MX2012003126A - Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos. - Google Patents

Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.

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Aesop Cho
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Lijun Zhang
Thomas Butler
Benjamin R Graetz
Samuel E Metobo
Jie Xu
Andrew W Waltman
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Abstract

Se proporcionan procesos e intermedios para la síntesis de nucleósidos de heterociclos de pirrolo [1,2-f] [1,2,4] triazinilo y de imidazo [1,2-f] [1,2,4] triazinilo de Fórmula I. Fórmula I.

Description

PROCESOS E INTERMEDIOS PARA LA PREPARACION DE ANALOGOS DE 1'- CARBONÜCLEOSIDOS SUSTITUIDOS Campo de la Invención La invención generalmente se relaciona con métodos e intermedios para la preparación de compuestos con actividad antiviral, más específicamente con métodos e intermedios para la preparación de nucleósidos activos contra infecciones por Flaviviridae .
Antecedentes de la Invención Los virus que comprenden la familia Flaviviridae incluyen al menos tres géneros distinguibles: pestivirus, flavivirus y hepacivirus (Calisher, et al., J. Gen. Virol . , 1993, 70, 37-43). Si bien los pestivirus causan muchas enfermedades animales económicamente importantes, como el virus de la diarrea viral bovina (BVDV, por sus siglas en Inglés) , el virus de la peste porcina clásica (CSFV, cólera porcino) y la enfermedad de la frontera (BDV, por sus siglas en Inglés) , su importancia en enfermedades humanas está menos definida (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53- 98). Los flavivirus son responsables de importantes enfermedades humanas, como el dengue y la fiebre amarilla, mientras que los hepacivirus causan infecciones por el virus de la hepatitis C en seres humanos . Otras infecciones virales importantes causadas por la familia Flaviviridae incluyen el ef.:228679 virus del Nilo Occidental ( V) , el virus de la encefalitis japonesa (JEV, por sus siglas en Inglés) , el virus de la encefalitis por garrapatas, el virus de Junín, la encefalitis del Valle de Murray, la encefalitis de San Luis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk y el virus Zika. Combinadas, las infecciones de la familia del virus Flaviviridae son importantes causas de mortalidad, morbilidad y pérdidas económicas en todo el mundo. Por lo tanto, es necesario desarrollar tratamientos efectivos para las infecciones por el virus Flaviviridae.
El virus de la hepatitis C (HCV, por sus siglas en Inglés) es la principal causa de la enfermedad hepática crónica a nivel mundial (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000). Por lo tanto, gran parte de la investigación antiviral que se realiza está dirigida al desarrollo de mejores métodos de tratamiento de las infecciones crónicas por HCV en seres humanos (Di Besceglie, A.M. y Bacon, B. R. , Scientific American, Oct. : 80-85 (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Cem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D., et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). En Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000), Bymock et al. analizan algunos tratamientos del HCV.
La ARN polimerasa dependiente de AR (RdRp, por sus siglas en Ingles) es uno de los objetivos más estudiados para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos para el HCV. La polimerasa NS5B es un objetivo para inhibidores en ensayos clínicos tempranos en seres humanos (Sommadossi, J. , WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 Al) . Estas enzimas han sido ampliamente caracterizadas a nivel bioquímico y estructural con ensayos de detección para la identificación de inhibidores selectivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol . Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol . 22:73-89). Los objetivos bioquímicos como NS5B son importantes en el desarrollo de tratamientos contra el HCV, dado que el HCV no puede replicarse en el laboratorio y no se fácil desarrollar ensayos celulares y sistemas preclínicos para animales .
Actualmente, existen dos compuestos antivirales principales: ribavirina (un análogo de nucleósido) e interferón alfa (a) (IFN) , que se utilizan en el tratamiento de infecciones crónicas por HCV en seres humanos . La ribavirina por sí sola no es efectiva en la reducción de los niveles de ARN viral, tiene un alto nivel de toxicidad y se sabe que provoca anemia . Se ha informado que la combinación de IFN y ribavirina es efectiva en el manejo de la hepatitis C crónica (Scott, L. J. , et al. Drugs 2002, 62, 507-556), pero menos de la mitad de los pacientes a quienes se ha administrado este tratamiento demuestra un beneficio persistente. Otras solicitudes de patente que revelan el uso de análogos de nucleósido para tratar el virus de la hepatitis C incluyen WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, O 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 y WO2008/141079 , pero los pacientes aún no disponen de otros tratamientos adicionales para las infecciones por HCV. Por lo tanto, se necesitan con urgencia fármacos que tengan mejores propiedades antivirales y farmacocinéticas con una mejor actividad contra el desarrollo de resistencia al HCV, mayor biodisponibilidad oral, mayor eficacia, menor cantidad de efectos colaterales indeseables y mayor vida media in-vivo efectiva (De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 58:1-16).
Algunos ribosidas de las nucleobases pirrólo [1,2-f] [1 , 2 , 4] triazina, imidazo [1 , 5-f] [ 1 , 2 , 4 ] triaz ina , imidazo [1, 2-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazina y [ 1 , 2 , 4 ] triazol [4 , 3 -f] [ 1 , 2 , 4 ] triazina se han divulgado en Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans . 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc . Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; y J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5. Sin embargo, estos compuestos no se han revelado como útiles para el tratamiento del HCV.
Los ribosidas de las nucleobases pirrólo [1,2-f] [1 , 2 , 4] triazinilo, imidazo [1 , 5 - f ] [1 , 2 , 4] triazinilo, imidazo [1, 2-f] [1, 2 , 4] triazinilo y [ 1 , 2 , 4 ] triazol [4 , 3 -f] [1 , 2 , 4 ] triazinilo con actividad antiviral, anti-HCV y anti-RdRp han sido revelados por Babu, Y. S., WO2008/089105 y W02008 / 141079 ; Cho , et al., W02009/ 132123 y Francom, et al. WO2010/002877.
Butler, et al., WO2009/132135 ha revelado los nucleósidos antivirales pirrólo [1 , 2 - f] [1 , 2 , 4] triazinilo, imidazo [1 , 5 - f] [1 , 2 , 4] triazinilo, imidazo [ 1 , 2 -f ] [1 , 2 , 4] triazinilo y [ 1 , 2 , 4 ] triazol [4 , 3 -f] [1 , 2 , 4 ] triazinilo donde la posición 1' del azúcar nucleósido se sustituye con un grupo ciano. Sin embargo, los métodos descritos para la introducción del grupo ciano 1' solo generaron anómeros ß y a en una relación de alrededor de 3:1 y, en ciertas circunstancias, las reacciones de cianuración fueron especialmente lentas. Por lo tanto, es necesario desarrollar procesos e intermedios más eficientes para la síntesis de nucleósidos de heterociclos de pirrólo [1,2-f] [1 , 2 , 4] triazinilo e imidazo [1 , 2 - f] [1, 2 , 4] triazinilo .
Sumario de la Invención Se proporcionan procesos e intermediarios para la síntesis de nucleósidos de heterociclos de pirrólo [1,2-f] [1 , 2 , 4 ] triazinilo y imidazo [1, 2-f ] [1 , 2 , 4 ] triazinilo .
Se proporcionan métodos para preparar un compuesto de fórmula I: Fórmula I o una sal aceptable de este; donde : R1 es H, alquilo (Ci-C8) , carbociclil (C4-C8) alquilo, alquilo (Ci-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, o arilalquilo (Ci-C8) ; cada R2a o Rb es independientemente H, F o OR4; cada R3 es independientemente alquilo (Ci-C8) , alquilo (Ci-C8) sustituido, arilo C3-C2o/ arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, aril C7-C20 alquilo, arilalquilo sustituido con C7-C20 , alcoxi (Ci-C8) , o alcoxi (C!-C8) sustituido; cada R4 o R7 es independientemente H , alilo opcionalmente sustituido, -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(0)R5, C(0)0R5, - (C(R5)2)m-R15 o o dos de cualquiera de R4 o R7 cuando se toman en conjunto son -C(R19)2-, -C(0)- o -Si (R3 ) 2 (X2 ) mSi (R3 ) 2 - ; cada R15 es independientemente -0-C(R5)2R6, -Si(R3)3, C(0)OR5, -OC(0)R5 o cada R5, R18 o R19 es independientemente H, alquilo ( Ci- C8 ) , alqui lo ( Ci- C8 ) sustituido, alqueni lo ( C2 - C8) , alquenilo sustituido (C2-C8) , alquinilo ( C2 - C8 ) , alquinilo sustituido (C2-C8) , arilo C6-C20, arilo sustituido C6-C2o, heterociclilo C2-C20, heterociclilo sustituido C2-C20, aril C7-C20 alquilo o arilalquilo sustituido C7-C20; cada R6 es independientemente arilo C6-C20, arilo sustituido C6-C2o/ o heteroarilo opcionalmente sustituido ; cada Ra es independientemente H, alquilo ( Ci - C8 ) , alquenilo ( C2 - C8 ) , alquini lo ( C2 - C8 ) , arilalquilo (Ci-C8) , carbociclil (C4-C8) alquilo, -C(=0)R1:L, -C(=0)0R1X, C(=0)NR11R12, -C(=0)SR11, -S(0)R1:L, -S(0)2R11, -S(0) (OR11) , -S (O) 2 (OR11) , O -SOsNR^R12; X1 es C-R10 O N; cada X2 es 0 o CH2 ; cada m es 1 o 2 ; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada R es halógeno, NR R , N(R11)OR11, NR NR R , N3, NO, N02, CHO, CH(=NR11) , -CH=NHNR1:L, -CH=N(OR11) , -CH(OR11)2, -C(=0)NR11R12, - C ( =S ) NR11R12 , -C(=0)OR11, alquilo ( Ci- C8 ) , alquenilo ( C2 - C8 ) , alquinilo ( C2 - C8 ) , carbociclil (C4-C8) alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, C (=0) alquilo (Ci-Ce) , - S ( O) nalquilo ( 1 - C8 ) , arilalquilo (d-C8) , CN, OR11 o SR11; cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12 , Nf ^OR11, N ( R11 ) N ( R11 ) ( R12 ) , N3 , NO, N02 , CHO, CN, -CH(=NR1:L), -CH=NNH (R11) , -CH=N(0R1:I) , -CH(OR11)2, -C (=0)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=0)OR11, R11, OR11 O SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (Ci-C8), alquenilo ( C2 - C8 ) , alquinilo ( C2 - C8 ) , carbociclilo ( C3 -C8) , carbociclil (C4-C8) alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, C (=0) alquilo (Ci-C8) , - S ( 0) nalquilo ( Ci - C8 ) , arilalquilo (Ci-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocí clico de 3 a 7 miembros donde cualquier átomo de carbono de el anillo heterocíclico puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S(0)n- o -NR - ; o R11 y R12 tomados juntos son -Si (R3 ) 2 (X2) mSi (R3) 2- ; cada R20 es independientemente H, alquilo (Ci-C8) , alquilo ( Cx- C8 ) sustituido o halo; donde cada alquilo (Ci-C8) , alquenilo(C2-C8) , alquinilo (C2-C8) o arilalquilo(Ci-C8) de cada R1, R3, R4, R5, R6, R18, R19, R20, R11 o R12 está opcional e independientemente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 0 0Ra; y donde uno o más de los átomos no terminales de carbono de cada alquilo (Ci-C8) se reemplaza opcionalmente con -0-, -S(0)n- o - Ra- ; donde el método comprende : (a) proporcionar un compuesto de fórmula II Fórmula II o una sal aceptable de este; donde R16 es OH, OR18, -0C (O) OR18 ° -0C (O) R18 ; (b) tratar el compuesto de fórmula II con un reactivo de cianuro y un reactivo de Lewis; formando así el compuesto de fórmula I; siempre que cuando el compuesto de fórmula II es: donde X1 es CH o N, R1 es CH3, R8 es NH2, y R9 es NH2 o H o; donde X1 es CH, R1 es CH3( R8 es OH, y R9 es NH2 o; donde X1 es CH, cada R1 y R9 es H y R8 es NH2; entonces el reactivo de cianuro no es (CH3)3SiCN o el ácido de Lewis no es BF3-0 (CH2CH3) 2.
También se proporcionan compuestos de fórmula II que son intermediarios útiles para la preparación de compuestos de fórmula I. Se proporcionan compuestos de fórmula II representados por la Fórmula VI: Fórmula VI o una sal aceptable de este,- donde : R1 es H, alquilo (Ci-C8) , carbociclil (C4-C8) alquilo, alquilo sustituido (Ci-C¡¡) , alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo sustituido (C2-C8) , o arilalquilo (Ci-C8) ; cada R2a o R2b es independientemente H, F o OR4; cada R3 es independientemente alquilo (Ci-C3) , alquilo sustituido (Ci-Cs) , arilo C6-C20, arilo sustituido C6-C20, heterociclilo C2-C2o/ heterociclilo sustituido C2-C20, aril C7-C20 alquilo, aril C7-C2o alquilo sustituido, alcoxi (Ci-C8) , o alcoxi sustituido (Ci-C8) ; cada R4 o R7 es independientemente H, alilo opcionalmente sustituido, -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(0)R5, C(0)OR5, - (C(R5)2)m-R15 o o dos de cualquiera de R4 o R7 cuando se toman en conjunto son -C(R19)2-, -C(0)- o -Si (R3 ) 2 (X2 ) mSi (R3 ) 2 - ; cada R15 es independientemente -0-C(R5)2R6, -Si(R3)3í C(0)OR5, -OC(0)R5 o cada R5, R18 o R19 es independientemente H, alquilo (Cx-C8) , alquilo sustituido (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquenilo sustituido (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alquinilo sustituido (C2-C8) , arilo C6-C20, arilo sustituido C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo sustituido C2-C20, aril C7-C20 alquilo, o aril C7-C20 alquilo sustituido; cada R6 es independientemente arilo C6-C20, arilo sustituido CG-C20, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , aril (Ci-C8) alquilo, carbociclil (C4-C8) alquilo, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C (=0) NRX1R12, -CísOjSR11, -S(0)R11, -SÍOJsR11, -StOMOR11), -S (0) 2 (OR11) , O -S02NR11R12 ; X1 es C-R10 O N; cada X2 es O o CH2; cada m es 1 o 2 ; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada R8 es halógeno, NRX1R12, NÍR^JOR11, NR11NR11R12 , N3, NO, N02, CHO, CH(=NR11), -CH=NHNR11, -C^NÍOR11), -CH(0R11)2, -C(=0)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=0)OR11, alquilo (d-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclil (C4-C8) alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=0) alquilo (Ci-C8) , -S (O) nalquilo (Ci-C8) , arilalquilo (Ci-C8) , CN, OR11 o SR11; cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR1:LR12 , NÍR^JOR11, N (R11) N (R11) (R12) , N3 , NO, N02 , CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNH (R11) , -CH=N(0R11), -CHÍOR11);,, -C ( =0) NR11R12 , C ( =S) NR1:LR12 , -C(=0)OR11, R11, OR11 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclilo (C3-C8) , carbociclil (C4-C8) alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C ( =0) alquilo (Ci-C8) , -S (O) nalquilo (Ci-C8) , arilalquilo (Ci-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde cualquier átomo de carbono de el anillo heterocíclico puede reemplazarse opcionalmente con -0-, -S(0)n- o -NRa- ; o R11 y R12 tomados juntos son -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2- ; R17 es OH, OR18, -0C(0)0R18 ° -0C(0)R18; donde cada alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (0?-08) de cada R1, R3, R4, R5, R6, R18, R19, R11 o R12 está opcional e independientemente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, 3 , N(Ra) o 0Ra y donde uno o más de los átomos no terminales de carbono de cada alquilo (Ci-C8) se reemplaza opcionalmente con -0-, S(0)n- o -NRa- ; siempre que cuando R17 es OH o 0CH3, R1 es H o CH3 y cada R2a ^ R2b es 0R ^ entonces cada R7 y cada R4 no es H; y siempre que el compuesto de fórmula VI no es un compuesto de fórmula VII Fórmula VII donde R es OH y (a) X1 es CH, R1 es CH3, R8 es NH2 y R9 es NH2 o H; o (b) X1 es CH, R1 es CH3 , R8 es OH y R9 es NH2 ; o (c) X1 es CH, cada R1 y R9 es H y R8 es NH2; o (d) X1 es N, R1 es CH3, R8 es NH2 , y R9 es H, NH2 o SCH3 ; (e) X1 es N, R1 es CH3 , R8 es SCH3 o NHCH3 , y R9 es SCH3; o (f) X1 es , R1 es CH3, R8 es OCH3 , y R9 es SCH3/ S02CH3 o NH2; o donde R17 es OCH3 , X1 es CH, cada R1 y R9 es H y R8 es NH2.
Descripción Detallada de la Invención A continuación se hace referencia detallada a determinadas modalidades de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en la descripción, las estructuras y las fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describirá junto con las modalidades enumeradas, se comprenderá que no pretenden limitar la invención a las modalidades. Por el contrario, la invención pretende abarcar todas las alternativas, modificaciones y equivalente que puedan estar incluidas en el alcance de la presente invención.
En una modalidad, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula I representado por un compuesto de fórmula Ib Fórmula Ib o una sal aceptable de este; donde las variables se definen como para la Fórmula donde el método comprende : (a) proporcionar un compuesto de fórmula llb Fórmula llb o una sal aceptable de este; donde las variables se definen como para la Fórmula (b) tratar el compuesto de fórmula llb con un tivo de cianuro y un reactivo de Lewis; formando así el compuesto de fórmula Ib; siempre que cuando el compuesto de fórmula llb es: donde X1 es CH o N, R1 es CH3, R8 es NH2, y R9 es NH2 o H o; donde X1 es CH, R1 es CH3 , R8 es OH, y R9 es NH2 o; donde X1 es CH, cada R1 y R9 es H y R8 es NH2; entonces el reactivo de cianuro no es (CH3)3SiCN o el ácido de Lewis no es BF3-0 (CH2CH3) 2.
