CZ2015384A3 - Pevné formy Tenofovir alafenamidu - Google Patents
Pevné formy Tenofovir alafenamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015384A3 CZ2015384A3 CZ2015-384A CZ2015384A CZ2015384A3 CZ 2015384 A3 CZ2015384 A3 CZ 2015384A3 CZ 2015384 A CZ2015384 A CZ 2015384A CZ 2015384 A3 CZ2015384 A3 CZ 2015384A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tenofovir alafenamide
- acid
- common
- solid form
- shows
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 125
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 title claims description 155
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 title claims description 155
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 12
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 11
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 abstract description 5
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 37
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 33
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 7
- -1 pentyl formic acid ester Chemical class 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 4
- 229940048879 dl tartaric acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000005416 4-aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BAZMYXGARXYAEQ-UHFFFAOYSA-N alpha-ethyl valeric acid Chemical compound CCCC(CC)C(O)=O BAZMYXGARXYAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 1
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N selenium;zinc Chemical compound [Se]=[Zn] SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Pevné formy tenofovir alafenamidu s anorganickou nebo organickou kyselinou volenou ze skupiny: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, maleinová, citronová, jantarová, vinná, gallová, benzensulfonová, salicylová, 4-aminobenzoová. Dalším předmětem je farmaceutická kompozice, která zahrnuje pevnou formu Tenofovir alafenamidu s anorganickou nebo organickou kyselinou a alespoň jeden farmaceutický akceptovatelný excipient, přičemž tato kompozice se použije jako léčivo pro HIV infekce a virové hepatitidy typu B.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových pevných foregi (^-Isopropyl-2-(((S)-((((2?)-l-(6-amino-977-purin-9~yl)propan-2-yl)oxy)methyl)(pkenoxy)piiosplioryl)amino)propanoat$ vzorec (I),
(I) známého jako tenofovir alafenamid, a způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky m-Isopropyl-2-(((S)-((((Á)-l-(6-amino-9W-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)(4^enoxy)]&os]&oryl) amino) propanoví#, známý jako Tenofovir alafenamid, je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy a inovativní prekurzor léčivé látky tenofoviru. Je vhodný pro léčbu HIV infekce a virové hepatitidy typu B. Ve srovnání s dosud používaným tenofovir disoproxilem ukazuje tenofovir alafenamid vyšší účinnost (léčivý přípravek bude pravděpodobně obsahovat nižší sílu účinné látky), lepší snášenlivost pacienty (méně nežádoucích účinků) a lepší distribuci do lymfoidních tkání. Tenofovir alafenamid je ve fázi 3 klinického testování a očekává se, že v léčivém přípravku bude přítomen ve formě soli - fumarátu nebo hemifumarátu. Dále se předpokládá, že léčivé přípravky budou obsahovat kromě tenofovir alafenamid (hemi)fumarátu ještě další účinnou látku (látky) působící jako inhibitory HIV proteázy, HIV nukleotidové/nukleosidové reverzní transkriptázy, CCR5 inhibitory - například emtricitabin, cobicistat, elvitegravir, darunavir.
Syntéza tenofovir alafenamidu je popsána vW002/08241. Jsou zde uvedena také krystalografická data a bod tání této látky. V patentu je dále uveden příklad přípravy fumarátové soli tenofovir alafenamidu spolu s její teplotou tání.
V patentové přihlášce WO2013/025788 je popsana příprava a charakterizace tenofovir alefenamidu hemifumarátu. Hlavní výhodou této soli je její schopnost čistit hlavní diastereoizomemí nečistotu (GS7339) tenofovir alafenamidu ve srovnání s fumaratovou solí. Dále hemifumarátová sůl vykazuje lepší chemickou a termodynamickou stabilitu, nízkou hygroskopicitu (absorbuje 0,65% vody při 90%-ní rel. vlhkosti) a vyšší teplotu tání než fumarátová sůl tenofovir alafenamidu. V patentové přihlášce WO2013/025788 jsou také popsány farmaceutické kompozice obsahující tenofovir alafenamid ve formě hemifumarátu.
Pevné/polymorfní formy tenofovir alafenamidu dosud nebyly popsány, z farmaceutických solí byl popsán jen zmíněný fumarát a hemifumarát.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové pevné formy tenofovir alafenamidu (soli, kokrystaly) s anorganickými a organickými kyselinami a způsoby jejich přípravy. Tyto látky jsou připraveny reakcí tenofovir alafenamidu s vybranou kyselinou ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel.
Připravené nové pevné formy jsou krystalické nebo amorfní povahy a jsou připraveny v čistotě odpovídající nárokům pro jejich možné farmaceutické použití ve formulaci nových lékových forem.
Popis obrázků
Obrázek 1: RTG práškový záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny chlorovodíkové (1:1)
Obrázek 2: DSC záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny chlorovodíkové (1:1) Obrázek 3: Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny chlorovodíkové (1:1)
Obrázek 4: RTG práškový záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny bromovodíkové (1:1)
Obrázek 5: DSC záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny bromovodíkové (1:1) Obrázek 6: Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny bromovodíkové (1:1)
Obrázek 7: RTG práškový záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny sírové (1:1) Obrázek 8: DSC záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny sírové (1:1)
Obrázek 9: Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny sírové (1:1)
Obrázek 10: RTG práškový záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny fosforečné (1:1)
Obrázek 11: DSC záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny fosforečné (1:1)
Obrázek 12: Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny fosforečné (1:1)
Obrázek 43: RTG práškový záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny maleinové (1:1)
Obrázek 14: DSC záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny maleinové (1:1)
Obrázek 15: Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny maleinové (1:1)
Obrázek 56: RTG práškový záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny citrónové (1:1)
Obrázek 17: DSC záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny citrónové (1:1)
Obrázek 18: Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny citrónové (1:1)
Obrázek 69: RTG práškový záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny jantarové (1:1)
Obrázek 20: DSC záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny jantarové (1:1)
Obrázek 21: Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny jantarové (1:1)
Obrázek 22: RTG práškový záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny vinné (1:1)
Obrázek 23: DSC záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny vinné (1:1)
Obrázek 24: Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny vinné (1:1)
Obrázek 25: RTG práškový záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny gallové (1:1)
Obrázek 26: DSC záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny gallové (1:1)
Obrázek 27: Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny gallové (1:1)
Obrázek 28: RTG práškový záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny benzensulfonové (1:1)
Obrázek 29: DSC záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny benzensulfonové (1:1)
Obrázek 30: Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny benzensulfonové (1:1)
Obrázek 31: RTG práškový záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny salicylové (1:1)
Obrázek 32: DSC záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny salicylové (1:1) Obrázek 33: Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny salicylové (1:1)
Obrázek 34: RTG práškový záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny 4aminobenzoové (1:1)
Obrázek 35: DSC záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny 4-aminobenzoové (1:1)
Obrázek 36: Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny 4aminobenzoové (1:1)
Podrobný popis vynálezu
Farmaceutické soli a kokrystaly jsou širokou skupinou pevných forem aktivních farmaceutických látek, mohou existovat ve formě hydrátů/solvátů. Vykazují obvykle lepší rozpustnost a s ní spojenou biodostupnost ve srovnání s neutrálními formami. Bývají také chemicky a termodynamicky stabilnější. Farmaceutické soli/kokrystaly jsou proto hojně využívány jako aktivní látky ve finálních farmaceutických kompozicích.
