KR20070107104A - Ｒａｆ 억제제 화합물 및 방법 - Google Patents

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엘렌 레어드
조세프 피. 리시카토스
마이크 웰치
조나스 그리나
조쉬 한센
브래드 뉴하우스
알란 올리베로
게오르게 토폴라브
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제넨테크, 인크.
어레이 바이오파마 인크.
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Abstract

하기 화학식 Ia 및 Ib의 피라졸릴 화합물은 Raf 키나제의 억제 및 그에 의해 매개되는 장애의 치료에 유용하다. 포유동물 세포에서의 이러한 장애, 또는 관련된 병리학적 상태의 시험관내, 동일계내 및 생체내 진단, 예방 또는 치료를 위한 피라졸릴 화합물의 사용 방법이 개시된다.
<화학식 Ia>
Figure 112007063988331-PCT00155
<화학식 Ib>
Figure 112007063988331-PCT00156
피라졸릴 화합물, Raf 키나제, A-고리 보론산, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 염증성 질환

Description

ＲＡＦ 억제제 화합물 및 방법 {RAF INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS}
관련 출원에 대한 상호-참조
37 CFR§1.53(b) 하에 출원된 본 비-가출원은 2005년 2월 4일자로 출원된 미국 가출원 제60/650,050호 (그 전문이 본원에 참고로 도입됨)의 35 USC§119(e) 하의 이익을 청구한다.
일 측면에서, 본 발명은 Raf 키나제의 억제제인 신규한 피라졸릴 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 피라졸릴 화합물은 Raf 키나제의 억제 및 그에 의해 매개되는 장애의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 포유동물 세포의, 또는 관련된 병리학적 상태의 시험관내, 동일계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위한 피라졸릴 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
Raf/MEK/ERK (세포외 신호-조절된 키나제) 키나제 캐스케이드는 막 수용체로부터, 세포 주기 진행의 조절에서 유전자 발현 정점화를 제어하는 전사 인자로의 신호를 전달하는데 있어서 중추적이다 (문헌 [Robinson, MJ and Cobb, MH (1997) Curr. Opin. Cell Biol. 9:180-186]). 상기 캐스케이드는 ERK2 및 p90(Rsk) 활성화, 및 아폽토시스 및 세포 주기 조절 단백질의 인산화를 통해 세포 사멸을 방지할 수 있다 (문헌 [Shelton JG et al (2003) Oncogene. 22(16):2478-92]). PI3K/Akt 키나제 캐스케이드는 또한 아폽토시스를 제어하며, 많은 아폽토시스 및 세포 주기 조절 단백질을 인산화시킬 수 있다. Akt는 Raf (급속하게 성장하는 섬유육종)를 인산화시킬 수 있으며 그의 불활성화를 초래하고, Raf는 Akt의 항-아폽토시스 효과에 필요할 수 있기 때문에, 상기 경로들은 상호관련되어 있다. Raf는 성장, 항-아폽토시스 및 분화 메시지의 전달에 참여하는 중요한 세린-트레오닌 단백질 키나제이다. 상기 신호는 수용체 결찰 후에 개시될 수 있으며, MAP 키나제 캐스케이드의 구성원에 전달되고, 이어서 유전자 발현을 제어하는 전사 인자를 활성화시킨다. Raf는 종양단백질 키나제 Raf-1, A-Raf 및 B-Raf를 발현하는 다중유전자 족이다 (문헌 [McCubrey JA. et al (1998) Leukemia. 12(12):1903-1929]; [Ikawa et al (1988) Mol. and Cell. Biol. 8(6):2651-2654]; [Sithanandam et al (1990) Oncogene 5:1775-1780]; [Konishi et al (1995) Biochem. and Biophys. Res. Comm. 216(2):526-534)]). 모든 상기 Raf 키나제는 특정 인간 조혈 세포에 기능적으로 존재하며, 그의 비정상적인 발현은 사이토킨 의존성을 철폐시킬 수 있다. C-Raf 및 A-Raf는 완전한 활성을 위해 키나제 도메인의 N 영역 내에 추가의 세린 및 티로신 인산화를 필요로 하며 (문헌 [Mason et al (1999) EMBO J. 18:2137-2148]), B-Raf는 A-Raf 또는 C-Raf보다 훨씬 더 높은 기저 키나제 활성을 갖기 때문에, 이들의 조절 메카니즘은 상이하다. 3가지 Raf 종양유전자는 분열촉진 및 항-아폽토시스 신호의 전달에 중요한 역할을 한다. B-Raf는 최근에 다양한 인간 암에서 빈번히 돌연변이되는 것으로 나타났다 (문헌 [Wan et al (2004) Cell 116:855-867]). 특이적 Raf 억제제의 개발은 암 요법에서 효능있는 것으로 입증될 수 있다. 세포질 세린/트레오닌 키나제 B-Raf 및 혈소판-유래된 성장 인자 수용체 (PDGFR) 족의 수용체 티로신 키나제는 동등한 아미노산의 돌연변이에 의해 암에서 빈번히 활성화된다. 구조적 연구는 상기 매우 상이한 키나제가 유사한 종양원성 열점을 공유하는 이유 및 PDGFR 막주변 영역이 또한 빈번한 종양원성 표적이 되는 이유에 대한 중요한 통찰을 제공한다 (문헌 [Dibb NJ (2004) Nature Reviews. Cancer. 4(9):718-27]).
정상 멜라닌세포의 흑색종 세포로의 변형은 세포 증식을 전형적으로 유발하는 성장 자극 경로의 활성화, 및 아폽토시스 및 종양 억제 경로의 불활성화에 의해 달성된다. 성장 자극 경로에서 단백질의 소분자 억제제는 활발하게 조사되고 있으며, 흑색종 환자에 대한 그의 적용은 세포 증식을 억제하거나 세포 사멸을 유도하는 새로운 치료 전략을 제공할 것이다 (문헌 [Polsky D. (2003) Oncogene, 22(20):3087-91]; [Konopleva, M et al. (2003) Blood, 102(11):625a]).
B-Raf는 세포 성장, 및 세포 성장 및 생존을 제어하는 악성 변형 키나제 경로 활성화를 매개하는 Ras-조절된 키나제를 코딩한다. Ras/Raf/MEK 경로의 활성화는 세포 표면으로부터 핵으로의 사건의 캐스케이드를 초래하여 궁극적으로 세포 증식, 아폽토시스, 분화 및 변형에 영향을 준다. Raf는 Ras의 하류 효과기 효소이다. 활성화될 경우, Raf는 MEK1 및 MEK2 키나제를 활성화시키고, 이는 다시 ERK1 및 ERK2를 인산화시키고 활성화시키며, 핵으로 이동하여, 번역 개시 및 전사 활성화에 필요한 경로를 자극하여 증식을 유발한다 (문헌 [Sorbera et al. (2002) Drugs of the Future 27(12):1141-1147]). 활성화 B-Raf 돌연변이는 흑색종의 66％에서, 그리고 많은 다른 인간 암의 보다 적은 퍼센트에서 확인되었다. V600E를 비롯한 B-Raf 돌연변이는 또한 비소세포 폐 암종 (NSCLC)에 통상적인 MAP 키나제 경로 활성화의 원인이 되며, AKT-유도된 B-Raf 억제의 붕괴가 악성 변형에 역할을 할 수 있음을 암시하는 AKT-매개된 B-Raf 인산화에 중요한 잔기를 변경시키는 다른 돌연변이가 신규한 것으로 확인되었다. 흑색종에서 B-Raf 돌연변이의 90％ 초과는 코돈 600과 관련되지만 (60개 중 57개), 9개의 B-Raf 돌연변이 중 8개는 NSCLC가 비-V600인 것으로 지금까지 보고되었으며 (89％; P < 10(-7)), 이는 NSCLC에서 B-Raf 돌연변이가 흑색종에서의 돌연변이와 질적으로 상이하고, 따라서 Raf 억제제에 반응하는 폐암 및 흑색종 사이의 치료법적 차이가 있을 수 있음을 암시한다 (문헌 [Karasarides et al. (2004) Oncogene 23(37):6292-6298]; [Bollag et al. (2003) Current Opinion in Invest. Drugs 4(12):1436-1441]). 통상적이지는 않지만, 인간 폐암에서 B-Raf는 표적화된 요법에 대해 감수성인 종양의 하위집합을 확인할 수 있게 한다 (문헌 [Brose MS et al. (2002) Cancer Research 62(23):6997-7000]; US 2005/267060).
Raf 단백질 키나제는 특이적 세포외 자극이 포유동물 세포에서 정확한 세포 반응을 유도하는 신호 전달 경로의 중요한 성분이다. 활성화된 세포 표면 수용체는 형질막의 내부면에서 ras/rap 단백질을 활성화시키고, 이는 다시 Raf 단백질을 동원하고 활성화시킨다. 활성화된 Raf 단백질은 세포내 단백질 키나제 MEK1 및 MEK2를 인산화시키고 활성화시킨다. 다시, 활성화된 MEK는 p42/p44 미토겐-활성화 된 단백질 키나제 (MAPK)의 인산화 및 활성화를 촉매한다. 활성화된 MAPK의 다양한 세포질 및 핵 기질은 환경 변화에 대한 세포 반응에 직접적 또는 간접적으로 기여하는 것으로 공지되어 있다. 사실, B-Raf 돌연변이는 B-Raf 돌연변이 이종이식에서 종양 성장을 제한함으로써 소분자 억제제에 의한 약물학적 MEK 억제에 대한 감수성을 예측하게 하는 것으로 나타났다 (문헌 [Solit et al (2005) Nature Letters to Editor 6 Nov 2005, doi:10.1038]). Raf 단백질 A-Raf, B-Raf 및 C-Raf (Raf-1로도 공지됨)를 코딩하는 3가지 별개의 유전자가 포유동물에서 확인되었으며, mRNA의 차등적인 스플라이싱으로부터 초래된 이소형 변이체가 공지되어 있다. 특히, B-Raf는 뉴로트로핀 (신경 성장 인자 (NGF))에 의해 활성화되는 주요한 Raf 이소형임이 제안되었는데, 이는 NGF가 키나제 활성화에 의한 세포외 신호전달을 유도하기 때문이다 (문헌 [York et al. (2000) Mol. and Cell. Biol. 20(21):8069-8083]).
암 화학요법 약물은 전형적으로 치료 지수가 좁으며, 생성된 반응은 대개 단지 일시억제성일 뿐만 아니라 비예측성이다. 반대로, 근년에 도입된 표적화된 요법은 암-특이적 분자 및 신호전달 경로에 대한 것이며, 따라서 보다 제한된 비특이적 독성을 갖는다. 티로신 키나제는, 이들이 성장 인자 신호전달의 조절에 중요한 역할을 하기 때문에 특히 중요한 표적이다 (문헌 [Arora et al. (2005) Jour, of Pharm. and Exp. Ther. 315(3):971-979]). 티로신 키나제의 소분자 억제제는 몇몇 종양원성 티로신 키나제의 촉매 도메인의 ATP 결합 부위와 경쟁한다 (문헌 [Fabian et al. (2005) Nature Biotechnology 23(3):329-336]). 이마티니브 메실레이트 (STI571; 글리벡(Gleevec)), 게피티니브 (이레사(Iressa)), 에를로티니브 (OSI-1774; 타르세바(Tarceva)), 라파티니브 (GW-572016), 카네르티니브 (CI-1033), 세막시니브 (SU5416), 바탈라니브 (PTK787/ZK222584), 소라페니브 (BAY 43-9006), 수텐트 (SU11248) 및 레플루노미드 (SU1O1)를 비롯한 몇몇 티로신 키나제 억제제 (TKI)는 유효한 항종양 활성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 임상 시험에서 승인되었거나 임상 시험 중에 있다. 따라서, TKI는 특이적 세포 신호전달 경로를 방해하고 따라서 선택된 악성종양에 대한 표적-특이적 요법을 가능하게 하는 표적화된 요법의 중요한 신규한 부류이다. Raf/MEK/ERK 경로는 강한 약물 개발 노력에 대한 중점이 된다 (문헌 [Thompson et al. (2005) Current Opinion in Pharmacology 5(4):350-356]; [Sridhar et al (2005) Molecular Cancer Therapeutics 4(4):677-685]).
Raf 키나제의 억제제는 종양 세포 성장의 붕괴에 있어서, 따라서 암, 예를 들어 조직구 림프종, 폐 선암종, 소세포 폐암 및 췌장 암종 및 유방 암종의 치료에 있어서, 및 심장 정지, 뇌졸중 및 다발-경색 치매 후 대뇌 허혈, 및 두부 손상, 수술 및/또는 출산 동안으로부터 초래되는 것과 같은 대뇌 허혈 후 사건을 비롯한 허혈 사건으로부터 초래되는 신경 퇴행과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방에 있어서의 용도가 제안되었다 (문헌 [Strumberg et al. (2005) Onkologie 28(2):101-107]). 소라페니브 (넥사바르(NEXAVAR)(상표명); BAY-43-9006; 바이엘(Bayer) 및 오닉스(Onyx))는 진행성 신장 세포 암종에 대해 FDA에 의해 승인된 경구 세포증식억제성 pan-키나제 억제제이며, 추가의 다양한 암의 잠재적인 치료를 위해 개발중 이다 (문헌 [Ahmad et al. (2004) Clinical Cancer Res. 10(18, Pt. 2):6388S-6392S]; [Lee et al. (2003) Current Opinion in Invest. Drugs 4(6):757-763]). 소라페니브는 종양 세포 증식 및 종양 혈관신생의 억제에 의해 종양 성장을 예방한다 (문헌 [Clark et al. (2005) Clinical Cancer Res. 11(15):5472-5480]; [Yu et al. (2005) Oncogene 24(46):6861-6869]; [Wilhelm et al. (2004) Cancer Res. 64(19):7099-7109]).
상기 표적화된 요법의 사용은 일반적인 집단에서 내성의 발달 및 종양 반응의 부재와 같은 제약이 없지 않다. 보다 새로운 억제제의 이용가능성 및 개선된 환자 선택은 장래에 상기 문제점의 극복을 도와줄 것이다. 고형 종양의 치료용의 Raf 키나제 억제제를 개발해야 하는 중요한 요구가 있다.
발명의 요약
일 측면에서, 본 발명은 Raf 키나제의 억제제, 특히 B-Raf 키나제의 억제제인 신규한 화합물의 군에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 암과 같은 과다증식성 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특정 과다증식성 장애는 Raf 키나제 기능의 과다활성화, 예를 들어 단백질의 돌연변이 또는 과다발현을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 흑색종 및 피부의 다른 암의 치료, 및 질환의 진행의 다양한 단계에서 유용하다.
일 측면에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 신규한 피라졸 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 제약상 허용되는 염의 군을 포함한다.
Figure 112007063988331-PCT00001
Figure 112007063988331-PCT00002
상기 식에서,
A-고리는 (i) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리, (ii) 5원 또는 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 (iii) 페닐 고리이고, 상기 헤테로시클릭, 카르보시클릭 및 페닐 고리는 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, =NOR20, =NR20, =N+(O)OR20, =NNR20R21, =0, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R21, =S, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴 및 보호기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, I, Br, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C2O 아릴, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
X는 C2-C20 헤테로시클릴, C3-C12 카르보시클릴 및 C6-C20 아릴로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클, 카르보시클릴 및 아릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R1은 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, (C1-C8 알킬)NR20R21, C2-C20 헤테로시클릴, C3-C12 카르보시클릴 및 C6-C20 아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 카르보시클릴 및 아릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, OR20, CN, C(=O)NR20R21, C(=O)OR20, 알킬, (C1-C8 알킬)NR20R21 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치 환되고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나,
또는, 화학식 Ia의 R1 및 R2는 그들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5원 또는 6원 융합된 헤테로사이클 고리를 임의로 형성하고, 상기 헤테로사이클 고리는 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3, R4 및 R5는 H, F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R20 및 R21은 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 및 보호기로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)Ra, -C(=Y)0Ra, -C(=Y)NRaRb, -0Ra, -0C(=Y)Ra, -0C(=Y)0Ra, -OC(=Y)NRaRb, -OS(O)2(ORa), -0P(=Y)(0Ra)(0Rb), -OP(ORa)(ORb), -P(=Y)(0Ra)(0Rb), -P(=Y)(0R)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(ORa), -S(O)2(ORa), -SC(=Y)Ra, -SC(=Y)ORa 및 -SC(=Y)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되거나,
또는, R20 및 R21은 그들이 부착된 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하 고, 상기 헤테로시클릭 고리는 F, Cl, Br, I, 알킬, 알케닐 및 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R23은 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 또는 보호기이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴 또는 C2-C20 헤테로시클릴이고;
Y는 독립적으로 O, S, NR20, +N(O)R20, N(OR20), +N(O)(OR20) 또는 N-NR20R21이고;
보호기는 트리알킬실릴, 디알킬페닐실릴, 벤조에이트, 벤질, 벤질옥시메틸, 메틸, 메톡시메틸, 트리아릴메틸, 프탈이미도, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz), 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc) 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면은 Raf 키나제 (효소)를 유효 억제량의 본 발명의 신규한 억제제, 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물과 접촉시킴으로써 Raf 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물 및 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물을 과다증식성 장애 (예를 들어, 암), 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환 또는 염증성 질환 (이에 제한되지 않음)의 치 료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써, 상기 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 항암 특성을 갖는 1종 이상의 추가의 화합물과 조합된 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물을 암의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법이다.
본 발명은 또한 과다증식성 장애 (예를 들어, 암), 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환 또는 염증성 질환 (이에 제한되지 않음)과 같은 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 과다증식성 장애 (예를 들어, 암), 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환 또는 염증성 질환 (이에 제한되지 않음)과 같은 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸릴 화합물, 용기, 및 치료를 지시하는 패키지 삽입물 또는 라벨을 포함하는 제조품, 즉 키트를 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 Ia 및 Ib의 피라졸릴 화합물의 제조 방법, 합성 방법, 분리 방법 및 정제 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 Ia 및 Ib의 피라졸릴 화합물의 제조를 위한 신규한 중간체를 포함한다.
본 발명의 추가의 이점 및 신규한 특징은 이어지는 기재에 부분적으로 설명될 것이고, 하기 명세서의 고찰시 당업자에게 명백하게 될 것이며, 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 본 발명의 이점은 특히 첨부된 특허청구범위에 지적된 기기, 조합물, 조성물 및 방법에 의해 실현되고 달성될 수 있다.
이하, 본 발명의 특정 실시양태가 상세히 언급될 것이며, 그의 예는 수반된 구조 및 화학식으로 설명된다. 본 발명은 열거된 실시양태와 관련되어 기재될 것이지만, 본 발명을 상기 실시양태에 제한하는 것으로 의도되지는 않는다는 것이 이해될 것이다. 반면, 본 발명은 특허청구범위에 의해 한정된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본 발명은 어떤 식으로든 기재된 방법 및 물질에 제한되지 않는다. 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 도입된 문헌, 특허, 및 유사한 자료가 본 출원과 상이하거나 상반되는 경우에는, 본 출원이 우선한다.
정의
달리 언급되지 않는다면, 본원에 사용된 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "알킬"이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 8의 포화 선형 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 알킬 라디칼은 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예로는 C1-C8 탄화수소 잔기, 예를 들어 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 들 수 있다. 알킬기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
"알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는, 탄소 원자수 2 내지 8의 선형 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 그 예로는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 5-헥세닐, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐 및 1-시클로헥스-3-에닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 알케닐기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
"알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는, 탄소 원자수 2 내지 8의 선형 또는 분지형 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 그 예로는 에티닐 (-C≡CH) 및 프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 알키닐기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 일가 라디칼 중심을 갖는 탄소 원자수 1 내지 18의 포화, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬렌 라디칼로는 메틸렌 (-CH2-) 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬렌기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 일가 라디칼 중심을 갖는 탄소 원자수 2 내지 18의 불포화, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알케닐렌 라디칼로는 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 알케닐렌기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 일가 라디칼 중심을 갖는 탄소 원자수 2 내지 18의 불포화, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알키닐렌 라디칼로는 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-) 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡C-)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 알키닐렌기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 탄소 원자수 6 내지 20의 일가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴기는 "Ar"과 같은 예시적인 구조로 나타내어진다. 아릴은 융합된 비-방향족 또는 부분 포화 고리를 갖는 방향족 고리를 포함하는 비시클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴기로는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
"헤테로사이클," "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 고리" 및 "헤테로아릴"이라는 용어는, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인, 3 내지 20개의 고리 원자의 포화, 부분 불포화 (즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐), 또는 방향족 카르보시클릭 라디칼을 지칭하며, 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 헤테로사이클은 3개 내지 7개의 고리 원 (2개 내지 6개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클, 또는 7개 내지 10개의 고리 원 (4개 내지 9개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자)을 갖는 비사이클, 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌 [Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)]의 특히 제1, 3, 4, 6, 7 및 9장; ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)]의 특히 제13, 14, 16, 19 및 28장; 및 [J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. 헤테로시클릴은 탄소-연결된 라디칼 또는 헤테로원자-연결된 라디칼일 수 있다. "헤테로사이클"이라는 용어는 헤테로시클로알콕시를 포함한다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 라디칼의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 스피로 잔기는 또한 본 정의의 범위 내에 포함된다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원에서 헤테로사이클기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 1) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 5원, 6원 및 7원 고리, 및 2) 하나 이상의 방향족 고리가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 8개 내지 20개의 원자의 융합된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐 (예를 들어, 2-히드록시피리디닐 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐 (예를 들어, 4-히드록시피리미디닐 포함), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 헤테로아릴기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
헤테로사이클은 이러한 것이 가능할 경우 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 제한이 아닌 예로서, 탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다 (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜).
제한이 아닌 예로서, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합된다.
"카르보사이클", "카르보시클릴" 및 "시클로알킬"은 모노사이클로서 탄소 원자수 3 내지 13, 또는 비사이클로서 탄소 원자수 7 내지 12의 비-방향족, 포화 또는 불포화 고리를 의미한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3개 내지 6개의 고리 원자, 보다 전형적으로 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계와 같이 배열된 7개 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계와 같이 배열된, 또는 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]옥탄 및 비시클로[3.2.2]노난과 같은 계와 같이 브릿지된 9개 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 및 시클로도데실을 들 수 있다.
"치환된 알킬", "치환된 아릴", "치환된 헤테로시클릴" 및 "치환된 카르보시클릴"은 각각, 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 각각 독립적으로 대체된 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴을 의미한다. 전형적인 치환기로는 X, R, O-, -OR, -SR, -NR2, -NR3, =NR, =N-0R, =0, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=0)R, -C(=O)R, -C(=O)NR2, -SO3 -, -SO3H, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -PO3, -PO3H2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(=S)R, -CO2R, -CO2 -, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=0)NR2, -C(=S)NR2 및 -C(=NR)NR2 (여기서, 각각의 X는 독립적으로 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이고, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C18 알킬, C6-C20 아릴, C3-C14 헤테로사이클, 보호기 또는 프로드러그 잔기임)를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 기재된 바와 같은 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기는 또한 유사하게 치환될 수 있다.
"치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 그 목적이 암의 발달 또는 확산과 같은 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애를 예방하거나 감속 (감소)시키는 것인 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 수단 둘다를 지칭한다. 본 발명의 목적상, 이롭거나 바람직한 임상적 결과로는 검출가능하든 검출가능하지 않든, 증상의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 진정 (부분적이든 전체적이든)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존에 비해 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 것은 상태 또는 장애를 이미 갖는 것, 뿐만 아니라 상태 또는 장애를 갖는 것으로 입증된 것, 또는 상태 또는 장애가 예방되어야 할 것을 포함한다.
"치료 유효량"이라는 어구는 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료 유효량은 암 세포의 수를 감소시키고/거나; 종양 크기를 감소시키고/거나; 주변 장기로의 암 세포 침윤을 억제 (즉, 일정 정도로 감속, 바람직하게는 정지)하고/거나; 종양 전이를 억제 (즉, 일정 정도로 감속, 바람직하게는 정지)하고/거나; 종양 성장을 일정 정도로 억제하고/거나; 암과 관련된 하나 이상의 증상을 일정 정도로 완화시킬 수 있다. 약물이 성장을 예방하고/거나 기존의 암 세포를 치사시킬 수 있는 정도까지, 이는 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법에 대해, 효능은 예를 들어 질환 진행까지의 시간 (TTP)을 평가하고/거나 반응 속도 (PR)를 측정함으로써 측정될 수 있다.
"생체이용률"이라는 용어는 환자에게 투여된 소정량의 약물의 전신성 이용률 (즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체이용률은 투여된 투여 형태로부터 일반적인 순환에 도달하는 약물의 시간 (속도) 및 총량 (정도) 둘다의 측정을 나타내는 절대적 용어이다.
"암" 및 "암성"이라는 용어는 비조절된 세포 성장을 전형적으로 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프양 악성종양을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예로는 편평세포암 (예를 들어, 상피 편평세포암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암 ("NSCLC")을 비롯한 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종, 복막의 암, 간세포암, 위장관암을 비롯한 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 직장암, 직장결장암, 자궁내막 암종 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 전립선암, 질암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 및 두경부암을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에 사용된 "프로드러그"라는 용어는 모 약물에 비해 종양 세포에 대해 덜 세포독성이며, 보다 활성인 모 형태로 효소적으로 또는 가수분해적으로 활성화되거나 전환될 수 있는 제약 활성 물질의 전구체 또는 유도체를 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)] 및 [Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)]을 참조한다. 본 발명의 프로드러그로는 보다 활성인 세포독성 유리 약물로 전환될 수 있는, 포스페이트-함유 프로드러그, 티오포스페이트-함유 프로드러그, 술페이트-함유 프로드러그, 펩티드-함유 프로드러그, D-아미노산-변형된 프로드러그, 글리코실화된 프로드러그, β-락탐-함유 프로드러그, 임의로 치환된 페녹시아세트아미드-함유 프로드러그 또는 임의로 치환된 페닐아세트아미드-함유 프로드러그, 5-플루오로시토신 및 다른 5-플루오로우리딘 프로드러그를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 프로드러그 형태로 유도체화될 수 있는 세포독성 약물의 예로는 상기 기재된 화학요법제를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"리포좀"은 약물 (예를 들어, 본원에 개시된 Raf 억제제, 임의로 화학요법제)을 포유동물에 전달하는데 유용한 다양한 형태의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제를 포함하는 작은 소포이다. 리포좀의 성분은 통상적으로 생물학적 막의 지질 배열과 유사한 이중층 형성으로 배열된다.
"패키지 삽입물"이라는 용어는 치료 생성물의 사용에 관한 지시, 용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 갖는 치료 생성물의 상업적 패키지에 관례상 포함되는 지시서를 지칭한다.
"키랄"이라는 용어는 거울상 상대의 비-중첩성의 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, "아키랄"이라는 용어는 그의 거울상 상대에 대해 중첩성인 분자를 지칭한다.
"입체이성질체"라는 용어는 화학적 구조가 동일하지만, 공간상 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"라는 용어는 2개 이상의 키랄 중심을 가지며 그의 분자가 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차로 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로의 비-중첩성 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이는 평면-편광을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 기호를 표시하는데 사용되며, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두어가 (+) 또는 d인 화합물은 우선성이다. 소정 화학 구조에 대해, 상기 입체이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없을 경우 발생될 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세미체"라는 용어는 광학 활성이 없는 2가지 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"이라는 어구는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염으로는 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 카운터 이온과 같은 또다른 분자의 포함을 포함할 수 있다. 카운터 이온은 모 화합물에 대한 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 그의 구조에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다중 카운터 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 카운터 이온을 가질 수 있다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 결합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. "수화물"이라는 용어는 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
"보호기" 또는 "Pg"라는 용어는 화합물 상의 다른 관능기와 반응하면서 특정 관능성을 차단 또는 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 관능성을 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착되는 치환기이다. 적합한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프탈이미도, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 들 수 있다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능성을 차단 또는 보호하는 히드록시기의 치환기를 지칭한다. 적합한 히드록시-보호기로는 아세틸, 트리알킬실릴, 디알킬페닐실릴, 벤조일, 벤질, 벤질옥시메틸, 메틸, 메톡시메틸, 트리아릴메틸 및 테트라히드로피라닐을 들 수 있다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능성을 차단 또는 보호하는 카르복시기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카르복시-보호기로는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 들 수 있다. 보호기 및 그의 사용의 일반적 기재에 대해서는 문헌 [T. W. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed., John Wiley & Sons, New York, 1999]; 및 [P. Kocienski, Protecting Groups, Third Ed., Verlag, 2003]을 참조한다.
"동물"이라는 용어는 인간 (남성 또는 여성), 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이 및 말), 식자원 동물, 동물원 동물, 해양 동물, 조류 및 기타 유사한 동물 종을 지칭한다.
"제약상 허용되는"이라는 어구는 물질 또는 조성물이 제제에 포함되는 다른 성분 및/또는 그로 치료될 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 적합해야 함을 나타낸다.
피라졸릴 RAF 억제제 화합물
본 발명은 Raf 키나제에 의해 매개되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 잠재적으로 유용한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 그의 제약 제제를 제공한다. 화학식 Ia 및 Ib 화합물은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 Ia>
Figure 112007063988331-PCT00003
<화학식 Ib>
Figure 112007063988331-PCT00004
상기 식에서,
A-고리는 (i) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리, (ii) 5원 또는 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 (iii) 페닐 고리이고, 상기 헤테로시클릭, 카르보시클릭 및 페닐 고리는 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, =NOR20, =NR20, =N+(O)OR20, =NNR20R21, =0, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R21, =S, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴 및 보호기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C2O 아릴, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
X는 C2-C20 헤테로시클릴, C3-C12 카르보시클릴 및 C6-C20 아릴로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클, 카르보시클릴 및 아릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R1은 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, (C1-C8 알킬)NR20R21, C2-C20 헤테로시클릴, C3-C12 카르보시클릴 및 C6-C20 아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 카르보시클릴 및 아릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, OR20, CN, C(=O)NR20R21, C(=O)OR20, 알킬, (C1-C8 알킬)NR20R21 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나,
또는, 화학식 Ia의 R1 및 R2는 그들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5원 또는 6원 융합된 헤테로사이클 고리를 임의로 형성하고, 상기 헤테로사이클 고리는 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3, R4 및 R5는 H, F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R20 및 R21은 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 및 보호기로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)Ra, -C(=Y)0Ra, -C(=Y)NRaRb, -0Ra, -0C(=Y)Ra, -0C(=Y)0Ra, -OC(=Y)NRaRb, -OS(O)2(ORa), -0P(=Y)(0Ra)(0Rb), -OP(ORa)(ORb), -P(=Y)(0Ra)(0Rb), -P(=Y)(0R)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(ORa), -S(O)2(ORa), -SC(=Y)Ra, -SC(=Y)ORa 및 -SC(=Y)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되거나,
또는, R20 및 R21은 그들이 부착된 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 F, Cl, Br, I, 알킬, 알케닐 및 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R23은 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 또는 보호기이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴 또는 C2-C20 헤테로시클릴이고;
Y는 독립적으로 O, S, NR20, +N(O)R20, N(OR20), +N(O)(OR20) 또는 N-NR20R21이고;
보호기는 트리알킬실릴, 디알킬페닐실릴, 벤조에이트, 벤질, 벤질옥시메틸, 메틸, 메톡시메틸, 트리아릴메틸, 프탈이미도, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz), 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc) 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia 및 Ib 화합물은
A가 (i) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 융합된 헤테로시클릭 고리, (ii) 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 (iii) 페닐 고리를 형성하고;
X가 C2-C20 헤테로사이클, C3-C12 카르보사이클 및 C6-C20 아릴로부터 선택되고;
R1이 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C2-C20 헤테로사이클, C3-C12 카르보사이클 및 C6-C2O 아릴로부터 선택되고;
R2가 H, F, Cl, Br, I, -C(=Y)R, -C(=Y)OR, -C(=Y)NR2, -OR, -OC(=Y)R, -OC(=Y)OR, -OC(=Y)(N(R)2), -OS(O)2(OR), -OP(=Y)(OR)2, -OP(OR)2, -P(=Y)(OR)2, -P(=Y)(OR)NR2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -SC(=Y)R, -SC(=Y)OR, -SC(=Y)NR2, C1-C8 알킬할라이드, C1-C8 알킬술포네이트, C1-C8 알킬아미노, C1-C8 알킬히드록실, C1-C8 알킬티올, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로사이클로부터 선택되고;
화학식 Ia의 R1 및 R2가 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 융합된 헤테로사이클 고리를 임의로 형성하고;
R3, R4 및 R5가 H, F, Cl, Br, I, -C(=Y)R, -C(=Y)OR, -C(=Y)NR2, -NR2, -+NR3, -N(R)C(=Y)R, -N(R)C(=Y)OR, -N(R)C(=Y)NR2, -OR, -OC(=Y)R, -OC(=Y)OR, -OC(=Y)(N(R)2), -OS(O)2(OR), -OP(=Y)(OR)2, -OP(OR)2, -P(=Y)(OR)2, -P(=Y)(0R)NR2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -SC(=Y)R, -SC(=Y)OR, -SC(=Y)NR2, C1-C8 알킬할라이드, C1-C8 알킬술포네이트, C1-C8 알킬아미노, C1-C8 알킬히드록실, C1-C8 알킬티올, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C6-C2O 아릴 및 C2-C20 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
R이 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클 또는 보호기이고;
Y가 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보사이클 및 헤테로사이클이 F, Cl, Br, I, OH, OR, R, -C(=Y)R, -C(=Y)OR, -C(=Y)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -N(R)C(=Y)R, -N(R)C(=Y)OR, -N(R)C(=Y)N(R)2, -SR, -0C(=Y)R, -OC(=Y)OR, -OC(=Y)(N(R)2), -OS(O)2(OR), -OP(=Y)(OR)2, -OP(OR)2, -P(=Y)(OR)2, -P(=Y)(OR)NR2, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -SC(=Y)R, -SC(=Y)OR, =Y 및 -SC(=Y)(N(R)2)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된 것을 포함한다.
화학식 Ia 및 Ib 화합물은 피라졸 고리의 비-동등한 질소 원자에서 R1의 부착이 상이한 위치이성질체이다. 화학식 Ia 및 Ib 화합물은 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 제약상 허용되는 염을 포함한다.
특정 실시양태에서, R20 및 R21은 임의로 및 독립적으로 보호기이며, 트리알킬실릴, 디알킬페닐실릴, 벤조에이트, 벤질, 벤질옥시메틸, 메틸, 메톡시메틸, 트리아릴메틸, 프탈이미도, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc) 또는 테트라히드로피라닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
A-고리의 예시적인 실시양태는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 융합된 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로티오페닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 피라졸릴을 포함하며, 예시적인 구조로는 하기를 들 수 있다.
Figure 112007063988331-PCT00005
A-고리는 임의로 치환된, 융합된 포화 또는 부분 불포화 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 예를 들어 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐 및 그의 치환된 형태일 수 있으며, 예시적인 구조로는 하기를 들 수 있다.
Figure 112007063988331-PCT00006
A-고리는 페닐로부터 선택된 임의로 치환된 고리일 수 있다. 예를 들어, A-고리는
Figure 112007063988331-PCT00007
및 그의 치환된 형태일 수 있다.
X의 예시적인 실시양태는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴 및 그의 치환된 형태를 포함하며, 하기와 같이 나타내어진다.
Figure 112007063988331-PCT00008
5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤 및 5원 내지 7원 고리 술탐의 예시적인 실시양태는 하기 구조를 포함한다.
Figure 112007063988331-PCT00009
화학식 Ia 및 Ib 화합물의 예시적인 실시양태는 하기 화학식 IIa 내지 IIh 및 IIIa 내지 IIIf의 화합물을 포함한다.
Figure 112007063988331-PCT00010
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상기 식들에서,
Z는 CR20R21, C(=Y), NR20, O 및 S로부터 선택된다.
화학식 Ia 및 Ib 화합물의 예시적인 실시양태는 또한 하기 화학식 IVa, IVb, Va 및 Vb의 화합물을 포함한다.
Figure 112007063988331-PCT00024
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화학식 Ia 및 Ib 화합물의 예시적인 실시양태는 또한 하기 화학식 VIa, VIb, VIIa 및 VIIb의 화합물을 포함한다.
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화학식 Ia 및 Ib 화합물의 예시적인 실시양태는 또한 하기 화학식 VIIIa, VIIIb, IXa 및 IXb를 포함한다.
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Figure 112007063988331-PCT00034
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상기 식들에서,
R6, R7, R8 및 R9는 H, F, Cl, Br, I, -OR20, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(-Y)NR20R21, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21 -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알 키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
화학식 Ia 및 Ib 화합물의 실시양태는 또한 하기 화학식 Xa, Xb, XIa 및 XIb의 화합물을 포함한다.
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상기 식들에서,
R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, F, Cl, Br, I, -OR20, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C2O 아릴 및 C2-C20 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
화학식 Ia 및 Ib 화합물의 예시적인 실시양태는 또한 하기 화학식 XIIa 내지 XIId 및 XIIIa 내지 XIIIj를 포함한다.
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상기 식들에서,
R11, R12 및 R13은 H, F, Cl, Br, I, -OR20, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
화학식 Ia 및 Ib 화합물의 예시적인 실시양태는 또한 하기 화학식 XIVa 내지 XIVd를 포함한다.
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화학식 Ia 및 Ib 화합물의 예시적인 실시양태는 또한 하기 화학식 XVa 내지 XVd를 포함한다.
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하기 표 1에 열거된 화합물 101 내지 160을 제조하고, B-Raf 결합 활성 및 종양 세포에 대한 시험관내 활성에 대해 특성화하고 분석하였다.
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본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체 뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 그의 혼합물 (이에 제한되지 않음)을 비롯한 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함할 경우, 시스- 및 트랜스형태 둘다 뿐만 아니라 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어 피리미딘 및 피라진 고리의 N-산화로부터 초래된 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물, 또는 옥심 잔기의 E 및 Z 형태는 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 나타내어진 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 특정되지 않을 경우, 모든 입체이성질체는 본 발명의 화합물로서 고려되며 포함된다. 입체화학이 특정 배향을 나타내는 꽉찬 쐐기모양 또는 점선에 의해 특정될 경우, 상기 입체이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태, 뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘다를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"라는 용어는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자의 일부의 재배향에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 내지 XIX 화합물의 히드록시이미노 또는 알콕시이미노 (옥심) 잔기는 고리 A의 임의의 탄소 원자 상에 위치될 수 있다. 옥심 잔기는 E 또는 Z 이성질체로, 또는 둘다의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실만이 상이한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 특정된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 그의 용도의 범위 내에 고려된다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 예시적인 동위원소로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 들 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 제조 및 검출의 용이성 때문에 유용하다. 또한, 중수소 (즉, 2H)와 같은 중 동위원소로의 대체는 보다 큰 대사 안정성으로부터 초래된 특정 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 경우에 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 수용능을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써, 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조된다.
피라졸릴 RAF 억제제 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 특히 본원에 포함된 기재의 관점에서 화학 분야에 널리 공지된 것과 유사한 절차를 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals) (위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 상업적 공급원으로부터 시판되거나, 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N. Y. (1967-1999 ed.)] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한 바일스타인 온라인 데이타베이스를 통해 이용가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조된다).
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 예를 들어 문헌 ["Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984]에 기재된, 다른 헤테로사이클을 제조하는 널리 공지된 절차를 이용하여 용이하게 제조될 수 있는 피라졸릴 화합물 (피라졸로)이다. 피라졸 합성 방법은 US 5008363; 문헌 [Penning, et al (1997) Bioorganic & Med. Chem. Letters 7(16):2121-2124]; [Dombroski et al (2004) Bioorganic & Med. Chem. Letters 14:919-923]; [Almansa et al (2001) J. Med. Chem. 44:350-361]; [Fray et al (1995) J. Med. Chem. 38:3524-3535)]에 개시되어 있다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 단독으로 또는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 2개 이상, 예를 들어 5개 내지 1,000개 화합물, 또는 10개 내지 100개 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 라이브러리는 조합적인 '분리 및 혼합' 접근법에 의해, 또는 용액상 또는 고상 화학을 이용한 다중 병행 합성에 의해, 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 화학식 Ia 및 Ib의 2개 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시의 목적을 위해, 하기 나타낸 반응식은 본 발명의 화합물 및 중요한 중간체의 합성을 위한 잠재적인 경로를 제공한다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 기재에 대해서는 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 표시되고 하기에 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약도 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 용이하게 대체될 수 있으며, 또한 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 개시사항의 관점에서 추가로 변형될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 관능성 (예를 들어, 1급 또는 2급 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요는 원격 관능성의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 다양할 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 들 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요는 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그의 사용의 일반적인 기재에 대해서는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
하기 일반 합성 반응식은 R1 내지 R5 치환기, A-고리 및 X가 화학식 Ia 및 Ib에 대해 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
Figure 112007063988331-PCT00074
Figure 112007063988331-PCT00075
피라졸보론산 (3 및 6)의 형성은 브로모피라졸 (1 또는 5)를 테트라히드로푸란에서 -78℃에서 n-부틸리튬으로 처리하고, 리튬화된 피라졸 중간체를 트리메틸보레이트로 켄칭하고, 가수분해된 생성물을 수성 산 후처리에 의해 단리함으로써 수행된다. 융합된 A-고리와 피라졸의 커플링은 스즈끼 반응을 통해 수행될 수 있다. 이는 브로모피라졸 (1 또는 5)와 융합된 A-고리 보론산 (2)의 커플링, 또는 피라졸 보론산 (3 또는 6)과 브로모-치환된 융합된 A-고리 (4)의 커플링에 의해 달성된다. 스즈끼 반응은 전형적으로 아세토니트릴 및 물의 용매 혼합물에서, 때때로 공-용매로서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)로 수행된다 (검토를 위해, 문헌 [Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483]; [Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168]; [Suzuki, A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P.J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97]을 참조 한다). 커플링 반응은 약 80℃의 승온에서, 수 당량의 탄산칼륨과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 Pd(O)의 존재하에서 수행된다. 다른 촉매, 염기, 용매계 및 온도가 스즈끼 반응에 성공적으로 사용될 수 있다 (문헌 [Owens et al (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145]; [Molander et al (2002) Organic Letters 4(11):1867-1870]; US 6448433). 특히, 촉매 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3이 반응 가변기에 따라 사용될 수 있다.
Figure 112007063988331-PCT00076
반응식 III은 R2가 H인 중간체 브로모피라졸 (1 및 5)에 대한 합성 경로를 나타낸다. 엔아미노케톤 (8)은 아세틸 출발 물질 (7)과 N,N-디메틸포름아미드 디 메틸아세탈을 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 환류에서 반응시킴으로써 제조된다 (예를 들어, X가 4-피리딜인 실시예 1). 그 후, 엔아미노케톤 (8)을 에탄올에서 과량의 히드라진 모노히드레이트와 함께 가열함으로써 호변이성질체 피라졸 (9)로 고리화시킨다. 염기 및 친전자체의 존재하에서, 피라졸 (9)을 R1으로 치환할 수 있다. 적합한 친전자체로는 알킬 할라이드, 시클로알킬 할라이드, 헤테로시클릴 할라이드, 알킬 토실레이트 및 메실레이트, 시클로알킬 토실레이트 및 메실레이트, 헤테로시클릴 토실레이트 및 메실레이트, 산 염화물, 술포닐 클로라이드, 활성화된 알킬 에스테르, 활성화된 아릴 에스테르, 에폭시드, α,β-불포화 케톤 및 활성화된 아릴 할라이드를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 피라졸 (10 및 11)의 브롬화는 R2가 H인 중간체 브로모피라졸 (1 및 5)를 제공한다. 브롬화 반응은 클로로포름, 클로로포름 및 메탄올 혼합물, 또는 아세트산 및 아세트산나트륨 혼합물과 같은 적합한 용매에서 브롬을 이용하여 수행될 수 있다. 전형적으로, 브롬화는 -40℃ 내지 실온, 바람직하게는 0℃에서 수행될 수 있다. 브롬에 대한 대안으로서, N-브로모숙신이미드는 피라졸 (10 및 11)의 브롬화를 달성하는데 사용될 수 있다.
Figure 112007063988331-PCT00077
R2가 H인 중간체 브로모피라졸 (1 및 5)에 대한 대안적인 경로는 반응식 IV에 나타나 있다. 단계는 상이한 순서를 제외하고는 반응식 III에서와 본질적으로 동일하다. 이전에 기재된 치환된 피라졸 (9)는 반응식 III에서 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 브롬화된다. 생성된 브로모피라졸 호변이성질체 혼합물 (12)를 염기 및 친전자체로 처리하여 R2가 H인 R1-치환된 중간체 브로모피라졸 (1 및 5)를 수득한다.
Figure 112007063988331-PCT00078
R2가 H인 중간체 피라졸 (1 및 5)에 대한 또다른 합성 경로는 반응식 V에 나타나 있다. 이전에 기재된 엔아미노케톤 (8)은 에탄올과 같은 적합한 용매에서 가열함으로써 일치환된 히드라진으로 고리화될 수 있다. 생성된 피라졸 (13 및 14)의 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 재결정화에 의해 분리한다. 상기 기재된 방법에 의한 브롬화로 R2가 H인 중간체 브로모피라졸 (1 및 5)를 수득한다.
Figure 112007063988331-PCT00079
합성 반응식 VI은 R1 및 R2가 융합된 헤테로사이클 고리를 형성하는 반응식 I의 구조 Ia의 예를 나타내는, 중간체 브로모피라졸릴피리미딘 (20)의 합성을 나타낸다. 에스테르 (15)를 환류 톨루엔에서 메톡시화나트륨 및 아세토니트릴로 처리함으로써 케토니트릴 (16)으로 전환시킨다. 케토니트릴 (16)을 에탄올과 같은 적합한 용매에서 히드라진과 함께 가열함으로써 아미노피라졸 (17)로 고리화시킨다. 피라졸릴피리미딘 (18)은 아미노피라졸 (17)을 환류 에탄올에서 말론알데히드 비스(디메틸 아세탈), 촉매 염화아연 및 염산으로 처리함으로써 제조된다. 피라졸릴피리미딘 (18)을 클로로포름 용액에서 브롬으로 브롬화시켜 중간체 브로모피라졸릴피리미딘 (20)을 수득한다.
Figure 112007063988331-PCT00080
반응식 VII은 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 옥심 중간체 (24)의 합성을 나타낸다. 인다논 중간체 (21)은 아지드 시약으로 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 락탐 중간체 (22)로 고리 확장될 수 있다. 오염화인을 사용한 빌스마이어-하크(Vilsemeier-Hack) 유형 활성화, 및 중간체 (23)으로부터의 염화물의 히드록실아민 대체로 N-히드록시아세트아미딘 중간체 (24)를 수득한다. X가 B(OH)2 또는 Br일 경우, 중간체 (24)를 반응식 I 및 II에서와 같이 중간체 (1, 3, 5 또는 6)과의 스즈끼 반응에 의해 커플링시킬 수 있다.
Figure 112007063988331-PCT00081
반응식 VIII은 벤질-보호된 이소인돌린-1-온 옥심 중간체 (27)의 합성을 나타낸다. 이소인돌리논 (25)을 클로로포름에서 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 알킬화시켜 3-에톡시-1H-이소인돌 (26)을 수득하고, 이를 에탄올에서 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 및 탄산나트륨과 반응시켜 중간체 (27)을 수득한다. 중간체 (27)을 반응식 I 및 II에서와 같이 중간체 (3 또는 6)과의 스즈끼 반응에 의해 커플링시킬 수 있다. 대안적으로, 중간체 (27)을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)클로라이드 디클로로메탄 착물을 이용하여 디옥산에서 비스(피나콜라토)디보론과 반응시킴으로써 보로네이트 에스테르 중간체 (28)로 전환시킬 수 있다. 보로네이트 에스테르 중간체 (28)을 반응식 I 및 II에서와 같이 중간체 (1 또는 5)와의 스즈끼 반응에 의해 커플링시킬 수 있다.
분리 방법
각각의 예시적인 반응식에서, 반응 생성물을 서로로부터 및/또는 출발 물질 로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 목적 생성물을 당업계에 통상적인 기술에 의해 목적하는 정도의 균일성으로 분리 및/또는 정제 (이하, 분리)한다. 전형적으로, 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들어 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간압 및 저압 액상 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동층 (SMB) 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기술을 비롯한 임의의 수의 방법을 포함할 수 있다.
또다른 부류의 분리 방법은 목적 생성물, 비반응된 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 다르게는 이를 분리가능하도록 선택된 시약으로 혼합물을 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약으로는 활성탄, 분자체, 이온 교환 매질 등과 같은 흡착제 또는 흡수제를 들 수 있다. 대안적으로, 시약은 염기성 물질의 경우 산, 산성 물질의 경우 염기, 항체, 결합 단백질과 같은 결합 시약, 크라운 에테르와 같은 선택적 킬레이터, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 포함되는 물질의 성질, 예를 들어 비점, 및 증류 및 승화에서의 분자량, 크로마토그래피에서의 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서의 산성 및 염기성 매질에서의 물질의 안정성 등에 의존한다. 당업자는 목적하는 분리를 가장 잘 달성하기 위한 기술을 적용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해서와 같은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 그의 물리적 화학적 차이를 기초로 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 염화물과 같은 키랄 보조물)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로서 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용함으로써 분리될 수 있다.
실질적으로 그의 입체이성질가 없는 단일 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체는 광학 활성 분할제를 이용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 이용한 라세미 혼합물의 분할에 의해 수득될 수 있다 (문헌 [Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; [LochmuUer, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물과의 이온성 부분입체이성질체 염의 형성, 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화제를 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 실질적으로 순수하거나 풍부한 입체이성질체의 키랄 조건하에서의 직접적 분리를 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다. 문헌 ["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참조한다.
방법 (1) 하에서, 부분입체이성질체 염은 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 같은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기와, 카르복실산 및 술폰산과 같은 비대칭 화합물 함유 산성 관능기의 반응에 의해 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리하여 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산과 같은 키랄 카르복실산 또는 술폰산의 첨가로 부분입체이성질체 염을 형성할 수 있다.
대안적으로, 방법 (2)에 의해, 분할될 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성한다 (문헌 [E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 메틸 유도체와 같은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화제와 반응시킨 후, 부분입체이성질체를 분리하고, 가수분해하여 순수한 또는 풍부한 거울상이성질체를 수득함으로써 형성될 수 있다. 광학 순도의 측정 방법은 라세미 혼합물의 메틸 에스테르, 예를 들어 (-) 메틸 클로로포르메이트와 같은 키랄 에스테르를 염기의 존재하에서, 또는 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 (문헌 [Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165])를 제조하고, NMR 스펙트럼을 2가지 회전장애이성질체 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대해 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체 화합물의 적합한 부분입체이성질체는 회전장애이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리를 위한 하기 방법의 정상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리될 수 있다 (WO 96/15111). 방법 (3)에 의해, 2가지 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (문헌 ["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York]; [Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378]). 풍부하거나 정제된 거울상이성질체는 광학 회전 및 순환 이색성과 같은 비대칭 탄소 원자와 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법에 의해 구별될 수 있다.
화학식 Ia 및 Ib 화합물의 옥심-함유 화합물 및 그의 합성을 위한 중간체의 E 및 Z 형태와 같은 위치 이성질체는 NMR 및 분석용 HPLC와 같은 특성화 방법에 의해 관찰될 수 있다. 상호전환을 위한 에너지 장벽이 충분히 높은 특정 화합물에 대해, E 및 Z 옥심 이성질체는 예를 들어 정제용 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
생물학적 평가
B-Raf 돌연변이 단백질 447-717 (V600E)을 Hsp90과 복합체화된 카페론 단백질 Cdc37과 공동-발현시켰다 (문헌 [Roe et al (2004) Cell 116:87-98]; [Stancato et al (1993) J. Biol. Chem. 268:21711-21716]).
샘플에서 Raf의 활성의 측정은 다수의 직접적 및 간접적 검출 방법에 의해 가능하다 (US 2004/082014). 인간 재조합 B-Raf 단백질의 활성은 US 2004/127496 및 WO 03/022840에 따라, 방사성표지된 포스페이트의 B-Raf의 공지된 생리학적 기질인 재조합 MAP 키나제 (MEK)에의 혼입의 분석에 의해 시험관내에서 평가할 수 있다. V600E 전장 B-Raf의 활성/억제는 [γ-33P]ATP로부터 FSBA-변형된 야생형 MEK로 의 방사성표지된 포스페이트의 혼입을 측정함으로써 평가할 수 있다 (실시예 8).
Raf 활성의 적합한 방법은 샘플의 성질에 의존한다. 세포에서, Raf의 활성은 한편으로는 세포에서 발현된 Raf의 양에 의해 측정되며, 한편으로는 활성화된 Raf의 양에 의해 측정된다. Raf 단백질, 특히 B-Raf 단백질을 코딩하는 유전자의 전사의 활성화는 예를 들어 Raf mRNA의 양을 측정함으로써 수행될 수 있다. 선행 기술 표준 방법으로는 예를 들어 DNA 칩 혼성화, RT-PCR, 프라이머 연장 및 RNA 보호를 들 수 있다. 또한, 각각의 Raf 유전자(들)의 전사의 유도 또는 억제를 기초로 한 Raf 활성의 측정은 또한 Raf 프로모터를 적합한 수용체 유전자 구조물에 커플링시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 수용체 유전자의 예는 클로르암페니콜 트랜스퍼라제 유전자, 녹색 형광성 단백질 (GFP) 및 그의 변이체, 루시페라제 유전자 및 레닐라(Renilla) 유전자이다. 그러나, Raf 단백질의 발현의 증가의 검출은 또한 단백질 수준으로 수행될 수 있으며, 이러한 경우, 검출될 단백질의 양은 예를 들어 Raf 단백질에 대한 항체에 의해 수행될 수 있다. 그러나, Raf 단백질의 활성의 변화는 또한 단백질의 증가된 또는 감소된 인산화 또는 탈인산화에 대해 억제될 수 있다. 예를 들어, B-Raf 키나제는 599Thr 및 602Ser 잔류물의 인산화에 의해 조절된다 (문헌 [Zhang B. H. and Guan K. L. (2000) EMBO J. 19:5429]). B-Raf의 인산화의 변화는 예를 들어 인산화된 트레오닌 또는 세린에 대한 항체에 의해 검출될 수 있다.
Raf 단백질이 트레오닌/세린 키나제이기 때문에, Raf 단백질의 활성은 또한 그의 효소적 활성에 의해 측정될 수 있다. 단백질 MEK는 예를 들어 B-Raf의 기질 이며, MEK의 인산화의 정도는 샘플에서 B-Raf 활성의 측정을 가능하게 한다. 동일하게, Raf의 예를 들어 MBP와 같은 다른 기질 및 Raf에 의해 특이적으로 인산화되는 펩티드의 인산화 (문헌 [Salh et al. (1999) Anticancer Res. 19:731-740]; [Bondzi et al. (2000) Oncogene 19:5030-5033])는 각각의 활성을 측정하는데 사용될 수 있다. Raf가 일련의 키나제가 각각 상위의 키나제에 의해 인산화 및 활성화되는 단일 캐스케이드의 일부이기 때문에, Raf의 활성은 또한 Raf에 하위인 각각의 키나제의 인산화 정도를 평가함으로써 측정될 수 있다. 이러한 소위 지도 키나제 경로는 다른 특징 중에서도 또한 전사 인자의 특이적 활성화를, 따라서 유전자의 전사적 활성화를 유발하므로, Raf의 활성은 상기 표적 유전자의 활성을 측정함으로써 간접적으로 측정될 수 있다.
B-Raf 억제제로서의 시험 화합물 (화학식 Ia 및 Ib)의 활성은 실시예 9에 기재된 바와 같이, 및 US 2004/127496 및 WO 03/022840에 따라, 시험관내 형광 비등방성 키나제 결합 분석에 의해 측정될 수 있다.
B-Raf 억제제의 신경보호 특성은 US 2004/127496; US 2004/082014; WO 03/022840에 따라, 및 실시예 10에 기재된 바와 같이, 래트 해마형성체 슬라이스 배양물에서의 시험관내 분석에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 ERK 억제 특성은 또한 실시예 11에 기재된 바와 같이 분광광도적 커플링된-효소 분석에 의해 측정될 수 있다 (문헌 [Fox et al. (1998) Protein Sci. 7:2249]).
기초 ERK1/2 인산화의 억제는 실시예 12의 프로토콜에 따라 Malme 3-M 세포 를 화합물과 함께 1시간 동안 인큐베이션하고, 형광성 pERK 신호를 고정된 세포 상에서 정량화하고, 총 ERK 신호에 대해 정규화함으로써 측정하였다. 본 발명의 화합물의 ERK 억제 특성은 또한 실시예 12에 기재된 바와 같이, 및 US 2003/0139452에 따라, 시험관내 세포 증식에 의해 측정할 수 있다.
화합물과 함께 3일 인큐베이션한 후, 생존성 세포를 실시예 13에 기재된 바와 같이 MTS/PMS 측색 분석을 이용하여 정량화하였다.
표 1에 열거된 예시적인 화합물 101 내지 160을 제조하고, 그의 B-Raf 결합 활성 및 종양 세포에 대한 시험관내 활성에 대해 특성화하고 분석하였다. B-Raf 결합 활성의 범위는 1 nM 미만 내지 약 10 μM이었다. 본 발명의 특정 예시적인 화합물은 10 nM 미만의 B-Raf 결합 활성 IC50을 가졌다. 본 발명의 특정 화합물은 세포-기반 활성, 즉 IC50 값이 100 nM 미만인 B-Raf 표적 키나제의 활성화된 돌연변이체를 발현하는 세포를 가졌다.
피라졸릴 화합물의 투여
본 발명의 피라졸릴 화합물은 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로로는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 진피내, 경막내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비내, 국소 (협측 및 설하 포함), 질내, 복막내, 폐내 및 비강내를 들 수 있다. 국소 면역억제 치료를 위해, 화합물은 관류, 또는 다르게는 이식 전 이식편과 억제제의 접촉을 비롯한, 병변내 투여에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 예를 들어 수여자의 상태에 따라 다양할 수 있음이 이해될 것이다. 피라졸릴 화합물이 경구로 투여될 경우, 이는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제로 환제, 캡슐제, 정제 등으로서 제제화될 수 있다. 피라졸릴 화합물이 비경구로 투여될 경우, 이는 하기 상세화된 바와 같이 제약상 허용되는 비경구 비히클로, 단위 투여 주사가능한 형태로 제제화될 수 있다.
인간 환자를 치료하는 투여량은 피라졸릴 화합물 약 10 mg 내지 약 1000 mg 범위일 수 있다. 전형적인 투여량은 피라졸릴 화합물 약 100 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 투여량은 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 분비를 비롯한 약동학적 및 약역학적 특성에 따라 1일 1회 (QID), 1일 2회 (BID), 또는 보다 빈번히 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자는 투여량 및 투여 처방에 영향을 줄 수 있다. 경구로 투여될 경우, 환제, 캡슐제 또는 정제가 특정 시간 동안 매일 또는 덜 빈번히 섭취될 수 있다. 처방은 요법의 많은 사이클 동안 반복될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 질환 또는 상태를 앓고 있는 포유동물, 예를 들어 인간에서의 본원에 기재된 질환 또는 상태의 치료에 있어서의 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 이러한 장애를 앓고 있는 포유동물, 예를 들어 인간과 같은 온혈 동물에서의 본원에 기재된 질환 및 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
피라졸릴 화합물의 제약 제제
본 발명의 화합물은 Raf 키나제, 예를 들어 B-Raf 키나제의 과다발현을 특징올 하는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 유용하며, 따라서 본 발명의 또다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또 는 담체를 포함하는 제약 조성물, 즉 제제이다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 탄화수소, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 들 수 있다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 일반적으로 당업자에 의해 포유동물에게 투여되기에 안전한 것으로서 (GRAS) 인지되는 용매를 기초로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비-독성 수성 용매, 및 물에 수용성이거나 혼화성인 다른 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400, PEG300) 등, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 제제는 또한 1종 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤화제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 유동화제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)의 우아한 제조를 제공하거나 제약 제품 (즉, 의약)의 제조를 보조하는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물, 또는 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착물화제와의 복합체와 같은 화합물의 안정화된 형태)을 상기 기재된 1종 이상의 부형제의 존재하에서 적합한 용매에 용해시킨다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 투여 형태로 제제화되어, 용이하게 제어가능한 약물의 투여량을 제공하며, 환자가 처방된 처방과 적합하도록 한다.
적용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물의 투여에 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 패키징될 수 있다. 일반적으로, 분포용 물품은 그 안에 제약 제제가 적절한 형태로 놓인 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 병 (플라스틱 및 유리), 낭, 앰풀, 플라스틱 백, 금속 원통 등과 같은 물질을 들 수 있다. 용기는 또한 패키지의 내용물에 대한 부주의한 접근을 방지하기 위한 변경-방지 집합체를 포함한다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기재하는 그 위에 놓인 라벨을 포함한다. 상기 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
본 발명의 치료적 피라졸릴 화합물의 제약 제제는 다양한 투여 경로 및 유형으로 제조될 수 있다. 목적하는 정도의 순도를 갖는 피라졸릴 화합물은 동결건조된 제제, 분쇄된 분말 또는 수용액의 형태로 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 임의로 혼합된다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.]). 제제화는 주위 온도에서 적절한 pH에서 목적하는 정도의 순도로, 생리학상 허용되는 담체, 즉 사용되는 투여량 및 농도에서 수여자에게 비-독성인 담체와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 의존하지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액에서의 제제가 적합한 실시양태이다.
본원에 사용하기 위한 억제성 화합물은 바람직하게는 멸균성이다. 화합물은 고체 조성물로서 저장될 것이지만, 동결건조된 제제 또는 수용액이 적합하다.
본 발명의 제약 조성물은 우수한 의약 실시와 일치하는 방식, 즉 양, 농도, 스케줄, 과정, 비히클 및 투여 경로로 제제화, 투여량화 및 투여될 것이다. 본 내용에서 고려하기 위한 인자로는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄링 및 의료 실시자에게 공지된 다른 인자를 들 수 있다. 투여될 화합물의 "치료 유효량"은 이러한 고려사항에 의해 제어될 것이며, 응고 인자 매개된 장애의 예방, 경감 또는 치료에 필요한 최소량이다. 이러한 양은 바람직하게는 숙주에게 독성이거나 숙주를 출혈에 유의하게 보다 감수성이게 하는 양이다.
일반적으로, 투여량 당 비경구 투여되는 억제제의 초기 제약상 유효량은 1일당 환자 체중의 약 0.01 내지 100 mg/kg 범위, 즉 약 0.1 내지 20 mg/kg이며, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수여자에게 비독성이며, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에노튬 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예를 들어 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량 (약 10 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들어 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예를 들어 EDTA; 당, 예를 들어 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터-이온, 예를 들어 나트륨; 금속 착물 (예를 들어 Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예를 들어 트윈(TWEEN)(상표명), 플루로닉(PLURONICS)(상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 들 수 있다. 활성 제약 성분은 또한 예를 들어 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에, 또는 매크로캡슐에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
서방형 제제가 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는 매트릭스가 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태인, 피라졸릴 화합물을 함유하는 고형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함한다. 서방형 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드 (미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예를 들어 루프론 데포(LUPRON DEPOT)(상표명) (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 들 수 있다.
생체내 투여에 사용되는 제제는 멸균성이어야 하며, 이는 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
제제는 본원에 상세화된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견된다. 이러한 방법은 활성 성분과 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체를 결합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고상 담체 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 결합시킨 후, 필요할 경우 제품을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 피라졸릴 화합물의 제제는 각각 소정량의 피라졸릴 화합물을 함유하는 환제, 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 별개의 단위로서 제조될 수 있다.
압축된 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤화된 분말화된 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 선이 그어질 수 있으며, 임의로 그로부터 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화된다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 예를 들어 젤라틴 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르가 경구 용도로 제조될 수 있다. 경구 용도로 의도되는 피라졸릴 화합물의 제제는 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 상기 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산칼륨; 과립화제 및 분산화제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 긴 기간에 걸친 지연된 작용을 제공할 수 있도록 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시키기 위한 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 단독 또는 왁스와 함께 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 감염을 위해, 제제는 바람직하게는 예를 들어 0.075 내지 20％ w/w의 양으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제제화될 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수-혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
필요할 경우, 크림 베이스의 수성상은 다가 알코올, 즉 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알코올, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함), 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 영향받은 영역을 통해 활성 성분의 흡수 또는 통과를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 투과성 증진제의 예로는 디메틸 술폭시드 및 관련된 유사체를 들 수 있다.
본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상이 유화제 (다르게는 에멀건트로 공지됨)만을 포함할 경우, 이는 바람직하게는 1종 이상의 유화제와, 지방 또는 오일과의, 또는 지방 및 오일 둘다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지질성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 이는 오일 및 지방 둘다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들)가 있거나 없는 유화제(들)는 소위 유화 왁스로 이루어지며, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제제의 분산된 오일상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스로 이루어진다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제로는 트윈(등록상표) 60, 스팬(Span)(등록상표) 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 들 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검 및 분산 화제 또는 습윤화제, 예를 들어 천연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 들 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
피라졸릴 화합물의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사가능한 제제의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산화제 또는 습윤화제 및 상기 언급된 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 1,3-부탄-디올 중 용액과 같은 비-독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정된 오일은 편리하게는 용매 또는 현탁화 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정된 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 또한 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하는 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여용으로 의도되는 시간-방출 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 95％ (중량)으로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 조합된 활성 물질 대략 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥 주입용으로 의도되는 수용액은 약 30 mL/시간의 속도로 적합한 부피를 주입할 수 있게 하기 위해, 용액 mL 당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제로는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제를 의도되는 수여자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용액을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 들 수 있다.
눈에의 국소 투여에 적합한 제제로는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안액을 들 수 있다. 활성 성분은 바람직하게는 0.5 내지 20％, 유리하게는 0.5 내지 10％, 특히 약 1.5％ w/w의 농도로 이러한 제제에 존재한다.
입에의 국소 투여에 적합한 제제는 향미화 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 베이스, 또는 수크로스 및 아카시아에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액상 담체에 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 들 수 있다.
직장 투여용의 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스와 함께 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비내 투여에 적합한 제제는 비 경로를 통한 급속 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입에 의해 폐포낭에 도달하도록 투여되는 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입도 (0.5, 1, 30 ㎛, 35 ㎛ 등과 같은, 증분의 ㎛의 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입도 포함)를 갖는다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 오일성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 하기 기재된 바와 같은 HIV 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 상기 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질내 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분산 제제로서 제공될 수 있다.
제제는 단위-투여 또는 다회-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알에 패키징될 수 있으며, 사용 직전에 주사용으로 멸균 액상 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 인용된 바와 같은 일일 투여량 또는 단위 일일 하위-투여량, 또는 그의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 활성 성분을 그에 대한 수의과용 담체와 함께 포함하는 수의과용 조성물을 제공한다. 수의과용 담체는 조성물을 투여하는 목적에 유용하며, 다르게는 불활성이거나 수의학 분야에 허용되는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있으며, 활성 성분과 혼화성이다. 상기 수의과용 조성물은 비경구, 경구, 또는 임의의 다른 바람직한 경로에 의해 투여될 수 있다.
조합 요법
본 발명의 피라졸릴 화합물은 제약 조합 제제, 또는 조합 요법으로서의 투여량 처방으로, 항-과다증식성 특성을 갖거나 과다증식성 장애 (예를 들어, 암)의 치료에 유용한 제2 화합물과 조합될 수 있다. 제약 조합 제제 또는 투여량 처방의 제2 화합물은 바람직하게는 이들이 서로 악영향을 주지 않도록 조합물의 피라졸릴 화합물에 상보적인 활성을 갖는다. 이러한 분자는 적합하게는 의도되는 목적에 유효한 양으로 조합물에 존재한다.
조합 요법은 동시 또는 연속 처방으로서 투여될 수 있다. 연속적으로 투여될 경우, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합된 투여는 별개의 제제 또는 단일 제약 제제를 이용한 공동투여, 및 임의의 순서의 연속 투여를 포함하며, 바람직하게는 활성 성분 둘다 (또는 모두)가 그의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 시기가 있다.
임의의 상기 공동투여된 작용제의 적합한 투여량은 현재 사용되는 것이며, 새롭게 확인된 작용제 및 다른 화학요법제 또는 치료의 조합된 작용 (상승작용)에 기인하여 감소될 수 있다.
조합 요법은 "상승작용"을 제공할 수 있으며, 즉 함께 사용되는 활성 성분이 별개로 화합물을 이용하는 것으로부터 초래된 효과의 총합보다 클 경우 달성되는 효과는 "상승적인" 것으로 입증된다. 상승적 효과는 활성 성분이 (1) 공동-제제화 되고, 조합된 단위 투여 제제로 동시에 투여 또는 전달되거나; (2) 별개의 제제로서 교대로 또는 병행으로 전달되거나; (3) 일부 다른 처방에 의해서일 경우 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달될 경우, 상승적 효과는 화합물이 예를 들어 별개의 주사기로 상이한 주사에 의해 연속적으로 투여 또는 전달될 경우 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 각각의 활성 성분의 유효 투여량은 연속적으로, 즉 일련적으로 투여되는 반면, 조합 요법에서는 2종 이상의 활성 성분의 유효 투여량은 함께 투여된다.
피라졸릴 화합물의 대사물
또한, 본원에 기재된 피라졸릴 화합물의 생체내 대사 생성물이며, 이러한 생성물이 신규하며 종래 기술에 대해 비자명한 정도까지는 본 발명의 범위에 해당된다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여되는 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 생성물이 수득되기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 신규하고 비자명한 화합물을 포함한다.
대사 생성물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 방사성표지된 (예를 들어, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 비경구로 검출가능한 투여량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물, 또는 인간에게 투여하고, 대사에 충분한 시간이 일어나도록 하고 (전형적으로 약 30초 내 지 30시간), 그의 전환 생성물을 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리함으로써 확인된다. 상기 생성물은 이들이 표지되어 있기 때문에 용이하게 단리된다 (다른 것들은 대사물에서 생존하는 에피토프를 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리된다). 대사물 구조는 통상적인 방식, 예를 들어 MS, LC/MS 또는 NMR 분석에서 측정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 전환 생성물은, 이들이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 피라졸릴 화합물의 치료적 투여량화를 위한 진단 분석에 유용하다.
제조품
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기 기재된 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조품, 또는 "키트"가 제공된다. 제조품은 용기, 및 용기 상의 또는 용기에 결합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기로는 예를 들어 병, 바이알, 주사기, 발포 팩 등을 들 수 있다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성될 수 있다. 용기는 상태의 치료에 유용한 피라졸릴 화합물 또는 그의 제제를 함유하며, 멸균 접근 포트를 함유할 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 천공가능한 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 조성물 중의 하나 이상의 활성 성분은 본 발명의 피라졸릴 화합물이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 암과 같은 선택의 상태의 치료에 유용함을 지시한다. 일 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 피라졸릴 화합물을 포함하는 조성물이 혈전색전성 장애의 치료에 사용될 수 있음을 지시한다. 또한, 라벨 또는 패키지 삽입물은 치료될 환자가 과도한 출혈을 특징으로 하는 혈전색전성 장애를 갖는 것임을 지시할 수 있다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 또한 조성물이 다른 장애의 치료에 사용될 수 있음을 지시할 수 있다.
제조품은 (a) 그 안에 함유된 피라졸릴 화합물을 갖는 제1 용기; 및 (b) 그 안에 함유된 제2 제약 제제를 갖는 제2 용기를 포함할 수 있으며, 제2 제약 조성물은 항-과다증식성 활성을 갖는 제2 화합물을 포함한다. 본 발명의 상기 실시양태의 제조품은 제1 및 제2 화합물이 뇌졸중, 혈전 또는 혈전증 장애의 위험에 있는 환자의 치료에 사용될 수 있음을 지시하는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 제조품은 주사용 정균수 (BWFI), 인산염-완충 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액과 같은 제약상 허용되는 완충제를 포함하는 제2 (또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 또한 다른 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 비롯한 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명을 설명하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 상기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제시함을 의미한다는 것이 이해되어야 한다. 당업자는 기재된 화학 반응이 다수의 본 발명의 다른 Raf 억제제를 제조하는데 용이하게 적용될 수 있으며, 본 발명의 화합물의 대안적인 제조 방법은 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형법에 의해, 예를 들어 간섭기를 적 절하게 보호함으로써, 기재된 것 이외의 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 이용함으로써, 및/또는 반응 조건을 통상적으로 변형시킴으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물의 제조에 이용가능성을 갖는 것으로 인지될 것이다.
하기 기재된 실시예에서, 달리 지시되지 않는다면 모든 온도는 섭씨 온도로 설명된다. 시약은 알드리치 케미칼 캄파니, 란캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브리지(Maybridge)와 같은 상업적 공급자로부터 구입하였으며, 달리 지시되지 않는다면 추가의 정제 없이 사용하였다.
하기 설명된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에서 또는 (달리 언급되지 않는다면) 무수 용매에서 건조 튜브로 수행되었으며, 반응 플라스크는 전형적으로 주사기를 통한 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 셉텀을 갖추었다. 유리류는 오븐 건조시키고/거나 열 건조시켰다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 컬럼을 갖는 바이오티지(Biotage) 시스템 (제조자: 다이악스 코포레이션(Dyax Corporation)) 또는 실리카 셉 팩(SEP PAK)(등록상표) 카트리지 (와터스(Waters)) 상에서 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 배리언(Varian) 기기 상에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 참조 표준물으로서 클로로포름 (7.25 ppm)을 이용하여, CDCl3, d6-DMSO 또는 d4 MeOH로서 수득되었다 (ppm으로 보고됨). 피크 다중도가 보고될 경우, 하기 약어가 사용된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (확장됨), dd (이중 선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 주어질 경우 커플링 상수는 헤르츠 (Hz)로 보고된다.
실시예 1
5-(1-메틸-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (122)
Figure 112007063988331-PCT00082
단계 1: (E)-3-(디메틸아미노)-1-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: 톨루엔 350 mL 중 4-아세틸피리딘 (23 mL)에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 55 mL을 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 환류시키고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈의 추가 33 mL을 첨가하였다. 7시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 상기 물질을 디에틸 에테르로 처리하였다. 생성된 황색 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 황색 고체 총 25.85 g (71％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI (전기분사 이온화 질량 분광법)에 의해 m/z 177.1의 M+1 분자 이온을 갖는 단일 피크를 나타내었다.
단계 2: 4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘의 제조: 에탄올 50 mL 중 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온 (1.0O g)에 메틸히드라진 0.32 mL을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 또다른 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조생성물 0.62 g을 황색 오일로서 수득하였다. 물질을 디클로로메탄-메탄올의 10:1 혼합물로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 0.30 g (64％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 생성물 및 목적하지 않은 이성질체 (4-(1-메틸-1-H-피라졸-3-일)피리딘)의 3.8:1 혼합물과 일치하였다. 혼합물의 LC/MS는 각각 양성 ESI에 의해 m/z 160.2의 M+1 분자 이온을 갖는 2개의 피크를 나타내었다.
단계 3: 4-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘의 제조: 빙냉된 클로로포름 5 mL 중 4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘 및 4-(1-메틸-1-H-피라졸-3-일)피리딘의 3.8:1 이성질체 혼합물 (0.30 g)에 클로로포름 3 mL 중 브롬 104 ㎕의 용액을 첨가하였다. 5시간 후, 혼합물을 과량의 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄을 3 부분의 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조생성물 0.39 g을 갈색 오일로서 수득하였다. 조생성물을 15:1 에틸 아세테이트-메탄올로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 주성분을 함유하는 분획을 합하여 무색 오일 0.17 g (73％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조와 일 치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 240.3의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 주생성물을 나타내었다.
단계 4: (E)-5-브로모-2,3-디히드로인덴-1-온 O-메틸 옥심의 제조: 에탄올 40 mL 중 5-브로모인다논 (6.03 g)에 메톡실아민 히드로클로라이드 3.58 g 및 피리딘 3.5 mL을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고, 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 황갈색 고체 6.74 g (98％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조 및 주성분으로서 E 옥심 이성질체의 이성질체 혼합물과 일치하였다. LC/MS는 둘다 양성 ESI에 의해 m/z 242.0의 M+1 분자 이온을 갖는 2개의 근접한 피크를 나타내었다.
단계 5: (E)-1-(메톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일보론산의 제조: 드라이 아이스-아세톤에서 냉각된 테트라히드로푸란 100 mL 중 (E)-5-브로모-2,3-디히드로인덴-1-온 O-메틸 옥심 (3.00 g)에 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 용액 5.5 mL을 적가하였다. 황갈색 침전물이 형성되었다. 30분 후, -78℃에서, 트리메틸보레이트 3.1 mL을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 6 M 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 15분 동안 교반하고, 2 M 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 3 부분의 디에틸 에테르로 세척하고, 6 M 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였 다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 담황색 고체 1.95 g을 수득하였다. 조성 고체를 헥산/디에틸 에테르 혼합물로 연화처리하여 생성물 1.46 g (57％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6 DMSO)은 목적 생성물과 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 206.1의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 6: (E)-5-(1-메틸-5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 0-메틸 옥심의 제조: 디메톡시에탄 7 mL 및 물 3 mL 중 4-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘 (0.17 g)의 용액에 (E)-1-(메톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일보론산 (실시예 1의 단계 5의 생성물) 0.146 g 및 K2CO3 0.79 g을 첨가하였다. 상기 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 대략 20 mg을 첨가하고, 현탁액을 환류 가열하였다. 4시간 후, 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 조생성물 0.63 g을 황갈색 반고체로서 수득하였다. 물질을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 82.6 mg (36％ 수율)을 무색 유리로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 생성물과 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의 해 m/z 319.2의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 7: 5-(1-메틸-5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온의 제조: 디옥산 2 mL 및 아세톤 5 mL 중 (E)-5-(1-메틸-5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 O-메틸 옥심 (82.6 mg)에 5 M 염산 0.5 mL을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 조생성물 0.05 g을 오일로서 수득하였다. 물질을 에틸 아세테이트-메탄올의 15:1 혼합물로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일 50.9 mg (68％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 생성물과 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 290.4의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 8: 5-(1-메틸-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-인단-1-온 옥심 (122)의 제조: 에탄올 3 mL 중 5-(1-메틸-5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 (0.051 g)에 물 1 mL 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (37 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 물질을 소량의 메탄올로 연 화처리하고, 건조시켜 백색 고체 40 mg (74％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 5-(1-메틸-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-인단-1-온 옥심 (122)과 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 305.2의 분자 이온을 갖는 단일 피크를 나타내었다.
실시예 2
5-(1-(2-히드록시에틸)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (123)
Figure 112007063988331-PCT00083
단계 1: 2-(5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조: 에탄올 50 mL 중 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온 (1.00 g; 실시예 1의 단계 1)에 2-히드록시에틸히드라진 (0.404 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 진공하에서 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 조생성물을 4:1 에틸 아세테이트-메탄올의 혼합물로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 0.69 g (64％ 수율)을 백색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 주성분으로서 목적 생성물 및 부성분으로서 2-(3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올과 일치하는 이성질체의 3.4:1 혼합물을 나타내었다. LC/MS는 둘다 양성 ESI에 의해 m/z 190.2의 M+1 분자 이온을 갖는 2개의 근접한 피크를 나타내었다.
단계 2: 2-(4-브로모-5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조: 빙냉된 클로로포름 10 mL 중 2-(5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 및 2-(3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 3.4:1 이성질체 혼합물 (0.69 g)에 클로로포름 5 mL 중 브롬 200 ㎕의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄 층을 3 부분의 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조생성물 0.96 g을 갈색 오일로서 수득하였다. 조성 물질을 8:1 에틸 아세테이트-메탄올의 혼합물로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 0.23 g (23％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 생성물과 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 270.2의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 3: (E)-5-브로모-2,3-디히드로인덴-1-온 O-벤질 옥심의 제조: 에탄올 60 mL 중 5-브로모인다논 (5.66 g)에 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 5.57 g 및 피리딘 3.2 mL을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고, 고체 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 조생성물을 호박색 오일로서 수득하였다. 조성 물질을 헥산으로부터 결정화시켜 밝은 황갈색 고체 5.43 g (84 ％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 생성물과 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 318.1의 M+1 분자 이온을 갖는 단일 피크를 나타내었다.
단계 4: (E)-1-(벤질옥시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일보론산의 제조: 드라이 아이스/아세톤에서 냉각된 테트라히드로푸란 200 mL 중 (E)-5-브로모-2,3-디히드로인덴-1-온 0-벤질 옥심 (5.00 g; 실시예 2의 단계 3)에 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 7.0 mL을 적가하였다. 20분 후, 트리메틸보레이트 3.9 mL을 -78℃에서 투명한 갈색 고체에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 2시간 동안 가온하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 1 M 염산으로 pH 3까지 산성화시켰다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 2 M 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 3 부분의 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 2 부분의 0.5 M 수산화나트륨으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 1 M 염산으로 pH 1까지 산성화시키고, 2 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 3.46 g (78％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6 DMSO)은 목적 생성물과 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 282.1의 M+1 분자 이온을 갖는 피크를 나타내었다.
단계 5: (E)-5-(1-(2-히드록시에틸)-5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 O-벤질 옥심의 제조: 아세토니트릴 5 mL에 용해된 2-(4-브로모- 5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (0.050 g; 실시예 2의 단계 2)에 물 2 mL, (E)-1-(벤질옥시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일보론산 (0.058 g; 실시예 2의 단계 4) 및 탄산칼륨 0.155 g을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 촉매 약 20 mg을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 포화 수성 탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 조생성물 0.05 g을 무색 유리로서 수득하였다. 조성 물질을 8:1 디클로로메탄-메탄올의 혼합물로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 18.6 mg (23％ 수율)을 무색 유리로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 425.2의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 6: 5-(1-(2-히드록시에틸)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (123)의 제조: 메탄올 5 mL 중 (E)-5-(1-(2-히드록시에틸)-5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 O-벤질 옥심 (15.8 mg; 실시예 2의 단계 5)에 6 M 염산 1 방울 및 수산화팔라듐 약 5 mg (탄소에 대해 20 중량％)을 첨가하였다. 수소-충전된 벌룬을 반응 용기에 부착하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄 올로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체 9.1 mg (73％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (d4 MeOH)은 목적 구조 (123)와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 335.3의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
실시예 3
5-(1-메틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (113)
Figure 112007063988331-PCT00084
단계 1: 4-(1H-피라졸-3-일)피리딘의 제조: 무수 에탄올 50 mL에 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온 (20 g; 실시예 1의 단계 1)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해되었을 때, 히드라진 모노히드레이트 6.33 mL을 교반하면서 적가하였다. 30분 후, 히드라진 히드레이트 추가 1.1 mL을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물로 처리하고, 황색 용액을 슬러리가 형성될 때까지 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 고진공하에서 밤새 건조시켜 생성물 15.27 g (93％ 수율)을 회백색 결정체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조의 호변이성질체 혼합물과 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 146.4의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 2: 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘의 제조: 테트라히드로푸란 150 mL에 4-(1H-피라졸-3-일)피리딘 (4.96 g; 실시예 3의 단계 1)을 첨가하고, 용액을 빙냉시켰다. 여기에 광물유 중 수화나트륨의 60％ 현탁액 1.64 g을 서서히 첨가하였다. 기체 발생이 중지된 후, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 다시 빙냉시키고, 디메틸술페이트 3.4 mL을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 암갈색 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 조생성물 4.6 g을 담황색 고체로서 수득하였다. 조성 물질을 디메틸 에테르 및 헥산 혼합물에 흡수시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 결정화시켰다. 담황색 결정체 총 2.98 g (55％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조의 단일 이성질체와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 160.5의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 3: 4-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘의 제조: 빙냉된 클로로포름 50 mL 중 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘 2.98 g (실시예 3의 단계 2)의 용액에 클로로포름 30 mL 중 브롬 1.15 mL의 용액을 적가하였다. 메탄올 약 15 mL을 첨가하여 형성된 황색 침전물의 용해를 보조하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 포 화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄 층을 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조생성물을 황색 반고체로서 수득하였다. 조성 물질을 에틸 아세테이트에 슬러리화시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 생성물 4.18 g을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 240.5의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 4: 5-(1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 O-벤질 옥심의 제조: 아세토니트릴 32 mL 및 물 8.0 mL 중 (E)-1-(벤질옥시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일보론산 (3.00 g; 실시예 2의 단계 4)에 4-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘 (2.00 g; 실시예 3의 단계 3)을 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 10분 동안 버블링시킴으로써 용액을 탈기시켰다. 생성된 혼합물에 탄산칼륨 5.62 g, N,N-디메틸포름아미드 10 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 290 mg을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다 (이 시간의 과정에 걸쳐 소량의 촉매를 2회 첨가하였다). 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 조생성물 5.1 g을 오일로서 수득하였다. 조성 물질을 에틸 아세테이트로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 2.50 g (80％ 수율)을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 395.2의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 5: 5-(1-메틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (113)의 제조: 메탄올 60 mL 중 5-(1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)- 2,3-디히드로인덴-1-온 O-벤질 옥심 (2.50 g; 실시예 3의 단계 4)에 수산화팔라듐 0.89 g (탄소에 대해 20 중량％) 및 6 M 염산 6.3 mL을 첨가하였다. 수소-충전된 벌룬을 반응 용기에 부착하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 증발시켜 조생성물 1.0 g을 백색 고체로서 수득하였다. 수성층을 2 부분의 n-부탄올로 재추출하였다. n-부탄올을 진공하에서 증발시켜 조생성물 추가 0.4 g을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 합하고, 2 부분의 물 15 mL로 세척하고, 디클로로메탄-메탄올의 1:1 혼합물에 용해시키고, 여과하고, 여액을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 건조시켜 생성물 0.98 g (51％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조 (113)와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 305.4의 M+1 분자 이온을 갖는 피크를 나타내었다.
실시예 4
5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (110)
Figure 112007063988331-PCT00085
단계 1: 4-(4-브로모-1H-피라졸-3-일)피리딘의 제조: 클로로포름 600 mL 및 아세트산 600 mL 중 4-(1H-피라졸-3-일)피리딘 (36.1 g; 실시예 3의 단계 1)에 아세트산나트륨 20.4 g을 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 빙조에서 냉각시키고, 아세트산 150 mL 중 브롬 12 mL의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 브롬을 첨가하는 동안 침전물이 형성되었다. 2시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4 M 수산화나트륨으로 pH 4로 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 물로, 그 후 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 플러그에 적용시켰다. 플러그를 디클로로메탄으로 세척하고, 생성물을 에틸 아세테이트로, 그 후 에틸 아세테이트/메탄올의 19:1 혼합물로 용리시켰다. 용리액은 생성물 33.2 g (60％ 수율)을 백색 고체로서 함유하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조의 호변이성질체 혼합물과 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 226.2의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 2: 2-(4-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 아세테이트의 제 조: N,N-디메틸포름아미드 7 mL 중 4-(4-브로모-1H-피라졸-3-일)-피리딘 (0.50 g; 실시예 4의 단계 1)에 탄산세슘 1.09 g 및 2-브로모에틸 아세테이트 0.27 mL을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 0.69 g (100％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조 및 위치이성질체 2-(4-브로모-5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 아세테이트의 9:1 이성질체 비율과 일치하였다. LC/MS는 각각 양성 ESI에 의해 m/z 312.2의 M+1 분자 이온을 갖는 2개의 근접한 피크를 나타내었다.
단계 3: 2-(4-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조: 메탄올 20 mL 중 2-(4-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 아세테이트 및 위치이성질체 2-(4-브로모-5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 아세테이트의 9:1 이성질체 혼합물 (0.69 g; 실시예 4의 단계 1)에 물 5 mL 및 2 M 수산화나트륨 3 mL을 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 조생성물 0.54 g을 백색 고체로서 수득하였다. 조성 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 백색 고체 0.39 g (60％ 수율)을 2 부분으로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 생성물의 1 이성질체와 일치하였다.
단계 4: (E)-5-(1-(2-히드록시에틸)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 O-벤질 옥심의 제조: 아세토니트릴 7 mL 및 물 3 mL 중 2-(4-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (100 mg; 실시예 4의 단계 3)에 (E)-1-(벤질옥시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일보론산 (실시예 2의 단계 4의 생성물) 136 mg 및 탄산칼륨 155 mg을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 촉매 약 43 mg을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 8:1 에틸 아세테이트-메탄올의 혼합물로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 110 mg (69％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 425.2의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 5: 5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (110)의 제조: 메탄올 5 mL 중 (E)-5-(1-(2-히드록시에틸)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 O-벤질 옥심 (31.9 mg; 실시예 4의 단계 4)에 6 M 염산 38 ㎕ 및 수산화팔라듐 약 5 mg (탄소에 대해 20 중량％)을 첨가하였다. 수소-충전된 벌룬을 반응 용기에 부착하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄 올로 세척하고, 여액을 소량의 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄-메탄올의 10:1 혼합물로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 13.2 mg (53％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조 (110)와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 335.4의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
실시예 5
5-(1-(피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (105)
Figure 112007063988331-PCT00086
단계 1: 벤질 4-(4-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: N,N-디메틸포름아미드 13 mL 중 4-(4-브로모-1H-피라졸-3-일)-피리딘 (1.00 g; 실시예 4의 단계 1)에 탄산세슘 2.18 g을 첨가한 후, 4-브로모-N-Z-피페리딘 1.16 mL을 적가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 55℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 조생성물 2.48 g을 무색 오일로서 수득하였다. 조성 물질을 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올의 9:9:2 혼합물로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 0.86 g (44％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조 및 위치이성질체 벤질 4-(4-브로모-5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 15:1 혼합물과 일치하였다. LC/MS는 각각 양성 ESI에 의해 m/z 444.3의 M+1 분자 이온을 갖는 2개의 피크를 나타내었다.
단계 2: (E)-벤질 4-(4-(1-(벤질옥시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 아세토니트릴 10 mL 및 물 3 mL 중 벤질 4-(4-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.32 g; 실시예 5의 단계 1)에 (E)-1-(벤질옥시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일보론산 (실시예 2의 단계 4에 기재된 바와 같이 제조됨) 0.315 g 및 탄산칼륨 0.30 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 촉매 84 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 진공하에서 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 0.36 g (83％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 598.3의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 3: 5-(1-(피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (105)의 제조: 메탄올 10 mL 중 (E)-벤질 4-(4-(1-(벤질옥시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g; 실시예 5의 단계 2)에 6 M 염산 390 ㎕ 및 수산화팔라듐 40 mg (탄소에 대해 20 중량％)을 첨가하였다. 질소-충전된 벌룬을 반응 용기에 부착하고, 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 10 mL 디클로로메탄 및 메탄올 10 mL에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지 (2.86 mmol/g 로딩) 1.64 g으로 0.5시간 동안 처리하고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄을 사용한 연화처리에 의해 정제하여 백색 고체 0.1492 g (68％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (d4 MeOH)은 목적 구조 (105)와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 374.4의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
실시예 6
5-(1-(5-(아미노메틸)피리딘-2-일)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (117)
Figure 112007063988331-PCT00087
단계 1: 6-(4-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)니코티노니트릴의 제조: DMF 5 mL 중 4-(4-브로모-1H-피라졸-3-일)-피리딘 (200 mg; 실시예 4의 단계 1)에 광물유 중 수화나트륨의 60％ 현탁액 0.043 g을 서서히 첨가하였다. 20분 후, 6-클로로니코티노니트릴 0.124 g을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 생성물 0.26 g (89％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 328.5의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 2: (E)-6-(4-(1-(벤질옥시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)니코티노니트릴의 제조: 아세토니트릴 16 mL 및 물 4 mL 중 6-(4-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)니코티노니트릴 (0.26 g; 실시예 6의 단계 1)에 (E)-1-(벤질옥시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일보론산 (0.34 g; 실시예 2의 단계 4) 및 탄산칼륨 0.33 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 촉매 46 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 1.5시간 동안 가열하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 증발시켜 조생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄-메탄올의 10:1 혼합물로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 0.15 g (36％ 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 483.2의 M+1 분자 이온을 갖는 하나의 피크를 나타내었다.
단계 3: 5-(1-(5-(아미노메틸)피리딘-2-일)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (117)의 제조: 메탄올 10 mL 중 (E)-6-(4-(1-(벤질옥시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)니코티노니트릴 (0.15 g; 실시예 6의 단계 2)에 6 M 염산 205 ㎕ 및 수산화팔라듐 11 mg (탄소에 대해 20 중량％)을 첨가하였다. 질소-충전된 벌룬을 반응 용기에 부착하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올 10 mL에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지 (2.86 mmol/g 로딩) 1.00 g으로 20분 동안 처리하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 조생성물을 50:10:1 디클로로메탄-메탄올-트리에틸아민의 혼합물로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 0.088 g (71％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (d6 DMSO)은 목적 구조 (117)와 일치하였다. LC/MS는 양성 ESI에 의해 m/z 397.3의 M+1 분자 이온을 갖는 피크를 나타내었다.
실시예 7
5-(2-(피리딘-4-일)피라졸로[1.5-α]피리미딘-3-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (124)
Figure 112007063988331-PCT00088
단계 1: 3-옥소-3-(피리딘-4-일)프로판니트릴의 제조: 무수 톨루엔 290 mL 중 메틸 이소시아네이트 20.00 g에 메탄올 중 4.37 M 메톡시화나트륨 50 mL의 용액을, 그 후 아세토니트릴 19.2 mL을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후, 농축 건조시켰다. 그 후, 고체를 최소량의 물에 흡수시키고, 진한 염산으로 pH를 pH 5 내지 6으로 조정하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 1:10 이소프로필 알코올-디클로로메탄의 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 3.9 g을 어두운 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (d6 DMSO)은 목적 구조와 일치하였다. MS는 양성 APCI (대기압 화학적 이온화 질량 분광법)에 의해 m/z 145.2의 M+1 분자 이온을 나타내었다.
단계 2: 5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-아민의 제조: 에탄올 230 mL 중 3-옥소-3-(피리딘-4-일)프로판니트릴 (3.40 g; 실시예 7의 단계 1)에 히드라진 2.92 mL을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 10％ 메탄올의 혼합물로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 0.80 g (21％ 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS는 양성 APCI에 의해 m/z 161.3의 M+1 분자 이온을 나타내었다.
단계 3: 2-(피리딘-4-일)피라졸로[1.5-α]피리미딘의 제조: 에탄올 31 mL 중 5-(피리딘-4-일)-1-H-피라졸-3-아민 (0.50 g; 실시예 7의 단계 2)에 염화아연 0.182 g, 말론알데히드 0.54 mL 및 진한 염산 7.8 mL을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 진한 수산화암모늄에 흡수시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 중 10％ 메탄올의 혼합물로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물 0.50 g (81％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6 DMSO)은 목적 구조와 일치하였다. MS는 양성 APCI에 의해 m/z 197.4의 M+1 분자 이온을 나타내었다.
단계 4: 3-브로모-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1.5-α]피리미딘의 제조: 클로로포름 15 mL 중 2-(피리딘-4-일)피라졸로[1.5-α]피리미딘 (0.30 g)에 클로로포름 1 mL 중 브롬 86 ㎕의 용액을 적가하였다. 1.5시간 후, 주위 온도에서 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10％ 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 386 mg (92％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS는 양성 APCI에 의해 m/z 277.4의 M+1 분자 이온을 나타내었다.
단계 5: 5-(2-(피리딘-4-일)피라졸로[1.5-α]피리미딘-3-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 O-메틸 옥심의 제조: 1,2-디메톡시에탄 5.5 mL 중 3-브로모-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1.5-α]피리미딘 (0.150 g; 실시예 7의 단계 4) 및 (E)-1-(메톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일보론산 (0.224 g; 실시예 1의 단계 5)에 트리에틸아민 0.167 mL 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 촉매 27 mg을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 94 mg (49％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 목적 구조와 일치하였다. MS는 양성 APCI에 의해 m/z 356.2의 M+1 분자 이온을 나타내었다.
단계 6: 5-(2-(피리딘-4-일)피라졸로[1.5-α]피리미딘-3-일)-2,3-디히드로인덴-1-온의 제조: 디옥산 1.3 mL 중 5-(2-(피리딘-4-일)피라졸로[1.5-α]피리미딘-3-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 O-메틸 옥심 (0.090 g; 실시예 7의 단계 5)에 4 M 염산 1.3 mL을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 75 mg을 황갈색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 7: 5-(2-(피리딘-4-일)피라졸로[1.5-α]피리미딘-3-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (124)의 제조: 에탄올 1.5 mL 중 5-(2-(피리딘-4-일)피라졸로[1.5-α]피리미딘-3-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 (0.050 g; 실시예 7의 단계 6)에 히드록실아민 클로라이드 16 mg 및 피리딘 19 ㎕을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 조성 물질을 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 용리하 는 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 10 mg을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6 DMSO)은 목적 화합물 (124)과 일치하였다. MS는 양성 APCI에 의해 m/z 342.2의 M+1 분자 이온을 나타내었다.
실시예 8
B-Raf IC50 분석 프로토콜
인간 재조합 B-Raf 단백질의 활성은 US 2004/127496 및 WO 03/022840에 따라, 방사성표지된 포스페이트의 B-Raf의 공지된 생리학적 기질인 재조합 MAP 키나제 (MEK)에의 혼입의 분석에 의해 시험관내에서 분석할 수 있다. 촉매 활성 인간 재조합 B-Raf 단백질은 인간 B-Raf 재조합 바쿨로바이러스 발현 벡터로 감염된 sf9 곤충 세포로부터의 정제에 의해 수득하였다. 모든 기질 인산화가 B-Raf 활성으로부터 초래되도록 하기 위해, MEK의 촉매 불활성 형태를 사용하였다. 상기 단백질을 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST-kdMEK)와의 융합 단백질로서 박테리아 세포 발현 돌연변이 불활성 MEK로부터 정제하였다.
V600E 전장 B-Raf의 활성/억제를 [γ-33P]ATP로부터 FSBA-변형된 야생형 MEK로의 방사성표지된 포스페이트의 혼입을 측정함으로써 평가하였다. 30-㎕ 분석 혼합물은 25 mM Na 파이프(Pipes), pH 7.2, 100 mM KCl, 10 mM MgCl2, 5 mM β-글리세로포스페이트, 100 μM Na 바나데이트, 4 μM ATP, 500 nCi [γ-33P]ATP, 1 μM FSBA-MEK 및 20 nM V600E 전장 B-Raf를 함유하였다. 인큐베이션을 22℃에서 코스 타(Costar) 3365 플레이트 (코닝(Corning))에서 수행하였다. 분석 전에, B-Raf 및 FSBA-MEK를 분석 완충액에서 1.5x (각각 30 nM 및 1.5 μM의 20 ㎕)로 15분 동안 함께 예비인큐베이션하고, 분석을 12 μM ATP 10 ㎕을 첨가함으로써 개시하였다. 60-분 인큐베이션 후, 분석 혼합물을 25％ TCA 200 ㎕를 첨가함으로써 켄칭하고, 플레이트를 회전 진탕기 상에서 10분 동안 혼합하고, 생성물을 톰테크 매치(Tomtec Mach) III 하비스터(Harvester)를 이용하여 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) GF/B 필터 플레이트 상에서 포획하였다. 플레이트의 바닥을 밀봉한 후, 바이오-세이프(Bio-Safe) II (리서치 프로덕츠 인터내셔날(Research Products International)) 섬광 칵테일 32 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 상부-밀봉하고, 탑카운트(Topcount) NXT (패커드(Packard))에서 계수하였다.
실시예 9
시험관내 B-Raf 분석
B-Raf 억제제로서의 시험 화합물 (화학식 Ia 및 Ib)의 활성은 하기와 같이 U.S. 2004/127496 및 WO 03/022840에 따라, 하기 시험관내 형광 비등방성 키나제 결합 분석에 의해 측정할 수 있다.
키나제 효소, 형광성 리간드 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함께 인큐베이션하여, 시험 화합물의 부재하에서 형광성 리간드가 유의하게 (>50％) 효소 결합되도록, 및 충분한 농도 (>10 x Ki)의 강력한 억제제의 존재하에서 비결합된 형광성 리간드의 비등방성이 결합된 값과 측정가능하게 상이하도록 하는 조건하에서 열역 학적 평형에 도달시켰다.
키나제 효소의 농도는 바람직하게는 1 x Kf 이상이다. 필요한 형광성 리간드의 농도는 사용되는 기기 및 형광성 및 물리화학적 특성에 의존할 것이다. 이용되는 농도는 키나제 효소의 농도보다 낮아야 하며, 바람직하게는 키나제 효소 농도의 반보다 낮아야 한다. 전형적인 프로토콜은 하기와 같다.
1. 모든 화합물을 비교 완충액 50 mM HEPES, 약제 7.5, 1 mM CHAPS, 10 mM MgCl2에 용해시켰다.
2. B-Raf 효소 농도: 1 nM
3. 형광성 리간드 농도: 0.5 nM
4. 시험 화합물 농도: 0.5 nM 내지 100 μM
5. 성분을 최종 부피 10 ㎕의 LJL HE 384 유형 B 흑색 미세역가판에서 평형에 도달할 때까지 (약 3 내지 30시간) 인큐베이션하였다.
6. 형광 비등방성은 LJL 애퀴스트(Acquest)에 의해 판독하였다.
Ki = 억제제 결합에 대한 해리 상수; Kf = 형광성 리간드 결합에 대한 해리 상수. 형광성 리간드는 로다민- 또는 플루오레세인-유형 염료일 수 있다.
B-Raf 촉매 활성의 대안적인 분석 조건은 GST-kdMEK 3 μg, 10 μM ATP 및 2 μCi 33P-ATP, 50 mM MOPS, 0.1 mM EDTA, 0.1 M 수크로스, 10 mM MgCl2 + 0.1％ 디메틸술폭시드 (적절하게는 화합물 함유)를 총 반응 부피 30 ㎕로 이용하였다. 반 응물을 25℃에서 90분 동안 인큐베이션하고, EDTA를 최종 농도 50 μM로 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 반응물 10 ㎕을 P30 포스포셀룰로스 페이퍼에 스폿팅하고, 공기 건조시켰다. 빙냉 10％ 트리클로로아세트산, 0.5％ 인산에서 4회 세척한 후, 페이퍼를 공기 건조시키고, 액체 섬광액을 첨가하고, 방사능활성을 섬광 계수기에서 측정하였다.
Raf 억제제로서의 화합물의 활성은 또한 WO 99/10325; 문헌 [McDonald, O. B., et al. (1999) Anal. Biochem. 268:318-329] 및 [AACR meeting New Orleans 1998 Poster 3793]에 기재된 분석에 의해 측정할 수 있다.
실시예 10
신경보호 시험관내 분석
B-Raf 억제제의 신경보호 특성은 하기와 같이 US 2004/127496; US 2004/082014; 및 WO 03/022840에 따라, 래트 해마형성체 슬라이스 배양물에서 하기 시험관내 분석에 의해 측정할 수 있다.
기관형적 배양물은 해리된 신경 세포 배양물 및 산소 및 글루코스 결핍 (OGD) 생체내 모델 사이의 중간체를 제공한다. 야교-신경 상호작용 및 신경 회로의 대부분은 배양된 해마형성체 슬라이스에서 유지되며, 따라서 생체내 환경을 닮은 모델에서 상이한 세포 유형 중에서의 사멸 패턴의 조사를 용이하게 한다. 상기 배양물은 지연된 세포 손상 및 사멸의 연구를 삽입 후 24시간 이상 가능하게 하며, 배양 조건에서 장기 변경의 결과를 평가할 수 있게 한다. 많은 실험실은 해마형성체의 기관형적 배양물에서 OGD에 반응하는 지연된 신경 손상을 보고하였다 (문헌 [Vornov et al., Stroke, (1994) 25:57465]; [Newell et al. (1995) Brain Res. 676:38-44)]). EAA 길항제 (문헌 [Strasser et al., Brain Res., (1995) 687:167-174]), Na 채널 차단제 (문헌 [Tasker et al., J. Neurosci., (1992) 12:98-4308]) 및 Ca 채널 차단제 (문헌 [Pringle et al. (1996) Stroke 7:2124-2130])를 비롯한 몇몇 부류의 화합물이 상기 모델에서 보호되는 것으로 나타났다.
방법: 기관형적 해마형성체 슬라이스 배양물은 문헌 [Stoppini et al (1995) J. Neurosci. Methods 37:173-182]의 방법을 이용하여 제조하였다. 간략히, 7 내지 8일령 출생후 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트의 해마형성체로부터 제조된 400 ㎛ 섹션을 반다공성 막 상에서 9 내지 12일 동안 배양하였다. 그 후, OGD를 혈청 및 글루코스-무함유 배지에서 무기 챔버에서 45분 동안 인큐베이션함으로써 유도하였다. 그 후, 배양물을 공기/CO2 인큐베이터에 23시간 동안 다시 넣은 후, 분석하였다. 요오드화프로피듐 (PI)을 세포 사멸의 지표로서 사용하였다. PI는 뉴런에 대해 비독성이며, 많은 연구에서 세포 생존력을 확인하기 위해 사용되었다. 손상된 뉴런에서, PI가 유입되고, 핵산에 결합한다. 결합된 PI는 540 nm에서 여기될 경우 635 nm에서 증가된 방출을 나타낸다. 하나의 PI 형광 영상 및 하나의 백색광 영상을 취하고, 세포 사멸의 비율을 분석하였다. 영역 CA1의 면적은 백색광 영상으로부터 한정되며, PI 영상 상에 겹쳐진다. PI 신호는 역치에 도달하며, PI 영상의 면적은 CA1 면적의 퍼센트로서 표현된다. PI 형광 및 조직학적으로 확인된 세포 사멸 사이의 상관성은 크레실 패스트 바이올렛을 이용한 니슬(Nissl)-염색에 의해 이전에 확인되었다 (문헌 [Newell et al. (1995) J. Neurosci. 15:7702-7711]).
실시예 11
분광광도적 ERK 억제 분석
본 발명의 화합물의 ERK 억제 특성은 또한 하기 분광광도적 커플링된-효소 분석 (문헌 [Fox et al. (1998) Protein Sci 7:2249])에 의해 측정할 수 있다. 상기 분석에서, 고정된 농도의 활성화된 ERK2 (10 nM)를 DMSO (2.5％) 중 다양한 농도의 화합물과 함께, 10 mM MgCl2, 2.5 mM 포스포에놀피루베이트, 200 μMNADH, 150 μg/mL 피루베이트 키나제, 50 μg/mL 락테이트 데히드로게나제 및 200 μM 에르크티드 펩티드를 함유하는 0.1 M HEPES 완충액 (pH 7.5)에서, 30℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 65 μM ATP를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 분석에 존재하는 비억제된 효소의 정도를 나타내는 340 nm에서의 흡광도의 감소 속도를 모니터링하였다. IC50을 억제제 농도의 함수로서 속도 데이타로부터 평가하였다.
실시예 12
세포 ERK 1/2 인산화 분석
본 발명의 화합물의 ERK 억제 특성은 하기 시험관내 세포 증식 분석에 의해 측정할 수 있다.
기저 ERK1/2 인산화의 억제를, 세포를 화합물과 함께 1시간 동안 인큐베이션하고, 형광성 pERK 신호를 고정된 세포 상에서 정량화하고, 총 ERK 신호에 대해 정 규화함으로써 측정하였다.
재료 및 방법: Malme-3M 세포를 ATCC로부터 수득하고, 10％ 소 태아 혈청이 보충된 RPMI-1640에서 성장시켰다. 세포를 96-웰 플레이트에 15,000 세포/웰로 플레이팅하고, 1 내지 2시간 동안 부착시켰다. 그 후, 희석된 화합물을 1％ DMSO의 최종 농도로 첨가하였다. 1시간 후, 세포를 PBS로 세척하고, PBS 중 3.7％ 포름알데히드에서 15분 동안 고정시켰다. 그 후, PBS/0.2％ 트리톤 X-100로 세척하고, 100％ MeOH에서 15분 동안 투과성화시켰다. 세포를 오딧세이(Odyssey) 차단 완충액 (LI-COR 바이오사이언시즈(LI-COR Biosciences))에서 1시간 이상 동안 차단시켰다. 인산화된 ERK에 대한 항체 (셀 시그날링(Cell Signaling) #9106, 모노클로날) 및 총 ERK (산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology) #sc-94, 폴리클로날)를 세포에 첨가하고, 1시간 이상 동안 인큐베이션하였다. PBS/0.2％ 트리톤 X-100으로 세척한 후, 세포를 형광-표지된 이차 항체 (염소 항-토끼 IgG-IRDye800, 로크랜드(Rockland) 및 염소 항-마우스 IgG-알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 680, 몰리큘라 프로브스(Molecular Probes))와 함께 추가의 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 세척하고, 오딧세이 적외선 영상 시스템(Odyssey Infrared Imaging System) (LI-COR 바이오사이언시즈)를 이용하여 양 파장에서 형광에 대해 분석하였다. 인산화된 ERK 신호를 총 ERK 신호에 대해 정규화하였다.
대안적으로, 분석은 US 2003/0139452에 따라, 10％ 소 태아 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신 용액을 RPMI 1640 배지 (JRH 바이오사이언시즈(JRH Biosciences))에 첨가함으로써 제조된 완전 배지를 포함할 수 있다. 결장암 세포, 예를 들어 HT-29 세포주를 96 웰 플레이트의 각각의 84개 웰에 씨딩 밀도 10,000 세포/웰/150 ㎕로 첨가하였다. 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션함으로써 세포를 플레이트에 부착시켰다. 시험 화합물의 용액을 연속 희석에 의해 완전 배지에서 제조하여 하기 농도를 수득하였다: 20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM 및 0.08 μM. 시험 화합물 용액 (50 ㎕)을 각각의 세포-함유 웰 72개에 첨가하였다. 나머지 세포-함유 웰 12개에는 완전 배지 (200 ㎕)만을 첨가하여 최대 증식을 측정하기 위한 대조군을 형성하였다. 나머지 12개의 빈 웰에는 완전 배지를 첨가하여 배경을 측정하기 위한 비히클 대조군을 형성하였다. 플레이트를 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 3H-티미딘의 원액 (1 mCi/mL, 메사추세츠주 보스톤에 소재하는 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear))을 RPMI 배지에서 20 μCi/mL로 희석한 후, 상기 용액 20 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 8시간 동안 추가로 인큐베이션한 후, 수거하고, 액체 섬광 계수기를 이용하여 3H-티미딘 흡수에 대해 분석하였다.
실시예 13
세포 생존력 분석
화합물과 함께 3일 인큐베이션한 후의 생존성 세포를 프로메가(Promega)로부터의 MTS/PMS 측색 분석을 이용하여 정량화하였다.
재료 및 방법: Malme-3M 세포를 96 웰 플레이트에 밀도 20,000 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 1 내지 2시간 동안 부착시켰다. 그 후, 희석된 화합물을 0.5％ DMSO의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 3일 후, 생존성 세포의 수를 MTS 분석 (프로메가, 셀타이터(CellTiter) 96 수성 비-방사능 세포 증식 분석)을 이용하여 측정하였다. 간략히, MTS 시약을 세포에 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 490 nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 판독하였다. 배지만 있는 웰로부터의 배경은 뺐다.
상기 기재는 단지 본 발명의 원리를 설명하는 것으로 간주된다. 또한, 많은 변형 및 변화가 당업자에게 용이하게 명백할 것이기 때문에, 본 발명을 상기 기재된 바와 같은 정확한 구조 및 방법에 제한하는 것은 바람직하지 않다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물은 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 해당되는 것으로 간주될 수 있다.
본 명세서 및 하기 특허청구범위에 사용될 경우 "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)", "포함하다(include)", "포함하는(including)" 및 "포함하다(includes)"라는 단어는 설명된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 구체화하는 것으로 의도되지만, 이는 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분 또는 단계 또는 그의 군의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.

Claims (80)

  1. 하기 화학식 Ia 및 Ib로부터 선택된 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112007063988331-PCT00089
    <화학식 Ib>
    Figure 112007063988331-PCT00090
    상기 식에서,
    A-고리는 (i) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리, (ii) 5원 또는 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 (iii) 페닐 고리이고, 상기 헤테로시클릭, 카르보시클릭 및 페닐 고리는 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, =NOR20, =NR20, =N+(O)OR20, =NNR20R21, =0, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R21, =S, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴 및 보호기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C2O 아릴, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    X는 C2-C20 헤테로시클릴, C3-C12 카르보시클릴 및 C6-C20 아릴로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클, 카르보시클릴 및 아릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R1은 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, (C1-C8 알킬)NR20R21, C2-C20 헤테로시클릴, C3-C12 카르보시클릴 및 C6-C20 아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케 닐, 알키닐, 헤테로사이클, 카르보시클릴 및 아릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, OR20, CN, C(=O)NR20R21, C(=O)OR20, 알킬, (C1-C8 알킬)NR20R21 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 H, F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나,
    또는, 화학식 Ia의 R1 및 R2는 그들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5원 또는 6원 융합된 헤테로사이클 고리를 임의로 형성하고, 상기 헤테로사이클 고리는 F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3, R4 및 R5는 H, F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R20 및 R21은 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 및 보호기로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, -C(=Y)Ra, -C(=Y)0Ra, -C(=Y)NRaRb, -0Ra, -0C(=Y)Ra, -0C(=Y)0Ra, -OC(=Y)NRaRb, -OS(O)2(ORa), -0P(=Y)(0Ra)(0Rb), -OP(ORa)(ORb), -P(=Y)(0Ra)(0Rb), -P(=Y)(0R)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(ORa), -S(O)2(ORa), -SC(=Y)Ra, -SC(=Y)ORa 및 -SC(=Y)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되거나,
    또는, R20 및 R21은 그들이 부착된 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 F, Cl, Br, I, 알킬, 알케닐 및 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R23은 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 또는 보호기이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C20 아릴 또는 C2-C20 헤테로시클릴이고;
    Y는 독립적으로 O, S, NR20, +N(O)R20, N(OR20), +N(O)(OR20) 또는 N-NR20R21이고;
    보호기는 트리알킬실릴, 디알킬페닐실릴, 벤조에이트, 벤질, 벤질옥시메틸, 메틸, 메톡시메틸, 트리아릴메틸, 프탈이미도, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz), 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc) 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 C1-C8 알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1이 NR20R21로 치환된 알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2 또는 CH2CH2CH2NH2인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R1이 CH2CH2CH2NHCH2C(=O)OCH3인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R1이 CH2CH2NHCH2CH2OH인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, R1이 헤테로시클릴로 치환된 알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1이 구조
    Figure 112007063988331-PCT00091
    로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제3항에 있어서, R1이 OR20으로 치환된 알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 CH2CH2OH 또는 CH2CH(OH)CH2OH인 화합물.
  13. 제3항에 있어서, R1이 C(=O)OR20으로 치환된 알킬인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1이 CH2C(=O)OH인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1이 구조
    Figure 112007063988331-PCT00092
    로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, R1이 구조
    Figure 112007063988331-PCT00093
    로부터 선택된 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 카르보시클릴인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1이 구조
    Figure 112007063988331-PCT00094
    로부터 선택된 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, X가 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, X가 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 안트라실, 비페닐, 인다닐 또는 테트라히드로나프틸인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, X가 임의로 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, X가 임의로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 또는 5-옥사졸릴인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, X가 임의로 치환된 4-피리딜인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, A-고리가 페닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로티오페닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 피라졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 R1 및 R2가 그들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 융합된 헤테로사이클 고리를 형성하는 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R1 및 R2가 그들이 부착된 원자와 함께 융합된 피리미딘 고리를 형성하는 것인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, A-고리가 페닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로티오페닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 피라졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIa 내지 IIh 및 IIIa 내지 IIIf로부터 선택된 화합물.
    <화학식 IIa>
    Figure 112007063988331-PCT00095
    <화학식 IIb>
    Figure 112007063988331-PCT00096
    <화학식 IIc>
    Figure 112007063988331-PCT00097
    <화학식 IId>
    Figure 112007063988331-PCT00098
    <화학식 IIe>
    Figure 112007063988331-PCT00099
    <화학식 IIf>
    Figure 112007063988331-PCT00100
    <화학식 IIg>
    Figure 112007063988331-PCT00101
    <화학식 IIh>
    Figure 112007063988331-PCT00102
    <화학식 IIIa>
    Figure 112007063988331-PCT00103
    <화학식 IIIb>
    Figure 112007063988331-PCT00104
    <화학식 IIIc>
    Figure 112007063988331-PCT00105
    <화학식 IIId>
    Figure 112007063988331-PCT00106
    <화학식 IIIe>
    Figure 112007063988331-PCT00107
    <화학식 IIIf>
    Figure 112007063988331-PCT00108
    상기 식들에서,
    Z는 CR20R21, C(=Y), NR20, O 및 S로부터 선택된다.
  30. 제29항에 있어서, Z가 CH2인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  32. 제29항에 있어서, Y가 O인 화합물.
  33. 제29항에 있어서, Y가 N-OR20인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, Y가 N-OH인 화합물.
  35. 제29항에 있어서, Z가 O이고, Y가 N-OR20인 화합물.
  36. 제29항에 있어서, Z가 CH2이고, Y가 N-OR20인 화합물.
  37. 제29항에 있어서, 화학식 IIa, IIc, IIe, IIg, IIIa, IIIc 및 IIIe로부터 선택되고, R1 및 R2가 그들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 융합된 헤테로사이클 고리를 형성하는 것인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R1 및 R2가 그들이 부착된 원자와 함께 융합된 피롤리딘 고리를 형성하는 것인 화합물.
  39. 제29항에 있어서, 하기 화학식 IVa, IVb, Va 및 Vb로부터 선택된 화합물.
    <화학식 IVa>
    Figure 112007063988331-PCT00109
    <화학식 IVb>
    Figure 112007063988331-PCT00110
    <화학식 Va>
    Figure 112007063988331-PCT00111
    <화학식 Vb>
    Figure 112007063988331-PCT00112
  40. 제39항에 있어서, 화학식 IVa 및 Va로부터 선택되고, R1 및 R2가 그들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 융합된 헤테로사이클 고리를 형성하는 것인 화합물.
  41. 제29항에 있어서, 하기 화학식 VIa, VIb, VIIa 및 VIIb로부터 선택된 화합 물.
    <화학식 VIa>
    Figure 112007063988331-PCT00113
    <화학식 VIb>
    Figure 112007063988331-PCT00114
    <화학식 VIIa>
    Figure 112007063988331-PCT00115
    <화학식 VIIb>
    Figure 112007063988331-PCT00116
  42. 제41항에 있어서, 화학식 VIa 및 VIIa의 R1 및 R2가 그들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 융합된 헤테로사이클 고리를 형성하는 것인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R1 및 R2가 그들이 부착된 원자와 함께 융합된 피리미딘 고리를 형성하는 것인 화합물.
  44. 제41항에 있어서, 하기 화학식 VIIIa, VIIIb, IXa 및 IXb로부터 선택된 화합물.
    <화학식 VIIIa>
    Figure 112007063988331-PCT00117
    <화학식 VIIIb>
    Figure 112007063988331-PCT00118
    <화학식 IXa>
    Figure 112007063988331-PCT00119
    <화학식 IXb>
    Figure 112007063988331-PCT00120
    상기 식들에서,
    R6, R7, R8 및 R9는 H, F, Cl, Br, I, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OR20, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
  45. 제44항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5가 H인 화합물.
  46. 제44항에 있어서, R6, R7, R8 및 R9가 H인 화합물.
  47. 제44항에 있어서, R1이 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬인 화합물.
  48. 제44항에 있어서, 화학식 VIIIa 및 IXa의 R1 및 R2가 그들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 융합된 헤테로사이클 고리를 형성하는 것인 화합물.
  49. 제29항에 있어서, 하기 화학식 Xa, Xb, XIa 및 XIb로부터 선택된 화합물.
    <화학식 Xa>
    Figure 112007063988331-PCT00121
    <화학식 Xb>
    Figure 112007063988331-PCT00122
    <화학식 XIa>
    Figure 112007063988331-PCT00123
    <화학식 XIb>
    Figure 112007063988331-PCT00124
    상기 식들에서,
    R6, R7, R8, R9 및 R10은 H, F, Cl, Br, I, -OR20, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C2O 아릴 및 C2-C20 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
  50. 제49항에 있어서, 화학식 Xa 및 XIa의 R1 및 R2가 그들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 융합된 헤테로사이클 고리를 형성하는 것인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, 하기 화학식 XIIa 내지 XIId 및 XIIIa 내지 XIIIj로부터 선택된 화합물.
    <화학식 XIIa>
    Figure 112007063988331-PCT00125
    <화학식 XIIb>
    Figure 112007063988331-PCT00126
    <화학식 XIIc>
    Figure 112007063988331-PCT00127
    <화학식 XIId>
    Figure 112007063988331-PCT00128
    <화학식 XIIIa>
    Figure 112007063988331-PCT00129
    <화학식 XIIIb>
    Figure 112007063988331-PCT00130
    <화학식 XIIIc>
    Figure 112007063988331-PCT00131
    <화학식 XIIId>
    Figure 112007063988331-PCT00132
    <화학식 XIIIe>
    Figure 112007063988331-PCT00133
    <화학식 XIIIf>
    Figure 112007063988331-PCT00134
    <화학식 XIIIg>
    Figure 112007063988331-PCT00135
    <화학식 XIIIh>
    Figure 112007063988331-PCT00136
    <화학식 XIIIi>
    Figure 112007063988331-PCT00137
    <화학식 XIIIj>
    Figure 112007063988331-PCT00138
    상기 식들에서,
    R11, R12 및 R13은 H, F, Cl, Br, I, -OR20, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)NR20R21, -NR20R21, -NR20C(=Y)R21, -NR20C(=Y)OR21, -NR23C(=Y)NR20R21, -OC(=Y)R20, -OC(=Y)OR20, -OC(=Y)NR20R21, -OS(O)2(OR20), -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR20)(OR21), -P(=Y)(OR23)NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -S(O)(OR20), -S(O)2(OR20), -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)NR20R21, 5원 내지 7원 고리 락탐, 5원 내지 7원 고리 락톤, 5원 내지 7원 고리 술탐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C2-C20 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, OR20, NR20R21, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
  52. 제51항에 있어서, X가 페닐, 나프틸 및 비페닐 및 그의 치환된 형태로부터 선택된 것인 화합물.
  53. 제51항에 있어서, X가 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴 및 그의 치환된 형태로부터 선택된 것인 화합물.
  54. 제51항에 있어서, X가 임의로 치환된 4-피리딜인 화합물.
  55. 제51항에 있어서, A-고리가 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로 헥세닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐 및 페닐로부터 선택된 임의로 치환된 고리인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 하기 화학식 XIVa 내지 XIVd로부터 선택된 화합물.
    <화학식 XIVa>
    Figure 112007063988331-PCT00139
    <화학식 XIVb>
    Figure 112007063988331-PCT00140
    <화학식 XIVc>
    Figure 112007063988331-PCT00141
    <화학식 XIVd>
    Figure 112007063988331-PCT00142
  57. 제56항에 있어서, 하기 화학식 XVa 내지 XVd로부터 선택된 화합물.
    <화학식 XVa>
    Figure 112007063988331-PCT00143
    <화학식 XVb>
    Figure 112007063988331-PCT00144
    <화학식 XVc>
    Figure 112007063988331-PCT00145
    <화학식 XVd>
    Figure 112007063988331-PCT00146
  58. 제1항에 있어서,
    5-(1-(2-아미노에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(3-아미노프로필)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(4-아미노부틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(4-메틸피페리디닐)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(3R-테트라히드로푸라닐)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(3S-테트라히드로푸라닐)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(4-테트라히드로피라닐)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(3S-(1R-히드록시)시클로헥실)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(2,3-디히드록시프로필)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-메틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(3-시아노-피리딘-2-일)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(3S-(1S-히드록시)시클로헥실)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디 히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(3-아미노메틸-피리딘-2-일)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(5-(아미노메틸)피리딘-2-일)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(3S-(1S,2R-디히드록시)시클로헥실)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(3-메톡시아세트아미도프로필)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(4-아미노메틸페닐)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(5-(아세트아미도)피리딘-2-일)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-메틸-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)- 2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(2-(피리딘-4-일)피라졸로[1.5-a]피리미딘-3-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(2S-(1S-히드록시)시클로펜틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-시클로펜틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(2-(4-메틸피페라지닐)에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-메틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-벤조푸란-3(2H)-온 옥심;
    5-(1-메틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로크로멘-4-온 옥심;
    5-(1-메틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온;
    5-(1-(2-(2-히드록시에틸)아미노에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(2-(4-메틸피페라지닐)에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민;
    5-(2-히드록시에틸-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1- 아민;
    5-(1-(2S-(1S-히드록시)시클로펜틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민;
    5-(1-(2-(N-피페리딜)에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-메틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 옥심;
    5-(1-(4-피페리딜)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]페닐 피라졸;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온;
    5-(1-(4-(N-메틸피페리딜))-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-인돌린-2-온;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-1-올;
    5-(1-메틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-인돌린-2-온;
    5-(1-아세트산-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-6-1H-인돌;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2-(2-메톡시에틸)이소인돌린-1,3-디온;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-벤조[d][l,3]디옥솔;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-N-tert-부틸옥시카르보닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-5-1H-인돌;
    5-(1-(2-히드록시에틸)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-5-이소인돌린-1,3-디온;
    (Z)-5-(1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1-온 옥심;
    (Z)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1-온 옥심;
    5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1- 이민;
    6-(1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)나프탈렌-1-올;
    6-(1-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)나프탈렌-1-올; 및
    6-(1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)나프탈렌-2-올로부터 선택된 화합물.
  59. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 항증식제, 항염증제, 면역조절제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈관 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또 는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  61. Raf 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양의 화학식 1의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  62. 제1항의 화합물의 치료 유효 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서의 암, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대증, 심혈관 질환, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 죽상경화증, 재협착, 건선, 알레르기성 장애, 염증, 신경계 장애, 호르몬-관련된 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 상태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병 (CML), 간 질환, T 세포 활성화와 관련된 병리학적 면역 상태 및 CNS 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료 또는 중증도의 경감 방법.
  63. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 암의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 암의 치료 방법.
  64. 제63항에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각질가시세포종, 폐암, 표피양 암종, 대세포 암종, 비소세포 폐암종 (NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 소포 암종, 비분화된 암종, 유두암종, 고환종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 골수양 장애, 림프양 장애, 모발상 세포암, 협강 및 인두암 (구강암), 입술암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌 및 중추신경계암, 호지킨병 및 백혈병으로부터 선택된 것인 방법.
  65. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 재협착, 심장비대, 죽상경화증, 심근 경색 또는 울혈성 심부전증으로부터 선택된 심혈관 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 심혈관 질환의 치료 방법.
  66. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 대뇌 허혈, 또는 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환으로부터 선택된 신경퇴행성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 신경퇴행성 질환의 치료 방법.
  67. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 류마티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염 및 지연된 과민 반응으로부터 선택된 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 염증성 질환의 치료 방법.
  68. 암의 예방적 또는 치료적 처치용 의약의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  69. 심혈관 질환의 예방적 또는 치료적 처치용 의약의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  70. 신경퇴행성 질환의 예방적 또는 치료적 처치용 의약의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  71. 염증성 질환의 예방적 또는 치료적 처치용 의약의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  72. a) 제1항의 화합물의 포함하는 제1 제약 조성물; 및
    b) 사용을 위한 지시서
    를 포함하는, 과다증식성 장애의 치료용 키트.
  73. 제72항에 있어서, (c) 항-과다증식성 활성을 갖는 제2 화합물을 포함하는 제2 제약 조성물을 추가로 포함하는 키트.
  74. 제73항에 있어서, 상기 제1 및 제2 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 게 동시, 연속 또는 개별 투여하기 위한 지시서를 추가로 포함하는 키트.
  75. 제73항에 있어서, 상기 제1 및 제2 제약 조성물이 별개의 용기에 함유된 것인 키트.
  76. 제73항에 있어서, 상기 제1 및 제2 제약 조성물이 동일한 용기에 함유된 것인 키트.
  77. Figure 112007063988331-PCT00147
    의 할로-피라졸 화합물을
    Figure 112007063988331-PCT00148
    의 융합된 A-고리 보론산 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항의 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
    상기 식들에서,
    Hal은 I, Br 또는 Cl이고,
    R은 H 또는 C1-C8 알킬이다.
  78. Figure 112007063988331-PCT00149
    의 할로-피라졸 화합물을
    Figure 112007063988331-PCT00150
    의 융합된 A-고리 보론산 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항의 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법.
    상기 식들에서,
    Hal은 I, Br 또는 Cl이고,
    R은 H 또는 C1-C8 알킬이다.
  79. Figure 112007063988331-PCT00151
    의 피라졸 보론산 화합물을
    Figure 112007063988331-PCT00152
    의 할로-치환된 융합된 A-고리 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항의 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
    상기 식들에서,
    R은 H 또는 C1-C8 알킬이고,
    Hal은 I, Br 또는 Cl이다.
  80. Figure 112007063988331-PCT00153
    의 할로-피라졸 화합물을
    Figure 112007063988331-PCT00154
    의 융합된 A-고리 보론산 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항의 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법.
    상기 식들에서,
    Hal은 I, Br 또는 Cl이고,
    R은 H 또는 C1-C8 알킬이다.
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