En otra modalidad del método para preparar un compuesto de fórmula Ib de un compuesto de fórmula Ilb, R16 de fórmula Ilb es OH o OR18. Los siguientes son aspectos adicionales independientes de esta modalidad: (a) R1 es H. R1 es CH3. (b) X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N. (c) R8 es NR1:LR12. R8 es OR11. R8 es SR11. (d) R9 es H. R9 es NR^R1 . R9 es SR11. (e) R2b es OR4. R es F . Cada Ra y R2b es independientemente OR4. R2a es OR4 y R2b es F. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(0)R5. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 donde R4 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. Rb es OR4 donde R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 donde R4 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OH. Cada R2a y Rb es OR4 donde cada R4 es independientemente C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. Cada R2a y Rb es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y cada R6 es independientemente fenilo sustituido. Cada Ra y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(R19)2-. Cada R2 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. Cada Ra y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-. Cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R2a es OR4 donde R4 es C(R5)2R6, R6 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. R2a es H. (f) R7 es C(0)R5. R7 es H. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-- R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es CH3 y cada R2a y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(0)R5 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2RS donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es CH3 y cada Ra y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 y cada R2a y R2b es 0R4 ¿on¿e _os ¿os R4 toma<¿os juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. R7 es H, cada Ra y R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18. R7 es H, cada Ra y R2b es OR4, cada R4 es H y R15 es OR18 donde R18 es alquilo (Ci-C8) opcionalmente sustituido. (g) El reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. El reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. El reactivo de cianuro es R5C(0)CN. El reactivo de cianuro es R5C(0)CN donde R5 es alcoxi (Ci-Cs) o alcoxi (Ci-C8) sustituido. (h) El ácido de Lewis comprende boro. El ácido de Lewis comprende BF3 o BC13. El ácido de Lewis es BF3-0(R13)2, BF3-S(R13)2, BCI3- 0(R13)2 o BCI3- S(R13)2 donde cada R13 es independientemente alquilo (Ci-C8) , alquilo sustituido (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo Cg-C20, arilo sustituido C6-C2o, heterociclilo C2-C2o/ heterociclilo C2-C20 sustituido, aril C7-C20 alquilo, o aril C7-C20 alquilo sustituido; donde cada alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (Ci-C8) de cada R13 está opcional e independientemente sustituido con uno o más halógenos y donde uno o más de los átomos no terminales de carbono de cada alquilo (Ci-C8) se reemplaza opcionalmente con -O- o -S(0)n-; o dos R13 cuando tomados junto con el oxígeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde un átomo de carbono de el anillo heterocíclico puede reemplazarse opcionalmente con -O- o -S(0)n-. El ácido de Lewis es BF3-0(R13)2 y R13 es alquilo (Ci-CB) . El ácido de Lewis es (R20) 3CS (O) 2OSi (R3) 3 donde al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es (R20) 3CS (0) 20Si (CH3) 3 donde al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es trimetilsililtriflato. El ácido de Lewis es una sal de metal de transición de (R20) 3CS (O) 2OH donde al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de metal de transición de (R20) 3CS (O) 2OH donde al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato metálico de transición. El ácido de Lewis es una sal de lantanida de (R20) 3CS (O) 2OH donde al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de lantanida de (R20) 3CS (O) 2OH donde al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de lantanida. El ácido de Lewis es una sal de metal alcalino térreo de (R20) 3CS (O) 2OH donde al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de metal alcalino térreo de (R20) 3CS (O) 2OH donde al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de metal alcalino térreo. El ácido de Lewis es una sal de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto de (R20) 3CS (O) 2OH donde al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto de (R20) 3CS (O) 2OH donde al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto. El ácido de Lewis comprende un metal de transición una sal de este. El ácido de Lewis comprende titanio o una sal de este. El ácido de Lewis comprende TiCl4. El ácido de Lewis comprende una lantanida o una sal de esta. El ácido de Lewis comprende escandio o una sal de este. El ácido de Lewis comprende vanadio o una sal de este. El ácido de Lewis comprende estaño o una sal de este. El ácido de Lewis comprende SnCl4. El ácido de Lewis comprende zinc o una sal de este. El ácido de Lewis comprende ZnCl2. El ácido de Lewis comprende samario o una sal de este. El ácido de Lewis comprende níquel o una sal de este. El ácido de Lewis comprende cobre o una sal de este. El ácido de Lewis comprende aluminio o una sal de este. El ácido de Lewis comprende oro o una sal de este.
En otra modalidad de un método para preparar un compuesto de fórmula Ib, R1S de fórmula Ilb es -OC(0)R18. Los siguientes son aspectos adicionales e independientes de esta modalidad : (a) R1 es H. R1 es CH3. (b) X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N. (c) R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11. (d) R9 es H. R9 es NR^R12. R9 es SR11. (e) R2b es OR4. R2b es F. Cada R2a y R2b es independientemente OR4. R2a es OR4 y R2b es F. R2a es OR4, Rb es F y R4 es C(0)R5. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 donde R4 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 donde R4 es CH2Re y R6 es fenilo. R2b es OR4 donde R4 es CH2RS y R6 es fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OH. Cada R2a y R2b es OR4 donde cada R4 es independientemente C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. Cada R2a y R2b es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y cada R6 es independientemente fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(R19)2-. Cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. Cada R2a y R2 es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-. Cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R2a es OR4 donde R4 es C(R5)2Re, R6 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. Ra es H. (f) R7 es C(0)R5. R7 es H. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si (R3) 2 ( -butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada Ra y R2 es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(0)R5 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si (R3) 2 ( -butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 y cada R2a y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. (g) El reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. El reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. El reactivo de cianuro es R5C(0)CN. El reactivo de cianuro es R5C(0)CN donde R5 es alcoxi (Ci-C8) o alcoxi (Ci-C8) sustituido. (h) El ácido de Lewis comprende boro. El ácido de Lewis comprende BF3 o BC13. El ácido de Lewis es BF3-0(R )2, BF3-S(R13)2/ BC13- 0(R13)2 o BCI3- S(R13)2 donde cada R13 es independientemente alquilo (Ci-C8) , alquilo sustituido (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquenilo sustituido (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alquinilo sustituido (C2-C8) , arilo C6-C20/ arilo sustituido C6-C20, heterociclilo C2-C20/ heterociclilo C2-C20 sustituido, aril C7-C20 alquilo, o aril C7-C20 alquilo sustituido; donde cada alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (Ci-C8) de cada R13 está opcional e independientemente sustituido con uno o más halógenos y donde uno o más de los átomos no terminales de carbono de cada alquilo (Ci-C8) se reemplaza opcionalmente con -O- o -S(0)n-; o dos R13 cuando tomados junto con el oxígeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde un átomo de carbono de el anillo heterocíclico puede reemplazarse opcionalmente con -O- o -S(0)n-- El ácido de Lewis es BF3-0 (R13) 2 y R13 es alquilo (Ci-C8) . El ácido de Lewis es (R20) 3CS (O) 2OSi (R3) 3 donde al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es (R20) 3CS (O) 2OSi (CH3) 3 donde al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es trimetilsililtriflato . El ácido de Lewis es un triflato metálico de transición. El ácido de Lewis es un triflato de lantanida. El ácido de Lewis es un triflato de metal alcalino. El ácido de Lewis es un triflato de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto. El ácido de Lewis comprende un metal de transición una sal de este. El ácido de Lewis comprende titanio o una sal de este. El ácido de Lewis comprende TiCl4. El ácido de Lewis comprende una lantanida o una sal de esta. El ácido de Lewis comprende escandio o una sal de este. El ácido de Lewis comprende vanadio o una sal de este. El ácido de Lewis comprende estaño o una sal de este. El ácido de Lewis comprende SnCl4. El ácido de Lewis comprende zinc o una sal de este. El ácido de Lewis comprende ZnCl2. El ácido de Lewis comprende samario o una sal de este. El ácido de Lewis comprende níquel o una sal de este. El ácido de Lewis comprende cobre o una sal de este. El ácido de Lewis comprende aluminio o una sal de este. El ácido de Lewis comprende oro o una sal de este. (i) R es alquilo (Ci-C8) o alquilo (Ci-C8) sustituido. R 18 es alquilo (Ci-C8) . R es metilo.
En otra modalidad del método para preparar un compuesto de fórmula Ib, el compuesto de fórmula Ib es representado por Fórmula Ic Fórmula Ic o una sal de este; y el compuesto de fórmula Ilb es representado por Fórmula IIc Fórmula IIc o una sal de este; donde : R16 es OH o OR18; R18 es (Ci-C8) alquilo opcionalmente sustituido; el ácido de Lewis es (R20) 3CS (O) 2OSi (R3) 3 o una sal metálica de (R20) 3CS (0) 20H; al menos dos R20 son halógeno; y el metal se selecciona del grupo que consiste en aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo, bismuto, un metal alcalino térreo, un metal de transición y una lantanida; y las variables restantes se definen como para la Fórmula Ilb. Los siguientes son aspectos adicionales e independientes de esta modalidad: (a) R1 es H. R1 es CH3. (b) X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N. (c) R8 es NR1XR12. R8 es OR11. R8 es SR11. (d) R9 es H. R9 es NRX1R12. R9 es SR11. (e) Rb es OR4. R2b es F . R2b es F y R4 es C(0)R5. R2 es F y R4 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 donde R4 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 donde R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 donde R4 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. Cada OR4 y R2b es OH. R2b es OR4 donde cada R4 es independientemente C(R5)2R6 y R6 es fenilo ¦ o fenilo sustituido. R2b es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y cada R6 es independientemente fenilo sustituido. R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(R19)2-. R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-. R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es C(R5)2R6/ R6 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. (f) R7 es C(0)R5. R7 es H. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2RS y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t- butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2 es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es CH3 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(0)R5 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2RS donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es CH3 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F.
R7 es H, R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18. R7 es H, R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18 donde R18 es alquilo (Ci-C8) opcionalmente sustituido. (g) El reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. El reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. El reactivo de cianuro es R5C(0)CN. El reactivo de cianuro es R5C(0)CN donde R5 es alcoxi (Ci-C8) o alcoxi (Ci-C8) sustituido. (h) El ácido de Lewis es (R20) 3CS (O) 2OSi (R3) 3 donde al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es (R20) 3CS (O) 2OSi (CH3) 3 donde al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es trimetilsililtriflato . El ácido de Lewis es una sal de metal de transición de (R20) 3CS (0) 20H donde al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de metal de transición de (R20) 3CS (0) 2OH donde al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato metálico de transición. El ácido de Lewis es una sal de lantanida de (R20) 3CS (0) 20H donde al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de lantanida de (R20) 3CS (O) 20H donde al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de lantanida. El ácido de Lewis es una sal de metal alcalino térreo de (R20) 3CS (O) 20H donde al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de metal alcalino térreo de (R20) 3CS (O) 2OH donde al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de metal alcalino térreo. El ácido de Lewis es una sal de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto de (R20) 3CS (O) 20H donde al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto de (R20) 3CS (O) 2OH donde al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto. El ácido de Lewis es un triflato de indio .
En otra modalidad del método para preparar un compuesto de fórmula Ic de un compuesto de fórmula IIc, cada X1 es CH y cada R8 es NR1:LR12. En otro aspecto de esta modalidad, cada R8 es NH2. En otro aspecto de esta modalidad, cada R9 es H. En otro aspecto de esta modalidad, cada R8 es NH2 y cada R9 es H . En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es (R20) 3CS (O) 2OSi (CH3) 3 donde al menos dos R20 son flúor. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo . En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es un triflato metálico de transición. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es un triflato de lantanida. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es un triflato de metal alcalino térreo. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es un triflato de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es un triflato de indio. En otro aspecto de esta modalidad, el reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. En otro aspecto de esta modalidad, el reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es (R20) 3CS (0) 2OSi (CH3) 3 donde al menos dos R20 son flúor y el reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo y el reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo y el reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es C(0)R5. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es H. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es CH2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es Si(R3)3. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo . En otro aspecto de esta modalidad, R7 es Si(R3)3 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es C(0)R5 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es H, R2b es OR4 , cada R4 es H y R16 es OR18. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es H, R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18 donde R18 está opcionalmente sustituido alquilo (Ci-C8) .
En otra modalidad del método para preparar un compuesto de fórmula Ic de un compuesto de fórmula IIc, cada X1 es CH, cada R1 es H o alquilo (Ci-C8) , cada R8 es NH2 y cada R9 es H. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es (R20) 3CS (0) 2OSi (CH3) 3 donde al menos dos R20 son flúor. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo . En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es un triflato metálico de transición. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es un triflato de lantanida. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es un triflato de metal alcalino térreo. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es un triflato de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es un triflato de indio. En otro aspecto de esta modalidad, el reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. En otro aspecto de esta modalidad, el reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es (R20) 3CS (0) 20Si (CH3) 3 donde al menos dos R20 son flúor y el reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo y el reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo y el reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es C(0)R5. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es H. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es CH2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es Si(R3)3. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo . En otro aspecto de esta modalidad, R7 es Si(R3)3 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3) -. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es C(0)Rs y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es H, R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es H, R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18 donde R18 está opcionalmente sustituido alquilo (Ci-C8) .
Típicamente, el método para preparar compuestos de fórmula I, Ib o Ic de un compuesto de fórmula II, Ilb o lie, respectivamente, se lleva a cabo en un solvente aprótico adecuado a aproximadamente -78 a 80 °C durante aproximadamente 10 minutos aproximadamente 3 días . Los ejemplos no taxativos de solventes apróticos adecuados incluyen CH2C12, acetonitrilo, CH2C1CH2C1 ú otros solventes halocarbonados . Más típicamente, el método se realiza a aproximadamente -20 a aproximadamente 65 °C durante aproximadamente 10 minutos a 4 horas. La relación molar del compuesto de fórmula II, Ilb o lie un reactivo de cianuro es aproximadamente 1:1 a 1:10, más típicamente aproximadamente 1:2 a 1:6. La relación molar del compuesto de fórmula II, Ilb o lie un ácido de Lewis es aproximadamente 1:0.1 a aproximadamente 1:10, más típicamente aproximadamente 1:0.7 a aproximadamente 1:6.
La conversión de los compuestos de fórmula II, Ilb o lie en un compuesto de fórmula I, Ib o Ic, respectivamente, se promueve mediante ácidos de Lewis. Muchos ácidos de Lewis pueden promover la conversión, incluidos muchos que están comercialmente disponibles. Los ejemplos no taxativos de ácidos de Lewis que comprenden boro y son adecuados para promover esta conversión eteratos de trifluoruro de boro de metilo, etilo, propilo, y butil éteres; complejo de sulfuro de trifluoruro de eterato de terc-butil metil boro. Los ejemplos no taxativos de ácidos de Lewis que comprenden grupos trialquilsililo que son adecuados para promover esta conversión son los tri- (alquil Ci-Ci2)silil polifluoroalquil (Ci-Ci2) sulfonatos, trimetilsilil polifluoroalquil (C1-C12) sulfonatos, trimetilsilil trifluorometanosulfonato, terc-butildime ilsilil trifluorometanosulfonato y trietilsilil trifluorometanosulfonato . Los ejemplos no taxativos de ácidos de Lewis para promover esta conversión son los polifluoroalquil (C1-C12) sulfonatos de transición, polifluoroalquil (C!-C12) sulfonatos de lantanida, polifluoroalquil (Ci-Ci2) sulfonatos de metal, polifluoroalquil (C1-C12) sulfonatos de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo y bismuto, TiCl4, A1C13, ZnCl2, Znl2, SnCl , InCl3, Se ( trifluorometanosulfonato) 3 , Sn (trifluorometanosulfonato) 2 , InBr3 , indio (trifluorometanosulfonato) 3< AuCl3, cerámicas montmorilita, Cu (trifluorometanosulfonato) 2 , trifluorometanosulfonato de vanadilo y sal en complejos de Ti y Vn (Belokon, et al., Tetrahedron 2001, 771) . En una modalidad preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo . En otra modalidad preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y el rendimiento del compuesto de fórmula I, Ib o Ic es aproximadamente 50% o mayor. En otra modalidad preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y el rendimiento del compuesto de fórmula I, Ib o Ic es aproximadamente 70% o mayor. En otra modalidad preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y el rendimiento del compuesto de fórmula I, Ib o Ic es aproximadamente un 90% o mayor. En otra modalidad preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y la relación de anómero ß a OÍ del compuesto de fórmula I, Ib, o Ic es aproximadamente 3.5 a 1 o mayor. En otra modalidad preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y la relación de anómero ß a del compuesto de fórmula I, Ib, o Ic es aproximadamente 4 a 1 o mayor. En otra modalidad preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y la relación de anómero ß a del compuesto de fórmula I, Ib, o Ic es aproximadamente 5 a 1 o mayor. En otra modalidad preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y la relación de anómero ß a OÍ del compuesto de fórmula I, Ib, o Ic es aproximadamente 6 a 1 o mayor. En otra modalidad preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y la relación de anómero ß a a del compuesto de fórmula I, Ib, o Ic es aproximadamente 8 a 1 o mayor. En otra modalidad preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y la relación de anómero ß a a del compuesto de fórmula I, Ib, o Ic es aproximadamente 10 a 1 o mayor.
En otra modalidad, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula II o Ilb donde R16 es OC(0)R18, el método que comprende: (c) proporcionar un compuesto de fórmula II o Ilb donde R16 es OH; y (d) tratar el compuesto de fórmula II o Ilb donde R16 es OH con YC(0)R18 donde Y se selecciona de halógeno, ciano, imidazol-l-ilo; pirazol-l-il, -O-C(0)R18 o -0-C (O) OR18 ; formando así un compuesto de fórmula II o Ilb donde R16 es -OC(0)R18.
En otra modalidad, el método para preparar el compuesto de fórmula II o Ilb donde R16 es OC(0)R18 has los siguientes aspectos adicionales independientes, (a) R1 es H. R1 es CH3. (b) X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N. (c) R8 es NR^R12. R8 es OR11. R8 es SR11. (d) R9 es H. R9 es NRX1R12. R9 es SR11. (e) R2 es OR4. R2 es F. Cada R2a y R2b es independientemente OR4. R2a es OR4 y R2 es F. R2a es OR4, Rb es F y R4 es C(0)R5. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 donde R4 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 donde R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 donde R4 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 donde cada R4 es independientemente C(R5)2RS y R6 es fenilo o fenilo sustituido. Cada Ra y R2b es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. Cada R2a y R2b es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y cada R6 es independientemente fenilo sustituido. Cada Ra y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(R19)2-. Cada R2 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. Cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-. Cada R2a y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R2a es OR4 donde R4 es C(R5)2R6, R6 es fenilo o fenilo sustituido y Rb es F. R2a es H. (f) R7 es C(0)R5. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo . R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si (R3 ) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a ^ R2b e¡g 0R ¿on¿e ios ¿os R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(0)R5 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y cada Ra y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si (R3) 2 ( -butilo) donde cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido.
R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 y cada R2a y R2b es QR donde los dos R4 tomacos juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido y Rb es F. (g) R18 es alquilo (Ci-C8) o alquilo (Ci-C8) sustituido.
R18 es alquilo (Ci-Cs) . R18 es metilo.
En una modalidad, la relación molar del compuesto de fórmula II, Ilb o lie donde R16 es OH a YC(0)R18 es aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, preferentemente aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:6.5. Típicamente, el compuesto de fórmula II, Ilb o lie donde Rie es OH se trata con YC(0)R18 en un solvente aprótico, pero sin limitación, con piridina, THF o éter a aproximadamente -30 a aproximadamente 125 °C durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. En una modalidad, Y es halógeno. En otra modalidad, Y es Cl. En otra modalidad, Y es ciano. En otra modalidad, Y es imidazol-l-ilo. En otra modalidad, Y es pirazol-l-ilo . En otra modalidad, Y es -0-C(0)R18. En otra modalidad, Y es -0-C(0)OR18. En una modalidad particular, R18 es alquilo Ci-C6. En otra modalidad particular, R18 es CH3. En otra modalidad, R18 es alquilo Ci-C6 e Y es -0-C(0)R . En otra modalidad, R es CH3 e Y -0-C(0)R18.
