CN108794530A - 一种替诺福韦丙酚酰胺盐晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN108794530A CN201710283169.6A CN201710283169A CN108794530A CN 108794530 A CN108794530 A CN 108794530A CN 201710283169 A CN201710283169 A CN 201710283169A CN 108794530 A CN108794530 A CN 108794530A
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张庆文
任杰
刘秀萍
余汝意
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Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明公开了一种替诺福韦丙酚酰胺盐晶型及其制备方法和用途。本发明提供了一种如式I所示的替诺福韦丙酚酰胺盐的晶型甲，其X‑射线粉末衍射图在2θ值5.17±0.2°、7.30±0.2°、10.30±0.2°、10.91±0.2°、11.13±0.2°、18.55±0.2°、19.42±0.2°、21.14±0.2°和26.50±0.2°处有特征峰。该晶型具有制备简便、去除非对映异构体杂质能力强和稳定性高的优点。

Description

一种替诺福韦丙酚酰胺盐晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种替诺福韦丙酚酰胺盐晶型及其制备方法和用途。
背景技术
替诺福韦丙酚酰胺(tenofovir alafenamide)是替诺福韦(tenofovir)的前药，其化学名为((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯。富马酸替诺福韦丙酚酰胺(tenofovir alafenamide fumurate,TAF)目前有两种，即替诺福韦丙酚酰胺单富马酸盐(tenofovir alafenamide monofumurate)和替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐(tenofovir alafenamide hemifumurate)。富马酸替诺福韦丙酚酰胺作为复方或单方，在临床上可用于治疗艾滋病和乙型肝炎。
文献(Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids,2001,20(4-7),621-628)报道了一种替诺福韦丙酚酰胺单富马酸盐，其化学名为((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯富马酸盐(1:1)。中国专利申请CN105646584A披露了一系列替诺福韦丙酚酰胺富马酸盐晶型，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和晶型α。从说明书判断，CN105646584A披露的是替诺福韦丙酚酰胺单富马酸盐的晶型。美国专利US8754065B2披露了一种替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐的晶型，其化学名为((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯富马酸盐(2:1)。PCT专利申请WO2017037608A1披露了一种替诺福韦丙酚酰胺半富马酸晶型HL，为1,4-二氧六环溶剂合物，以1,4-二氧六环为溶剂制备该晶型。
但是，现有的替诺福韦丙酚酰胺单富马酸盐晶型去除主要杂质GS-7339(替诺福韦丙酚酰胺非对映异构体，化学名((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯)的能力弱；US8754065B2披露的替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型，需要通过接种进行制备，而接种需要制备高纯度晶种和严格控制工艺参数，与工业化生产不利；1,4-二氧六环被列为CMR(致癌、致畸、生殖毒性)3类致癌物，在美国被列为有害空气污染物(HAP)，因此WO2017037608A1披露的替诺福韦丙酚酰胺半富马酸晶型HL并无医药用途。
故而，本领域亟需一种制备简便、去除非对映异构体杂质能力强和稳定性高的富马酸替诺福韦丙酚酰胺晶型。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的富马酸替诺福韦丙酚酰胺晶型制备繁琐、去除非对映异构体杂质能力弱和(或)稳定性偏低等缺点，而提供一种替诺福韦丙酚酰胺盐晶型及其制备方法和用途。该晶型具有制备简便、去除非对映异构体杂质能力强和稳定性高的优点。
