JP2008530011A - Rafインヒビター化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
米国特許施行規則1.53(b)のもとに出願されたこの非仮特許出願は、米国特許法119(e)のもとに米国仮特許出願第60/650,050号(2005年2月4日出願)の利益を主張する。この仮特許出願はその全体が参考として援用される。
1つの態様では、本発明は、Rafキナーゼのインヒビターである新規のピラゾリル化合物ならびにこれらの化合物を含む組成物および使用方法に関する。ピラゾリル化合物は、Rafキナーゼの阻害およびそれによって媒介される障害の治療に有用である。本発明はまた、哺乳動物細胞または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボでの診断、予防、または治療のためのピラゾリル化合物の使用方法に関する。
Raf/MEK/ERK(細胞外シグナル調節キナーゼ)キナーゼカスケードは、遺伝子発現を調節して細胞周期の進行を調節する膜受容体から転写因子へのシグナル伝達に極めて重要である(Robinson,MJ and Cobb,MH(1997)Curr.Opin.Cell Biol.9:180−186)。このカスケードは、ERK2およびp90(Rsk)の活性化ならびにアポトーシスおよび細胞周期調節タンパク質のリン酸化によって細胞死を防止することができる(Shelton JGら(2003)Oncogene.22(16):2478−92)。PI3K/Aktキナーゼカスケードはアポトーシスを調節し、多数のアポトーシスおよび細胞周期調節タンパク質をリン酸化することもできる。AktがRaf(急速増殖性線維肉腫(Rapidly growing Fibrosarcoma))をリン酸化して結果として不活化することができ、RafはAktの抗アポトーシス効果に必要であり得るので、これらの経路は互いに関連する。Rafは、成長、抗アポトーシス、および分化のメッセージの伝達に関与する重要なセリン−トレオニンプロテインキナーゼである。受容体のライゲーション後にこれらのシグナルを開始させ、MAPキナーゼカスケードのメンバーに伝達し、次いで、遺伝子発現を調節する転写因子を活性化することができる。Rafは、腫瘍性プロテインキナーゼを発現する多重遺伝子族(Raf−1、A−Raf、およびB−Raf)である(McCubrey JA.ら(1998)Leukemia.12(12):1903−1929;Ikawaら(1988)Mol.and Cell.Biol.8(6):2651−2654;Sithanandamら(1990)Oncogene 5:1775−1780;Konishiら(1995)Biochem.and Biophys.Res.Comm.216(2):526−534)。これらの全Rafキナーゼは、一定のヒト造血細胞中に機能的に存在し、その異常な発現により、サイトカイン依存を抑止することができる。C−RafおよびA−Rafは完全な活性のためにキナーゼドメインのN領域内にさらなるセリンおよびチロシンリン酸化が必要であり(Masonら(1999)EMBO J.18:2137−2148)、B−RafはA−RafまたはC−Rafのいずれかよりもはるかに高い基本的キナーゼ活性を有するので、その調節機構が異なる。3つのRaf腫瘍性タンパク質は、***促進シグナルおよび抗アポトーシスシグナルの伝達で極めて重要な役割を果たす。B−Rafは、種々のヒト癌で頻繁に変異することが最近示された(Wanら(2004)Cell 116:855−867)。特異的Rafインヒビターの開発は、癌治療で有効であり得る。細胞質セリン/トレオニンキナーゼB−Rafおよび血小板由来成長因子受容体(PDGFR)ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、等価なアミノ酸の変異によって癌で頻繁に活性化される。構造研究により、何故これらの非常に異なるキナーゼが類似の発癌ホットスポットを共有するするのかということおよび何故PDGFR膜近傍領域も頻繁な発癌標的であるのかということに関して重要な洞察がなされている(Dibb NJ(2004)Nature Reviews.Cancer.4(9):718−27)。
Strumbergら(2005)Onkologie 28(2):101−107 Ahmadら(2004)Clinical Cancer Res.10(18,Pt.2):6388S−6392S Leeら(2003)Current Opinion in Invest.Drugs 4(6):757−763 Clarkら(2005)Clinical Cancer Res.11(15):5472−5480 Yuら(2005)Oncogene 24(46):6861−6869 Wilhelmら(2004)Cancer Res.64(19):7099−7109
1つの態様では、本発明は、Rafキナーゼのインヒビター、特に、B−Rafキナーゼのインヒビターである新規の化合物群に関する。本発明の化合物を、癌などの過剰増殖障害の治療で使用することができる。一定の過剰増殖障害は、例えば、タンパク質の変異または過剰発現によるRafキナーゼ機能の過剰活性化によって特徴づけられる。本発明の化合物は、黒色腫および他の皮膚癌ならびに疾患の種々の進行段階の治療で有用である。
環Aは、(i)O、N、およびSから独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5または6員複素環、(ii)任意選択的に5または6員複素環と縮合した5または6員炭素環、または(iii)フェニル環であり、ここで、前記複素環、炭素環、およびフェニル環は、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、=NOR20、=NR20、=N+(O)OR20、=NNR20R21、=O、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR)NR20R21、=S、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、および保護基から独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C12カルボシクリル、およびC2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的および独立して置換され、
Xは、C2〜C20ヘテロシクリル、C3〜C12カルボシクリル、およびC6〜C20アリールから選択され、ここで、前記複素環、カルボシクリル、およびアリールは、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR23)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R1は、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、(C1〜C8アルキル)NR20R21、C2〜C20ヘテロシクリル、C3〜C12カルボシクリル、およびC6〜C20アリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、カルボシクリル、およびアリールは、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、OR20、CN、C(=O)NR20R21、C(=O)OR20、アルキル、(C1〜C8アルキル)NR20R21、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルはF、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換されるか、