La reacción del compuesto de fórmula II, Ilb o IIc donde R16 es OH con YC(0)R18 puede catalizarse o acelerarse en presencia de una base adecuada. Los ejemplos no taxativos de bases adecuadas incluyen trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, DBU, NaH y KH. La relación molar de YC(0)R18 a base es típicamente aproximadamente 1:1 a 1:4.
En otra modalidad, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula II donde R16 es OH, donde el método comprende: (e) proporcionar un compuesto de fórmula III: Fórmula III (f) tratar el compuesto de fórmula III con un compuesto organometálico de fórmula IV: Fórmula IV donde M es MgX3 o Li y X3 es halógeno; formando así un compuesto de fórmula II donde es OH; siempre que cuando M es Li, el compuesto de fórmula II no es un compuesto de fórmula VII Fórmula VII donde R17 es OH; y (a) X1 es CH, R1 es CH3 , R8 es NH2 y R9 es NH2 o H; o (b) X1 es CH, R1 es CH3 , R8 es OH y R9 es NH2 ; o (c) X1 es CH, cada R1 y R9 es H y R8 es NH2; o (d) X1 es N, R1 es CH3 , R8 es NH2 , y R9 es H, NH2 o SCH3; o (e) X1 es N, R1 es CH3 , R8 es SCH3 ° NHCH3 , y R9 es SCH3; O (f) X1 es N , R1 es CH3, R8 es OCH3 , y R9 es SCH3, S02CH3 o NH2.
En otra modalidad del método para preparar un compuesto de fórmula II donde R16 es OH, el compuesto de fórmula II es Fórmula Ilb donde Rie es OH y el compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula Illb: Fórmula Illb siempre que cuando M es Li, el compuesto de fórmula llb no es un compuesto de fórmula VII Fórmula VII donde R1 es OH; y (a) X1 es CH, R1 es CH3, R8 es NH2 y R9 es NH2 o H; o (b) X1 es CH, R1 es CH3, R8 es OH y R9 es NH2; o (c) X1 es CH, cada R1 y R9 es H y R8 es NH2; o (d) X1 es N, R1 es CH3, R8 es NH2, y R9 es H, NH2 o SCH3; o (e) X1 es N, R1 es CH3, R8 es SCH3 °NHCH3, y R9 es SCH3; o (f) X1 es N, R1 es CH3, R8 es OCH3( y R9 es SCH3, S02CH3 o NH2.
Los siguientes son aspectos adicionales e independientes de esta modalidad: (a) R1 es H. R1 es CH3. (b) R2b es OR4. R2b es F. Cada R2a y R2b es independientemente OR4. R2a es OR4 y R2b es F. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(0)R5. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 donde R4 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. Rb es OR4 donde R4 es CH2R6 y Re es fenilo. R2b es OR4 donde R4 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. Cada R2 y R2b es OH. Cada R2a y R2b es OR4 donde cada R4 es independientemente C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R2a y R es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. Cada Ra y R2b es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y cada R6 es independientemente fenilo sustituido. Cada R2a y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(R19)2-. Cada Ra y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. Cada R2a y R2 es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-. Cada Ra y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR4 donde R4 es C(R5)2R6, R6 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. R2 es H. (c) R7 es C(0)R5. R7 es H. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si (R3 ) 2 ( -butilo) donde cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(fc-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R7 es C(R5)2 6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si (R3 ) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 ¿oncje ios dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(0)R5 y cada R2a y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si (R3) 2 ( -butilo) donde cada R3 es CH3 y cada Ra y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada Ra y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. (d) X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N. (e) R8 es NR1:LR12. R8 es OR11. R8 es SR11. (f) R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11. (g) Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (Ci-C8) , -C (=0) alquilo (Ci-C8) , -S (0) nalquilo (Ci-C8) , arilalquilo (Ci-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; o R11 y R12 tomados juntos son -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2 - · Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (Ci-C8) . Cada R11 o R12 es independientemente Si(R3)3. Cada R11 o R12 es independientemente Si(R3)3 donde al menos dos de R3 son CH3 o fenilo. Cada R11 o R12 es independientemente Si(CH3)3. Cada R11 y R12 de NR1XR12 se selecciona independientemente de Si(R3)3 o R11 y R12 de NR11R12 tomados juntos son -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2- · Cada R11 y R12 de NR11R12 se selecciona independientemente de Si(R3)3 o R11 y R12 de NR13-R12 tomados juntos son Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2- ; y cada R3 es metilo. (h) M es MgX3. M es Li .
En otra modalidad del método para preparar un compuesto de fórmula Ilb donde R16 es OH, el compuesto de fórmula Ilb es Fórmula IIc y el compuesto de fórmula Illb es un compuesto de fórmula IIIc: Fórmula lile siempre que cuando M es Li, el compuesto de fórmula un compuesto de fórmula VII Fórmula VII donde R17 es OH; y (a) X1 es CH, R1 es CH3, R8 es NH2 y R9 es NH2 o H; o (b) X1 es CH, R1 es CH3, R8 es OH y R9 es NH2; o (c) X1 es CH, cada R1 y R9 es H y R8 es NH2; o (d) X1 es N, R1 es CH3í R8 es NH2í y R9 es H, NH2 o SCH3 ; o (e) X1 es N, R1 es CH3, R8 es SCH3 °NHCH3, y R9 es SCH3 ; o (f) X1 es N, R1 es CH3, R8 es OCH3 , y R9 es SCH3, S02CH3 o NH2.
Los siguientes son aspectos adicionales independientes de esta modalidad: (a) R1 es H. R1 es CH3. (b) R2b es OR4. R2b es F. R2b es F y R4 es C(0)R5. R2b es F y R4 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 donde R4 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 donde R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 donde R4 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. Cada OR4 y R2b es OH. R2b es OR4 donde cada R4 es independientemente C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y cada R6 es independientemente fenilo sustituido. R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(R19)2-- R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-. R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es C(R5)2R6, R6 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. (c) R7 es C(0)R5. R7 es H. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2RS y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo . R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si (R3 ) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es CH3 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si (R3 ) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2 -ilo y R2 es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(0)R5 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si (R3 ) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es CH3 y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro- 2H-piran-2 -ilo y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. (d) X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N. (e) R8 es NR^R12. R8 es OR11. R8 es SR11. (f) R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11. (g) Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (Ci-C8) , -C (=0) alquilo (Ci-C8) , -S (0) nalquilo {CX-CQ} , arilalquilo (C!-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; o R11 y R12 tomados juntos son -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2- · Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (Ci-C8) . Cada R11 o R12 es independientemente Si(R3)3. Cada R11 o R12 es independientemente Si(R3)3 donde al menos dos de R3 son CH3 o fenilo. Cada R11 o R12 es independientemente Si(CH3)3. Cada R11 y R12 de NR1XR12 se selecciona independientemente de Si(R3)3 o R11 y R12 de NR11R12 tomados juntos son -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2- . Cada R11 y R12 de NR11R12 se selecciona independientemente de Si(R3)3 o R11 y R12 de NR1XR12 tomados juntos son Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-; y cada R3 es metilo. (h) M es MgX3. M es Li .
En otra modalidad, el método para preparar un compuesto de fórmula I comprende además el método para preparar un compuesto de fórmula II donde R16 es OH.
En otra modalidad, el método para preparar un compuesto de fórmula Ib comprende además un método para preparar el compuesto de fórmula Ilb donde R16 es OH.
En otra modalidad, el método para preparar un compuesto de fórmula Ic comprende además el método para preparar un compuesto de fórmula lie donde R16 es OH.
Típicamente, el método para preparar un compuesto de fórmula II, Ilb o lie donde R16 es OH de un compuesto de fórmula III, Illb o lile, respectivamente, se realiza en un solvente aprótico adecuado a aproximadamente -100 a aproximadamente a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no taxativos de solventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter. Más típicamente, el solvente adecuado es THF y la temperatura preferida es aproximadamente -78 a 0 °C. La relación molar del compuesto de fórmula IV al compuesto de fórmula III, Illb o lile es aproximadamente 1:2 a 2:1; preferentemente aproximadamente 1:1.
En otra modalidad, el método para preparar un compuesto de fórmula II, Ilb o lie donde R1S es OH de un compuesto de fórmula III, Illb o lile, respectivamente, comprende además un método para preparar un compuesto de fórmula IV donde M es MgX3 o Li y X3 es halógeno, donde el método comprende: proporcionar un compuesto de fórmula V Fórmula V donde X3 es Cl, Br o I y (h) tratar el compuesto de fórmula V con un reactivo organometálico que comprende un compuesto organomagnesio o organolitio; formando así un compuesto de fórmula IV.
En otra modalidad, el método para preparar un compuesto de fórmula IV de un compuesto de fórmula V comprende los siguientes aspectos independientes: (a) X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N. (b) R8 es NR1XR12. R8 es OR11. R8 es SR11. (c) R9 es H. R9 es NRX1R12. R9 es SR11. (d) Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (Ci-C8) , -C(=0) alquilo (C -Ce) , -S (0) nalquilo (Ci-C8) , arilalquilo (Ci-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; o R11 y R12 tomados juntos son -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2- · Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (Ci-C8) . Cada R11 o R12 es independientemente Si(R3)3. Cada R11 o R12 es independientemente Si(R3)3 donde al menos dos de R3 son CH3 o fenilo. Cada R11 o R12 es independientemente Si(CH3)3. Cada R11 y R12 de NR1:LR12 se selecciona independientemente de Si(R3)3 o R11 y R12 de NRX1R12 tomados juntos son -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2- · Cada R11 y R12 de NRi:lR12 se selecciona independientemente de Si(R3)3 o R11 y R12 de NR11R12 tomados juntos son Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2- ; y cada R3 es metilo. (e) X3 es Cl . X3 es Br. X3 es I.
En una modalidad, el método para preparar un compuesto de fórmula IV comprende tratar un compuesto de fórmula V con un compuesto de organomagnesio . Típicamente, la reacción de transmetalación se realiza en un solvente aprótico adecuado a aproximadamente -78 a aproximadamente a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no taxativos de solventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter. En una modalidad, la relación molar del compuesto de fórmula V un compuesto de organomagnesio es aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3, preferentemente aproximadamente 1:2. En una modalidad, el compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio . En otra modalidad, el compuesto de organomagnesio comprende cloruro de 2 -propilmagnesio . En una modalidad, el compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio y cloruro de litio. En otra modalidad, el compuesto de organomagnesio comprende cloruro de 2 -propilmagnesio y cloruro de litio. En otra modalidad, el compuesto de organomagnesio es cloruro de 2 -propilmagnesio y cloruro de litio in aproximadamente una relación molar 1:1. En una modalidad preferida, el compuesto de organomagnesio comprende cloruro de 2 -propilmagnesio y cloruro de litio in una relación molar 1:1 y el X3 de fórmula V es Br o I .
En otro aspecto donde el compuesto de fórmula IV se prepara mediante tratamiento de un compuesto de fórmula V con un compuesto de organomagnesio, el compuesto de fórmula V puede tratarse con más de un compuesto de organomagnesio. Este procedimiento sería preferible cuando el compuesto de fórmula V comprende un sustituyente con un hidrógeno ácido. Los ejemplos no taxativos de los sustituyentes con hidrógenos ácidos son NH2, OH, SH, NH (alquilo Ci-C6) y similares. Un entendido en la técnica reconocerá que el grupo de hidrógeno ácido del sustituyente del compuesto de fórmula V consumirá un equivalente molar del compuesto de organomagnesio. El compuesto de organomagnesio consumido puede ser diferente al compuesto de organomagnesio que produce la reacción de transmetalación. Por ejemplo, a modo no taxativo, tratar el compuesto de fórmula V con aproximadamente un equivalente molar de cloruro de metilmagnesio neutralizaría un hidrógeno ácido de sustituyente NH (alquilo Ci-C6) , OH, o SH formando una sal de magnesio y el grupo X3 (grupo Cl, Br, o I) del compuesto de fórmula V puede transmetalarse con otro compuesto de organomagnesio como cloruro de 2 -propilmagnesio o cloruro de 2 -propilmagnesio y cloruro de litio. De manera similar, si hay hidrógenos ácidos presentes, será necesaria una cantidad aproximadamente equivalente de compuesto de organomagnesio para neutralizar cada hidrógeno ácido adicional, por ejemplo, cada sustituyente NH2 adicional necesitará aproximadamente dos equivalentes adicionales de compuesto de organomagnesio. Típicamente, las reacciones de transmetalación de este aspecto se lleva a cabo en un solvente aprótico adecuado a aproximadamente -78 a aproximadamente a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no taxativos de solventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter. En una modalidad, el compuesto de fórmula IV se prepara mediante tratamiento del compuesto de fórmula V con aproximadamente un equivalente molar de un primer compuesto de organomagnesio para cada hidrógeno ácido en un sustituyente seguido de tratamiento con un segundo compuesto de organomagnesio para transmetalar el grupo X3 de fórmula V. En una modalidad, la relación molar del primer compuesto de organomagnesio respecto de cada hidrógeno ácido en un sustituyente de una molécula de fórmula V es aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.4 y la relación molar del segundo compuesto de organomagnesio con respecto el compuesto de fórmula V es aproximadamente 1:0.8 a aproximadamente 1:2. En una modalidad, el primer compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio . En otra modalidad, el primer compuesto de organomagnesio comprende cloruro de metilmagnesio. En otra modalidad, el segundo compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio. En otra modalidad, el segundo compuesto de alquilmagnesio comprende cloruro de 2-propilmagnesio . En una modalidad, el segundo compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio y cloruro de litio. En otra modalidad el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una relación molar 1:1. En una modalidad preferida, el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio y el segundo compuesto de organomagnesio comprende cloruro de 2-propilmagnesio . En otra modalidad preferida el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio y el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una relación molar 1:1. En otra modalidad preferida el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio, el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2 -propilmagnesio y cloruro de litio una relación molar de aproximadamente 1:1, y el X3 de fórmula V es Br o I . En otra modalidad preferida el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio, el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2 -propilmagnesio y cloruro de litio en una relación molar de aproximadamente 1:1, el X3 de fórmula V es Br o I. y R8 es NH2.
Las sales de magnesio de los sustituyentes de fórmula V descritas anteriormente pueden convertirse en una forma protegida de sustituyente como, a modo no taxativo, un sustituyente protegido de sililo. Posteriormente, el grupo X3 (grupo Cl, Br o I) del compuesto de fórmula V puede transmetalarse con el mismo compuesto o uno distinto de organomagnesio como cloruro de 2 -propilmagnesio o cloruro de 2 -propilmagnesio y cloruro de litio. De manera similar, si hay hidrógenos ácidos, una cantidad adicional de aproximadamente un equivalente de compuesto de organomagnesio se necesitará para neutralizar cada hidrógeno ácido adicional, por ejemplo, cada sustituyente NH2 adicional requerirá aproximadamente dos equivalentes adicionales de compuesto de organomagnesio y las sales de magnesio resultantes pueden convertirse en grupos protectores, a modo no taxativo, grupos protectores sililo. Los ejemplos no taxativos de los sustituyentes protegidos resultantes serían OSi(R3)3, SSi(R3)3, N[Si(R3)3] [alquilo Ci-C6] , N [Si (R3) 2 (CH2) 2 Si(R3)2] y N [Si (R3) 3] 2. Todos estos intermediarios con sustituyentes protegidos están dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos no taxativos de reactivos de sililación para convertir la sal de magnesio intermedia de los sustituyentes en sustituyentes protegidos incluyen X3Si(R3)3, X3Si (R3) 2 (CH2) 2 Si(R3)2X3 y (R20) 3CS (O) 2OSi (R3) 3. más específicamente ClSi(R3)3, ClSi (R3) 2 (CH2) 2 Si(R3)2Cl y CF3S (0) 20Si (R3) 3 ; y más específicamente ClSi(CH3)3, ClSi (CH3) 2 (CH2) 2 Si(CH3)2Cl y CF3S (0) 20Si (CH3 ) 3. Estos reactivos de sililación pueden estar presentes antes de la adición del agente organometálico inicial si la temperatura de reacción está lo suficientemente controlada para que puedan agregarse tras la conversión del sustituyente en la sal de magnesio.
Típicamente, la conversión de sustituyentes de fórmula V con hidrógenos ácidos en sustituyentes protegidos se realiza en un solvente aprótico adecuado a aproximadamente -78 a aproximadamente a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no taxativos de solventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter.
En una modalidad, el compuesto de fórmula IV se prepara mediante tratamiento del compuesto de fórmula V que comprende sustituyentes con hidrógenos ácidos con aproximadamente un equivalente molar de un primer compuesto de organomagnesio para cada hidrógeno ácido en un sustituyente, tratamiento con aproximadamente 1-1.4 equivalentes de reactivo de grupo protector para cada hidrógeno ácido, y tratamiento con 1-2 equivalentes del mismo compuesto o un compuesto diferente de organomagnesio para transmetalar el grupo X3 de fórmula V.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula IV se prepara mediante tratamiento de una mezcla de compuesto de fórmula V y aproximadamente 1-1.4 equivalentes de reactivo de grupo protector poro hidrógeno ácido en la Fórmula V con aproximadamente 1-1.4 equivalentes de un primer compuesto de organomagnesio para cada hidrógeno ácido en un sustituyente, seguido de tratamiento con 1-2 equivalentes del mismo compuesto o un compuesto diferente de organomagnesio para transmetalar el grupo X3 de fórmula V.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula IV se prepara mediante tratamiento de una mezcla de compuesto de fórmula V y aproximadamente 1-1.4 equivalentes de reactivo de protección por hidrógeno ácido en la Fórmula V con aproximadamente 1-1.4 equivalentes de un compuesto de organomagnesio para cada hidrógeno ácido en un sustituyente y 1-2 equivalentes adicionales de compuesto de organomagnesio para transmetalar el grupo X3 de fórmula V. En otro aspecto de esta modalidad, el X3 de la fórmula V es Br o I y R8 de fórmula V es NH2.
En otra modalidad, el método para preparar un compuesto de fórmula I o Fórmula Ib comprende además un método para preparar un compuesto de fórmula IV donde M es Li mediante tratamiento de un compuesto de fórmula V con un compuesto de organolitio. Típicamente, la reacción de transmetalación se realiza en un solvente aprótico adecuado a aproximadamente -100 a aproximadamente a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no taxativos de solventes apróticos adecuados incluyen THF y éter. En un aspecto de esta modalidad, la relación molar del compuesto de fórmula V con respecto de organolitio compuesto es aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3, preferentemente aproximadamente 1:1,4. En otro aspecto de esta modalidad, el organolitio compuesto comprende un compuesto de alquillitio. En otro aspecto de esta modalidad, el organolitio compuesto comprende n-butillitio . En otro aspecto de esta modalidad, el organolitio compuesto comprende iso-butillitio . En otro aspecto de esta modalidad, el organolitio compuesto comprende terc-butillitio . Un aspecto preferido de esta modalidad, el organolitio compuesto comprende un compuesto alquillitio y el X3 de fórmula V es Br o I .