Předmětem vynálezu jsou nové pevné formy tenofovir alafenamidu s následujícími anorganickými nebo organickými kyselinami: chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, maleinová, citrónová, jantarová, DL-vinná, benzensulfonová, salicylová, 4-aminobenzoová a gallová v různém molámím poměru, upřednostňován je molámí poměr 1:1. Vynález poskytuje krystalické nebo amorfní pevné formy tenofovir alafenamidu nebo směsi amorfních a krystalických forem, upřednostňovány jsou krystalické formy.
Popsané nové pevné formy tenofovir alafenamidu s uvedenými anorganickými nebo organickými kyselinami mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě, amorfní formě nebo ve směsi amorfů a krystalu.
Připravené nové pevné formy tenofovir alafenamidu mohou vykazovat různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje k jednotlivým krystalickým nebo amorfním formám nebo jejich směsím v libovolném poměru. Tyto nové pevné formy mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátu/solvátu příslušných rozpouštědel.
Příprava nových pevných forem tenofovir alafenamidu (vzorec (I)), je provedena reakcí tenofovir alafenamidu s odpovídající kyselinou, která je zvolena ze skupiny: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, maleinová, citrónová, jantarová, DL-vinná, benzensulfonová, salicylová, 4-aminobenzoová a gallová. Reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. S výhodou může být použit acetonitril. Preferovány jsou estery C3 až C5 alkoholu a Cl až C4 kyselin, výhodně je ester zvolen tak, aby celkový počet uhlíků byl 5 až 8. Výhodný se tedy jeví například propyl ester kyseliny butanové, či pentyl ester kyseliny mravenčí. Ester může být složen z primárních, sekundárních nebo terciálních alkoholů. Stejně tak uhlíkový skelet kyseliny může být lineární či rozvětvený. Dále je pak možné s výhodou použít estery kyseliny uhličité s C1-C3 alkoholy. Výše popsané estery mohou být použity buď čisté nebo ve směsi s dalším rozpouštědlem takzvaným ko/solventem. Kosolventem jsou voleny méně polární rozpouštědla. Osvědčily se například C6 až C9 aromáty popřípadě C6 až C9 alicyklické uhlovodíky, popřípadě Cl až C4 chlorované uhlovodíky, substituované jedním nebo více atomy chloru. Příkladem může být cyklohexan, toluen nebo dichloromethan.
Výsledný produkt je krystalizován nebo precipitován typicky při teplotách v rozmezí -10 až 75 °C.
Uvedené pevné formy Tenofovir alafenamidu mohou být použity při přípravě Tenofovir alafenamid fumarátu nebo hemifumarátu.
Krystalická pevná forma tenofovir alafenamid a kyseliny chlorovodíkové (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 1. Charakteristické difrakční píky pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny chlorovodíkové podle tohoto vynálezu jsou: 3,4; 8,5; 10,4; 13,4; 14,8; 18,2 a 19 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1.
Tabulka 1
| Pos. [°2Th.] | d [Á] | Rel. Int. [%] |
| 3,41 | 25,899 | 100,0 |
| 6,93 | 12,752 | 17,8 |
| 8,52 | 10,376 | 56,6 |
| Pos. [°2Th.] | d [Á] | Rel. Int. [%] |
| 9,04 | 9,777 | 42,9 |
| 9,86 | 8,967 | 11,0 |
| 10,39 | 8,472 | 89,2 |
| 10,89 | 8,122 | 25,5 |
| 12,08 | 7,318 | 11,1 |
| 13,40 | 6,602 | 49,5 |
| 13,96 | 6,339 | 15,6 |
| 14,82 | 5,973 | 37,6 |
| 16,30 | 5,434 | 22,7 |
| 16,89 | 5,245 | 10,8 |
| 17,54 | 5,053 | 10,6 |
| 18,22 | 4,865 | 78,7 |
| 18,95 | 4,679 | 64,3 |
| 19,49 | 4,551 | 12,2 |
| 21,04 | 4,220 | 23,5 |
| 21,95 | 4,046 | 26,3 |
| 22,43 | 3,962 | 7,6 |
| 23,03 | 3,859 | 9,5 |
| 23,50 | 3,782 | 6,3 |
| 24,17 | 3,679 | 19,7 |
| 25,38 | 3,507 | 18,4 |
| 26,67 | 3,340 | 27,9 |
| 27,73 | 3,214 | 17,9 |
| 28,13 | 3,170 | 9,6 |
| 28,53 | 3,126 | 5,4 |
| 29,06 | 3,070 | 5,0 |
| 29,35 | 3,041 | 6,9 |
| 30,86 | 2,895 | 7,2 |
| 32,98 | 2,714 | 5,6 |
| 34,80 | 2,576 | 5,1 |
DSC záznam pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny chlorovodíkové (1:1) (obrázek 2) vykazuje endotermu při teplotě 144 °C, následnou rekrystalizaci a druhou endotermu při teplotě 160 °C.
Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny chlorovodíkové (1:1) je uvedeno na obrázku 3.
Krystalická pevná forma tenofovir alafenamidu a kyseliny bromovodíkové (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 2. Charakteristické difrakcní píky pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny bromovodíkové podle tohoto vynálezu jsou. 3,4, 10,5; 18,4; 21,1 a 24,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.
Tabulka 2
| Pos. [°2Th.] | d [Á] | Rel. Int. [%] |
| 3,42 | 25,842 | 100,0 |
| 6,94 | 12,723 | 3,8 |
| 8,31 | 10,637 | 3,8 |
| 8,90 | 9,926 | 2,8 |
| 9,69 | 9,117 | 3,8 |
| 10,46 | 8,451 | 35,9 |
| 12,00 | 7,371 | 4,8 |
| 13,34 | 6,634 | 9,7 |
| 14,01 | 6,316 | 4,1 |
| 14,77 | 5,993 | 5,3 |
| 16,38 | 5,408 | 2,8 |
| 17,48 | 5,070 | 3,6 |
| 18,43 | 4,810 | 15,2 |
| 18,73 | 4,735 | 7,5 |
| 19,17 | 4,627 | 4,5 |
| 21,09 | 4,208 | 13,6 |
| 21,73 | 4,086 | 7,0 |
| 22,14 | 4,011 | 4,7 |
| 24,28 | 3,663 | 10,4 |
| 24,67 | 3,605 | 5,8 |
| 26,85 | 3,318 | 9,2 |
| Pos. [°2Th.] | d[Á] | Rel. Int. [%] |
| 28,20 | 3,161 | 5,9 |
| 29,56 | 3,019 | 2,8 |
Teplota tání pevné formy tenofovir alafenamidua kyseliny bromo vodíkové (1:1) (obrázek 5) je v tomto případě 35 °C (DSC).
Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny bromovodíkové (1:1) je uvedeno na obrázku 6.
Krystalická pevná forma tenofovir alafenamidu a kyseliny sírové (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 3. Charakteristické difrakční píky pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny síronové podle tohoto vynálezu jsou: 3,6; 9,2; 18,5;
22,4 a 24,5 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 7.
Tabulka 3
| Pos. [°2Th.] | d [Á] | Rel. Int. [%] |
| 3,62 | 24,400 | 100,0 |
| 9,21 | 9,591 | 13,3 |
| 10,75 | 8,221 | 3,0 |
| 11,11 | 7,957 | 7,5 |
| 16,65 | 5,322 | 2,4 |
| 16,97 | 5,220 | 5,2 |
| 17,31 | 5,118 | 1,9 |
| 18,47 | 4,799 | 15,4 |
| 19,27 | 4,603 | 4,4 |
| 19,85 | 4,470 | 5,9 |
| 21,78 | 4,077 | 3,3 |
| 22,36 | 3,972 | 9,6 |
| 23,19 | 3,833 | 3,9 |
| 24,47 | 3,635 | 9,8 |
| 25,79 | 3,452 | 2,2 |
| 26,73 | 3,332 | 1,7 |
| 27,52 | 3,238 | 1,6 |
| 28,25 | 3,156 | 2,8 |
| Pos. [°2Th.] | d [Á] | Rel. Int. [%] |
| 29,38 | 3,038 | 2,7 |
| 31,25 | 2,860 | 4,0 |
| 34,29 | 2,613 | 1,5 |
Teplota tání pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny sírové (1:1) (obrázek 8) je v tomto případě 115 °C (DSC).
Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny sírové (1:1) je uvedeno na obrázku 9.
Krystalická pevná forma tenofovir alafenamidu a kyseliny fosforečné (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 4. Charakteristické difrakční píky pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny fosforečné podle tohoto vynálezu jsou: 3,4; 8,1; 10,2; 13,6; 17,0 a 18,9 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 10.
Tabulka 4
| Pos. [°2Th.] | d [Á] | Rel. Int. [%] |
| 3,44 | 25,691 | 100,0 |
| 8,13 | 10,865 | 13,1 |
| 8,92 | 9,910 | 4,1 |
| 10,19 | 8,675 | 21,4 |
| 10,59 | 8,347 | 5,6 |
| 12,50 | 7,074 | 2,0 |
| 13,64 | 6,489 | 7,9 |
| 16,26 | 5,445 | 4,6 |
| 16,98 | 5,217 | 13,1 |
| 18,85 | 4,704 | 7,2 |
| 19,55 | 4,537 | 3,1 |
| 20,31 | 4,369 | 4,9 |
| 22,31 | 3,982 | 2,7 |
| 24,20 | 3,675 | 2,1 |
Teplota tání pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny fosforečné (1:1) (obrázek 11) je v tomto případě 125 °C (DSC).
Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny fosforečné (1:1) je uvedeno na obrázku 12.
Krystalická pevná forma tenofovir alafenamidu a kyseliny maleinové (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 5. Charakteristické difrakční píky pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny maleinové podle tohoto vynálezu jsou: 4,5; 7,7, 12,5, 17,9; 20,9 a 25,6 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 13.