式IaのR1およびR2は、結合する原子と共に、O、N、およびSから独立して選択される少なくとも2つのヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の5または6員縮合複素環を任意選択的に形成し、ここで、前記複素環は、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR23)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R3、R4、およびR5は、H、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR23)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R20およびR21は、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、および保護基から独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、−C(=Y)Ra、−C(=Y)ORa、−C(=Y)NRaRb、−ORa、−OC(=Y)Ra、−OC(=Y)ORa、−OC(=Y)NRaRb、−OS(O)2(ORa)、−OP(=Y)(ORa)(ORb)、−OP(ORa)(ORb)、−P(=Y)(ORa)(ORb)、−P(=Y)(OR)NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−S(O)(ORa)、−S(O)2(ORa)、−SC(=Y)Ra、−SC(=Y)ORa、および−SC(=Y)NRaRbから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的および独立して置換されるか、
R20およびR21は、結合する原子と共に、複素環を形成し、ここで、前記複素環は、F、Cl、Br、I、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R23は、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、または保護基であり、
RaおよびRbは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、またはC2〜C20ヘテロシクリルであり、
Yは、独立して、O、S、NR20、+N(O)R20、N(OR20)、+N(O)(OR20)、またはN−NR20R21であり、
保護基は、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾエート、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル、フタルイミド、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、9−フルロレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)、およびテトラヒドロピラニルから選択される)を有する新規のピラゾール化合物群、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容可能な塩が含まれる。
本発明のある実施形態を詳細に参照し、その例を添付の構造および式で説明する。本発明を列挙した実施形態と組み合わせて記載しているが、本発明がこれらの実施形態に制限されることを意図しないと理解される。それどころか、本発明は、全ての変更形態、修正形態、および等価物を対象とすることを意図し、これらは、特許請求の範囲によって定義された発明の範囲内に含まれ得る。当業者は、本明細書中に記載のものと類似または等価な多数の方法および材料を認識し、これらを、本発明の実施で使用することができる。本発明は、記載の方法および材料を決して制限しない。1つまたは複数の援用された文献、特許、および類似の資料が本出願(定義の用語、用語の用法、または記載の技術などが含まれるが、これらに限定されない)と異なるか矛盾する事象では、本出願を調節する。
定義
他で記載しない限り、本明細書中で使用される以下の用語および句は、以下の意味を有することが意図される。
本発明は、Rafキナーゼによって調整される疾患、容態、および/または障害の治療で潜在的に有用な式IaおよびIbを有する化合物およびその薬学的処方物を提供する。式IaおよびIbの化合物は、
環Aは、(i)O、N、およびSから独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5または6員複素環、(ii)任意選択的に5または6員複素環と縮合した5または6員炭素環、または(iii)フェニル環であり、ここで、前記複素環、炭素環、およびフェニル環は、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、=NOR20、=NR20、=N+(O)OR20、=NNR20R21、=O、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR)NR20R21、=S、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、および保護基から独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的および独立して置換され、
Xは、C2〜C20ヘテロシクリル、C3〜C12カルボシクリル、およびC6〜C20アリールから選択され、ここで、前記複素環、カルボシクリル、およびアリールは、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR23)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R1は、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、(C1〜C8アルキル)NR20R21、C2〜C20ヘテロシクリル、C3〜C12カルボシクリル、およびC6〜C20アリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、カルボシクリル、およびアリールは、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、OR20、CN、C(=O)NR20R21、C(=O)OR20、アルキル、(C1〜C8アルキル)NR20R21、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルはF、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換されるか、