En otra modalidad donde el compuesto de fórmula IV se prepara mediante tratamiento de un compuesto de fórmula V con un compuesto de organolitio, el compuesto de fórmula V puede tratarse con más de un equivalente molar de compuesto de organolitio. Este procedimiento sería preferible cuando el compuesto de fórmula V consiste en un sustituyente con un hidrógeno ácido. Los ejemplos no taxativos de los sustituyentes con hidrógenos ácidos son NH2 , OH, SH, NH (alquilo Ci-C6) y similares. Un entendido en la técnica reconocerá que el grupo hidrógeno ácido del sustituyente del compuesto de fórmula V consumirá un equivalente molar del compuesto de organolitio. Por ejemplo, a modo no taxativo, tratar el compuesto de fórmula V con aproximadamente un equivalente molar de organolitio compuesto neutralizaría un hidrógeno ácido de NH (alquilo Ci-C6) , OH, o SH mediante la formación de una sal de litio y el grupo X3 (grupo Cl, Br o I) del compuesto de fórmula V puede transmetalarse con otro equivalente molar de compuesto de organolitio. De manera similar, si hay hidrógenos ácidos presentes, una cantidad equivalente adicional y aproximada de organolitio compuesto se necesitará para neutralizar cada hidrógeno ácido adicional, por ejemplo, cada sustituyente NH2 adicional requerirá aproximadamente dos equivalentes adicionales de compuesto de organolitio. Típicamente, las reacciones de transmetalación de este aspecto se efectúan en un solvente aprótico adecuado a aproximadamente -100 a aproximadamente a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no taxativos de solventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter. En una modalidad, la relación molar del organolitio compuesto respecto de cada hidrógeno ácido en un sustituyente de una molécula de fórmula V es aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.4 y la relación molar de la cantidad adicional de organolitio compuesto respecto del compuesto de fórmula V es aproximadamente 1:0.8 a aproximadamente 1:1.4. En otro aspecto de esta modalidad, el organolitio compuesto comprende un compuesto de alquillitio. En otra modalidad, el organolitio compuesto comprende n-butillitio . En otra modalidad, el organolitio compuesto comprende iso-butillitio . En otra modalidad, el organolitio compuesto comprende terc-butillitio. En una modalidad preferida, el organolitio compuesto comprende un compuesto de alquil (Ci-C6) litio y el X3 de fórmula V es Br o I.
Las sales de litio de los sustituyentes de fórmula V indicadas anteriormente pueden convertirse en una forma protegida como, a modo no taxativo, un sustituyente protegido por sililo. Posteriormente, el grupo X3 (grupo Cl, Br o I) del compuesto de fórmula V puede transmetalarse con el mismo compuesto o un compuesto distinto de de organolitio. De manera similar, si hay presentes hidrógenos ácidos adicionales, una cantidad adicional de aproximadamente un equivalente de organolitio compuesto se necesitará para neutralizar cada hidrógeno ácido adicional, por ejemplo, cada sustituyente NH2 adicional requerirá aproximadamente dos equivalentes adicionales de compuesto de organolitio y las sales de litio resultantes pueden convertirse en grupos protectores como, a modo no taxativo, grupos protectores sililo. Los ejemplos no taxativos de los sustituyentes protegidos resultantes sería OSi(R3)3, SSi(R3)3, N [Si (R3)3] [alquil d-C6] , N [Si (R3) 2 (CH2) 2 Si(R3)2] y N[Si(R3)3]2. Todos estos intermediarios con sustituyentes protegidos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos no taxativos de reactivos de sililación para convertir la sal litio intermediaria de los sustituyentes en sustituyentes protegidos incluyen X3Si(R3)3, X3Si (R3) 2 (CH2) 2 Si(R3)2X3 y (R20) 3CS (O) 2OSi (R3) 3; más específicamente ClSi(R3)3, ClSi (R3) 2 (CH2) 2 Si(R3)2Cl y CF3S (0) 2OSi (R3 ) 3 , y más específicamente ClSi(CH3)3/ ClSi (CH3) 2 (CH2) 2 Si(CH3)2Cl y CF3S (0) 20Si (CH3) 3. Estos reactivos de sililación pueden estar presentes antes de agregar el agente organometálico inicial si la temperatura de la reacción está lo suficientemente controlada o pueden agregarse después de la conversión del sustituyente a la sal de litio.
Típicamente, la conversión de los sustituyentes de fórmula V con hidrógenos de ácido en sustituyentes protegidos se lleva a cabo en un solvente aprótico adecuado a aproximadamente - 100 a aproximadamente a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no taxativos de solventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter.
En una modalidad, el compuesto de fórmula IV se prepara mediante tratamiento del compuesto de fórmula V que comprende sustituyentes con hidrógenos ácidos con aproximadamente 1-1.4 equivalentes morales de un compuesto de organolitio para cada hidrógeno ácido en un sustituyente, tratamiento con aproximadamente 1-1.4 equivalentes de reactivo de grupo protector para cada hidrógeno ácido, y tratamiento con 1-1.4 equivalentes del compuesto organolitio o uno diferente para transmetalar el grupo X3 de fórmula V.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula IV se prepara mediante tratamiento de una mezcla de compuesto de fórmula V y aproximadamente 1-1.4 equivalentes de reactivo de grupo protector por hidrógeno ácido in Fórmula V con aproximadamente 1-1.4 equivalentes de un primer compuesto de organolitio para cada hidrógeno ácido en un sust ituyente ; seguido de tratamiento con 1-1.4 equivalentes del mismo u otros compuesto de organolitio para transmetalar el grupo X3 de fórmula V.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula IV se prepara mediante tratamiento de una mezcla de compuesto de fórmula V y aproximadamente 1-1.4 equivalentes de reactivo de protección por ácido de hidrógeno en la Fórmula V con aproximadamente 1-1.4 equivalentes de un compuesto de organolitio para cada hidrógeno ácido en un sustituyente y 1-1.4 equivalentes adicionales de organolitio compuesto para transmetalar el grupo X3 de fórmula V. En otro aspecto de esta modalidad, el X3 de fórmula V es Br o I y R8 de fórmula V es NH2. En otro aspecto de esta modalidad, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de alquillitio. En otra modalidad, el organolitio compuesto comprende n-but illitio . En otra modalidad, el organolitio compuesto comprende iso-butillitio . En otra modalidad, el organolitio compuesto comprende terc-butillitio . En una modalidad preferida, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de alquil (Ci-C6) litio y el X3 de fórmula V es Br o I. En otra modalidad, el reactivo de grupo protector es un reactivo de sililación. En otra modalidad, el reactivo de grupo protector es X3Si(R3)3 o (R20) 3CS (O) 2OSi (R3) 3. En otra modalidad, el reactivo de grupo protector es ClSi(R3)3 o CF3S (0) 20Si (R3 ) 3. En otra modalidad, el reactivo de grupo protector es ClSi(CH3)3 0 CF3S (0) 20Si (CH3) 3.
En otra modalidad, se proporcionan intermediarios útiles para la síntesis de los compuestos de fórmula I representado por Fórmula VI. En una modalidad, R17 es OH. En otra modalidad, R17 es -OC(0)R18. En otra modalidad, R17 es -OC(0)OR18. En otra modalidad, R17 es OR 18 En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula Ilb representado por Fórmula VIb: Fórmula VIb o una sal aceptable de este; donde las variables se definen como para la Fórmula VI.
En una modalidad del compuesto de fórmula VIb, R17 es OH. Los siguientes son aspectos adicionales e independientes de esta modalidad: (a) R1 es H. R1 es CH3. (b) X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N. (c) R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11. (d) R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11. (e) R2b es OR4. R2b es F. Cada R2a y R2b es independientemente OR4. R2a es OR4 y Rb es F. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(0)R5. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido. Rb es OR4 donde R4 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 donde R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 donde R4 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. Cada R2a y Rb es OR4 donde cada R4 es independientemente C(R5)2Re y R6 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. Cada R2a y R2b es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y cada Rs es independientemente fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(R19)2-. Cada R2a y R2 es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. Cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-. Cada R2a y. R2b es 0R donde los dos Ri tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R2a es OR4 donde R4 es C(R5)2R6, R6 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. Ra es H. (f) R7 es C(0)R5. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y Rs es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo . R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(0)R5 y cada Ra y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es CH3 y cada R2a y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido.
R7 es Si (R3 ) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2 y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2 -ilo y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 y cada R2a y. R2b es 0R4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. (g) R1 es H, X1 es CH, y R8 es NRX1R12. R1 es H, X1 es CH, y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es CH, y R8 es NR1:LR1 . R1 es CH3, X1 es CH, y R8 es NH2. R1 es H, X1 es N, y R8 es NR1XR1 . R1 es H, X1 es N, y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es N, y R8 es NR11R12. R1 es CH3, X1 es N, y R8 es NH2. R1 es H, X1 es CH, y R9 es NR11R1 . R1 es H, X1 es CH, y R9 es NH2. R1 es H, X1 es CH, y R9 es SR11. R1 es H, X1 es CH, y R9 es SH. R1 es H, X1 es CH, y R9 es H. R1 es CH3, X1 es CH, y R9 es NR1:LR1 . R1 es CH3, X1 es CH, y R9 es NH2. R1 es CH3, X1 es CH, y R9 es SR11. R1 es CH3 , X1 es CH, y R9 es SH. R1 es CH3, X1 es CH, y R9 es H. (h) R1 es H, X1 es CH, y R8 es OR11. R1 es H, X1 es CH, y R8 es OH. R1 es CH3, X1 es CH, y R8 es OR11. R1 es CH3 , X1 es CH, y R8 es OH. R1 es H, X1 es N, y R8 es OR11. R1 es H, X1 es N, y R8 es OH. R1 es CH3, X1 es N, y R8 es OR11. R1 es CH3 , X1 es N, y R8 es OH. (i) R1 es H, X1 es CH, y R8 es SR11. R1 es H, X1 es CH, y R8 es SH. R1 es CH3, X1 es CH, y R8 es SR11. R1 es CH3, X1 es CH, y R8 es SH. R1 es H, x1 es N, y R8 es SR11. R1 es H, X1 es N, y R8 es SH. R1 es CH3, X1 es N, y R8 es SR11. R1 es CH3, X1 es N, y R8 es SH. (j) R1 es H, X1 es CH, R9 es H y R8 es NR1XR12. R1 es H, X1 es CH, R9 es H y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es CH, R9 es H y R8 es NR1XR12. R1 es CH3, X1 es CH, R9 es H y R8 es NH2. R1 es H, X1 es N, R9 es H y R8 es NR11R12. R1 es H, X1 es N, R9 es H y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es N, R9 es H y R8 es NR11R12. R1 es CH3, X1 es N, R9 es H y R8 es NH2. R1 es H, X1 es CH, R9 es NR13-R12 y R8 es NR^R12. R1 es H, X1 es CH, R9 es NR^R12 y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es CH, R9 es NR11R12 y R8 es NRX1R12. R1 es CH3, X1 es CH, R9 es NR1:LR12 y R8 es NH2. R1 es H, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NR1:LR1 . R1 es H, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NH2. R1 es CH3 , X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NRX1R12. R1 es CH3, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NH2. (k) R1 es H, X1 es CH, y R8 y R9 son independientemente SR11. R1 es CH3, X1 es CH, y R8 y R9 son independientemente SR11. R1 es H, X1 es N, y R8 y R9 son independientemente SR11. R1 es CH3, X1 es N, y R8 y R9 son independientemente SR11.
En una modalidad del compuesto de fórmula VIb, R17 es -OR18. Los siguientes son aspectos adicionales e independientes de esta modalidad: (a) R1 es H. R1 es CH3. (b) X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N. (c) R8 es NRUR12. R8 es OR11. R8 es SR11. (d) R9 es H . R9 es NR11R12. R9 es SR11. (e) R2b es OR4. R2b es F. Cada R2a y R2b es independientemente OR4. R2a es OR4 y R2b es F. R2a es OR4 , R2b es F y R4 es C(0)R5. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido. Rb es OR4 donde R4 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 donde R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 donde R4 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 donde cada R4 es independientemente C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R2a y Rb es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. Cada Ra y Rb es OR4 donde cada R4 es CH2R6 y cada R6 es independientemente fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(R19)2-. Cada R2a y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. Cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-. Cada R2a y R2b es QR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. Ra es OR4 donde R4 es C(R5)2R6, R6 es fenilo o fenilo sustituido y R es F. R2a es H. (f) R7 es C(0)R5. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2Re y cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo . R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(0)R5 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada Ra y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si (R3) 2 ( -butilo) donde cada R3 es CH3 y cada Ra y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y Rb es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)- donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2 -ilo y cada R2a y R2b es OR4 donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 y cada R2a y R2b es QR donde los dos R4 tomados juntos son -CH(R19)-donde R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. (g) R18 es alquilo (Ci-C8) o alquilo (Ci-C8) sustituido.
R18 es alquilo (Ci-C8) . R18 es metilo. (h) R1 es H, X1 es CH, y R8 es NR1XR12. R1 es H, X1 es CH, y R8 es NH2. R1 es CH3 , X1 es CH, y R8 es NR1XR12. R1 es CH3í X1 es CH, y R8 es NH2. R1 es H, X1 es N, y R8 es NR1:1R12. R1 es H, X1 es N, y R8 es NH2. R1 es CH3 , X1 es N, y R8 es NRX1R12. R1 es CH3( X1 es N, y R8 es NH2. R1 es H, X1 es CH, y R9 es NR1:LR12. R1 es H, X1 es CH, y R9 es NH2. R1 es H, X1 es CH, y R9 es SR11. R1 es H, X1 es CH, y R9 es SH. R1 es H, X1 es CH, y R9 es H. R1 es CH3, X1 es CH, y R9 es NR^R12. R1 es CH3, X1 es CH, y R9 es NH2. R1 es CH3( X1 es CH, y R9 es SR11. R1 es CH3, X1 es CH, y R9 es SH. R1 es CH3, X1 es CH, y R9 es H. (i) R1 es H, X1 es CH, y R8 es OR11. R1 es H, X1 es CH, y R8 es OH. R1 es CH3, X1 es CH, y R8 es OR11. R1 es CH3, X1 es CH, y R8 es OH. R1 es H, X1 es N, y R8 es OR11. R1 es H, X1 es N, y R8 es OH. R1 es CH3, X1 es N, y R8 es OR11. R1 es CH3 , X1 es N, y R8 es OH. (j) R1 es H, X1 es CH, y R8 es SR11. R1 es H, X1 es CH, y R8 es SH. R1 es CH3, X1 es CH, y R8 es SR11. R1 es CH3, X1 es CH, y R8 es SH . R1 es H, X1 es N, y R8 es SR11. R1 es H, X1 es N, y R8 es SH. R1 es CH3, X1 es N, y R8 es SR11. R1 es CH3, X1 es N, y RB es SH. (k) R1 es H, X1 es CH, R9 es H y R8 es NR11R12. R1 es H, X1 es CH, R9 es H y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es CH, R9 es H y R8 es NR1XR12. R1 es CH3, X1 es CH, R9 es H y R8 es NH2. R1 es H, X1 es N, R9 es H y R8 es NR11R12. R1 es H, X1 es N, R9 es H y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es N, R9 es H y R8 es NR1XR12. R1 es CH3, X1 es N, R9 es H y R8 es NH2. R1 es H, X1 es CH, R9 es NR^R12 y R8 es NR13-R12. R1 es H, X1 es CH, R9 es NR11R12 y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es CH, R9 es NR11R12 y R8 es NRX1R12. R1 es CH3, X1 es CH, R9 es NRnR12 y R8 es NH2. R1 es H, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NR11R1 . R1 es H, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NH2. R1 es CH3 , X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NR11R12. R1 es CH3, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NH2. (1) R1 es H, X1 es CH, y R8 y R9 son independientemente SR11. R1 es CH3, X1 es CH, y R8 y R9 son independientemente SR11. R1 es H, X1 es N, y R8 y R9 son independientemente SR11. R1 es CH3, X1 es N, y R8 y R9 son independientemente SR11.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula VIb es un compuesto de fórmula VIc Fórmula VIc o una sal aceptable de este, donde : R2b es OR4 o F; cada R4 es independientemente -CH2R6 o C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido; R7 es Si(R3)3, C(0)R5 ° -C(R5)2R6 donde cada R5 es independientemente H, fenilo, o fenilo sustituido; R6 es fenilo o fenilo sustituido; y las variables restantes se definen as in Fórmula VI . En un aspecto de esta modalidad, R2b es OR4. En otro aspecto de esta modalidad, R2b es F. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es -CH2R6. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, R2b es F y cada R4 y R7 es C(0)R5 donde cada R5 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OH. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OR13. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)R18. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es etoxi o metoxi . En otro aspecto de esta modalidad, X1 es C-R10. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es N. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es H. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OH y X1 es C-R10. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)R18 y X1 es C-R10. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)CH3 y X1 es C-R10. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OR18 y X1 es C-R10. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OH y X1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)R18 yX1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)CH3 y X1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OR18 y X1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OH y X1 es N. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)R18 y X1 es N. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -0C(0)CH3 y X1 es N. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OR18 y X1 es N . En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OH, R1 es H, y X1 es C-R10. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)R18, R1 es H y X1 es C-R10. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -0C(0)CH3 R1 es H y X1 es C-R10. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OR18, R1 es H y X1 es C-R10. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OH, R1 es H y X1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)R18, R1 es H y X1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)CH3, R1 es H y X1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OR18, R1 es H y X1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OH, R1 es H y X1 es N. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)R18, R1 es H y X1 es N. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)CH3, R1 es H y X1 es N. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OR18, R1 es H y X1 es N. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OH, R1 es CH3, y X es C-R10 En otro aspecto de esta modalidad, R17 es 0C(0)R18, R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -0C(0)CH3 R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OR18, R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OH, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)R18, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -0C(0)CH3, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OR18, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OH, R1 es CH3 y X1 es N. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)R18, R1 es CH3 y X1 es N. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)CH3, R1 es CH3 y X1 es N. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es OR18, R1 es CH3 y X1 es N.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula VIb es un compuesto de fórmula Vid Fórmula Vid o una sal aceptable de este, donde : cada R19 es independientemente sustituido, o metilo y R7 es -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(0)R5, o y las variables restantes se definen como en la Fórmula VI .
En un aspecto de esta modalidad, R7 es CH2R6 donde R6 es fenilo o fenilo sustituido. En un aspecto de esta modalidad, R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 o R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. En un aspecto de esta modalidad, R7 es Si(R3)3. En un aspecto de esta modalidad, R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. En un aspecto de esta modalidad, R7 es Si(R3)2(t-butilo) donde cada R3 es metilo. En un aspecto de esta modalidad, R7 es C(0)R5. En un aspecto de esta modalidad, R7 es C(0)CH3. En un aspecto de esta modalidad, R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo . En un aspecto de esta modalidad, cada R19 es CH3. En un aspecto de esta modalidad, uno de R19 es H y el otro de R19 es fenilo o fenilo sustituido. En un aspecto de esta modalidad, R7 es CH2R6 donde R6 es fenilo o fenilo sustituido cada R19 es CH3. En un aspecto de esta modalidad, R7 es C(R5)2R6 donde cada R5 o R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R19 es CH3. En un aspecto de esta modalidad, R7 es Si(R3)3 y cada R19 es CH3. En un aspecto de esta modalidad, R7 es Si (R3 ) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R19 es CH3. En un aspecto de esta modalidad, R7 es Si (R3) 2 ( t-butilo) donde cada R3 es metilo y cada R19 es CH3. En un aspecto de esta modalidad, R7 es C(0)Rs y cada R19 es CH3. En un aspecto de esta modalidad, R7 es C(0)CH3 y cada R19 es CH3. En un aspecto de esta modalidad, R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R19 es CH3.