Tabulka 5
| Pos. [°2Th.] | d[Á] | Rel. Int. [%] |
| 4,47 | 19,737 | 76,5 |
| 6,60 | 13,379 | 11,2 |
| 7,67 | 11,513 | 100,0 |
| 11,02 | 8,020 | 23,2 |
| 12,48 | 7,089 | 33,5 |
| 13,29 | 6,655 | 6,5 |
| 15,05 | 5,881 | 11,5 |
| 15,48 | 5,719 | 17,5 |
| 16,71 | 5,301 | 10,3 |
| 17,18 | 5,157 | 13,7 |
| 17,91 | 4,949 | 60,5 |
| 18,33 | 4,837 | 49,1 |
| 19,36 | 4,582 | 28,6 |
| 20,36 | 4,358 | 12,3 |
| 20,93 | 4,241 | 42,5 |
| 22,04 | 4,030 | 9,5 |
| 22,25 | 3,993 | 8,7 |
| 23,00 | 3,871 | 16,3 |
| 23,90 | 3,720 | 27,5 |
| 25,55 | 3,483 | 57,9 |
| 26,11 | 3,411 | 9,0 |
| 26,38 | 3,376 | 8,9 |
| 27,29 | 3,265 | 21,4 |
| 27,79 | 3,207 | 5,8 |
| 29,11 | 3,065 | 8,0 |
| Pos. [°2Th.] | d [Λ] | Rel. Int. [%] |
| 33,01 | 2,712 | 4,7 |
| 36,09 | 2,487 | 5,2 |
Teplota tání pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny maleinové (1:1) (obrázek 14) je v tomto případě 98 °C (DSC).
Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny maleinove (1.1) je uvedeno na obrázku 15.
Krystalická pevná forma tenofovir alafenamidu a kyseliny citrónové (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 6. Charakteristické difrakční píky pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny citrónové podle tohoto vynálezu jsou: 5,8; 8,0; 12,6; 15,9; 17,9; 20,5 a 26,9 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 16.
Tabulka 6
| Pos. [°2Th.J | d[Á] | Rel. Int. [%] |
| 5,84 | 15,129 | 58,6 |
| 8,03 | 11,001 | 100,0 |
| 8,47 | 10,436 | 18,6 |
| 10,25 | 8,626 | 21,1 |
| 10,94 | 8,084 | 12,9 |
| 11,68 | 7,572 | 24,2 |
| 12,58 | 7,032 | 44,5 |
| 14,56 | 6,078 | 40,2 |
| 15,35 | 5,770 | 40,2 |
| 15,87 | 5,581 | 96,6 |
| 16,26 | 5,446 | 17,4 |
| 16,72 | 5,297 | 10,2 |
| 17,45 | 5,078 | 35,5 |
| 17,87 | 4,958 | 84,8 |
| 20,02 | 4,430 | 36,7 |
| 20,48 | 4,333 | 52,6 |
| 21,35 | 4,158 | 56,8 |
| 21,66 | 4,100 | 47,6 |
| Pos. [°2Th.] | d [Á] | Rel. Int. [%] |
| 22,43 | 3,961 | 19,3 |
| 23,35 | 3,807 | 29,8 |
| 24,27 | 3,664 | 8,9 |
| 25,03 | 3,554 | 7,0 |
| 25,89 | 3,439 | 13,1 |
| 26,86 | 3,317 | 38,1 |
| 29,23 | 3,053 | 19,9 |
| 31,05 | 2,878 | 8,5 |
| 31,83 | 2,809 | 18,9 |
| 32,59 | 2,745 | 12,6 |
Teplota tání pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny citrónové (1:1) (obrázek 17) je v tomto případě 148 °C (DSC).
Infračervené spektrum tenofovir alafenamidu a kyseliny citrónové (1:1) je uvedeno na obrázku 18.
Krystalická pevná forma tenofovir alafenamidu a kyseliny jantarové (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 7. Charakteristické difřakční píky pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny jantarové podle tohoto vynálezu jsou: 5,3; 9,4; 10,5; 14,1; 16,9 a 21,6 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 19.
Tabulka 7
| Pos. [°2Th.] | d [Á] | Rel. Int. [%] |
| 5,25 | 16,811 | 52,4 |
| 9,35 | 9,448 | 50,6 |
| 9,71 | 9,106 | 42,2 |
| 10,13 | 8,722 | 29,2 |
| 10,45 | 8,461 | 85,6 |
| 11,47 | 7,706 | 19,5 |
| 12,50 | 7,074 | 8,0 |
| 13,24 | 6,681 | 25,8 |
| 14,12 | 6,269 | 37,9 |
| 16,95 | 5,228 | 93,0 |
| Pos. [°2Th.] | d[Á] | Rel. Int. [%] |
| 18,84 | 4,707 | 30,5 |
| 19,44 | 4,563 | 32,0 |
| 20,46 | 4,337 | 16,4 |
| 21,00 | 4,219 | 72,8 |
| 21,61 | 4,109 | 100,0 |
| 23,52 | 3,780 | 23,8 |
| 26,81 | 3,323 | 9,7 |
| 27,66 | 3,222 | 16,5 |
Teplota tání pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny jantarové (1:1) (obrázek 20) je v tomto případě 108 °C (DSC).
Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny jantarové (1:1) je uvedeno na obrázku 21.
Krystalická pevná forma tenofovir alafenamidu a kyseliny DL-vinné (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 8. Charakteristické difrakční píky pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny vinné podle tohoto vynálezu jsou: 3,7; 8,0; 9,6; 16,8; 18,2; 18,9 a 20,5 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 22.
Tabulka 8
| Pos. [°2Th.] | d [Á] | Rel. Int. [%] |
| 3,67 | 24,061 | 100,0 |
| 6,73 | 13,132 | 8,5 |
| 8,04 | 10,995 | 12,5 |
| 9,58 | 9,225 | 11,7 |
| 12,59 | 7,024 | 2,2 |
| 13,66 | 6,477 | 3,6 |
| 14,91 | 5,937 | 2,2 |
| 15,96 | 5,549 | 3,4 |
| 16,83 | 5,264 | 5,4 |
| 18,23 | 4,862 | 9,3 |
| 18,94 | 4,681 | 7,3 |
| 20,51 | 4,326 | 7,6 |
| Pos. [°2Th.] | d[Á] | Rel. Int. [%] |
| 22,72 | 3,911 | 2,7 |
| 24,46 | 3,636 | 1/4 |
| 25,27 | 3,521 | 1,1 |
| 26,65 | 3,342 | 1,4 |
| 28,63 | 3,116 | 0,9 |
| 35,76 | 2,509 | 2,3 |
Teplota tání pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny DL-vinné (1:1) (obrázek 23) je v tomto případě 184 °C (DSC).
Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny DL-vinné (1:1) je uvedeno na obrázku 24.