本发明提供了一种如式I所示的替诺福韦丙酚酰胺盐的晶型甲，其X-射线粉末衍射图在2θ值5.17±0.2°、7.30±0.2°、10.30±0.2°、10.91±0.2°、11.13±0.2°、18.55±0.2°、19.42±0.2°、21.14±0.2°和26.50±0.2°处有特征峰；所述如式I所示的替诺福韦丙酚酰胺盐为一种替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐。
所述晶型甲的X射线粉末衍射图可使用Cu-Kα1辐射测得。所述晶型甲的X射线粉末衍射图可基本上如图1所示。
所述晶型甲的差示扫描量热法(DSC)图中的起始吸热温度可在107℃左右；所述晶型甲的差示扫描量热法图中的吸热峰可在113℃左右；所述晶型甲的差示扫描量热法图中的吸热峰的熔化热可为90.82J/g。所述晶型甲的差示扫描量热法图还可基本上如图2所示。
所述晶型甲的热重分析(TGA)图可在30-100℃失重0.566％。所述晶型甲的热重分析图还可基本上如图3所示。
本发明还提供了一种所述晶型甲的制备方法，其包括下述步骤：
1)将替诺福韦丙酚酰胺、富马酸溶解于适当的溶剂中；
2)使所述晶型甲析出，可选加或者不加晶种；
3)分离析出的所述晶型甲；
4)干燥分离的所述晶型甲；
在所述晶型甲的制备方法中，所述替诺福韦丙酚酰胺可以为纯品，也可以为包含其非对映异构体GS-7339等杂质的粗品(例如，高效液相色谱(HPLC)纯度不小于70％的替诺福韦丙酚酰胺(GS-7339杂质含量小于30％)，又例如HPLC纯度不小于80％的替诺福韦丙酚酰胺(GS-7339杂质含量小于20％)，再例如HPLC纯度不小于90％的替诺福韦丙酚酰胺(GS-7339杂质含量小于10％))。
在所述晶型甲的制备方法中，所述的溶解的温度可为65～75℃，例如70～75℃，又例如70℃。
在所述晶型甲的制备方法中，所述溶剂可为常规的结晶溶剂，可以是质子溶剂，也可以是非质子溶剂，或者其混合物。所述质子溶剂，包括但不限于水和/或异丙醇。所述非质子溶剂，包括但不限于乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、庚烷、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。
在所述晶型甲的制备方法中，所述的溶剂的体积与所述的替诺福韦丙酚酰胺的质量的比例为，例如5～15mL/g，又例如10mL/g。
在所述晶型甲的制备方法中，替诺福韦丙酚酰胺和富马酸的摩尔比没有特别限定，一般为2.3:1至1.7:1，优选2.2:1至1.8:1，更优选2.1:1至1.9:1。
所述晶型甲的制备方法可以在任何适宜的温度下进行，例如，从大约0℃至大约90℃。
在所述晶型甲的制备方法中，所述的“使所述晶型甲析出，可选加或者不加晶种”的方法可为本领域常规的析晶方法，例如“冷却使晶型甲析出、但不加入晶型甲”或“冷却并同时加入晶型甲、使晶型甲析出”。
在所述晶型甲的制备方法中，所述的“冷却”可为一次冷却，其目标温度可为50～65℃(例如55～60℃)，其速率可为10～20℃/h(例如15℃/h)。
在所述晶型甲的制备方法中，所述的“冷却”还可为三次冷却；第一次冷却的目标温度可为50～65℃(例如55℃～60℃)，第一次冷却的速率可为10～20℃/h(例如15℃/h)，第一次冷却的维持时间可为2～3h；第二次冷却的目标温度可为15～25℃(例如20℃)，第二次冷却的速率可为10～20℃/h(例如17.5℃/h)，第二次冷却的维持时间可为2～3h；第三次冷却的目标温度可为0～5℃，第三次冷却的维持时间可为1～2h。
在所述晶型甲的制备方法中，所述的干燥的方法可为本领域常规的干燥方法，例如真空干燥；所述的真空干燥的温度可为45～55℃(例如50℃)；所述的真空干燥的时间可为10～15h(例如13h)。
本发明还提供了上述替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲的用途。替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲可作为原料药，用于制备各种医药组合物，在临床上用于HIV(人免疫缺陷病毒)感染的预防性和(或)治疗性治疗，在临床上用于HBV(人乙肝病毒)感染的预防性和(或)治疗性治疗，以及在临床上用于治疗艾滋病和乙型肝炎。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲以及合适的药用辅料。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售获得或按照已知文献方法制备。例如，参考美国专利US7390791或者文献(Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids,2001,20(4-7),621-628)制备替诺福韦丙酚酰胺。
