JP2013509384A - 新規オキシム誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節因子としての利用 - Google Patents

新規オキシム誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節因子としての利用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の新規オキシム誘導体、それらを含む医薬組成物、及び、哺乳動物でのグルタミン酸作動性シグナル伝達及び／又は機能の変化に関連する状態、及び／又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態を治療する及び／又は予防するためのその使用を提供する。本発明はさらに、グルタミン酸に感受性をもつ神経系受容体の調節因子を含むことで、急性及び慢性の神経学的及び／又は精神医学的障害の治療及び／又は予防に特に好適な、一般式（Ｉ）の新規オキシム誘導体を提供する。特定の実施形態では、本発明の新規オキシム誘導体は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）の調節因子である。本発明はさらに、ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子、及びより具体的には、ｍＧｌｕＲ４の正のアロステリック調節因子を提供する。

Description

本発明は、一般式（Ｉ）の新規オキシム誘導体、それらを含む医薬組成物、及び、哺乳動物でのグルタミン酸作動性シグナル伝達及び／又は機能の変化に関連する状態、及び／又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態を治療する及び／又は予防するための使用を提供する。本発明はさらに、グルタミン酸に感受性をもつ神経系受容体の調節因子を加えることで、急性及び慢性の神経学的及び／又は精神医学的障害の治療及び／又は予防に特に好適な、一般式（Ｉ）の新規オキシム誘導体を提供する。特定の実施形態では、本発明の新規オキシム誘導体は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）の調節因子である。本発明はさらに、ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子、及びより具体的には、ｍＧｌｕＲ４の正のアロステリック調節因子を提供する。
グルタミン酸作動性経路が、数多くの神経損傷及び障害の生理病理学に関与していることが明らかにされてきた。てんかん、並びに例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症のような慢性又は急性変性過程を含む多くの神経系障害（Mattson MP., Neuromolecular Med., 3(2), 65-94, 2003）だけでなく、ＡＩＤＳによる認知症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、網膜症、発作、虚血、低酸素症、低血糖症及び様々な外傷性脳損傷もまた、グルタミン酸レベルの不均衡によって生じる神経細胞死を伴う。また、例えば線状体ドーパミン作動性ニューロンに及ぼすメタンフェタミン（ＭＥＴＨ）の神経毒性作用のような薬剤誘導性の神経毒性も、実際にはグルタミン酸受容体の過剰刺激に仲介されている可能性があることも分かってきた（Stephans SE and Yamamoto BK, Synapse 17(3), 203-9, 1994）。マウスでは、グルタミン酸に作用する化合物が抗鬱剤及び抗不安薬様作用を持つこともまた観察され、このことは、グルタミン酸作動性の伝達が主要な抑うつ状態である統合失調症及び不安神経症のような情動障害の病態生理に関与していることを示唆している（Palucha A et al., Pharmacol. Ther. 115(1), 116-47, 2007; Cryan JF et al., Eur. J. Neurosc. 17(11), 2409-17, 2003; Conn PJ et al., Trends Pharmacol. Sci. 30(1), 25-31, 2009）。従って、グルタミン酸作動性シグナル伝達又は機能を調節することができる化合物はいずれも、多くの神経系障害に対する有望な治療用化合物となると考えられる。
さらに、グルタミン酸レベル又はシグナル伝達を調節する化合物は、グルタミン酸レベル及び／又はグルタミン酸受容体の機能低下は直接介在しないが、グルタミン酸レベル又はシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある疾患及び／又は障害に対する優れた治療になるだろうと考えられる。
中枢神経系（ＣＮＳ）では、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれているＬ−グルタミン酸（Ｇｌｕ）が主要な興奮性神経伝達物質であり、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）が主要な抑制性神経伝達物質である。ＣＮＳの機能では、興奮と抑制との間の均衡が最も重要であり、どちらか一方の機能不全が、様々な神経学的障害を引き起こす可能性がある。
グルタミン酸は、神経系、特にそれらがそこに存在している様々な興奮性シナプスにおいて作用する哺乳動物の脳及び脊髄に高濃度で普遍的に発現し、それによって運動機能の制御、視覚、心臓の制御、学習の機構及び記憶などの、事実上すべての生理学的機能に関与している。しかしながら、グルタミン酸が関与している細胞間コミュニケーションがまた、細胞破壊の機序を引き起こす可能性があることも、数多くの研究から分かってきた。この神経の興奮活性と神経毒性との組み合わせは、興奮毒性と呼ばれている。
グルタミン酸は２つのクラスの受容体を介して作用する（Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000）。１番目のクラスのグルタミン酸受容体は、ニューロンの細胞膜中の陽イオンチャネルの開口に直接結合する。そのためそれらは、イオンチャネル型グルタミン酸受容体（ＩＧｌｕＲ）と呼ばれている。ＩＧｌｕＲは３つのサブタイプに分類され、それらの選択的アゴニストであるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、及びカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用により命名されている。２番目のクラスのグルタミン酸受容体は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）と呼ばれる、Ｇ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）を含む。これらのｍＧｌｕＲはシナプス前部及びシナプス後部の両方に局在する。それらは複数のセカンドメッセンジャー系に結合し、そしてＧＴＰに結合しているＧタンパク質を介して、イオンチャネル活性又はセカンドメッセンジャーを生産する酵素活性を制御する（Conn PJ and Pin JP.; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 205-37, 1997）。それらは通常、早いシナプス伝達には直接関与しないが、ｍＧｌｕＲはシナプス後部のチャネル及びそれらの受容体、又はシナプス前放出又はグルタミン酸の再捕捉を制御することにより、シナプスの効果を調節する。そのためｍＧｌｕＲは、シナプス伝達の長期増強及び長期抑圧、圧受容体反射の制御、空間学習、運動学習、並びに姿勢及び運動の制御などの様々な生理学的過程で重要な役割をはたしている。
現在までに８種類のｍＧｌｕＲがクローニングされ、これらはその配列相同性、薬理学的特性及びシグナル伝達機構によって３つのグループに分類されてきた。グループＩにはｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５が、グループＩＩにはｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３が、そしてグループＩＩＩにはｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８が含まれる（Pin JP and Acher F., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 1 (3), 297-317, 2002; Schoepp DD et al., Neuropharmacology, 38(10), 1431 -76, 1999）。
ｍＧｌｕＲ調節因子は、それらが受容体と相互作用する部位によって２つのファミリーに分類することができる（総説、Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000を参照のこと）。第一のファミリーには、受容体の長い細胞外Ｎ末端部分（約５６０アミノ酸）に中に存在する、ｍＧｌｕＲのグルタミン酸結合部位と結合することのできるオルソステリックな調節因子（又は競合的調節因子）が含まれる。そのため、それらはグルタミン酸の類似体であり、かつ、リガンドの高極性ファミリーである。オルソステリック調節因子の例としては、グループＩのｍＧｌｕＲに対するＳ−ＤＨＰＧ又はＬＹ−３６７３８５、グループＩＩのｍＧｌｕＲに対するＬＹ−３５４７４０又は（２Ｒ−４Ｒ）−ＡＰＤＣ、そしてグループＩＩＩのｍＧｌｕＲに対するＡＣＰＴ−Ｉ又はＬ−ＡＰ４がある。ｍＧｌｕＲ調節因子の第二のファミリーには、受容体の細胞外活性部位の別の部位と相互作用する、アロステリック調節因子が含まれる（総説、Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 530-41, 2008を参照のこと）。それらは、内生リガンドであるグルタミン酸によって誘導される効果を調節する作用をもつ。アロステリック調節因子の例としては、グループＩのｍＧｌｕＲに対するＲｏ−６７４８５３、ＭＰＥＰ又はＪＮＪ１６２５９６８５、及びグループＩＩのｍＧｌｕＲに対するＣＢｉＰＥＳ、ＬＹ１８１８３７又はＬＹ４８７３７９がある。
グループＩＩＩのｍＧｌｕＲについては今までのところ、ｍＧｌｕＲサブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）に対するアロステリック調節因子の例が記載されている。ＰＨＣＣＣ、ＭＰＥＰ及びＳＩＢ１８９３（Maj M et al., Neuropharmacology, 45(7), 895-903, 2003; Mathiesen JM et al., Br. J, Pharmacol. 138(6), 1026-30, 2003）が、２００３年に記載された、最初の例である。近年、より強力な正のアロステリック調節因子が文献中で報告されており（Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008; Niswender CM et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 18(20), 5626-30, 2008; Williams R et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3), 962-6, 2009; Engers DW et al., J. Med. Chem. May 27 2009）、また、２つの特許公報ではアミド及び複素環式芳香族化合物のファミリーが記載されている（国際公開第２００９／０１０４５４号及び国際公開第２００９／０１０４５５号）。
これまでに数多くの研究で、ｍＧｌｕＲ調節因子が神経保護に使用できる可能性が記載されている（総説、Bruno V et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21(9), 1013-33, 2001を参照のこと）。例えばグループＩのｍＧｌｕＲのアンタゴニスト化合物は、不安神経症及び虚血後の神経損傷の動物モデルで興味深い結果を示し（Pilc A et al., Neuropharmacology, 43(2), 181 -7, 2002; Meli E et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 73(2), 439-46, 2002）、グループＩＩのｍＧｌｕＲのアゴニストはパーキンソン病及び不安神経症の動物モデルで良い結果を示した（Konieczny J et al., Naunyn-Schmiederbergs Arch. Pharmacol., 358(4), 500-2, 1998）。
グループＩＩＩのｍＧｌｕＲ調節因子は、統合失調症（Palucha-Poniewiera A et al., Neuropharmacology, 55(4), 517-24, 2008）及び慢性疼痛（Goudet C et al., Pain, 137(1), 112-24, 2008; Zhang HM et al., Neuroscience, 158(2), 875-84, 2009）のいくつかの動物モデルで優れた結果を示した。
グループＩＩＩのｍＧｌｕＲはまた、アルツハイマー病を引き起こす神経病理及び免疫老化に寄与する、ホモシステイン及びホモシステイン酸を上昇させる作用をもつことが分かっている（Boldyrev AA and Johnson P, J. Alzheimers Dis. 11(2), 219-28, 2007）。
さらに、グループＩＩＩのｍＧｌｕＲ調節因子は、パーキンソン病及び神経変性の動物モデルで有望な結果を示した（総説Conn J et al., Nat Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98, 2005; Vernon AC et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 320(1), 397-409, 2007; Lopez S et al., Neuropharmacology, 55(4), 483-90, 2008; Vernon AC et al., Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008）。さらに選択的リガンドを用いて、これらの抗パーキンソン病及び神経保護作用に関与するｍＧｌｕＲサブタイプがｍＧｌｕＲ４であることが示された（Marino MJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(23), 13668-73, 2003; Battaglia G et al., J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006; Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008）。
ｍＧｌｕＲ４調節因子はまた、抗不安活性（Stachowicz K et al., Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004）及び抗鬱作用（Palucha A et al., Neuropharmacology 46(2), 151-9, 2004; Klak K et al., amino acids 32(2) ,169-72, 2006）をもつことが分かっている。
加えて、ｍＧｌｕＲ４がまた、グルカゴンの分泌阻害に関与していることも示された（Uehara S., Diabetes 53(4), 998-1006, 2004）。そのため、ｍＧｌｕＲ４のオルソステリック又は正のアロステリック調節因子は、その血糖低下作用により、２型糖尿病の治療に使用できる可能性がある。
さらに、ｍＧｌｕＲ４が前立腺癌の細胞株（Pessimissis N et al., Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009）又は直腸結腸癌（Chang HJ et al., CIL Cancer Res. 11(9), 3288-95, 2005）で発現すること、及びＰＨＣＣＣを用いたその活性化が髄芽腫の成長を阻害すること（Iacoveili L et al., J. Neurosci. 26(32) 8388-97, 2006）が分かっており、そのため、ｍＧｌｕＲ４調節因子は癌の治療にもまた機能する可能性があると考えられる。
さらに、味覚組織で発現する旨味成分の受容体がｍＧｌｕＲ４受容体の変異体であることが分かっている（Eschle BK., Neuroscience, 155(2), 522-9, 2008）。そのためｍＧｌｕＲ４調節因子はまた、味覚成分、香味剤、香味増強剤又は食品添加剤としても有用と考えられる。
特許出願、国際公開第２００４／０９２１５４号では、薬剤活性成分としてのクロメン由来のコア構造が記載された。この出願では、それらはプロテインキナーゼの阻害剤として開示されている。
欧州特許出願公開第０７８７７２３号は、ｍＧｌｕＲ拮抗活性をもつと言われている、特定のシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体に関する。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、
Figure 2013509384
並びにその薬学上許容可能な塩,溶媒和物及びプロドラッグに関する。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して−Ｌ−Ｒ基を表す。
Ｌは結合、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン、又はＣ２−Ｃ１０アルキニレンを表し、該アルキレン、該アルケニレン又は該アルキニレンはハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、さらに、該アルキレン、該アルケニレン又は該アルキニレンに含まれる１つ以上の−ＣＨ２−単位は−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−から選択される１つの基によって置き換えられていてもよい。
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＦ３、又は−ＣＮから選択され、該置換されていてもよいアリール、該置換されていてもよいヘテロアリール、該置換されていてもよいシクロアルキル、又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい］又は−Ｌ１−Ｒ１３から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は−ＣＦ３から選択され、該置換されていてもよいアルキル、該置換されていてもよいアリール、該置換されていてもよいヘテロアリール、該置換されていてもよいシクロアルキル、又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン、又はＣ２−Ｃ１０アルキニレンから選択され、該アルキレン、該アルケニレン又は該アルキニレンに含まれる１つ若しくは２つの−ＣＨ２−単位はそれぞれ−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−から独立して選択される１つの基によって置き換えられていてもよい。
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、又は−ＣＮから選択され、該置換されていてもよいフェニル、該置換されていてもよいヘテロアリール、該置換されていてもよいシクロアルキル、又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］から選択される。
Ａは、飽和環であっても不飽和環であってもよい、式（ＩＩ）に対応する二環式部分であり：
Figure 2013509384
式中、ｎは０又は１、
Ｘ１からＸ６はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｎ（ＲＸ１）、Ｃ（ＲＸ２）、Ｃ（ＲＸ２）（ＲＸ３）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ（Ｏ）から選択され、
Ｘ７はＮ又はＮ（ＲＸ１）、
窒素原子を含むＸ１からＸ７はいずれもＮ−オキシド基を形成していてもよく、
Ｘ８及びＸ９はそれぞれ独立してＮ、Ｃ、又はＣ（ＲＸ２）から選択され、
ＲＸ１はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−フェニルから選択され、かつ、
ＲＸ２及びＲＸ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は該−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］から選択される。
図１は、腹膜内に投与した実施例６３の化合物がマウスを用いたハロペリドール誘導性強硬症試験に及ぼす効果を示す。実施例１７２でも説明したように、図は、各群の動物が、バーの上の前肢を置いて過ごした時間の平均を示す。各時点での実施例６３の化合物の抗強硬症効果を、ダネットの方法を用いたＡＮＯＶＡ検定により、媒体で処理した群と比較した（＊＝ｐ＜０．０５）。 図２は、経口投与した１００又は３００ｍｇ／ｋｇの実施例８５の化合物がマウスを用いたガラス玉覆い隠し試験に及ぼす効果（実施例１７３を参照のこと）。図は、実施例１７３での説明と同様、各群の動物が埋めたガラス玉の数の平均を示す。
本明細書中では、置換基Ｒ１〜Ｒ５及びＡが結合しているＯ−ヘテロ原子及びオキシム基を含む式（Ｉ）の二環系もまた「クロメン部分」と呼ぶ。
従って本発明は、本明細書で記載し、かつ、定義した一般式（Ｉ）の新規オキシム誘導体及びその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、及びプロドラッグ、上述した化合物のいずれかを含む医薬組成物、並びに哺乳動物でのグルタミン酸作動性シグナル伝達及び／又は機能の変化に関連する状態、及び／又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態を治療する及び／又は予防するためのそれらの使用に関する。本発明はさらに、哺乳動物のグルタミン酸作動性シグナル伝達及び／又は機能の変化に関連する状態、及び／又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態を治療する及び／又は予防する方法に関する。従って本発明は、本明細書に記載し、かつ、定義した、一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は上述した化合物のいずれかを含む医薬組成物を、そのような治療又は予防を必要とする対象（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）に投与する工程を含む、疾患又は障害、具体的にはグルタミン酸作動性シグナル伝達及び／又は機能の変化に関連する状態、及び／又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態を治療する及び／又は予防する方法を提供する。さらなる実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、神経系のｍＧｌｕＲの調節因子であり、好ましい実施形態では、本発明の化合物はｍＧｌｕＲのアロステリック調節因子であり、最も好ましい態様では、それらはｍＧｌｕＲ４の正のアロステリック調節因子である。
グルタミン酸作動性シグナル伝達及び／又は機能の変化に関連する状態、及び／又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態であって、かつ、本発明の化合物又は医薬組成物を用いて治療及び／又は予防することのできる状態には具体的には、てんかん（乳児、早期、小児期及び成人の症候性、部分（局在関連性）及び全般発作、部分及び全身発作を伴う、けいれん及び非けいれん発作、意識障害を伴う及び伴わない、並びにてんかん重積症を含む）；認知症及び関連疾患（アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、代謝性、中毒性及び欠乏性疾患による認知症認知症（アルコール依存症、甲状腺機能低下症、及びビタミンＢ１２欠如を含む）、ＡＩＤＳによる認知症、クロイツフェルトヤコブ病及び異形亜急性海綿状脳症を含む）；パーキンソン症候群及び運動障害（パーキンソン病、多系統萎縮症、進行性核上まひ、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性症、舞踏病（ハンチントン病及び片側バリズムを含む）、アテトーシス、異緊張症（痙性斜頸、職業性運動障害、及びジルドラトゥーレット症候群を含む）、遅発性又は薬剤誘発ジスキネジア、振戦及びミオクローヌスを含む）；運動ニューロン疾患又は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；その他の神経変性及び／又は神経系の遺伝性障害（フリードライヒ運動失調症及びその他の遺伝性小脳性運動失調などの脊髄小脳変性症、主に脊髄性筋萎縮症、遺伝性ニューロパシー、及び母斑症を含む）；末梢神経系の障害（三叉神経痛、顔面神経障害、その他脳神経の障害、神経根及び神経叢の障害、手根管症候群及び坐骨神経痛などの単神経炎、遺伝性及び特発性末梢ニューロパシー、炎症性及び中毒性ニューロパシーを含む）；多発性硬化症及び神経系のその他の脱髄性疾患；脳性まひ（痙性）、単まひ、対まひ又は四肢まひ；片まひ及び片側不全まひ、弛緩性又はけいれん性、及びその他のまひ性症候群；脳血管障害（くも膜下出血、脳内出血、脳実質外動脈の閉塞及び狭窄、血栓症及び塞栓症を含む脳大動脈の閉塞、脳虚血、発作、一過性脳虚血発作、アテローム性動脈硬化、脳血管性認知症、動脈瘤、心臓バイパス手術及び移植による大脳欠損を含む）；偏頭痛（古典的偏頭痛及び群発頭痛のような変異型を含む）；頭痛；筋神経障害（を含む重症筋無力症、急性筋肉けいれん、ミオパチー（筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー及び家族性周期性四肢まひなど）を含む；眼及び視覚伝達経路の障害（網膜障害、及び視覚障害を含む）；頭蓋内外傷／損傷とその転帰；神経及び脊髄の外傷／損傷とその転帰；非薬物の中毒性及び有毒性作用；中枢、末梢及び自律神経系に対する薬剤、薬物及び生理活性物質による偶発的な中毒；薬剤、薬物及び生理活性ビス室による、神経学的及び精神医学的な副作用；括約筋制御及び性機能の障害；通常、乳児期、小児期又は青年期に診断される精神障害（精神発達障害、学習障害、運動技能障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、摂食障害、ＴＩＣ障害、***障害を含む）；せん妄及びその他の認知障害；物質関連障害（アルコール関連障害、ニコチン関連障害、コカイン、オピオイド、***、幻覚剤及びその他の薬物に関連する障害を含む）；統合失調症及びその他の精神障害；気分障害（抑鬱障害及び双極性気分障害を含む）；不安障害（パニック障害、恐怖症、強迫神経症、ストレス障害、全般性不安障害；摂食障害（食欲不振及び食欲亢進など）を含む）；睡眠障害（不眠症、睡眠過剰、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害などの睡眠異常、及び睡眠時随伴症を含む）；薬剤誘発性運動障害（神経遮断薬によるパーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジーを含む）；内分泌及び代謝性疾患（糖尿病、内分泌腺の障害、低血糖を含む）；急性及び慢性痛；吐き気及び嘔吐；過敏性腸症候群；又は癌が含まれる。
具体的には、本発明の化合物又は医薬組成物で治療する及び／又は予防する、グルタミン酸作動性シグナル伝達及び／又は機能の変化に関連する状態、又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化によって影響を受ける可能性のある状態には、認知症及び関連疾患（アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、代謝性、中毒性及び欠乏性疾患による認知症認知症（アルコール依存症、甲状腺機能低下症、及びビタミンＢ１２欠如を含む）、ＡＩＤＳによる認知症、クロイツフェルトヤコブ病及び異形亜急性海綿状脳症を含む）；パーキンソン症候群及び運動障害（パーキンソン病、多系統萎縮症、進行性核上まひ、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性症、舞踏病（ハンチントン病及び片側バリズムを含む）、アテトーシス、異緊張症（痙性斜頸、職業性運動障害、及びジルドラトゥーレット症候群を含む）、遅発性又は薬剤誘発ジスキネジア、振戦及びミオクローヌスを含む）；急性及び慢性痛；不安障害（パニック障害、恐怖症、強迫神経症、ストレス障害、全般性不安障害を含む）；統合失調症及びその他の精神障害；気分障害（抑鬱障害及び双極性気分障害を含む）；内分泌及び代謝性疾患（糖尿病、内分泌腺の障害及び低血糖症を含む）；又は癌が含まれる。
本発明はさらに、代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）に結合する薬剤を同定する方法、言い換えれば、１つ以上の被検薬が受容体に結合かどうかを決定する方法を提供し、この方法には：（ａ）標識した、好ましくは放射性標識又は蛍光標識した本発明の化合物を、この化合物がｍＧｌｕＲ４に結合することができる条件下でｍＧｌｕＲ４と接触させて、標識化合物とｍＧｌｕＲ４を結合させる工程と、（ｂ）被検薬が含まれていない場合に、結合した標識化合物の量に相当するシグナルを検出する工程と、（ｃ）結合した標識化合物と被検薬を接触させる工程と、（ｄ）被検薬が含まれる場合に、結合した該標識化合物の量に相当するシグナルを検出する工程と、及び（ｅ）工程（ｄ）で検出したシグナルと工程（ｂ）で検出したシグナルを比較して、この被検薬がｍＧｌｕＲ４に結合するかどうかを決定する工程が含まれる。当然のことながら、工程（ｂ）で検出したシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出したシグナルに実質的に変化がないことは、この被検薬が受容体に結合しない、又は本発明の化合物と比較して受容体に強くは結合しないことを示す。工程（ｂ）で検出したシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出したシグナルが低い又は高い場合、このことはこの被検薬が受容体に結合することを示し、従って、上述の方法に用いた被検薬の中から、ｍＧｌｕＲ４に結合することができる薬剤を同定することができる。さらに当然のことながら、工程（ｂ）及び（ｄ）を行う前に、結合していない化合物を例えば洗浄工程によって除去することが好ましい。
上述した方法で用いるｍＧｌｕＲ４は、ヒト型(Flor PJ, Lukic S, Ruegg D, Leonhardt T, Knopfel T, Kuhn R. 1995. Neuropharmacology. 34: 149-155. Makoff A, Lelchuk R, Oxer M, Harrington K, Emson P. 1996. Brain Res. Mol. Brain Res. 37:239-248. Wu S, Wright RA, Rockey PK, Burgett SG, Arnold JS, Rosteck PR Jr, Johnson BG, Schoepp DD, Belagaje RM. 1998. Brain Res. Mol. Brain Res. 53:88-97)、例えば、アクセッション番号ＮＰ ０００８３２のタンパク質又はアクセッション番号ＮＰ ０００８３２の前記タンパク質のアミノ酸と少なくとも８０％（好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９９％）同一なタンパク質であってもよく、又は、例えばマウス型若しくはラット型を含む非ヒト型（Tanabe Y, Masu M, Ishii T, Shigemoto R, Nakanishi S. 1992. Neuron. 8:169-179）、又は別の種で発見されたそのホモログ（例えば哺乳類の別の種の）、又はｍＧｌｕＲ４活性を保持している変異型タンパク質である、上述した実体の任意の変異型タンパク質であってもよい。前記変異型タンパク質は好ましくは、前述した実体のアミノ酸の１つ以上（例えば、１−１０又は１−３を含む１−２０のような）を置換、挿入、付加及び／又は欠損させることによって得ることができる。上述した方法に用いるｍＧｌｕＲ４はまた、上述した実体（前記変異型タンパク質を含む）の機能断片、すなわち、上述したそれぞれの実体のｍＧｌｕＲ４活性を維持している断片、言い換えれば、上述したそれぞれの実体と実質的に同じ生物学的活性（すなわち、少なくとも約６０％の活性、好ましくは少なくとも約７０％の活性、より好ましくは少なくとも約８０％活性、より一層好ましくは少なくとも約９０％の活性）をもつ断片であってもよい。当業者は、例えばノックアウト及びレスキュー実験などの当該分野において知られている技術を用いて、ｍＧｌｕＲ４活性が保持されているかどうかを容易に決定することができる立場にいる。さらに、上述した方法で用いるｍＧｌｕＲ４はまた、ｍＧｌｕＲ４活性を保持している、１つ以上の上述した実体のいずれか（アクセッション番号ＮＰ ０００８３２のタンパク質、アクセッション番号ＮＰ ０００８３２の前記タンパク質と少なくとも８０％アミノ酸同一性をもつタンパク質、又はその機能断片を含むがこれらには限定されない）を含んでいる化合物であってもよい。好ましくは、上述した方法で用いるｍＧｌｕＲ４はヒト型である。
以下に一般式（Ｉ）の化合物のより詳細に記載する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して−Ｌ−Ｒ基を表す。
Ｌは結合、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン、又はＣ２−Ｃ１０アルキニレンを表す。前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンはハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つなど）の基によって置換されていてもよい。
さらに、前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンに含まれる１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つなど）、好ましくは１つ又は２つ、より好ましくは１つの−ＣＨ２−単位はそれぞれ、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−から独立して選択される１つの基によって置き換えられていてもよい。これには、置換基−ＮＲ１１−及び−ＣＯ−が任意の順序で組み合わさって、アミド基を形成する選択肢が含まれる。さもなければ、１つ以上の−ＣＨ２−単位が置き換えられる場合には、これら−ＣＨ２−単位が隣接していないことが好ましい。好ましくは、０、１又は２つの−ＣＨ２−単位はそれぞれ、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯ−、又は−Ｓ−から独立して選択される１つの基によって置き換えられる。より好ましくは、−ＣＨ２−単位は１つも置き換えられないか、又は、１つ若しくは２つの−ＣＨ２−単位がそれぞれ、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、又は−Ｓ−から独立して選択される１つの基によって置き換えられる。より一層好ましくは、−ＣＨ２−単位は１つも置き換えられないか、又は、１つ若しくは２つの−ＣＨ２−単位がそれぞれ−Ｏ−に置き換えられる。
より好ましくは、Ｌは、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、又はＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンに含まれる１つ又は２つの−ＣＨ２−単位はそれぞれ、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯ−、又は−Ｓ−から独立して選択される１つの基によって置き換えられてもよい。
より一層好ましくは、Ｌは、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、又はＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、前記アルキレン、前記アルケニレン、又は前記アルキニレンに含まれる１つ又は２つの−ＣＨ２−単位はそれぞれ、−Ｏ−に置き換えられてもよい。
最も好ましくは、Ｌは、結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、前記アルキレンに含まれる１つ又は２つの−ＣＨ２−単位はそれぞれ−Ｏ−に置き換えられてもよい。
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＦ３、又は−ＣＮから選択され、前記置換されていてもよいアリール、前記置換されていてもよいヘテロアリール、前記置換されていてもよいシクロアルキル、又は前記置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環（例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など）を形成してもよい］又は−Ｌ１−Ｒ１３から独立して選択される、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つなど）、好ましくは１つ若しくは２つの置換基によって置換されていてもよい。前記置換基は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい］−ＣＦ３、又はハロゲンより選択され、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい］又はハロゲンから選択される。前記ハロゲンは例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択されてもよい。
好ましくはＲは、水素、置換されていてもよいアリール、５個若しくは６個の環原子を有し、１個、２個、若しくは３個の環原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ、又はＮから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、３個〜１０個の環原子をもち、１つ以上の（例えば、１個、２個、又は３個の）環原子がそれぞれＯ、Ｓ、又はＮから独立して選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、から選択される。前記アリールは例えばフェニルであってもよい。前記ヘテロアリールは例えば、ピリジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、又はフラザニルから選択してもよい。前記ヘテロシクロアルキルは例えば、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オクタヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル又は２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルから選択してもよい。
より好ましくはＲは、水素、置換されていてもよいフェニル、５個若しくは６個の環原子を有し、１個、２個、若しくは３個の環原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ、又はＮから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は３個〜１０個の環原子を有し、１個以上の環原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ、又はＮから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、から選択される。
より一層好ましくはＲは、水素、置換されていてもよいフェニル、５個若しくは６個の環原子を有し、１個、２個、若しくは３個の環原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ、又はＮから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、又は５個〜７個の環原子を有し、１個若しくは２個の環原子がそれぞれＮ又はＯから独立して選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、から選択される。
上記から明らかなように、好ましい−Ｌ−Ｒの組み合わせは、Ｌが結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、又はＣ２−Ｃ６アルキニレンであって、前記アルキレン、前記アルケニレン、又は前記アルキニレンに含まれる１個若しくは２個の−ＣＨ２−単位はそれぞれ−Ｏ−に置き換えられてもよく、好ましくはＬは結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、前記アルキレンに含まれる１個若しくは２個の−ＣＨ２−単位はそれぞれ−Ｏ−に置き換えられてもよく、さらにＲが水素、置換されていてもよいフェニル、５個若しくは６個の環原子を有し、１個、２個、若しくは３個の環原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ、又はＮから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、又は５個〜７個の環原子を有し、１個若しくは２個の環原子がそれぞれＮ又はＯから独立して選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される、組み合わせである。前記置換されていてもよいフェニル、前記５個若しくは６個の環原子をもつ置換されていてもよいヘテロアリール、又は前記５〜７個の環原子をもつ置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい］−ＣＦ３、又はハロゲンから独立して選択される、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい］又はハロゲンから選択される、１つ以上、又はより好ましくは１つ若しくは２つの基によって置換されていてもよい。
上記の好ましい定義に包含される、好ましい−Ｌ−Ｒ基の例は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ４アルキニレン）−フェニル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−モルホリニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−フェニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−イミダゾリル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ピロリジニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ピペリジニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−モルホリニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ピリジニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−オキサゼパニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ピペラジニレン−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ジアゼパニレン−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択され、ここでフェニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、ピペラジニレン、及びジアゼパニレン部分はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい］から独立して選択される、より好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい］から選択される、１つ以上、又は１つ若しくは２つの基によって置換されていてもよい。
さらに、特定の好ましい実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４はいずれもすべて水素、又はＲ１〜Ｒ４のうちの１つは上記で定義した水素以外の−Ｌ−Ｒ基、かつ、Ｒ１〜Ｒ４のうちのもう１つが水素である。この後者の好ましい態様では、水素以外の−Ｌ−Ｒ基は、具体的にはＲ２及びＲ３のうちの１つ、より好ましくはＲ２である。
従って好ましい一態様では、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ水素、Ｒ２及びＲ３のうちの一方（好ましくはＲ３）は水素、かつ、Ｒ２及びＲ３のもう一方（好ましくはＲ２）は、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）；−（Ｃ２−Ｃ４アルキニレン）−フェニル；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）；−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−モルホリニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−フェニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−イミダゾリル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ピロリジニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ピペリジニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−モルホリニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ピリジニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−オキサゼパニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ピペラジニレン−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ジアゼパニレン−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され；ここでフェニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、ピペラジニレン、及びジアゼパニレン部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい］から独立して選択される、より好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい］から選択される、１つ以上、より好ましくは１つ若しくは２つの基によって置換されていてもよい。この態様の一側面では、Ｒ２及びＲ３のうちの一方（好ましくはＲ３）は水素であり、かつ、Ｒ２及びＲ３のもう一方（好ましくはＲ２）は水素ではない。
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は−ＣＦ３から選択され、前記置換されていてもよいアルキル、前記置換されていてもよいアリール、前記置換されていてもよいヘテロアリール、前記置換されていてもよいシクロアルキル、又は前記置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ν（Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環（例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など）を形成してもよい］から独立して選択される、１つ以上、より好ましくは１つ若しくは２つ、より好ましくは１つの基によって置換されていてもよい。上述した基が置換されていないものが好ましい。好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン、又はＣ２−Ｃ１０アルキニレンから選択され、前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンに含まれる１つ若しくは２つの−ＣＨ２−単位はそれぞれ、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から独立して選択される１つの基によって置き換えられてもよい。これには、置換基−ＮＨ−又は置換基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−が任意の順序で置換基−ＣＯ−と組み合わさって、アミド基を形成する選択肢が含まれる。さもなければ、１つ以上の−ＣＨ２−単位が置き換えられている場合には、これら−ＣＨ２−単位が隣接していないことが好ましい。
好ましくは、Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、又はＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンに含まれる１つ若しくは２つの−ＣＨ２−単位はそれぞれ、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、又は−Ｓ−から独立して選択される１つの基によって置き換えられてもよい。
より好ましくは、Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、又はＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンに含まれる１つ若しくは２つの−ＣＨ２−単位はそれぞれ、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−から独立して選択される１つの基によって置き換えられてもよい。
より一層好ましくは、Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、又はＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンに含まれる１つ若しくは２つの−ＣＨ２−単位はそれぞれ、−Ｏ−に置き換えられていてもよい。
最も好ましくは、Ｌ１は結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、前記アルキレンに含まれる１つ若しくは２つの−ＣＨ２−単位はそれぞれ、−Ｏ−に置き換えられていてもよい。
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、又は−ＣＮから選択され、前記置換されていてもよいフェニル、前記置換されていてもよいヘテロアリール、前記置換されていてもよいシクロアルキル、又は前記置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環（例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など）を形成してもよい］から独立して選択される、１つ以上、より好ましくは１つ若しくは２つ、より好ましくは１つの基によって置換されていてもよい。
好ましくはＲ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、又は−ＣＮから選択される。
より好ましくはＲ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル、５個若しくは６個の環原子を有し、１個、２個、若しくは３個の環原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ、又はＮから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、３〜７個の環原子をもつシクロアルキル、３〜１０個の環原子をもち、１つ以上の（例えば、１個、２個、又は３個の）環原子がそれぞれＯ、Ｓ、又はＮから独立して選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、又は−ＣＮから選択される。
より一層好ましくは、Ｒ１３は水素、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいフェニル、５個若しくは６個の環原子を有し、１個、２個、若しくは３個の環原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ、又はＮから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、又は３〜１０個の環原子をもち、１つ以上の（例えば、１個、２個、又は３個の）環原子がそれぞれＯ、Ｓ、又はＮから独立して選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、から選択される。
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環（例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など）を形成してもよい］、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環（例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など）を形成してもよい］から選択される。前記ハロゲンを例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択してもよい。好ましくはＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される。より好ましくはＲ５は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。より一層好ましくは、Ｒ５は水素である。
Ａは、飽和環であっても不飽和環であってもよい、すなわち、Ｘ１〜Ｘ９によって形成される環の一方又は両方に二重結合が存在していてもよい、式（ＩＩ）に対応する二環式部分である。
Figure 2013509384
これには、Ｘ１〜Ｘ９によって形成される環の一方又は両方が芳香族であるという選択肢も含まれる。
ｎは０又は１である。
Ｘ１〜Ｘ６はそれぞれ独立してＮ、Ｎ（Ｒｘ１）、Ｃ（Ｒｘ２）、Ｃ（Ｒｘ２）（Ｒｘ３）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（０）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ（Ｏ）から選択される。好ましくは、Ｘ１〜Ｘ６はそれぞれ独立してＮ、Ｎ（Ｒｘ１）、Ｃ（Ｒｘ２）；Ｃ（Ｒｘ２）（Ｒｘ３）、Ｓ又はＯから選択される。
Ｘ７はＮ又はＮ（Ｒｘ１）である。
さらに、窒素原子を含むＸ１〜Ｘ７基のいずれかが、Ｎ−オキシド基を形成することができるという選択肢が含まれる。
Ｘ８及びＸ９はそれぞれ独立してＮ、Ｃ、又はＣ（Ｒｘ２）から選択される。
Ｒｘ１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−フェニルから選択される。好ましくは、Ｒｘ１はそれぞれ独立して水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
Ｒｘ２及びＲｘ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）若しくは前記−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環（例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など）を形成してもよい］から選択される。好ましくは、Ｒｘ２及びＲｘ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい］から選択される。より好ましくは、Ｒｘ２及びＲｘ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される。
当然のことながら、式（ＩＩ）に対応する二環式部分は、式（ＩＩ）で示されている省略記号部分、すなわち
Figure 2013509384
の結合によって、一般式（Ｉ）の化合物に結合している。さらに当然のことながら、基Ｘ１〜Ｘ９に生じる、１つ若しくは２つの置換基Ｒｘ１、Ｒｘ２及びＲｘ３の有無は、式（ＩＩ）の二環系中に生じる二重結合の有無及び位置に依存する。
好ましい実施形態では、Ｘ１〜Ｘ６、Ｘ８及びＸ９のうちの１つ若しくは２つの基はそれぞれ独立して、Ｘ１〜Ｘ６はＮ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２（好ましくは、Ｎ、Ｎ（Ｒｘ１）、Ｓ又はＯから選択される）から、Ｘ８及びＸ９はＮから、それぞれ選択され、かつ、Ｘ１〜Ｘ６、Ｘ８及びＸ９の残りの基はそれぞれ独立して、Ｘ１〜Ｘ６はＣ（Ｒｘ２）又はＣ（Ｒｘ２）（Ｒｘ３）から、Ｘ８及びＸ９はＣ又はＣ（Ｒｘ２）からそれぞれ選択される。従って、一態様では、１つ若しくは２つのＸ１〜Ｘ６基はそれぞれ独立してＮ、Ｎ（Ｒｘ１）、Ｏ、又はＳから選択され、Ｘ１〜Ｘ６基の残りはそれぞれ独立してＣ（Ｒｘ２）又はＣ（Ｒｘ２）（Ｒｘ３）から選択され、かつ、Ｘ８及びＸ９はそれぞれ独立してＣ又はＣ（Ｒｘ２）から選択される。あるいは別の態様では、Ｘ１〜Ｘ６の１つ以下の基はＮ、Ｎ（Ｒｘ１）、Ｏ、又はＳから選択され、Ｘ１〜Ｘ６の残りの基はそれぞれ独立してＣ（Ｒｘ２）又はＣ（Ｒｘ２）（Ｒｘ３）から選択され、Ｘ８及びＸ９の一方がＮであり、Ｘ８及びＸ９の他方がＣ又はＣ（Ｒｘ２）である。
さらに好ましい実施形態では、Ｘ１〜Ｘ６、Ｘ８及びＸ９のうちの１つ若しくは２つの基はそれぞれ独立して、Ｘ１〜Ｘ６はＮ、Ｎ（Ｒｘ１）又はＳから、Ｘ８及びＸ９はＮからそれぞれ選択され、かつ、Ｘ１〜Ｘ６、Ｘ８及びＸ９の残りの基はそれぞれ独立して、Ｘ１〜Ｘ６はＣ（Ｒｘ２）又はＣ（Ｒｘ２）（Ｒｘ３）から、Ｘ８及びＸ９はＣ又はＣ（Ｒｘ２）から、それぞれ選択される。従って、一態様では、１つ若しくは２つのＸ１〜Ｘ６基はそれぞれ独立してＮ、Ｎ（Ｒｘ１）又はＳから選択され、Ｘ１〜Ｘ６の残りの基はそれぞれ独立してＣ（Ｒｘ２）又はＣ（Ｒｘ２）（Ｒｘ３）から選択され、かつ、Ｘ８及びＸ９はそれぞれ独立してＣ又はＣ（Ｒｘ２）から選択される。あるいは、別の態様では、Ｘ１〜Ｘ６の１つ以下の基はＮ、Ｎ（Ｒｘ１）又はＳから選択され、Ｘ１〜Ｘ６の残りの基はそれぞれ独立してＣ（Ｒｘ２）又はＣ（Ｒｘ２）（Ｒｘ３）から選択され、Ｘ８及びＸ９の一方がＮであり、そしてＸ８及びＸ９の他方がＣ又はＣ（Ｒｘ２）である。
Ａが、二環式部分の第一の環（すなわち、一般式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合している環）が芳香族である、本明細書で上述し、かつ、定義した式（ＩＩ）に対応する二環式部分であることが好ましい。さらにＡが、二環式部分の２つの環が芳香環を形成している、本明細書で上述し、かつ、定義した式（ＩＩ）に対応する二環式部分であることがより好ましい。
Ａが以下の基であることが特に好ましい。
Figure 2013509384
式中、それぞれの基の環炭素原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］から独立して選択される、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される、１つ以上の基によって置換されていてもよい。さらに、ＲＸ１（もしあれば）はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から、好ましくは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。ＲＸ４（もしあれば）はそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は２つのＲＸ４基（もしあれば）はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつ、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環（例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など）を形成する。上述した置換されていてもよい基が置換されていないこと、及びＲｘ１（もしあれば）が水素であることが好ましい。
より好ましくは、Ａは以下の基のうちの１つである。
Figure 2013509384
式中、それぞれの基の環炭素原子はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］から独立して選択される、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される、１つ以上の基によって置換されていてもよい。上述した置換されていてもよい基が置換されていないことが好ましい。
より一層好ましくは、Ａは以下の基のうちの１つである。
Figure 2013509384
式中、それぞれの基の環炭素原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］、から独立して選択される、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される、１つ以上の基によって置換されていてもよい。上述した置換されていてもよい基が置換されていないことが好ましい。
一般式（Ｉ）の化合物が、以下の化合物、並びにその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、及びプロドラッグから選択されることが特に好ましい。
２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−フルオロ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６，８−ジフルオロ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
８−クロロ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
４−フルオロ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン−（Ｚ）−オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−６−トリフルオロメトキシ−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−６−トリフルオロメチル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（７−フルオロ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（７−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（６．７−ジメトキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（６−メチル−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（７−クロロ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（５−ブロモ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（５−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（５−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−フェニルエチニル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−（（Ｅ）−スチリル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−フェネチル−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−（ピリジン−２−イル−エチニル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−（ピリジン−２−イル−エチニル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−（ピリジン−４−イル）エチニル−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−（４−ジメチルアミノフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−（３−メトキシフェニル）エチニル−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−（３−アミノフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−（３−ヒドロキシフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−（４−メトキシフェニル）エチニル−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−（２−クロロフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−シクロプロピル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−６−（ピロリジン−１−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−６−（ビニル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−エチル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−シアノ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−ジメチルアミノ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−６−（モルホリン−４−イル−メチル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−ヒドロキシ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−６−メトキシ−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−フェニル−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−（４−ビフェニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルエチニル｝−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−｛３−メチルアミノフェニルエチニル｝−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルエチニル］−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロパ−１−イニル］−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−ブタ−３−エン−１−イニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−メトキシ−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−（２−メトキシ−エトキシ）−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−シアノ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−［２，６］ナフチジリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−［１，６］ナフチジリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（５，７−ジメチル−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（６−ブロモ−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−メトキシエトキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−イソキノリン−３−イル−３−メチル−クロメン−４−オン＝オキシム、
３−｛４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−４Ｈ−クロメン−２−イル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（１−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（３−メトキシ−プロピル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（３−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（３−モルホリン−４−イル（−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−｛２−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−エトキシ｝−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（（Ｚ）−３−モルホリン−４−イル−プロペニル））−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−キナゾリン−２−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
４−（ヒドロキシイミノ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
６−（２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−［３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルエチニル］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−アミノ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（８ａＨ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（３−ピリジン−４−イル−プロポキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（３−ピリジン−３−イル−プロポキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−クロメン−４−オン=オキシム、
６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
５−メトキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−６−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−｛（２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−フェネチルオキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（ピリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛４−ヒドロキシイミノ−２−ピロロ［１２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ｝−アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛４−ヒドロキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−｛４−ヒドロキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ｝−アセトアミド、
２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−クロメン−４−オン＝オキシム、
２−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−クロメン−４−オン＝オキシム、
７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（３−ピリジン−４−イル−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−フェノキシ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（３−フェノキシ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン４−オン＝オキシム、
６−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム。
本発明の化合物は、以下の模式図に示すように、１）クロモン環の２番目の位置に（すなわち式（Ｉ）の基Ａとして）二環式環が存在する、及び、２）この二環式環の第一の環のクロモン部分に結合している炭素に隣接した位置であって、縮合している前記二環の両方の環の一部分を形成している２つの環原子のいずれにも隣接していない位置に窒素原子をもつ、という２つの特定の性質によってｍＧｌｕＲ４活性を生じることを特徴とする。当然のことながらこれは模式図であり、二環系中の窒素原子は、環状構造中の二重結合を介して結合すること、又は上記で定義した置換基をもつことができる。
Figure 2013509384
このことは例えば、以下の模式図によって図示する化合物の活性を比較することによって示すことができる。
Figure 2013509384
実施例１は、ＥＣ５０が１μＭよりも低い、ｍＧｌｕＲ４の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）である。１００μＭまではｍＧｌｕＲ４に対するＰＡＭ活性をもたない実施例７４（参考）は、実施例１の薬理的等価構造体(isoster)であるが、必要とされる位置に窒素原子をもっていない。１００μＭまではｍＧｌｕＲ４に対するＰＡＭ活性をもたない実施例７９（参考）は、例１の異性体で、クロモン部分に結合している炭素に隣接している別の部分に窒素原子をもっている。これら３つの分子の活性の比較から、ｍＧｌｕＲ４ＰＡＭ活性には、式（ＩＩ）のＸ７の位置に窒素原子が必要であることが分かる。
同様に、実施例６３は、ＥＣ５０が１μＭよりも低いｍＧｌｕＲ４のＰＡＭである。１００μＭまではｍＧｌｕＲ４に対するＰＡＭ活性をもたない実施例８０（参考）は、単環のヘテロアリールをもつ実施例６３の類似体である。これら２つの分子の活性の比較から、ｍＧｌｕＲ４に対するＰＡＭ活性には、式（Ｉ）のＡ部分には二環式環が必要であることが分かる。
実施例１、６３、７４（参考）、実施例７９（参考）及び実施例８０（参考）の合成及び評価の実験の詳細は、本出願の実施例部分に記載されている。
構造異性体及び予想される立体異性体を含む本発明の化合物のすべての異性体は、混合物であっても、又は純粋な物質若しくは実質的に純粋な物質であっても、本発明の一部分であると見なされる。具体的には、本発明の化合物及び組成物は、Ｅ−及びＺ−配置の式（Ｉ）に示したオキシム基（＝Ｎ（ＯＨ））を含んでいてもよく、本発明は、Ｅ−配置のみを示している、Ｚ−配置のみを示している、並びにＥ−及びＺ−配置の混合物である、化合物及び組成物を含む。
立体異性体としては、ラセミ体及び単離された光学異性体が包含される。ラセミ体は、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離若しくは結晶化、又はキラルカラムクロマトグラフィーを用いた分離などの物理的な方法により、分離することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性なカウンターパートを用いた塩の形成とその結晶化のような、標準的な方法によりラセミ体から得ることができる。
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、炭素と炭素の二重結合又は三重結合をいずれも含まない、直鎖状の又は分岐した、飽和炭化水素残基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」は、炭素と炭素の二重結合を少なくとも１つ含む、直鎖状の又は分岐した、不飽和炭化水素残基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」は、炭素と炭素の三重結合を少なくとも１つ含む、直鎖状の又は分岐した、不飽和炭化水素残基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルキレン」は、炭素と炭素の二重結合又は三重結合をいずれも含まない、直鎖状の又は分岐した、アルカンジイル基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルケニレン」は、炭素と炭素の二重結合を少なくとも１つ含む、直鎖状の又は分岐した、アルケンジイル基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルキニレン」は、炭素と炭素の三重結合を少なくとも１つ含む、直鎖状の又は分岐した、アルキンジイル基を表す。
本明細書で使用する場合、「アリール」は、少なくとも１つの芳香環をもつ、架橋環又は縮合環系を含む、６−１０員環の芳香族炭化水素環を表す。「アリール」は例えば、フェニル又はナフチルを指してもよい。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つなど）の環ヘテロ原子［１つ以上の前記Ｓ環原子（もしあれば）及び／又は１つ以上の前記Ｎ環原子（もしあれば）は酸化されていてもよい］を含む少なくとも１つの芳香環をもつ架橋環又は縮合環系を含む、５−１４員環の芳香環を表す。本明細書の上記で定義した「ヘテロアリール」は好ましくは、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つなど）の環ヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香環をもつ架橋環又は縮合環系を含む、５−１４員環の芳香環を表す。「ヘテロアリール」は例えば、チエニル（チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（フラニル）、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル（２Ｈ−ピロリルを含むがこれには限定されない）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（ピリジニル；２−ピリジル、３−ピリジル、及び４−ピリジルを含むがこれには限定されない）、ピラニジル、ピリミジニル、ピリダゾニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル（３Ｈ−インドリルを含むがこれには限定されない）、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル（［１，１０］フェナントロリニル、［１，７］フェナントロリニル、及び［４，７］フェナントロリニルを含むがこれらには限定されない）、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルを含むがこれには限定されない）、１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル、又はベンゾイミダゾリルを指してもよい。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、架橋環又は縮合環系を含む、３−１０員環の飽和炭化水素環を表す。「シクロアルキル」は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを指してもよい。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つなど）の環ヘテロ原子［１つ以上の前記Ｓ環原子（もしあれば）及び／又は１つ以上の前記Ｎ環原子（もしあれば）は酸化されていてもよい］をもつ架橋環、スピロ環、又は縮合環系を含む、３−１０員環の飽和環を表す。本明細書の上記で定義した「ヘテロシクロアルキル」は好ましくは、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つなど）の環ヘテロ原子をもつ架橋環又は縮合環系を含む、３−１０員環の飽和環を表す。「ヘテロシクロアルキル」は例えば、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラゾリジニリル、テトラヒドロチエニル、オクタヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル又は２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルを指してもよい。
本明細書で使用する場合「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを、具体的にはフルオロ、クロロ、又はブロモを表す。
本明細書中では、様々な基を「置換されていてもよい」と記載した。通常、これらの基は１つ以上、例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基を有していてもよい。特段の指定が無い限り特定の文脈においては、これらの基は好ましくは、３つ以上の置換基をもたない。
一般式（Ｉ）の化合物のすべての薬学上許容可能な塩が、本発明の範囲に包含される。一般式（Ｉ）の化合物のすべての薬学上許容可能な塩は、例えば、アミノ基のようなプロトン化に反応する孤立電子対をもつ原子を、無機酸若しくは有機酸とともにプロトン化することにより、又は、当該分野において周知のように、生理学的に許容可能な陽イオンをもつカルボン酸の塩として、形成してもよい。塩付加塩の例としては、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩又はエチレンジアミン塩のような脂肪族アミン塩；Ν、Ν−ジベンジルエチレンジアミン塩、ベネタミン塩のようなアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩又はイソキノリン塩のようなヘテロシクリル芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩又はテトラブチルアンモニウム塩のような第四級アンモニウム塩；及びアルギニン塩又はリシン塩のような塩基性のアミノ酸塩が挙げられる。酸付加塩の例としては例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、又はリン酸二水素塩など）、炭酸塩、炭酸水素塩又は過塩素酸塩のような鉱酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩又はアスコルビン酸塩のような有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−フェニルスルホン酸塩、又はカンファースルホン酸塩のようなスルホン酸塩；及びアスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩のような酸性のアミノ酸塩が挙げられる。
さらに、固形、かつ、任意の溶媒和物形態の一般式（Ｉ）の化合物が本発明の範囲に包含される。固形、かつ、任意の溶媒和物形態の一般式（Ｉ）の化合物には例えば、水との溶媒和物（例えば水和物）、又は有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール若しくはアセトニトリルなど）との溶媒和物、すなわちそれぞれ、メタノラート、エタノラート又はアセトニトリル和物；又は任意の多形体が含まれる。
本発明に使用することができる化合物、具体的には一般式（Ｉ）の化合物の、薬学上許容可能なプロドラッグは、化学的に又は代謝によって開裂させることができる基をもつ誘導体であり、加溶媒分解又は生理学的な条件下で、インビボで薬剤学的に活性な本発明で使用する化合物になる。本発明で使用することができる化合物のプロドラッグは、アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシル基のような官能基を用いて、標準的な方法で形成してもよい。誘導体形体のプロドラッグはしばしば、高い溶解性、組織適合性、又は哺乳動物の器官での徐放性などの利点をもつ（Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照のこと）。例えば、親酸化合物と好適なアルコールとの反応によって調製したエステル、又は親酸化合物と好適なアミンとの反応によって調製したアミドのような、酸誘導体を含むプロドラッグは当業者に周知である。本発明に用いる化合物、具体的にはカルボキシル基をもつ一般式（Ｉ）の化合物の場合のプロドラッグの例は、カルボキシル基を好適なアルコールと反応させることによって調製したエステル誘導体、又はカルボキシル基を好適なアミンと反応させることによって調製したアミド誘導体である。プロドラッグとして特に好ましいエステル誘導体は、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル又はΝ、Ν−ジエチルグリコールアミドエステルである。本発明に用いる化合物がヒドロキシ基をもつ場合、プロドラッグの例としては、ヒドロキシル基と好適なハロゲン化アシル、又は好適な酸無水物を反応させることによって調製したアシルオキシ誘導体が挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシ誘導体は、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ７、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３又は−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。本発明に用いる化合物がアミノ基をもつ場合のプロドラッグの例としては、アミノ基と好適な酸ハロゲン化物又は好適な混合酸無水物を反応させることによって調製したアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいアミド誘導体は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３である。従って、一般式（Ｉ）の化合物のオキシム−ＯＨ基は例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ７、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３又は−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２のような、Ｏ−アシル−オキシム（又はアシルオキシ誘導体）の形態であってもよい。一般式（Ｉ）の化合物のオキシム−ＯＨ基はまた、例えば、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ３Ｈ７又は−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）のようなＯ−アルキル−オキシムの形態であってもよい。一般式（Ｉ）の化合物のオキシム−ＯＨ基はまた、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−［Ｏ−（ＣＨ３）２］、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ−［Ｏ−（Ｃ２−Ｃ５）２］、−Ｏ−Ρ（＝Ο）−［Ο−（Ｃ３−Ｃ７）２］若しくは−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−［Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）２］のようなＯ−ジアルキルホスフィニルオキシの形態、又はＯ−リン酸、すなわち−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−（ＯＨ）２の形態、又は−Ｏ−硫酸、すなわち−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨの形態であってもよい。
本明細書に記載した化合物、具体的には一般式（Ｉ）の化合物を、化合物それ自体を投与しても、又は薬剤として処方してもよい。本明細書の上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を活性成分として１つ以上含む医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。医薬組成物は任意に、担体、希釈剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、色素、安定剤、保存剤、又は酸化防止剤のような、１つ以上の薬学上許容可能な賦形剤を含んでいてもよい。
医薬組成物を、当業者に知られている技術、出版されている「Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition」に記載されている技術などによって処方することができる。医薬組成物を、経口、又は、筋内、静脈内、皮下、皮内、動脈内、直腸、鼻腔内、局所、エアロゾル又は経膣のような非経口投与用の剤形として処方することができる。経口投与用の剤形には、被覆した及び被覆していない錠剤、軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、喉あめ、トローチ、溶液、乳濁液、懸濁液、シロップ、エリキシール、再構成用の粉末及び顆粒、分散用の粉末及び顆粒、薬用ガム、チュアブル錠、並びに発泡剤が含まれる。非経口投与用の剤形には、溶液、乳濁液、懸濁液、分散剤、並びに再構成用の粉末及び顆粒が含まれる。非経口投与用の剤形は乳濁液であることが好ましい。直腸及び経膣投与用の剤形としては座剤が挙げられる。鼻腔投与用の剤形を、吸入及び吹送、例えば定量吸入器を介して投与することができる。局所投与用の剤形としては、クリーム、ゲル、軟膏、外用の軟膏、パッチ、及び経皮的送達系が挙げられる。
本発明の化合物、具体的には一般式（Ｉ）の化合物、又は、一般式（Ｉ）の化合物を１つ以上含む上述した医薬組成物を、全身に／末梢に関わらず、又は作用することが望まれる部位に、任意の好適な経路によって対象に投与してもよい。これらの投与経路には１つ以上の、経口（例えば錠剤、カプセル又は経口摂取可能な溶液として）、局所（例えば、経皮、鼻腔内、点眼、口腔、及び舌下）、非経口（例えば注入技術又は点滴技術を用いて。例えば皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心腔内、鞘内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、又は胸骨内への注入など、例えば、例えば、皮下に又は筋内への、例えばリザーバーの移植などを含む）、経肺（例えば口又は鼻を介し、エアロゾルなどを用いた、例えば吸入又は吹送治療による）、胃腸、子宮内、眼球内、皮下、眼科的（硝子体内又は前房内を含む）、直腸、及び経膣経路が含まれるがこれらに限定されるものではない。
前記化合物又は医薬組成物を非経口で投与する場合、そのような投与の例としては、化合物又は医薬組成物を１つ以上の、静脈内、動脈内、腹膜内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内又は皮下経路を用いて、及び／又は点滴技術を用いた投与が挙げられる。非経口投与用には化合物を、血液と等張な溶液を作成するためのその他の物質、例えば十分な塩又はグルコースを含んでいてもよい無菌的な水溶液の形態で用いることが最も好ましい。必要に応じて、水溶液を適切に緩衝化（好ましくはｐＨ３−９に）すべきである。無菌条件下での好適な非経口製剤の調製は当業者に周知の標準的な医薬技術により、容易に行われる。
前記化合物又は医薬組成物を、錠剤、カプセル、丸薬、エリキシール、溶液又は懸濁液の形態で経口投与することができる。これらの剤形は、即放型、放出遅延型、放出調節型、徐放型、パルス放出型又は制御放出型で使用するための香味料又は着色剤を含んでいてもよい。
錠剤は、微結晶セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びグリシンのような賦形剤、でんぷん（好ましくはトウモロコシ、馬鈴薯又はタピオカでんぷん）、でんぷんグリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及び特定のシリカ複合体のような崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン及びアカシアゴムのような造粒結合剤を含んでいてもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクのような滑沢剤を加えてもよい。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル中の増量剤として用いてもよい。この場合の好ましい賦形剤としては、乳糖、でんぷん、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液及び／又はエリキシール用には薬剤を、様々な甘味料又は香味剤、着色剤又は色素を、乳化剤及び／又は沈殿防止剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、及びその併用のような希釈剤と共に組み合わせてもよい。
あるいは、前記化合物又は医薬組成物を座剤若しくはペッサリーの形態で、又は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、若しくは粉末の形態で局所投与することができる。本発明の化合物はまた、例えば皮膚パッチを使用することにより、皮膚に又は経皮的に投与することもできる。
前記化合物又は医薬組成物はまた、経肺経路、直腸経路、又は点眼経路によって投与してもよい。眼科使用では、それらを等張性で、ｐＨを調製した、無菌的な性食塩水を用いた微粒子化した懸濁液として、又は好ましくは、等張性で、ｐＨを調製した、無菌的な食塩水を用いた溶液として投与することができる。塩化ベンザルコニウムのような保存剤を組み合わせてもよい。あるいはそれらを、ワセリンのような軟膏として処方することができる。
皮膚への局所使用には、前記化合物又は医薬組成物を、活性化合物を例えば、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ろう及び水の１つ以上を混合したものに懸濁した又は溶解した好適な軟膏として処方することができる。あるいはそれらを、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の１つ以上を混合したものに懸濁した又は溶解した好適なローション又はクリームとして処方することができる。
通常、個々の対象にとって最も適した実際の用量は医師が決定する。任意の特定の個別対象に対する、特定の用量レベル及び投与頻度は、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用する期間、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与経路及び投与時間、排出率、併用薬、特定の状態の重篤度、及び個々の対象が受けている治療を含む様々な要因により、多様になるだろう。
一般式（Ｉ）の化合物の、推奨されるが非限定的なヒト（体重約７０ｋｇ）への投与量は、活性成分が単位用量当たり、０．０５−２０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ−１０００ｍｇになるだろう。単位用量を、例えば１日に１−４回投与してもよい。用量は投与経路により異なる。当然のことながら、患者／対象の年齢及び体重、並びに治療する状態の重篤度によって、用量を様々に変化させる必要が生じる場合がある。正確な用量及び投与経路は、最終的には医師又は獣医師の裁量による。
対象又は患者、すなわちそのような治療又は予防を必要とする対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類（例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えばマウス）、イヌ科（例えばイヌ）、猫科（例えばネコ）、ウマ科（例えばウマ）、霊長類、類人猿（例えばサル又は類人猿）、サル（例えばマーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってもよい。用語「真核生物」、「動物」、「哺乳動物」などの意味は当該分野において周知であり、かつ、例えば、Wehner und Gehring （1995; Thieme Verlag）から推測することができる。本発明の文脈では特に、経済学的に、農業上、又は科学的に重要な、治療を受ける動物を想定している。科学的に重要な生物には、マウス、ラット、ウサギ、キイロショウジョウバエ（Drosophila melagonaster）のようなショウジョウバエ、及びシノラブディス・エレガンス（Caenorhabditis elegans）のような線虫が含まれるが、これらに限定されるものではない。農業上重要な動物の非限定的な例としては、ヒツジ、ウシ及びブタがあり、例えば、ネコ及びイヌは経済学的に重要な動物と見なしてもよい。好ましくは、対象／患者が動物であり、より好ましくは、対象／患者はヒトである。
本明細書で使用する用語「障害又は疾患の治療」は、当該分野において周知である。「障害又は疾患の治療」は、対象／患者が、障害若しくは疾患をもつと予想される、又は障害若しくは疾患であると診断される場合を包含する。障害又は疾患に罹患していると予想される対象／患者は通常、当業者が容易に特定の病理学的状態だと見なす（すなわち、障害又は疾患だと診断する）ことができる、特定の臨床学的及び／又は病理学的症状を示す。
「障害又は疾患の治療」は例えば、障害又は疾患の進行を停止する（例えば症状が悪化しない）又は障害又は疾患の進行を遅おくらせる（進行の停止が一過性の性質のみをもつ場合）ことができる。「障害又は疾患の治療」はまた、その障害又は疾患に罹患している対象／患者を部分的に寛解（例えば症状の改善）又は完全に寛解（例えば症状の消失）することができる。障害又は疾患の「改善」は例えば、障害又は疾患の進行の停止、又は障害又は疾患の進行の遅延を生じる場合がある。そのような部分又は完全寛解の後に、障害又は疾患が再発する場合もある。当然のことながら、対象／患者は治療に対して様々な反応を示す（例えば本明細書の上記に記載した、反応例のような）。
障害又は疾患の治療はとりわけ、根治治療（好ましくは障害又は疾患の完全寛解及び最終的な治癒を生じる）及び緩和治療（症状の軽減を含む）を含んでいてもよい。
本明細書で使用する用語「障害又は疾患の予防」もまた、当該分野において周知である。例えば、本明細書で定義される、障害又は疾患に罹患しやすい傾向にある対象／患者には、特に、障害又は疾患の予防が有効である。前記対象／患者は、障害又は疾患に対する感受性又は、遺伝性素因を含むがこれには限定されない、素因を有する場合がある。そのような素因は、例えば、遺伝子マーカー又は表現型の指標を用いた、標準的なアッセイによって決定することができる。当然のことながら、本発明により予防する障害又は疾患は、前記対象／患者において、診断されていない、又は診断することができない（例えば、前記対象／患者が臨床的又は病理学的症状を全く示していない）障害又は疾患である。従って、用語「予防」は、診断される若しくは決定される何らかの臨床的及び／又は病理学的症状が現れる前の、又は医師によって診断される若しくは決定される前の、本発明の化合物の使用を含む。本明細書では、用語「予防」と「防御」は同義で用いられる。
本明細書で上述した、代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）に結合する薬剤の同定方法では、被検薬を例えば、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＮＡ、オリゴヌクレオチド、アプタマー（Gold, Ann. Rev. Biochem. 64 (1995), 763-797)）、アプタザイム、ＲＮＡザイム、リボザイム（例えば、欧州特許第Ｂ１−０２９１５３３号、欧州特許出願公開第Ａ１−０３２１２０１号、欧州特許第Ｂ１−０３６０２５７号を参照のこと）、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ｓｈＲＮＡ、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、核タンパク質、抗体（Harlow and Lane 「Antibodies, A Laboratory Manual」、 CSH Press, Cold Spring Harbor, 1988）、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、免疫グロブリン、アフィボディ（Hansson, Immunotechnology 4 (1999), 237-252; Henning, Hum Gene Ther. 13 (2000), 1427- 1439）、免疫反応性断片、免疫反応性誘導体、抗原、エピトープ、ハプテン、細胞表面分子、補因子、リガンド、有機小分子、レクチン又はその誘導体、レクチン断片、トリネクチン（Phylos Inc., Lexington, Massachusetts, USA; Xu, Chem. Biol. 9 (2002), 933）、アンチカリン（欧州特許第Ｂ１−１０１７８１４号）、ホルモン、ペプチド及びタンパク質ホルモン、非ペプチドホルモン、ステロイド、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、神経伝達物質、毒素、酵素、多糖類、炭水化物、脂質、リポ多糖類、ビタミン、クラウンエーテル、シクロデキストリン、クリプタンド、カリックスアレーン、アルデヒド、チオール、アミン、薬剤、乱用薬物、治療薬、薬、医薬品、基質、断片、部分、要素又は微生物産物、上記の物質いずれかの代謝産物又は抗体などから選択してもよい。
実験方法
方法Ａ
２−ヘテロシクリルで置換した、本発明のクロモンは、出発材料であるフェノール及びヘテロアリールエステル（又はヘテロシクロアルキルエステル）のみを変えることにより、例１Ａに図示した、一般的な合成経路を用いて調製することができる（J. Med. Chem, 1999, 42 (11), 1881-1893）。
Figure 2013509384
具体的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が本明細書で記述し、かつ、定義したものである、式Ｉの置換した２’−ヒドロキシフェニルケトンを、Ｒがメチル又はエチルであり、かつ、Ａが本明細書で記述し、かつ、定義したものである式ＩＩの適切なヘテロアリールエステル又はヘテロシクロアルキルエステルと、ピリジンのような溶媒中、強塩基、好ましくは水素化ナトリウム存在下で反応させ、対応するジケトンＩＩＩを得る。ジケトンＩＩＩを強酸条件下、特に酢酸（ＡｃＯＨ）に溶解した硫酸（Ｈ２ＳＯ４）を用いて所望のクロモンＩＶを得る。
方法Ｂ
２−ヘテロシクリルで置換したクロモンＩＶはまた、フラボン誘導体を合成する方法として当該分野で周知の、典型的な３段階の方法により調製することができる（例えばJ. Med. Chem. 2004, 47, 6466-6475 ; J. Org. Chem. 1993, 68, 7903-7905；米国特許第０４０６５４６７号）。置換した２’−ヒドロキシアセトフェノンＩを、Ｒが水素であり、かつ、Ａが本明細書で記述し、定義したものである式ＩＩのヘテロアリールカルボン酸又はヘテロシクロアルキルカルボン酸（好ましくは酸塩化物として活性化させる）とピリジン中で反応させ、式Ｖの対応するエステルを得る。このエステルをピリジンのような好適な溶媒中で、強塩基、好ましくは水酸化カリウムで処理して混合クライゼン転位を行い、式ＩＩＩの対応するジケトンを得る。その後、ジケトンＩＩＩを強酸条件下、特に酢酸に溶解した硫酸中で処理し、式ＩＶの所望のクロモンを得る。
Figure 2013509384
方法Ｃ
式ＶＩの、本発明のクロモンオキシム、具体的には一般式（Ｉ）の化合物は、実施例７３に示した以下の方法によって調製してもよい。本明細書で上述した方法Ａ又は方法Ｂにより調製することができる、式ＩＶのクロモン誘導体を、ピリジン又はメタノール中、マイクロ波照射下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、式ＶＩのオキシム化合物を直接得る。
Figure 2013509384
方法Ｄ
式ＶＩの本発明のクロモンオキシム、具体的には一般式（Ｉ）の化合物は、以下の例１Ｂ及び１Ｃで示した２段階の方法から得ることもできる。本明細書で上述した方法Ａ又は方法Ｂにより調製することができる、式ＩＶの適切なクロモンを、メタノールのような好適な溶媒中、マイクロ波照射下で、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式ＶＩＩの保護されたｔｅｒｔ−ブチルオキシム生成物を得る（工程１）。保護されたオキシムＶＩＩを、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、四塩化チタンのようなルイス酸と反応させて、所望の、式ＶＩの脱保護されたオキシムを得る（国際公開第２００４／５２８６９号）（工程２）。
Figure 2013509384
本発明の化合物は、それらを合成する際に、少なくとも１つの原子が放射性同位元素である前駆体を用いることで、放射性標識することができる。好ましくは、例えば、１４Ｃ、３Ｈ、３５Ｓ、又は１２５Ｉのような、炭素原子、水素原子、硫黄原子、又はヨウ素原子の放射性同位元素を用いる。本発明の化合物を水素交換反応、例えば、トリチウム化酢酸（すなわち、１Ｈの代わりに３Ｈを含む酢酸）溶液中での白金触媒を用いた交換反応、トリチウム化トリフルオロ酢酸溶液中での酸性触媒を用いた交換反応、又はトリチウムガスを用いた不均一触媒を用いた交換反応などにより、３Ｈ（トリチウム）で標識された化合物を調製することもできる。化学合成分野の当業者は、本発明の化合物を放射性標識するための、又はこの化合物の放射性標識した誘導体を調製するための種々のその他の方法を容易に思いつくことができる。当該分野においてしっかりと確立されている方法により、本発明の化合物に蛍光標識を結合させることもできる。
本明細書では、特許出願及び製造業者による取扱説明書を含む、多数の文書を引用している。これらの文書の開示は、本発明の特許性に関連があると見なされなくても、その全文が参照することにより本明細書に組み込まれる。より具体的には、参照した全ての文書は、特定の及び個別の文書がそれぞれ参照により組み込まれたのと同様に、同程度で参照により組み込まれる。
本発明はまた、以下の図によって説明される。添付の図は以下のものを示す。