Pevná forma tenofovir alafenamidu a kyseliny gallové (1:1) odpovídá významně amorfní formě a je charakterizována difraktogramem uvedeným na obrázku 25. Difraktogram může obsahovat reflexe při 12,4; 19 a 26,1 ± 0,2° 2-theta.
Teplota tání pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny gallové (1:1) (obrázek 26) je v tomto případě 125 °C (DSC).
Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny gallové (1:1) je uvedeno na obrázku 27.
Pevná forma tenofovir alafenamidu a kyseliny benzensulfonové (1:1) odpovídá amorfní formě. Difraktogram této formy je uvedený na obrázku 28.
Teplota skelného přechodu amorfní pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny benzensulfonové (1:1) (obrázek 29) je v tomto případě 22 °C (MDSC).
Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny benzensulfonové (1:1) je uvedeno na obrázku 30.
Pevná forma tenofovir alafenamidu a kyseliny salicylové (1:1) odpovídá amorfní formě. Difraktogram této formy je uvedený na obrázku 31.
Teplota skelného přechodu amorfní pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny salicylové (1:1) (obrázek 32) je v tomto případě 24 °C (MDSC).
Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny salicylové (1:1) je uvedeno na obrázku 33.
Pevná forma tenofovir alafenamidu a kyseliny 4-aminobenzoové (1:1) odpovídá amorfní formě. Difraktogram této formy je uvedený na obrázku 34.
Teplota skelného přechodu amorfní pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny 4» aminobenzoové (1:1) (obrázek 35) je v tomto případě 34 °C (MDSC).
Infračervené spektrum pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny 4-aminobenzoové (1:1) je uvedeno na obrázku 36.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu nových pevných forem tenofovir alafenamidu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část
RTG prášková difrakce (XRPD)
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Infračervená spektroskopie
ATR (ZnSe - single reflection) infračervená spektra práškových vzorků byla změřena infračerveným spektrometrem (Nicolet Nexus, Thermo, USA) vybaveným DTGS detektorem, v rozsahu měření 600-4000 cm’1 a se spektrálním rozlišením 4,0 cm Data byla získána při počtu akumulací spektra 12. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC 8.3.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
DSC záznamy byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 1-5 mg. Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Pro krystalické vzorky byla použita metoda DSC: Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě -10 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min.
Pro amorfní vzorky (pevné formy tenofovir alafenamidu s kyselinami benzensulfonovou, salicylovou a 4-aminobenzoovou) byla použita metoda MDSC: Teplotní program, který byl použit je složen z 5 stabilizačních minut na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (Amplituda - 0,8 °C a Perioda = 60s).
‘HNMR
Pro strukturní charakterizaci byla použita 'H NMR spektroskopie při 250 MHz od firmy Bruker Avance 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný d6-dimethylsulfoxid a měření probíhala při teplotě 298 K.
Příklady
Příklad 1
Příprava pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny chlorovodíkové (1:1) mg (0,027 Ί mmol) (^-Isopropyl-2-(((5)-((((7?)-l-(6-amino-9/7-purin-9-yl)propan-yl)oxy)methyl)(^enoxy)j^osphoryl)amino)propano^/ bylo rozpuštěno v 0,428 m)í acetonitrilu. K takto připravenému roztoku bylo přidáno 2,4x103 πψ (0,027 mmol) 35%-ní kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok byl ponechán za laboratorní teploty. Za pozvolného odpařování rozpouštědla se vyloučila bílá krystalická látka. Krystalický produkt byl sušen 2h ve vakuové sušmě (200 mBar) za laboratorní teploty. Bod tání: 144 °C (DSC). XRPD záznam: viz Obrázek 1. IČ spektrum: viz Obrázek 3.
Příklad 2
Příprava pevné formy tenofovir alafenamida a kyseliny bromovodíkové (1:1) mg (0,027. mmol) (^-Isopropyl-2-(((5)-((((Á)-l-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)(pkenoxy)phospraoryl)amino)propanoát/ř bylo rozpuštěno v 0,428 m^ acetonitrilu. K takto připravenému roztoku bylo přidáno 3,05x103 mjí (0,027 mmol) 48%-ní kyseliny bromovodíkové. Vzniklý roztok byl ponechán za laboratorní teploty. Za pozvolného odpařování rozpouštědla se vyloučila bílá krystalická látka. Krystalický produkt byl sušen 2h ve vakuové sušmě (200 mBar) za laboratorní teploty. Bod tání: 35 °C (DSC). XRPD záznam: viz Obrázek 4. IČ spektrum: viz Obrázek 6.
Příklad 3
Příprava pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny sírové (1:1) mg (0,027 mmolL (^-Isopropyl-2-(((<S)-((((2?)-l-(6-amino-9ř/-purin-9-yl)propan-2^ _yl)oxy)methyl)(phenoxy)phos$Toryl)amino)propanoat£/ bylo rozpuštěno v 0,6 m^ acetonitrilu. K takto připravenému roztoku bylo přidáno 1,5x10'3 (0,027 mmol) 96%-ní kyseliny sírové. Vzniklý roztok byl ponechán za laboratorní teploty. Za pozvolného odpařování rozpouštědla se vyloučila bílá krystalická látka. Krystalický produkt byl sušen 2h ve vakuové sušmě (200 mBar) za laboratorní teploty. Bod tání: 115 C (DSC). XRPD záznam: viz Obrázek 7. IČ spektrum: viz Obrázek 9.
Příklad 4
Příprava pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny fosforečné (1:1) mg (0,027^ mmolk (^-Isopropyl-2-(((5)-((((Á)-l-(6-amino-9/7-purin-9-yl)propan-2,yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoat£ bylo rozluštěno v 0,6 mjí acetonitrilu. K takto připravenému roztoku bylo přidáno 1,8x103 ηψ^ (0,027 mmol) 85%-ní kyseliny fosforečné. Vzniklý roztok byl ponechán za laboratorní teploty. Za pozvolného odpařování rozpouštědla se vyloučil pevný produkt (sklo). Krystalický produkt byl sušen 2h ve vakuové sušmě (200 mBar) za laboratorní teploty. Bod tání: 125 °C (DSC). XRPD záznam: viz Obrázek 10. IČ spektrum: viz Obrázek 12.
