TWI616452B - Preparation method of nucleoside analog and intermediate thereof - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種核苷類似物及其中間體的製備方法，即式(I)所示的化合物及其中間體的製備方法，該方法具有反應產率高產品純度高，後處理方便，適合於工業化生產。其中化合物(III)為製得高純度的化合物(I)的關鍵中間體，化合物(III)中取代基的定義與說明書中的定義相同。
Description
本發明關於一種核苷類似物及其中間體的製備方法。
式(I)所示的化合物是替諾福韋的一種前藥，首次公開於WO2002008241，可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖受質相結合而抑制病毒聚合酶，用於治療HIV和HBV感染。
與替諾福韋酯相比，化合物(I)增加了血漿中的穩定性，從而增加了外周血單核細胞(PBMCs)中活性代謝物替諾福韋的累積濃度，提高了治療效果。
目前國內外已公開的合成化合物(I)的方法主要有以下幾條：
1)CN1443189A公開了以9-(2-(膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)為起始原料，製備非對映異構體混合物GS-7171，GS-7171通過色譜法或者重結晶的方法純化得到化合物(I)。其中，製備GS-7171路線如下：
2)WO2013052094公開了製備路線中16所示的化合物即本發明中的化合物(I)，路線如下：
該路線採用通過將丙氨酸異丙酯氨酸鹽鹼性游離後得到丙氨酸異丙酯，然後將丙氨酸異丙酯低溫-20℃保存。丙氨酸異丙酯鹽酸鹽在游離時候容易發生水解反應，生成的異丙醇與化合物13a發生取代反應得到副產物，且游離的丙氨酸異丙酯室溫放置穩定性不高，易水解，需要現製現用。
本發明可採用L-丙氨酸異丙酯鹽與化合物(III)反應，與WO2013052094中公開的採用游離的丙氨酸異丙酯，具有減少游離的中和反應的特點，且克服了游離的丙氨酸異丙酯穩定性的缺
點。
目前公開的合成方法中關鍵中間體[2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-單磷酸(一苯基PMPA)中的腺嘌呤基團的氨基裸露，該中間體極性大、水溶性好，不易分離純化。
本發明關於一種式(I)所示的化合物及其中間體的製備方法，該方法具有反應產率高產品純度高，操作簡便，後處理方便，適合於工業化生產。其中化合物(III)為製得高純度的化合物(I)的關鍵中間體，化合物(III)中取代基的定義與說明書中的定義相同。
具體而言，本發明提供一種式(III)所示的化合物的製備方法：
50℃~110℃和甲苯溶劑中，化合物(IV)與鹵代試劑發生鹵代反應生成化合物(III)；
其中，化合物(III)的非對映異構體純度至少大於或等於90%；R1和R2各自獨立選自第三丁氧基羰基或氫，條件是R1和R2不同時為氫；所述的鹵代試劑選自二氯亞碸。
本發明較佳方案，反應溫度較佳為50℃~90℃，進一步較佳為70℃~90℃。
本發明較佳方案，反應期間，通過HPLC監控化合物(III)的非對映異構體純度，非對映異構體純度大於或等於90%後，停止反應，反應時間較佳為48小時~96小時。
本發明較佳方案，一種式(III)所示的化合物的製備方法：
甲苯溶劑中，化合物(IV)與二氯亞碸發生鹵代反應生成化合物(III)；
其中，化合物(III)的非對映異構體純度至少大於或等於90%；R1和R2各自獨立選自第三丁氧基羰基或氫，條件是R1和R2不同時為氫；反應溫度選自50℃~110℃，較佳為50℃~90℃，進一步較佳為70℃~90℃；二氯亞碸的用量為化合物(IV)的摩爾量的3~12倍，較佳為5~10倍；二氯亞碸的反應濃度為0.5~2mol/L，較佳為0.8~1.5mol/L；反應期間，通過HPLC監控化合物(III)的非對映異構體純度，非對映異構體純度大於或等於90%後，停止反應，反應時間較佳為48小時~96小時。
本發明同時提供一種式(I)所示的化合物的製備方法：
-50℃~30℃和甲苯與二氯甲烷的混合溶劑中，化合物(III)與化合物(II)發生取代反應生成化合物(I)；
其中，所述的A選自鹽酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或苯磺酸，較佳為鹽酸。
本發明較佳方案，一種式(I)所示的化合物的製備方法：
甲苯與二氯甲烷的混合溶劑中，化合物(III)與化合物(II)發生取代反應生成化合物(I)；
其中，A的定義如前所述；反應可選擇性的加入鹼性試劑三乙胺；反應的溫度為-30℃~30℃；化合物(I)的非對映異構體純度至少大於或等於90%。本發明較佳方案，甲苯與二氯甲烷的混合溶劑體積比可以為任何比例，較佳為1：0.6~1：2，更佳為1：0.6~1：1。
