CN103848869B

CN103848869B - 制备替诺福韦的方法

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Publication number: CN103848869B
Application number: CN201210514649.6A
Authority: CN
Inventors: 焦群芳; 王哲烽; 益兵; 刘启皓; 王圣利; 谢智乾; 薛燕; 钟静芬; 时惠麟
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2012-12-04
Filing date: 2012-12-04
Publication date: 2016-12-21
Anticipated expiration: 2032-12-04
Also published as: CN103848869A

Abstract

本发明提供一种制备替诺福韦的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)在烃氧基镁存在下使9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤与对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应，制得替诺福韦乙酯；2)在脱烷基试剂存在下使替诺福韦乙酯水解得到替诺福韦。本发明制备替诺福韦的方法具有工艺安全、产品质量好、收率高、适于产业化的优点。

Description

制备替诺福韦的方法

技术领域

本发明涉及一种制备抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物替诺福韦(Tenofovir，PMPA)的方法。

背景技术

富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)，其结构如式(5)所示，是由美国Glead Scierices公司研发，是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，于2001年10月被FDA批准首次在美国上市，现已在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。2008年FDA又批准其治疗成人慢性乙型肝炎。TDF在体内水解后得到药用成分替诺福韦如式(3)所示，它在体外能够显著抑制HBV复制的活性，且对大多数HBV耐药株有效，因此在感染的治疗中具有广阔的应用前景。

已有文献报道的式(3)所示化合物的合成路线概括起来有4种，具体如下。

合成路线1

整个路线中多次用到保护及脱保护，合成路线较长，操作繁琐，不适合工业化生产，总收率仅14.3％(参见，Holy A，Maso jidkova M.，Collect CzechChem Commun，1995，60：1196～1212)。

合成路线2

整个路线中两次用到保护和脱保护反应，相对合成路线1虽有所缩短，但仍显得较长，总收率2.3％(参见，Holy A，Maso jidkova M.，Collect CzechChem Commun，1995，60(8)：1390～1490；Holy A，Dvorakova H，DeClerq E，et al.，US6653296B1，2003-11-25))。

合成路线3

该路线使用价格昂贵的手性助剂(S，S)-SalenCr，不适于工业化生产，且产率较低(参见，Jay F.Larrow，Scott E.Schaus，Eric N.Jacobsen，J.Am.Chem.Soc，1996，118(31)：7420-7421)。

合成路线4

该路线较为简短，使用叔丁醇锂做催化剂，(7)→(2)→(3)两步收率为30％左右(参见，Schultze LM，Chapman HH，Dubree NJP，et al.Tetrahedron Letters，1998，39(14)：1853～1856；Munger J D，Rohloff J C，Schultze L M.，US5935946A1，1999-08-10))。专利(Becker.Mark.W，Chapman.Harlan.H，et al，CN100402539，2001-07-20)以叔丁醇镁为催化剂，(7)与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应制得(2)，再用TMSBr脱乙基，两步总收率50.4％。

因此，目前仍需要合成替诺福韦的新方法，以便克服现有方法的不足。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种工艺安全、产品质量好、操作简单、适于产业化的替诺福韦制备方法。

本发明人发现，在烃氧基镁的作用下，以对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯与(R)-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤缩合制得替诺福韦二乙酯，反应液不经处理，在脱烷基试剂存在下进行脱乙基反应，冷却析出替诺福韦晶体，实现“一锅法”操作，两步收率可达到60％以上，高于以上文献报道收率，且相关工艺生产的产品的有关物质(见图1)符合标准。

因此，本发明提供一种制备替诺福韦的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)在烃氧基镁存在下使9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应，制得式(2)所示的替诺福韦乙酯；

2)在脱烷基试剂存在下使替诺福韦乙酯水解得到式(3)所示的替诺福韦。

根据本发明一个优选的实施方式，所述步骤1)中的烃氧基镁中的烃可以为C₁-C₆支链或直链烷基，尤其优选叔丁基和异丙基。

根据本发明一个优选的实施方式，所述步骤1)在惰性气体保护下进行。

根据本发明一个优选的实施方式，所述步骤1)中9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与烃氧基镁的投料摩尔比为1∶0.5～3，优选1∶0.8～1。

根据本发明一个优选的实施方式，所述步骤1)的反应以1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃为溶剂，优选以1-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂。

根据本发明一个优选的实施方式，所述步骤1)的反应温度为70～80℃。

根据本发明一个优选的实施方式，所述步骤2)中的脱烷基试剂选自三甲基溴硅烷或氢溴酸。

根据本发明一个优选的实施方式，所述步骤2)中所述的替诺福韦乙酯与脱烷基试剂的摩尔比为1∶4～10。

根据本发明一个优选的实施方式，所述步骤2)的反应时间5～8h。

本发明中制备替诺福韦的原料对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯和9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为已知化合物，可以商购，本发明分别以以下步骤A和B合成这两种反应物。