本发明披露的替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲的积极进步效果在于：与替诺福韦丙酚酰胺单富马酸盐相比，可以更有效地去除原料药中的主要杂质GS-7339，从而更有效地制备更高纯度的原料药(表1)。
表1除杂能力比较
注：HPLC归一化法
与US8754065B2披露的替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型相比，本发明替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲的制备由于可选不加晶种进行接种，避免了晶种制备、接种时机选择和接种工艺参数优化，因此其制备方法更为简便。此外，本发明晶型甲的熔化热比US8754065B2披露的半富马酸盐晶型更高(90.82J/g>72.71J/g)。晶型稳定性加速试验也证实了本发明替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲的稳定性。与替诺福韦丙酚酰胺半富马酸晶型HL相比，本发明晶型甲及其制备方法不涉及有致癌毒性的溶剂。
附图说明
图1为替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲的X射线粉末衍射图。
图2为替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲的差示扫描量热法(DSC)图。
图3为替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲的热重分析(TGA)图。
图4为替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲加速试验四周后的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明实施例中所使用的分析方法和检测仪器如下所述：
纯度检查采用HPLC归一化法，仪器为Waters e2695，检测器2998PDA-QDA；C18色谱柱：苏州纳微UniSil，5μm，4.6×250mm；流速：1ml/min；检测：UV 260nm；样品溶液用甲醇配制；流动相A：0.02％磷酸(85％)溶于水和乙腈(95:5)，流动相B：0.02％磷酸(85％)溶于水和乙腈(50:50)，梯度洗脱：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
5 100 0
7 70 30
32 70 30
40 0 100
50 0 100
55 100 0
60 100 0
核磁共振仪型号为Varian公司的INOVA-400。质谱仪型号为Waters公司的Micromass Q-Tof micro，电喷雾电离(ESI)，正电离模式。元素分析仪为ThermoSCIENTIFIC FLASH 2000Organic Elemental Analyzer。
X-射线衍射谱(XRPD)的测定仪器为Bruker D8Advance X-射线粉末衍射仪，采用铜Kα辐射获取样品的XRPD谱。实验条件如下：管电压40KV，管电流40mA，Kα1＝1.5406A，扫描范围3-45°，扫描速度8°/min，步长0.0197°。
差示扫描量热(DSC)谱测定仪器为Netzsch DSC 204F1热分析仪。热重分析(TGA)谱测定仪器为Netzsch TG 209F1热分析仪。
由于测定仪器的不同和测定条件的偏差，XRPD谱、DSC谱和TGA谱可能存在测定误差。在甄别和确定各种晶体结构时，应当将测定误差考虑在内。
实施例1：替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲的制备
将替诺福韦丙酚酰胺(500mg，1.05mmol，GS-7339HPLC含量6.69％)、富马酸(61mg，0.52mmol)和乙腈(5ml)加入10ml茄型瓶中，磁力搅拌。升温至70℃，反应体系溶清。在1h内降温至55℃，反应体系变浑浊，再在55℃搅拌2h。然后，在2h内降温至20℃，再在20℃搅拌2h。最后，冷却至0-5℃搅拌1h。过滤，用预冷的乙腈(2ml)洗涤滤饼，真空干燥(50℃，13h)，得白色固体，经X-射线粉末衍射确认为替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲(413mg，收率74％，GS-7339HPLC含量1.31％)。
实施例2：替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲的制备和表征