Příklad 5
Příprava pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny maleinové (1:1) mg (0,027^ mmol)^ (^-Isopropyl-2-(((S)-((((J?)-l-(6-amino-9/f-purin-9-yl)propan-2^ _yl)oxy)methyl)(phenoxy)phospříoryl)amino)propanoat|i^ bylo rozpuštěno .v 0,6 m[C acetonitrilu. 3,3 mg (0,027 mmol) kyseliny maleinové bylo rozpuštěno v 0,2 m]L acetonitrilu. Oba roztoky byly smíchány a vzniklý roztok byl ponechán za laboratorní teploty. Za pozvolného odpařování rozpouštědla se vyloučila bílá krystalická látka. Krystalický produkt byl sušen 2h ve vakuové sušmě (200 mBar) za laboratorní teploty. Bod tání: 98 °C (DSC).
XRPD záznam: viz Obrázek 13. IČ spektrum: viz Obrázek 15.
Příklad 6
Příprava pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny citrónové (1:1) mg (0,027, mmol) (ÓL-Isopropyl-2-(((5)-((((/?)-l-(6-amino-9Z/-purin-9-yl)propan-2«yl)oxy)methyl)(nnenoxy)pnos^Žoryl)amino)propanoatjř bylo rozpuštěno v,0,428 m^ acetonitrilu. 5,4 mg (0,028 mmol) kyseliny citrónové bylo rozpuštěno v 0,8 πψ acetonitrilu. Oba roztoky byly smíchány a vzniklý roztok byl ponechán za laboratorní teploty. Za pozvolného odpařování rozpouštědla se vyloučila bílá krystalická látka. Krystalický produkt byl sušen 2h ve vakuové sušrně (200 mBar) za laboratorní teploty. Bod tání: 148 °C (DSC). XRPD: viz Obrázek 16. IČ spektrum: viz Obrázek 18.
Příklad 7
Příprava pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny jantarové (1:1) mg (0,027, mmol) (S)-Isopropyl-2-(((5)-((((J?)-l-(6-amino-9//-purin-9-yl)propan-2^ «>yl)oxy)methyl)(^henoxy)^řlospϊíoryl)amino)propanoatpl/, bylo rozpuštěno v 0,428 mlj.
acetonitrilu. 3,3 mg (0,027 mmol) kyseliny jantarové bylo rozpuštěno v 0,8 m^ acetonitrilu. Oba roztoky byly smíchány a vzniklý roztok byl ponechán za laboratorní teploty. Za pozvolného odpařování rozpouštědla se vyloučila bílá krystalická látka. Krystalický produkt byl sušen 2h ve vakuové sušmě (200 mBar) za laboratorní teploty. Bod tání: 108 °C (DSC). XRPD: viz Obrázek 19. IČ spektrum: viz Obrázek 21.
Příklad 8
Příprava pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny DL-vinné (1:1) mg (0,027, mmol). (53-Isopropyl-2-(((S)-((((R)-l-(6-amino-977-purin-9-yl)propan-2^ _yl)oxy)methyl)(fnienoxy)pfiospnoryl)amino)propanoáX bylo rozpuštěny v 0,428 m^ acetonitrilu. 4,2 mg (0,027 mmol) kyseliny vinné bylo rozpuštěno v 6,1 mjL acetonitrilu. Oba roztoky byly smíchány a vzniklý roztok byl ponechán za laboratorní teploty. Za pozvolného odpařování rozpouštědla se vyloučila bílá krystalická látka. Krystalický produkt byl sušen 2h ve vakuové sušmě (200 mBar) za laboratorní teploty. Bod tání: 187 °C (DSC). XRPD záznam: viz Obrázek 22. IČ spektrum: viz Obrázek 24.
Příklad 9
Příprava pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny gallové (1:1) mg (0,027, mmol). (a-Isopropyl-2-(((S)-((((J?)-l-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2- yl)oxy)methyl)(f)/lenoxy)pnosphoryl)amino)propanoátX bylo rozpuštěno v 0,6 m^ acetonitrilu. 4,7 mg (0,027 mmol) kyseliny gallové bylo rozpuštěno v 1,2 iqt acetonitrilu. Oba roztoky byly smíchány a vzniklý roztok byl ponechán za laboratorní teploty. Za pozvolného odpařování rozpouštědla se vyloučila bílá krystalická látka. Krystalický produkt byl sušen 2h ve vakuové sušmě (200 mBar) za laboratorní teploty. Bod tání: 125 °C (DSC). XRPD záznam: viz Obrázek 25. IČ spektrum: viz Obrázek 27.
Příklad 10
Příprava pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny benzensulfonové (1:1) mg (0,02ý mmol). (^-Isopropyl-2-(((Sr)-((((A)-l-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yljoxyjmethyljípKenoxyjpfiosphoryljaminojpropanoat^ bylo rozpuštěno v 0,428 mj^ acetonitrilu. 4,4 mg (0,027 mmol) kyseliny benzensulfonové bylo rozpuštěno v 0,2 πψ acetonitrilu. Oba roztoky byly smíchány a vzniklý roztok byl ponechán za laboratorní teploty.
Za pozvolného odpařování rozpouštědla se vyloučil pevný produkt (sklo). Pevný produkt byl sušen 2h ve vakuové sušmě (200 mBar) za laboratorní teploty. Teplota skelného přechodu:
°C (MDSC). XRPD záznam: viz Obrázek 28. IČ spektrum: viz Obrázek 30.
Příklad 11
Příprava pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny salicylové (1:1) mg (0,027 mmolk (^-Isopropyl-2-(((ó)-((((J?)-l-(6-amino-977-purin-9-yl)propan-2-| «yl)oxy)methyl)(pnenoxy)pHosphoryl)amino)propanoát<^ bylo rozpuštěno ^v 0,6 m]L acetonitrilu. 3,8 mg (0,027 mmol) kyseliny salicylové bylo rozpuštěno v 0,2 m^ acetonitrilu. Oba roztoky byly smíchány a vzniklý roztok byl ponechán za laboratorní teploty. Za pozvolného odpařování rozpouštědla se vyloučil pevný produkt (sklo). Pevný produkt byl sušen 2h ve vakuové sušmě (200 mBar) za laboratorní teploty. Teplota skelného přechodu:
°C (MDSC). XRPD záznam: viz Obrázek 31. IČ spektrum: viz Obrázek 33.
Příklad 12
Příprava pevné formy tenofovir alafenamidu a kyseliny 4-aminobenzoové (1:1) mg (0,027 - mmolýp (^-Isopropyl-2-(((1S)-((((Á)-l-(6-amino-977-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)(pfienoxy)phospnoryl)amino)propano^t^ bylo rozpuštěno v 0,6 m]t acetonitrilu. 3,8 mg (0,027 mmol) kyseliny 4-aminobenzoové bylo rozpuštěno v 0,2 πψ acetonitrilu. Oba roztoky byly smíchány a vzniklý roztok byl ponechán za laboratorní teploty.
Za pozvolného odpařování rozpouštědla se vyloučil pevná produkt (sklo). Pevný produkt byl sušen 2h ve vakuové sušmě (200 mBar) za laboratorní teploty. Teplota skelného přechodu: 34 C (MDSC). XRPD záznam: viz Obrázek 34. IČ spektrum: viz Obrázek 36.
Claims (41)
- Patentové nároky1. Pevná forma tenofovir alafenamidu s anorganickou nebo organickou kyselinou volenou ze skupiny: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, maleinová, citrónová, jantarová, vinná, gallová, benzensulfonová, salicylová, 4- ^minobenzoová.
- 2. Pevná forma tenofovir alafenamidu podle nároku 1, kde anorganickou kyselinou je kyselina chlorovodíková.
- 3. Tenofovir alafenamid s kyselinou chlorovodíkovou podle nároku 2 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 3,4; 8,5; 10,4; 13,4 a 18,2 ± 0,2° 2-theta.
- 4. Tenofovir alafenamid s kyselinou chlorovodíkovou podle nároku 2 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s onsetem při teplotě 144 ± 2 °C.
- 5. Pevná forma tenofovir alafenamidu podle nároku 1, kde anorganickou kyselinou je kyselina bromovodíková..
- 6. Tenofovir alafenamid s kyselinou bromovodíkovou podle nároku 5 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 3,4; 10,5; 18,4; 21,1 a 24,3 ±0,2° 2-theta.
- 7. Tenofovir alafenamid s kyselinou bromovodíkovou podle nároku 5 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s onsetem při teplotě 35 ± 2 °C.
- 8. Pevná forma tenofovir alafenamidu podle nároku 1, kde anorganickou kyselinou je kyselina sírová.
- 9. Tenofovir alafenamid s kyselinou sírovou podle nároku 8 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 3,6; 9,2; 18,5; 22,4 a 24,5 ± 0,2° 2-theta.
- 10. Tenofovir alafenamid s kyselinou sírovou podle nároku 8 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s onsetem při teplotě 115 ± 2 °C.
- 11. Pevná forma tenofovir alafenamidu podle nároku 1 kde anorganickou kyselinou je kyselina fosforečná.
- 12. Tenofovir alafenamid s kyselinou fosforečnou podle nároku 11 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 3,4; 8,1; 10,2; 13,6 a 17,0 ± 0,2° 2-theta.
- 13. Tenofovir alafenamid s kyselinou fosforečnou podle nároku 11 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s onsetem při teplotě 125 ± 2 °C.
- 14. Pevná forma tenofovir alafenamidu podle nároku 1, kde organickou kyselinou je kyselina maleinová.
- 15. Tenofovir alafenamid s kyselinou maleinovou podle nároku 14 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 4,5; 7,7; 12,5; 17,9; 20,9 a 25,6 ± 0,2° 2-theta.
- 16. Tenofovir alafenamid s kyselinou maleinovou podle nároku 14 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s onsetem při teplotě 98 ± 2 °C.
- 17. Pevná forma tenofovir alafenamidu podle nároku 1, kde organickou kyselinou je kyselina citrónová.
- 18. Tenofovir alafenamid s kyselinou citrónovou podle nároku 17 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 8,0; 15,9; 17,9; 21,4 a 26,9 ± 0,2° 2-theta
- 19. Tenofovir alafenamid s kyselinou citrónovou podle nároku 17 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s onsetem při teplotě 148 ± 2 °C.
- 20. Pevná forma tenofovir alafenamidu podle nároku 1, kde organickou kyselinou je kyselina j antarová.
- 21. Tenofovir alafenamid s kyselinou jantarovou podle nároku 20 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 5,3; 10,5; 14,1; 16,9 a 21,6 ± 0,2° 2-theta.
- 22. Tenofovir alafenamid s kyselinou jantarovou podle nároku 20 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s onsetem při teplotě 108 ± 2 °C.
- 23. Pevná forma tenofovir alafenamidu podle nároku 1, kde organickou kyselinou je kyselina vinná.
- 24. Tenofovir alafenamid s kyselinou vinnou podle nároku 23 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 3,7; 8,0; 9,6; 16,8 a 18,2 ±0,2° 2-theta
- 25. Tenofovir alafenamid s kyselinou vinnou podle nároku 23 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s onsetem při teplotě 184 ± 2 °C.
- 26. Pevná forma tenofovir alafenamidu podle nároku 1, kde organickou kyselinou je kyselina gallová.
- 27. Tenofovir alafenamid s kyselinou gallovou podle nároku 26 ve významně amorfní formě.
- 28. Tenofovir alafenamid s kyselinou gallovou podle nároku 26 ve významně amorfní formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s onsetem při teplotě 125 ± 2 °C.
- 29. Pevná forma tenofovir alafenamidu podle nároku 1, kde organickou kyselinou je kyselina benzensulfonová.
- 30. Tenofovir alafenamid s kyselinou benzensulfonovou podle nároku 29 v amorfní formě.
- 31. Tenofovir alafenamid s kyselinou benzensulfonovou podle nároku 29 v amorfní formě, která vykazuje v DSC záznamu teplotu skelného přechodu při teplotě 22 °C.