A.使以下化合物与如式(4)所示化合物反应

得到式(1)所示的对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯：

B.使腺嘌呤与(R)-碳酸丙烯酯进行缩合反应，得到式(6)所示的9-(2-羟基丙基)腺嘌呤：

上述步骤A中，所述的羟甲基膦酸二乙酯与对氟苯磺酰氯反应，可以二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷为反应溶剂，以三乙胺、三丙胺、三丁胺和吡啶中的一种或多种为缚酸剂。

上述步骤B中，所述的腺嘌呤与(R)-碳酸丙烯酯进行缩合反应以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)为反应溶剂，以NaOH、KOH、NaCO₃或三乙胺中的一种为催化剂，腺嘌呤和催化剂的摩尔比为10～40∶1，反应温度控制在120～140℃。

本发明制备替诺福韦的方法具有如下优点：

(1)本发明未使用昂贵的或特殊的试剂，原料易得，有利于大规模生产。

(2)本发明使用烃氧基镁为催化剂，相比钠氢、叔丁醇锂和叔丁醇钾，减少了氨基取代副产物的生成，提高了反应收率和操作的安全性。

(3)本发明使用对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯替代对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，提高了收率。

(4)本发明使用1-甲基-2-吡咯烷酮作溶剂，制得的替诺福韦反应液不经处理可直接投入下一步反应，生成的替诺福韦固体析出，此“一锅法”操作易于实现工业化生产。

附图说明

图1为实施例1制得的替诺福韦的HPLC图谱。

具体实施方式

下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。其中腺嘌呤自上海海曲化工有限公司采购；R-碳酸丙烯酯、三氟甲磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯自上海德默医药科技有限公司采购；叔丁醇镁、三甲基溴硅烷、亚膦酸二乙酯自萨恩化学技术(上海)有限公司采购；其余试剂均由国药集团试剂公司提供。

实施例1

羟甲基膦酸二乙酯的制备

向一个含有惰性气氛(例如氮气)的反应器中，加入亚磷酸二乙酯(81.0g，0.586mol，1.0eq.)，三乙胺(63.2g，0.625mol，1.1eq.)，多聚甲醛(22.4g，0.746mol，1.3eq.)，搅拌。于90℃下回流8h直至反应完成，根据TLC监测显示只有痕量的亚磷酸二乙酯或检测不到亚磷酸二乙酯，减压蒸馏得到59.2g产品，收率60％。ESI-MS(m/z)：169.06M⁺。

(R)-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤的制备

向反应瓶中加入200ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N₂保护，加入腺嘌呤(30.0g，0.222mol，1eq.)，搅拌，加入NaOH(0.45g，0.011mol)和R-碳酸丙烯酯(28.5g，0.279mol，1.26eq.)，升温至130～140℃。12小时以后取样检测，当腺嘌呤含量在1％以下，可停止反应。温度慢慢降至90℃以下，加入200ml甲苯，继续降温至0～5℃，搅拌2小时。抽滤，干燥，得到白色固体38.13g，收率87％，熔点192～194℃。ESI-MS(m/z)：194.11[M+H]⁺。

对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备

将羟甲基膦酸二乙酯(18.48g，0.11mol)溶于40ml二氯甲烷中，加入对氟苯磺酰氯(19.4g，0.10mol)，然后缓慢加入加三乙胺(11.1g，0.11mol)同时保持温度不超过10℃，把所得的混合物温热到22℃并搅拌至少大约5小时，直到TLC显示反应完成。过滤除去固体，用二氯甲烷洗涤。向滤液中加入80ml水，加入100ml二氯甲烷萃取至少两次。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到淡黄色油状物20.64g。粗品直接用于反应。ESI-MS(m/z)：327.10[M+H]⁺。

替诺福韦的制备

向反应瓶中加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)20ml，搅拌下加入(R)-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤(4.0g，21.0mmol，1.0eq.)，加热至65℃。在1小时内向混合物中加入叔丁醇镁(3.0g，17.3mmol，0.8eq.)，保持温度78℃，在2小时内慢慢加入对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(10.14g，约31.1mmol，1.5eq.)。在75～80℃下搅拌反应物7小时，冷却至室温，冰浴冷却至0～5℃，滴加三甲基溴硅烷(12.9g，84.3mmol，4.0eq.)，然后在77℃下加热反应混合物8小时。停止反应，向反应液中加入20ml水，50mol乙酸乙酯萃取两次。取水层，在冰浴下搅拌，用50％的NaOH溶液调PH至2.5～3.1，灰白色固体析出，搅拌至少3小时。抽滤，干燥，得替诺福韦5.95g，收率64％。ESI-MS(m/z)：288.05[M+H]⁺，310.03[M+Na]⁺，597.07[2M+Na]⁺。本实施例制备得到的替诺福韦的HPLC见图1。