図１：腹膜内に投与した実施例６３の化合物がマウスを用いたハロペリドール誘導性強硬症試験に及ぼす効果。実施例１７２でも説明したように、図は、各群の動物が、バーの上の前肢を置いて過ごした時間の平均を示す。各時点での実施例６３の化合物の抗強硬症効果を、ダネットの方法を用いたＡＮＯＶＡ検定により、媒体で処理した群と比較した（＊＝ｐ＜０．０５）。
図２：経口投与した１００又は３００ｍｇ／ｋｇの実施例８５の化合物がマウスを用いたガラス玉覆い隠し試験に及ぼす効果（実施例１７３を参照のこと）。図は、実施例１７３での説明と同様、各群の動物が埋めたガラス玉の数の平均を示す。
本発明をこれから、以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は単に説明のためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるものではない。当然のことながら、実施例の図中の、予想できる両方の配置のオキシム基を得ることができる。
実施例１：２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム
Figure 2013509384
実施例１Ａ：２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン
Figure 2013509384
水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、２２７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４ｍｌ）懸濁液に、無水ピリジン（４ｍｌ）に溶解したメチルイソキノリン−３−カルボキシラート（３９０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及び２’−ヒドロキシ−アセトフェノン（２５７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。混合物を９０℃で１５分間加熱し、室温まで冷却した後、１Ｎの冷塩酸水溶液に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、硫酸（４０μｌ）で処理した。溶液を１００℃で３０分間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を真空蒸留で除去した。固形物を水中で粉砕し、ろ過し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで水で洗浄した。固形物を真空中で乾燥させ、２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン（４５９ｍｇ、８９％）をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR : CDCl３ δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85-7.63 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。
実施例１Ｂ：２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム
Figure 2013509384
２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン（４５９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍｌ）懸濁液に、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２１ｍｇ、３．３５ｍｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射して、１３０℃で３０分間加熱した。揮発性物質を真空蒸留で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、９５／５）で精製し、２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（３８７ｍｇ、６７％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR : CDCl３ δ(ppm): 9.29 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (td, J = 7.0 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。
実施例１Ｃ：２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム
Figure 2013509384
ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（１３６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の氷***液中に、ジクロロメタン（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）に溶解した四塩化チタンの１Ｍ溶液を注意深く、滴下した。混合物を０℃で２時間、さらに室温で２時間撹拌した後、氷冷した水（１００ｍｌ）に注いだ。６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を用いて混合物をｐＨ１０まで塩基性化し、黄色の沈殿物をろ過により回収した。固形物を水で洗浄し、乾燥後、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン：８０／１０／１０；６０／３０／１０、次いで０／５０／５０）で精製し、２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム（７１ｍｇ、６２％）を黄色の固形物として得た。生成物をＺ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
融点：２４７−２４９℃。
高速液体クロマトグラフィー（５％−９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨを用いた勾配溶出）：＞９５％；保持時間＝４．９４分。
MS (ESI+): 289.3 [C18H12N2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.08 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1 .2 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.31 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H)。
同様の方法により、ただし適切な置換２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及び／又はヘテロアリールエステルを用いて調製を行った。
実施例２：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム
Figure 2013509384
実施例２Ａ：実施例１Ａで示した方法Ａを用いて、７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−７−ブロモ−クロメン−４−オンを調製した。４’−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（６２７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びメチル−２−イソキノリン−３−カルボキシラート（６００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、まず水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、３５０ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２ｘ６ｍｌ）懸濁液を用いて９０℃で１５分間、次に酢酸（１５ｍｌ）に溶解した硫酸（７３μｌ）を用いて１００℃で４５分間処理した。その後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０、その後５０／５０）により精製して、７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン（６８４ｍｇ、６７％）を桃色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (td, J =6.8 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 6.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H)。
実施例２Ｂ：実施例１Ｂで示した方法Ｄ（工程１）を用いて、７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを調製した。７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン（６８２ｍｇ、１.９４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射しながらメタノール（９ｍｌ）に溶解したＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（４８６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）で処理した。その後シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）により精製し、７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（６２９ｍｇ、７７％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)。
実施例２Ｃ：実施例１Ｃで示した方法Ｄ（工程２）により、７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを調製した。ジクロロメタン（７．５ｍｌ）に溶解した四塩化チタンの１Ｍ溶液（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を処理した。その後、熱クロロホルム中で再結晶化させ、７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム（５６ｍｇ、３７％）をベージュ色の固形物として得た。生成物をＺ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
融点：２７９−２８３℃
高速液体クロマトグラフィー（５％−９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨを用いた勾配溶出）：＞９５％；保持時間＝５．４７分。
MS (ESI+): 369.3 [C18H11BrN2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.26 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86-7.75 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (dd, , J = 8.5 Hz, J = 1.9 Hz, 1H)。
少量成分Ｅ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ(ppm): 11.74 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, , J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H)。
実施例３：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オン＝オキシム
Figure 2013509384
実施例３Ａ：実施例１Ａに示した方法Ａを用いて、７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オンを調製した。４’−ブロモ−５’−メチル−２’−ヒドロキシアセトフェノン（５５６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びメチル−２−イソキノリン−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、２９１ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１３ｍｌ）懸濁液を用いて９０℃で１５分間、次に酢酸（１５ｍｌ）に溶解した硫酸（１００μｌ）を用いて１００℃で３０分間処理し、７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オン（７３８ｍｇ、８３％）をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 6.8 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 6.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)。
実施例３Ｂ：実施例１Ｂで示した方法Ｄ（工程１）により、７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを調製した。７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オン（７３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射しながらメタノール（１３ｍｌ）に溶解したＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）で処理した。その後シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル：９６／４／０；５０／５０／０；０／１００／０；０／５０／５０）により精製し、７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（３８３ｍｇ、４４％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR : CDCl3 δ (ppm): 9.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (td, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
実施例３Ｃ：実施例１Ｃで示した方法Ｄ（工程２）により、７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オン＝オキシムを調製した。７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した四塩化チタンの１Ｍ溶液（０．６８ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。その後、熱クロロホルム中で再結晶化して、７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オン＝オキシム（７９ｍｇ、９４％）を黄色の固形物として得た。Ｚ／Ｅオキシム異性体の８８／１２混合物として化合物を単離した。
融点：２６７−２７０℃
高速液体クロマトグラフィー（５％−９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨを用いた勾配溶出）：＞９５％；保持時間＝５．８２分。
MS (ESI+): 383.3 [C19H13BrN2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : DMSO-d6 δ(ppm): 11.17 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00-7.65 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。
実施例４：６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム
Figure 2013509384
実施例４Ａ：実施例１Ａに示した方法Ａにより、６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オンを調製した。５’−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（１．５６ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及びメチル−２−イソキノリン−３−カルボキシラート（１．５０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、まず水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、９６０ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４０ｍｌ）懸濁液を用いて９０℃で１５分間、次に酢酸（５４ｍｌ）に溶解した硫酸（４４０μｌ）を用いて１００℃で５時間処理し、６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン（２．６ｇ、９０％）を茶色の針状物質として得た。
1H NMR: CDCl３ δ(ppm): 9.31 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 6.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, H)。
実施例４Ｂ：実施例Ｂに示した方法Ｄ（工程１）により、６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを調製した。６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射しながらメタノール（１０ｍｌ）に溶解したＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（４２７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）で処理し、６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（５４６ｍｇ、７６％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (td, J = 8.1 Hz, J =1.3 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 1.43 (s, 9H)。
実施例４Ｃ：実施例１Ｃに示した方法Ｄ（工程２）により、６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを調製した。６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した四塩化チタンの１Ｍ溶液（０．３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。その後、熱クロロホルム中で再結晶化して、６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム（３７ｍｇ、８５％）を黄色の固形物として得た。Ｚ／Ｅオキシム異性体の９８／２混合物として、化合物を単離した。
融点：２６６−２６９℃
高速液体クロマトグラフィー（５％−９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨを用いた勾配溶出）：＞９８％；保持時間＝５．４１分。
MS (ESI+): 369.3 [C18H11BrN2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.31 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
実施例５：２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率２１％の淡黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９８／２混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２６０−２６４℃
MS (ESI+): 303.4 [C19H14N2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ(ppm): 11.04 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.8 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。
実施例６：６−フルオロ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率３６％の黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２７８−２８０℃
MS (ESI+): 307.3 [C18H11FN2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.27 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.43 (td, J = 8.6 Hz, J = 3.2 Hz, 1H)。
実施例７：６，８−ジフルオロ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率３１％のベージュ色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９６／４混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２５３−２５６℃
MS (ESI+): 325.1 [C18H10F2N2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.48 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.5 Hz, J =1.2 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (ddd, 11.1 Hz, J = 8.7 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dm, J = 11.1 Hz, 1H)。
実施例８：８−クロロ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率１２％のベージュ色の粉末として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２７０−２７２℃
MS(ESI+): 323.1 [C18H11ClN2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : DMSO-d6 δ (ppm): 11.34 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H)。
実施例９：４−フルオロ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン−（Ｚ）−オキシムを、全収率５４％の黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２７５−２７８℃
MS (ESI+): 307.1 [C18H11FN2O2+H]+(m/z)。
1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.40 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.3 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 11.1 Hz, J = 8.2 Hz, J = 0.9 Hz, 1H)。
実施例１０：２−イソキノリン−３−イル−６−トリフルオロメトキシ−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率１５％の黄色の粉末として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２５０−２５４℃
MS (ESI+): 373.1[C19H11F3N2O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.34 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1H)。
実施例１１：２’−ヒドロキシ−５’−トリフルオロメチル−アセトフェノン（実施例１１Ａ）及びメチルイソキノリン−３−カルボキシラートを出発材料として、全収率１０％の２−イソキノリン−３−イル−６−トリフルオロメチル−クロメン−４−オン＝オキシムを単離した。黄色の固形物は、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物であった。
Figure 2013509384
融点：２４５−２４７℃
MS (ESI+): 357.1 [C19H11F3N2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ(ppm): 11.39 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.79 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
実施例１１Ａ：以下の方法（JACS, 2004, 126(3), 712-713）により、２’−ヒドロキシ−５’−トリフルオロメチル−アセトフェノンを調製した。無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解した２’−メトキシ−５’−トリフルオロメチル−アセトフェノン（６５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の***液に−７８℃で、内部温度を−７０℃より低く保ちながら、ジクロロメタン（７．５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）に溶解した三塩化ホウ素の１Ｍ溶液を徐々に加えた。茶橙色の溶液を２時間かけて室温まで温めた。
この溶液を氷冷し、１Ｎの塩酸水溶液（４０ｍｌ）で、注意深く加水分解した。有機層を１ＮのＨＣｌで処理し、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−１０％を用いた勾配溶出）によって精製し、２’−ヒドロキシ−５’−トリフルオロメチル−アセトフェノン（４６７ｍｇ、７７％）を淡黄色の油として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 12.55 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)。
実施例１１Ｂ：米国特許第２００３／０１０９５７４号に従って、２’−メトキシ−５’−トリフルオロメチル−アセトフェノンを調製した。室温にした水浴中、アルゴン雰囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸（５ｍｌ、５６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（２．１５ｍｌ、２２．７ｍｍｏｌ）に溶解した４−トリフルオロメチル−アニソール（２．０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。得られた褐色の混合物を室温で３時間撹拌し、その後氷水（２６ｍｌ）に注いだ。生成物をエーテルで何度か抽出した。エーテル層を炭酸水素ナトリウムの１０％溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：０−５０％の勾配溶出）で精製し、２’−メトキシ−５’−トリフルオロメチル−アセトフェノン（１．７ｇ、６７％）を白色の固形物として得た。
1H NMR : CDCl3 δ (ppm): 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
実施例１２：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びメチル＝７−フルオロ−イソキノリン−３−カルボキシラート（実施例１２Ａ）を出発材料として、方法Ａ及びＤにより、２−（７−フルオロ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率１１％の黄色の固形物としてかつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２３３−２３５℃
MS (ESI+): 307.0 [C18H11FN2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.09 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 9.0 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.31 (td, J = 8.0 Hz, J = 1.3 Hz, 1H)。
実施例１２Ａ：メチル＝７−フルオロ−イソキノリン−３−カルボキシラート。密閉した試験管に２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、無水ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ、５．０２ｍｍｏｌ）、メチル＝２−アセトアミドアクリラート（２７３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、トリス−ｏ−トリル−ホスフィン（８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンで溶液を１０分間脱気した後、１１０℃で４．５時間温めた。この混合物を室温まで冷却した後、塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：０−８０％を用いた勾配溶出）により精製し、メチル＝７−フルオロ−イソキノリン−３−カルボキシラート（１２０ｍｇ、３９％）をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.29 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.0 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)。
実施例１３：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びメチル＝７−フルオロ−イソキノリン−３−カルボキシラート（実施例１２Ａ）を出発材料として、方法Ａ及びＤにより、２−（７−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率３％で単離した。茶色の固形生成物はＺ／Ｅオキシム異性体の８０／２０混合物であった。
Figure 2013509384
融点：２３９−２４１℃
MS (ESI+): 319.1 [C19H14N2O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.02 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.30 (td, J = 7.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。
実施例１４：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びメチル＝６，７−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボキシラート（ＵＳ０５４７７７２５２）を出発材料として、方法Ａ及びＤにより、２−（６．７−ジメトキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率８％の黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２６６−２６９℃
MS (ESI+): 349.0 [C20H16N2O4+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : DMSO-d6 δ (ppm): 10.99 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.55 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)。
実施例１５：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びメチル＝６−メチル−イソキノリン−３−カルボキシラート（実施例１５Ａ）を出発材料として、方法Ａ及びＤにより、２−（６−メチル−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率３５％の黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２４５−２４７℃
MS (ESI+): 349.0 [C19H14N2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.06 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.6-7.45 (m, 3H), 7.30 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。
実施例１５Ａ：実施例１２Ａに示した方法により、メチル＝６−メチル−イソキノリン−３−カルボキシラートを調製した。２−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドとメチル＝２−アセトアミドアクリラートを１１０℃で１８時間反応させ、メチル＝６−メチル−イソキノリン−３−カルボキシラート（５０％）を茶色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.25 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。
実施例１６：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びメチル＝７−クロロ−イソキノリン−３−カルボキシラート（実施例１６Ａ）を出発材料として、方法Ａ及びＤにより、２−（７−クロロ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率２０％の淡黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２６０−２６１℃
MS (ESI+): 323.1 [C18H11ClN2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.13 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 8.6 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.30 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H)。
実施例１６Ａ：実施例１２Ａに示した方法により、メチル＝７−クロロ−イソキノリン−３−カルボキシラートを調製した。２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒドとメチル＝２−アセトアミドアクリラートを１１０℃で２４時間反応させ、メチル＝７−クロロ−イソキノリン−３−カルボキシラート（２５％）を茶色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.27 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)。
実施例１７：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びメチル＝５−ブロモ−イソキノリン−３−カルボキシラート（実施例１７Ａ）を出発材料として、方法Ａ及びＤにより、２−（５−ブロモ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率１５％の黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２６８−２７０℃
MS (ESI+): 366.9 [C18H11BrN2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.17 (br. s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.32 (td, J = 7.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H)。
実施例１７Ａ：メチル＝６，７−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボキシラートについて記述している米国特許第４７７７２５２号の方法に従って、メチル＝５−ブロモ−イソキノリン−３−カルボキシラートを調製した。５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（８８０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１９ｍｌ）に溶解した２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（１．６２ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）で、還流温度で１８時間処理した。冷却した褐色の混合物をろ過し、固形物をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−１００％を用いた勾配溶出）により精製し、メチル＝５−ブロモ−イソキノリン−３−カルボキシラート（７９３ｍｇ、９１％）をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR : CDCl3 δ (ppm): 9.31 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.05 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H)。
実施例１８：２−（５−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１８Ａ）を出発材料として、方法Ｄ（工程２）により、２−（５−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシムを、収率１４％の橙色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の８０／２０混合物として単離した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 305.1 [C18H12N2O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : DMSO-d6 δ(ppm): 11.04 (s 1H), 10.82 (br. s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 4H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。
実施例１８Ａ：Ｋ．Ｗ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ（JACS, 2006, 128, 10694-10695）が記載した、パラジウムカップリング法により、２−（５−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを調製した。
ジオキサン（１．９ｍｌ）及び水（１．９ｍｌ）に溶解した２−（５−ブロモ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（３７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３００ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで５分間脱気し、その後１００℃で１８時間温めた。
反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−４０％を用いた勾配溶出）により精製し、２−（５−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（２３０ｍｇ、７３％）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI+): 361.1.1 [C22H20N2O3+H]+(m/z)。
1H NMR: アセトン-d6 δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.35-7.20 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
実施例１９：２−（５−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１９Ａ）を出発材料として、方法Ｄ（工程２）により、２−（５−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシムを、収率９４％の黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２４５−２４７℃
MS (ESI+): 319.1 [C19H14N2O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.07 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 2H), 4.07 (s, 3H)。
実施例１９Ａ：２−（５−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
氷水浴中で冷却した、ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解した２−（５−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、次いでヨードメタン（１５μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、その後塩水で加水分解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）で精製し、２−（５−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（６５ｍｇ、７９％）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI+): 375.1 [C23H22N2O3+H]+(m/z)。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
実施例２０：２−イソキノリン−３−イル−７−フェニルエチニル−クロメン−４−オン＝オキシム
Figure 2013509384
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム（５２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間脱気し、その後トリエチルアミン（３０μｌ、０．２１３ｍｍｏｌ）及びフェニルアセチレン（１９μｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を９０℃で１８時間温め、その後０．５Ｎの塩化水素水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、分取高速液体クロマトグラフィー（２５−１０％水／アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出）により精製して、２−イソキノリン−３−イル−７−フェニルエチニル−クロメン−４−オン＝オキシム（７．３ｍｇ、１３％）を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の８０／２０混合物として得た。
MS (ESI+): 389.2 [C26H16N2O2+H]+(m/z)。
実施例２１：２−イソキノリン−３−イル−７−（（Ｅ）−スチリル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２１Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、２−イソキノリン−３−イル−７−（（Ｅ）−スチリル）−クロメン−４−オン＝オキシムを、収率５５％の淡黄色の固体として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２７３−２７６℃
MS (ESI+): 391.5 [C26H18N2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.15 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.5-7.28 (m, 5H)。
実施例２１Ａ：２−イソキノリン−３−イル−７−（（Ｅ）スチリル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
マイクロ波反応用容器中で、１，２−ジメトキシエタン（３．２ｍｌ）及びメタノール（１．６ｍｌ）に溶解した７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２１３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びトランス−スチリルボロン酸（１６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで２０分間脱気し、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、マイクロ波照射下で混合物を１５０℃で５分間加熱した。冷却した後、溶液をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：０−８０％を用いた勾配溶出）で精製し、２−イソキノリン−３−イル−７−（（Ｅ）−スチリル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１６０ｍｇ、７６％）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI+): 447.6 [C30H26N2O2+H]+(m/z)。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.29 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.76 (td, J = 7.5 Hz, J =1 .3 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.26 (m, 4 H), 7.23 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 16 Hz, 1H)。
実施例２２：２−イソキノリン−３−イル−７−フェネチル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２２Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、２−イソキノリン−３−イル−７−フェネチル−クロメン−４−オン＝オキシムを黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 393.1 [C26H20N2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.04 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.35-7.20 (m, 2H), 3.06 (s, 4H)。
実施例２２Ａ：２−イソキノリン−３−イル−７−フェネチル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
テトラヒドロフラン（９．２ｍｌ）及びメタノール（１．８ｍｌ）に溶解した２−イソキノリン−３−イル−７−フェニルエチニル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（実施例２Ｂを出発材料として実施例２０に示した方法により調製した）及びリンドラー触媒（２２．５ｍｇ）の溶液を、室温、１気圧の水素下で、１８時間撹拌した。触媒をろ過して除去し、減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を収率６０％で得た。
実施例２３：７−エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２３Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、７−エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを収率７２％で、黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。実施例２３の生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（３５−２０％水／アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出）により精製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 313.4 [C20H12N2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : DMSO-d6 δ (ppm): 11.29 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1Ｈ), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H)。
実施例２３Ａ；７−エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）及びアセトニトリル（３ｍｌ）の混合物に溶解した７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１０分間脱気し、その後ジエチルアミン（４２μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（４６μｌ、０．３２６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を９０℃で２０時間温め、その後０．５Ｎの塩化水素水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いでシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：２０−５０％を用いた勾配溶出）により精製し、２−イソキノリン−３−イル−７−トリメチルシリルエチニル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（６３ｍｇ、５０％）を黄色の固形物として得た。固形物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で１８時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で溶液を乾燥させて濃縮し、７−エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（４９ｍｇ、８９％）をベージュ色の固形物として得た。
MS (ESI+): 369.3 [C24H20N2O2+H]+(m/z)。
実施例２４：２−イソキノリン−３−イル−７−（ピリジン−２−イル−エチニル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２４Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）の後に熱クロロホルム中で再結晶化することにより、２−イソキノリン−３−イル−７−（ピリジン−２−イル−エチニル）−クロメン−４−オン＝オキシムを収率４２％の黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２４８−２５１℃
MS (ESI+): 390.5 [C25H15N3O2+H]+(m/z)。
1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.33 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.83-7.75. (m, 3H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.1 Hz, J = 5.0 Hz, J = 1.1 Hz, 1H)。
実施例２４Ａ：２−イソキノリン−３−イル−７−（ピリジン−２−イル−エチニル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム：
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間脱気し、その後トリエチルアミン（７４μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）及び２−エチニルピリジン（４５μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をマイクロ波照射して（最大出力＝８０Ｗ）で１時間１２０℃まで温め、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：２０−４０％）で精製して２−イソキノリン−３−イル−７−（ピリジン−２−イル−エチニル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１００ｍｇ、６３％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl３ δ(ppm): 9.29 (s, 1H), 8.66 (Br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (br. t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。
実施例２５：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例３Ｂ）及びフェニルアセチレンを出発材料とし、実施例２３に示した方法により、２−イソキノリン−３−イル−７−（ピリジン−２−イル−エチニル）−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率１８％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２４８−２５０℃
MS (ESI+): 403.5 [C27H18N2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.23 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H), 2.50 (s, 3H)。
実施例２６：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）及び４−エチニルピリジンを出発材料として、実施例２４で記載した方法により、２−イソキノリン−３−イル−７−（ピリジン−４−イル）エチニル−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率６％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２６５−２７０℃
MS (ESI+): 390.4 [C25H15N3O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.34 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
実施例２７：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）及び４−ジメチルアミノフェニルアセチレンを出発材料とし、実施例２４に記載した方法により、７−（４−ジメチルアミノフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率８％で調製した。標題化合物を橙色の固形物、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２３５−２４０℃
MS (ESI+): 432.5 [C28H21N3O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.21 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H),7.63 (s, 1H), 7.45-7.25 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H)。
実施例２８：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）及び３−メトキシフェニルアセチレンを出発材料とし、実施例２４に記載した方法により、２−イソキノリン−３−イル−７−（３−メトキシフェニル）エチニル−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率２２％で調製した。標題化合物を橙色の固形物、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９３／７混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２４８−２５１℃
MS (ESI+): 419.5 [C27H18N2O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : DMSO-d6 δ(ppm): 11.28 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H),7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
実施例２９：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）及び３−アミノフェニルアセチレンを出発材料とし、実施例２４に記載した方法により、７−（３−アミノフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率１７％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２７２−２７５℃
MS (ESI+): 404.4 [C26H17N3O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.26 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H),7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H)。
実施例３０：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）及び３−ヒドロキシフェニルアセチレンを出発材料とし、実施例２４に記載した方法により、７−（３−ヒドロキシフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率２８％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の８０／２０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２５５−２５９℃
MS (ESI+): 405.4 [C26H16N2O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : DMSO-d6 δ (ppm): 11.30 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.1 Hz, 1H, 1H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H),7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 7.3 Hz, J = 2.5 Hz, 1H)。
実施例３１：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）及び４−メトキシフェニルアセチレンを出発材料とし、実施例２４に記載した方法により、２−イソキノリン−３−イル−７−（４−メトキシフェニル）エチニル−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率９％で調製した。標題化合物を分取高速液体クロマトグラフィー（３５−２０％水／アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出）で精製し、黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／０５混合物として単離した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 419.1 [C27H18N2O3+H]+ (m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.31 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H)。
実施例３２：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）及び２−クロロフェニルアセチレンを出発材料とし、実施例２４に記載した方法により、７−（２−クロロフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率１０％で調製した。標題化合物を橙色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の８０／２０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２９２−２９７℃
MS (ESI+): 423.4 [C26H15ClN2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : DMSO-d6 δ (ppm): 11.31 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80-7.65 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.30 (m, 3H)。
実施例３３：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−プロピンを出発材料とし、実施例２４に記載した方法により、７−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率２０％で調製した。標題化合物を分取高速液体クロマトグラフィー（７０−５５％水／アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出）により精製し、橙色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の８５／１５混合物として単離した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 370.1 [C23H19N3O2+H]+(m/z)。
実施例３４：６−シクロプロピル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例３４Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、分取高速液体クロマトグラフィー（５０−３５％水／アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出）で精製した後、６−シクロプロピル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを収率６０％で、黄色の固形物として単離した。標題化合物をＺ／Ｅオキシム異性体の８５／１５混合物として単離した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 329.2 [C21H16N2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.48 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.65 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.00 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.67 (m, 2H)。
実施例３４Ａ：６−シクロプロピル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
トルエン（３ｍｌ）に溶解した６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７５ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、ジクロロヘキシルビフェニルホスフィン（８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（９９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間脱気した。反応用容器を密閉し、１２０℃で１８時間加熱した混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：０−８０％）により精製し、２−イソキノリン−３−イル−７−（ピリジン−２−イル−エチニル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを得た（１８ｍｇ、２０％）。
MS (ESI+): 385.1 [C25H24N2O2+H]+(m/z)。
実施例３５：２−イソキノリン−３−イル−６−（ピロリジン−１−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例３５Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）の後、熱クロロホルム中で粉砕して、２−イソキノリン−３−イル−６−（ピロリジン−１−イル）−クロメン−４−オン＝オキシムを、収率６３％、橙色の固形物として単離した。標題化合物をＺ／Ｅオキシム異性体の９７／３混合物として単離した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 358.1 [C22H19N3O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 10.85 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 3.27 (br. s, 4H), 1.98 (br. s, 4H)。
実施例３５Ａ：２−イソキノリン−３−イル−６−（ピロリジン−１−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
容器に６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１５分間パージし、ピロリジン（２４μｌ、０．２８３ｍｍｏｌ）、次いで乾燥１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）を加えた後、この溶液を８０℃で１８時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：０−８０％）により精製して、２−イソキノリン−３−イル−６−（ピロリジン−１−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを得た（６４ｍｇ、６５％）。
MS (ESI+): 414.5 [C26H27N3O2+H]+(m/z)。
実施例３６；２−イソキノリン−３−イル−６−（ビニル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例３６Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）の後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−４０％）により精製して、２−イソキノリン−３−イル−６−（ビニル）−クロメン−４−オン＝オキシムを、収率４０％で、黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：１９８−２００℃
MS (ESI+): 315.3 [C20H14N2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : DMSO-d6 δ (ppm): 11.10 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 17.7 Hz, J = 11.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.1Hz, 1H)。
実施例３６Ａ：２−イソキノリン−３−イル−６−（ビニル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を、密閉した試験管内でアルゴンで１５分間脱気した。トリブチル（ビニル）スズ（７６μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間脱気を継続した。容器を密閉し、１２０℃で８時間加熱した。混合物をろ過し、濃縮した後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−１０％）により精製して、２−イソキノリン−３−イル−６−（ビニル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを得た（８４ｍｇ、９６％）。
MS (ESI+): 371.0 [C24H22N2O2+H]+(m/z)。
実施例３７：６−エチル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例３７Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）の後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−２０％）により精製して、６−エチル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを、収率５０％、黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２１０−２１２℃
MS (ESI+): 317.0 [C20H16N2O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.00 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例３７Ａ：６−エチル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）の混合物に溶解した２−イソキノリン−３−イル−６−（ビニル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウムＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を用いて室温、１気圧で６−８時間、水素化した。触媒をろ過して除去し、ろ液を乾燥するまで濃縮して、６−エチル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを得た（４６ｍｇ、９０％）。これを精製せずに使用した。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (td, J = 8.2 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例３８：６−シアノ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例３８Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）の後、熱クロロホルム中で再結晶化して、６−シアノ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを、収率６３％で、淡黄色の固形物として調製した。標題化合物はＺ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２８０℃（分解）。
MS (ESI+): 314.3 [C19H11N3O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.47 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
実施例３８Ａ：６−シアノ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解した６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応用容器中、アルゴンで１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えて容器を密閉し、マイクロ波を照射して、１２０℃で１０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％アンモニア水溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮した後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−２０％）によって精製して、６−シアノ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを得た（３３ｍｇ、７６％）。
MS (ESI+): 370.4 [C23H19N3O2+H]+(m/z)。
実施例３９：６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム及びジメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を出発材料とし、実施例３５に記載した方法に従って、６−ジメチルアミノ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率５１％で調製した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−６０％）により精製し、標題化合物を淡黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２２３−２２５℃。
MS (ESI+): 332.1 [C20H17N3O2+H]+(m/z)。
1H NMR : DMSO-d6 δ (ppm): 10.91 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 2 H), 2.94 (s, 6H)。
実施例４０：２−イソキノリン−３−イル−６−（モルホリン−４−イル−メチル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例４０Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）の後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−１００％）により精製して、２−イソキノリン−３−イル−６−（モルホリン−４−イル−メチル）−クロメン−４−オン＝オキシムを収率３０％で、黄色の固形物として調製した。標題化合物をＺ／Ｅオキシム異性体の７０／３０混合物として単離した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 388.5 [C23H21N3O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ(ppm): 11.04 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.85-7.72 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 3.59 (br. s, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.39 (br. S, 4H)。
実施例４０Ａ：２−イソキノリン−３−イル−６−（モルホリン−４−イル−メチル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
トルエン（７．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）に溶解した６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びカリウムトリフルオロボラートメチルモルホリンの混合物を、密閉した試験管中、アルゴンで１５分間脱気した。容器を密閉し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した後、１Ｎの塩酸溶液で３回抽出した。水層を６Ｎの水酸化ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、２−イソキノリン−３−イル−６−（モルホリン−４−イル−メチル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを茶色の残留物として得た（１０ｍｇ、１０％）。これを精製せずに使用した。
MS (ESI+): 444.2 [C27H29N3O3+H]+(m/z)。
実施例４１：６−ヒドロキシ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例４１Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）の後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−８０％）により精製し、６−ヒドロキシ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを収率５６％、黄色の固形物として調製した。標題化合物をＺ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２５５−２６０℃。
MS (ESI+): 305.0 [C18H12N2O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 10.96 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
実施例４１Ａ：６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを出発材料とし、実施例１８Ａに記載した方法に従ってシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−２０％）により精製し、６−ヒドロキシ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを、収率８９％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 1.42 (s, 9H)。
実施例４２：２−イソキノリン−３−イル−６−メトキシ−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例４２Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）に記載した方法の後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−８０％、次いでジクロロメタン／メタノール：０−１０％）により精製し、２−イソキノリン−３−イル−６−メトキシ−クロメン−４−オン＝オキシムを、収率６２％、黄色の固形物として調製した。標題化合物をＺ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２５０−２５５℃。
MS (ESI+): 319.0 [C19H14N2O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ(ppm): 11.04 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)。
実施例４２Ａ：６−ヒドロキシ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例４１Ａ）を出発材料とし、実施例１９Ａに記載した方法に従って、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−２０％）により精製して、２−イソキノリン−３−イル−６−メトキシ−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを、収率６７％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
1H NMR: CDCl3 δ(ppm): 9.28 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
実施例４３：６−ヒドロキシ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例４１Ａ）及び、ヨードメタンの代わりにブロモエチルメチルエーテルを用い、実施例４２及び４２Ａに記載した方法に従って、２−イソキノリン−３−イル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−クロメン−４−オン＝オキシムを、全収率６７％で調製した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−８０％）により精製して、標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の８５／１５混合物として調製した。
Figure 2013509384
融点：１９８−２０４℃。
MS (ESI+): 363.2 [C21H18N2O4+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : DMSO-d6 δ(ppm): 11.04 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.32 (s, 3H)。
実施例４４：６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例４４Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを、収率６６％で、橙色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として調製した。
Figure 2013509384
融点：２０３−２０５℃。
MS (ESI+): 376.5 [C22H21N3O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : DMSO-d6 δ(ppm): 11.04 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.64 (m, 2H) 2.23 (s, 6H)。
実施例４４Ａ：６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）***液にアルゴン下で、２−ジメチルアミノ−エタノール（３０μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル溶液（４０％トルエン溶液、１９０μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）、次いで６−ヒドロキシ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を順次加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：０−２０％）により精製して、２−イソキノリン−３−イル−６−（モルホリン−４−イル−メチル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（３０ｍｇ、２２％）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI+): 432.3 [C26H29N3O3+H]+(m/z)。
実施例４５：６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例４Ｂ）及び３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンを出発材料とし、実施例３５及び３５Ａに記載した方法により、２−イソキノリン−３−イル−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率８５％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２０８−２１１℃。
MS (ESI+): 444.5 [C26H29N5O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : DMSO-d6 δ (ppm): 10.83 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9 Hz, j = 3.0 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 3.04 (m, 2H) 2.45-2.20 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.70 (m, 2H)。
実施例４６：６−ヒドロキシ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例４１Ａ）及び２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノールを出発材料とし、実施例４４及び４４Ａに記載した方法により、２−イソキノリン−３−イル−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率４９％で調製した。標題化合物を、黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２３３−２３６℃。
MS (ESI+): 431.3 [C25H26N4O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : DMSO-d6 δ (ppm): 11.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60-2.40 {m, 4H), 2.40-2.20 (m, 4H), 2.14 (s, 3H)。
実施例４７：２−イソキノリン−３−イル−７−フェニル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例４７Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）の後、熱クロロホルム中で再結晶化して、２−イソキノリン−３−イル−７−フェニル−クロメン−４−オン＝オキシムを、収率３０％、淡黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２７５−２７８℃
MS (ESI+): 365.4 [C24H16N2O2+H]+(m/z)。
1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.13 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86-7.75 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H)。
実施例４７Ａ：２−イソキノリン−３−イル−７−フェニル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
密閉した試験管内で、トルエン（２．４ｍｌ）及びエタノール（０．５ｍｌ）に溶解した７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３５０μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間脱気し、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。試験管を密閉し、混合物をアルゴン下、１２０℃で４時間加熱した。冷却した後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、その後酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルに吸収させて、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：０−８０％の勾配溶出）により精製し、２−イソキノリン−３−イル−７−フェニル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１３５ｍｇ、９１％）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI+): 447.6 [C30H26N2O2+H]+(m/z)。
1H NMR: CDCl3 δ(ppm): 9.30 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (td, J = 6.8 Hz, J =1.3 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
実施例４８：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム及び４−ビフェニルボロン酸を出発材料とし、実施例４７及び４７Ａの方法により、７−（４−ビフェニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率２６％で単離した。熱クロロホルム中で粉砕した後、標題化合物をベージュ色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の８０／２０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２８３−２８５℃
MS (ESI+): 441.0 [C30H20N2O2+H]+(m/z)。
1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.20 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.59 (s, H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96-7.68 (m, 11H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H)。
実施例４９：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）及び３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンを出発材料とし、実施例４５に記載した方法により、２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率１９％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２２８−２３３℃。
MS (ESI+): 444.4 [C26H29N5O2+H]+(m/z)。
1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 10.45 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.31 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.45-2.20 (m, 10H), 2.18 (s, 3H), 1.75 (m, 2H)。
実施例５０：７−（３−ヒドロキシフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（ｔｅｒｔ−ブチルで保護した実施例３０のオキシム）及び２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノールを出発材料とし、実施例４４及び４４Ａに記載した方法により、２−イソキノリン−３−イル−７−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルエチニル｝−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率９％で調製した。分取高速液体クロマトグラフィー（６５−５０％水／アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出）で精製した後、標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
高速液体クロマトグラフィー（５％−９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨを用いた勾配溶出）：＞９５％；保持時間＝４．９４分。
MS (ESI+): 531.2 [C33H30N4O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ (ppm): 11.30 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45- 7.55 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.21 -7.18 (m, 1H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60-2.40 (m, 4H), 2.40-2.20 (m, 4H), 2.14 (s, 3H)。
実施例５１：２−イソキノリン−３−イル−７−｛３−メチルアミノフェニルエチニル｝−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例５１Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、２−イソキノリン−３−イル−７−｛３−メチルアミノフェニルエチニル｝−クロメン−４−オン＝オキシムを調製した。分取高速液体クロマトグラフィーによる精製（５０−３５％水／アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出）の後、標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
高速液体クロマトグラフィー（９５％−４０％Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡを用いた勾配溶出（１２分間で）：＞９０％；保持時間＝１２．２５分。
MS (ESI+): 418.1 [C27H19N3O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : (400 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 11.26 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 2.71 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
実施例５１Ａ：２−イソキノリン−３−イル−７−｛３−メチルアミノフェニルエチニル｝−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム。７−（３−アミノフェニルエチニル）−２−（イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（ｔｅｒｔ−ブチルで保護した実施例２９のオキシム）（１２７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、２４ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）の冷懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後０℃まで冷却した。この溶液にヨードメタン（４３μｌ、０．６９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、シリカゲルに吸着させてフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：０−４５％を用いた勾配溶出）によって精製し、２−イソキノリン−３−イル−７−｛３−メチルアミノフェニルエチニル｝−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（６５ｍｇ、５０％）をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR: (300 MHz) CDCl3 δ(ppm): 9.29 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 3.78 (br. s, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
実施例５２：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）及び３−ブチン−１−オールを出発材料とし、実施例２４に記載した方法により、７−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率１０％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の７０／３０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２３８−２４０℃。
MS (ESI+): 357.1 [C22H16N2O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.20 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.72 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H)。
実施例５３：７−（３−ヒドロキシフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（ｔｅｒｔ−ブチルで保護した実施例３０のオキシム）及び、ヨードメタンの代わりにブロモエチルメチルエーテルを用い、実施例４２及び４２Ａに記載した方法により、２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルエチニル］−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率４８％で調製した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−５０％を用いた勾配溶出）により精製し、標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：１５５−１６０℃。
MS (ESI+): 463.1 [C29H22N2O4+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR:(300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.28 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.32 (s, 3H)。
実施例５４：７−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例５４Ａ）及びブロモエチルメチルエーテルを出発材料とし、実施例４２及び４２Ａに記載した方法により、２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロパ−１−イニル］−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率７％で調製した。標題化合物をベージュ色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：１５８−１６０℃。
MS (ESI+): 401.1 [C24H20N2O4+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の１ＨＮＭＲ： (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.26 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。
実施例５４Ａ：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）及び２−プロピン−１−オールを出発材料とし、実施例２３Ａに記載した方法により、７−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを全収率５８％で調製した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CDCl3 δ(ppm): 9.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (2d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)。
実施例５５：７−（ブタ−３−エン−１−イニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例５５Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）を用いて、７−ブタ−３−エン−１−イニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを調製した。標題化合物を収率９３％の黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：＞２１０℃（分解）。
MS (ESI+): 339.1 [C22H14N2O2+H]+ (m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.27 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.2 (dd, J = 17.5 Hz, J = 11.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H)。
実施例５５Ａ：７−（ブタ−３−エン−１−イニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム。ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した７−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（ｔｅｒｔ−ブチルで保護した実施例５２のオキシム）（２００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０６７ｍｍｏｌ）の***液に、メタンスルホニルクロリド（７５μｌ、０．９７０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、メタンスルホン酸の４−｛４−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ］−２−イソキノリン−３−イル−４Ｈ−クロメン−７−イル｝−ブタ−３−イニルエステルを得た。このメタンスルホン酸エステルをジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２０１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びメチルピペラジン（７３ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）で処理し、その後混合物を４０℃で２０時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注いだ。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、シリカゲルに吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：０−４５％を用いた勾配溶出）を用いて精製し、７−（ブタ−３−エン−１−イニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（１５６ｍｇ、８２％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR: (300 MHz) CDCl3 δ(ppm): 9.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.05 (dd, J = 17.5 Hz, J = 11.1 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 17.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 11.2 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。
実施例５６：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）を出発材料とし、実施例４１及び４２に記載した方法を用いて、２−イソキノリン−３−イル−７−メトキシ−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率１８％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の８０／２０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２４６−２４８℃。
MS (ESI+): 319.0 [C19H14N2O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.85 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。
実施例５７：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）を出発材料とし、実施例４１及び４３に記載した方法により、２−イソキノリン−３−イル−７−（２−メトキシ−エトキシ）−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率２２％で調製した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：２０−５０％を用いた勾配溶出）により精製し、標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の８０／２０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２２３−２２５℃。
MS (ESI+): 363.2 [C21H18N2O4+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.84 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (d; J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H)。
実施例５８：７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例２Ｂ）を出発材料とし、実施例３８及び３８Ａに記載した方法により、７−シアノ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率８％で調製した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−６０％を用いた勾配溶出）により精製し、標題化合物をベージュ色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点；２７９−２８１℃。
MS (ESI+): 314.3 [C19H11N3O2+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.57 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12-8.00 (m, 3H), 7.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.75 (s, 1H)。
実施例５９：２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例５９Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−クロメン−４−オン＝オキシムを収率６７％で調製した。分取高速液体クロマトグラフィー（７５−６０％水／アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸用いた勾配溶出）による精製の後、標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
高速液体クロマトグラフィー（９５％−４０％Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡを用いた勾配溶出（１２分間で）：＞９５％；保持時間＝８．４５分。
MS (ESI+): 425.2 [C26H24N4O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 9.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.80-3.20 (br 多重ピーク, 8H), 2.92 (s, 3H)。
実施例５９Ａ：２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム。ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した７−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例５４Ａ）（２３０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）の***液にメタンスルホニルクロリド（９０μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。メタンスルホン酸エステル残留物をアセトン（３ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２３９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）とメチルピペラジン（８７ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）で処理した後、混合物を２５℃で２０時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、シリカゲルに吸着させてフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９０／１０、次いで酢酸エチル／７Ｎアンモニアメタノール溶液：９０／１０）により精製し、２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（４９ｍｇ、１８％）を茶色の固形物として得た。
実施例６０：２−（５−ブロモ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムの代わりに２−（７−クロロ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム（実施例１６）を出発材料とし、実施例１８に記載した方法により、２−（７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシムを収率５１％で調製した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−８０％を用いた勾配溶出）により精製し、標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
ＭＰ：２４８−２５０℃
MS (ESI+): 305.1 [C18H12N2O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.98 (s, 1H), 10.43 (br. s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H)。
実施例６１：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及び［２，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例６１Ａ）を出発材料とし、方法Ａ及びＤの後に分取高速液体クロマトグラフィー（７５−６０％水／アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出）で精製し、２−［２，６］ナフチジリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
高速液体クロマトグラフィー（９５％−４０％Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡを用いた勾配溶出（１２分間で）：＞９５％；保持時間＝９．０４分。
MS (ESI+): 290.1 [C17H11N302+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.17 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (td, J = 8.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H)。
実施例６１Ａ：メチル＝６−メチル−イソキノリン−３−カルボキシラート
Figure 2013509384
ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（tetrahedron letters 2004 (45), 553-556）（４００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の***液に、アセチルアミノ−（ジメトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル（synthesis 1984, 53-60）（５０３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。溶液を０℃で１時間、その後室温で１８時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの冷飽和溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をトルエン（４９ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（３１５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流温度で１８時間加熱し、その後真空下で濃縮した。褐色の残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、メチル＝６−メチル−イソキノリン−３−カルボキシラート（２４１ｍｇ、６２％）を茶色の固形物として得た。
1H NMR: (300 MHz) CDCl3 δ(ppm): 9.49 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H)。
実施例６２：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及び［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例６２Ａ）を出発材料とし、方法Ａ及びＤの後、分取高速液体クロマトグラフィー（４５−３０％水／メタノール＋０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出）で精製し、２−［１，６］ナフチジリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率７％で黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の８０／２０混合物として単離した。
Figure 2013509384
高速液体クロマトグラフィー（８５％−２５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．０５％ＴＦＡを用いた勾配溶出（１２分間で）：＞９５％；保持時間＝１１．７２分（Ｚ異性体）；１２．０９分（Ｅ異性体）。
MS (ESI+): 290.1 [C17H11N3O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.16 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.25-9.15 (m, 1H), 8.70-8.60 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 1H)。
実施例６２Ａ：４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−カルバルデヒドの代わりに３−ジメトキシメチル−ピリジン−２−カルバルデヒドを出発材料とし、実施例６１Ａに記載した方法に従って、メチル＝６−メチル−イソキノリン−３−カルボキシラートを収率４３％で調製した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CDCl3 δ(ppm): 9.39 (dd, J = 2.4 Hz, J = 0.75 Hz, 1H), 9.21 (dd, J = 4.3 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (dm, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.3 Hz, J = 4.1 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H)。
実施例６３：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、方法Ａ及びＤの後に１−ブタノール中で再結晶化して、２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率４３％で、黄緑色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
ＭＰ：２６０−２６３℃
高速液体クロマトグラフィー（５％−９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨを用いた勾配溶出）：＞９５％；保持時間＝５．３８分。
MS (ESI+): 278.1 [C16H11N3O2+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 10.97 (s, 1H), 9.22 (s; 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H)。
実施例６４：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及び５，７−ジメチル−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、方法Ａ及びＤにより、２−（５，７−ジメチル−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率１９％で、黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
ＭＰ：＞２５０℃（分解）。
高速液体クロマトグラフィー（５％−９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨを用いた勾配溶出）：＞９５％；保持時間＝５．６３分。
MS(ESI+): 306.1 [C18H15N3O2+H]+(m/z)。
1H NMR; (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm); 10.89 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例６５：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及び６−ブロモ−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、方法Ａ及びＤにより、２−（６−ブロモ−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシムを黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
ＭＰ；２４４−２４５℃。
高速液体クロマトグラフィー（５％−９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨを用いた勾配溶出）：＞９５％；保持時間＝５．６９分。
MS(ESI+): 356.1 [C16H10BrN3O2+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.03 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H)。
実施例６６：５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、方法Ａ及びＤにより、６−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率３４％で調製した。分取高速液体クロマトグラフィー（４５−３０％水／アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出）を用いて精製し、標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の８０／２０混合物として単離した。
Figure 2013509384
高速液体クロマトグラフィー（５％−６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡを用いた勾配溶出）：＞９５％；保持時間＝４．５２分（Ｚ異性体）；３．９５分（Ｅ異性体）。
MS (ESI+): 357.9 [C16H10BrN3O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.23 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H)。
実施例６７：６−ブロモ−２−ピロロ［１、２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（ｔｅｒｔ−ブチルで保護した実施例６６のオキシム）を出発材料とし、実施例４１及び４３に記載した方法で、６−メトキシエトキシ−２−ピロロ［１、２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率２３％で調製した。標題化合物を橙色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２１２−２１５℃。
MS (ESI+): 352.1 [C19H17N3O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 10.93 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13 {dd, J = 9.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 3.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.39 (s, 3H)。
実施例６８：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及び１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（実施例６８Ａ）を出発材料とし、方法Ａ及びＤにより、２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率２０％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：１４８−１５０℃。
MS (ESI+): 369.2 [C22H16N4O2+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 10.94 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.45-7.27 (m, 6H), 5.66 (s, 2H)。
実施例６８Ａ：１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013509384
水（１６ｍｌ）に溶解したＨ−Ｈｉｓ−（Ｂｚｌ）−ＯＨ（２．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．９２ｍｌ、１２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を４時間加熱還流し、その後乾燥させて濃縮した。残留物をメタノール（４．６ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した後、塩化チオニル（０．６ｍｌ、８．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２．５時間還流させて濃縮した。固形物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、１−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．５８ｇ、７１％）を得た。このエステルをテトラヒドロフラン（２６ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却して、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（２．９ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍｌ）溶液で処理した後、反応混合物を４時間還流させた。溶媒を除去し、黒色の残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で処理した。水溶液をジクロロメタンで数回抽出した。有機抽出物をまとめて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：０−１０％を用いた勾配溶出）で精製して、１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（５２５ｍｇ、３４％）をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)。
実施例６９：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（J. Med. Chem. 2006, 49, 4425-4436）を出発材料とし、方法Ａ及びＤにより、２−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率２１％で調製した。標題化合物をベージュ色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２４３−２４５℃。
MS (ESI+): 295.0 [C16H10N2O2S+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.04 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H)。
実施例７０：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（J. Med. Chem. 2006, 49, 4425-4436）を出発材料とし、方法Ａ及びＤにより、２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率４３％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２７２−２７５℃。
MS (ESI+): 295.0 [C16H10N2O2S+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.05 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H)。
実施例７１：２−イソキノリン−３−イル−３−メチル−クロメン−４−オン＝オキシム
Figure 2013509384
２−イソキノリン−３−イル−３−メチル−クロメン−４−オン（実施例７１Ａ）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍｌ）懸濁液にヒドロキシルアミン塩酸塩（９６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射して、１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を１Ｎの塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を順次、１Ｎの塩酸水溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。分取高速液体クロマトグラフィー（４５−３０％水／メタノール＋０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出）による精製後、標題化合物を白色の固形物として単離した（９ｍｇ、４％）。
高速液体クロマトグラフィー（８５％−２５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．０５％ＴＦＡを用いた勾配溶出（１２分間で）：＞９５％；保持時間＝１２．００分。
MS (ESI+): 303.1 [C19H14N2O2+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.13 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)。
実施例７１Ａ：２’−ヒドロキシ−プロピオフェノン及びメチル＝イソキノリン−３−カルボキシラートを出発材料とし、方法Ａにより、２−イソキノリン−３−イル−３−メチル−クロメン−４−オンを収率７６％で調製した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 9.40 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84-7.65 (多重ピーク, 3H), 7.55 (dd, J = 8.5 Hz, J = 0.6 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。
実施例７２：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及び１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、方法Ａ及びＤにより、３−｛４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−４Ｈ−クロメン−２−イル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを全収率９％で調製した。標題化合物を淡黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９０／１０混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：３１０−３１５℃（分解）。
MS (ESI+): 305.3 [C18H12N2O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.66 (br. s, 1H), 11.84 (s, 1H), 2.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90-7.74 (m, 3H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H)。
実施例７３：２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル（米国特許出願公開第２００３／２３６２６４号）を出発材料とし、方法Ａ及びＣにより、２−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率０．３％で調製した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９６／４）で精製し、標題化合物を黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の６０／４０混合物として単離した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 279.1 [C15H10N4O2+H]+(m/z)。
高速液体クロマトグラフィー（５％−９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨを用いた勾配溶出）：＞９５％；保持時間＝４．４４分（Ｅ異性体）及び４．５９分（Ｚ異性体）。
実施例７４（参考）：２−ナフタレン−２−イル−クロメン−４−オン（化合物７４Ａ）を出発材料とし、方法Ｄにより、２−ナフタレン−２−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを収率６９％で黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅオキシム異性体の９５／５混合物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２２４−２２６℃
MS (ESI+): 288.0 [C19H13NO2+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.06 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 1H), 8.04-7.95 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.28 (s, 1H)。
化合物７４Ａ：２−ナフタレン−２−イル−クロメン−４−オン
Figure 2013509384
方法Ｂ：ジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解した２−ナフトエ酸（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の冷懸濁液に、オキサリルクロリド（１．１２ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）、次いでジメチルホルムアミド（１０滴）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、２−ナフトエ酸クロリド（２．５ｇ）の粗生成物を得た。この粗生成物をアルゴン下で無水ピリジン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、その後２’−ヒドロキシ−アセトフェノン（１．４３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、氷冷した水（１５０ｍｌ）に注いだ。溶液を濃塩酸でｐＨ１まで酸性化し、沈殿物をろ過で単離し、水で洗浄して、ナフタレン−２−カルボン酸２’−アセチル−フェニルエステル（２．７ｇ、８０％）を得た。このエステルをアルゴン下でジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）に溶解し、その後、新たに砕いた水酸化カリウム（１．４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間撹拌した。混合物を氷冷した水に注ぎ、６Ｎの塩酸水溶液でｐＨ３−４まで酸性化した。固形物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１、３−ジオン（１．４４ｇ、８６％）を得た。このジケトンをジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６６０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）で処理し、その後９０℃で４時間加熱した。反応混合物を氷冷した水に注ぎ、ろ過した。固形物をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）で精製し、２−ナフタレン−２−イル−クロメン−４−オン（９５６ｍｇ、７０％）を茶色の固形物として得た。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 8.50 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 8.02-7.87 (m, 4H), 7.74 (td, J = 7.8 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.45 (td, J = 8.1 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H)。
実施例７５：２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム
Figure 2013509384
融点：２７０−２７５℃（分解）。
MS (ESI+): 278.1 [C16H11N3O2+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.89 (br. S, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H)。
実施例７６：２−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム
Figure 2013509384
MS (ESI+): 294.0 [C16H11N3O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 11.99 (br. S, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H)。
実施例７５及び７６を以下の方法により、同時に調製した。
２−（４−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例７５Ａ）（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）懸濁液に、アルゴン下でジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（１２７μｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、その後混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を無水エタノールに溶解した。１０％パラジウム黒（５０ｍｇ）を加え、そして混合物を１気圧の水素下、室温で１６時間撹拌した。触媒をろ過して除去し、ろ液をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル０−２０％）で精製して、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムと２−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（１６５ｍｇ、７０％）の７０／３０混合物を得た。この、ｔｅｒｔ−ブチルで保護したオキシムの混合物（７０ｍｇ）を、四塩化チタン（０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液で処理し（方法Ｄ、工程２）、その後フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５０−１００％を用いた勾配溶出）、次いで分取高速液体クロマトグラフィー（７０−５５％水／メタノール＋０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出）で精製して、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム（実施例７５；３９ｍｇ、７０％）及び２−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム（実施例７７；５ｍｇ、８％）をそれぞれ別個に得た。
実施例７５Ａ：２−（４−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム
Figure 2013509384
２’−ヒドロキシアセトフェノン（１．６８ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し、その後リチウム−ヘキサメチルジシラザン（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．２５ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を滴下することで処理した。溶液を−７８℃で１時間、次いで−１０℃で２時間撹拌し、その後−７８℃に冷却して４−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（国際公開第２００５／１０３００３号）（２．４２ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を滴下して処理した。赤褐色の溶液を−７８℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌した。混合物を氷冷した１Ｎ塩酸溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。抽出物をまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を酢酸（６０ｍｌ）に溶解し、硫酸（０．３３ｍｌ）で処理し、その後１００℃まで３０分間加熱した。室温まで冷ました後、溶液を濃縮し、残留物を水に加え、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、その後真空下で乾燥させて、２−（４−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−クロメン−４−オン（２．３３ｇ、６６％）を茶色の固形物として得た。前記クロメン−４−オン（７７０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（６８５ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液で処理し、マイクロ波を照射して１３０℃で３０分間加熱し（方法Ｄ、工程１）、その後シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：０−８０％を用いた勾配溶出）で精製して、標題化合物（３９４ｍｇ、４１％）を金色の固形物として得た。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 9.23 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
実施例７７：２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム
Figure 2013509384
融点：２７０−２７５℃（分解）。
MS (ESI+): 292.1 [C17H13N3O2+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.00 (br. s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。
実施例７８：２−（１−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム
Figure 2013509384
MS (ESI+): 308.0 [C17H13N3O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 10.92 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.29 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H)。
実施例７７及び７８を、以下の方法により同時に調製した。
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムと２−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（７７ｍｇ）の７０／３０混合物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、その後室温で１時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、ヨードメタン（１６μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、１時間かけて室温まで徐々に温め、その後塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムと２−（１−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムの粗混合物を四塩化チタン（０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍｌ）溶液で処理し（方法Ｄ）、その後、分取高速液体クロマトグラフィー（６５−５０％水／エタノール＋０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出）で精製して、２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム（実施例７７、１７ｍｇ）及び２−（１−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム（実施例７８、１２ｍｇ）を黄色の固形物として、それぞれ別個に得た。
実施例７９（参考）：キナルジルクロリドを出発材料とし、化合物Ａについて記載した方法Ｂ及びＤにより、２−キノリン−２−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率２４％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２３２−２３５℃
MS (ESI+): 289.0 [C18H12N2O2+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 11.20 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.5, 1H), 8.19 (d, J = 8.7, 1H), 8.14 (d, J = 8.5, 1H), 8.07 (d, J = 8.5, 1H), 7.93 (d, J = 8.3, 1H), 7.85 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (td, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.31 (td, J = 7.1 Hz, J = 1.4 Hz, 1H)。
実施例８０（参考）：２’−ヒドロキシアセトフェノン及びピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、方法Ａ及びＤにより、２−ピリミジン−４−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率６１％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２０８−２１１℃
MS (ESI+): 240.1 [C13H9N3O2+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.37 (br. s, 1H), 9.31 (d, J = 1.3, 1H), 9.04 (d, J = 5.3, 1H), 8.05 (dd, J = 5.3, J = 8.7, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, J = 1.5, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H)。
実施例８１：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例８１Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを黄色の粉末として調製した。
Figure 2013509384
融点：２６３−２３５℃。
MS (ESI+): 294.1 [C16H11N3O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 9.61 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.8 Hz, 1H)。
実施例８１Ａ：６−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（ｔｅｒｔ−ブチルで保護した実施例６６のオキシム）を出発材料とし、実施例１８Ａで記載した方法により、６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを収率５９％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.56 (br. s, 1H), 1.41 (s, 9H)。
実施例８２：チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（米国特許第６３４２６０６号）を出発材料とし、実施例７５Ａに記載した方法により、２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率０．２％で調製した。
Figure 2013509384
高速液体クロマトグラフィー（５％−９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨを用いた勾配溶出）；＞９５％；保持時間＝５．１１分。
MS (ESI+): 296.1 [C15H9N3O2S+H]+(m/z)。
実施例８３：６−（３−メトキシ−プロピル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例８３Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、６−（３−メトキシ−プロピル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを収率３２％の黄色の固形物として、かつ、Ｚ／Ｅ異性体の９５／５混合物として調製した。
Figure 2013509384
融点：１７２−１７３℃。
MS (ESI+): 350.2 [C20H19N3O3+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.93 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)。
実施例８３Ａ：６−（３−メトキシ−プロピル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム
Figure 2013509384
酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例８３Ｂ）（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）と１０％白金黒（１０ｍｇ）の溶液を、室温、１気圧の水素下で４８時間水素化した。セライト（登録商標）でろ過して触媒を除去し、その後ろ液を乾燥するまで濃縮して、標題化合物（１８ｍｇ、６０％）を黄色の固形物として得た。これを精製せずにそのまま、次の工程に用いた。
高速液体クロマトグラフィー（５％−９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨを用いた勾配溶出）：＞８０％；保持時間＝６．４７分。
MS (ESI+): 405.5 [C24H27N3O3+H]+(m/z)。
実施例８３Ｂ：６−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（ｔｅｒｔ−ブチルで保護した実施例６６のオキシム）及び３−メトキシ−プロピンを出発材料とし、実施例２３Ａに記載した方法で、６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを収率３９％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
実施例８４：６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩
６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８１Ａ）及び（３−クロロ−プロピル）−ジメチル−アミン塩酸塩を出発材料とし、実施例４２Ａに記載した方法で、６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率２２％で調製した。その化合物を塩化水素の１．２５Ｎイソプロパノール溶液で処理し、６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を橙色の固形物として得た。
Figure 2013509384
融点：＞２７０℃（分解）。
MS (ESI+): 793.2 [C21H22N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.93 (br. s, 1H), 10.38 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.79, 2.77 (2s, 6H), 2.27 (m, 2H)。
実施例８５：６−（３−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８５Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、６−（３−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率６５％で調製した。１．２５Ｍ塩化水素のイソプロパノール溶液で処理して、標題化合物の塩酸塩を橙色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：＞２７０℃（分解）。
MS (ESI+): 407.3 [C22H22N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.99 (br. s, 1H), 10.67 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 3.6 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.98 (br. d, J = 11.1 Hz, 2H),3.90-3.70 (m, 2H), 3.65-3.45 (m, 4H), 3.30-3.12 (m, 2H)。
実施例８５Ａ：６−（３−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
Figure 2013509384
無水アセトン（２．５ｍｌ）に溶解した６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例８１Ａ）（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２０時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物を水で処理した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：２０−１００％を用いた勾配溶出）で精製し、標題化合物（８９ｍｇ、６７％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.79 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.21 (br. m, 2H), 3.79 (br. m, 4H), 2.89 (br. m, 2H), 2.63 (br. m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
実施例８６：６−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ｝−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム
６−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８６Ａ）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍｌ）溶液を０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、その後６０℃で５．５時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−１００％を用いた勾配溶出、次いで酢酸エチル／メタノール：９０／１０）で精製し、標題化合物（３８ｍｇ、４４％）を、黄土色の固形物として得た。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 368.1 [C19H17N3O5+H]+(m/z)。
主成分Ｚ異性体の1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.92 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.6 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.81 (m, 1H)。
実施例８６Ａ：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例８１Ａ）及び３−クロロ−１，２−プロパンジオールを出発材料とし、実施例８５Ａに記載した方法により、６−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを収率７４％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.30-4.00 (m, 3H), 3.95-3.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
実施例８７：６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を収率３７％で調製した。１．２５Ｍ塩化水素のイソプロパノール溶液で処理して、標題化合物の塩酸塩を橙色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：＞２６０℃（分解）。
MS (ESI+): 391.2 [C22H22N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.94 (br. s, 1H), 10.16 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.6 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)。
実施例８７Ａ：６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
Figure 2013509384
アセトニトリル（１．５ｍｌ）に溶解した６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１９μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を密閉した試験管中、１００℃で１８時間加熱した。黄色の懸濁液をろ過し、固形物を酢酸エチルで洗浄し、その後ろ液をまとめて乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール０−２％を用いた勾配溶出）で精製し、標題化合物（４９ｍｇ、７１％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 (d, J =
3.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.40-4.25 (br. m, 2H), 3.24-3.09 (m, 2H), 3.08-2.60 (m, 4H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
実施例８７Ｂ：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例８１Ａ）及び１、２−ジクロロエタンのジメチルホルムアミド溶液を出発材料とし、実施例８５Ａに記載した方法により、６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを収率６０％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
実施例８８：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８１Ａ）及び１−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩を出発材料とし、実施例８５に記載した方法により、６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率２７％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２５５℃（分解）。
MS (ESI+): 405.2 [C23H24N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 11.00 (br. s, 1H), 10.26 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.41 (m, 1H)。
実施例８９：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８１Ａ）及び１−（２−クロロエチル）−ジメチルアミン塩酸塩を出発材料とし、実施例８５に記載した方法により、６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率３９％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２７５℃（分解）。
MS (ESI+): 365.2 [C20H20N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 11.00 (br. s, 1H), 10.40 (br. s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)。
実施例９０：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び１−（２−クロロエチル）−ジエチルアミン塩酸塩を出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 393.2 [C22H24N4O3+H]+ (m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.94 (br. s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 1.26 (m, 6H)。
実施例９１：２’−ヒドロキシアセトフェノン及びピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例９１Ａ）を出発材料とし、方法Ａ及びＤにより、２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを収率４１％で調製した。標題化合物を淡黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：＞２７６−２７７℃。
MS (ESI+): 278.0 [C16H11N3O2+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.96 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 7.8 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.9 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H)。
実施例９１Ａ：ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013509384
ジ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−３−（２−ホルミル−ピロロ−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 2000, 3317-3324）（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（４ｍｌ）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの冷飽和水溶液に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−１００％を用いた勾配溶出）で精製し、３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸メチルエステル（１６９ｍｇ、７５％）を橙色の油として得た。この油をジクロロメタンに溶解し、その後、二酸化マンガン（８００ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を用いて４０℃で１時間処理した。セライト（登録商標）でろ過して黒色の固形物を除去し、ジクロロメタンでしっかりと洗浄した。ろ液を乾燥するまで濃縮して、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ、８０％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1δ(ppm): 8.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 4.1 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。
実施例９２：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び２−メチルピロリジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率２２％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 405.3 [C23H24N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.98 (br. s, 1H), 10.19 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.43 (d, J = 8.9 Hz, 3H)。
実施例９３：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び４−メチル−ピペラジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム二塩酸塩を全収率２６％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２３０℃（分解）。
MS (ESI+); 420.2 [C23H25N5O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.56 (br. s, 1H), 10.98 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.00-3.20 (多重ピーク, 10H), 2.84 (s, 3H)。
実施例９４：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び１−メチル−［１，４］ジアゼパンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により６−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム二塩酸塩を全収率１３％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２１０℃（分解）。
MS (ESI+): 434.3 [C24H27N5O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm); 10.90 (br. s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.10-2.70 (多重ピーク, 11H), 1.84 (m, 2H)。
実施例９５：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び２−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率８％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２２０℃（分解）。
MS (ESI+): 421.3 [C23H24N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 10.94 (br. s, 1H), 9.61 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.85-3.60 (多重ピーク, 3H), 3.60-3.40 (多重ピーク, 3H), 3.34-3.19 (m, 1H), 2.17-1.95 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H)。
実施例９６：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び２−（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率４０％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２２５℃（分解）。
MS (ESI+): 435.3 [C24H26H4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.99 (br. s, 1H), 10.39 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.8 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.85-3.45 (多重ピーク, 6H), 3.35-3.15 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.20-1.80 (多重ピーク, 3H), 1.75-1.55 (m, 1H)。
実施例９７：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び２−（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［２−（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率３３％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２１０℃（分解）。
MS (ESI+): 435.3 [C24H26N4O4+H]+ (m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.00 (br. s, 1H), 10.39 (br. s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.8 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.85-3.45 (多重ピーク, 6H), 3.35-3.15 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.22-1.80 (多重ピーク, 3H), 1.78-1.55 (m, 1H)。
実施例９８：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び３−ピロリジノールを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率２３％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２３０℃（分解）。
MS (ESI+): 407.2 [C22H22N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.96 (br. s, 1H), 10.62 (br. s, 1H), 10.39 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.80-3.05 (多重ピーク, 6H), 3.35-3.15 (m, 1H), 2.40-2.15 (m, 0.5 H), 2.10-1.75 (多重ピーク, 1.5H)。
実施例９９：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び４−ジメチルアミノピペリジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム二塩酸塩を全収率３０％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２５５℃（分解）。
MS (ESI+): 448.3[C25H29N5O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.30-10.80 (br. s, 3H), 9.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.73 (br. d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.54 (br. s, 2H), 3.38 (br. m, 1H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.73, 2.72 (2s, 6H), 2.35-2.00 (多重ピーク, 4H)。
実施例１００：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及びシクロペンチルアミンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率１７％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２３０℃（分解）。
MS (ESI+): 405.3 [C23H24N4O3+H]+ (m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.98 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.01 (br. s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.4 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.80-1.45 (多重ピーク, 6H)。
実施例１０１：６−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１０１Ａ）及びモルホリンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率２９％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２２０℃（分解）。
MS (ESI+): 421.3 [C23H24N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.05 (br. s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.4 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.97 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.22 (m, 2H)。
実施例１０１Ａ：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例８１Ａ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパンのジメチルホルムアミド溶液を出発材料とし、実施例８５Ａに記載した方法により、６−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを収率２７％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1δ(ppm): 8.79 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.8 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
実施例１０２：メタンスルホン酸の４−｛４−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−ブチルエステル（実施例１０２Ａ）及びモルホリンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率４５％で調製した。
Figure 2013509384
融点：１８０−１８５℃。
MS (ESI+): 419.3 [C24H26N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.97 (br. s, 1H), 10.70 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 3.2 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 4H)。
実施例１０２Ａ：メタンスルホン酸の４−｛４−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−ブチルエステル
氷冷した、６−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例１０２Ｂ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を、トリエチルアミン（１００μｌ、０．７ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（２６μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。この粗メシラートを精製せずに次の工程に用いた。
実施例１０２Ｂ：６−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（ｔｅｒｔ−ブチルで保護した実施例６６のオキシム）及び３−ブチン−１−オールを出発材料とし、実施例８３Ａ及び８３Ｂに記載した方法で、６−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを全収率１７％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3.8 Hz, J = 3.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
実施例１０３：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び４，４−ジフルオロピペリジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率４８％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 441.1 [C23H22F2N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.27 (br. s, 1H), 10.99 (br. s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.60-2.30 (m, 4H)。
実施例１０４：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及びビス−（２−メトキシ−エチル）−アミンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−｛２−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−エトキシ｝−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率４０％で調製した。
Figure 2013509384
融点：１５５−１６０℃。
MS (ESI+): 453.3 [C24H28N4O5+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.00 (br. s, 1Ｈ), 10.23 (br. s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.3 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.31 (s, 6H)。
実施例１０５：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及びイミダゾラートナトリウム（イミダゾールと水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド溶液からその場で調製した）を出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率５７％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２５０℃（分解）。
MS (ESI+): 388.2 [C21H17N5O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.86 (br. s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 3.3 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.30 (m, 2H)。
実施例１０６：６−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（ｔｅｒｔ−ブチルで保護した実施例６６のオキシム）及びプロパ−２−イン−１−オールを出発材料とし、実施例１０２、１０２Ａ及び１０２Ｂに記載した方法により、６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率４％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 405.2 [C23H24N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.91 (br. s, 1H), 10.20 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 3.2 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.20-2.95 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H)。
実施例１０７：６−（（Ｚ）−３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを、実施例１０６を合成した際の副産物として単離した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 403.2 [C23H22N4O3+H]+(m/z)。
実施例１０８：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び３−メトキシ−ピペリジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率３７％で調製した。
Figure 2013509384
融点：１７８−１８４℃。
MS (ESI+): 435.3 [C24H26N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.07 (br. s, 1H), 9.55 (br. s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 3.80-2.75 (多重ピーク, 7H), 3.31 (s, 3H), 2.20-1.15 (多重ピーク, 4H)。
実施例１０９：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８１Ａ）及び１−（２−クロロエチル）−４−フルオロ−ベンゼンを出発材料とし、実施例８５に記載した方法により、６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率９％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２３４−２３６℃。
MS (ESI+): 416.3 [C24H18N3O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.91 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 6.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
実施例１１０：２’−ヒドロキシアセトフェノン及びエチルキナゾリン−２−カルボキシラートを出発材料とし、方法Ａ及びＤにより、２−キナゾリン−２−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率２３％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２３９−２４１℃。
MS (ESI+): 290.1 [C17H11N3O2+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.28 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (td, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.3 Hz, J = 1.3 Hz, 1H)。
実施例１１１：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［（１Ｓ、４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率３７％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 419.1 [C23H22N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 10.94 (br. s, 1H), 10.41 (br. s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.0 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.80-3.50 (m, 4H), 3.35-3.05 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H)。
実施例１１２；６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び（シス）−２，６−ジメチルモルホリンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率１７％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 435.1 [C24H26N4O4+H]+ (m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.01 (br. s, 2H), 9.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。
実施例１１３：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び４−トリフルオロメチル−ピペリジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率３４％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 473.1 [C24H23F3N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.96 (br. s, 1H), 10.19 (br. s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.75-2.50 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H)。
実施例１１４：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び３，３−ジフルオロ−ピペリジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率７２％で調製した。
Figure 2013509384
融点：１９０−１９５℃。
MS (ESI+): 441.3 [C23H22F2N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 11.27 (br. s, 2H), 9.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.15-3.10 (br. 多重ピーク, 4H), 3.62 (m, 2H), 2.35-1.80 (br. 多重ピーク, 4H)。
実施例１１５：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド（実施例１１５Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、４−（ヒドロキシイミノ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド塩酸塩を収率５４％で調製した。１．２５Ｍ塩化水素のイソプロパノール溶液で処理した後、標題化合物の塩酸塩を橙色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２３０−２３５℃。
MS (ESI+): 434.3 [C23H23N5O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.11 (br. s, 1H), 10.75 (br. s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.01 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 3.5 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.55 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.13 (m, 2H)。
実施例１１５Ａ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
Figure 2013509384
テトラヒドロフラン／メタノール／水（２．０ｍｌ／０．５ｍｌ／０．５ｍｌ）の混合液に溶解した、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルエステル（実施例１１５Ｂ）（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を水酸化リチウム一水和物（５５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）で処理し、その後６０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、１Ｎの塩酸溶液でｐＨ５−６まで中和し、その後酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をまとめて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１３５ｍｇ、８４％）を緑色の固形物として得た。前記カルボン酸、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５０μｌ、１．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）溶液を０℃で１時間撹拌し、その後４−（２−アミノエチル）−モルホリン（５２μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで塩水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール０−８％を用いた勾配溶出）で精製して標題化合物を黄色の固形物として得た（１３７ｍｇ、７８％）。
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 4.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
実施例１１５Ｂ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013509384
７５ｍｌの密閉容器に６−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（ｔｅｒｔ−ブチルで保護した実施例６６のオキシム）（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７０μｌ、１．２２ｍｍｏｌ）、メタノール（１２５μｌ、３．０３ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加えた。懸濁液を一酸化炭素で５分間脱気した。その容器を密閉し、１００℃で１８時間加熱した。混合物をアルゴンで脱気して過剰の一酸化炭素を除去し、その後酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル０−８０％を用いた勾配溶出）により精製し、標題化合物を黄色の固形物として得た（１７２ｍｇ、７２％）。
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
実施例１１６：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及びＮ−（４−ピペリジノ）ピペリジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−（２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム二塩酸塩を全収率３４％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２３５℃（分解）。
MS (ESI+): 488.4 [C28H33N5O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 10.99 (br. s, 1H), 10.74 (br. s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.8-3.45 (多重ピーク, 4H), 3.45-3.25 (m, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.45-2.10 (多重ピーク, 4H), 2.00-1.60 (多重ピーク, 5H), 1.50-1.30 (m, 1H)。
実施例１１７：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び［１，４］オキサゼパンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率４５％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２４０℃（分解）。
MS (ESI+): 421.3 [C23H24N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.87 (br. s, 2H), 9.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.85-3.68 (m, 2H), 3.65-3.47 (m, 4H), 3.45-3.25 (m, 2H), 2.37-2.17 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 1H)。
実施例１１８：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び４−（１−ピロリジニル）ピペリジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム二塩酸塩を全収率９０％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２１０℃（分解）。
MS (ESI+): 474.3 [C27H31N5O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.25-10.75 (br. 多重ピーク, 2H), 9.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.3 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.65-3.42 (多重ピーク, 4H), 3.40-3.22 (m, 1H), 3.20-2.95 (m, 4H), 2.40-2.05 (多重ピーク, 4H), 2.05-1.80 (多重ピーク, 4H)。
実施例１１９：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び３，３−ジフルオロ−ピロリジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率４２％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２３０℃（分解）。
MS (ESI+): 427.3 [C22H20F2N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.96 (br. s, 1H), 11.02 (br. s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.2 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.30-3.40 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 2.80-2.40 (m, 2H)。
実施例１２０：７−［３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルエチニル］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン（実施例１２０Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程１）及び実施例８６で記載した方法により、７−［３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルエチニル］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率１２％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 479.1 [C29H26N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 9.23 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 10.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.75 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.88 (m, 2H)。
実施例１２０Ａ：７−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン（実施例１２０Ｂ）及び（３−クロロ−プロピル）−ジメチル−アミン塩酸塩を出発材料とし、実施例４２に記載した方法により、７−［３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルエチニル］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オンを収率５２％で調製した。
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1δ(ppm): 8.84 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.3 Hz, J = 2.6 Hz, J = 1.0 Hz, 1H ), 6.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.13 (五重ピーク, J = 6.6 Hz, 2H)。
実施例１２０Ｂ：７−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン（実施例１２０Ｃ）及び３−ヒドロキシフェニルアセチレンを出発材料とし、実施例２３Ａに記載した方法により、７−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オンを収率７１％で調製した。標題化合物を茶色の粉末として単離した。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 9.87 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 4H), 6.93-6.85 (m, 2H)。
実施例１２０Ｃ：４’−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノン及びピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルを出発材料とし、方法Ａにより、７−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オンを収率８９％で調製した。標題化合物を緑色の粉末として単離した。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.88 (d, J = 3.8 Hz, 1H)。
実施例１２１：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８７Ｂ）及び４−エチル−ピペラジンを出発材料とし、実施例８７に記載した方法により、６−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム二塩酸塩を全収率１２％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２４０℃（分解）。
MS (ESI+): 434.2 [C24H27N5O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.95 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.2 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.00-3.00 (多重ピーク, 12H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例１２２：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８１Ａ）及び臭化２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルを出発材料とし、実施例８５に記載した方法により、６−（２−アミノ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を収率２６％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２７０℃（分解）。
MS (ESI+): 337.2 [C18H16N4O3+H]+ (m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.99 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.15 (br. s, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0 Hz, d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.24 (m, 2H)。
実施例１２３：６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２３Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（８ａＨ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を収率６６％で調製した。１．２５Ｍ塩化水素のイソプロパノール溶液で処理し、標題化合物の塩酸塩を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：＞２５０℃（分解）。
MS (ESI+): 407.2 [C22H22N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 11.33 (br. s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0, 1Ｈ), 6.97 (m, 2H), 4.48 (br. s, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.19 (br. s, 2H)。
実施例１２３Ａ：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２３Ｂ）及び４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を出発材料とし、実施例８５Ａで記載した方法により、６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを収率６８％で調製した。標題化合物をベージュ色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.82 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 4.1 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 1.41 (s, 9H)。
実施例１２３Ｂ：６−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２３Ｃ）を出発材料とし、実施例１８Ａで記載した方法により、６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを収率８５％で調製した。標題化合物を茶色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0, 1H), 5.03 (br. s, 1H), 1.36 (s, 9H)。
実施例１２３Ｃ：５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例９１Ａ）を出発材料とし、方法Ａ及びＤ（工程１）により、６−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを全収率６５％で調製した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.1 Hz, J = 2.6, 1H), 6.85 (dt, J = 3.9 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H)。
実施例１２４：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２３Ｂ）及び１−（２−クロロ−エチル）−４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩を出発材料とし、実施例１２３に記載した方法により、６−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率５０％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２２５℃−２３０℃。
MS (ESI+): 441.3 [C23H22F2N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.21 (br. s, 1H), 10.98 (br. s, 1H), 8.97 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.48 (t, J = 4.35Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.31 (br. s, 2H), 2.39 (m, 4H)。
実施例１２５：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２３Ｂ）及び１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を出発材料とし、実施例１２３に記載した方法により、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率１３％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２３８℃−２４０℃。
MS (ESI+): 388.2 [C21H17N5O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 14.68 (br. s, 1H), 10.94 (br. s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.65 (br. s, 2H), 4.45 (s, 2H)。
実施例１２６：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２３Ｂ）及び１−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロフェニルを出発材料とし、実施例１２３に記載した方法により、６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率２７％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２４８℃−２５０℃。
MS (ESI+): 416.3 [C24H18FN3O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 10.94 (br. s, 1H), 8.97 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.14 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
実施例１２７：６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２７Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を収率３９％で調製した。１．２５Ｍ塩化水素のイソプロパノール溶液で処理して、標題化合物の塩酸塩を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：＞２３０℃（分解）。
MS (ESI+): 424.3 [C22H21N3O4S+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.50 (br. s, 1H), 11.13 (br. s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52-4.49 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 4H), 3.58-3.49 (m, 4H), 3.23-3.20 (m, 2H)。
実施例１２７Ａ：６−ヒドロキシ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２７Ｂ）及び４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を出発材料とし、実施例８５Ａに記載した方法により、６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを収率６２％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 9.15 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H)。
実施例１２７Ｂ：６−ブロモ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２７Ｃ）を出発材料とし、実施例１８Ａに記載した方法により、６−ヒドロキシ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを収率９９％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 9.15 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 1.40 (s, 9H)。
実施例１２７Ｃ：５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、方法Ａ及びＤ（工程１）により、６−ブロモ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを全収率６４％で調製した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1δ(ppm): 9.16 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)。
実施例１２８：６−ヒドロキシ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２７Ｂ）及び１−（２−クロロ−エチル）−４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩を出発材料とし、実施例１２７に記載した方法により、６−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率２８％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２２５℃−２３０℃。
MS (ESI+): 458.3 [C23H21F2N3O3S+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.34 (br. s, 1H), 11.06 (br. s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.4, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.43 (m, 4H)。
実施例１２９：６−ヒドロキシ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２７Ｂ）及び１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を出発材料とし、実施例１２７に記載した方法により、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率２５％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２１８℃−２２０℃。
MS (ESI+): 405.2 [C21H16N4O3S+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.10 (br. s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 4.6 Hz, 2H)。
実施例１３０：６−ヒドロキシ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２７Ｂ）及び１−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロフェニル塩酸塩を出発材料とし、実施例１２７に記載した方法により、６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率１８％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２２８℃−２３４℃。
MS (ESI+): 433.3 [C24H17FN2O3S+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.10 (br. s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.34 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 3H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H）。
実施例１３１：６−ヒドロキシ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２７Ｂ）及び１−（２−クロロ−エチル）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩を出発材料とし、実施例１２７に記載した方法により、６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率６７％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２５０℃（分解）。
MS (ESI+): 548.2 [C23H21F2N3O3S+H]+(m/z)。
1H-NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.04 (br. s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.1 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 4.49 (br. s, 2H), 3.61 (m, 6H), 2.16-1.99 (m, 4H)。
実施例１３２：６−ヒドロキシ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２７Ｂ）及び４−（２−クロロ−エチル）−２，６−ジメチル−モルホリン塩酸塩（JACS 1949, 500-505；米国特許出願公開第２００６／１４９４８号）を出発材料とし、実施例１２７に記載した方法により、６−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率４８％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２２２℃−２２５℃
MS (ESI+): 452.2 [C24H25N3O4S+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.33 (br. s, 1H), 11.08 (br. s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.1 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 4.02 (t, 6.4 Hz, 2H), 3.56-3.52 (m, 4H), 2.82-2.73 (m, 2H)。
実施例１３３：６−ヒドロキシ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２７Ｂ）及び１−（２−クロロ−エチル）−３，３−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩（国際公開第２００８／８６４０４号）を出発材料とし、実施例１２７に記載した方法により、６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率６２％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２２６℃−２２９℃。
MS (ESI+): 444.2 [C22H19F2N3O3S+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.06 (br. s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.1 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 4.45-3.73 (m, 10H)。
実施例１３４：６−ヒドロキシ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１２７Ａ）及び４−ピリジンプロパノール（米国特許第６，３６２，３３６号）から調製した４−（３−クロロ−プロピル）−ピリジン塩酸塩を出発材料とし、実施例１２７に記載した方法により、６−（３−ピリジン−４−イル−プロポキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率７％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２３６℃−２３８℃。
MS (ESI+): 430.2 [C24H19N3O3S+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.02 (br. s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8 Hz, J = 5.3 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 (q, J = 7.7 Hz, 2H)。
実施例１３５：６−ヒドロキシ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１２７Ａ）及び３−ピリジンプロパノール（米国特許第６，３６２，３３６号）から調製した３−（３−クロロ−プロピル）−ピリジン塩酸塩を出発材料とし、実施例１２７に記載した方法により、６−（３−ピリジン−３−イル−プロポキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率１０％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２５２℃−２５４℃。
MS (ESI+): 430.2 [C24H19N3O3S+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.04 (br. s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H)。
実施例１３６：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８１Ａ）及び４−（２−クロロ−エチル）−ピリジンを出発材料とし、実施例８５に記載した方法により、６−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率３０％で調製した。
Figure 2013509384
融点：＞２７０℃（分解）。
MS (ESI+): 399.2 [C24H18N4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.86 (br. s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.57, 2H), 8.00 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.9 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.39 (m, 2H)。
実施例１３７：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８１Ａ）及び１−（２−ブロモ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを出発材料とし、実施例８５に記載した方法により、２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率７％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２１４℃−２１５℃。
MS (ESI+): 466.2 [C25H18F3N3O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 10.90 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.1 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
実施例１３８：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８１Ａ）及び１−（２−ブロモ−エチル）−３−フルオロ−ベンゼンを出発材料とし、実施例８５に記載した方法により、６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率４４％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２０５℃−２０７℃。
MS (ESI+): 416.2 [C24H18FN3O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 10.90 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.21 -6.97 (m, 5H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
実施例１３９：６’−メトキシ−２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、方法Ａ及びＣにより、５−メトキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率８％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２４０℃−２４３℃。
MS (ESI+): 308.1 [C17H13N3O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.11 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21-6.97 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)。
実施例１４０：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８１Ａ）及び１−（２−ブロモ−エチル）−４−クロロ−ベンゼンを出発材料とし、実施例８５に記載した方法により、６−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率２８％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２４７℃−２４９℃。
MS (ESI+): 432.2 [C24H18ClN3O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.90 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.1 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
実施例１４１：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８１Ａ）及び１−（２−ブロモ−エチル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンを出発材料とし、実施例８５に記載した方法により、２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−６−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率２２％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２１７℃−２１８℃。
MS (ESI+): 466.2 [C25H18F3N3O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.90 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 3.8 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
実施例１４２：７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１４２Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を収率７５％で調製した。１．２５Ｍ塩化水素のイソプロパノール溶液で処理し、標題化合物の塩酸塩を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 407.0 [C22H22N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 11.37 (br. s, 1H), 10.94 (br. s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.25 (m, 2H)。
実施例１４２Ａ：７−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１４２Ｂ）及び４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を出発材料とし、実施例８５Ａで記載した方法により、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを収率５７％で調製した。標題化合物を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1δ(ppm): 8.79 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 1.40 (s, 9H)。
実施例１４２Ｂ：７−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１４２Ｃ）を出発材料とし、実施例１８Ａに記載した方法により、７−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを収率７８％で調製した。標題化合物を橙色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.78 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.71-6.61 (m, 3H), 5.53 (br. s, 1H), 1.39 (s, 9H)。
実施例１４２Ｃ：４’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、方法Ａ及びＤ（工程１）により、７−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを全収率６４％で調製した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 3.9 Hz, J = 2.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 6.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。
実施例１４３：７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１４３Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を収率７１％で調製した。１．２５Ｍ塩化水素のイソプロパノール溶液で処理して標題化合物の塩酸塩を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 421.0 [C23H24N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 10.99 (br. s, 1H), 10.85 (br. s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H)。
実施例１４３Ａ：７−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１４３Ｂ）及びモルホリンを出発材料とし、実施例８７Ａに記載した方法により、７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを収率５５％で調製した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1δ(ppm): 8.79 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.00 (五重ピーク, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。
実施例１４３Ｂ：７−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１４２Ｂ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパンのジメチルホルムアミド溶液を出発材料とし、実施例８５Ａに記載した方法により、７−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを収率１００％で調製した。標題化合物を茶色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 (五重ピーク, J = 6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。
実施例１４４：６−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１４４Ｂ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、６−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を収率５４％で調製した。１．２５Ｍ塩化水素のイソプロパノール溶液で処理して標題化合物の塩酸塩を赤色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：＞２１０℃（分解）。
MS (ESI+): 415.2 [C24H19FN4O2+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.04 (br. s, 1H), 9.58 (br. s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H)。
実施例１４４Ａ：６−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム
Figure 2013509384
４−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（実施例１４４Ｂ）（５０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブスと４−フルオロ−ベンジルアミン（１９ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２時間後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び酢酸（２ｍｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で失活させ、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−１００％を用いた勾配溶出）により精製し、標題化合物を緑色の固形物として得た（２０ｍｇ、３０％）。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.30 (br. s, 1H), 1.42 (s, 9H)。
実施例１４４Ｂ：４−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
Figure 2013509384
６−ヒドロキシメチル−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１４４Ｃ）（５７５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液に、デス・マーチン溶液（ＤＣＭ中に１５重量％）（６．７ｍｌ；２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、デス・マーチン溶液（６ｍｌ）をさらに加えて反応を完了した。反応混合物を水で失活させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３の５％水溶液の１：１混合液に加えた。酢酸エチルで抽出し、その後有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−４０％を用いた勾配溶出）により精製し、標題化合物を黄色の固形物として得た（３５５ｍｇ、６２％）。
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1δ(ppm): 10.03 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。
実施例１４４Ｃ：６−ヒドロキシメチル−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム
Figure 2013509384
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルエステル（実施例１１５Ｂ）（５７４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ）のＴＨＦ（１２．８ｍｌ）溶液を加えた。２時間後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を０℃でさらに加え、反応を完了させた。塩化水素の１Ｍ水溶液を用いて加水分解した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、その後濃縮した。生成物を精製せずに用いた。
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1δ(ppm): 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)。
実施例１４５：４−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（実施例１４４Ｂ）及び４−フルオロフェネチルアミンを出発材料とし、実施例１４４に記載した方法により、６−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率２４％で調製した。
Figure 2013509384
高速液体クロマトグラフィー（１５％−７５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡを用いた勾配溶出）：＞９５％；保持時間＝１０．５１分。
MS (ESI+): 429.0 [C25H21FN4O2+H]+(m/z)。
実施例１４６：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８１Ａ）及び（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンを出発材料とし、実施例８５に記載した方法により、６−フェネチルオキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率２１％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２１０℃−２１２℃。
MS (ESI+): 398.2 [C24H19N3O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.90 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42-7.23 (m, 8H), 7.10 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
実施例１４７；６−［２−（ピリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１４７Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、６−［２−（ピリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを収率１７％で調製した。
Figure 2013509384
融点：１９８℃−２００℃。
MS (ESI+): 415.2 [C23H18N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.97 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 3.8 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.46 (s, 2H)。
実施例１４７Ａ：６−［２−（ピリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
Figure 2013509384
ＮＭＰ（０．５ｍｌ）に溶解した水素化ナトリウムの６０％油分散物（１１．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例８１Ａ）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。室温で１時間後、４−（２−クロロ−エトキシ）−ピリジン（１０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および１５−クラウン−５（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウムの飽和溶液、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−７０％を用いた勾配溶出）により精製し、標題化合物を黄色の固形物として得た（５４ｍｇ、４２％）。
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1δ(ppm): 8.79 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 4H), 1.41 (s, 9H)。
実施例１４８：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例８１Ａ）及び３−（２−クロロ−エトキシ）−ピリジンを出発材料とし、実施例１４７に記載した方法により、６−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率１６％で調製した。
Figure 2013509384
融点：１７０℃−１７５℃。
MS (ESI+): 415.2 [C23H18N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.97 (br. s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.63 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.74 (m, 2H)。
実施例１４９：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例８１Ａ）及び３−（３−クロロ−プロポキシ）−ピリジンを出発材料とし、実施例１４７に記載した方法により、６−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率９％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２０２℃−２０５℃。
MS (ESI+): 429.2 [C24H20N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.91 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 4.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43-7.18 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 9.1 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 4H), 2.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
実施例１５０：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例８１Ａ）及び２−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Bioorg. Med. Chem. 11 (2003) 2769-2782）を出発材料とし、実施例１４７に記載した方法により、Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛４−ヒドロキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ｝−アセトアミドを全収率４１％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２７８℃−２７０℃。
MS (ESI+): 445.2 [C24H17FN4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.97 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 3.8 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H)。
実施例１５１：２−｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例１５１Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛４−ヒドロキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを収率９０％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２６８℃−２７２℃。
MS (ESI+): 459.2 [C25H19FN4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.95 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (br. s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.11 (br. s, 1H), 6.97 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)。
実施例１５１Ａ：２−｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（ｔｅｒｔ−ブチルで保護した実施例１５０のオキシム）（２２０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に０℃で、６０％ＮａＨの油分散物（２１ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温に１時間放置後、ヨードメタン（４１μｌ；０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１８時間撹拌し、その後０℃で水を加え、残留した沈殿物をろ過し、その後シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：０−４％を用いた勾配溶出）で精製して標題化合物を黄色の固形物として得た（１５２ｍｇ、６７％）。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.78 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, 2.8 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
実施例１５２：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例８１Ａ）及び２−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（Bioorg. Med. Chem. 11 (2003) 2769-2782）を出発材料とし、実施例１４７に記載した方法により、Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−｛４−ヒドロキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ｝−アセトアミドを全収率２％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+); 446.0 [C23H16FN5O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.00 (br. S, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (dd, 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.91 (s, 2H)。
実施例１５３：６’−トリフルオロメチル−２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、方法Ａ及びＣにより、２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率３％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２５５℃−２５７℃。
MS (ESI+): 346.1 [C17H10F3N3O2+H]+(m/z)。
1H NMR; (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.34 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.00 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H)。
実施例１５４：２−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を実施例８５で記載した反応の副産物として単離する。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 463.0 [C26H30N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.10 (br. s, 1H), 10.95 (br. s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.48 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.25-3.17 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
実施例１５５：４’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、実施例１４２に記載した方法により、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率４０％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 424.0 [C22H21N3O4S+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 10.99 (br. s, 1H), 10.88 (br. s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.41 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H)。
実施例１５６：２’−ヒドロキシ−６’−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−アセトフェノン（実施例１５６Ａ）及びピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、方法Ａ及びＣにより、５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率１２％で調製した。１．２５Ｍ塩化水素のイソプロパノール溶液で処理して標題化合物の塩酸塩を黄色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２００℃−２０５℃。
MS (ESI+): 407.2 [C22H22N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.09 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.91 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.47 (br. s, 4H)。
実施例１５６Ａ：２’−ヒドロキシ−６’−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−アセトフェノン
密閉した試験管中で、６’−ヒドロキシ−２’−メトキシ−アセトフェノン（６２０ｍｇ、４．０７５ｍｍｏｌ）のブタノン（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（８５０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）及び２−クロロエチルモルホリン塩酸塩（８００ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：０−２％を用いた勾配溶出）により精製し、２’−メトキシ−６’−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−アセトフェノン（１．０ｇ、９６％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 7.24 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 2.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.48 (s, 3H)。
２’−メトキシ−６’−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−アセトフェノン（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に０℃で、１Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン（１４．０ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌し、その後水で加水分解した。３０分後、室温で反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：０−４％）により精製し２’−ヒドロキシ−６’−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−アセトフェノンを淡黄色の油として得た（４９５ｍｇ、５２％）。
Figure 2013509384
1H NMR (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 13.21 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 (m, 4H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.54 (m, 4H)。
実施例１５７：２’−ヒドロキシ−６’−（３−モルホリノ−４−イル−プロポキシ）−アセトフェノン（実施例１５７Ａ）及びピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、方法Ａ及びＣにより、５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率２％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 421.0 [C23H24N4O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.09 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.19-3.93 (m, 8H), 3.25-3.04 (m, 4H), 2.24-2.20 (m, 2H)。
実施例１５７Ａ：２’−ヒドロキシ−６’−（３−モルホリノ−４−イル−プロポキシ）−アセトフェノン
２’，６’−ジヒドロキシ−アセトフェノン（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（６８０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．３４ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で４時間撹拌した。水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−１５％を用いた勾配溶出）により精製し、６’−（３−クロロプロポキシ）−２’−ヒドロキシ−アセトフェノン（３４８ｍｇ、４６％）を淡黄色の固形物として得た。６’−（３−クロロプロポキシ）−２’−ヒドロキシ−アセトフェノン（３４５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（４１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．３９６ｍｌ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間、次いで６０℃で３日間撹拌した。水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：０−１０％を用いた勾配溶出）により精製し、２’−ヒドロキシ−６’−（３−モルホリノ−４−イル−プロポキシ）−アセトフェノン（１７１ｍｇ、４０％）を橙色の油として得、それは固化した。
Figure 2013509384
1H NMR (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 13.24 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.07 (五重ピーク, J = 6.2 Hz, 2H)。
実施例１５８：５’−ブロモ−２’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルを出発材料とし、実施例１２７に記載した方法により、６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率４１％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２５８℃−２６０℃。
MS (ESI+): 424.2 [C22H21N3O4S+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.24 (br. s, 1H), 11.05 (br. s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.34 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.46, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, 9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.1 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.97 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.59-3.49 (m, 4H), 3.23-3.19 (m, 2H)。
実施例１５９：６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例８１Ａ）及び４−ピリジンプロパノール（米国特許第６，３６２，３３６号）から調製した４−（３−クロロ−プロピル）−ピリジン塩酸塩を出発材料とし、実施例８５に記載した方法により、６−（３−ピリジン−４−イル−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率１０％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２１０℃−２１５℃。
MS (ESI+): 413.2 [C24H20H4O3+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.91 (br. s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.1 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (五重ピーク, J = 4.7 Hz, 2H)。
実施例１６０：６−（２−フェノキシ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１６０Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、６−（２−フェノキシ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを収率１２％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２１０℃−２１５℃。
高速液体クロマトグラフィー（１５％−７５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡを用いた勾配溶出）：＞９５％；保持時間＝８．５４分。
MS (ESI+): 414.1 [C24H19N3O2+H]+(m/z)。
実施例１６０Ａ：６−（２−フェノキシ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム
Figure 2013509384
ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解した６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例８１Ａ）（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び（２−ヨード−エトキシ）−ベンゼン（４１３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウムの飽和溶液、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、その後濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：０−１０％を用いた勾配溶出）により精製し、標題化合物を黄色の固形物として得た（７７ｍｇ、３８％）。
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.80 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 3.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
実施例１６１：６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１６１Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを収率７４％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 446.0 [C25H20FN3O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.93 (br. s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 3H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 4H), 2.20-2.17 (m, 2H)。
実施例１６１Ａ：６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム
ブタノン（３．５ｍｌ）に溶解した６−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１０１Ａ）（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェノール（６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉した試験管中で、１３０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、その後濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：０−１００％を用いた勾配溶出）により精製し、標題化合物を黄色の固形物として得た（１００ｍｇ、６９％）。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.78 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-6.84 (m, 6H), 6.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (五重ピーク, J = 6.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
実施例１６２：６−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１０１Ａ）−及びフェノールを出発材料とし、実施例１６１に記載した方法により、６−（３−フェノキシ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率２４％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 428.1 [C25H21FN3O4+H]+(m/z)。
Ｅ−Ｚ異性体の８０：２０混合物。
主成分Ｚ異性体の1H NMR : (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.90 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43-7.25 (m, 5H), 7.13 (dd, J = 9.1 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 4H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 4H), 2.20-2.17 (m, 2H)。
実施例１６３：６−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１０１Ａ）及び３−フルオロフェノールを出発材料とし、実施例１６１に記載した方法により、６−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率４６％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 446.0 [C25H20FN3O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.93 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 3.6 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87-6.73 (m, 4H), 4.18-4.11 (m, 4H), 2.23-2.17 (m, 2H)。
実施例１６４：６−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１０１Ａ）及び３，４−ジフルオロフェノールを出発材料とし、実施例１６１に記載した方法により、６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率５３％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 464.1 [C25H19F2N3O4+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 10.93 (br. s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 3.6 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 4H), 2.23-2.17 (m, 2H)。
実施例１６５：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１６５Ａ）及び［１，４］オキサゼパンを出発材料とし、方法Ｄ（工程２）、及び実施例８７Ａに記載した方法により、６−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を収率１８％で調製した。１．２５Ｍ塩化水素のイソプロパノール溶液で処理し、標題化合物の塩酸塩を橙色の固形物として単離した。
Figure 2013509384
融点：２２３−２２６℃。
MS (ESI+): 438.2 [C23H23N3O4S+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.11 (br. s, 1H), 10.83 (br. s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.05 (m, 1H)。
実施例１６５Ａ：６−ヒドロキシ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２７Ｂ）のジメチルホルムアミド溶液を出発材料とし、実施例８５Ａに記載した方法により、６−（２−クロロ−エトキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシムを収率４１％で調製した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 9.16 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
実施例１６６：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１６５Ａ）及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを出発材料とし、実施例１６５に記載した方法により、６−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率７．５％で調製した。
Figure 2013509384
融点：２３４−２３７℃。
MS (ESI+): 470.2 [C27H23N3O3S+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.03 (br. s, 2H), 9.27 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 <d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 4.40-4.80 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 1.90 (m, 2H)。
実施例１６７：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１６５Ａ）及び４−フルオロピペリジン塩酸塩を出発材料とし、実施例１６５に記載した方法により、６−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率２５％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 440.1 [C23H22FN3O3S+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.10 (br. s, 1H), 10.79 (br. s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.07, 5.95 (2xm, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.65-3.45 (m, 4H), 3.35-3.10 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 4H)。
実施例１６８：６−（２−クロロ−エトキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシム（実施例１６５Ａ）及びチオモルホリン−１，１−ジオキシドを出発材料とし、実施例１６５に記載した方法により、６−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム塩酸塩を全収率４％で調製した。
Figure 2013509384
融点：１９５−１９７℃。
MS (ESI+): 472.2 [C22H21N3O5S2+H]+(m/z)。
1H NMR: (300 MHz) DMSO-d6 δ(ppm): 11.05 (br. s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.43 (m, 6H)。
実施例１６９：６−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１６９Ａ）を出発材料とし、方法Ｄ（工程２）により、６−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを収率９％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 472.1 [C25H21N5O3S+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.20 (br. s, 1H), 9.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.2 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.72 (五重ピーク, J = 4 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H)。
実施例１６９Ａ：６−ヒドロキシ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２７Ｂ）及びメタンスルホン酸の１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルエステル（実施例１６９Ｂ）のジメチルホルムアミド溶液を出発材料とし、実施例８５Ａに記載した方法により、６−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを調製した。
Figure 2013509384
高速液体クロマトグラフィー（５％−９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨを用いた勾配溶出）：保持時間＝６．６３分。
MS (ESI+): 528.3 [C29H29N5O3S+H]+(m/z)。
実施例１６９Ｂ：メタンスルホン酸の１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2013509384
無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−オール（国際公開第２００８／８８９５Ａ１号）（１００ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３３μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）の***液に、メタンスルホニルクロリド（５２０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。水を加えてジクロロメタンで抽出し、有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。これを精製せずに次の工程に用いた。
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.30 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.89 (m, 2H)。
実施例１７０：６−ヒドロキシ−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム（実施例１２７Ｂ）及びメタンスルホン酸の３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルエステル（実施例１７０Ａ）を出発材料とし、実施例１６９に記載した方法により、６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシムを全収率６％で調製した。
Figure 2013509384
MS (ESI+): 471.1 [C26H22N4O3S+H]+(m/z)。
1H NMR: (400 MHz) DMSO-d6 δ (ppm): 11.04 (br. s, 1H), 9.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 5.2 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78 (五重ピーク, J = 4 Hz, 1H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H)。
実施例１７０Ａ：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オール（国際公開第２００８／６２２７６Ａ２号）を出発材料とし、実施例１６９Ｂに記載した方法により、メタンスルホン酸の３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルエステルを全収率４８％で調製した。
Figure 2013509384
1H NMR: (300 MHz) CHCl3-d1 δ (ppm): 8.19-8.16 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 13.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H)。
実施例１７１：Ｃａ＋＋機能検定を使用した、ヒトｍＧｌｕＲ４の正のアロステリック調節因子としての評価
本発明の化合物を順次、ＨＥＫ−２９３細胞で一過的に過剰発現させたヒトｍＧｌｕＲ４に対するそれらのアゴニストとしての、及び正のアロステリック調節因子活性について試験した。内生のグルタミン酸が無い場合には、それら自体がアゴニスト活性を示してｍＧｌｕＲ４を活性化することができ、それらが内生グルタミン酸の作用を増強する場合には、正のアロステリック調節因子としての活性を示す。
細胞培養及び遺伝子導入
ＨＥＫ−２９３細胞を１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１％非必須アミノ酸を加えた改変イーグル培地中、３７℃、５％ＣＯ２条件で維持した。
ｈｍＧｌｕＲ４と、細胞内のカルシウム経路に対する活性化シグナルを変化させることができるキメラＧタンパク質をコードしている２つのＤＮＡプラスミドを、エレクトロポレーションで細胞に一緒に導入した。遺伝子を導入した後、細胞を、ポリオルニチンを塗布した、底部が透明で黒色の９６ウェルプレートにプレーティングし、２４時間培養した。
ＥＣ５０を決定するためのカルシウムアッセイ
Ｃａ２＋感受性蛍光色素であるＦｌｕｏ４ＡＭ（Molecular Probe）を用いて、細胞内カルシウムの変化を測定することにより、受容体活性を検出した。
アッセイ当日、培地を吸引し、３時間かけて、１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１％非必須アミノ酸を含むが血清を含まない培地に交換した。細胞を新たに調製した緩衝液Ｂ（ＨＢＳＳ、１×（ＰＡＡ）、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＭｇＳＯ４−７Ｈ２Ｏ、３．３ｍＭのＮａ２ＣＯ３、１．３ｍＭのＣａＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、０．５％ＢＳＡ、２．５ｍＭプロベネシド）で洗浄し、３７℃、５％ＣＯ２で１．５時間、１μΜのＦｌｕｏ４ＡＭ、０．１ｍｇ／ｍＬのプルロン酸（Pluronic Acid）、７μｇ／ｍＬのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ及び２ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含む緩衝液Ｂに負荷した。その後、細胞を緩衝液Ｂで２回洗浄し、この緩衝液５０μＬをそれぞれのウェルに加えた。化合物を加え、細胞内Ｃａ２＋量を蛍光マイクロプレートリーダーであるFlexStation（Molecular Devices）を用いて測定した（励起４８５ｎｍ、発光５２５ｎｍ）。
引き続き同じプレート上で、化合物のアゴニストとして、また正のアロステリック調節因子調節因子としての活性を評価した。まず、化合物のみを細胞に加えて６０秒以内にアゴニスト活性を試験した。次に、ＥＣ１０濃度のグルタミン酸で細胞を刺激し、さらに６０秒間蛍光を記録した。グルタミン酸のＥＣ１０濃度とは、最大のグルタミン酸反応の１０％を示す濃度である。ＥＣ１０グルタミン酸のみを加えた場合に生じた、基準となるシグナルと比較することにより、アゴニスト及び／又は正のアロステリック調節因子活性を評価した。
ＥＣ５０を決定するために、６−９種類の濃度の本発明の化合物をそれぞれ準備し、用量反応試験を行った。GraphPad Prism（Graph Pad Inc）プログラムのシグモイド用量反応（可変勾配）解析を用いて用量反応曲線を近似させ、アゴニスト／正のアロステリック調節因子活性のＥＣ５０を算出した。用量反応実験はすべて二重にして、独立して２回行った。
本発明の化合物は、アゴニストと正のアロステリック調節因子の混合物、又は純粋なアロステリック調節因子のいずれかである場合がある。それらのＥＣ５０は好ましくは５μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満である。
以下の記載は、選択した本発明の化合物について得られた、ＥＣ５０の平均を表す。
ＥＣ５０が１μΜより低い実施例：１、４、５、２０、２３、２８、３７、４３、５１、５３、６１、６２、６３、６７、６９、７０、７３、８１、８３、８５、９１、９４、９６、９７、９８、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５２、１５６、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４。
ＥＣ５０が５μΜより低い実施例：２、６、１０、１１、１５、２１、２２、２４、２６、３０、３１、３４、３６、３９、４１、４２、４４、５２、５４、５５、５６、５７、５８、６５、６６、７１、７６、７７、７８、８７、８８、９２、９３、９５、１２１、１３６、１４４、１５１、１５３、１５７。
実施例１７２：マウスを用いたハロペリドール誘導性強硬症モデルにおける生体内での評価
序論
この方法は抗パーキンソン病活性を検出するものであるが、Ｐｉｒｅｓら（J Med and Biol Res 38, 1867-1872, 2005; Shiozaki et al., Psychopharmacology 147, 90-95, 1999）によって記載された方法に基づいている。
プロトコール
１ｍｇ／ｋｇのハロペリドールを腹腔内に急性投与したマウスを用いたバー試験により、強硬症を評価した。マウス（オスのＲｊ：ＮＭＲ１マウス、試験開始時の体重が２５−３０ｇ）を５匹ずつの群に分けてプレキシグラス製のケージに入れ、ハロペリドールを注入した（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）。ハロペリドールを投与して１５分以内にマウスは大人しくなり、自発運動が少なくなった。１匹のマウスで強硬症反応が測定された時点で、底面から４ｃｍの高さに水平に設置した、直径０．９ｃｍのバーに動物の両方の前肢を置いて、動物に強制姿勢をとらせた。両方の前肢がバーから離れた、マウスがバーに登った、又は動物が探索行動により頭を動かした時点を強硬症の終了と見なした。試験中断時間を１８０秒に設定した。ハロペリドールを投与して４５分後に強硬症の程度を記録し、４５分間間隔で、合計２７０分間試験を継続した。測定の合間は動物を巣箱に戻した。ハロペリドールに続いて腹腔内に投与した実施例６３の化合物、３０ｍｇ／ｋｇを評価し、媒体を用いた対照群と比較した。図１は、各群の動物がバーの上に前肢を置いて過ごした時間の平均を示す。各時点での実施例６３の化合物の抗強硬症効果を、ダネットの方法を用いたＡＮＯＶＡ検定により、媒体で処理した群と比較した。
結果
ハロペリドールの後に用量３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した実施例６３の化合物が、有意な抗強硬症活性をもつことが、図１からはっきりと見ることができる。
実施例１７３：マウスを用いたガラス玉覆い隠し試験による生体内での評価
序論
この方法は抗不安／精神安定活性を検出するものであるが、Ｂｒｏｅｋｋａｍｐら（Eur. J. Pharmacol., 126, 223-229, 1986）により記載された方法に基づいている。新しい対象（ガラス玉）に曝されたマウスは、それらを床の上のおがくずの中に覆い隠そうとする。抗不安薬を非鎮痛用量で投与すると、マウスが覆い隠すガラス玉の数が減少する。
プロトコール
床の上におがくずを５ｃｍ敷き詰め、その上に２５個のガラス玉を入れたプラスチック製の透明なゲージ（３３×２１×１８ｃｍ）の中央に、マウスをそれぞれ配置した。このケージを、逆さまにした別のプラスチック製のケージで覆った。ガラス玉を入れた各試験ケージに、１０匹のマウスを１５分間おいて、前もってマウスの臭いをつけた。これらのマウスはその後の実験には用いなかった。おがくずに覆われたガラス玉の数（２／３以上）を、３０分の試験期間の終了時に計測した。各群、１２匹のマウスを試験した。試験は盲検で行った（陽性対照以外）。試験開始の３０分前に、２種類の用量（１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した実施例８５の化合物について評価し、媒体を用いた対照群と比較した。試験開始３０分前に腹腔内投与したクロバザム（Clobazam、８ｍｇ／ｋｇ）を参考物質として媒体を用いた対照群と比較した。対のないスチューデント検定を用いて、処理群と対照群のデータを比較した。
結果
実施例８５の化合物（１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）を試験開始の３０分前に経口投与すると、媒体を用いた対照と比較して顕著に、かつ、用量依存的におがくずで覆われたガラス玉の数が減少した（それぞれ−７０％と−８３％、ｐ＜０．００１）。図２は各群の動物が覆い隠したガラス玉の数の平均を示す。

Claims (20)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学上許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ
    Figure 2013509384
     ｛式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して−Ｌ−Ｒ基を表し、ここで、
    Ｌは、結合、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン、又はＣ２−Ｃ１０アルキニレンから選択され、該アルキレン、該アルケニレン又は該アルキニレンは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、さらに、該アルキレン、該アルケニレン又は該アルキニレンに含まれる１つ以上の−ＣＨ２−単位は−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−から独立して選択される１つの基によって置き換えられていてもよい、
    Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＦ３、又は−ＣＮから選択され、該置換されていてもよいアリール、該置換されていてもよいヘテロアリール、該置換されていてもよいシクロアルキル、又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい］、又は−Ｌ１−Ｒ１３から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい、
    Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は−ＣＦ３から選択され、該置換されていてもよいアルキル、該置換されていてもよいアリール、該置換されていてもよいヘテロアリール、該置換されていてもよいシクロアルキル、又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成しいてもよい］から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい、
    Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン、又はＣ２−Ｃ１０アルキニレンから選択され、該アルキレン、該アルケニレン又は該アルキニレンに含まれる１つ若しくは２つの−ＣＨ２−単位はそれぞれ−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−から独立して選択される１つの基によって置き換えられていてもよい、
    Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、又は−ＣＮから選択され、該置換されていてもよいフェニル、該置換されていてもよいヘテロアリール、該置換されていてもよいシクロアルキル、又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］から選択され、
    Ａは、飽和環であっても不飽和環であってもよい、式（ＩＩ）に対応する二環部分であり：
    Figure 2013509384
     式中、
    ｎは０又は１であり、
    Ｘ１からＸ６はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｎ（ＲＸ１）、Ｃ（ＲＸ２）、Ｃ（ＲＸ２）（ＲＸ３）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ（Ｏ）から選択され、
    Ｘ７は、Ｎ又はＮ（ＲＸ１）であり、
    窒素原子を含むＸ１からＸ７はいずれもＮ−オキシド基を形成していてもよく、
    Ｘ８及びＸ９はそれぞれ独立してＮ、Ｃ、又はＣ（ＲＸ２）から選択され、
    各ＲＸ１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−フェニルから選択され、かつ
    各ＲＸ２及び各ＲＸ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は該−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］から選択される｝。
  2. Ｌが、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、又はＣ２−Ｃ６アルキニレンであって、該アルキレン、該アルケニレン、又は該アルキニレンに含まれる１つ若しくは２つの−ＣＨ２−単位がそれぞれ−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯ−、又は−Ｓ−から独立して選択される１つの基によって置き換えられていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒが、水素、置換されていてもよいアリール、５個若しくは６個の環原子を有し、１個、２個、若しくは３個の環原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ、又はＮから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、３個〜１０個の環原子を有し、１個以上の環原子がそれぞれ独立してＯ、Ｓ、又はＮから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、ここで該置換されていてもよいアリール、該置換されていてもよいヘテロアリール又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルがＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］、又は−Ｌ１−Ｒ１３からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１及びＲ４がそれぞれ水素であり、Ｒ２及びＲ３の一方が水素であり、かつ、Ｒ２及びＲ３の他方が、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）；−（Ｃ２−Ｃ４アルキニレン）−フェニル；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）；−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−モルホリニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−フェニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−イミダゾリル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ピロリジニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ピペリジニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−モルホリニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−オキサゼパニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ピペラジニレン−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ジアゼパニレン−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、ここで該フェニル部分、該イミダゾリル部分、該ピロリジニル部分、該ピペリジニル部分、該モルホリニル部分、該オキサゼパニル部分、該２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル部分、該ピペラジニレン部分、及び該ジアゼパニレン部分がそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［ここで該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ５が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ａが請求項１で定義される式（ＩＩ）に対応する二環部分であり、該二環部分の第一の環が一般式（Ｉ）の化合物の他の部分に結合している芳香族である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ａが以下の基のうちの１種である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2013509384
     ここで、それぞれの基の環炭素原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）［該−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の２つのＣ１−Ｃ４アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい］から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、ＲＸ１（もしあれば）はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、さらに、ＲＸ４（もしあれば）はそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は２つのＲＸ４基（もしあれば）はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつ、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成する。
  8. 以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学上許容可能な塩，溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
    ２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−ブロモ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−６−メチル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−フルオロ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６，８−ジフルオロ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ８−クロロ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ４−フルオロ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン−（Ｚ）−オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−６−トリフルオロメトキシ−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−６−トリフルオロメチル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（７−フルオロ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（７−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（６，７−ジメトキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（６−メチル−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（７−クロロ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（５−ブロモ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（５−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（５−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−フェニルエチニル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−（（Ｅ）−スチリル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−フェネチル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−（ピリジン−２−イル−エチニル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−（ピリジン−２−イル−エチニル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−（ピリジン−４−イル）エチニル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−（４−ジメチルアミノフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−（３−メトキシフェニル）エチニル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−（３−アミノフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−（３−ヒドロキシフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−（４−メトキシフェニル）エチニル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−（２−クロロフェニル）エチニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−シクロプロピル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−６−（ピロリジン−１−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−６−（ビニル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−エチル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−シアノ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−ジメチルアミノ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−６−（モルホリン−４−イル−メチル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−ヒドロキシ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−６−メトキシ−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−フェニル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−（４−ビフェニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルエチニル｝−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−｛３−メチルアミノフェニルエチニル｝−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルエチニル］−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロパ−１−イニル］−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−ブタ−３−エン−１−イニル−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−メトキシ−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−（２−メトキシ−エトキシ）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−シアノ−２−イソキノリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−［２，６］ナフチジリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−［１，６］ナフチジリン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（５，７−ジメチル−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（６−ブロモ−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−ブロモ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−メトキシエトキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−イソキノリン−３−イル−３−メチル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ３−｛４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−４Ｈ−クロメン−２−イル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    ２−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（１−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−ヒドロキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（３−メトキシ−プロピル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（３−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−｛２−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−エトキシ｝−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（（Ｚ）−３−モルホリン−４−イル−プロペニル））−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−キナゾリン−２−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ４−（ヒドロキシイミノ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
    ６−（２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−［３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルエチニル］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−アミノ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（８ａＨ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（３−ピリジン−４−イル−プロポキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（３−ピリジン−３−イル−プロポキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ５−メトキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−６−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−｛（２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−フェネチルオキシ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（ピリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛４−ヒドロキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ｝−アセトアミド、
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛４−ヒドロキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−｛４−ヒドロキシイミノ−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ｝−アセトアミド、
    ２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ２−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（３−ピリジン−４−イル−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−フェノキシ−エトキシ）−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（３−フェノキシ−プロポキシ）−２−ピロロ［１，２ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−２−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−エトキシ］−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム、
    ６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−２−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル−クロメン−４−オン＝オキシム。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物及び薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
  10. 薬剤として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物を、そのような治療又は予防を必要とする対象に投与する工程を含む、疾患又は障害を治療又は予防する方法。
  12. グルタミン酸作動性シグナル伝達及び／又は機能の変化に関連する状態、又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化によって影響を受ける可能性のある状態の治療又は予防のために使用する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
  13. グルタミン酸作動性シグナル伝達及び／又は機能の変化に関連する状態、又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化によって影響を受ける可能性のある状態を治療する又は予防する方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物を、そのような治療又は予防を必要とする対象に投与する工程を含む方法。
  14. 該グルタミン酸作動性シグナル伝達及び／又は機能の変化に関連する状態、又は該グルタミン酸レベル又はシグナル伝達の変化によって影響を受ける可能性のある状態が、認知症、パーキンソン症候群及び運動障害、多発性硬化症及び脱髄疾患、急性又は慢性痛、不安障害、統合失調症、糖尿病、又は癌から選択される、請求項１２に記載の化合物若しくは医薬組成物、又は請求項１３に記載の方法。
  15. 該認知症が、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）；アルツハイマー病；ピック病；血管性認知症；レビ−小体病；アルコール依存症、甲状腺機能低下症、及びビタミンＢ１２の欠如を含む、代謝性、中毒性及び欠乏性疾患による認知症；ＡｌＤＳによる認知症；クロイツフェルトヤコブ病；又は異形亜急性海綿状脳症から選択される、請求項１４に記載の化合物又は医薬組成物又は方法。
  16. 該パーキンソン症候群及び運動障害が、パーキンソン病；多系統萎縮症；進行性核上まひ；大脳皮質基底核変性症；肝レンズ核変性症；ハンチントン病及び片側バリズムを含む舞踏病；アテトーシス；痙性斜頸、職業性運動障害、及びジルドラトゥーレット症候群を含む異緊張症；遅発性又は薬剤誘発ジスキネジア；振戦；又はミオクローヌスから選択される、請求項１４に記載の化合物又は医薬組成物又は方法。
  17. 該不安障害が、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害、又は全般性不安障害から選択される、請求項１４に記載の化合物又は医薬組成物又は方法。
  18. 該医薬組成物又は該化合物を、経口経路；経皮、鼻腔内、点眼、頬側、又は舌下経路を含む局所経路；皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心腔内、鞘内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、胸骨内、脳室内、尿道内、又は頭蓋内経路を含む、注入法又は点滴を用いた非経口経路；吸入又は吸入治療を含む肺経路；胃腸経路；子宮内経路；眼球内経路；皮下経路；硝子体内、又は前房内経路を含む眼科経路；直腸経路；又は膣内経路のいずれか１種により投与する、請求項９、１２若しくは１４〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物、又は請求項１０、１２若しくは１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１１若しくは１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 該対象がヒトである、請求項１１又は１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. （ａ）放射性標識した又は蛍光標識した請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を、該化合物がｍＧｌｕＲ４に結合することができる条件下でｍＧｌｕＲ４と接触させて、該標識化合物とｍＧｌｕＲ４を結合させる工程と、
    （ｂ）被検薬が含まれていない場合に、結合した該標識化合物の量に相当するシグナルを検出する工程と、
    （ｃ）結合した該標識化合物と被検薬を接触させる工程と、
    （ｄ）被検薬が含まれる場合に、結合した該標識化合物の量に相当するシグナルを検出する工程と、及び
    （ｅ）工程（ｄ）で検出したシグナルと工程（ｂ）で検出したシグナルを比較して、該被検薬がｍＧｌｕＲ４に結合するかどうかを決定する工程を含む、
    代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）に結合する薬剤の同定方法。
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