式IaのR1およびR2は、結合する原子と共に、O、N、およびSから独立して選択される少なくとも2つのヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の5または6員縮合複素環を任意選択的に形成し、ここで、前記複素環は、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR23)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R3、R4、およびR5は、H、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR23)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R20およびR21は、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、および保護基から独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、−C(=Y)Ra、−C(=Y)ORa、−C(=Y)NRaRb、−ORa、−OC(=Y)Ra、−OC(=Y)ORa、−OC(=Y)NRaRb、−OS(O)2(ORa)、−OP(=Y)(ORa)(ORb)、−OP(ORa)(ORb)、−P(=Y)(ORa)(ORb)、−P(=Y)(OR)NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−S(O)(ORa)、−S(O)2(ORa)、−SC(=Y)Ra、−SC(=Y)ORa、および−SC(=Y)NRaRbから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的および独立して置換されるか、
R20およびR21は、結合する原子と共に、飽和または部分不飽和の複素環を形成し、ここで、前記複素環は、F、Cl、Br、I、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R23は、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、または保護基であり、
RaおよびRbは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、またはC2〜C20ヘテロシクリルであり、
Yは、独立して、O、S、NR20、+N(O)R20、N(OR20)、+N(O)(OR20)、またはN−NR20R21であり、
保護基は、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾエート、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル、フタルイミド、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、9−フルロレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)、およびテトラヒドロピラニルから選択される)、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容可能な塩を含む。
Xは、C2〜C20ヘテロシクリル、C3〜C12カルボシクリル、およびC6〜C20アリールから選択され、
R1は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C2〜C20ヘテロシクリル、C3〜C12カルボシクリル、およびC6〜C20アリールから選択され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R、−C(=Y)OR、−C(=Y)NR2、−OR、−OC(=Y)R、−OC(=Y)OR、−OC(=Y)(N(R)2)、−OS(O)2(OR)、−OP(=Y)(OR2)、−OP(OR2)、−P(=Y)(OR2)、−P(=Y)(OR)NR2、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2NR、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−SC(=Y)R、−SC(=Y)OR、−SC(=Y)NR2、C1〜C8アルキルハライド、C1〜C8アルキルスルホネート、C1〜C8アルキルアミノ、C1〜C8アルキルヒドロキシル、C1〜C8アルキルチオール、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから選択され、
式IaのR1およびR2は、O、N、およびSから独立して選択される少なくとも2つのヘテロ原子を有する5または6員縮合複素環を任意選択的に形成し、
R3、R4、およびR5は、H、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R、−C(=Y)OR、−C(=Y)NR2、−NR2、−+NR3、−N(R)C(=Y)R、−N(R)C(=Y)OR、−N(R)C(=Y)NR2、−OR、−OC(=Y)R、−OC(=Y)OR、−OC(=Y)(N(R)2)、−OS(O)2(OR)、−OP(=Y)(OR)2、−OP(OR)2、−P(=Y)(OR)2、−P(=Y)(OR)NR2、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2NR、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−SC(=Y)R、−SC(=Y)OR、−SC(=Y)NR2、C1〜C8アルキルハライド、C1〜C8アルキルスルホネート、C1〜C8アルキルアミノ、C1〜C8アルキルヒドロキシル、C1〜C8アルキルチオール、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択され、
Rは、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、または保護基であり、
Yは、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、および複素環は、F、Cl、Br、I、OH、OR、R、−C(=Y)R、−C(=Y)OR、−C(=Y)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、N(R)C(=Y)R、−N(R)C(=Y)OR、−N(R)C(=Y)N(E)2、−SR、−OC(=Y)R、−OC(=Y)OR、−OC(=Y)(N(R)2)、−OS(O)2(OR)、−OP(=Y)(OR)2、−OP(OR)2、−P(=Y)(OR)2、−P(=Y)(OR)NR2、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2NR、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−SC(=Y)R、−SC(=Y)OR、=Y、および−SC(=Y)(N(R)2)から選択される1つまたは複数の置換基と任意選択的および独立して置換される。
の化合物も含まれる。
の化合物も含まれる。
も含まれる。