En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OH. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)R18. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)CH3. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OR18. En otro aspecto de esta modalidad, X1 es C-R10. En otra modalidad de fórmula Vid, X1 es C-H. En otra modalidad de fórmula Vid, X1 es N. En otra modalidad de fórmula Vid, R1 es H. En otra modalidad de fórmula Vid, R1 es CH3. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OH y X1 es C-R10. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)R18 y X1 es C-R10. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)CH3 y X1 es C-R10. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OR18 y X1 es C-R10. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OH y X1 es C-H. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)R18 y X1 es C-H. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)CH3 y X1 es C-H. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OR18 y X1 es C-H. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OH y X1 es N. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)R18 y X1 es N. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)CH3 y X1 es N. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OR18 y X1 es N. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OH, R1 es H, y X1 es C-R10. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)R18, R1 es H y X1 es C-R10. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)CH3 R1 es H y X1 es C-R10. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OR18, R1 es H y X1 es C-R10. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OH, R1 es H y X1 es C-H. En otro aspecto de esta modalidad, R17 es -OC(0)R18, R1 es H y X1 es C-H. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)CH3, R1 es H y X1 es C-H. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OR18, R1 es H y X1 es C-H. En otra modalidad de fórmula Vid, R1 es H y X1 es N. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)R18, R1 es H y X1 es N. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -0C(0)CH3, R1 es H y X1 es N. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OR18, R1 es H y X1 es N. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OH, R1 es CH3, y X1 es C-R10. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)R18, R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -0C(0)CH3 R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OR18, R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OH, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)R18, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)CH3, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OR18, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OH, R1 es CH3 y X1 es N. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)R18, R1 es CH3 y X1 es N. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es -OC(0)CH3, R1 es CH3 y X1 es N. En otra modalidad de fórmula Vid, R17 es OR18, R1 es CH3 y X1 es N.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula VIb es mismo .
DEFINICIONES Salvo que se establezca lo contrario, los siguientes términos y frases como se los utiliza en la presente tendrán los siguientes significados: Cuando se utilizan nombres comerciales en la presente, los solicitantes incluyen, independientemente, el producto de marca y el o los ingredientes activos del producto de marca.
Como se utiliza en la presente, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de Fórmula I" significan un compuesto de Fórmula I o una sal aceptable de este. En forma similar, con respecto a intermedios aislados, la frase "un compuesto de Fórmula (número) " significa un compuesto de la fórmula y sus sales aceptables .
"Alquilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener entre 1 y 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C!-C20) , entre 1 y 8 átomos de carbono (es decir, alquilo Ci-C8) o entre 1 y 6 átomos de carbono (es decir, alquilo Ci-C6) . Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3 ) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH3 ) , 3-pentilo ( -CH (CH2CH3) 2) , 2 -metil-2 -butilo (-C(CH3)2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo ( -CH (CH3 ) CH (CH3 ) 2) , 3-metil-l-butilo ( -CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-l-butilo (-CH2CH(CH3) CH2CH3) , 1-hexilo ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo ( -CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo ( -C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3 -metil-2-pentilo (-CH(CH3) CH(CH3) CH2CH3) , -metil-2-pentilo (-CH(CH3) CH2CH(CH3)2) , 3 -metil-3 -pentilo ( -C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2 , 3 -dimetil-2 -butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2) , 3, 3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3 y octilo (- (CH2) 7CH3) .
"Alcoxi" significa un grupo con la fórmula -O-alquilo, donde un grupo alquilo, como se definió anteriormente, se une a la molécula original mediante un átomo de oxígeno. La porción alquilo de un grupo alcoxi puede tener entre 1 y 20 átomos de carbono (es decir, alcoxi Ci-C20) , entre 1 y 12 átomos de carbono (es decir, alcoxi Ci-C12) o entre 1 y 6 átomos de carbono (es decir, alcoxi Ci-C6) . Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, a modo no taxativo, metoxi (-O-CH3 o -OMe) , etoxi (-OCH2CH3 o -OEt) , t-butoxi (-0-C(CH3)3 o -OtBu) y similares.
"Haloalquilo" es un grupo alquilo, como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan con un átomo de halógeno. La porción alquilo de un grupo haloalquilo puede tener entre 1 y 20 átomos de carbono (es decir, haloalquilo Cx-C2o) , entre 1 y 12 átomos de carbono (es decir, haloalquilo Ci-C12) o entre 1 y 6 átomos de carbono (es decir, alquilo Ci-C3) . Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, -CF3( -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 y similares. El término "haloalquilo" incluye "polifluoroalquilo" . El término "polifluoroalquilo" es un grupo alquilo, como se definió anteriormente, en donde dos o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan con un átomo de flúor.
"Alquenilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp2 carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener entre 2 y 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C2o) entre 2 y 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C8) o entre 2 y 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6) . Los ejemplos de grupos alquenilos adecuados incluyen, a modo no taxativo, etileno o vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) , ciclopentenilo (-C5H7) y 5-hexenilo ( -CH2CH2CH2CH2CH=CH2) .
"Alquinilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp carbono-carbono . Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener entre 2 y 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C -C20) , entre 2 y 8 átomos de carbono (es decir, alquino C2-C8) o entre 2 y 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6) . Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, acetilénico (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH) y similares.
"Alquileno" hace referencia . a un radical de hidrocarburo saturado, cíclico o de cadena recta o ramificada con dos núcleos de radical monovalente derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono iguales o diferentes del alcano original. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener entre 1 y 20 átomos de carbono, entre 1 y 10 átomos de carbono o entre 1 y 6 átomos de carbono. Los radicales alquileno típicos incluyen, a modo no taxativo, metileno (-CH2-), 1,1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1-propilo ( -CH (CH2CH3 ) - ) , 1,2-propilo (-CH2CH(CH3) -) , 1,3 -propilo ( -CH2CH2CH2- ) , 1,4 -butilo (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.
"Alquenileno" hace referencia a un radical de hidrocarburo no saturado, cíclico o de cadena recta o ramificada con dos núcleos de radical monovalente derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono iguales o diferentes de un alqueno original. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener entre 1 y 20 átomos de carbono, entre 1 y 10 átomos de carbono o entre 1 y 6 átomos de carbono. Los radicales alquenileno típicos incluyen, a modo no taxativo, 1,2 etileno (-CH=CH-).
"Alquinileno" hace referencia a un radical de hidrocarburo no saturado, cíclico o de cadena recta o ramificada con dos núcleos de radical monovalente derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono iguales o diferentes de un alquino original. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener entre 1 y 20 átomos de carbono, entre 1 y 10 átomos de carbono o entre 1 y 6 átomos de carbono. Los radicales alquinileno típicos incluyen, a modo no taxativo, acetileno (-C=C-), propargilo (-CH2C=C-) y 4-pentinilo ( -CH2CH2CH2C=C- ) .
"Amino"generalmente hace referencia a un radical de nitrógeno que puede considerarse un derivado de amoníaco, con la fórmula -N(X)2, donde cada "X" es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, etc. La hibridación del nitrógeno es aproximadamente sp3. Los tipos de amino no limitativos incluyen -NH2, - (alquilo) 2 / -NH (alquilo) , - (carbociclilo) 2 , -NH (carbociclilo) , (heterociclilo) 2 , -NH (heterociclilo) , -N(arilo)2/ -NH(arilo), -N(alquilo) (arilo) , -N(alquilo) (heterociclilo), (carbociclilo) (heterociclilo) , - (arilo) (heteroarilo) , N (alquilo) (heteroarilo) , etc. El término "alquilamino" hace referencia a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos amino incluyen -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH (bencilo) , -N (bencilo) 2 , etc. El alquilamino sustituido generalmente hace referencia a grupos alquilamino, como se definió anteriormente, donde al menos un alquilo sustituido, como se define en la presente, se une al átomo de nitrógeno amino. Los ejemplos no limitativos de alquilamino sustituido incluyen -NH (alquileno -C(O)-OH), -NH (alquileno-C (0) -0-alquilo) , - (alquileno-C (0) -OH) 2 , -N (alquileno-C (O) -0-alquilo) 2, etc.
"Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático original. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener entre 6 y 20 átomos de carbono, entre 6 y 14 átomos de carbono o entre 6 y 10 átomos de carbono. Los grupos arilo típicos incluyen, a modo no taxativo, radicales derivados de benceno (por ejemplo, fenilo) , benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo y similares.
"Arilalquilo" hace referencia a un radical alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, a modo no taxativo, bencilo, 2-feniletan-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-l-ilo y similares. El grupo arilalquilo puede incluir entre 7 y 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo incluye entre 1 y 6 átomos de carbono y la porción arilo incluye entre 6 y 14 átomos de carbono .
"Arilalquenilo" hace referencia a un radical alquenilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado con un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3 , pero también un átomo de carbono sp2, se reemplaza con un radical arilo. La porción arilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo revelados en la presente, y la porción alquenilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquenilo revelados en la presente. El grupo arilalquenilo puede incluir entre 8 y 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquenilo incluye entre 2 y 6 átomos de carbono y la porción arilo incluye entre 6 y 14 átomos de carbono .
"Arilalquinilo" hace referencia a un radical alquinilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado con un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp2, se reemplaza con un radical arilo. La porción arilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo revelados en la presente, y la porción alquinilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquinilo revelados en la presente. El grupo arilalquinilo puede incluir entre 8 y 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquinilo incluye entre 2 y 6 átomos de carbono y la porción arilo incluye entre 6 y 14 átomos de carbono .
El término "sustituido" en referencia a alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por ejemplo, "alquilo sustituido" , "alquileno sustituido" , "arilo sustituido" , "arilalquilo sustituido" , "heterociclilo sustituido" y "carbociclilo sustituido", salvo determinación en contrario, significa alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo y carbociclilo, respectivamente, donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan independientemente con un sustituyente no hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, a modo no taxativo, -X, -Rb, -O", =0, -ORb, -SRb, -S" , -NRb2, -N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC(=0)Rb, -0C(=0)Rb, -NHC ( =0) NR2 , -S(=0)2-, -S(=0)20H, -S(=0)2Rb, -0S(=0)20Rb, -S(=0)2NRb2, -S(=0)Rb, -0P(=0) (0Rb)2, -P(=0) (0Rb)2, -P(=0)(0~)2, -P(=0)(0H)2, -P(0) (0Rb) (O") , -C(=0)Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, -C(0)0Rb, -C(0)0", -C(S) 0Rb, -C(0)SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb2, -C(S)NRb2, C(=NRb)NRb2, donde cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br o I; y cada Rb es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo, o un grupo protector o una porción profármaco. Los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden sustituirse de manera similar. Salvo que se indique lo contrario, cuando se utiliza el término "sustituido" junto con grupos como arilalquilo, que tienen dos o más porciones capaces de sustitución, los sustituyentes pueden unirse a la porción arilo, a la porción alquilo o a ambas .
"Heterociclo" o "heterociclilo" , como se los utiliza en la presente, incluyen, por ejemplo y a modo no taxativo, los heterociclos descritos en Paquette, Leo A. ; Principies of odern Heterocyclic Chemistry ( .A. Benjamín, New York, 1968), especialmente, los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds , A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present) , en especial, los Volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem . Soc . (1960) 82:5566. En una modalidad específica de la invención, "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se lo define en la presente, donde uno o más átomos de carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) han sido reemplazados con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S) . Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" incluyen anillos saturados, anillos parcialmente insaturados y anillos aromáticos (es decir, anillos heteroaromáticos ) . Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heterocíclicos sustituidos con cualquiera de los sustituyentes revelados en la presente, incluso grupos carbonilo. Un ejemplo no limitativo de un heterociclilo sustituido con carbonilo es: Los ejemplos de heterociclos incluyen, por ejemplo y a modo no taxativo, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo) , tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4 -piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H- 1 , 2 , 5 -tiadiazinilo, 2H, 6H-1 , 5 , 2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H- indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo , pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo y bis-tetrahidrofuranilo : Por ejemplo y a modo no taxativo, los heterociclos con enlaces de carbono están enlazados en las posiciones 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, en las posiciones 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, en las posiciones 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, en las posiciones 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, en las posiciones 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol , en las posiciones 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, en las posiciones 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, en las posiciones 2 o 3 de una aziridina, en las posiciones 2, 3 o 4 de una azetidina, en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o en las posiciones 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina . Aún más típicamente, los heterociclos con enlaces de carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3 -piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3 -pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
Por ejemplo y a modo no taxativo, los heterociclos con enlaces de nitrógeno están enlazados en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3 -pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, en la posición 2 de un isoindol o isoindolina, en la posición 4 de una morfolina y en la posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina. Aún más típicamente, los heterociclos con enlaces de nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo y 1-piperidinilo .
"Heteroarilo" hace referencia a un heterociclilo aromático con al menos un heteroátomo en el anillo. Los ejemplos no restrictivos de heteroátomos adecuados que pueden incluirse en el anillo aromático comprenden oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos no limitativos de anillos heteroarilos incluyen todos los anillos aromáticos enumerados en la definición de "heterociclilo", incluidos piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo , carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc.
"Carbociclo" o "carbociclilo" hacen referencia a un anillo aromático, saturado (es decir, cicloalquilo) o parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) con entre 3 y 7 átomos de carbono como un monociclo, entre 7 y 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen entre 3 y 7 átomos de anillo, aún más típicamente 5 o 6 átomos de anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen entre 7 y 12 átomos de anillo, por ejemplo, ordenados como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos de anillo ordenados como un sistema biciclo [5,6] o [6,6] , o anillos espirofusionados . Los ejemplos no limitativos de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3 -enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex- 1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo y fenilo. Los ejemplos no limitativos de carbociclos bicíclicos incluyen naftilo, tetrahidronaftaleno y decalina.
"Carbociclilalquilo" hace referencia a un radical alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono se reemplaza con un radical carbocíclilo como se describe en la presente. Los ejemplos típicos y no limitativos de grupos carbociclilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo . "Heteroarilalquilo" hace referencia a un grupo alquilo, como se define en la presente, en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo heteroarilo como se define en la presente. Los ejemplos no limitativos de heteroarilalquilo incluyen -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo( -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH (CH3) -piridinilo, -CH (CH3) -pirrolilo, -CH(CH3) -oxazolilo, -CH(CH3) -indolilo, -CH (CH3) -isoindolilo, -CH (CH3) -purinilo, -CH(CH 3)-furanilo, -CH (CH3) -tienilo, -CH(CH3) -benzofuranilo, -CH(CH3) -benzotiofenilo, -CH (CH3) -carbazolilo, -CH (CH3) -imidazolilo, -CH(CH3) -tiazolilo, -CH(CH3)-isoxazolilo, -CH(CH3) -pirazolilo, -CH (CH3 ) -isotiazolilo, -CH(CH3) -quinolilo, -CH (CH3) -isoquinolilo, -CH(CH3) -piridazilo, -CH (CH3 ) -pirimidilo, -CH(CH3) -pirazilo, etc.
El término "opcionalmente sustituido" respecto de una porción especial del compuesto de Fórmula I, Ib, Ic, II, Ilb, lie, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o VIb-VId (por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido) hace referencia a una porción donde todos los sustituyentes son hidrógeno o donde uno o más de los hidrógenos de la porción pueden reemplazarse por sustituyentes como los enumerados en la definición de "sustituido" o como se indique.
El término "opcionalmente reemplazado" respecto de una porción especial del compuesto de Fórmula I, Ib, Ic, II, Ilb, lie, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o VIb-VId (por ejemplo, los átomos de carbono de el alquilo (Ci-C8) pueden opcionalmente reemplazarse por -O-, -S- o -NRa-) significa que uno o más de los grupos metileno del alquilo (Ci-Cs) pueden reemplazarse por 0, 1, 2 o más de los grupos especificados (por ejemplo, -O-, -S- o -NRa- ) .
El término "átomo (s) de carbono no terminal" respecto de una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno hace referencia a los átomos de carbono en la porción que intervienen entre el primer átomo de carbono de la porción y el último átomo de carbono de la porción. Por lo tanto, por ejemplo y a modo no taxativo, en la porción alquilo -CH2 (C*) H2 (C*) H2CH3 o porción alquileno -CH2 (C*) H2 (C*) H2CH2- los átomos C* serían considerados átomos de carbono no terminal .
El término "metal de transición" o "elemento de transición" se define de conformidad con la nomenclatura de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada en el Compendio de Terminología Química, versión electrónica.
El término "lantánido" hace referencia a los elementos La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb y Lu.
El término "tierra alcalina o metal alcalinotérreo" hace referencia a los elementos Be, Mg, Ca, Sr, Ba y Ra.
Los metales de transición, lantánidos, metales alcalinotérreos y otros metales como aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto mencionados en la presente pueden formar sales con compuestos ácidos. Por ejemplo, pueden formar sales de ácido tríflico (CF3S02OH) . Muchos de estos metales pueden existir en múltiples estados de oxidación y por lo tanto formar más de una sal con compuestos ácidos . Cuando se menciona una sal de un metal, los estados de oxidación se consideran incluidos en esta invención en la medida en que constituyen estados de oxidación estable del metal .
El término "tratamiento", respecto de las reivindicaciones del método descritas en la presente, hace referencia a la combinación de los reactivos descritos en la reivindicación bajo las condiciones donde se produce una reacción. Un ejemplo no limitativo es "el tratamiento de un compuesto de Fórmula Illb con un compuesto de Fórmula IV" , lo que significaría la combinación del compuesto de Fórmula Illb con un compuesto de Fórmula IV bajo condiciones donde las dos moléculas reaccionarían. El orden del paso de combinación, es decir, la incorporación de un compuesto de Fórmula Illb a un compuesto de Fórmula IV o la incorporación de un compuesto de Fórmula IV a un compuesto de Fórmula Illb, depende de los sust ituyentes y la estabilidad de los compuestos que se combinan. La elección del orden de combinación sería comprendida por los entendidos en la técnica sobre la base del conocimiento impartido con la invención instantánea. En la invención instantánea se abarcan ambas formas de combinar los reactivos.
Salvo que se especifique lo contrario, se pretende que los átomos de carbono de los compuestos de Fórmula I, Ib, Ic, II, Ilb, lie, III, Illb, lile, IV, V, VI o VIb-VId tengan una valencia de cuatro. En algunas representaciones de estructura química donde los átomos de carbono no tienen un número suficiente de variables adjuntas para producir una valencia de cuatro, los sust ituyentes de carbono restantes necesarios para proporcionar una valencia de cuatro deberían considerarse hidrógeno. Por ejemplo, tiene el mismo significado que "Grupo protector" hace referencia a una porción de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto en su totalidad. La subestructura química de un grupo protector varía ampliamente. Una función de un grupo protector es servir como intermediario en la síntesis de la sustancia del fármaco parental. Los grupos protectores químicos y las estrategias para la protección/desprotección son conocidos en la técnica. Véase : " Protective Groups in Organic Chemistry" , Theodora W. Greene (John iley & Sons, Inc., New York, 1991). Los grupos protectores suelen utilizarse para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para asistir en la eficiencia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, generar o quebrar enlaces químicos en forma ordenada y planificada. La protección de grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas aparte de la reactividad del grupo funcional protegido, como la polaridad, la lipofilicidad (hidrofobicidad) y otras propiedades que pueden medirse mediante herramientas analíticas comunes.