将替诺福韦丙酚酰胺(500mg，1.05mmol，GS-7339HPLC含量0.13％)、富马酸(61mg，0.52mmol)和乙腈(5ml)加入10ml茄型瓶中，磁力搅拌。升温至70℃，反应体系溶清。在1h内降温至60℃，添加晶种(5mg，实施例1制备)，反应体系变浑浊，再在60℃搅拌2h。然后，在2h内降温至20℃，再在20℃搅拌1h。最后，冷却至0-5℃搅拌1h。过滤，用预冷的乙腈(2ml)洗涤滤饼，真空干燥(50℃，12h)，得白色固体，经下述表征确认为替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲(495mg，收率88％，GS-7339HPLC含量0％)。
元素分析(C23H31N6O7P)C、H、N，计算值(％)：51.68、5.86、15.73，测量值(％)，51.24、5.78、15.29；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.26-7.30(t，J＝8.0Hz，4H)，7.09-7.13(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.66(s，1H)，5.61-5.67(t，J＝11.2Hz，1H)，4.81-4.88(m，1H)，4.28-4.31(d，J＝14.4Hz，1H)，4.13-4.18(dd,J＝6.4,14.4Hz,1H)，3.93-3.96(m，1H)，3.86-3.91(m，2H)，3.75-3.80(m，1H)，1.13-1.15(d，J＝6.0Hz，9H)，1.07-1.08(d，J＝6.0Hz，3H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ22.15；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.36，166.59，156.36，152.78，150.74，150.26，141.96，134.50，129.91，124.78，121.01，118.86，76.05，68.36，65.37，49.55，47.40，21.85，21.81，20.79，17.05；ESI-MS(m/z):477.15[M+H]+,499.17[M+Na]+。
X-射线粉末衍射(X-ray Powder Diffraction,XRPD)(图1)：在2θ值5.17°，7.30°，10.30°，10.91°，11.13°，18.55°，19.42°，21.14°，26.50°处有特征峰(表2)。
表2替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲的XRPD特征峰
差示扫描量热(Differential Scanning Calorimetry,DSC)(图2)：替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲(2.750mg)，升温速率为10℃/min，温度范围为20-250℃。起始吸热温度在107℃左右，在113℃左右有吸热峰，熔化热为90.82J/g。与US8754065B2披露的替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型相比，熔化热更高(90.82J/g>72.71J/g)。
热重分析(Thermogravimetric Analysis,TGA)(图3)：替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲(15.6660mg)，升温速率为10℃/min，温度范围为30-350℃。在30-100℃样品失重0.566％。因此，本品为无水物。
实施例3：替诺福韦丙酚酰胺单富马酸盐的制备
将替诺福韦丙酚酰胺(114mg，0.24mmol，GS-7339HPLC含量6.32％)、富马酸(22mg，0.22mmol)和乙腈(3.2ml)加入10ml茄型瓶中，磁力搅拌。升温至70℃，反应体系溶清。缓慢降温，降至约55℃时，体系变浑浊。然后再缓慢降温，最后在冰浴中保持2h。过滤，用预冷的乙腈(2ml)洗涤滤饼，真空干燥(45℃，11h)，得替诺福韦丙酚酰胺单富马酸盐，为白色固体(93mg，收率66％，GS-7339HPLC含量5.52％)。
实施例4：替诺福韦丙酚酰胺半富马酸盐晶型甲稳定性加速试验
将实施例2制备的替诺福韦丙酚酰胺富马酸盐晶型甲样品，在40℃和75％相对湿度下，密闭贮存四周。对所得样品进行X-射线粉末衍射(XRPD)测定(图4)，在2θ值5.19°，7.34°，10.30°，10.95°，11.11°，18.55°，19.42°，21.13°，26.50°处有特征峰(表3)。
表3晶型甲加速试验四周后的XRPD特征峰
结果表明，替诺福韦丙酚酰胺富马酸盐晶型甲加速试验四周的X-射线粉末衍射图没有变化。因此，替诺福韦丙酚酰胺富马酸盐晶型甲加速试验四周晶型稳定。