本発明の化合物を、特に、本明細書中に含まれる説明に照らして、化学分野で周知の過程に類似の過程を含む合成経路によって合成することができる。出発物質は、一般に、Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)などの商業的供給者から調達可能であるか、当業者に周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、一般に、Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1−19,Wiley,N.Y.(1967−1999 ed.)またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer−Verlag,Berlin(付録を含む)(Beilsteinオンラインデータベースからも利用可能)に記載の方法によって調製される)。
スキームI
スキームIII
スキームIV
スキームV
スキームVI
スキームVII
スキームVIII
各例示的スキームでは、相互および/または出発物質から反応生成物を分離するのに有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物を、当該分野で一般的な技術によって所望の程度の均一性に分離および/または精製する(その後に分離する)。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィは、かなり多数の方法(例えば、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高圧、中圧、低圧液体クロマトグラフィ法および装置、小規模分析、擬似移動床(SMB)、および分取薄層または薄層もしくは厚層(thick layer)クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィ技術が含まれる)を含み得る。
B−Raf変異タンパク質447〜717(V600E)を、シャペロンタンパク質Cdc37と同時発現させ、Hsp90と複合体化させた(Roeら(2004)Cell 116:87−98;Stancatoら(1993)J.Biol.Chem.268:21711−21716)。
本発明のピラゾリル化合物を、治療すべき容態に適切な任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内、および硬膜外が含まれる)、経皮、直腸、鼻、局所(口腔および舌下が含まれる)、膣、腹腔内、肺内、および鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療のために、化合物を、病変内投与(移植前の移植片のインヒビターでの潅流または接触が含まれる)によって投与することができる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが認識される。ピラゾリル化合物を経口投与する場合、薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を使用して、丸薬、カプセル、錠剤などとして処方することができる。ピラゾリル化合物を非経口投与する場合、以下に詳述するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルを使用して単位投薬量の注射形態で処方することができる。
本発明の化合物は、Rafキナーゼ(例えば、B−Rafキナーゼ)の過剰発現によって特徴づけられる疾患、容態、および/または障害の治療に有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、またはキャリアを含む薬学定組成物(すなわち、処方物)である。
本発明のピラゾリル化合物を、薬学的組み合わせ処方物または併用療法としての投与計画において、抗過剰増殖性を有するか過剰増殖障害(例えば、癌)の治療に有用な第2化合物と組み合わせることができる。薬学的組み合わせ処方物または併用療法の第2化合物は、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさないような組み合わせのピラゾリル化合物に対する補助的活性を有する。このような分子は、意図する目的に有効な量で組み合わせ中に適切に存在する。
先行技術に対して新規且つ非自明な範囲の本明細書中に記載のピラゾリル化合物のインビボでの代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、および酵素切断などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を得るのに十分な時間哺乳動物と接触させる工程を含む過程によって産生される新規且つ非自明な化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、上記障害の治療に有用な物質を含む製品(すなわち、「キット」)を提供する。製品は、容器および容器上に貼り付けているか同封したラベルまたは添付文書を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが含まれる。容器を、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成することができる。容器は、容態の治療に有効なピラゾリル化合物またはその処方物を保持し、滅菌アクセスポート(例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことができるストッパーを有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであり得る)を有し得る。組成物中の少なくとも1つの活性成分は、本発明のピラゾリル化合物である。ラベルまたは添付文書は、癌などの選択された容態の治療のために組成物を使用することを示す。1つの実施形態では、ラベルまたは添付文書は、ピラゾリル化合物を含む組成物を使用して、血栓塞栓性障害を治療することができることを示す。さらに、ラベルまたは添付文書は、治療すべき患者が過剰な出血によって特徴づけられる血栓塞栓性障害を有する患者であることを示すことができる。ラベルまたは添付文書は、組成物を使用して、他の障害を治療することができることも示すことができる。
5−(1−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム(122)
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム(123)
5−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム(113)
5−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2.3−ジヒドロインデン−l−オンオキシム(110)
5−(1−(ピペリジン−4−イル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム(105)
5−(1−(5−(アミノメチル)ピリジン−2−イル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム(117)
5−(2−(ピリジン−4−イル)ピラゾロ[1.5−α]ピリミジン−3−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム(124)
B−Raf IC50アッセイプロトコール