Debe notarse que la presente invención abarca todos los enantiómeros , diaestereoisómeros y mezclas racémicas, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos de compuestos dentro del alcance de las Fórmulas I, Ib, le, II, Ilb, lie, III, Illb, Ule, IV, V, VI o VIb-Vid y sus sales aceptables. Todas las mezclas de los enantiómeros y diastereómeros quedan cubiertas por la presente invención.
Un compuesto de Fórmula I, Ib, le, II, Ilb, lie, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o VIb-Vid y sus sales aceptables pueden existir como polimorfos o pseudopolimorfos diferentes. Como se utiliza en la presente, el polimorfismo cristalino hace referencia a la capacidad de un compuesto cristalino de existir en diferentes estructuras de cristal. El polimorfismo cristalino puede resultar de diferencias en el empaquetamiento cristalino (polimorfismo de empaquetamiento) o de diferencias en el empaquetamiento entre diferentes conformadores de la misma moécula (polimorfismo conformacional ) . Como se utiliza en la presente, pseudopolimorfismo cristalino hace referencia a la capacidad de un hidrato o solvato de un compuesto de existir en estructuras de cristal diferentes. Los pseudopolimorfos de la invención instantánea pueden existir gracias a las diferencias en el empaquetamiento de cristal (pseudopolimorfismo de empaquetamiento) o gracias a las diferencias en el empaquetamiento entre los distintos conformadores de la misma molécula (pseudopolimorfismo conformacional) . La invención instantánea comprende todos los polimorfos y pseudopolimorfos de los compuestos de Fórmula I, Ib, le, II, Ilb, IIC, III, Illb, lile, IV, V, VI o VIb-VId y sus sales aceptables .
Un compuesto de Fórmula I, Ib, Ic, II, Ilb, lie, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o VIb-VId y sus sales aceptables pueden existir también como un sólido amorfo. Como se utiliza en la presente, un sólido amorfo es un sólido donde no existe un orden a largo plazo de las posiciones de los átomos en el sólido. Esta definición se aplica también cuando el tamaño del cristal es de dos nanómetros o menos. Los aditivos, incluso los solventes, pueden utilizarse para crear las formas amorfas de la invención instantánea. La invención instantánea comprende todas las formas amorfas de los compuestos de Fórmula I, Ib, Ic, II, Ilb, líe, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o VIb-VId y sus sales aceptables.
El modificador "aproximadamente" utilizado en relación con una cantidad incluye el valor establecido y tiene el significado determinado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular) .
Los compuestos de la invención, ejemplificados por las Fórmulas I, Ib, Ic, II, Ilb, lie, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o VIb-VId, pueden tener núcleos quirales, por ejemplo, átomos de carbono o fósforo quirales. Los compuestos de la invención incluyen, por lo tanto, mezclas racémicas de todos los estereoisómeros , incluso enantiómeros, diaestereoisómeros y atropisómeros . Asimismo, los compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los núcleos quirales aparentes a partir de las descripciones se proporcionan como isómeros quirales o mezclas racémicas . Tanto la mezcla racémica como la mezcla diastereomérica, y los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, básicamente libres de sus socios enantioméricos o diastereoméricos , están dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros individuales, básicamente ópticamente puros mediante técnicas conocidas, como, por ejemplo, la separación de sales diastereoméricas formadas con complementos ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases, seguida de la reconversión en sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza mediante reacciones estereoespecíficas , comenzando con el estereoisómero adecuado del material de partida deseado.
El término "quiral" hace referencia a moléculas que tienen la propiedad de no superposición de la pareja de imagen especular, mientras que el término "no quiral" hace referencia a moléculas que se superponen en su pareja de imagen especular.
El término "estereoisómeros" hace referencia a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren respecto del orden de los átomos o grupos en el espacio .
"Diaestereoisómero" hace referencia a un estereoisómero con dos o más núcleos de quiralidad y cuyas moléculas no son reflejo una de la otra. Los diaestereoisómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de hervor, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diaestereoisómeros pueden separarse en procedimientos analíticos de alta resolución como la electroforesis y la cromatografía.
"Enantiómeros" hace referencia a dos estereoisómeros de un compuesto que no son reflejos superponibles uno del otro .
Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en la presente generalmente se basan en S. P. Parker, Ed. , McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada plana. Al describir un compuesto ópticamente activo, se utilizan los prefijos D y L o R y S para denotar la configuración absoluta de la molécula en su centro o centros quirales . Los prefijos d y 1, D y L o ( +) y (-) se utilizan para designar el signo de rotación de luz polarizada plana por el compuesto, y S, (-) o 1 significa que el compuesto es levorrotatorio, mientras que un compuesto con prefijo R, (+) o d es dextrorrotatorio . Para una determinada estructura química, estos estereoisómeros son idénticos excepto por el hecho de que son reflejo uno del otro. Un estereoisómero específico también puede ser considerado un enantiómero y una mezcla de los isómeros suele denominarse mezcla enantiomérica . Una mezcla de enantiómeros en una relación 50:50 se denomina mezcla racémica o racemato, que puede ocurrir cuando no se ha producido una estereoselección o estereoespecificidad en un proceso o reacción química. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" hacen referencia a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas , desprovistas de actividad óptica.
Los compuestos de Fórmula I, Ib, Ic, II, Ilb, lie, VI y VIb-VId son nucleósidos con un átomo de carbono anomérico en la posición 1 del anillo de carbohidrato. Un ejemplo no limitativo sería la Fórmula VIb donde el sustituyente R17 está en la posición 1 del carbohidrato. Por lo tanto, la Fórmula VIb realmente es una representación de al menos dos compuestos de Fórmula VIbl (ribosida ß) y VIb2 (ribosida a) respecto del átomo de carbono anomérico. Se pretende que las Fórmulas I, Ib, II, Ilb, VI y VIb-VId incluyan ambos isómeros de carbono anomérico.
Fórmula VIb Fórmula VIbl Fórmula VIb2 El método para preparar un compuesto de Fórmula I, Ib o Ic a partir de un compuesto de Fórmula II, Ilb o lie, respectivamente, proporciona diferentes relaciones entre la ribosida ß? la ribosida según las condiciones de reacción, y especialmente el ácido de Lewis utilizado para incentivar la reacción. En modalidades preferidas, la cantidad de ribosida excede la cantidad de ribosida En una modalidad preferida, la relación entre ribosida ß y ribosida a es al menos aproximadamente 3:1; en otra modalidad preferida, la relación es al menos aproximadamente 3.5:1; en otra modalidad preferida, la relación es al menos aproximadamente 4:1; en otra modalidad preferida, la relación es al menos aproximadamente 5:1; en otra modalidad preferida, la relación es al menos aproximadamente 6:1; en otra modalidad preferida, la relación es al menos aproximadamente 7:1; en otra modalidad preferida, la relación es al menos aproximadamente 8:1; y en una modalidad preferida especial, la relación es al menos aproximadamente 9:1 o más.
Cuando un compuesto descrito en la presente se sustituye con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo "R" o "R1" , se comprenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo se selecciona independientemente. Las líneas ondeadas, , indican el sitio de las uniones de enlace covalente a las subestructuras , los grupos, las porciones o los átomos colindantes.
Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautoméricos en algunos casos . A pesar de que solo se puede describir una estructura resonante deslocalizada, todas las formas se contemplan dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, pueden existir tautómeros de enamina para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol, y todas las formas tautoméricas posibles se contemplan dentro del alcance de la invención.
Un entendido en la técnica reconocerá que los heterociclos de pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazinilo y de imidazo [1, 2-f] [1, 2, 4] triazinilo pueden existir en formas tautoméricas. Por ejemplo, a modo no taxativo, las estructuras (a) y (b) pueden tener formas tautoméricas equivalentes como se muestra a continuación: a b.
Todas las formas tautoméricas posibles de los heterociclos en todas las modalidades divulgadas en la presente se contemplan dentro del alcance de la invención.
Todas las publicaciones, patentes y documentos de patente citados en la presente se incorporan a modo de referencia a la presente, como si se incorporaran individualmente a modo de referencia.
Ejemplos Para describir los datos experimentales se utilizan algunas abreviaciones y acronimos. A pesar de que la mayoría de ellos serían comprendidos por un entendido en la técnica, la Tabla 1 enumera la mayoría de las abreviaciones y acronimos .
Tabla 1. Lista de abreviaciones y acronimos.
Compuesto le 1a 1 b El Compuesto la (que se preparó de conformidad con J. Org. Chem. , 1961, 26, 4605; 10.0 g, 23,8 mmol) se disolvió en DMSO anhidro (30 mL) y se colocó bajo nitrógeno. Se agregó anhídrido acético (20 mL) , y la mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Cuando la reacción se había completado según LC/MS, esta se vertió en 500 mL de agua helada y se agitó durante 20 min. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (3 x 200 mL) . Las capas acuosas se eliminaron y los elementos orgánicos se secaron sobre anhidro MgS04 y se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en DCM y se cargó en una columna de gel de sílice. El producto final Ib se purificó mediante elución con EtOAc 25% / hexanos; 96% de rendimiento. ^-N R (CD3CN) : 63.63-3.75 (m, 2H) , 4.27 (d, 1H) , 4.50-4.57 (m, 3H) , 4.65 (s, 3H) , 4.69-4.80 (m, 2H), 7.25 (d, 2H) , 7.39 (m, 13H) . 1 b 1c Se suspendió 7-bromo-pirrolo [2 , 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-ilamina (que se preparó de conformidad con el documento WO2007/056170, 0.5 g, 2.4 mmol) en THF anhidro (10 mL) . Bajo nitrógeno , agitándose, se agregó TMSC1 (0.668 mL, 5.28 mml) y la mezcla se agitó durante 20 min. a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a -78 °C y se agregó lentamente una solución de BuLi (6.0 mL, 1.6 M en hexanos) . La reacción se agitó durante 10 min. a -78 °C y se agregó mediante una jeringa una solución de la lactona Ib (1.0 g, 2.4 mmol en THF) . Cuando la reacción se había completado según LC/MS, se agregó ácido acético (0.5 mL) para desactivar la reacción. Los solventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria y el residuo se recogió en una mezcla de 50:50 diclorometano / agua (100 mL) . La capa orgánica se recogió y se lavó con 50 mL adicionales de agua, se secó sobre anhidro MgS0 y se filtró. La evaporación y purificación mediante cromatografía en columna (0 -50% EtOAc : hexanos) proporcionó una mezcla 1:1 de anómeros le ; 25% de rendimiento. LC/MS (m/z: 553, M + H+) .
Compuesto 2c A un recipiente de fondo redondo seco, purgado con argón, (100 mL) se agregaron anhidro DMSO (6 mL) y anhidro anhídrido acético (4 mL, 42.4 mmol) . Se agregó compuesto 2a (1.0 g, 2.3 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta la completa desaparición del material de partida. Después de 17 h, el recipiente se colocó en un baño de hielo y se agregó NaHC03 sat. (6 mL) para neutralizar la mezcla de reacción. El material orgánico se extrajo utilizando EtOAc (3 x 10 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron utilizando MgS04, El solvente se eliminó bajo presión reducida y el material en bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos / EtOAc) . 955 mg (96 ¾) del material deseado 2b se aisló. LC/MS = 433.2 (M + H+) . ?? MR (300 MHz, CDC13) : d 7.33 (m, 15H) , 4.80 (d, 1H) , 4.64 (m, 6H) , 4.06 (d, 1H) , 3.79 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H) , 1.54 (s, 3H) . 2b 2c A un recipiente de fondo redondo seco, purgado con argón, (100 mL) se agregaron 7-bromo-pirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-4-ilamina (234 mg, 1.10 mmol) y THF anhidro (1.5 mL) . Se agregó TMSC1 (276 pL, 2.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2h. El recipiente se colocó en un baño de hielo seco/acetona (~ -78 °C) y se agregó por goteo BuLi (2.5 mL, 4.0 mmol, 1.6 M en hexanos) . Después de 1 h, una solución de 2b (432 mg, 1.0 mmol) en THF se enfrió a 0 °C y se agregó por goteo al recipiente de reacción. Después de 1 h de agitación a -78 °C, el recipiente se calentó hasta 0 °C y se agregó NH4C1 sat.(5 mL) para desactivar la reacción. Los extractos orgánicos se extrajeron utilizando EtOAc (3 x 10 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron utilizando MgS04. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el material en bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/EtOAc) . 560 mg (90 %) del material deseado 2c se aisló. LC/MS = 567.2 (M + H+) . ? NMR (300 MHz , CDC13) : d 7.85 (m, 1H) , 7.27 (m, 15H) , 7.01 (m, 1H) , 6.51 (m, 1H) , 4.66 (m, 8H) , 4.40 (m, 2H) , 3.79 (m, 3H) , 1.62 (s, 2'-CH3 de un anómero) , 1.18 (s, 2'-CH3 de otro anómero) .
Procedimientos alternativos para 2c A un recipiente de fondo redondo seco, purgado con argón, se agregaron 7 -bromo-pirrolo [2 , 1-f ] [1 , 2 , 4] triazin-4-ilamina (9.6 g, 45 mmol) y THF anhidro (60 mL) . Se agregó TMSC1 (12.4 mL, 99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. El recipiente se colocó en un baño de hielo seco/acetona (~ -78 °C) y se agregó por goteo BuLi (98 mL, 158 mmol, 1.6M en hexanos) . Después de 1 h, esta mezcla de reacción se agregó a una solución de 2b (13.0 g, 30 mmol) en THF a -78 °C mediante una cánula. Después de 2 h de agitación a -78 °C, el recipiente se calentó hasta O °C. se agregó NH4C1 saturado (150 mL) para desactivar la reacción. Los extractos orgánicos se extrajeron utilizando EtOAc (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron utilizando MgS04, El solvente se eliminó bajo presión reducida y el material en bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos / EtOAc) . 7.5 g (44 %) del material deseado 2c se aisló. LC/MS = 567.2 (M + H+) .
A un recipiente de 500 mi con abrigo térmico de 3 cuellos equipado con un termopar, entrada de vacío/N2 y un aparato de agitación superior se agregó 7-bromo-pirrolo [2 , 1 - f ] [1 , 2 , 4 ] triazin- 4 - ilamina (20g, 1.0 equiv. , 94 mmol) . Esta se suspendió en THF seco (200 mi) y se enfrió a 0 °C. Se agregaron por goteo 31 mL de solución de eMgCl (3M en THF, 1.0 equiv.) . Esto provocó burbujeo y una exotermia significativa. La tasa de adición se controló para mantener la temperatura interna por debajo de 10 °C. Después de completar la adición y enfriar a 0 °C, se agregó 1,2-bis ( clorodimetilsilil ) etano (20.2 g, 1.0 equiv.) en una porción, con exotermia a aproximadamente 5 °C. Una vez que la temperatura había retornado a 0 °C, una segunda porción de 31 mi de MeMgCl (3M en THF, 1.0 equiv.) se agregó tal como se hizo antes. Una vez que la temperatura había retornado a 0 °C, se agregaron 80 mL de solución de iPrMgCl-LiCl (1.3 M en THF, 1.1 equiv.) . La solución oscura resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, y la conversión se controló mediante HPLC, con preparación de muestra en MeOH para proporcionar el des-bromo heterociclo. Una vez que la conversión de la 7 -bromo-pirrolo [2 , 1 - f ] [1 , 2 , 4 ] triazin-4-ilamina de había completado en >95% (5 hrs) . La solución se enfrió a 0 °C, y se agregó una solución de 2b (40.6 g, 94 mmol) en 100 mi THF mediante una cánula. La solución anaranjada resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 12 hrs se supo que se había completado la reacción mediante HPLC (muestra preparada en H20/MeCN 1:1) . En ese momento se agregó 200 mL de solución al 13% de NH4C1 y se agitó con vigor durante 15 min. Después de este momento, se detuvo la agitación y se dejó que las dos capas se separaran. La capa orgánica se redujo a 70 mi, y se agregó MeCN (100 mi), seguido de 300 mi de solución acuosa HC1 1M. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs, se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El sólido resultante se secó durante la noche al vacío a 45 °C para proporcionar 2c. Rendimiento 37.6 g (66%) A una suspensión de 7 -bromo-pirrolo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4] triazin-4 -ilamina (2.14 g, 10 mmol) en solución LiCl 0.5 M de THF anhidro (20 mL) se agregó TMSC1 (2.53 mL, 20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de enfriar a -20 °C, se agregó por goteo cloruro de metil magnesio 3.0 M en éter dietílico (6.67 mL) bajo agitación. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 1 h. Después de enfriar a -20 °C) se agregó en porciones Turbo Grignard (1.3 M en THF hasta que el intercambio magnesio-bromo se había completado casi en su totalidad (-15.5 mL durante un periodo de 2 h) . Se agregó una solución de 2b (5.2 g, 12 mmol) . La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, reacción se inactivo con metanol, para producir 2c.
Compuesto 3a y 3b 2b 3a A una suspensión de 7 - bromo - 2 , 4 - bi s -metilsulfanil-imidazo [ 2 , 1-f ] [l,2,4]tria ciña (que se preparó de conformidad con el WO2008116064 , 600 mg , 2.06 mmol) en THF anhidro (6 mL) se agregó por goteo BuLi (1.6 M en hexanos, 1.75 mL, 2.81 mmol) a -78 °C . La suspensión se tornó una solución roja marrón después de 5 min, y se agregó por goteo una solución de 2b (810 mg , 1.87 mmol) en THF (0.6 mL) a la mezcla. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 min, se agregó NH4C1 saturado para desactivar la reacción. La mezcla se diluyó con acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (-40% EtOAc / hexanos) , para producir 3a como una mezcla isomérica (0.77 g, 64%) . MS = 645.2 (M + H+) . 3b El compuesto 3a (2.0 g, 3.10 mmol) se transfirió a un reactor de bomba de acero y se enfrió a -78 °C. Se recogió amoníaco líquido (-20 mL) a -78 °C y se agregó al reactor de bomba. El reactor de bomba se selló fuertemente y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50 °C durante 20 h. Ocurrió una conversión completa. Después de que se ventiló el gas de amoníaco, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc / hexanos) , para proporcionar el producto 3b como un sólido amarillo claro (1.78 g, 94%) . MS = 614.3 (M + H+) .