本發明較佳方案，化合物(II)的用量較佳為地為化合物(III)的摩爾量的1~5倍，更佳為1~3倍，進一步較佳為2~3倍。
本發明同時提供另外一種製備式(I)所示的化合物方法：
-40℃~30℃和甲苯與二氯甲烷的混合溶劑中，化合物(III)與化合物(IX)發生取代反應生成化合物(I)；
其中化合物(I)的非對映異構體純度至少大於或等於90%。
本發明較佳方案，甲苯與二氯甲烷的混合溶劑體積比可以為任何比例，較佳為1：1~1：2，更佳為1：1~1：1.5；理論分析，化合物(IX)的用量為化合物(III)的摩爾量的1倍，考慮到反應中有氫氯酸生成，氫氯酸的存在不利於反應進行，而化合物(IX)為一種有機胺，可中和反應中生成的氫氯酸，從而促進反應的進行，故化合物(IX)的用量為大於化合物(III)的摩爾量1倍，一般的講，過量的化合物(IX)有利於化合物(I)的生成，化合物(IX)的用量較佳為地為化合物(III)的摩爾量的1~10倍，更佳為2~7倍，進一步較佳為3~5倍；化合物(I)的非對映異構體純度至少大於或等於90%。該方法中，反應過程無需加入鹼性試劑如三乙胺調節反應液體系的pH值，操作更簡單。
本發明提供一種式(I)所示的化合物的製備方法，所述的方法包括以下步驟：
a.乙腈溶劑中，化合物(VIII)與二氯亞碸發生鹵代反應生成化合物(VII)，所述的鹵代試劑選自二氯亞碸或草醯氯，所述的鹵代反應可選擇性地加入催化劑，催化劑選自N,N-二甲基甲醯胺；b.二氯甲烷溶劑中，化合物(VII)與苯酚在鹼性試劑三乙胺的作用下發生取代反應生成化合物(VI)；c.四氫呋喃溶劑中，化合物(VI)與氨基保護試劑二碳酸二第三丁酯反應生成化合物(V)，反應中加入催化劑4-二甲氨基吡啶；d.溶劑中，化合物(V)與鹼性試劑發生水解反應生成化合物(IV)，所述的溶劑選自乙腈和水中的一種或其組合，所述的鹼性試劑選自三乙胺和氨水中的一種或其組合；e.甲苯溶劑中，化合物(IV)與鹵代試劑二氯亞碸發生鹵代反應生成化合物(III)，化合物(III)的非對映異構體純度大於或等於90%；f.二氯甲烷和甲苯的混合溶劑中，化合物(III)與化合物(II)丙氨酸異丙酯鹽發生取代反應生成化合物(I)，反應可選擇性的加入鹼性試劑三乙胺，化合物(I)的非對映異構體純度大於或等於90%；或者g.二氯甲烷和甲苯的混合溶劑中，化合物(III)與化合物(IX)丙氨酸異丙酯發生取代反應生成化合物(I)，化合物(I)的非對映異構體純度大於或等於90%；
其中，R1、R2和A的定義如前所述。
本發明的一種較佳方案，一種式(I)所示的化合物的製備方法，所述的方法包括以下步驟：a.在75℃~85℃下和乙腈中，化合物(VIII)與二氯亞碸發生鹵代反應生成化合物(VII)，所述的鹵代試劑選自二氯亞碸或草醯氯，所述的鹵代反應可選擇性地加入催化劑，催化劑選自N,N-二甲基甲醯胺，二氯亞碸的用量為化合物(VIII)的摩爾量的4~10倍，反應3~4小時；b.在-30℃~室溫下和二氯甲烷中，化合物(VII)與苯酚在鹼性試劑三乙胺的作用下發生取代反應生成化合物(VI)，苯酚的用量為化合物(VII)的摩爾量的2~3倍，三乙胺的用量為化合物(VII)的摩爾量的6~10倍，反應10~14小時；c.在60℃~70℃下和四氫呋喃中，化合物(VI)與氨基保護試劑二碳酸二第三丁酯反應生成化合物(V)，反應中加入二碳酸二第三丁酯的用量為化合物(VI)的摩爾量的2~4倍，催化劑4-二甲氨基吡啶的用量為化合物(VI)的摩爾量的0.2~0.5倍，反應2~4小時；d.在50℃~60℃下和乙腈-水的混合溶劑中，化合物(V)與鹼性試劑三乙胺發生水解反應生成化合物(IV)，三乙胺的用量為化
合物(V)的摩爾量的1~5倍，反應10~14小時；e.在70℃~90℃下和甲苯溶劑中，化合物(IV)與鹵代試劑二氯亞碸發生鹵代反應生成化合物(III)，化合物(III)的非對映異構體純度大於或等於90%，二氯亞碸的的用量為化合物(IV)的摩爾量的5~10倍，反應48~96小時；f.在-30℃~30℃下和二氯甲烷與甲苯的混合溶劑中，化合物(III)與化合物(II)丙氨酸異丙酯鹽發生取代反應生成化合物(I)，反應可選擇性的加入鹼性試劑三乙胺，化合物(II)的用量為化合物(III)的摩爾量的1~3倍，反應1~2小時，化合物(I)的非對映異構體純度大於或等於90%；或者g.在-40℃~30℃下和二氯甲烷與甲苯的混合溶劑中，化合物(III)與化合物(IX)丙氨酸異丙酯發生取代反應生成化合物(I)，化合物(IX)的用量為化合物(III)的摩爾量的3~5倍，反應1~2小時，化合物(I)的非對映異構體純度大於或等於90%；
其中，R1、R2和A的定義如前所述。
本發明提供一種式(V)所示的化合物，其特徵在於：
其中，R1和R2的定義如前所述。