ヒト組換えB−Rafタンパク質の活性を、US2004/127496号およびWO03/022840号にしたがった組換えMAPキナーゼ(MEK)(B−Rafの公知の生理学的基質)への放射性標識リン酸塩の組み込みのアッセイによって、インビトロで評価することができる。ヒトB−Raf組換えバキュロウイルス発現ベクターに感染したsf9昆虫細胞からの精製によって、触媒活性ヒト組換えB−Rafタンパク質を得る。全ての基質リン酸化が確実にB−Raf活性に起因するように、MEKの触媒不活性形態を使用した。このタンパク質を、グルタチオン−S−トランスフェラーゼとの縮合タンパク質として細菌細胞発現変異体不活性MEKから精製する。
インビトロB−Rafアッセイ
B−Rafインヒビターとしての試験化合物(式IaおよびIb)の活性を、以下のようにUS2004/127496号およびWO03/022840号にしたがって、以下のインビトロ蛍光異方性キナーゼ結合アッセイによって決定することができる。
3.蛍光リガンド濃度:0.5nM
4.試験化合物濃度:0.5nM〜100μM
5.成分を、最終体積10μLのLJL HE384型Bブラックマイクロプレート
中で、平衡に達するまで(約3〜30時間)インキュベートする。
神経防護インビトロアッセイ
B−Rafインヒビターの神経防護性を、以下のようにUS2004/127496号;US2004/082014号;およびWO03/022840号にしたがったラット海馬スライス培養でのインビトロアッセイによって決定することができる。
分光学的ERK阻害アッセイ
本発明の化合物のERK阻害性を、以下の分光学的カップリング酵素アッセイによって決定することもできる(Foxら(1998)Protein Sci 7:2249)。このアッセイでは、固定濃度の活性化ERK2(10nM)を、10mM MgCl2、2.5mMホスホエノールピルベート、200μMNADH、150μg/mLピルビン酸キナーゼ、50μg/mL乳酸デヒドロゲナーゼ、および200μM erktideペプチドを含む0.1M HEPES緩衝液(pH7.5)中で、種々の濃度の化合物を含むDMSO(2.5%)と30℃で10分間インキュベートする。65μM ATPの添加によって反応を開始する。340nmでの吸収の減少率をモニタリングし、これは、アッセイ中に存在する非阻害酵素の範囲を示す。IC50を、インヒビター濃度の関数として速度データから評価する。
細胞ERK1/2リン酸化アッセイ
本発明の化合物のERK阻害性を、以下のインビトロ細胞増殖アッセイによって決定することができる。
細胞生存アッセイ
化合物と3日間のインキュベーション後の生存細胞を、PromegaのMTS/PMS比色アッセイを使用して定量した。
Claims (80)
- 式IaおよびIb:
式中、
環Aは、(i)O、N、およびSから独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5または6員複素環、(ii)任意選択的に5または6員複素環と縮合した5または6員炭素環、または(iii)フェニル環であり、ここで、前記複素環、炭素環、およびフェニル環は、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、=NOR20、=NR20、=N+(O)OR20、=NNR20R21、=O、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR)NR20R21、=S、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、および保護基から独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的および独立して置換され、
Xは、C2〜C20ヘテロシクリル、C3〜C12カルボシクリル、およびC6〜C20アリールから選択され、ここで、前記複素環、カルボシクリル、およびアリールは、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR23)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R1は、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、(C1〜C8アルキル)NR20R21、C2〜C20ヘテロシクリル、C3〜C12カルボシクリル、およびC6〜C20アリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、カルボシクリル、およびアリールは、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、OR20、CN、C(=O)NR20R21、C(=O)OR20、アルキル、(C1〜C8アルキル)NR20R21、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルはF、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換されるか、
式IaのR1およびR2は、結合する原子と共に、O、N、およびSから独立して選択される少なくとも2つのヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の5または6員縮合複素環を任意選択的に形成し、ここで、前記複素環は、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR23)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R3、R4、およびR5は、H、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR23)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R20およびR21は、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、および保護基から独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、−C(=Y)Ra、−C(=Y)ORa、−C(=Y)NRaRb、−ORa、−OC(=Y)Ra、−OC(=Y)ORa、−OC(=Y)NRaRb、−OS(O)2(ORa)、−OP(=Y)(ORa)(ORb)、−OP(ORa)(ORb)、−P(=Y)(ORa)(ORb)、−P(=Y)(OR)NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−S(O)(ORa)、−S(O)2(ORa)、−SC(=Y)Ra、−SC(=Y)ORa、および−SC(=Y)NRaRbから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的および独立して置換されるか、
R20およびR21は、結合する原子と共に、複素環を形成し、ここで、前記複素環は、F、Cl、Br、I、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
R23は、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、または保護基であり、
RaおよびRbは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C20アリール、またはC2〜C20ヘテロシクリルであり、
Yは、独立して、O、S、NR20、+N(O)R20、N(OR20)、+N(O)(OR20)、またはN−NR20R21であり、