实施例2：

其中羟甲基膦酸二乙酯、(R)-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤和对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯如实施例1进行制备。

替诺福韦的制备

向反应瓶中加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)40ml，搅拌下加入(R)-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤(8.0g，42.0mmol，1.0eq.)，加热至60℃，加入叔丁醇镁(6.0g，34.6mmol，0.8eq.)，保持温度75℃，慢慢加入对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(20.28g，约62.2mmol，1.5eq.)。在75～80℃下搅拌反应物2小时，冷却至室温，滴加三甲基溴硅烷(67.7g，0.42mol，10eq.)，然后在77℃下加热反应混合物8小时。停止反应，向反应液中加入20ml水，60mol乙酸乙酯萃取两次。取水层，在冰浴下搅拌，用50％的NaOH溶液调PH至2.5～3.1，灰白色固体析出，搅拌至少3小时。抽滤，干燥，得替诺福韦粗品12.6g。

实施例3：

替诺福韦的制备

向反应瓶中加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)40ml，搅拌下加入(R)-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤(8.0g，42.0mmol，1.0eq.)，加热至60℃，加入叔丁醇镁(7.3g，42.7mmol，1.0eq.)，保持温度75℃，慢慢加入对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(20.28g，约62.2mmol，1.5eq.)。在75～80℃下搅拌反应物2小时，冷却至室温，滴加三甲基溴硅烷(52.1g，0.34mol，8.1eq.)，然后在78℃下加热反应混合物8小时。停止反应，向反应液中加入20ml水，60mol乙酸乙酯萃取两次。取水层，在冰浴下搅拌，用50％的NaOH溶液调PH至3.1，灰白色固体析出，搅拌至少3小时。抽滤，干燥，得替诺福韦粗品11.8g。

实施例4：

替诺福韦的制备

向反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)45ml，搅拌下加入(R)-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤(12.0g，63.0mmol，1.0eq.)，加热至65℃。在1小时内向混合物中加入叔丁醇镁(9.0g，51.9mmol，0.8eq.)，保持温度75℃，在2小时内慢慢加入对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(30.42g，约93.3mmol，1.5eq.)。反应2小时，冷却至室温，冰浴冷却至0～5℃，滴加三甲基溴硅烷(38.7g，0.25mol，4.0eq.)，然后在74℃下加热反应混合物7小时。停止反应，向反应液中加入20ml水，80mol乙酸乙酯萃取两次。取水层，在冰浴下搅拌，用50％的NaOH溶液调PH至2.5～3.1，灰白色固体析出，搅拌至少3小时。抽滤，干燥，得替诺福韦粗品18.05g。

实施例5：

替诺福韦的制备

向反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)60ml，搅拌下加入(R)-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤(20.0g，0.104mol，1.0eq.)，加热至65℃。在1小时内向混合物中加入叔丁醇镁(17.7g，0.104mol，1.0eq.)，保持温度75℃，在2小时内慢慢加入对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(30.42g，约93.3mmol，1.5eq.)。反应24、时，冷却至室温，冰浴冷却至0～5℃，滴加三甲基溴硅烷(127.4g，0.832mol，8.0eq.)，然后在74℃下加热反应混合物7小时。停止反应，向反应液中加入40ml水，100mol乙酸乙酯萃取两次。取水层，在冰浴下搅拌，用50％的NaOH溶液调PH至3.1，灰白色固体析出，搅拌至少3小时。抽滤，干燥，得替诺福韦粗品22.9g。

Claims

1.制备替诺福韦的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)在烃氧基镁存在下使9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应，制得替诺福韦乙酯，所述步骤1)在惰性气体保护下进行；

2)在脱烷基试剂存在下使替诺福韦乙酯水解得到替诺福韦，其中所述的替诺福韦乙酯与脱烷基试剂的摩尔比为1∶4～10。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中的烃氧基镁中的烃为C₁-C₆支链或直链烷基。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中的烃氧基镁中的烃为叔丁基或异丙基。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与烃氧基镁的投料摩尔比为1∶0.5～3。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与烃氧基镁的投料摩尔比为优选1∶0.8～1。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)的反应以1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种为溶剂。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤1)的反应以以1-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)的反应温度为70～80℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中的脱烷基试剂选自三甲基溴硅烷或氢溴酸。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)的反应时间5～8h。