Compues o 4 4a 4 A una suspensión de 7 -bromo-pirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-4-ilamina (2.13 g, 10 mmol) en THF (20 mL) se agregó TMSCl (2.66 mL, 21 ramol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo argón. Después de enfriar a -78 °C, se agregó por goteo una solución de BuLi (1.6 M, 21 mL, 33 mmol) en hexanos . La mezcla se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Se agregó una solución de 4a (que se preparó de conformidad con el documento WO 200631725, 4.46 g, 12 mmol) en THF (10 mL) . Después de agitarse durante 2 h a -78 °C, se agregó cloruro de amonio saturado para desactivar la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) , para producir 4 como un sólido amarillo (1.6 g, 32%) . MS = 507.1 (M + H+) .
Procedimiento alternativo para el compuesto 4 utilizando 1, 2-bis- [ (clorodimetil) silanil] etano en lugar de clorotrimetilsilano A una suspensión de 7-bromo-pirrolo [2, 1-f] [1 , 2 , 4] triazin-4-ilamina (500 mg, 2.35 mmol) en THF (6.5 mL) se agregó BuLi (1.6 M en hexanos, 1.6 mL) a -78 °C. Después de 30 min. , se agregó una solución de 1,2-bis-[ (clorodimetil) silanil] etano (538 mg, 2.4 mmol) en THF (1.2 mL) . Después de 45 min., se agregó BuLi (1.6 mL) . Después de 30 min. adicionales, se agregó BuLi (1.5 mL) . Después de 30 min., se agregó por goteo una solución de 4a (610 mg, 1.64 mmol) en THF (2 mL) . La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 2 h bajo argón. Se agregó por goteo ácido acético (0.7 mL) para desactivar la reacción, seguido de la adición de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo / hexanos) , para producir 4 (320 mg, 40%) . El material de partida 4a también se recuperó (350 mg) a partir de la cromatografía.
Compuesto 5 4a 5 A una suspensión de 7 -bromo- 2 , 4 -bis-metilsulfanil-imidazo [2 , 1-f] [1,2, 4] tria ciña (que se preparó de conformidad con el O2008116064 , 500 mg, 1.72 mmol) en THF anhidro (5 mL) se agregó por goteo BuLi (1.6 M en hexanos, 1.61 mL, 2.41 mmol) a -78 °C. La suspensión se tornó una solución roja marrón después de 5 min, y se agregó por goteo una mezcla de 4a (675 mg, 1.81 mmol) y trifluoruro eterato de boro (2.40 mL, 1.89 mmol) en THF (5 mL) a la mezcla. Después de agitarse durante 2 h a -78 °C, se agregó NH4C1 saturado para desactivar la reacción. La mezcla se diluyó con acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró al vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) , para producir 5 como una espuma amarillo intenso (650 mg, 67%) . XH MR (400 MHz, CDC13) : d 8.13 (d, 2H) , 8.03 (d, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.45 (m, 3H) , 7.36 (t, 2H) , 6.40 (brs, 1H) , 6.01 (dd, 1H) , 4.78 (m, 2H) , 4.60 (dd, 1H) , 2.68 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 1.62 (d, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDC13) : d -167.5, MS = 585.1 (M + H+) .
Compuesto 6 6a 6 A una suspensión de hidruro de sodio (aproximadamente 60% de suspensión en aceite, 400 mg, 10 mmol) en DMF (aproximadamente 20 mL) se agregó por goteo a una solución de 6a (que se preparó de conformidad con el J. Chem. Soc. , Perkin Trans 1, 1991, 490, aproximadamente 2.2 g, 10 mmol) en DMF (10 mL) a aproximadamente 0 °C. La mezcla se agitó a aproximadamente temperatura ambiente hasta que cesó la evolución gaseosa. Se agregó bromuro de bencilo (aproximadamente 1 eq.) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 a 16 h a aproximadamente 0 a 100 °C. La mezcla se vertió en hielo-agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 6.
Compuesto 7 A una suspensión de 7-bromo-pirrolo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazin-4-ilamina (aproximadamente 10 mmol) en THF (aproximadamente 20 mL) se agregó TMSCI (aproximadamente 21 mmol) y la mezcla se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 16 h bajo argón. Después de enfriar a aproximadamente -78 °C, se agregó por goteo una solución de BuLi (aproximadamente 1.6 M en hexanos, aproximadamente 33 mmol) . La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 a 5 h a aproximadamente la misma temperatura. Se agregó una solución de 6 (aproximadamente 12 mmol) en THF (aproximadamente 10 mL) . Después de agitarse durante aproximadamente 2 h a aproximadamente -78 °C, se agregó cloruro de amonio saturado para desactivar la reacción. La mezcla se extrajo, con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo / hexanos), para proporcionar 7.
Lactona B A B Se suspendió 20.0 g de lactona A (123.4 mmol) en 200 mL de iPrOAc y a esta mezcla se agregó 65 H2S04 (1.23 mmol, 0.01 equiv.) . Esta mezcla se enfrió a 15 °C. Se agregaron a la mezcla enfriada 11.8mL de 2-metoxipropeno (123.4 mmol, 1.0 equiv.) durante un periodo de 2 h. Una vez completa la adición la mezcla se dejó en agitación durante 12 h a 15 °C. Después, la mezcla se calentó hasta 20 °C y se agregaron 6.0 mL de 2 -metoxipropeno (0.5 equiv) a la mezcla de reacción. La mezcla se maduró, agitándose a 20 °C durante 7 h adicionales. Posteriormente, los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con 100 mL de iPrOAc . Los lavados orgánicos combinados se lavaron lx con 100 mL de agua, y la capa orgánica se concentró a un aceite incoloro. Este aceite se diluyó con 100 mL de heptano, y la concentración proporcionó sólidos incoloros, que se recogieron por filtración y se lavaron con 100 mL de heptano para proporcionar 8.36 g (36% de rendimiento) del compuesto deseado, (M+H) / Z = 203.0.
Lactona C Se combinaron 0.50 g lactona acetonida B (2.47 mmol) , 0.294 mL bencil bromuro (2.47 mmol, 1.0 equiv.) y 5.0 mL de tetrahidrofurán y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó a la mezcla enfriada 2.47 mL de una solución 1.0 M de LiHMDS en THF (2.47 mmol, 1.0 equiv.) durante un periodo de 2.0 h. La mezcla se dejó calentar lentamente a 22 °C, y se maduró, agitándose durante 16 h. Posteriormente, a la mezcla se agregaron 5.0 mL de agua y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró, y el aceite se purificó mediante cromatografía Si02 c (0 ? 40% EtOAc/Hexanos) lo que proporcionó 88.4 mg del producto deseado como un aceite incoloro, (M+H) /Z = 293.0.
Lactona D Se combinaron 0.50 g lactona acetonida B (2.47 mmol), 0.335 mL PMBBr (2.47 mmol, l.Oequiv.) y 5.0 mL tetrahidrofurán y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó a la mezcla enfriada 2.0 mL de una solución de LiHMDS 1.0M en THF (2.0 mmol, 0.8 equiv.) durante un periodo de 2.0 h. La mezcla se dejó calentar lentamente a 22 °C, y se maduró, agitándose durante 16 h. Posteriormente, la mezcla se enfrió a 0 C y se agregó a la mezcla enfriada los 0.5 mL de solución de LiHMDS 1.0 M /THF (0.2 equiv.) restantes durante un periodo de 40 min. Después de completar la adición de base, la mezcla se calentó hasta 23 C y se maduró durante 1 h, agitándose. Posteriormente, la mezcla se enfrió a 0 °C, y se agregaron a la mezcla enfriada 0.6 mL de una solución de ácido sulfúrico 4 N, seguido de 0.6 mL de agua, y las capas resultantes se separaron (ac. pH ~ 9). Los lavados orgánicos combinados se concentraron a un aceite incoloro, y el aceite se purificó mediante Si02 cromatografía (0 ? 40% EtOAc/Hexanos) lo que proporcionó 23.4 mg del producto deseado D como un aceite incoloro, (M+H) /Z = 323.0.
Lactona E Se disolvió lactona A (4.82 g, 29.7 mmol, 1.0 eq) en 50 mL DMF. Se agregó imidazol (8.1 g, 119 mmol, 4 eq) . Se agregó trietilsililcloruro (17.9 g, 119 mmol, 4 eq) durante ~5 min y la mezcla calentó hasta 50 °C. Se agregó 2 mL de metanol para desactivar la reacción. Se agregó 50 mL de tolueno y la mezcla se lavó secuencialmente con 40 mL de agua, 2 x 30 mL NaHC03 al 5%, y 25 mL NaCl sat . Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron 14 g de de un aceite en bruto. El aceite se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10%:hexanos para proporcionar 9 g de lactona E, (M+H) /Z = 505.
Lactona F A un recipiente se cargó NaH (1.60 g) y N,N-dimetilformamida (15 mL) . La solución se enfrió en un baño de hielo y se agregó lactona A (1.56 g) en DMF (3 mL) seguido de un lavado con DMF (1 mL) y el baño de hielo se eliminó. Después de lh, se agregó DMF (5 mL) para facilitar una mejor agitación. La mezcla se colocó en un baño de hielo y se agregó bromuro de alilo (3.7 mL) y se eliminó el baño de hielo. Después de agitarse durante la noche, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y la mezcla de reacción se desactivó cuidadosamente con agua (10 mL) . A la mezcla se agregó EtOAc (65 mL) y después de agitarse y separar los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre una mezcla de Na2S04 y MgS04, se concentraron, y purificación en columna sobre gel de sílice para proporcionar l.l g del derivado tri-alilo, (M+H)/Z = 283.0 Lactona G En un recipiente se cargó NaH (1.7 g) y N , N-dimetilformamida (30 raL) . La solución se enfrió en un baño de hielo y se agregó lactona A (1.57 g) en DMF (4 mL) seguido de un lavado con DMF (1 mL) . El baño de hielo se eliminó y después de 1.5 h la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó 3,3-dimetilbromuro de alilo (5.2 mL) . Se eliminó el baño de hielo y la reacción se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivo con NH4C1 saturado (3 mL) seguido de la dilución con agua (27 mL) y EtOAc (100 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera (30 mL de cada uno) y se secaron sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 1.42 g (40%) de la tri-prenil Lactona G, (M+H) /Z = 367.
Lactona H A un recipiente se cargó la lactona B (1.99 g) y DMF (20 mL) . A la solución se agregó imidazol (1.00 g) y TBSC1 (1.93 g) y se dejó la mezcla en agitación durante la noche. Al siguiente día se agregaron agua (20 mL) y EtOAc (50 mL) . Los extractos orgánicos se separaron y se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2.75g (88%) de la lactona H, (M+H) / Z = 317.
Compuesto 9 8 9 El Compuesto 9 puede sintetizarse de la misma manera que el le mediante la sustitución del Compuesto 8 (Ogura, et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 72-75) durante Ib en la reacción.
Compuesto 11 10 11 El Compuesto 11 puede sintetizarse de la misma manera que el le mediante la sustitución del Compuesto 10 (Ogura, et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 72-75) durante Ib en la reacción.
Compuesto 13 12 13 El Compuesto 13 puede sintetizarse de la misma manera que el le mediante la sustitución del Compuesto 12 (Camps, et al.; Tetrahedron 1982, 38, 2395-2402) durante Ib en la reacción.
Compuesto 14 Lactona G 14 A 7-bromo-pirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-4 - ilamina (0.501 g) y THF (31.5 mL) se agregó 1, 2-bis (clorometilsilil) etano (0.518 g) . A la solución turbia se agregó NaH (60% en aceite mineral, 0.235 g) . Después de 10 minutos la solución se enfrió en un baño a -40 °C y se agregó nBuLi (2.16 M en hexanos, 3,6 mL) . Después de 13 min la lactona (1.031 g) se agregó en THF (3 mL) seguido de un lavado con 0,1 mL de THF. Después de 3h la mezcla de reacción estaba a -20 °C y se inactivo con NH4C1 saturado (3 mL) seguido por la adición de agua (7 mL) . La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día se agregó EtOAc (32 mL) y después de separar los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera (10 mL de cada uno) . Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 0.567 g (48%) del lactol 14 protegido con tri-prenilo, (M+H)/z = 501.
Compuesto 15 15 Compuesto 15 puede sintetizarse de la misma manera que el le mediante la sustitución del t-Butilsililo representado lactona (Alessandrini, et al . ; J. Carbohidrato Chem. 2008, 27, 322-344) durante Ib en la reacción .
Compuesto 17 El Compuesto 17 puede sintetizarse de la misma manera que el le mediante la sustitución del Compuesto 16 (Alessandrini, et al.; J. Carbohidrato Chem. 2008, 27, 322-344) durante Ib en la reacción.
Compuesto 19 18 19 El Compuesto 19 puede sintetizarse de la misma manera que el le mediante la sustitución del Compuesto 18 (Piccirilli, et al.; Helvética Chimica Acta 1991, 74, 397-406) durante Ib en la reacción.
Compuesto 20 Se disolvió Compuesto le (0.28 g, 0.51 mmol) en anhidro diclorometano (10 mL) y se colocó bajo nitrógeno. Se agregó cianuro de trimetilsililo (0.35 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Después de agitarse durante 10 min. , se agregó eterato de trifluoruro de boro (50 uL) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Cuando la reacción se había completado según LC/MS, se agregó trietilamina para desactivar la reacción y los solventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria. El residuo se recogió en diclorometano y se cargó en una columna de gel de sílice. Una mezcla de anómeros se eluyó utilizando un gradiente de 0-75% de acetato de etilo y hexanos ; 37% de rendimiento of 20, XH-NMR (300 MHz,CD3CN) : d 3.61-3.90 (m, 2H) , 4.09-4.19 (m, 2H) , 4.30 -4.88 (m, 7H) , 4.96 (d, 0,5H) , 5, 10 (d, 0,5H) , 6.41 (bs, 2H) , 6.73-6.78 (m, 1H) , 6.81-6.88 (m, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.39 (m, 13H) , 7.86 (s, 0,5H) , 7.93 (s, 0,5H) .
Preparación alternativa del Compuesto 4 utilizando triflato de trimetilsililo como el ácido de Le is Se disolvió Compuesto le (1.1 g, 2.0 mmol) en anhidro diclorome año (35 mL) y se colocó bajo nitrógeno. Se agregó cianuro de trimetilsililo (1.21 mL, 9.1 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C . Después de agitarse durante 10 min. , se agregó triflato de trimetilsililo (2.0 mL, 11 mmol) . Cuando la reacción se había completado según LC/MS (~ 2 h) , se agregó dic lorome taño para diluir (70 mL) seguido de bicarbonato de sodio saturado (70 mL) . La mezcla se agitó durante 10 min. y la capa orgánica se recogió mediante un embudo separador. La capa acuosa se extrajo con diclorometano , que se combinó con el primer extracto orgánico. Los solventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria. El residuo se recogió en diclorometano y se cargó en una columna de gel de sílice. Una mezcla de anómeros se eluyó utilizando un gradiente de 0-75% de acetato de etilo y hexanos; 90% de rendimiento de 20.
Compuesto 21 2c A una solución de Compuesto 2c (1 g, 1.77 mmol) en CH2C12 (20 mL) a 0 °C se agregó TMSCN (1.4 mL, 10.5 mmol) y BF3-Et20 (1 mL, 8.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0.5 h, después a temperatura ambiente durante 0.5 h adicional. La reacción se inactivo con NaHC03 a 0 °C, y se diluyó con CH3C02Et. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con CH3C02Et-hexanos (1:1 a 2:1), para proporcionar el compuesto deseado 21 (620 mg, 61%) . MS = 576.1 (M + H+) .
Preparación alternativa del Compuesto 21 Un recipiente se cargó con 2c HCl (53.2 g, 1 eq) y diclorometano (530 mL) . La suspensión se enfrió a -16 °C y se cargó TMSOTf (17.5 mL, 1.1 eq) durante 2 minutos mientras se mantuvo una temperatura interna <-5 °C; la solución se tornó homogénea. Cuando la mezcla de reacción estaba a -14 °C, se cargó TMSCN (1.34 mL, 2.3 eq) durante 2 minutos. Después de lh, se agregó una solución de (p/p) carbonato de potasio 10% /agua (480 mL) seguido de 45% (p/p) hidróxido de potasio/agua (53 mL) mientras se mantuvo una temperatura de <0 °C. La mezcla se calentó hasta 20 °C y después de separar las capas, los extractos orgánicos se intercambiaron con acetonitrilo seguido de un lavado con heptanos . Los extractos orgánicos acetonitrilo se concentraron y se intercambiaron con DCM (200 mL) y concentraron a una espuma para proporcionar 48.6 g (95%) de Compuesto 21, (M+H)/Z = 576.
Compuesto 22 A una solución de Compuesto 4 (50 mg( 0.1 mmol) y TMSCN (67 uL, 0.5 mmol) en acetonitrilo (2.0 mL) a 0 °C se agregó TMSOTf (91 uL, 0.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después a 65 °C durante 3 d. La reacción se inactivo con NaHC03 saturado a temperatura ambiente y se diluyó con CH3C02Et. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (acetonitrilo / agua) , para proporcionar el compuesto deseado 22 (28 mg, 54%). MS = 516.1 (M + H+) .
Preparación alternativa del Compuesto 22 A una solución agitada de 4 (5 g, 10 mmol) en 1,2-dicloroetano (300 mL, 0.04 M) bajo argón se agregó In(OTf)3 (1G.8 g, 30 mmol) y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 45 °C. Se agregó rápidamente TMSCN (8.0 mL, 60 mmol) . La reacción se dejó que progrese durante la noche. El solvente se evaporó, y la mezcla bruta se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (con Hex:EtOAc como eluyente) , para producir Compuesto 22 (~5 g) .
MS [M + H+] = 516.3 Compuesto 23 9 23 El Compuesto 23 puede prepararse de la misma manera que el Compuesto 20 mediante la sustitución del Compuesto 9 por le Compuesto 24 11 24 El Compuesto 24 puede prepararse de la misma manera que el Compuesto 20 mediante la sustitución del Compuesto 11 por le.
Compuesto 25 13 25 El Compuesto 25 puede prepararse de la misma manera que Compuesto 20 mediante la sustitución del Compuesto 13 por le.
Compuesto 26 El Compuesto 26 puede prepararse de la misma manera que el Compuesto 20 mediante la sustitución del Compuesto 15 por le.
Compuesto 27 El Compuesto 27 puede prepararse de la misma manera que el Compuesto 20 mediante la sustitución del Compuesto 17 por le.
Compuesto 28 El Compuesto 28 puede prepararse de la misma manera que Compuesto 20 mediante la sustitución del Compuesto 19 por le.
Compuesto 29 3a 29 El Compuesto 29 puede prepararse de la misma manera que el Compuesto 20 mediante la sustitución del Compuesto 3a por le Compuesto 30 3b 30 El Compuesto 30 puede prepararse de la misma manera que el Compuesto 20 mediante la sustitución del Compuesto 3b por le.
Compuesto 31 5 31 El Compuesto 31 puede prepararse de la misma manera que el Compuesto 20 mediante la sustitución del Compuesto 5 por le.
Preparación alternativa del Compuesto 31 37 31 El Compuesto 31 puede también prepararse de la misma manera que el Compuesto 20 mediante la sustitución del Compuesto 37 por le .