保護基は、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾエート、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル、フタルイミド、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、9−フルロレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)、およびテトラヒドロピラニルから選択される)から選択される、化合物。 - R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1が任意選択的に置換されたC1〜C8アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項3に記載の化合物。
- R1がアルキルNR20R21と置換されたアルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R1が、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、またはCH2CH2CH2NH2である、請求項5に記載の化合物。
- R1がCH2CH2CH2NHCH2C(=O)OCH3である、請求項5に記載の化合物。
- R1がCH2CH2NHCH2CH2OHである、請求項5に記載の化合物。
- R1がヘテロシクリルと置換されたアルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R1がOR20と置換されたアルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R1がCH2CH2OHまたはCH2CH(OH)CH2OHである、請求項11に記載の化合物。
- R1がC(=O)OR20と置換されたアルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R1がCH2C(=O)OHである、請求項13に記載の化合物。
- R1が任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が任意選択的に置換されたカルボシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- Xが任意選択的に置換されたアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Xが任意選択的に置換されたフェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチルである、請求項20に記載の化合物。
- Xが任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、任意選択的に置換された2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、または5−オキサゾリルである、請求項22に記載の化合物。
- Xが任意選択的に置換された4−ピリジルである、請求項23に記載の化合物。
- 環Aが、フェニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロチオフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびピラゾリルから選択される任意選択的に置換された環である、請求項1に記載の化合物。
- 式IaのR1およびR2が、結合する原子と共に、O、N、およびSから選択される少なくとも2つのヘテロ原子を有する5または6員縮合複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が、結合する原子と共に、縮合ピリミジン環を形成する、請求項26に記載の化合物。
- 環Aが、フェニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロチオフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびピラゾリルから選択される任意選択的に置換された環である、請求項26に記載の化合物。
- ZがCH2である、請求項29に記載の化合物。
- ZがOである、請求項29に記載の化合物。
- YがOである、請求項29に記載の化合物。
- YがN−OR20である、請求項29に記載の化合物。
- YがN−OHである、請求項33に記載の化合物。
- ZがOであり、YがN−OR20である、請求項29に記載の化合物。
- ZがCH2であり、YがN−OR20である、請求項29に記載の化合物。
- R1およびR2が、結合する原子と共に、O、N、およびSから選択される少なくとも2つのヘテロ原子を有する5または6員縮合複素環を形成する、式IIa、IIc、IIe、IIg、IIIa、IIIc、およびIIIeから選択される、請求項29に記載の化合物。
- R1およびR2が、結合する原子と共に、縮合ピリミジン環を形成する、請求項37に記載の化合物。
- R1およびR2が、結合する原子と共に、O、N、およびSから選択される少なくとも2つのヘテロ原子を有する5または6員縮合複素環を形成する、式IVaおよびVaから選択される、請求項39に記載の化合物。
- 式VIaおよびVIIaのR1およびR2が、結合する原子と共に、O、N、およびSから選択される少なくとも2つのヘテロ原子を有する5または6員縮合複素環を形成する、請求項41に記載の化合物。
- R1およびR2が、結合する原子と共に、縮合ピリミジン環を形成する、請求項42に記載の化合物。
- 式VIIIa、VIIIb、IXa、およびIXb:
式中、R6、R7、R8、およびR9は、H、F、Cl、Br、I、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OR20、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR23)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換される、請求項41に記載の化合物。 - R2、R3、R4、およびR5がHである、請求項44に記載の化合物。
- R6、R7、R8、およびR9がHである、請求項44に記載の化合物。
- R1が、Hまたは任意選択的に置換されたC1〜C8アルキルである、請求項44に記載の化合物。
- 式VIIIaおよびIXaのR1およびR2が、結合する原子と共に、O、N、およびSから選択される少なくとも2つのヘテロ原子を有する5または6員縮合複素環を形成する、請求項44に記載の化合物。
- 式Xa、Xb、XIa、およびXIb:
式中、R6、R7、R8、R9、およびR10は、H、F、Cl、Br、I、−OR20、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR23)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20複素環から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、および複素環は、F、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、および複素環から独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換される、請求項29に記載の化合物。 - 式XaおよびXIaのR1およびR2が、結合する原子と共に、O、N、およびSから選択される少なくとも2つのヘテロ原子を有する5または6員縮合複素環を形成する、請求項49に記載の化合物。