Claims (10)

1.一种如式I所示的替诺福韦丙酚酰胺盐的晶型甲，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在2θ值5.17±0.2°、7.30±0.2°、10.30±0.2°、10.91±0.2°、11.13±0.2°、18.55±0.2°、19.42±0.2°、21.14±0.2°和26.50±0.2°处有特征峰；
2.如权利要求1所述的晶型甲，其特征在于，所述晶型甲的X射线粉末衍射图使用Cu-Kα1辐射测得；
和/或，所述晶型甲的X射线粉末衍射图基本上如图1所示；
和/或，所述晶型甲的差示扫描量热法图中的起始吸热温度在107℃±2℃；
和/或，所述晶型甲的热重分析图基本上如图3所示。
3.如权利要求1所述的晶型甲，其特征在于，所述晶型甲的差示扫描量热法图基本上如图2所示。
4.一种如权利要求1～3中任一项所述的晶型甲的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
1)将替诺福韦丙酚酰胺、富马酸溶解于溶剂中；
2)使所述晶型甲析出；
3)分离析出的所述晶型甲；
4)干燥分离的所述晶型甲；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述替诺福韦丙酚酰胺的HPLC纯度不小于70％；
和/或，步骤(1)中，所述替诺福韦丙酚酰胺含有的杂质包括GS-7339；
和/或，步骤(1)中，所述的“溶解”的温度为65～75℃；
和/或，步骤(1)中，所述溶剂为质子溶剂和/或非质子溶剂；
和/或，步骤(1)中，所述的溶剂的体积与所述的替诺福韦丙酚酰胺的质量的比例为5～15mL/g；
和/或，步骤(1)中，所述替诺福韦丙酚酰胺与所述富马酸的摩尔比为2.3:1至1.7:1；
和/或，步骤(2)中，所述的“使所述晶型甲析出”的方法为冷却使晶型甲析出；
和/或，步骤(4)中，所述的干燥的方法为真空干燥。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述替诺福韦丙酚酰胺的HPLC纯度不小于80％；
和/或，步骤(1)中，所述的“溶解”的温度为70～75℃；
和/或，步骤(1)中，所述质子溶剂为水和/或异丙醇；
和/或，步骤(1)中，所述非质子溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、庚烷、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种；
和/或，步骤(1)中，所述的溶剂的体积与所述的替诺福韦丙酚酰胺的质量的比例为5～10mL/g；
和/或，步骤(1)中，所述替诺福韦丙酚酰胺与所述富马酸的摩尔比为2.2:1至1.8:1；
和/或，步骤(2)中，所述的“冷却”为一次冷却或三次冷却；
和/或，步骤(4)中，所述的真空干燥的温度为45～55℃；
和/或，步骤(4)中，所述的真空干燥的时间为10～15h。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述替诺福韦丙酚酰胺的HPLC纯度不小于90％；
和/或，步骤(1)中，所述替诺福韦丙酚酰胺与所述富马酸的摩尔比为2.1:1至1.9:1；
和/或，步骤(2)中，所述的“一次冷却”的目标温度为50～65℃；
和/或，步骤(2)中，所述的“一次冷却”的速率为10～20℃/h；
和/或，步骤(2)中，所述的“三次冷却”中，第一次冷却的目标温度为50～65℃；
和/或，步骤(2)中，所述的“三次冷却”中，第一次冷却的速率为10～20℃/h；
和/或，步骤(2)中，所述的“三次冷却”中，第一次冷却的维持时间为2～3h；
和/或，步骤(2)中，所述的“三次冷却”中，第二次冷却的目标温度为15～25℃；
和/或，步骤(2)中，所述的“三次冷却”中，第二次冷却的速率为10～20℃/h；
和/或，步骤(2)中，所述的“三次冷却”中，第二次冷却的维持时间为2～3h；
和/或，步骤(2)中，所述的“三次冷却”中，第三次冷却的目标温度为0～5℃；
和/或，步骤(2)中，所述的“三次冷却”中，第三次冷却的维持时间为1～2h；
和/或，步骤(4)中，所述的真空干燥的温度为45～50℃。
8.如权利要求1～3中任一项所述的晶型甲在制备药物中的应用，所述药物用于人免疫缺陷病毒感染和/或人乙肝病毒感染的治疗和/或预防。
9.如权利要求1～3中任一项所述的晶型甲在制备药物中的应用，所述药物用于艾滋病和/或乙型肝炎的治疗和/或预防。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1～3中任一项所述的晶型甲、以及药用辅料。
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