Compuesto 32 7 32 El Compuesto 32 puede prepararse de la misma manera que el Compuesto 20 mediante la sustitución del Compuesto 7 por le.
Compuesto 33 Una solución de MCPBA (1.55 g, 8.96 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó por goteo a una solución de 3b (2.5 g, 4.07 mmol) en diclorometano (40 mL) bajo agitación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta la completa desaparición del material de partida. Después de 3.5 h, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el material en bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos / EtOAc) . 2.0 g (77 %) del material deseado aisló. LC/MS = 646.2 (M+H+) .
Compuesto 34 33 34 El Compuesto 34 puede prepararse de la misma manera que el Compuesto 20 mediante la sustitución del Compuesto 33 por le.
Compuesto 35 34 35 Se disolvió Compuesto 34 (2.0 g, 3.10 mmol) en diclorometano (15 mL) en un recipiente de fondo redondo (50 niL) y se transfirió a un reactor de bomba de acero. El solvente se eliminó bajo un corriente positiva de N2 (g) y el material sólido se trató con NH3 líquido a - 78 °C. El reactor de bomba sellado fuertemente se colocó en un baño de aceite precalentado a 110 °C y la reacción continuó su proceso durante 14 h. Se aisló 1.8 g (100 %) del material deseado 35 utilizando MeOH y se utilizó como tal para la siguiente reacción. LC/MS = 583.3 (M+H+) Compuesto 36 A un recipiente de fondo redondo seco, purgado con argón, (50 mL) se agregaron 3 , 4-bis-benciloxi-5-benciloximetil-2- (2 , 4-diamino-imidazo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) -3-metil-tetrahidro-furan-2-ol 35 (800 mg, 1,37 mmol) y anhidro MeCN (18 mL) . El recipiente se enfrió a 0 °C y se agregó DBU (1.02 mL, 6.85 mmol) . Después de 5 min de agitación, se agregó TMSOTf (1.49 mL, 8.22 mmol) al recipiente seguido de por adición por goteo de TMSCN (1.10 mL, 8.22 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y el recipiente se equipó con un condensador de reflujo y se colocó en un recipiente precalentado a 65 °C. Después de 2 días de agitación, el recipiente se enfrió a temperatura ambiente y se colocó en un baño de hielo y la reacción se inactivo con NaHC03 saturado, EtOAc (3 x 10 mL) se usó para extraer el material orgánico y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 mL) y se secaron utilizando MgS04. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el material en bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida (hexanos / EtOAc) . 750 mg (93 %) del material deseado 36 se aisló. LC/MS = 592.3 (M+H+) .
Compuesto 37 A una solución de 5 (300 mg, 0.51 mmol) en piridina (1.5 mL) se agregó anhídrido acético (0.29 mL, 3.08 mmol) y se agitó a 120 °C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se recogió, se lavó con HC1 diluido seguido de cloruro de amonio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano / acetato de etilo), para producir dos estereoisómeros de 37.
Para Isómero de movimiento rápido de 37; 26 mg, H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 8.39 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.51 (t, J" = 7.2 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.39 (dd, J = 8.2, 26.4 Hz, 1H) , 5.61 (m, 1H) , 4.77 (dd, J" = 2.6, 12.2 H , 1H) , 4.25 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H) , 2.68 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 1.68 (d, J = 22,8 Hz, 3H) , 1.54 (s, 3?) . MS = 627.0 (M + H+) .
Para Isómero de movimiento lento de 37; 81 mg, XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.00 (dd, J = 8.6, 23.8 Hz, 1H) , 4.91 (m, 1H) , 4.77 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H) , 4.52 (dd, J = 4.2, 12.2 Hz, 1H) , 2.64 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 1.93 (s, 3H) , 1.66 (d, J = 22.4 Hz, 3H) , MS = 627.1 (M + H+) .
Compuesto 38 A un recipiente de tres picos con N2, se agregó 441 mg (0.2 mmol, 0.25 equiv.) de paladio (10%' en C, tipo Degussa, contenido de agua 50%). Esto se suspendió en MeOH (7.5 mi, 15 vol.) y se agregó 500 mg (0.83 mmol, 1 equiv.) de 2c-HCl. La reacción se colocó bajo vacío y después bajo una atmósfera de H2. Después de agitarse vigorosamente durante la noche se observó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró a través celite, que se lavó posteriormente varias veces con MeOH. Se eliminó el MeOH bajo evaporación rotatoria, y el aceite resultante se recogió en EtOAc , para proporcionar un precipitado blanco. Este se filtró, lo que proporcionó Compuesto 38. Rendimiento: 248 mg (90%) , (M+H) /Z = 297.
Compuesto 39 39a Se combinó 1.0 g de 39a (3.08 mmol) con 10.0 mL de piridina (124.78 mmol) y 4.76 mL de (N,0-bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida -t- solución 1% de TMSC1; 18.50 mmol, 6.0 equiv.) . La mezcla se calentó hasta 80 °C, y se maduró durante una hora. Después de la maduración de 1.0 h, la solución amarilla homogénea se enfrió a 23 °C, y se maduró, agitándose durante 18 h. Después de la maduración, a la solución se agregaron 10.0 mL de tolueno, y la mezcla se concentró mediante destilación de vacío a un aceite a anaranjado. El aceite se disolvió en 10.0 mL de diclorometano y la solución se enfrió a -10 °C. A esta solución enfriada se agregó por goteo 2.51 mL de TMSOTf (13.88 mmol, 4.5 equiv.) durante un periodo de 30 min. Después de la adición de TMSOTf, la mezcla se maduró a -5.0 C durante 5 min. Después de la maduración, se agregaron 2.31 mL de TMSCN (18.50 mmol, 6.0 equiv.) durante 8 min. seguido de la adición de TMSCN, la mezcla se calentó hasta 23 °C, y se maduró, agitándose por 2.0 h. Después de la maduración, la mezcla se agregó a una solución de 7.0 g de solución 25 %p de NaOMe /MeOH (32.0 mmol, 10.7 equiv.) enfriada a 0 °C. Después de la neutralización, la mezcla resultante se concentró a un aceite rojo viscoso. Este aceite se disolvió en 25 mL de EtOAc, y a esta solución se agregó 10 mL de heptano. Los precipitados sólidos se filtraron, y se lavaron con 20 mL de EtOAc . Los lavados y licores combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía Si02 para proporcionar el compuesto deseado como una mezcla de Isómeros, (M+H) /Z = 306.
Compuesto 40 40a Se combinó 0.10 g de 40a (0.232 mmol) con 200.1 mg de trietilamina (1.92 mmol, 6.0 equiv.) suspendida en 1.0 mL de diclorometaño y esta mezcla se enfrió a -5.0 °C. A esta suspensión heterogénea se agregó 470 L de TMSOTf (8.0 equiv.) durante un periodo de 3 minutos, agitándose. La mezcla se maduró a -5.0 °C durante 10 minutos, agitándose. Posteriormente, se agregaron a la mezcla enfriada 240 µ?? de TMSCN (6.0 equiv.) . La mezcla se maduró, agitándose a 0 °C durante 2 h adicionales. El compuesto deseado 40 se formó en -50% mediante ANHPLC, (M+H)/Z = 666.
Compuestos 41-45 Utilizando Lactona C, D, E, F o H, puede prepararse Compuestos 41, 42, 43, 44, o 45, respectivamente, utilizando los procedimientos descritos para preparar Compuestos 2c o 14.
Compuestos 46-51 49 50 Utilizando los Compuestos 41, 42, 43, 44, 45 o 14, respectivamente, se pueden obtener Compuestos 46, 47, 48, 49, 50 o 51, respectivamente, utilizando los procedimientos de cianuración descritos en los ejemplos en la presente.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan a la presente a modo de referencia, como si se incorporaran individualmente a modo de referencia.
La invención ha sido descrita con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, un entendido en la técnica comprenderá que se pueden realizar varias modificaciones y variaciones en la medida en que se respete el espíritu y el alcance de la invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un método para preparar un compuesto de Fórmula I : Fórmula I o una sal aceptable de este; en donde : R es H, alquilo (Ci-C8) , carbociclil (C4-C8) alquilo, alquilo (Ci-Ce) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido o aril (Ci-C8) alquilo; cada R2a o R2b es independientemente H, F u OR4; cada R3 es independientemente alquilo (Ci-C8) , alquilo (Ci-C8) sustituido, arilo C6-C20 , arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (Ci-C8) o alcoxi (Ci-C8) sustituido; cada R4 o R7 es independientemente H, alilo opcionalmente sustituido, -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(0)R5, C(0)ORs, - (C(R5)2)m-R15 o o cualquiera de los dos de R4 o R7 cuando se toman en cojunto son -C(R19)2-, -C(0)- o -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2- ; cada R15 es independientemente -0-C(R5)2R6, -Si(R3)3, C(0)OR5, -OC(0)R5 o cada R5, R18 o R19 es independientemente H, alquilo (Ci-C8) , alquilo (Ci-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C2o sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R6 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , aril (Ci-C8) alquilo, carbociclil (C4-C8) alquilo, -C(=0)R , -C(=0)OR , -C (=0) NR R , -C(=0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2 11, -S(0) (0R11), -S(0)2(OR11) o -SOs R^R12 ; X1 es C-R10 O N; cada X2 es 0 o CH2; cada m es 1 o 2; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada R8 es halógeno, NR11R12 , NÍR^JOR11, NR11NR11R12 , N3 , NO, N02, CHO, CH(=NR11), -CH=NHNR11, -Cí^NCOR11), -CH(OR11)2, -C(=0)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=0)ORn, alquilo (d-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclil (C4-C8) alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=0) alquilo (Ci-C8) , -S (O) nalquilo (Cx-C8) , aril (Ci-C8) alquilo, CN, OR11 o SR11; cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12, ÍR^JOR11, N(R11)N(R11) (R12) , N3 , NO, N02 , CHO, CN, -CH(=NR1:L), -CH=NNH(R1:l), -CH=N(OR11), -CH(ORi:L)2, -C (=0) NR^R12 , CC^SJ R^R12, -C(=0)0R11, R11, OR11 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclilo (C3-C8) , carbociclil (C4-C8) alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=0) alquilo (Ci-C8) , -S (0) nalquilo (Ci-C8) , aril (Ci-C8) alquilo o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados en conjunto con un nitrógeno al que ambos se unen forman un anillo heterocíclico con 3 a 7 miembros donde cualquier átomo de carbono de el anillo heterocíclico puede opcionalmente reemplazarse con -0-, -S(0)n- o -NRa- ; o R11 y R12 tomados en conjunto son -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2- ; cada R20 es independientemente H, alquilo (Cx-Cg) , alquilo (Ci-C8) sustituido o halo; donde cada alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) o aril (Ci- a) alquilo de cada R1, R3 , R4 , R5, R6, R18, R19 , R20, R11 o R12 es, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más de halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 0Ra; y donde uno o más de los átomos de carbono no terminal de cada alquilo (Ci-C8) opcionalmente se reemplaza con -O-, -S(0)n- o -NRa- ; caracterizado porque comprende: (a) proporcionar un compuesto de Fórmula II Fórmula II o una sal aceptable de este; donde R16 es OH, 0R18, -0C(0)0R18u -0C(0)R18; (b) tratar el compuesto de Fórmula II con un reactivo de cianuro y un ácido de Lewis; formando así el compuesto de Fórmula I; siempre que cuando el compuesto de Fórmula II es: donde X1 es CH o N, R1 es CH3, R8 es NH2 , y R9 es H2 o H o; donde X1 es CH, R1 es CH3 , R8 es OH, y R9 es NH2 o; donde X1 es CH, cada R1 y R9 es H, y R8 es NH2 ; el reactivo de cianuro no es (CH3)3SiCN o el ácido de Lewis no es BF3-0 (CH2CH3) 2.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido de Lewis es (R20) 3CS (0) 2OSi (R3) 3 o una sal metálica de (R20) 3CS (O) 20H; al menos dos R20 son halógeno; y el metal se selecciona del grupo que consiste en aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo, bismuto, un metal alcalinotérreo, un metal de transición y un lantánido.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ib: Fórmula Ib o una sal de este y el compuesto de Fórmula II está representado por la Fórmula Ilb: Fórmula Ilb o una sal de este.
4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R16 es -OH u OR18.
5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el compuesto de Fórmula Ib está representado por la Fórmula Ic: Fórmula Ic o una sal de este y el compuesto de Fórmula Ilb está representado por la Fórmula IIc: Fórmula lie o una sal de este.
6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, caracterizado porque cada R20 es F y el reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN.
7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el ácido de Lewis es CF3S (O) ¡jQSi (CH3) 3 o una sal metálica de CF3S(0)2OH donde el metal es indio.
8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque X1 es CH.
9. El método de conformidad con la reivindicación 3, que comprende a su vez un método para preparar un compuesto de Fórmula Ilb donde Rie es OH, caracterizado porque comprende: proporcionar un compuesto de Fórmula Illb: Fórmula illb y tratar el compuesto de Fórmula Illb con un compuesto organometálico de Fórmula IV: Fórmula IV donde M es MgX3 o Li y X3 es halógeno; formando así un compuesto de Fórmula Ilb donde R16 es OH; siempre que cuando M es Li, el compuesto de Fórmula Ilb no es un compuesto de Fórmula VII Fórmula VII donde R17 es OH; y (a) X1 es CH, R1 es CH3, R8 es NH2 y R9 es NH2 o H; o (b) X1 es CH, R1 es CH3, R8 es OH y R9 es NH2 ; o (c) X1 es CH, cada R1 y R9 es H y R8 es NH2; o (d) X1 es N, R1 es CH3, R8 es NH2 y R9 es H, NH2 o SCH3; o (e) X1 es N, R1 es CH3, R8 es SCH3 o NHCH3 y R9 es SCH3(- o (f) X1 es N, R1 es CH3/ R8 es OCH3 y R9 es SCH3, S02CH3 o NH2.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque M es MgX3.
11. El método de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque X1 es CH.
12. El método de conformidad con la reivindicación 9, que comprende también un método para preparar un compuesto de Fórmula IV, caracterizado porque comprende: proporcionar un compuesto de Fórmula V: Fórmula V donde X3 es Cl, Br o I y tratar el compuesto de Fórmula V con un reactivo organometálico que comprende un compuesto de organomagnesio u organolitio; formando así un compuesto de Fórmula IV.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el reactivo organometálico comprende un compuesto de organomagnesio.
14. Un compuesto de Fórmula II de conformidad con la reivindicación 1, representado por la Fórmula VI: Fórmula VI o una sal aceptable de este; caracterizados porque: R1 es H, alquilo (Ci-C8) , carbociclil (C4-C8) alquilo, alquilo (Ci-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido o aril (Ci-C8) alquilo; cada R2a o R2b es independientemente H, F u OR4; cada R3 es independientemente alquilo (Ci-C8) , alquilo (Ci-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C2o sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C2o sustituido, alcoxi (Cx-Ce) o alcoxi (Ci-C8) sustituido; cada R4 o R7 es independientemente H, alilo opcionalmente sustituido, -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(0)R5, C(0)OR5, - (C(R5)2)m-R15 o o cualquiera de los dos de R4 o R7 cuando se toman en conjunto son -C(R19)2-, -C(O)- o -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2- ; cada R15 es independientemente -0-C(R5)2R6/ -Si(R3)3, C(0)OR5, -OC(0)R5 o cada R5 , R18 o R19 es independientemente H, alquilo (Ci-C8) , alquilo (Ci-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R6 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , aril (Ci-C8) alquilo, carbociclil (C4-C8) alquilo, -C(=0)R1:L, -C (=0) OR11, -C (=0) NR"R" , -C(=0)SR11( -StOjR11, -S(0)2Ru, -S(0)(0R1:L), -S(0)2(ORn) o -S02NR11R12 ; X1 es C-R10 O N; cada X2 es O o CH2; cada m es 1 o 2; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada R8 es halógeno, NR11R12 , N(R11)OR11, NR11NR11R12 , N3 , NO, N02, CHO, CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(0R11), -CH(OR11)2, -C(=0)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=0)OR11, alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclil (C4-C8) alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=0) alquilo (Ci-C8) , -S (0) nalquilo (Ci-C8) , aril (Ci-C8) alquilo, CN, OR11 o SR11; cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR1:lR12, NfR^OR11, N (R11) N (R11) (R12) , N3 , NO, N02 , CHO, CN, -CH(=NR1:1), -CH=NNH (R11) , -CH=N(0R11), -CH(0R11)2, -C ( =0) NR^R12 , C(=S)NR11R12, -C(=0)OR11, R11, OR11 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclilo (C3-C8) , carbociclil (C4-C8) alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=0) alquilo (Ci-C8) , -S (0) nalquilo (Ci-C8) , aril (Ci-C8) alquilo o Si(R3)3 o R11 y R12 tomados en conjunto con un nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde cualquier átomo de carbono de el anillo heterocíclico puede opcionalmente reemplazarse con -O-, -S(0)n- o -NRa- ,· o R11 y R12 tomados en conjunto son -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2- ; R17 es OH, OR18, -0C(0)0R18u -0C(0)R18; donde cada alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) o aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R3 , R4, R5, R6, R18, R19, R11 o R12 es, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más de halo, hidroxi, CN, N3 , N(Ra)2 u 0Ra; y donde uno o más de los átomos de carbono no terminal de cada alquilo (C!-C8) opcionalmente se reemplaza con -0-, - S(0)n- O -NRa- ; siempre que cuando R17 es OH u 0CH3, R1 es H o CH3 y cada R2a y R2b es OR4, entonces cada R7 y cada R4 no es H; y siempre que el compuesto de Fórmula VI no es un compuesto de Fórmula VII Fórmula VII donde R17 es OH y (a) X1 es CH, R1 es CH3, R8 es NH2 y R9 es NH2 o H; o (b) X1 es CH, R1 es CH3, R8 es OH y R9 es NH2; o (c) X1 es CH, cada R1 y R9 es H y R8 es NH2; o (d) X1 es N, R1 es CH3 , R8 es NH2 y R9 es H, NH2 o SCH3; (e) X1 es N, R1 es CH3 , R8 es SCH3 o NHCH3 y R9 es SCH3; o (f) X1 es N, R1 es CH3, R8 es 0CH3 y R9 es SCH3 , S02CH3 o NH2; o donde R17 es 0CH3 , X1 es CH, cada R1 y R9 es H y R8 es NH2.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de Fórmula VI está representado por la Fórmula Vlb: Fórmula VIb o una sal aceptable de este.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 o 15, caracterizado porque R17 es OH u OR18.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-16, caracterizado porque el compuesto de Fórmula VI está representado por la Fórmula VIc : Fórmula VIc o una sal aceptable de este, caracterizados porque: R2b es OR4 o F; cada R4 es independientemente -CH2R6 o C(0)R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido,. R7 es Si(R3)3, C(0)R5 o -C(R5)2R6 donde cada R5 es independientemente H, fenilo o fenilo sustituido; R6 es fenilo o fenilo sustituido; y las variables restantes se definen como en la Fórmula VI .
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-17, caracterizado porque X1 es CH.
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-18, caracterizado porque R8 es NH2 y R9 es H.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es i65
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