JP4342939B2 - ピラゾール誘導キナーゼインヒビターおよびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品化学の分野であり、そしてプロテインキナーゼインヒビター(特に、ERKのインヒビター)であるピラゾール化合物、このような化合物を含有する組成物、および使用方法に関する。これらの化合物は、癌およびプロテインキナーゼインヒビターによって軽減される他の疾患状態を処置するために有用である。
哺乳動物マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼは、細胞内シグナル伝達経路を媒介するセリン/スレオニンキナーゼである(CobbおよびGoldsmith,1995,J Biol.Chem.,270,14843;ならびにDavis,1995,Mol.Reprod.Dev.42,459)。MAPキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性および保存された構造ドメインを共有し、そしてERK(細胞外シグナル調節キナーゼ)、JNK(Jun N末端キナーゼ)、およびp38キナーゼが挙げられる。JNKおよびp38キナーゼは、炎症誘発性サイトカインTNF−αおよびインターロイキン−1に応答して、そして熱ショック、高浸透圧、紫外放射線、リポ多糖類、およびタンパク質合成のインヒビターのような細胞ストレスによって、活性化される(Derijardら,1994,Cell 76,1025;Hanら,1994,Science 265,808;Raingeaudら,1995,J Biol.Chem.270,7420;ならびにShapiroおよびDinarello,1995,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92,12230)。対照的に、ERKは、マイトジェンおよび増殖因子によって活性化される(Bokemeyerら,1996,Kidney Int.49,1187)。
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な新規なクラスの化合物、およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、プロテインキナーゼ(ERKを含む)によって媒介される疾患の処置または予防のために、単独でか、または他の治療剤もしくは予防薬(例えば、抗生物質、免疫調節因子、または他の抗炎症薬)と組み合わせて使用され得る。好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、ERKの活性部位に結合し得、そしてこの酵素の活性を阻害し得る。
Bは、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで、Bは、置換基−L−Aおよび0〜3個のR2置換基を有し;そしてここで、Bは、必要に応じて、さらに置換されており;
Lは、結合または必要に応じて置換されたC1〜C8アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、−O−、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)N(R8)−、−C(O)N(R8)N(R8)−、−CO2−、−OC(O)−、−N(R8)CO2−、−N(R8)C(O)N(R8)−、−OC(O)N(R8)−、−N(R8)−、−N(R8)N(R8)−、−N(R8)CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R8)−、−N(R8)SO2−、−N(R8)SO2N(R8)−、−N(R8)O−、または−ON(R8)−で置き換えられており;
Aは、
hetは、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基であり;
Qは、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキリデン鎖であり;ここで、2個までのメチレン単位は、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR7−、−C(O)NR7NR7−、−CO2−、−OC(O)−、−NR7CO2−、−O−、−NR7C(O)NR7−、−OC(O)NR7−、−NR7NR7−、−NR7C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR7−、−SO2NR7−、−NR7SO2−または−NR7SO2NR7−で置き換えられており;
nは、0または1であり;
R1は、水素、R、フルオロ、−CN、N(R7)2、OR7、NR7C(O)R7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)N(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、またはSO2N(R7)2であり;
各R2は、独立して、R、OH、OR、SH、SR、ニトロ、N(R7)2、ハロゲン、CF3、またはシアノであり;
R3は、水素、R、OH、OR、N(R7)2、フルオロ、またはCNであり;
R4は、−(CH2)yR6、−(CH2)yR10、−(CH2)yCH(R6)2、−(CH2)yCH(R10)2、−(CH2)yCH(R10)CH(R6)2、−(CH2)yCH(R10)(R6)、−N(R5)2、または−NR5(CH2)yN(R5)2から選択され;
各Rは、独立して、C1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール、および3〜10個の環原子を有するヘテロシクリルからなる群より選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R5は、独立して、R、−(CH2)yR6、−(CH2)yCH(R6)2、R7、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)N(R7)2、または−SO2R7から選択され;
各yは、独立して、0〜6であり;
各R6は、独立して、水素、R、−(CH2)yR、−OH、−OR、−CO2R、−(CH2)yN(R7)2、−N(R7)2、−OR7、−SR7、−NR7C(O)R7、−NR7C(O)N(R7)2、−C(O)N(R7)2、−SO2R7、−NR7SO2R7、−C(O)R7、−CN、または−SO2N(R7)2から選択され;
各R7は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素上の2つのR7は、この窒素と一緒になって、必要に応じて、5〜8員の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;
各R8は、独立して、水素、R、−(CH2)yR9、−(CH2)yCH(R9)2、−C(O)R9、R9、またはR7から選択され;
各R9は、R6において定義された通りであり;
各R10は、独立して、R、−(CH2)w、OR7−(CH2)wN(R5)2、または−(CH2)wSR7から選択され;そして
各wは、独立して、0〜4であり;
但し、Qn−R4が
本発明は、式Iの化合物に関する。従って、本発明の化合物およびその組成物は、プロテインキナーゼインヒビターとして、特に、ERK2のインヒビターとして、有効であることがここで見出された。
Wは、OまたはH2であり;
Zは、必要に応じて置換されたC1〜C4アルキリデン鎖であり;ここで、1つのメチレン単位は、必要に応じて、−O−、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NHNH−、−CO2−、−OC(O)−、−NHCO2−、−NHC(O)NH−、−OC(O)NH−、−NH−、−NHNH−、−NHCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、または−NHSO2NH−により置換され;そして、mは0または1である。
本発明者らは、上記実施例1〜11に記載される方法およびスキームIに図示される方法と実質的に類似する方法によって式IIの他の化合物を調製した。これらの化合物についての特性データを、以下の表3にまとめ、LC/MS、HPLCおよび1H NMRデータを含めた。
(ERK阻害アッセイ)
化合物を分光光度法的結合酵素アッセイ(Foxら(1998)Protein Sci 7,2249)によってERK2の阻害についてアッセイする。このアッセイにおいて、活性化したERK2(10nM)の固定した濃度を、DMSO(2.5%)中、種々の濃度の化合物と共に、10分間、30℃にて、pH7.5、10mM MgCl2、2.5 mMホスホエノールピルビン酸、200μM NADH、150μg/mLピルビン酸キナーゼ、50μg/mL乳酸脱水素酵素、および200μMエルケチド(erktide)ペプチドを含有する0.1M HEPES緩衝液中でインキュベートする。この反応を、65μM ATPの添加によって開始する。340nmにおける吸光度の減少率をモニタリングした。このことは、このアッセイにおいて存在する非阻害性酵素の程度を示す。IC50は、インヒビター濃度の関数として速度データから評価した。
(ERK阻害細胞増殖アッセイ)
化合物を、細胞増殖アッセイによるERK2の阻害についてアッセイし得る。このアッセイにおいて、完全培地を、RPMI 1640培地(JRH Biosciences)に、10%胎仔ウシ血清およびペニシリン/ストレプトマイシン溶液を添加することによって調製した。結腸癌細胞(HT−29細胞株)を、96ウェルプレートの84ウェルの各々に、10,000細胞/ウェル/150μLの播種密度で添加する。細胞を、37℃で2時間、インキュベートすることによってプレートに接着させる。試験化合物の溶液を、以下の濃度:20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、および0.08μMになるように連続希釈することによって完全培地に調製する。試験化合物溶液(50μL)を、72個の細胞を含むウェルの各々に添加する。残り12個の細胞を含むウェルに、完全培地(200μL)のみを添加して、最大の細胞増殖を測定するためのコントロール群を形成する。残りの空のウェルに、完全培地を添加して、バックグラウンドを測定するためのビヒクルコントロール群を形成した。これらのプレートを、3日間37℃でインキュベートする。3H−チミジン(1mCi/mL,New England Nuclear,Boston,MA)のストック溶液を、RPMI培地中に、20μCi/mLで希釈し、次いでこの溶液の20μLを各ウェルに添加した。これらのプレートをさらに、37℃で8時間インキュベートし、次いで回収し、そして3H−チミジンの取り込みを液体シンチレーションカウンターを用いて分析した。
(AKT阻害アッセイ)
化合物を、標準的な結合酵素活性(Foxら、Protein Sci.,(1998)7,2249)を用いてAKTを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、100mM HEPES 7.5、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび1.5% DMSOの混合物中で実施した。アッセイにおける最終の基質濃度を、170μM ATP(Sigma Chemicals)および200μMペプチド(RPRAATF、American Peptide、Sunnyvale、CA)であった。アッセイを、30℃および45 nM AKTで実施した。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ML ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml乳酸脱水素酵素であった。
Claims (16)
- 式II−A’、II−B’、II−C’、またはII−D’の化合物:
ここで:
Lは、
ここで、
Wは、H 2 であり;
Zは、必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 アルキリデン鎖であり;ここで、1つのメチレン単位は、必要に応じて、−O−、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NHNH−、−CO 2 −、−OC(O)−、−NHCO 2 −、−NHC(O)NH−、−OC(O)NH−、−NH−、−NHNH−、−NHCO−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−SO 2 NH−、−NHSO 2 −、または−NHSO 2 NH−で置き換えられており;そして
mは、0または1であり;
hetは、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基であり、ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み;
R1は、水素、R、フルオロ、N(R7)2、OR7、NR7C(O)R7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)N(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、またはSO2N(R7)2であり;
各R2は、独立して、R、OH、OR、SH、SR、ニトロ、N(R7)2、ハロゲン、CF3、またはシアノであり;
R3は、水素、R、OH、OR、N(R7)2、フルオロ、またはCNであり;
各Rは、独立して、C1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール、および3〜10個の環原子を有するヘテロシクリルからなる群より選択される、必要に応じて置換された基から選択され、ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み;
各yは、独立して、0〜6であり;
各R6は、独立して、R、−(CH2)yR、−OH、−OR、−CO2R、−(CH2)yN(R7)2、−N(R7)2、−OR7、−SR7、−NR7C(O)R7、−NR7C(O)N(R7)2、−C(O)N(R7)2、−SO2R7、−NR7SO2R7、−C(O)R7、−CN、または−SO2N(R7)2から選択され;
各R7は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素上の2つのR7が、該窒素と一緒になって、必要に応じて、5〜8員の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み;
各R8は、独立して、水素、R、−(CH2)yR9、−(CH2)yCH(R9)2、−C(O)R9、R9、またはR7から選択され;
各R9は、R6において定義された通りであり;
但し、該化合物は、
- 請求項1に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物。
- 抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤をさらに含有する、請求項4に記載の組成物。
- 生物学的サンプルにおいて、ERK2活性またはAKT活性をインビトロで阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、以下:
a)請求項1に記載の化合物;または
b)請求項4に記載の組成物、
と接触させる工程を包含する、方法。 - ERKまたはAKTにより媒介される疾患または障害を処置するかまたはその重篤度を低下させるための組成物であって、請求項4に記載の組成物を含有する、組成物。
- 以下:癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨疾患、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、肝臓疾患、T細胞活性化が関与する病的免疫状態、およびCNS障害からなる群より選択される疾患または状態を処置するか、またはその重篤度を低下させるための組成物であって、請求項4に記載の組成物を含有する、組成物。
- 前記組成物が、癌を処置または予防するためである、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物が、乳癌;卵巣癌;頸部癌;前立腺癌;精巣癌、尿生殖器の癌;食道癌;喉頭癌、神経膠芽細胞腫;神経芽細胞腫;胃癌;皮膚癌、角化棘細胞腫;肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌;骨癌;結腸癌、腺腫;膵臓癌、腺癌;甲状腺癌、濾胞状癌、未分化の癌腫、乳頭状癌;セミノーマ;黒色腫;肉腫;膀胱癌腫;肝臓癌腫および胆管癌;腎臓癌腫;骨髄性障害;リンパ障害、ヘアリーセル;口腔前庭および喉頭(口腔)の癌、唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌;小腸癌;結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌;脳癌および中枢神経系癌;ホジキン病または白血病から選択される癌を処置または予防するためである、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物が、心臓血管疾患を処置または予防するためである、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物が、再狭窄、心臓肥大、動脈硬化症、心筋梗塞、またはうっ血性心不全から選択される心臓血管疾患を処置または予防するためである、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、大脳虚血、または外傷性損傷、グルタミン酸神経毒もしくは低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患から選択される神経変性疾患を処置または予防するためである、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物が、以下:抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤とともに投与されることによって特徴付けられる、請求項13に記載の組成物。
- 移植可能なデバイスをコーティングするための組成物であって、請求項1に記載の化合物、および該移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含有する、組成物。
- 請求項15に記載の組成物でコーティングされた、移植可能なデバイス。
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