本發明的詳細說明：除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所關於的元素碳、氫、氧、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所關於的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被1至5個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl。
“芳烴類溶劑”是指分子結構中含有芳環的溶劑，非限制性實施例包括苯、甲苯、乙苯、二甲苯或氯苯等。
"可選擇性地"意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“鹵代反應可選擇性地加入催化劑”意味著催化劑可以加入反應但不必須加入反應。
以下結合附圖及實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發
明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)，外標為85%磷酸水溶液。
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
本發明的己知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
實施例中無特殊說明，反應在氮氣氣氛下進行。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的溫度，為20℃~30℃。
M為摩爾每升。
Boc為第三丁基氧基羰基。
[(1R)-2-[6-[二(第三丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-單磷酸(化合物1)
[(1R)-2-[6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]purin-9-yl]-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphinic acid
第一步：6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷醯基甲氧基)丙基]嘌呤(1B)
9-[2-(dichlorophosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine
將[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(PMPA，Tenofovir)(1kg,3.48mol)溶於乙腈(5.0L)中，室溫下滴加二氯亞碸(1.65kg,13.92mol)，升溫至回流反應4小時。將反應液冷却至室溫，減壓濃縮得到黃色固體狀的目標產物6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷醯基甲氧基)丙基]嘌呤(1B)，粗產物重量1.60kg，直接投下一步反應。
第二步：6-氨基-9-[(2R)-2-(二苯氧基磷醯基甲氧基)丙基]嘌呤(1C)
9-[(2R)-2-(diphenoxyphosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine
將6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷醯基甲氧基)丙基]嘌呤(1B)(粗產物重量1.6kg)溶於二氯甲烷(7.0L)中，加入苯酚(725g,7.70mol)，冷却至-30℃，加入三乙胺調節pH>7，升溫至室溫反應過夜。反應液中加入水(3.0L)，萃取分層，水相再用二氯甲烷(1.0L×2)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮殘餘物加入4M鹽酸水溶液(3.0L)，充分攪拌，然後加入乙酸乙酯(1.0L×2)萃取，水相冷却至0℃，加入氨水調節pH>7，然後加入乙酸乙酯(2.0L×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到黃色固體狀的目標產物6-氨基-9-[(2R)-2-(二苯氧基磷醯基甲氧基)丙基]嘌呤(1C)(850g，兩步總產率55.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(s,1H),7.87(s,1H),7.34-7.26(m,4H),7.21-7.13(m,4H),7.10-7.05(m,2H),5.86(s,2H),4.35(dd,1H),4.19-4.10(m,2H),4.08-3.98(m,1H),3.90(dd,1H),1.25(d,3H)。
第三步：N-第三丁基氧基-N-[9-[(2R)-2-(二苯氧基磷醯基甲氧基)丙基]嘌呤-6-基]氨基甲酸第三丁酯(1D)
Tert-butyl N-tert-butoxycarbonyl-N-[9-[(2R)-2-(diphenoxyphosphorylmethoxy)propyl]purin-6-yl]carbamate
將6-氨基-9-[(2R)-2-(二苯氧基磷醯基甲氧基)丙基]嘌呤(1C)(850g,1.93mol)溶於四氫呋喃(4.0L)中，加入二碳酸二第三丁酯(1266g,5.80mol)，分三批加入4-二甲氨基吡啶(47g,0.38mol)，升溫至回流反應2小時。反應液冷却至室溫後減壓濃縮除去四氫呋喃，濃縮殘餘物加入到乙酸乙酯(3.0L)中溶解，然後加入0.24M鹽酸水溶液(2.5L×1)洗滌，萃取分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到黑色油狀的目標產物N-第三丁基氧基-N-[9-[(2R)-2-(二苯氧基磷醯基甲氧基)丙基]嘌呤-6-基]氨基甲酸第三丁酯(1D)，粗產物重量1.4kg，直接用於下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(s,1H),8.17(s,1H),7.37-7.28(m,4H),7.25-7.13(m,6H),4.48-4.39(m,1H),4.28(dd,1H),4.15(dd,1H),4.09-4.00(m,1H),4.01-3.91(m,1H),1.51-1.39(m,18H),1.22(d,3H)。
第四步：[(1R)-2-[6-[二(第三丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-單磷酸(化合物1)
[(1R)-2-[6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]purin-9-yl]-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphinic acid
將N-第三丁基氧基-N-[9-[(2R)-2-(二苯氧基磷醯基甲氧基)丙
基]嘌呤-6-基]氨基甲酸第三丁酯(1D)(粗產物1.4kg)溶於乙腈(3.2L)和水(0.8L，乙腈：水(v：v)=4：1)中，加入三乙胺(979g,9.67mol)，升溫至50℃反應過夜。反應液冷却至室溫，減壓濃縮除去乙腈，濃縮殘餘物中加入0.5%的氨水溶液(5L)，充分攪拌，然後用乙酸乙酯(1.5L×3)萃取分層，水相冷却0℃，滴加3M鹽酸水溶液調節pH=1~3，然後用二氯甲烷(3L×2)萃取，合併二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到暗紅色油狀的目標產物[(1R)-2-[6-[二(第三丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-單磷酸(化合物1)(850g，兩步驟總產率78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.53(s,1H),8.81(s,1H),8.59(s,1H),7.29-7.19(m,4H),7.02(m,1H),4.43(d,1H),4.23(dd,1H),3.91(m,2H),3.66-3.61(m,1H),1.42(s,18H),1.09(d,3H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 15.05。
6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦醯基]甲氧基]異丙基]嘌呤(化合物2)
9-[(2R)-2-[[chloro(phenoxy)phosphoryl]methoxy]propyl]purin-6-amine
將[(1R)-2-[6-[二(第三丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-單磷酸(化合物1)(200g,0.355mol)溶於甲苯(2.0L)中，加入二氯亞碸(422g,3.55mol)，升溫至90℃反應時間48小時後，反應期間，通過HPLC監控化合物2的非對
映異構體純度，非對映異構體純度大於或等於90%後，停止反應。反應液減壓蒸餾得到黃色固體狀的標題產物6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦醯基]甲氧基]異丙基]嘌呤(化合物2)，粗產物150g，直接用於下一步反應。
6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦醯基]甲氧基]異丙基]嘌呤(化合物2)
9-[(2R)-2-[[chloro(phenoxy)phosphoryl]methoxy]propyl]purin-6-amine
將[(1R)-2-[6-[二(第三丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-單磷酸(化合物1)(1500g,2.66mol)溶於甲苯(15.0L)中，加入二氯亞碸(1582.7g,13.3mol)，升溫至90℃反應時間48小時，反應期間，通過HPLC監控化合物2的非對映異構體純度，非對映異構體純度大於或等於90%後，停止反應。反應液減壓蒸餾得到黃色固體狀的標題產物6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦醯基]甲氧基]異丙基]嘌呤(化合物2)，粗產物1015g，直接用於下一步反應。
(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸異丙酯(化合物3)
Isopropyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(52.5g,0.314mol)溶於二氯甲烷(200mL)溶液中，然後將6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦醯基]甲氧基]異丙基]嘌呤(化合物2)(粗產物60g)的甲苯(300mL)溶液加入到反應液中，加入完畢，冷却至-25℃，滴加三乙胺(31.8g，0.314mol)，滴完後繼續攪拌反應1小時後結束反應。向反應液中加入10%磷酸二氫鈉水溶液(400mL)，充分攪拌萃取分層，有機相中加入15%碳酸氫鉀水溶液(170mL)萃取分層後，有機相依次用用去離子水(150mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸異丙酯(化合物3)的粗產物。
將化合物3粗產物加入到乙腈(12mL)與甲苯(108mL)的混合溶劑(乙腈/甲苯(v/v)=1：9)中，室溫攪拌6小時後，固體充分析出，過濾，濾餅用甲苯(200mL)洗滌，濾餅乾燥得到純化的產品化合物3(30g，產率35%，HPLC純度為95.10%，手性HPLC非對映異構體純度96.04%)。
根據需要，若要得到更高非對映異構體純度的化合物3，可繼續進行如下操作：將化合物3(30g)加入到乙腈(120mL)中，升溫至回流1小時，然後自然冷却至常溫攪拌6小時後，固體充分析出，過濾，濾餅用乙腈(40mL)洗滌，濾餅乾燥得到純化的產品化合物3(15g，HPLC純度為99.40%，手性HPLC非對映異構體純度為99.79%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(s,1H),7.99(s,1H),7.19(m,2H),7.10(m,1H),7.00(m,2H),6.18(bs,2H),5.01(m,1H),
4.33(dd,1H),4.12(m,3H),3.88(m,2H),3.67(m,1H),1.28(d,3H),1.22(m,9H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.5。
(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸異丙酯(化合物3)
Isopropyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
L-丙氨酸異丙酯(232.5g,1.78mol)溶於二氯甲烷(1000mL)溶液中，冷却至-25℃，然後將6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦醯基]甲氧基]異丙基]嘌呤(化合物2)(粗產物149g)的甲苯(600mL)溶液加入到反應液中，加入完畢，繼續攪拌反應1小時後結束反應。向反應液中加入10%磷酸二氫鈉水溶液(1.2L)，充分攪拌萃取分層，有機相中加入15%碳酸氫鉀水溶液(0.5L)萃取分層後，有機相依次用用去離子水(0.5L×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸異丙酯(化合物3)的粗產物。
將化合物3粗產物加入到乙腈(40mL)與甲苯(360mL)的混合溶劑(乙腈/甲苯(v/v)=1：9)中，室溫攪拌6小時後，固體充分析出，過濾，濾餅用甲苯(400mL)洗滌，濾餅乾燥得到純化的產品化合物3(120g，產率71%，HPLC純度為99.39%，手性HPLC非對映異構體純度96.05%)。
根據需要，若要得到更高非對映異構體純度的化合物3，可繼續進行如下操作：將化合物3加入到乙腈(600mL)中，升溫至回流1小時，然後自然冷却至常溫攪拌6小時後，固體充分析出，過濾，濾餅用乙腈(200mL)洗滌，濾餅乾燥得到純化的產品化合物3(102g，HPLC純度為99.86%，手性HPLC非對映異構體純度為98.98%)。
(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸異丙酯(化合物3)
Isopropyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
L-丙氨酸異丙酯(1742g,13.3mol)溶於二氯甲烷(7.0L)溶液中，冷却至-25℃，然後將6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦醯基]甲氧基]異丙基]嘌呤(化合物2)(粗產物1015g)的甲苯(6.0L)溶液加入到反應液中，加入完畢，繼續攪拌反應1小時後結束反應。向反應液中加入10%磷酸二氫鈉水溶液(9.0L)，充分攪拌萃取分層，有機相中加入15%碳酸氫鉀水溶液(3.75L)萃取分層後，有機相依次用用去離子水(3.75L×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸異丙酯(化合物3)的粗產物。
將化合物3粗產物加入到乙腈(0.24L)與甲苯(2.16L)的
混合溶劑(乙腈/甲苯(v/v)=1：9)中，室溫攪拌6小時後，固體充分析出，過濾，濾餅用甲苯(3.0L)洗滌，濾餅乾燥得到純化的產品化合物3(700g，產率55%，HPLC純度為97.97%，手性HPLC非對映異構體純度94.28%)。
根據需要，若要得到更高非對映異構體純度的化合物3，可繼續進行如下操作：將化合物3加入到乙腈(3.5L)中，升溫至回流1小時，然後自然冷却至常溫攪拌6小時後，固體充分析出，過濾，濾餅用乙腈(500mL)洗滌，濾餅乾燥得到純化的產品化合物3(500g，手性HPLC分析顯示非對映異構體純度99.29%)。
Claims (5)
- 一種式(III)所示的化合物的製備方法：其特徵在於50℃~110℃和甲苯溶劑中，化合物(IV)與鹵代試劑發生鹵代反應生成化合物(III)；其中，化合物(III)的非對映異構體純度至少大於或等於90%；R1和R2各自獨立選自第三丁氧基羰基或氫，條件是R1和R2不同時為氫；所述的鹵代試劑選自二氯亞碸。
- 根據申請專利範圍第1項所述的方法，其特徵在於：反應的溫度為70℃~90℃。
- 根據申請專利範圍第1項所述的方法，其特徵在於：反應的時間為48小時~96小時。
- 一種式(I)所示的化合物的製備方法，其特徵在於所述的方法包括以下步驟：a.乙腈溶劑中，化合物(VIII)與二氯亞碸發生鹵代反應生成化合物(VII)，所述的鹵代試劑選自二氯亞碸或草醯氯，所述的鹵代反應可選擇性地加入催化劑，催化劑選自N,N-二甲基甲醯胺；b.二氯甲烷溶劑中，化合物(VII)與苯酚在鹼性試劑三乙胺的作用下發生取代反應生成化合物(VI)；c.四氫呋喃溶劑中，化合物(VI)與氨基保護試劑二碳酸二第三丁酯反應生成化合物(V)，反應中加入催化劑4-二甲氨基吡啶；d.溶劑中，化合物(V)與鹼性試劑發生水解反應生成化合物(IV)，所述的溶劑選自乙腈和水中的一種或其組合，所述的鹼性試劑選自三乙胺和氨水中的一種或其組合；e.甲苯溶劑中，化合物(IV)與鹵代試劑二氯亞碸發生鹵代反應生成化合物(III)，化合物(III)的非對映異構體純度大於或等於90%；f.二氯甲烷和甲苯的混合溶劑中，化合物(III)與化合物(II)丙氨酸異丙酯鹽發生取代反應生成化合物(I)，反應可選擇性的加入鹼性試劑三乙胺，化合物(I)的非對映異構體純度大於或等於90%；或者g.二氯甲烷和甲苯的混合溶劑中，化合物(III)與化合物(IX)丙氨酸異丙酯發生取代反應生成化合物(I)，化合物(I)的非對映異構體純度大於或等於90%；其中，R1和R2的定義如申請專利範圍第1項所述；所述的A選自鹽酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或苯磺酸。
- 一種式(V)所示的化合物，其特徵在於：其中，R1和R2的定義如申請專利範圍第1項所述。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100402539C (zh) * | 2000-07-21 | 2008-07-16 | 吉里德科学公司 | 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法 |
| WO2013052094A2 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs |
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2015
- 2015-08-26 TW TW104127939A patent/TWI616452B/zh not_active IP Right Cessation
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