- 32. Pevná forma tenofovir alafenamidu podle nároku 1, kde organickou kyselinou je kyselina salicylová.
- 33. Tenofovir alafenamid s kyselinou salicylovou podle nároku 32 v amorfní formě.
- 34. Tenofovir alafenamid s kyselinou salicylovou podle nároku 32 v amorfní formě, která vykazuje v DSC záznamu teplotu skelného přechodu při teplotě 24 °C.
- 35. Pevná forma tenofovir alafenamidu podle nároku 1, kde organickou kyselinou je kyselina 4-aminobenzoová.
- 36. Tenofovir alafenamid s kyselinou 4-aminobenzoovou podle nároku 35 v amorfní formě.
- 37. Tenofovir alafenamid s kyselinou 4-aminobenzoovou podle nároku 35 v amorfní formě, která vykazuje v DSC záznamu teplotu skelného přechodu při teplotě 34 °C.
- 38. Způsob přípravy pevných forem Tenofovir alafenamidu podle nároků 1 až 37, vyznačující se tím, že se připraví roztok tenofoviru alafenamidu a koformeru ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující ketony, estery, étery, alkoholy, nitrily nebo amidy, roztok se dále vystaví teplotě v rozmezí -10 až 75 °C, s výhodou laboratorní teplotě, a výsledný produkt se izoluje odpařením.
- 39. Použití pevné formy tenofovir alafenamidu podle nároku 1 až 37 při přípravě Tenofovir alafenamidu fumarátu nebo Tenofovir alafenamidu hemifumarátu.
- 40. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje pevnou formu Tenofovir alafenamidu podle nároku 1 až 37 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
- 41. Farmaceutická kompozice podle nároku 40 pro použití jako léčivo pro léčbu HIV infekce a virové hepatitidy typu B.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-384A CZ2015384A3 (cs) | 2015-06-05 | 2015-06-05 | Pevné formy Tenofovir alafenamidu |
| PCT/CZ2016/000059 WO2016192692A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-05-30 | Solid forms of tenofovir alafenamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-384A CZ2015384A3 (cs) | 2015-06-05 | 2015-06-05 | Pevné formy Tenofovir alafenamidu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015384A3 true CZ2015384A3 (cs) | 2016-12-14 |
Family
ID=56119260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-384A CZ2015384A3 (cs) | 2015-06-05 | 2015-06-05 | Pevné formy Tenofovir alafenamidu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015384A3 (cs) |
| WO (1) | WO2016192692A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018524308A (ja) | 2015-06-17 | 2018-08-30 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | テノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および結晶形態 |
| WO2018115046A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Sandoz Ag | Crystalline solid forms of tenofovir alafenamide |
| TW202402300A (zh) | 2017-01-31 | 2024-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
| CN107522743A (zh) * | 2017-09-30 | 2017-12-29 | 深圳科兴生物工程有限公司 | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法 |
| EP4085062A1 (en) | 2020-02-20 | 2022-11-09 | Cipla Limited | Novel salts and/or co-crystals of tenofovir alafenamide |
| US11667656B2 (en) | 2021-01-27 | 2023-06-06 | Apotex Inc. | Crystalline forms of Tenofovir alafenamide |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL213214B1 (pl) | 2000-07-21 | 2013-01-31 | Gilead Sciences | Diastereoizomerycznie wzbogacone proleki fosfonianowych analogów nukleotydowych oraz kompozycje zawierajace takie zwiazki |
| FI2744810T4 (fi) | 2011-08-16 | 2023-11-22 | Gilead Sciences Inc | Tenofoviirialafenamidihemifumaraatti |
| US9676803B2 (en) * | 2013-06-07 | 2017-06-13 | Cipla Limited | Efficient process for separation of diastereomers of 9-[(R)-2-[[(R,S)-[[(S)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl]methoxy]propyl]adenine |
| WO2015040640A2 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2015107451A2 (en) * | 2014-01-14 | 2015-07-23 | Mylan Laboratories Ltd. | Purification of tenofovir alafenamide and its intermediates |
| CN105085571A (zh) * | 2014-05-20 | 2015-11-25 | 四川海思科制药有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途 |
-
2015
- 2015-06-05 CZ CZ2015-384A patent/CZ2015384A3/cs unknown
-
2016
- 2016-05-30 WO PCT/CZ2016/000059 patent/WO2016192692A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016192692A1 (en) | 2016-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2015384A3 (cs) | Pevné formy Tenofovir alafenamidu | |
| CA2835332C (en) | Polymorph of linagliptin benzoate | |
| AU2016277859B2 (en) | Co-crystals, salts and solid forms of tenofovir alafenamide | |
| ES2727952T3 (es) | Sal de adición de ácido de ibrutinib | |
| AU2015330554B2 (en) | Crystal form of bisulfate of JAK inhibitor and preparation method therefor | |
| CN110650963B (zh) | Gdc-0077的多晶型物和固体形式及其制备方法 | |
| EP3218351B1 (en) | A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377 | |
| AU2014239995A1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| EP2697238B1 (en) | Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof | |
| ES2879294T3 (es) | Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas | |
| JP2017530155A (ja) | 化合物 | |
| CZ2016276A3 (cs) | Pevné formy volné báze ibrutinibu | |
| TW201609717A (zh) | Ｐｌｋ－４抑制劑之鹽和結晶形式 | |
| JP2016512518A (ja) | ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態 | |
| CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
| JP7448541B2 (ja) | 選択的エストロゲン受容体分解剤の新規な塩 | |
| WO2014034626A1 (ja) | N-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドの結晶 | |
| WO2013132314A1 (en) | Tenofovir phosphate, processes for the preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| WO2017211325A1 (zh) | 富马酸替诺福韦艾拉酚胺盐的新晶型、制备方法及其用途 | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| WO2020252047A1 (en) | Solid forms of a kynurenine-3-monooxygenase inhibitor | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| EP3781568A1 (en) | Form of ponatinib | |
| KR20210125298A (ko) | 테노포비어 알라펜아미드 헤미타르트레이트의 신규한 제조방법 |