- 式XIIa〜dおよびXIIIa〜j:
式中、R11、R12、およびR13は、H、F、Cl、Br、I、−OR20、−C(=Y)R20、−C(=Y)OR20、−C(=Y)NR20R21、−NR20R21、−NR20C(=Y)R21、−NR20C(=Y)OR21、−NR23C(=Y)NR20R21、−OC(=Y)R20、−OC(=Y)OR20、−OC(=Y)NR20R21、−OS(O)2(OR20)、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR20)(OR21)、−P(=Y)(OR23)NR20R21、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR20R21、−S(O)(OR20)、−S(O)2(OR20)、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)NR20R21、5〜7員環ラクタム、5〜7員環ラクトン、5〜7員環スルタム、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C6〜C20アリール、およびC2〜C20複素環から独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、および複素環は、F、Cl、Br、I、OR20、NR20R21−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、および複素環から独立して選択される1つまたは複数の基と任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。 - Xが、フェニル、ナフチル、およびビフェニル、ならびにその置換形態から選択される、請求項51に記載の化合物。
- Xが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、および5−チアゾリル、ならびにその置換形態から選択される、請求項51に記載の化合物。
- Xが任意選択的に置換された4−ピリジルである、請求項51に記載の化合物。
- 環Aが、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、およびフェニルから選択される任意選択的に置換された環である、請求項51に記載の化合物。
- 5−(1−(2−アミノエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(3−アミノプロピル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(4−アミノブチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(ピロリジン−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(ピペリジン−4−イル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(4−メチルピペリジニル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(3R−テトラヒドロフラニル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(3S−テトラヒドロフラニル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(4−テトラヒドロピラニル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(3S−(1R−ヒドロキシ)シクロヘキシル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(2,3ジヒドロキシプロピル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(3S−(1S−ヒドロキシ)シクロヘキシル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(3−アミノメチル−ピリジン−2−イル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(5−(アミノメチル)ピリジン−2−イル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(3S−(1S,2R−ジヒドロキシ)シクロヘキシル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(3−メトキシアセトアミドプロピル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(4−アミノメチルフェニル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(5−(アセトアミド)ピリジン−2−イル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(2−(ピリジン−4−イル)ピラゾロ[1.5−a]ピリミジン−3−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(2S−(1S−ヒドロキシ)シクロペンチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−シクロペンチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(2−(4−メチルピペラジニル)エチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾフラン−3(2H)−オンオキシム;
5−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロクロメン−4−オンオキシム;
5−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オン;
5−(1−(2−(2−ヒドロキシエチル)アミノエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(2−(4−メチルピペラジニル)エチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
5−(2−ヒドロキシエチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
5−(1−(2S−(1S−ヒドロキシ)シクロペンチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
5−(1−(2−(N−ピペリジル)エチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オンオキシム;
5−(1−(4−ピペリジル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]フェニルピラゾール;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オン;
5−(1−(4−(N−メチルピペリジル))−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オン;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−インドリン−2−オン;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イソキノリン−1−オール;
5−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−インドリン−2−オン;
5−(1−酢酸−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロインデン−1−オンオキシム;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−1H−インドール;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2−メトキシエチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−キナゾリン−4(3H)−オン;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−tert−ブチルオキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−1H−インドール;
5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−イソインドリン−1,3−ジオン;
(Z)−5−(1−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソインドリン−1−オンオキシム;
(Z)−5−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソインドリン−1−オンオキシム;
5−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソインドリン−1−イミン;
6−(1−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ナフタレン−1−オール;
6−(1−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ナフタレン−1−オール;および
6−(1−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ナフタレン−2−オール
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアから構成される薬学的組成物。
- 抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、神経栄養因子、心血管疾患の治療薬、肝疾患の治療薬、抗ウイルス薬、血液疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、または免疫不全障害の治療薬から選択されるさらなる治療薬をさらに含む、請求項59に記載の組成物。
- Rafキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
- 患者における癌、脳卒中、糖尿病、肝肥大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する容態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する容態、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、肝疾患、T細胞活性化に関与する病的免疫容態、およびCNS障害からなる群から選択される疾患または容態を治療あるいはこれらの疾患または容態の重症度を軽減する方法であって、前記患者に治療に有効な請求項1に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 治療を必要とする哺乳動物の癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を前記哺乳動物に投与する工程から構成される、方法。
- 癌が、***癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌、胆汁道癌、腎癌、骨髄障害、リンパ様障害、有毛細胞癌、頬側口腔および咽頭(経口)の癌、唇、舌、口腔、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳、および中枢神経系の癌、ホジキン病、および白血病から選択される、請求項63に記載の方法。
- 治療を必要とする哺乳動物の再狭窄、心拡大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、またはうっ血性心不全から選択される心血管疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程から構成される、方法。
- 治療を必要とする哺乳動物の外傷、グルタミン酸神経毒性症状、または低酸素に起因するアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または神経変性疾患から選択される神経変性疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程から構成される、方法。
- 治療を必要とする哺乳動物の関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、および遅延型過敏症反応から選択される炎症性疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程から構成される、方法。
- 癌の予防薬または治療薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 心血管疾患の予防薬または治療薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 神経変性疾患の予防薬または治療薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 炎症性疾患の予防薬または治療薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 過剰増殖障害の治療のためのキットであって、
a)請求項1に記載の化合物を含む第1薬学的組成物、および
b)使用説明書
を含む、キット。 - (c)第2薬学的組成物をさらに含み、第2薬学的組成物が、抗高増殖活性を有する第2化合物を含む、請求項72に記載のキット。
- 前記第1および第2薬学的組成物を必要とする患者に同時、連続、または個別に投与するための説明書をさらに含む、請求項73に記載のキット。
- 前記第1および第2薬学的組成物が個別の容器に含まれる、請求項73に記載のキット。
- 前記第1および第2薬学的組成物が同一の容器に含まれる、請求項73に記載のキット。
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