用,而且长期使用,病毒会变异产生抗体,因此药学界推出新的抗病毒药物,其中以式Ⅴ富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和式Ⅵ富马酸丙酚替诺福韦(TAF)最为突出。
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)是核苷酸类逆转录酶抑制剂,2001年10月,美国食品药品管理局(FDA)批准替诺福韦用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染,2008年8月又获准用于治疗慢性乙型肝炎。2014年6月17日,富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)正式在中国上市,用于成人及12岁以上的青少年慢性乙型肝炎(CHB)的治疗,TDF是国内最常使用的乙肝抗病毒药物之一。
富马酸丙酚替诺福韦(TAF)在2016年获得美国FDA批准,用于慢性乙型肝炎患者的治疗。紧接着日本、欧盟和老挝、印度迅速批准上市,用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒(HBV)感染患者,2018年富马酸丙酚替诺福韦(TAF)经国家药监局快速审批后正式在中国上市,TAF是作为TDF的升级版,为国外乙肝初始治疗首推药物,它的抗病毒效果非常强,而且具有8年零耐药的数据,可以说是乙肝治疗“高效、低耐药”的理想药物,相比之下 TAF克服了部分TDF的缺点,且TAFIII期研究的96周疗效和安全性结果则显示,TAF在保持较高病毒抑制率的情况下,没有发现耐药。
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)目前工业化的主要路线,都是以替诺福韦(PMPA)为原料制备得到。
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)以替诺福韦(PMPA)为原料,在三乙胺和四丁基溴化铵的作用下,与氯甲基碳酸异丙酯膦酯化,富马酸成盐制得。路线如下:(参考US5935946)
富马酸丙酚替诺福韦(TAF)目前工业化的两条主要路线,也从PMPA出发,一种先与苯酚在DCC、NMP的作用下缩合反应生成替诺福韦单苯酯,另外一种是PMPA与亚磷酸三苯酯酯,在DMAP的作用下交换反应生成替诺福韦单苯酯,然后替诺福韦单苯酯与氯化亚砜作用,发生磷酰氯化反应,再与L-丙氨酸乙酯盐酸盐反应生成丙酚替诺福韦。路线如下: (参考CN1443189A、CN103842366A)
替诺福韦(PMPA)合成路线为以R-羟丙基腺嘌呤(HPA)为起始物料,在有机碱的作用下与甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯或甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁醇酯反应制得(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤,(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤再强酸条件下 (如:盐酸、氢溴酸、硫酸、三甲基卤代硅烷等等)经过水解制得。
路线一如下:(参考CN111205326、CN110655535、CN110452269、CN108409789、CN104230987、CN108003193)
路线二如下:(参考org.process.res.dev 24(8)1420-1427 2020)
(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤使用传统的强酸水解脱脂基,这些强酸为:盐酸、氢溴酸、硫酸、三甲基卤代硅烷等等,因其本质上的高度腐蚀性,所以对设备腐蚀性大,尤其在高温条件下反应有大量盐酸气或氢溴酸气体溢出,对生产环境会产生不友好作用;由于使用量较大,在生产上会产生大量强酸性高盐废水,需要通过碱中和、除盐后才能排放,从而导致了制造成本的增加,以及限制了生产规模。
发明内容
本发明要解决的技术问题是:克服现有技术中的不足,提供一种替诺福韦绿色环保的制备方法,其设计科学合理,反应条件温和,易操作,避免了生产过程产生大量高盐废水,减少环保处理成本,产品收率和纯度明显提高,适合绿色环保工业化生产。
本发明所述的替诺福韦绿色环保的制备方法,包括以下步骤:
(1)向反应釜加入溶剂和R-羟丙基腺嘌呤,搅拌;分三次加入偶联催化剂异丙醇镁,内温升至70~75℃,向反应釜内滴加对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯,滴加完毕,控制温度 70~75℃保温搅拌6~7小时;
(2)反应结束,内温降至20~30℃,向反应釜滴加盐酸,调节pH至6.5~7.5;内温升至70~80℃,减压浓缩溶剂至无液体流出;
(3)浓缩完毕后,内温降至30℃,缓慢加入丙酮,搅拌溶解;内温降至5-10℃,搅拌1小时,过滤,滤去不溶物,收集滤液,将滤液加入反应釜中,控制内温度30~40℃,减压浓缩至无液体流出,得到(R)-9-[2-(二烷基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA-diester);
(4)加入SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸,搅拌将反应釜夹套中油浴温度升温,在1小时内向反应釜内缓慢加入去离子水;
(5)加料完毕,保持反应釜夹套中油浴温度,搅拌反应;趁热过滤,滤除SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸,滤饼用80℃热去离子水20L分10次洗涤,收集滤液;
(6)将滤液趁热转移至反应釜中,保持釜内温度60-70℃,搅拌下加入活性碳,搅拌脱色1小时,趁热过滤,滤除活性碳,收集滤液;
(7)将滤液趁热转移至反应釜中,保持釜内温度60-70℃,搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液,调节pH至2.0~3.0,滴加完毕,将反应釜内温度缓慢降至0~5℃,搅拌1~2小时;
(8)将反应釜中料液离心至干,滤饼用水洗涤,离心至干后取出滤饼,得到替诺福韦湿品,控制温度70~75℃,减压干燥20h,制得所述的白色粉末状替诺福韦。
优选的,对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯为对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯或甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。
优选的,步骤(4)中,所用去离子水与PMPA-diester的质量比为0.5-2,进一步优选为 1.0。
优选的,SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸与PMPA-diester的质量比为0.1-0.5,进一步优选为 0.2。
所述的PMPA-diester指(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA-二乙酯)或 (R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤PMPA-二叔丁醇酯,两者的结构式分别如下:
优选的,PMPA-二乙酯水解油浴温度为100℃-200℃,进一步优选为110-115℃。
优选的,PMPA-二叔丁醇酯水解油浴温度为60℃-100℃,进一步优选为70-75℃。
优选的,PMPA-二乙酯水解脱脂时间为10-20小时,进一步优选为12小时。
优选的,PMPA-二叔丁醇酯水解脱脂时间为5-10小时,进一步优选为8小时。
SO4 2-/MxOy型固体超强酸是一类具有制备方便、易分离再生和重复利用、环境友好等优点的新型催化剂,因其在有机酸催化反应中的广泛应用而一直为研究热点。SO4 2-/MxOy型固体超强酸有许多传统催化剂所不具备的优良性能,是一类应用前景广阔的新型绿色催化材料。
掺杂稀土Nd元素的改性固体超强酸SO4 2-/ZrO2-Nd2O3提供了更大的比表面积,有助于稳定氧化物表面的SO4 2-,能有效改变催化剂表面的酸中心强度,从而使其催化性能提高。此外,通过在固体超强酸SO4 2-/ZrO2中引入稀土元素Nd,改变了固体超强酸表面原子的化学状态,提高了固体超强酸表面元素正极化程度和吸电子能力,有助于改善催化剂的催化活性和使用寿命。
虽然固体酸种类较多,型号众多,但催化效果和用途各异。市售的固体酸型号也挺多,如:SO4 2-/Fe2O3;SO4 2-/TiO2;SO4 2-/TiO2-SnO2;SO4 2-/TiO2-La2O3;MoO3/TiO2等等,本发明通过大量实验筛选发现SO4 2-/ZrO2-Nd2O3对(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤水解脱脂基催化效果最好。
本发明使用该固体酸替代盐酸、氢溴酸、硫酸、三甲基卤代硅烷等等传统的强酸,完成 (R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤水解脱脂基制备替诺福韦(PMPA),避免生产过程中设备腐蚀性大、生产环境不友好等不利于工业化生产的弊端;避免了生产过程产生大量高盐废水,减少环保处理成本,使替诺福韦 (PMPA)绿色环保工艺生产可以实现。
与现有技术相比,本发明达到以下有益效果:
本发明制备工艺反应条件温和,易操作,避免了生产过程产生大量高盐废水,减少环保处理成本,产品收率和质量明显提高,摩尔收率达到70-75%,替诺福韦(PMPA)HPLC纯度大于99.5%,适合绿色环保工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例中所有原料均为市售。
制备固体超强酸SO4 2-/ZrO2-Nd2O3(参照《掺杂稀土固体酸的制备及催化性能》四川师范大学硕士论文,杜强,2013中公开的方法):
称量150g的皮胶原纤维加入10L三口烧瓶中,再称量50g氯化钠,移取4L蒸馏水搅拌 2h,用硫酸和甲酸的混合液(10:1)将pH调至1.9±0.1,然后将其置于恒温水浴锅中在室温下搅拌2小时,加入300g的Zr(SO4)2,作为锆源,用酸溶解15g的Nd2O3作为掺杂物,再加入3L的蒸馏水,继续搅拌反应4h,然后将饱和的NaHCO3溶液缓慢将pH调至4.1±0.1,升温至45℃,继续恒温搅拌12h。待反应结束后采用布氏漏斗进行抽滤,用蒸馏水洗涤反应物多次后至无氯离子检出,然后将滤饼置于无水乙醇浸泡2小时再进行抽滤,滤饼常温下晾干,将晾干的滤饼放入马弗炉中进行程序升温煅烧,以10℃/min的升温速率将温度升至 500℃,煅烧4h后冷却得ZrO2-Nd2O3。将高温煅烧所得ZrO2-Nd2O3浸渍在2mol/L硫酸溶液中24h。抽滤后将固体物装入瓷盘放入105℃烘箱中烘干,烘干后再将装有固体物瓷盘转入马弗炉中,在300℃下恒温煅烧4h,制备出纤维状的SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸253g。
实施例1
SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸水解(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤,制备替诺福韦(PMPA):
向50L反应釜加入20LDMF和7kgR-羟丙基腺嘌呤,搅拌10分钟。分三次加入4kg异丙醇镁。内温升至72±2℃。控制反应温度72±2℃,向反应釜内滴加15kg对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯。滴加完毕,控制温度72±2℃保温搅拌6小时。
反应结束,内温降至25±5℃。控制反应釜温度25±5℃,向反应釜滴加盐酸,调节pH 至6.5。内温升至75±5℃,减压浓缩DMF至无液体流出。浓缩完毕后,内温降至30℃,缓慢加入30L丙酮,搅拌溶解。内温至8±2℃搅拌1小时,过滤,滤去不溶物,收集滤液,将滤液加入50L反应釜中,控制内温度35±5℃,减压浓缩至无液体流出。加入SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸2.4kg,搅拌将50L反应釜夹套中油浴温度升至112±2℃,在1小时内向反应釜内缓慢加入12L去离子水。加料完毕,保持50L反应釜夹套中油浴温度112±2℃搅拌反应12小时。趁热过滤,滤除SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸,滤饼用80℃热去离子水20L分10次洗涤,收集滤液。
将滤液趁热转移至50L反应釜中,保持釜内温度65±5℃,搅拌下加入1kg活性碳,搅拌脱色1小时,趁热过滤,滤除活性碳,收集滤液。将滤液趁热转移至50L反应釜中,保持釜内温度65±5℃,搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液,调节pH至2.01,滴加完毕,将反应釜内温度缓慢降至0℃。搅拌1小时。将反应釜中料液离心至干,滤饼用50L水洗涤,离心至干后取出滤饼,得到替诺福韦湿品,控制温度72±2℃减压干燥20h,制得白色粉末状替诺福韦(PMPA)7.8kg。
摩尔收率74%,HPLC纯度99.6%。
实施例2
套用实施例1回收的SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸,水解(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤,制备替诺福韦(PMPA):
向5L反应釜加入2LDMF和0.7kgR-羟丙基腺嘌呤,搅拌10分钟。分三次加入0.4kg异丙醇镁。内温升至72±2℃。控制反应温度72±2℃,向反应釜内滴加1.5kg对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯。滴加完毕,控制温度72±2℃保温搅拌7小时。
反应结束,内温降至25±5℃。控制反应釜温度25±5℃,向反应釜滴加盐酸,调节pH 至7.5。内温升至75±5℃,减压浓缩DMF至无液体流出。浓缩完毕后,内温降至30℃,缓慢加入3L丙酮,搅拌溶解。内温至5-10℃搅拌1小时,过滤,滤去不溶物,收集滤液,将滤液加入5L反应釜中,控制内温度35±5℃,减压浓缩至无液体流出。加入实施例3回收的室温晾干的SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸0.4kg,搅拌下将5L反应釜夹套中油浴温度升至112± 2℃,在1小时内向反应釜内缓慢加入1.2L去离子水。加料完毕,保持5L反应釜夹套中油浴温度112±2℃搅拌反应12小时。趁热过滤,滤除SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸,滤饼用80℃热去离子水2L分5次洗涤,收集滤液。
将滤液趁热转移至5L反应釜中,保持釜内温度65±5℃,搅拌下加入0.1kg活性碳,搅拌脱色1小时,趁热过滤,滤除活性碳,收集滤液。将滤液趁热转移至5L反应釜中,保持釜内温度65±5℃,搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液,调节pH至3.0,滴加完毕,将反应釜内温度缓慢降至5℃。搅拌1小时。将反应釜中料液离心至干,滤饼用5L水洗涤,离心至干后取出滤饼,得到替诺福韦湿品,控制温度72±2℃减压干燥20h,制得白色粉末状替诺福韦(PMPA)0.73kg。
摩尔收率70%,HPLC纯度99.4%。
实施例3
SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸水解(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤,制备替诺福韦(PMPA):
向50L反应釜加入30LDMA和2.5kgR-羟丙基腺嘌呤,搅拌10分钟。分三次加入7.2kg叔丁醇镁。内温升至92±2℃,搅拌30分钟。控制反应温度92±2℃,氮气保护下向反应釜内滴加6kg甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。滴加完毕,控制温度92±2℃保温搅拌24小时。
反应结束,内温降至25±5℃。控制反应釜温度25±5℃,向反应釜滴加盐酸,调节pH 至7.0。内温升至75±5℃,减压浓缩DMA至无液体流出。浓缩完毕后,内温降至30℃,缓慢加入12L丙酮,搅拌溶解。内温至8±2℃搅拌1小时,过滤,滤去不溶物,收集滤液,将滤液加入50L反应釜中,控制内温度35±5℃,减压浓缩至无液体流出。加入SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸0.8kg,搅拌将50L反应釜夹套中油浴温度升至72±2℃,在1小时内向反应釜内缓慢加入4.5L去离子水。加料完毕,保持50L反应釜夹套中油浴温度72±2℃搅拌反应8小时。趁热过滤,滤除SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸,滤饼用80℃热去离子水7.5L分5次洗涤,收集滤液。
将滤液趁热转移至50L反应釜中,保持釜内温度65±5℃,搅拌下加入0.3kg活性碳,搅拌脱色1小时,趁热过滤,滤除活性碳,收集滤液。将滤液趁热转移至50L反应釜中,保持釜内温度65±5℃,搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液,调节pH至3.0,滴加完毕,将反应釜内温度缓慢降至2℃。搅拌2小时。将反应釜中料液离心至干,滤饼用5L水洗涤,离心至干后取出滤饼,得到替诺福韦湿品,控制温度72±2℃减压干燥20h,制得白色粉末状替诺福韦(PMPA)2.8kg。
摩尔收率75%,HPLC纯度99.6%。
实施例4
套用实施例3回收的SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸水解(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤,制备替诺福韦(PMPA):
向50L反应釜加入30LDMA和2.5kgR-羟丙基腺嘌呤,搅拌10分钟。分三次加入7.2kg叔丁醇镁。内温升至92±2℃,搅拌30分钟。控制反应温度92±2℃,氮气保护下向反应釜内滴加6kg甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。滴加完毕,控制温度92±2℃保温搅拌24小时。
反应结束,内温降至25±5℃。控制反应釜温度25±5℃,向反应釜滴加盐酸,调节pH 至7.2。内温升至75±5℃,减压浓缩DMA至无液体流出。浓缩完毕后,内温降至30℃,缓慢加入12L丙酮,搅拌溶解。内温至8±2℃搅拌1小时,过滤,滤去不溶物,收集滤液,将滤液加入50L反应釜中,控制内温度35±5℃,减压浓缩至无液体流出。加入实施例6回收的室温晾干的SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸约1.1kg,搅拌将50L反应釜夹套中油浴温度升至72 ±2℃,在1小时内向反应釜内缓慢加入4.5L去离子水。加料完毕,保持50L反应釜夹套中油浴温度72±2℃搅拌反应8小时。趁热过滤,滤除SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸,滤饼用80℃热去离子水7.5L分5次洗涤,收集滤液。
将滤液趁热转移至50L反应釜中,保持釜内温度65±5℃,搅拌下加入0.3kg活性碳,搅拌脱色1小时,趁热过滤,滤除活性碳,收集滤液。将滤液趁热转移至50L反应釜中,保持釜内温度65±5℃,搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液,调节pH至2.0,滴加完毕,将反应釜内温度缓慢降至2℃。搅拌2小时。将反应釜中料液离心至干,滤饼用5L水洗涤,离心至干后取出滤饼,得到替诺福韦湿品,控制温度72±2℃减压干燥20h,制得白色粉末状替诺福韦(PMPA)2.8kg。
摩尔收率75%,HPLC纯度99.6%。
对比例1(参考CN111205326、CN110655535、CN110452269、CN108409789、CN104230987、 CN108003193)
盐酸水解(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤,制备替诺福韦(PMPA):
向50L反应釜加入20LDMF和7kgR-羟丙基腺嘌呤,搅拌10分钟。分三次加入4kg异丙醇镁。内温升至72±2℃。控制反应温度72±2℃,向反应釜内滴加15kg对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯。滴加完毕,控制温度72±2℃保温搅拌6小时。
反应结束,内温降至25±5℃。控制反应釜温度25±5℃,向反应釜滴加盐酸,调节pH 至6.5~7.5。内温升至75±5℃,减压浓缩DMF至无液体流出。浓缩完毕后,内温降至65±5℃,缓慢加入40L浓盐酸,搅拌溶解。内温升至95±2℃反应8小时。
反应结束后,缓慢降温至0℃保温搅拌半小时。保温完毕后将釜内料液放入离心机中离心,收集滤液,离心结束后,将收集的滤液加入到50L反应釜中。控制内温度75±5℃,减压浓缩至无液体流出,加入120L水分3次溶解浓缩物,将3次溶解水溶液转入200L反应釜中,加入1kg活性炭,搅拌脱色1小时。过滤,滤去活性炭,收集滤液,将滤液加入200L 反应釜中。向反应釜中滴加氢氧化钠溶液,调节pH至2.0,滴加完毕,将反应釜内温度缓慢降至0℃。搅拌1小时。将反应釜中料液离心至干,滤饼用50L水洗涤,离心至干后取出滤饼,得到替诺福韦湿品,控制温度72±2℃减压干燥20h,制得白色粉末状替诺福韦(PMPA) 6.3kg。
摩尔收率60%,HPLC纯度99.2%。
对比例2(参考org.process.res.dev 24(8)1420-1427 2020)
硫酸水溶液水解(R)-9-[2-(二叔丁基基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤,制备替诺福韦(PMPA):
向50L反应釜加入30LDMA和2.5kgR-羟丙基腺嘌呤,搅拌10分钟。分三次加入7.2kg叔丁醇镁。内温升至92±2℃,搅拌30分钟。控制反应温度92±2℃,氮气保护下向反应釜内滴加6kg甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。滴加完毕,控制温度92±2℃保温搅拌24小时。
反应结束,控制内温至75±5℃,减压浓缩DMA至无液体流出。浓缩完毕后,内温降至 62±2℃,缓慢加入25L 1.5M硫酸水溶液,搅拌溶解。保持内温62±2℃反应4小时。
反应结束后,向反应釜中滴加2L左右浓氨水溶液,调节pH至2.0,滴加完毕,将反应釜内温度缓慢降至04℃。搅拌4小时。将反应釜中料液离心至干,滤饼用10L水洗涤,离心至干后取出滤饼,得到替诺福韦湿品,控制温度70~75℃减压干燥20h,制得白色粉末状替诺福韦(PMPA)2.5kg。
摩尔收率69%,HPLC纯度99.3%。
当然,上述内容仅为本发明的较佳实施例,不能被认为用于限定对本发明的实施例范围。本发明也并不仅限于上述举例,本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的均等变化与改进等,均应归属于本发明的专利涵盖范围内。
Claims (6)
1.一种替诺福韦绿色环保的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)向反应釜中加入溶剂和R-羟丙基腺嘌呤,搅拌;分次加入偶联催化剂,升温,向反应釜内滴加对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯,滴加完毕,保温搅拌;
(2)反应结束,降温,向反应釜滴加盐酸,调节pH;升温,减压浓缩溶剂;
(3)浓缩完毕后,降温,加入丙酮,搅拌溶解;降温搅拌,过滤,将滤液加入反应釜中,减压浓缩,得到(R)-9-[2-(二烷基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤PMPA-diester;
(4)加入SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸,搅拌,将反应釜夹套中油浴升温,向反应釜内加入去离子水;
(5)搅拌反应;趁热过滤,滤除SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸,收集滤液;
(6)将滤液转移至反应釜中,保持釜内温度,搅拌脱色,趁热过滤,收集滤液;
(7)将滤液转移至反应釜中,搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液,调节pH,滴加完毕,降温搅拌;
(8)将反应釜中料液离心至干,取出滤饼,得到替诺福韦湿品;减压干燥,制得所述的白色粉末状替诺福韦;
步骤(2)中,降温至20~30℃;调节pH至6.5~7.5;升温至70~80℃;
步骤(3)中,降温至30℃,加入丙酮,搅拌溶解;降温至5-10℃,过滤;控制温度在30~40℃,减压浓缩;
步骤(4)中,固体酸与PMPA-diester的质量比为0.1-0.5;去离子水与PMPA-diester的质量比为0.5-2;
步骤(5)中,滤饼用80℃热去离子水洗涤。
2.根据权利要求1所述的替诺福韦绿色环保的制备方法,其特征在于:对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯为对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯或甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。
3.根据权利要求1所述的替诺福韦绿色环保的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,升温至70~75℃;控制温度70~75℃,保温搅拌6~7小时。
4.根据权利要求1所述的替诺福韦绿色环保的制备方法,其特征在于:步骤(6)中,保持釜内温度60-70℃。
5.根据权利要求1所述的替诺福韦绿色环保的制备方法,其特征在于:步骤(7)中,调节pH至2.0~3.0;将反应釜内温度降至0~5℃,搅拌1~2小时。
6.根据权利要求1所述的替诺福韦绿色环保的制备方法,其特征在于:步骤(8)中,控制温度70~75℃,减压干燥。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110480776.8A CN113214322B (zh) | 2021-04-30 | 2021-04-30 | 替诺福韦绿色环保的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110480776.8A CN113214322B (zh) | 2021-04-30 | 2021-04-30 | 替诺福韦绿色环保的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113214322A CN113214322A (zh) | 2021-08-06 |
CN113214322B true CN113214322B (zh) | 2022-10-25 |
Family
ID=77090351
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110480776.8A Active CN113214322B (zh) | 2021-04-30 | 2021-04-30 | 替诺福韦绿色环保的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113214322B (zh) |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2416757C (en) * | 2000-07-21 | 2011-02-15 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same |
US7147832B2 (en) * | 2003-12-30 | 2006-12-12 | Vladimir Belov | Process for the isolation and purification of zirconium peroxosulfate and uses thereof |
CN102060876B (zh) * | 2010-12-29 | 2014-06-11 | 中山百灵生物技术有限公司 | 一种替诺福韦制备方法 |
CN104744512B (zh) * | 2013-12-26 | 2017-01-11 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺 |
CN104230987B (zh) * | 2014-08-15 | 2016-09-21 | 上海科一生物医药有限公司 | 一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物及其制备和应用 |
CN105622671A (zh) * | 2016-02-26 | 2016-06-01 | 广东京豪医药科技开发有限公司 | 一种可工业化大生产富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
CN108285471A (zh) * | 2018-03-16 | 2018-07-17 | 安徽华昌高科药业有限公司 | 一种替诺福韦的制备方法 |
CN109053804B (zh) * | 2018-08-31 | 2021-03-30 | 乐平市赛复乐医药化工有限公司 | 一种替诺福韦的合成方法 |
CN110655535A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-01-07 | 上海鑫响实业有限公司 | 一种替诺福韦的纯化方法 |
CN111205326B (zh) * | 2020-02-13 | 2020-09-22 | 南京道尔医药科技有限公司 | 一种绿色环保的泰诺福韦制备方法 |
-
2021
- 2021-04-30 CN CN202110480776.8A patent/CN113214322B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113214322A (zh) | 2021-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104817593B (zh) | 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺 | |
CN102268037B (zh) | 一种草铵膦的纯化工艺 | |
CN104230992A (zh) | 一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法 | |
CN103360425A (zh) | 替诺福韦酯及其富马酸盐的合成方法 | |
CN101418017B (zh) | (r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法 | |
CN111205326B (zh) | 一种绿色环保的泰诺福韦制备方法 | |
CN114767676B (zh) | Hpk1激酶抑制剂在预防和/或治疗人的病原体感染中的应用 | |
CN106699814A (zh) | 一种阿德福韦酯结晶物的制备方法 | |
CN113214322B (zh) | 替诺福韦绿色环保的制备方法 | |
CN105541906B (zh) | 一种草铵膦的纯化方法 | |
JPH0717581B2 (ja) | ジエチレントリアミンの製造法 | |
CN104672281A (zh) | 一种制备高纯富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法 | |
WO2011012060A1 (zh) | 亚氨基二乙腈水解制备双甘膦的方法 | |
CN1679586A (zh) | 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法 | |
CN108467410B (zh) | 一种taf中间体的制备方法及产品和应用 | |
CN105541907A (zh) | 一种草铵膦的纯化方法 | |
CN100526321C (zh) | 一种合成阿德福韦的方法 | |
JPH0713138B2 (ja) | ポリテトラメチレンエ−テルグリコ−ルの製法 | |
CN102796137B (zh) | 0,0-二(2-乙基己基)-2-乙基己基膦酸酯的制备方法 | |
CN106554371A (zh) | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯(tnf)的制备方法 | |
KR101864260B1 (ko) | 인산 에스터 제조 방법 | |
JP4881524B2 (ja) | メチレンビスホスホン酸および塩の調製方法 | |
CN104230987A (zh) | 一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物及其制备和应用 | |
CN105646585B (zh) | 一种(r)‑9‑[2‑(膦酰基甲氧基)丙基]‑腺嘌呤的制备方法 | |
JPH0375541B2 (zh) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB03 | Change of inventor or designer information | ||
CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Shu Liang Inventor after: Yang Shengli Inventor after: Dou Zhongyou Inventor after: Lin Bin Inventor after: Zhang Weihao Inventor before: Shu Liang Inventor before: Dou Zhongyou Inventor before: Lin Bin Inventor before: Zhang Weihao |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |