CN1169149A - 止痛组合物 - Google Patents
止痛组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1169149A CN1169149A CN96191570A CN96191570A CN1169149A CN 1169149 A CN1169149 A CN 1169149A CN 96191570 A CN96191570 A CN 96191570A CN 96191570 A CN96191570 A CN 96191570A CN 1169149 A CN1169149 A CN 1169149A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- expression
- compound
- phenyl
- pyridyl
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明提供了一种止痛组合物，其含有作为活性成分的至少一种下式(1)的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物：其中R11表示氢，低级烷基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，选择性地具有低级烷基或苯硫基作为取代基的苯基，N-(低级)烷基吡咯基或吡嗪基；R12表示氢，卤素，苯基，具有卤素、苯硫基或三氟甲基作为取代基的苯基，具有三氟甲基和硝基作为取代基的苯基，或具有低级烷氧基和苯硫基作为取代基的苯基；R13表示氢，选择性地具有氧代，亚乙二氧基，低级烷酰氧基，低级烷氧基，低级烷硫基，羧基，卤素或噻吩基作为取代基的低级烷基，低级链烯基，环烷基，或选择性地具有1-3个选自低级烷基，卤素和低级烷氧基作为取代基的苯基，呋喃基或噻吩基；R14表示氢，羧基，低级烷氧羰基，硝基，卤素，或具有低级烷氧羰基或羧酸的碱金属盐的残基作为取代基的低级烷基；R13和R14可以结合形成低级亚烷基；R15表示氢，碱金属，低级烷基，选择性地具有1-3个选自低级烷基和低级烷氧基作为取代基的苯基，选择性地具有低级烷基或卤素作为取代基的吡啶基，喹啉基或异喹啉基；和A表示单键或低级亚烷基。该组合物具有有效的止痛活性并且对缓解各种类型的疼痛如手术后疼痛是有效的。
Description
发明领域
本发明涉及含有作为活性成分的特殊类型的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的止痛组合物。
发明的公开
本发明的目的是提供新的止痛组合物，该组合物具有有效的止痛活性，并且对缓解各类疼痛如手术后疼痛，偏头痛，痛风，神经源痛，癌病疼痛和慢性疼痛是有效的。
上述目的可以通过使用止痛组合物达到，该组合物含有作为活性成分的用下列的式(1)-(3)之一表示的特殊的嘧啶衍生物：式(1)：其中R11表示氢，低级烷基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苯基，它们选择性地具有低级烷基或苯硫基作为取代基，N-(低级)烷基吡咯基或吡嗪基；R12表示氢，卤素，苯基，具有卤素、苯硫基或三氟甲基作为取代基的苯基，具有三氟甲基和硝基作为取代基的苯基，或具有低级烷氧基和苯硫基作为取代基的苯基；R13表示氢，选择性地具有氧代，亚乙二氧基，低级烷酰氧基，低级烷氧基，低级烷硫基，羧基，卤素或噻吩基作为取代基的低级烷基，低级链烯基，环烷基，或选择性地具有1-3个选自低级烷基，卤素和低级烷氧基作为取代基的苯基，呋喃基或噻吩基；R14表示氢，羧基，低级烷氧羰基，硝基，卤素，或具有低级烷氧羰基或羧酸的碱金属盐的残基作为取代基的低级烷基；R13和R14可以结合形成低级亚烷基；R15表示氢，碱金属，低级烷基，选择性地具有1-3个选自低级烷基和低级烷氧基作为取代基的苯基，选择性地具有低级烷基或卤素作为取代基的吡啶基，喹啉基或异喹啉基；和A表示单键或低级亚烷基；式(2)：其中R21表示氢，苯基，N-(低级)烷基吡咯基或吡啶基；R22表示氢；R23表示氢，低级烷基或羟基；R24表示氢或氰基；R23和R24可以连接形成低级亚烷基或-C(NH2)＝N-N(CH3)-；和R26表示低级烷基，低级烷氧羰基，4-苯硫基苄基，2-丙炔基，2-哌啶子基羰基乙基或5-二甲氨基羰基戊基；和式(3)：
其中R31表示氢或N-(低级)烷基吡咯基；R32表示氢；R33表示低级烷基；R34表示氰基；R33和R34可以连接形成＝C(NH2)-N(CH3)-N＝；和R36表示氢或低级烷基。
本发明的止痛组合物具有非常有效的止痛活性，并且对缓解各类疼痛如手术后疼痛，偏头痛，痛风，神经源痛和癌病疼痛是有效的。这些止痛组合物不产生在常规止痛药中经常发生的副作用，并且没有导致幻觉，精神错乱，癖嗜或成瘾的危险。
表示本发明止痛组合物中活性成分的分子式的式(1)-(3)中的每个基团的实例如下。
低级烷基包括直链或支链低级烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基。
吡啶基包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基；呋喃基包括2-呋喃基和3-呋喃基；和噻吩基包括2-噻吩基和3-噻吩基。
选择性地具有低级烷基或苯硫基作为取代基的苯基包括苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙基苯基，4-乙基苯基，4-丁基苯基，4-己基苯基，2-苯硫基苯基，3-苯硫基苯基，4-苯硫基苯基等等。
N-(低级)烷基吡咯基包括N-甲基-2-吡咯基，N-甲基-3-吡咯基，N-乙基-2-吡咯基，N-丁基-3-吡咯基，N-己基-2-吡咯基等等。
吡嗪基包括2-吡嗪基和3-吡嗪基，
卤原子包括氟，氯，溴和碘。
具有卤素，苯硫基或三氟甲基作为取代基的苯基包括2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-碘苯基，3-碘苯基，4-碘苯基，2-苯硫基苯基，3-苯硫基苯基，4-苯硫基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基等等。
具有三氟甲基和硝基作为取代基的苯基包括4-硝基-3-三氟甲基苯基，4-硝基-2-三氟甲基苯基，2-硝基-4-三氟甲基苯基等等。
具有低级烷氧基和苯硫基作为取代基的苯基包括3-甲氧基-4-苯硫基苯基，3-乙氧基-4-苯硫基苯基，3-丙氧基-4-苯硫基苯基，3-丁氧基-4-苯硫基苯基，3-戊氧基-4-苯硫基苯基，3-己氧基-4-苯硫基苯基，2-甲氧基-4-苯硫基苯基，2-丁氧基-4-苯硫基苯基，2-己氧基-4-苯硫基苯基等等。
具有氧代，亚乙二氧基，低级烷酰氧基，低级烷氧基，低级烷硫基，羧基，卤素或噻吩基作为取代基的低级烷基不仅包括上面提到的非取代的低级烷基，还包括乙酰基，1-氧代丙基，2-氧代丙基，2-氧代丁基，3-氧代丁基，3-氧代戊基，4-氧代戊基，4-氧代己基，5-氧代己基，亚乙二氧基甲基，1，1-亚乙二氧基乙基，2，2-亚乙二氧基乙基，1，1-亚乙二氧基丙基，2，2-亚乙二氧基丙基，3，3-亚乙二氧基丙基，1，1-亚乙二氧基丁基，2，2-亚乙二氧基丁基，3，3-亚乙二氧基丁基，4，4-亚乙二氧基丁基，3，3-亚乙二氧基戊基，4，4-亚乙二氧基己基，5，5-亚乙二氧基己基，乙酰氧基甲基，2-乙酰氧基乙基，3-乙酰氧基丙基，3-乙酰氧基丁基，4-乙酰氧基丁基，3-丙酰氧基丁基，3-丁酰氧基丁基，3-戊酰氧基戊基，3-己酰氧基己基，4-乙酰氧基戊基，5-乙酰氧基戊基，4-乙酰氧基己基，5-乙酰氧基己基，6-乙酰氧基己基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，戊氧基甲基，己氧基甲基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，2-丙氧基乙基，2-丁氧基乙基，2-戊氧基乙基，2-己氧基乙基，3-甲氧基丙基，3-乙氧基丙基，2-甲氧基丁基，4-乙氧基丁基，3-甲氧基戊基，5-乙氧基戊基，4-甲氧基己基，6-乙氧基己基，甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基甲基，丁硫基甲基，戊硫基甲基，己硫基甲基，1-甲硫基乙基，2-甲硫基乙基，2-乙硫基乙基，2-甲硫基丙基，3-甲硫基丙基，3-乙硫基丁基，4-丁硫基丁基，5-甲硫基戊基，6-乙硫基己基，羧甲基，1-羧乙基，2-羧乙基，2-羧丙基，3-羧丙基，4-羧丁基，5-羧戊基，6-羧己基，氟甲基，溴甲基，氯甲基，碘甲基，2-氯乙基，2-溴丙基，3-碘丙基，4-氟丁基，5-氯戊基，6-溴己基，2-噻吩基甲基，1-(2-噻吩基)乙基，2-(2-噻吩基)乙基等等。
低级链烯基包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基等等。
环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等等。
选择性地具有1-3个选自低级烷基，卤素和低级烷氧基的取代基的苯基包括苯基，2-甲苯基，3-甲苯基，4-甲苯基，4-乙苯基，4-丙基苯基，4-丁基苯基，4-叔丁基苯基，4-戊基苯基，4-己基苯基，2，3-二甲基苯基，2，4-二甲基苯基，2，5-二甲基苯基，2，6-二甲基苯基，3，4-二甲基苯基，3，5-二甲基苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-碘苯基，3-碘苯基，4-碘苯基，2，4-二氯苯基，2-溴-4-氯苯基，3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三氯苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-乙氧基苯基，4-丙氧基苯基，4-丁氧基苯基，4-戊氧基苯基，4-己氧基苯基，2，3-二甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，2，3，5-三甲氧基苯基，2，3，6-三甲氧基苯基，2，4，5-三甲氧基苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3，4，5-三乙氧基苯基等等。
低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，等等。
低级烷氧羰基包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基等等。
碱金属原子和碱金属盐的碱金属包括钠，钾，锂等等。
具有低级烷氧羰基或羧酸的碱金属盐残基作为取代基的低级烷基包括甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，丙氧羰基甲基，丁氧羰基甲基，戊氧羰基甲基，己氧羰基甲基，2-甲氧羰基乙基，2-乙氧羰基丙基，4-甲氧羰基丁基，5-乙氧羰基戊基，5-乙氧羰基己基，钠氧羰基甲基，钾氧羰基甲基，锂氧羰基甲基，2-钠氧羰基乙基，2-钾氧羰基乙基，2-锂氧羰基乙基，3-钠氧羰基丙基，4-锂氧羰基丁基，5-钠氧羰基戊基，6-锂氧羰基己基等等。
低级亚烷基包括亚甲基，亚乙基，甲基亚甲基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基等等。
选择性地具有1-3个选自低级烷基和低级烷氧基的苯基包括苯基，2-甲苯基，3-甲苯基，4-甲苯基，4-乙苯基，4-丙基苯基，4-丁基苯基，4-叔丁基苯基，4-戊基苯基，4-己基苯基，2，3-二甲基苯基，2，4-二甲基苯基，2，5-二甲基苯基，2，6-二甲基苯基，3，4-二甲基苯基，3，5-二甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-乙氧基苯基，4-丙氧基苯基，4-丁氧基苯基，4-戊氧基苯基，4-己氧基苯基，2，3-二甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，2，3，5-三甲氧基苯基，2，3，6-三甲氧基苯基，2，4，5-三甲氧基苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3，4，5-三乙氧基苯基，3-甲氧基-4-甲苯基等等。
选择性地具有低级烷基或卤素作为取代基的吡啶基不仅包括上面提到的非取代的吡啶基，还包括6-甲基-2-吡啶基，6-乙基-2-吡啶基，6-丙基-2-吡啶基，6-丁基-2-吡啶基，6-戊基-2-吡啶基，6-己基-2-吡啶基，6-甲基-3-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基，5-甲基-2-吡啶基，4-甲基-2-吡啶基，6-氯-2-吡啶基，6-溴-2-吡啶基，6-氟-2-吡啶基，6-碘-2-吡啶基，5-氯-2-吡啶基，5-溴-2-吡啶基，5-氟-2-吡啶基，5-碘-2-吡啶基，6-氯-3-吡啶基，2-氯-4-吡啶基，4-氯-2-吡啶基和类似取代的吡啶基。
喹啉基包括2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，6-喹啉基，7-喹啉基和8-喹啉基。
异喹啉基包括1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，5-异喹啉基，6-异喹啉基，7-异喹啉基和8-异喹啉基。
在本发明止痛组合物中用作活性成分的式1的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物中，优选下列化合物：其中R11表示氢或低级烷基，R12和R14表示氢，R13表示低级烷基，R15表示氢，具有3个低级烷氧基作为取代基的吡啶基或苯基，和A表示单键或亚甲基的化合物；和其中R12表示卤素，R11和R14表示氢，R13表示低级烷基或低级链烯基，R15表示吡啶基和A表示亚甲基的化合物。其中，尤其优选R12表示氢的化合物。
优选的活性成分化合物包括具有下面定义基团的组合的式(1)化合物的下面五组化合物：1)其中R11表示低级烷基，R13表示正丁基，R14表示氢，R15表示具有3个低级烷氧基作为取代基的吡啶基或苯基和A表示亚甲基的化合物；2)其中R11表示氢，R13和R14连接形成四亚甲基，R15表示吡啶基和A表示亚甲基的化合物；3)其中R11和R14表示氢，R13表示环烷基，(低级)烷氧基(低级)烷基，(低级)烷硫基(低级)烷基或苯基，R15表示吡啶基和A表示亚甲基的化合物；4)其中R11和R14表示氢，R13表示正丁基，R15表示氢，低级烷基，选择性地具有低级烷基或卤素作为取代基的吡啶基，或表示喹啉基或异喹啉基和A表示单键的化合物；和5)其中R11和R14表示氢，R13表示正丁基，R15表示具有2或3个低级烷氧基作为取代基的苯基，或表示吡啶基或喹啉基和A表示低级亚烷基的化合物。
在本发明的这五组优选的活性成分化合物中，下列化合物是特别优选的：[1]其中R11表示低级烷基，R13表示正丁基，R14表示氢，R15表示吡啶基和A表示亚甲基的化合物；[2]其中R11表示氢，R13和R14连接形成四亚甲基，R15表示吡啶基和A表示亚甲基的化合物；[3]其中R11和R14表示氢，R13表示环己基或苯基，R15表示吡啶基和A表示亚甲基的化合物；[4]其中R11和R14表示氢，R13表示正丁基，R15表示氢，低级烷基，卤素取代的吡啶基或异喹啉基和A表示单键的化合物；和[5]其中R11和R14表示氢，R13表示正丁基，R15表示具有2或3个低级烷氧基的苯基，或吡啶基，和A表示低级亚烷基的化合物。
在这些化合物中，特别优选的是那些其中R11和R14表示氢，R13表示正丁基，R15表示氢或吡啶基和A表示单键或低级亚烷基的化合物。
本发明最优选的活性成分化合物是5-正丁基-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶或5-正丁基-7-羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶。
本发明的活性成分化合物通常是已知化合物，它们可以通过，例如，使用下面列出的适当的起始物料制备。制备式(1)-(3)化合物的举例方法用下文的反应路线说明。[反应路线-1]
其中R11，R14和A如上文所定义，R2a表示氢，苯基，具有卤素，苯硫基或三氟甲基作为取代基的苯基，具有三氟甲基和硝基作为取代基的苯基，或具有低级烷氧基和苯硫基作为取代基的苯基，R3a是选择性地具有低级烷氧基，低级烷硫基，羧基或卤素作为取代基的低级烷基，低级链烯基，环烷基，选择性地具有1-3个选自低级烷基，卤素和低级烷氧基的苯基，呋喃基或噻吩基；R3a和R4可以连接形成低级亚烷基；R5a表示低级烷基，选择性地具有1-3个选自低级烷基和低级烷氧基的苯基，选择性地具有低级烷基或卤素作为取代基的吡啶基，喹啉基或异喹啉基；和X表示卤素和Z表示低级烷基。
在反应式-1中，化合物(2)与3-氨基吡唑衍生物(3)的缩合可以在适当的惰性溶剂中在室温至溶剂的沸点温度之间进行。适当的惰性溶剂包括乙酸，乙醇，苯，甲苯，二甲苯和四氢呋喃(THF)。化合物(2)和3-氨基吡唑衍生物(3)优选以近似等摩尔的比例使用。反应在约2-5小时后完全并得到了所需化合物(1a)。
随后的化合物(1a)的卤化使用适当的卤化剂如氯化氧磷或溴化氧磷在适当的脱酸剂如N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺或三乙胺存在下进行。由于上面的卤化剂也作为溶剂，因此该反应不需使用其他溶剂，但是也可以选择性地使用惰性溶剂如苯，甲苯或二甲苯。优选以相对于化合物(1a)重量的约1-10当量的数量使用脱酸剂。反应在接近室温至150℃的温度下进行，在0.5-12小时后完全。
将在上面的反应中得到的卤化物(4)用醇衍生物(5)处理以制备化合物(1b)。该反应通常在适当的溶剂中在脱酸剂存在下进行。适当的脱酸剂包括无机碱如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属氢化物如氢化锂，氢化钠和氢化钾；碳酸氢盐如碳酸氢钠；和碳酸盐如碳酸钾；和叔胺如三乙胺，N，N-二乙基苯胺，N-甲基吗啉，吡啶和4-二甲氨基吡啶。适当的溶剂包括低级醇如甲醇和乙醇；链醚或环醚如四氢呋喃(THF)和1，4-二氧杂环己烷；和惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)。在使用无机碱作为脱酸剂的情况中，优选使用惰性溶剂和水的混合溶剂。芳香烃如苯，甲苯和二甲苯也可以用作溶剂。
相对于卤化物(4)，上面的反应对醇衍生物(5)和脱酸剂的数量没有特别的限制。但是，它们优选分别以近似等摩尔至摩尔过量使用。反应可以在下面的各种条件下进行；冷却，室温和加热。反应在0℃至溶剂的回流温度下进行并在约0.5-15小时后完全。[反应路线-2]其中R11，R2a，R5a，A，X和Z如上面所定义，R3b表示具有被保护的羰基的低级烷基，R3c表示具有羰基的低级烷基，φ表示羟基(低级)烷基和R3d表示(低级)烷酰氧基(低级)烷基。
在反应路线2中，化合物(6)和3-氨基吡唑衍生物(3)的缩合可以按化合物(2)和氨基吡唑衍生物(3)在反应路线-1中的相同的缩合方式进行。
在化合物(6)中涉及到用R3b表示的“具有被保护的羰基的低级烷基”，其具体实例是具有作为被保护的羰基的二(低级)烷基缩醛残基如二甲基缩醛，甲基乙基缩醛，二乙基缩醛，二丙基缩醛，二丁基缩醛，二戊基缩醛或二己基缩醛的低级烷基和具有作为被保护的羰基的环缩醛残基如亚乙基缩醛，三亚甲基缩醛或四亚甲基缩醛的低级烷基。
根据反应路线-2，随后的化合物(1c)的水解可以使用有机酸如乙酸，丙酸或对-甲苯磺酸进行。在这些有机酸中，羧酸如乙酸和丙酸可以用作溶剂。当使用这种羧酸时不必使用其他溶剂。即时在这种情况下，也可以选择性地使用其他适当的惰性溶剂如苯，甲苯和二甲苯。反应在接近室温至溶剂的回流温度下进行，并在约10-80小时后完全，得到化合物(1d)。
在化合物(1d)中涉及到用R3c表示的“具有羰基的低级烷基”，其实例是从相应的用R3b表示的“具有被保护的羰基的低级烷基”除去保护基得到的那些低级烷基。具体实例是甲酰基，甲酰基甲基，乙酰基，2-甲酰基乙基，2-氧代丙基，丙酰基，3-甲酰基丙基，3-氧代丁基，2-氧代丁基，丁酰基，4-甲酰基丁基，4-氧代戊基，3-氧代戊基，2-氧代戊基，戊酰基，5-甲酰基戊基，5-氧代己基，4-氧代己基，3-氧代己基，2-氧代己基，己酰基等等。
随后的化合物(1d)的还原使用适当的还原剂在惰性溶剂中进行。适当的还原剂包括硼氢化合物如硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，硼氢***和三乙基硼氢化钠；和氢化铝锂化合物如氢化铝锂和三丁氧基氢化铝锂。当使用硼氢化合物作为还原剂时，适当的惰性溶剂是醇溶剂如甲醇和乙醇或所述醇与另一溶剂如二氯甲烷或***的混合溶剂。当使用氢化铝锂化合物作为还原剂时，适当的溶剂是***，THF，和类似的醚。相对于化合物(1d)，优选以至少近似等摩尔比例使用还原剂。反应在接近0℃至室温下进行并在约0.5-3小时后完全。
将由此得到的化合物(7)使用烷酰基化试剂在没有溶剂或在惰性溶剂如吡啶，二甲基吡啶，DMF或DMA中进行烷酰基化。适当的烷酰基化试剂包括酸酐如乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐，戊酸酐，己酸酐和庚酸酐。它们通常以相对于化合物(7)的1-10当量的数量使用。为了不使在化合物(7)的7-位上羟基烷酰基化，优选选择温度范围在接近0℃至室温和反应时间范围在约0.5至2小时的反应条件。[反应路线-3]其中R11，R13，R14，R15和A如上面所定义和R2b表示卤素。
反应路线-3中的化合物(1f)的卤化可以使用卤化剂如N-溴代琥珀酰胺(NBS)，N-氯代琥珀酰胺(NCS)或溴在惰性溶剂如二甲氧基乙烷，二甲氧基乙烷-水，苯或四氯化碳中进行。卤化剂通常以相对于化合物(1f)的1当量至稍过量的数量使用。反应在接近0℃至室温下进行并在0.5-5小时后完全。[反应路线-4] 其中R11和R14如上面所定义。
如在反应路线-4中所示，将化合物(8)和甲酸乙酯反应得到化合物(9)。该反应可以在惰性溶剂如甲醇，乙醇，叔丁醇，苯，二甲苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙酸或甲醇-水中在相对于化合物(8)的等摩尔至稍过量的钠存在下进行。以相对于化合物(8)的等摩尔至稍过量使用甲酸乙酯。反应通常在接近室温下进行并在约0.5-20小时后完全。
随后将氨基吡唑(10)的乙醇溶液加入反应体系中，让它们反应以形成所需的化合物(1h)。氨基吡唑(10)通常以相对于化合物(9)的等摩尔至稍过量的数量使用。反应在溶剂的回流温度下进行，并在约5小时后完全。[反应路线-5]
其中R21，R22和R26如上面所定义，和n是3-6的整数。
反应路线-5中化合物(11)与(12)之间的反应可以在惰性溶剂如乙酸或甲苯中使用相对于化合物(11)的等摩尔至稍过量的化合物(12)进行。反应在约100℃下进行，经过3-10小时后反应完全，得到所需的化合物(1i)。[反应路线-6]
其中R21，R22，R23，R24，R26和X如上面所定义。
反应路线-6中化合物(1j)和(13)之间的反应可以在DMF中在以相对于化合物(1j)的等摩尔至稍过量的碳酸钾存在下进行。以相对于化合物(1j)的等摩尔至稍过量的数量使用化合物(13)。反应在约60℃的温度下进行，经过约4-10小时后反应完全，得到所需的化合物(1k)。[反应路线-7]其中R21，R22和R26如上面所定义。
根据反应路线-7，将化合物(14)和(15)反应形成化合物(16)。化合物(16)与化合物(17)反应形成化合物(18)，该化合物然后与MCPBA反应得到化合物(19)。化合物(19)与MeNHNH2反应得到所需的化合物(11)和(1m)。
这些反应可以在下列条件下进行。化合物(14)和(15)之间的反应可以使用相对于化合物(14)的等摩尔至稍过量的碳酸钾在约150℃的温度下进行约3小时。
化合物(16)和(17)之间的反应可以按反应路线-6中的化合物(1j)和(13)之间的反应的相同方式进行。
化合物(18)和MCPBA之间的反应可以使用相对于化合物(18)的接近等摩尔比例的数量在适当的溶剂如二氯甲烷或氯仿中在约0℃的温度下进行约3小时。
化合物(19)和MeNHNH2之间的反应可以在，例如，乙醇中，使用相对于化合物(19)的约1当量的三乙胺和约2.5当量的MeNHNH2进行。当该反应在60℃进行约30分钟时，选择性地得到化合物(1l)。当相同的反应在100℃进行约20分钟时，主要得到化合物(1m)。[反应路线-8]
其中R31，R32，R33，R34和R36如上面所定义。
反应路线-8中化合物(20)和(21)之间的反应可以在惰性溶剂如乙醇中在接近室温下使用相对于化合物(20)的等摩尔至稍过量的化合物(21)进行。反应在约48小时后完全，得到所需的化合物(1n)。
本发明某些活性成分化合物可以以可药用酸加成盐的形式形成。这些盐包括在本发明活性成分化合物中。用于形成这种可药用酸加成盐的适当的酸是无机酸如盐酸，氢溴酸和硫酸；有机酸如草酸，富马酸，马来酸，酒石酸和柠檬酸。这些酸加成盐可以根据常规的方法形成。
根据上面提到的方法得到的化合物可以容易地通过常规的分离和提纯方法分离。适用的分离方法包括各种常规的方法如吸附色谱，制备型薄层色谱，重结晶和溶剂提取。
用式(1)-(3)表示的本发明的某些活性成分化合物可以以具有作为不对称中心的碳原子的旋光异构体的形式存在。这种旋光异构体(外消旋衍生物，R-衍生物，和S-衍生物)包括在本发明活性成分化合物中。同样，本发明的某些活性成分化合物可以作为顺式-或反式-异构体存在。当然，任何这些异构体可以用作本发明止痛组合物的活性成分。
本发明止痛组合物可以制成含有适当的可药用载体的可药用组合物的普通剂量形式。适用的可药用载体的实例包括常规的稀释剂或赋形剂如填料，体积组分，粘合剂，湿润剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂等等。这些载体根据所需的单位剂量形式被选择使用。
本发明止痛组合物的单位剂量形式可以根据所需的医疗处理从各种各样剂量形式中选择。典型的实例是片剂，丸剂，粉剂，溶液剂，悬浮剂，乳化剂，颗粒剂，胶囊，栓剂，注射剂(溶液剂，悬浮剂，等)，软膏剂，等等。
片剂可以使用可药用载体模压制成，这些可药用载体是赋形剂如乳糖，蔗糖，氯化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸钙，高岭土，结晶纤维素，硅酸和磷酸钾；粘合剂如水，乙醇，丙醇，单糖浆，葡萄糖糖浆，淀粉溶液，明胶溶液，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂如羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，低级取代的羟丙基纤维素，干淀粉，藻酸钠，琼脂粉，laminaran粉，碳酸氢钠和碳酸钙；表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，月桂基硫酸钠和硬脂酰单甘油酯；崩解抑制剂如蔗糖，硬脂精，可可脂和氢化油；吸收促进剂如季铵碱和月桂基硫酸钠；润湿剂如甘油和淀粉；吸附剂如淀粉，乳糖，高岭土，膨润土和胶体硅酸；和润滑剂如提纯的滑石，硬脂酸盐，硼酸粉和聚乙二醇。
而且，这种片剂可以选择性地被涂覆得到糖涂覆片剂，明胶涂覆片剂，肠溶衣片剂，膜涂覆片剂，等，或制成双层或多层片剂。
丸剂可以使用可药用载体模压制成，这些可药用载体是赋形剂如葡萄糖，乳糖，淀粉，可可脂，氢化植物油，高岭土和滑石粉；粘合剂如***树胶粉，黄蓍胶，明胶和乙醇；和崩解剂如laminaran和琼脂。
栓剂可以使用可药用载体模压，这些载体是聚乙二醇，可可脂，高级醇或它们的酯，明胶，半合成甘油酯，等等。胶囊通常可以通过将本发明活性成分化合物与上面提到的可药用载体混合并且根据常规的方法将混合物装入硬明胶胶囊壳，软胶囊壳等中生产。
以溶液，乳化液，悬浮液等形式注射液可以使用稀释剂如水，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，乙氧基化异十八烷醇，聚烃氧基化异十八烷醇和聚环氧乙烷脱水山梨醇脂肪酸酯生产，并且优选被消毒和经处理与血液等渗。可以将氯化钠，葡萄糖或甘油以足以制备等渗溶液的数量掺入本发明药物组合物中。也可以加入常规的加溶剂，缓冲剂，润肤剂等。
另外，可以将着色剂，防腐剂，香料，调味剂，甜味剂，或其他药品选择性地掺入本发明药物组合物中。
以糊，膏，凝胶等形式的软膏剂可以使用稀释剂如凡士林，石蜡，甘油，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅油和膨润土生产。
式(1)-(3)活性成分化合物在本发明药物组合物中的比率不是要求很严格的，而是可以在宽范围内自由选择。通常活性成分化合物的含量优选是最终组合物重量的约1％-70％。
本发明对本发明药物组合物的给药方法没有特别的限制。根据剂量形式，患者年龄，性别或其他情况，疾病的严重程度等可以决定适当的给药方法。例如，片剂，丸剂，溶液剂，悬浮剂，乳化剂，颗粒剂和胶囊经口服给药。注射剂可以单独或与常规的补充剂如葡萄糖或氨基酸-起混合经静脉内给药，和选择性地通过肌内，真皮内，皮下或腹膜内途径单独给药。栓剂通过直肠内给药。
本发明药物组合物剂量根据给药方式，患者年龄，性别或其他情况，疾病的严重程度等适当地选择。本发明活性成分化合物的剂量优选是每天每千克体重约0.5-20毫克，更优选约1-10毫克，该剂量每天可以一次给药或分2-4次给药。
本发明的最佳实施方式
下面通过参考制备实施例和参考实施例更详细地描述本发明。制备实施例说明本发明活性成分化合物的制备实例，参考实施例说明制备本发明活性成分化合物的起始化合物的制备。制备实施例15-正丁基-7-羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
将100克3-氨基吡唑和190克3-氧代庚酸甲酯在120毫升甲苯中的悬浮液在100℃加热回流3小时并冷却。减压下蒸出甲苯，向剩余物中加入***。收集结晶沉淀，接着用***和乙腈洗涤得到184克5-正丁基-7-羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶无色结晶。得到的化合物的结构和熔点列于下面的表1中。制备实施例2-42
根据与制备实施例1中的相同的方法制备在表1中列出的化合物2-42。将得到的化合物的结构和熔点或NMR数据也列于表1中。参考实施例15-正丁基-7-氯代吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
向40克制备实施例1中得到的结晶在400毫升甲苯中的悬浮液中加入氯化氧磷(80毫升)和三乙胺(44毫升)。将化合物加热回流4小时。反应完全后，减压浓缩反应混合物，将剩余物倒入冰水中。混合物用乙酸钠中和，用乙酸乙酯提取。收集有机层，用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥和减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)得到41克标题化合物，为浅黄色油状化合物。
1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]
0.96(3H，t，J＝7.3)，1.4-1.5(2H，m)，
1.7-1.8(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7.8)，
6.69(1H，d，J＝2.3)，6.86(1H，s)，
8.17(1H，d，J＝2.3)
根据与上面相同的方法制备下列化合物。(1)7-氯-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
油状化合物
1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]
2.61(3H，s)，6.67(1H，d，J＝2.5)，6.86(1H，s)，
8.17(1H，d，J＝2.5)(2)5-正丁基-7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
油状化合物
lH-NMR(δ：ppm)[CDCl3]
0.96(3H，t，J＝7.4)，1.3-1.5(2H，m)，
1.7-1.8(2H，m)，2.55(3H，s)，
2.79(2H，t，J＝7.7)，6.46(1H，s)，6.76(1H，s)(3)7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶
结晶
1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]
6.81(1H，d，J＝2.3)，7.40(1H，s)，
7.4-7.6(3H，m)，8.0-8.1(2H，m)，
8.21(1H，d，J＝2.3)(4)7-氯-5-环戊基吡唑并[1，5-a]嘧啶
油状化合物
1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]
1.6-1.9(6H，m)，2.0-2.2(2H，m)，3.1-3.3(1H，m)，
6.6 8(1H，d，J＝2.0)，6.87(1H，s)，
8.1 6(1H，d，J＝2.0)(5)7-氯-5-环己基吡唑并[1，5-a]嘧啶
油状化合物
1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]
1.2-1.6(5H，m)，1.7-2.1(5H，m)，2.7-2.8(1H，m)，
6.69(1H，d，J＝2.5)，6.88(1H，5)，
8.16(1H，d，J＝2.5)(6)7-氯-5-(3，5-二甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
结晶
1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]
2.41(6H，s)，6.81(1H，d，J＝2.5)，7.14(1H，s)，
7.40(1H，s)，7.67(2H，s)，8.20(1H，d，J＝2.5)(7)7-氯-5-(3，5-二甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
结晶
1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]
3.89(6H，s)，6.60(1H，t，J＝2.5)，
6.82(1H，d，J＝2.5)，7.21(2H，d，J＝2.5)，
7.39(1H，s)，8.22(1H，d，J＝2.5)(8)7-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
结晶
1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]
3.94(3H，s)，4.00(6H，s)，6.81(1H，d，J＝2.5)，
7.31(2H，s)，7.38(1H，s)，8.22(1H，d，J＝2.5)(9)7-氯-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉
结晶
1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]
1.8-2.0(4H，m)，2.8-3.0(4H，m)，
6.61(1H，d，J＝2.3)，8.10(1H，d，J＝2.3)参考实施例27-氯-5-(3-乙酰氧基丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备步骤(1)
根据与制备实施例1中的相同的方法，使用0.9克3-氨基吡唑和1.9克2-甲基-β-氧代-1，3-二氧戊烷-2-戊酸甲酯，制备得到1.85克7-羟基-5-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶无色结晶。步骤(2)
将在步骤(1)得到的化合物(22克)溶于500毫升乙酸-水(4∶1)中并在50℃搅拌3天。反应完全后，在减压下浓缩反应混合物，剩余的乙酸-水用苯共沸蒸出。剩余物从乙醇-正己烷重结晶得到11克7-羟基-5-(3-氧代丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶无色结晶。步骤(3)
将在步骤(2)得到的化合物(5.7克)溶于120毫升甲醇中。在其中加入硼氢化钠(0.53克)，同时用冰冷却。混合物在0℃搅拌2小时。反应完全后，通过滴加稀盐酸酸化反应混合物，然后用氯仿提取。收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将剩余物从乙醇-正己烷重结晶得到4.16克7-羟基-5-(3-羟基丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶无色结晶。步骤(4)
将在步骤(3)得到的结晶(4.16克)溶于40毫升乙酸酐和40毫升吡啶中，并在室温下搅拌30分钟。反应完全后，减压浓缩反应混合物，剩余物从甲醇-***重结晶得到4.2克5-(3-乙酰氧基丁基)-7-羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶无色结晶。步骤(5)
根据与参考实施例1中的相同的方法处理步骤(4)得到的化合物。得到浅黄色油状的标题化合物。1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]1.30(3H，t，J＝6.4)，2.03(3H，s)，2.0-2.1(2H，m)2.8-2.9(2H，m)，5.0-5.1(1H，m)，6.70(1H，d，J＝2.0)，6.87(1H，s)，8.18(1H，d，J＝2.0)制备实施例435-甲基-7-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
将甲醇(5毫升)加入0.40克60％的氢化钠在10毫升DMF中的悬浮液中。然后在0℃向其中滴加1克5-甲基-7-氯代吡唑并[1，5-a]嘧啶在5毫升DMF中的溶液并在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，过滤收集结晶沉淀并从***重结晶得到0.40克标题化合物无色结晶。得到的化合物的结构和熔点列于表1中。制备实施例44-76
根据与制备实施例43相同的方法制备在表1中列出的化合物44-76。化合物的结构和熔点也列在表1中。制备实施例773-溴-5-正丁基-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
在0℃将NBS(0.38克)加入0.5克5-正丁基-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶在10毫升DME-水(3∶1)中的溶液中并搅拌1小时。室温下将化合物再搅拌2小时让反应继续进行。在反应混合物中加入-些水，过滤收集结晶沉淀得到0.6克标题化合物无色结晶。得到的化合物的结构和熔点列于表1中。制备实施例785-甲基-2-苯基-7-钠氧基-6-钠氧基羰基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
将1.3克氢氧化钠在25毫升水中的溶液加入3.2克6-乙氧羰基甲基-7-羟基-5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶在60毫升乙醇中的溶液中并在室温下搅拌3小时。蒸出溶剂，剩余的水用乙醇共沸蒸出。用热乙醇洗涤结晶沉淀，过滤收集沉淀得到2.7克标题化合物灰色结晶。得到的化合物的结构和熔点列于表1中。制备实施例799-羟基-3-(4-苯硫基)苯基-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉的制备
在100℃将1.5克3-氨基-4-(4-苯硫基)苯基吡唑和1.1克2-环己烷羧酸乙酯在20毫升乙酸中的溶液搅拌3小时。反应混合物在室温下冷却，蒸出溶剂。将粗品结晶从氯仿-甲醇-***重结晶得到1.8克标题化合物浅黄色结晶。得到的化合物的结构和熔点列于表1中。制备实施例80
根据与制备实施例79中的相同的方法制备列于表1中的化合物80。得到的化合物的结构和物理性质列于表1中。制备实施例814-(4-苯硫基)苄基-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
将碳酸钾(1.5克)和4-苯硫基苄基氯(2.8克)加入1.3克7-羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶在30毫升DMF中的溶液中，并在60℃搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。蒸发除去溶剂，将得到的粗品结晶从乙酸乙酯重结晶得到1.4克标题化合物无色结晶。得到的化合物的结构和熔点列于表1中。制备实施例82-86
根据与制备实施例81中的相同的方法制备列于表1中的化合物82-86。得到的化合物的结构和物理性质列于表1中。制备实施例874H-3-氨基-1，9-二氢-9-乙基-1-甲基-二吡唑并[1，5-a：3’，4’-d]嘧啶-4-酮
将三乙胺(1.44克)和甲基肼(1.44克)加入3.2克4-乙基-5-甲基亚磺酰-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈在100毫升乙醇中的溶液中，并在60℃搅拌30分钟。冷却反应混合物，过滤收集结晶沉淀，并依次用乙醇，甲醇和***洗涤，得到1.9克标题化合物无色结晶。得到的化合物的结构和熔点列于表1中。制备实施例886-氰基-2-(N-甲基吡咯基)-7-氧代-5-(正丙基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶
将8克2-(N-甲基吡咯基)氨基吡唑和8.5克2-氰基-2-己酸乙酯在50毫升乙醇中的溶液在室温下搅拌2天。浓缩反应混合物。剩余物用硅胶柱色谱提纯(展开剂：氯仿∶甲醇＝50∶1至30∶1)并从***-正己烷重结晶得到5.6克标题化合物无色结晶。得到的化合物的结构和熔点列于表1中。制备实施例894H-3-氨基-2，9-二氢-9-乙基-2-甲基-二吡唑并[1，5-a：3’，4’-d]嘧啶-4-酮
将三乙胺(1.44克)和甲基肼(1.44克)加入3.25克4-乙基-5-甲基亚磺酰-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈在60毫升乙醇中的溶液中。混合物在室温下搅拌10分钟，然后在100℃搅拌20分钟。用冰冷却反应混合物，过滤收集结晶沉淀，并依次用乙醇，甲醇和***洗涤，得到1.2克标题化合物无色结晶。得到的化合物的结构和熔点列于表1中。
表1
Me＝甲基. Et＝乙基，n-Bu＝正丁基，Ph＝苯基，Ac＝乙酰基
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续) 
表1(续)
| 序号 | NMR(δ：ppm) | |
| 11 | NMR(1)CDCl3 | 1.31(3H，s)，2.12(2H，t，J＝7.4)，2.84(2H，t，J＝7.4)，3.95(4H，m)，6.17(1H，d，J＝2.0)，7.82(1H，d，J＝2.0) |
| 14 | NMR(2)CDCl3 | 1.24(3H，t，J＝6.9)，3.60(2H，t，J＝6.9)，4.50(2H，s)，5.81(1H，s)，6.15(1H，d，J＝2.0)，7.81(1H，d，J＝2.0) |
| 35 | NMR(3)DMSO-d6 | 2.34(3H，s)，5.68(1H，s)，6.15(1H，d，J＝2.0)，7.3-7.5(4H，m)，7.90(1H，d，J＝2.0)，12.3-12.7(1H，brs) |
| 36 | NMR(4)DMSO-d6 | 2.37(3H，s)，2.42(3H，s)，5.72(1H，s)，6.22(1H，d，J＝2.0)，7.2-7.3(2H，m)，7.41(1H，d，J＝7.4)，7.97(1H，d，J＝2.0)，12.3-12.9(1H，brs) |
| 37 | NMR(5)DMSO-d6 | 5.77(1H，s)，6.20(1H，d，J＝2.0)，7.5-7.8(4H，m)，7.94(1H，d，J＝2.0)，12.6-13.0(1H，brs) |
| 38 | NMR(6)DMSO-d6 | 3.85(6H，s)，6.13(1H，s)，6.22(1H，d，J＝2.0)，6.72(1H，s)，6.98(2H，s)，7.91(1H，d，J＝2.0)，12.3-12.6(1H，brs) |
表1(续)
药理试验实施例1
| 序号 | NMR(δ：ppm) | |
| 39 | NMR(7)DMSO-d6 | 3.74(3H，s)，3.90(6H，s)，6.19(1H，s)，6.23(1H，s)，7.14(2H，s)，7.91(1H，s)，12.2-12.5(1H，brs) |
| 40 | NMR(8)DMSO-d6 | 6.19(1H，s)，6.28(1H，d，J＝2.0)，6.87(1H，dd，J＝1.5，4.0)，7.53(1H，d，J＝4.0)，7.95(1H，d，J＝2.0)，8.12(1h，d，J＝1.5)，12.1-13.3(1H，brs) |
| 41 | NMR(9)DMSO-d6 | 6.09(1H，s)，6.29(1H，d，J＝2.0)，7.37(1H，t，J＝4.0)，7.97(3H，m)，12.3-13.0(1H，brs) |
| 42 | NMR(10)DMSO-d6 | 4.15(2H，s)，5.62(1H，s)，6.14(1H，d，J＝2.0)，7.0-7.1(2H，m)，7.45(1H，d，J＝5.0)，7.85(1H，d，J＝2.0)，12.1-12.8(1H，brs) |
| 87 | NMR(11)DMSO-d6 | 1.20(3H，t，J＝6.9)，3.25(3H，s)，4.63(2H，q，J＝6.9)，4.98(2H，s)，6.20(1H，d，J＝3.5)，8.29(1H，d，J＝3.5) |
| 89 | NMR(12)DMSO-d6 | 1.11(3H，t，J＝6.9)，3.56(3H，s)，4.63(2H，q，J＝6.9)，5.32(2H，s)，6.28(1H，d，J＝3.5)，8.23(1H，d，J＝3.5) |
根据Randall-Sellitto方法[Randall，L.O.和Sellitto，J.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.，111，409(1957)]，使用6周龄雄性Sprague-Dawley鼠(n＝7/组)和Analgesy-Meter(Unicom)，测定每只鼠的左后爪疼痛阈剂量。由此得到的值称为“初始值”。
测量初始值1小时之后，将0.1毫升20％酵母悬浮液经皮下注射到每只鼠的左后爪。酵母注射之后，以10毫克/千克剂量迅速给试验组的鼠口服含有本发明化合物的5％***树胶悬浮液，同时，给对照组的鼠同样口服5％***树胶悬浮液(不含本发明化合物)。
根据与上面相同的方式，从酵母注射的时间开始，每间隔精确的1小时测定每只鼠的左后爪疼痛阈剂量。由此得到的值称为“过后值”。
利用下面的公式，由每组鼠的过后值和初始值计算疼痛阈剂量的恢复比率。
疼痛阈剂量的恢复比率(％)＝
结果(最高恢复比率)列于表2中。
表2
药理试验实施例2
| 制备实施例序号 | 剂量(毫克/千克) | 恢复比率(％) | 从酵母注射之后的时间(小时后) |
| 62 | 3 | 86.6 | 3 |
| 63 | 3 | 69.0 | 1 |
| 65 | 3 | 95.3 | 3 |
| 66 | 3 | 92.8 | 4 |
| 67 | 3 | 65.9 | 4 |
根据Randall-Sellitto方法[Randall，L.O.和Sellitto，J.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.，111，409(1957)]，使用6周龄雄性Sprague-Dawley鼠(n＝7/组)和Analgesy-Meter(Unicom)，测定每只鼠的左后爪疼痛阈剂量。由此得到的值称为“初始值”。
测量初始值1小时之后，以10毫克/千克剂量(以使本发明化合物的剂量是1毫克/千克)给试验组的鼠口服含有本发明化合物的5％***树胶悬浮液，同时，给对照组的鼠同样口服5％***树胶悬浮液(不含本发明化合物)。1小时之后，将含有物质P(25ng/0.1毫升)的生理盐水溶液经皮下注射到每只鼠的左后爪。
根据与上面相同的方式，从注射物质P的时间开始，经过预定的时间间隔测定每只鼠的左后爪疼痛阈剂量。由此得到的值称为“过后值”。
利用下面的公式，由每组鼠的过后值和初始值计算疼痛阈剂量的恢复比率(％)。
疼痛阈剂量的恢复比率(％)＝
结果(最高恢复比率)列于表3中。
表3
*：剂量＝3毫克/克药理试验实施例3
| 制备实施例序号 | 恢复比率(％) | 从注射物质P之后的时间(分钟之后) |
| 1* | 50.8 | 15 |
| 46* | 77.5 | 15 |
| 49 | 56.2 | 60 |
| 50 | 51.5 | 60 |
| 51 | 75.3 | 60 |
| 52 | 64.3 | 30 |
| 53 | 50.4 | 30 |
| 54 | 54.6 | 15 |
| 55 | 62.0 | 15 |
| 57 | 61.0 | 60 |
| 58 | 90.7 | 30 |
| 59 | 65.3 | 60 |
| 60 | 41.0 | 30 |
| 62 | 106.7 | 60 |
| 63 | 84.6 | 60 |
| 64 | 72.2 | 15 |
| 65 | 76.9 | 60 |
| 66 | 94.9 | 15 |
| 67 | 67.5 | 30 |
| 69 | 87.4 | 60 |
| 73 | 85.5 | 30 |
| 74 | 53.2 | 30 |
| 75 | 50.4 | 30 |
| 76 | 72.4 | 60 |
除了以10毫克/千克的剂量将在制备实施例12，18和28中得到的化合物给药之外，进行药理试验实施例2中的相同方法。结果列于表4中。
表4
| 制备实施例序号 | 恢复比率(％) | 从注射物质P之后的时间(分钟之后) |
| 12 | 26.1 | 15 |
| 18 | 37.3 | 60 |
| 28 | 26.6 | 30 |
下面给出的是制备本发明止痛组合物的制剂实施例。制剂实施例1 制备片剂
根据下列配方制备每片含有5毫克在制备实施例66中得到的化合物的口服给药片剂(1000片)：制备实施例66的化合物 5克乳糖(日本药典产品：JP) 50克玉米淀粉(JP) 25克结晶纤维素(JP) 25克甲基纤维素(JP) 1.5克硬脂酸镁(JP) 1克
具体而言，将制备实施例66的化合物，乳糖，玉米淀粉和结晶纤维素用5％甲基纤维素的水溶液完全掺合并制成颗粒。将颗粒混合物通过200目筛并小心干燥。将干燥的颗粒通过200目筛，将筛下的颗粒与硬脂酸镁混合并模压成片。制剂实施例2 制备胶囊
根据下列配方制备每个含有10毫克在制备实施例1中得到的化合物的口服给药两-瓣式硬明胶胶囊(1000个)：制备实施例1的化合物 10克乳糖(JP) 80克玉米淀粉(JP) 30克滑石粉(JP) 5克硬脂酸镁(JP) 1克
具体而言，将上面的配方组分磨得粉碎并掺合得到均匀的组合物。将该组合物装入适当大小的口服给药明胶胶囊壳中。制剂实施例3 制备可注射形式试剂
根据下列配方制备含有在制备实施例66中得到并消毒过的化合物的非口服给药水溶液：制备实施例66的化合物 1克聚乙二醇(JP)(分子量：4000) 0.9克氯化钠(JP) 0.9克聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯 0.4克(JP)偏亚硫酸氢钠(JP) 0.1克羟苯甲酸甲酯(JP) 0.18克对羟苯甲酸丙酯(JP) 0.02克注射用蒸馏水 100毫升
具体而言，将上面的羟苯甲酸酯，偏亚硫酸氢钠和氯化钠溶于约一半量的蒸馏水中，同时在80℃搅拌。将溶液冷却至40℃。将制备实施例66的化合物和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯溶于其中。向该溶液中加入剩余的注射用蒸馏水至注射用的最终体积，接着通过适当的滤器过滤消毒得到化合物的可注射形式。
Claims (7)
1.一种止痛组合物，其含有作为活性成分的至少一种选自下列的化合物和可药用非毒性载体：式(1)的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物：
其中R11表示氢，低级烷基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，选择性地具有低级烷基或苯硫基作为取代基的苯基，N-(低级)烷基吡咯基或吡嗪基；R12表示氢，卤素，苯基，具有卤素、苯硫基或三氟甲基作为取代基的苯基，具有三氟甲基和硝基作为取代基的苯基，或具有低级烷氧基和苯硫基作为取代基的苯基；R13表示氢，选择性地具有氧代，亚乙二氧基，低级烷酰氧基，低级烷氧基，低级烷硫基，羧基，卤素或噻吩基作为取代基的低级烷基，低级链烯基，环烷基，或选择性地具有1-3个选自低级烷基，卤素和低级烷氧基作为取代基的苯基，呋喃基或噻吩基；R14表示氢，羧基，低级烷氧羰基，硝基，卤素，或具有低级烷氧羰基或羧酸的碱金属盐的残基作为取代基的低级烷基；R13和R14可以结合形成低级亚烷基；R15表示氢，碱金属，低级烷基，选择性地具有1-3个选自低级烷基和低级烷氧基作为取代基的苯基，选择性地具有低级烷基或卤素作为取代基的吡啶基，喹啉基或异喹啉基；和A表示单键或低级亚烷基；
式(2)的4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物：
其中R21表示氢，苯基，N-(低级)烷基吡咯基或吡啶基；R22表示氢；R23表示氢，低级烷基或羟基；R24表示氢或氰基；R23和R24可以连接形成低级亚烷基或-C(NH2)＝N-N(CH3)-；和R26表示低级烷基，低级烷氧羰基，4-苯硫基苄基，2-丙炔基，2-哌啶子基羰基乙基或5-二甲氨基羰基戊基；和
式(3)的4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物：
其中R31表示氢或N-(低级)烷基吡咯基；R32表示氢；R33表示低级烷基；R34表示氰基；R33和R34可以连接形成＝C(NH2)-N(CH3)-N＝；和R36表示氢或低级烷基。
2.根据权利要求1的止痛组合物，其含有作为活性成分的至少一种选自下列的权利要求1的式(1)吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物：其中R11表示低级烷基，R12和R14表示氢，R13表示低级烷基，R15表示具有3个低级烷氧基作为取代基的吡啶基或苯基，和A表示亚甲基的化合物和那些其中R12表示卤素，R11和R14表示氢，R13表示低级烷基，R15表示吡啶基和A表示亚甲基的化合物。
3.根据权利要求2的止痛组合物，其含有作为活性成分的至少一种其中R12表示氢的权利要求1的式(1)化合物。
4.根据权利要求3的止痛组合物，其含有作为活性成分的至少一种选自下列的权利要求1的式(1)吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物：
1)其中R11表示低级烷基，R13表示正丁基，R14表示氢，R15表示具有3个低级烷氧基作为取代基的吡啶基或苯基，和A表示亚甲基的化合物；
2)其中R11表示氢，R13和R14连接形成四亚甲基，R15表示吡啶基和A表示亚甲基的化合物；
3)其中R11和R14表示氢，R13表示环烷基，(低级)烷氧基(低级)烷基，(低级)烷硫基(低级)烷基或苯基，R15表示吡啶基和A表示亚甲基的化合物；
4)其中R11和R14表示氢，R13表示正丁基，R15表示氢，低级烷基，选择性地具有低级烷基或卤素作为取代基的吡啶基，喹啉基或异喹啉基和A表示单键的化合物；和
5)其中R11和R14表示氢，R13表示正丁基，R15表示具有2或3个低级烷氧基作为取代基的苯基，吡啶基或喹啉基和A表示低级亚烷基的化合物。
5.根据权利要求4的止痛组合物，其含有作为活性成分的至少一种选自下列的权利要求1的式(1)吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物：
[1]其中R11表示低级烷基，R13表示正丁基，R14表示氢，R15表示吡啶基和A表示亚甲基的化合物；
[2]其中R11表示氢，R13和R14连接形成四亚甲基，R15表示吡啶基和A表示亚甲基的化合物；
[3]其中R11和R14表示氢，R13表示环己基或苯基，R15表示吡啶基和A表示亚甲基的化合物；
[4]其中R11和R14表示氢，R13表示正丁基，R15表示氢，低级烷基，卤素取代的吡啶基或异喹啉基和A表示单键的化合物；和
[5]其中R11和R14表示氢，R13表示正丁基，R15表示具有2或3个低级烷氧基作为取代基的苯基，或吡啶基和A表示低级亚烷基的化合物。
6.根据权利要求5的止痛组合物，其含有作为活性成分的至少一种其中R11和R14表示氢，R13表示正丁基，R15表示氢或吡啶基和A表示单键或低级亚烷基的权利要求1的式(1)吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。
7.根据权利要求6的止痛组合物，其中活性成分至少是一种选自5-正丁基-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶或5-正丁基-7-羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶的化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP289096/95 | 1995-09-28 | ||
| JP28909695 | 1995-09-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1169149A true CN1169149A (zh) | 1997-12-31 |
Family
ID=17738755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN96191570A Pending CN1169149A (zh) | 1995-09-28 | 1996-09-24 | 止痛组合物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5843951A (zh) |
| EP (1) | EP0795555A4 (zh) |
| KR (1) | KR100260292B1 (zh) |
| CN (1) | CN1169149A (zh) |
| AU (1) | AU707530B2 (zh) |
| CA (1) | CA2206080A1 (zh) |
| TW (1) | TW492970B (zh) |
| WO (1) | WO1997011946A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100422186C (zh) * | 2003-06-25 | 2008-10-01 | 小野药品工业株式会社 | 吡唑并嘧啶化合物的甲磺酸盐、其结晶及其制备方法 |
| CN107033149A (zh) * | 2017-06-12 | 2017-08-11 | 上海交通大学 | 一种新型dpp‑4 酶抑制剂及其制备和应用 |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6664261B2 (en) * | 1996-02-07 | 2003-12-16 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists |
| BR9808845A (pt) * | 1997-03-14 | 2000-08-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivado de pirimidina, agentes para a cura de uma doença alérgica, da asma e de uma dermatite atópica, agentes para inibição da produção de no de tnf-alfa, de citoquinas e da 5-lipoxigenase, processos para curar uma doença alérgica, a asma e uma dermatite atópica e para inibir a produção de no, de tnf-alfa e de citoquinas e a 5-lipoxigenase e usos de um composto |
| US6235741B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-05-22 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
| JP2002501532A (ja) * | 1997-05-30 | 2002-01-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 新規血管形成阻害薬 |
| ATE236166T1 (de) * | 1998-05-19 | 2003-04-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Pyrazolo(1,5-a)pyrimidine |
| US6245759B1 (en) * | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| BR0009322A (pt) * | 1999-03-26 | 2002-04-30 | Euro Celtique Sa | Pirazóis, imidazóis, oxazóis, tiazóis e pirróis substituìdos com arila e o uso dos mesmos |
| DE10050661A1 (de) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 3,4-Dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidine und 3,4-Dihydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine |
| ATE375345T1 (de) | 2000-12-28 | 2007-10-15 | Ono Pharmaceutical Co | Cyclopenta(d)pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-verbindun als crf-rezeptor antagonist |
| JP2004525937A (ja) | 2001-03-27 | 2004-08-26 | ニューロジェン コーポレイション | （オキソ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル）アルキル−カルボキサミド |
| WO2003037900A2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Icagen, Inc. | Pyrazolopyrimidines |
| US7176210B2 (en) * | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| JP2006213598A (ja) * | 2003-03-19 | 2006-08-17 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ピラゾロピリミジン化合物及びその用途 |
| TW200639163A (en) * | 2005-02-04 | 2006-11-16 | Genentech Inc | RAF inhibitor compounds and methods |
| GB0908394D0 (en) | 2009-05-15 | 2009-06-24 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| JP2013542243A (ja) | 2010-11-15 | 2013-11-21 | カトリーケ ウニヴェルシテイト ルーヴェン | 新規な抗ウイルス性化合物 |
| WO2012149157A2 (en) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
| US9278973B2 (en) | 2012-10-25 | 2016-03-08 | Bioenergenix Llc | Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK |
| US10392389B2 (en) | 2012-10-25 | 2019-08-27 | Bioenergenix Llc | Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK |
| CN111212839A (zh) | 2017-09-15 | 2020-05-29 | 艾杜罗生物科技公司 | 吡唑并嘧啶酮化合物及其用途 |
| KR20200078567A (ko) * | 2017-10-27 | 2020-07-01 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | P2x3 억제제로서의 신규 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 유도체 |
| WO2020264084A1 (en) | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Detection of an endoscope to a fluid management system |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH420182A (de) * | 1962-05-18 | 1966-09-15 | Shionogi & Co | Verfahren zur Herstellung eines neuen Pyrazolo-pyrimidin-Derivates |
| GB1011048A (en) * | 1962-09-10 | 1965-11-24 | Shionogi & Co | Pyrazolopyrimidine derivative and the production thereof |
| BE786611A (fr) * | 1971-08-16 | 1973-01-22 | Int Chem & Nuclear Corp | Nouveaux inhibiteurs de xanthine-oxydase et leur procede de preparatio |
| BE792533A (fr) * | 1971-12-09 | 1973-06-08 | Int Chem & Nuclear Corp | Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation |
| JP2753659B2 (ja) * | 1990-09-03 | 1998-05-20 | 株式会社大塚製薬工場 | ピラゾール誘導体 |
| JPH05125079A (ja) * | 1991-11-05 | 1993-05-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ピラゾロ［１，５−ａピリミジン誘導体 |
| JPH07309872A (ja) * | 1994-03-24 | 1995-11-28 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 縮環ピリミジン誘導体及び鎮痛剤 |
| JP3252189B2 (ja) * | 1994-06-21 | 2002-01-28 | 株式会社大塚製薬工場 | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 |
| CN1046730C (zh) * | 1994-06-21 | 1999-11-24 | 株式会社大塚制药工场 | 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 |
-
1996
- 1996-09-24 CA CA002206080A patent/CA2206080A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-24 KR KR1019970703534A patent/KR100260292B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-24 CN CN96191570A patent/CN1169149A/zh active Pending
- 1996-09-24 US US08/836,822 patent/US5843951A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-24 WO PCT/JP1996/002759 patent/WO1997011946A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1996-09-24 AU AU70022/96A patent/AU707530B2/en not_active Ceased
- 1996-09-24 EP EP96931299A patent/EP0795555A4/en not_active Withdrawn
- 1996-09-26 TW TW085111836A patent/TW492970B/zh active
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100422186C (zh) * | 2003-06-25 | 2008-10-01 | 小野药品工业株式会社 | 吡唑并嘧啶化合物的甲磺酸盐、其结晶及其制备方法 |
| CN107033149A (zh) * | 2017-06-12 | 2017-08-11 | 上海交通大学 | 一种新型dpp‑4 酶抑制剂及其制备和应用 |
| CN107033149B (zh) * | 2017-06-12 | 2020-01-03 | 上海交通大学 | 一种dpp-4酶抑制剂及其制备和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997011946A1 (fr) | 1997-04-03 |
| TW492970B (en) | 2002-07-01 |
| AU707530B2 (en) | 1999-07-15 |
| US5843951A (en) | 1998-12-01 |
| KR100260292B1 (ko) | 2000-07-01 |
| EP0795555A4 (en) | 1998-01-07 |
| AU7002296A (en) | 1997-04-17 |
| CA2206080A1 (en) | 1997-04-03 |
| EP0795555A1 (en) | 1997-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1169149A (zh) | 止痛组合物 | |
| CN1046730C (zh) | 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 | |
| US9815832B2 (en) | Azabenzimidazole compounds | |
| US10669279B2 (en) | Imidazopyridazine compounds | |
| CN1042331C (zh) | 4,6－二氯－3－取代的－2－羧基吲哚衍生物 | |
| CN1331693A (zh) | 1,2－稠合的喹啉衍生物 | |
| CN1259951A (zh) | 新化合物 | |
| CN1278263A (zh) | 2,3－二芳基－吡唑并[1,5－b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2(cox－2)抑制剂的用途 | |
| CN1439001A (zh) | 四氢吡啶基或哌啶基杂环衍生物 | |
| US10738063B2 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds | |
| CN1058216A (zh) | 新的取代的噻唑基和取代的吡啶基衍生物 | |
| CN1201463A (zh) | 新型核苷衍生物及其制备方法 | |
| CN1088459C (zh) | 1,4－二取代的哌嗪 | |
| CN1247584C (zh) | 1－[烷基]、1－[(杂芳基)烷基]和1－[(芳基)烷基]－7－吡啶基－咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1H)－酮衍生物 | |
| CN1030753A (zh) | 制备新的取代n-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法 | |
| CN1247591C (zh) | 吲哚衍生物及其医药应用 | |
| CN1777603A (zh) | 取代的2－(二氮杂－双环－烷基)－嘧啶酮衍生物 | |
| CN1083842C (zh) | [1,2,4]***并[4,3－a]喹喔啉酮衍生物,其制备和用途 | |
| AU2018287787A1 (en) | Dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives | |
| OA17458A (en) | Azabenzimidazole compounds as inhibitors of PDE4 isozymes for the treatment of CNS and other disorders. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |