JP2006519247A - 抗生物質として有用なヒドロキシメチル置換ジヒドロイソオキサゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

抗菌剤として有用な式（Ｉ）の化合物、または、その医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、それらを製造するための方法及びそれらを含む医薬組成物が述べられている。ここで、Ｒ_１ａはＮＨ（Ｃ＝Ｗ）Ｒ_５または（ａ）；ＷはＯまたはＳ；Ｒ_２及びＲ_３は、例えばＨまたはＦ；Ｒ_１は例えば、水素またはハロゲン；Ｒ_５は水素、（２−６Ｃ）アルキル（置換されていてもよい）から選択され；Ｒ_６及びＲ_７は水素及び（１−４Ｃ）アルキル（置換されていてもよい）から独立に選択され；Ｒ_４はイソオキサゾリン環のＣ−４’上のヒドロキシメチル置換基；またはＲ_４はイソオキサゾリン環のＣ−５’上のヒドロキシメチル置換基であり、そして、イソオキサゾリン環のＣ−５’とオキサゾリジノン環のＣ−５の立体化学は式（Ｉ）の化合物が単一のジアステレオマーであるように選択される。

Description

発明の詳細な説明

本発明は抗生物質化合物、特に、置換されたオキサゾリジノン環及びイソオキサゾリン環を含む抗生物質化合物に関する。本発明は、さらに、それらの製造のための方法、それらの製造に有用な中間体、それらの治療薬としての使用、及びそれらを含む医薬組成物に関する。

抗生物質抵抗性の進展は、現在利用可能な抗菌薬が効果を示さない菌株をもたらすことになるであろう、という重大な懸念を、国際的な微生物に関する団体（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ）は提示し続けている。一般に細菌性病原体は、グラム陽性病原体またはグラム陰性病原体のいずれかとして分類できる。グラム陽性病原体およびグラム陰性病原体の両方に対し有効な活性をもつ抗生物質系化合物は、一般に広い抗菌活性スペクトルをもつとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体とある種のグラム陰性病原体との両方に対して有効であるとみなされる。

グラム陽性病原体、例えばブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）及びマイコバクテリアは、いったん樹立すると処置が困難でありかつ院内環境から撲滅するのが困難な耐性菌株の発現のため、特に重要である。そのような菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）である。

このような耐性グラム陽性病原体の治療に対して臨床的に有効な主な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、そして腎毒性を含む種々の毒性を伴っている。さらに、極めて重大なことに、バンコマイシンおよび他の糖ペプチドに対する抗菌薬耐性も出現しつつある。この耐性は定常的速度で増加しており、グラム陽性病原体の治療においてこれらの薬剤は次第に有効性が低下している。また、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）及びカタラリス菌（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）を含むある種のグラム陰性菌株に起因する上気道感染症の治療に使用されるβ−ラクタム類、キノロン類及びマクロライド類等の薬剤に対する耐性の出現が増加している。

オキサゾリジノン環を有するいくつかの抗菌性化合物が当技術分野で報告されている（たとえばＷａｌｔｅｒ Ａ．Ｇｒｅｇｏｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，２５６９−２５７８及び１９８９，３２（８），１６７３−８１；Ｃｈｕｎｇ−Ｈｏ Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１１５６−１１６５）。例えば、下記により、既知の抗菌薬に対する細菌耐性が発現する：（ｉ）これまでの活性ファーマコフォア（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）の有効性を低下させるかまたは余分なものとする、細菌内での活性結合部位の出現、及び／または（ｉｉ）特定のファーマコフォアを化学的に不活性化する手段の出現、及び／または（ｉｉｉ）排出経路の出現。そのため、好ましい薬理学的プロフィルをもつ新規な抗菌剤、特に新規でより強力なファーマコフォアを有する化合物を見つけることに対する継続的な必要性が存在している。

さらに、オキサゾリジノン環を有するいくつかの抗菌性化合物（例えば、オキサゾリジノン環のＣ−５位にアミドメチル側鎖またはヒドロキシメチル側鎖を持つ化合物）は、モノ−アミン酸化酵素（ＭＡＯ）に対する活性を有している。このことは、患者に投与された場合に血圧上昇等の好ましくない性質をもたらす可能性があり、また、薬剤−薬剤相互作用をもたらす可能性がある。そのため、ＭＡＯに対する好ましいプロフィルを備えたオキサゾリジノン系の新規な抗菌薬を見つけることに対する継続的な必要性が存在している。

本発明者らは、置換オキサゾリジノン環及び置換イソオキサゾリン環を有する二重のファーマコフォア（ｂｉｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｉｃ）の可能性のある一群の抗生物質化合物を見出した。それらの化合物は、ＭＲＳＡ及びＭＲＣＮＳを含むグラム陽性病原体、特にバンコマイシン及び／またはリネゾリドに対して耐性を示す多様な菌株、及びアミノグリコシド類と臨床的に使用されているβ−ラクタム類の双方に耐性な腸球菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）菌株、に対して有効な活性を有しており、また、インフルエンザ菌及びカタラリス菌、マイコプラズマｓｐｐ．（ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）及びクラミジア菌株等の選好性のグラム陰性菌に対しても有効な活性を有している。本発明の化合物はまた、イソオキサゾリン環上の置換基の立体化学に由来すると考えられる、好ましい、低下されたＭＡＯ効力を示す。

発明者らは、‘二重のファーマコフォア（ｂｉｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｉｃ）’という語を、置換オキサゾリジノン及び置換イソオキサゾリンのファーマコフォアが独立にファーマコフォア結合部位に結合できるということを表すために使用する。ここで、それら結合部位は類似でも、もしくは異なっていてもよく、その類似もしくは異なっている部位は単一の生物内で同時にまたは非同時に占有されることができ、また、その類似もしくは異なっている部位への異なった結合様式の相対的重要性は異なった属の二つの生物間で変化してもよい。互いに異なる二つの部位への結合についての説明的実例としては、一つのファーマコフォアが抗菌活性をもたらす部位に結合し、そして他のファーマコフォアがＭＡＯ活性を生じる部位に結合する、ということである。

従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

ここで、Ｒ_１ａは−ＮＨ（Ｃ＝Ｗ）Ｒ_５または

であり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル及び（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルから選択され、そして、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分を含むＲ_１置換基の各存在（ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）においては、それらの各部分は、可能な炭素原子上において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮから独立に選択される一つ、二つ、三つまたはそれより多い置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_５は水素、（２−６Ｃ）アルキル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、メチルチオ、アジド及びシアノから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）、メチル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、エチニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、アジド及びシアノから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）、５−ハロ−２−チエニル、−Ｎ（Ｒ_６）（Ｒ_７）、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、（２−４Ｃ）アルケニル、−（１−８Ｃ）アルキルアリール、パーハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ_２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル及び−（ＣＨ_２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルから選択され、ここでｐは０、１または２であり；
Ｒ_６及びＲ_７は水素及び（１−４Ｃ）アルキル（一つ、二つ、三つまたはそれより多いハロゲン原子で置換されていてもよい）から独立に選択され；
ここで、Ｒ_４はイソオキサゾリン環のＣ−４’上のヒドロキシメチル置換基であるか、またはイソオキサゾリン環のＣ−５’上のヒドロキシメチル置換基であり；そして、イソオキサゾリン環のＣ−５’とオキサゾリジノン環のＣ−５の立体化学は式（Ｉ）の化合物が単一のジアステレオマーであるように選択される；
または、式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩、または式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、を提供する。

アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分を含むＲ_１置換基が、可能な炭素原子上において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮから独立に選択される一つ、二つ、三つまたはそれより多い置換基で置換されている場合、化学的に安定な化合物が形成されるような置換であることが理解されるであろう。例えば、Ｒ_１置換基はトリフルオロメチル基を含むであろうが、トリヒドロキシメチル基は含まないであろう。任意の置換基が定義されているところでは、同様の約束事が適用される。

本明細書において、‘アルキル’の語は、直鎖及び分岐構造を含む。例えば、（１−４Ｃ）アルキルはプロピル及びイソプロピルを含む。しかしながら、個々のアルキル基に対する“プロピル”のような表示は直鎖構造だけに対する特定のものであり、そして、個々の分岐アルキル基に対する“イソプロピル”のような表示は分岐構造だけに対する特定のものである。本明細書において、‘アルケニル’及び‘シクロアルケニル’の語は、すべての位置及び幾何異性体を含む。本明細書において、‘アリール’の語は、非置換の炭素環芳香族基であり、特に、フェニル、１−および２−ナフチルである。

本明細書において言及されるいくつかの置換基及び基に対する、詳細なそして適切な意味（ｖａｌｕｅ）を以下に示す。これらの意味は、ここより前または後で開示される定義または実施態様の適切な場面において使用することができる。疑義を避けるために、各々の規定された種（ｓｐｅｃｉｅｓ）は本発明の特定のそして独立の態様を表す。

（１−４Ｃ）アルキルの例はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。（２−６Ｃ）アルキルの例はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル及び３−ヒドロキシプロピルを含む。シアノ（１−４Ｃ）アルキルの例はシアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノプロピル、２−シアノプロピル及び３−シアノプロピルを含む。ハロ（１−４Ｃ）アルキルの例はフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、１−フルオロエチル及び２−クロロエチルを含む。ジハロ（１−４Ｃ）アルキルの例はジフルオロメチル及びジクロロメチルを含む。トリハロ（１−４Ｃ）アルキルの例はトリフルオロメチルを含む。（２−４Ｃ）アルケニルの例はビニル、プロペニル、アリル、ブテニルを含む。（２−４Ｃ）アルケニルオキシの例はエテニルオキシ、プロプ−２−エニルオキシ（ｐｒｏｐ−２−ｅｎｙｌｏｘｙ）、ブト−２−エニルオキシ（ｂｕｔ−２−ｅｎｙｌｏｘｙ）及びブト−３−エニルオキシ（ｂｕｔ−３−ｅｎｙｌｏｘｙ）を含む。（２−４Ｃ）アルキニルの例はエチニル、プロプ−２−イニル（ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）、ブト−２−イニル（ｂｕｔ−２−ｙｎｙｌ）及びブト−３−イニル（ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ）を含む。（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びペントキシカルボニルを含む。（１−４Ｃ）アルコキシの例はメトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例はメトキシメチル、エトキシメチル及びプロポキシエチルを含む。（１−４Ｃ）アルキルアミノの例はメチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノを含む。ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノの例はジメチルアミノ、メチルエチルアミノ及びエチルプロピルアミノを含む。（１−４Ｃ）アルキルチオの例はメチルチオ及びエチルチオを含む。（３−６Ｃ）シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。（３−６Ｃ）シクロアルケニルの例はシクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを含む。ハロ基の例はフルオロ、クロロ及びブロモを含む。−（１−８Ｃ）アルキルアリールの例はベンジルを含む。−（ＣＨ_２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル（ｐは０、１または２）の例は（３−６Ｃ）シクロアルキル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル及びメチルシクロブチルを含む。−（ＣＨ_２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニル（ｐは０、１または２）の例は（３−６Ｃ）シクロアルケニル、メチルシクロプロペニル、エチルシクロプロペニル及びメチルシクロブテニルを含む。

適切な医薬的に受容可能な塩は、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及び（それほど好ましくはないが）臭化水素酸塩等の酸付加塩を含む。また、適切な塩は、リン酸及び硫酸と形成される塩を含む。他の態様において、適切な塩の塩基塩であり、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム）、有機アミン塩（トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル ｄ−グルカミン及びリシン等のアミノ酸）である。荷電した官能基の数及びカチオン及びアニオンの価数に応じて、一つより多いカチオンまたはアニオンが存在することもできる。好ましい医薬的に受容可能な塩はナトリウム塩である。

また、製造において塩の単離を容易にするためには、医薬的に受容可能であろうとなかろうと、そこで選択されている溶媒に対して溶け難い塩が好ましい場合がある。
本発明のある種の化合物は非溶媒和物としてだけではなく溶媒和物（例えば水和物）としても存在できるということが理解されるであろう。本発明は、クレームされた薬理学的活性を有するすべての溶媒和物を含むと理解されるべきである。

本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して本発明の化合物を生じるプロドラッグの形態で投与されることができる。プロドラッグは親（ｐａｒｅｎｔ）化合物の物理的及び／または薬物速度論的プロファイルを変化または改善するために使用されることができ、そして、親化合物がプロドラッグを形成するために誘導体化されることのできる適切な基または置換基を有している場合に、プロドラッグは形成されることができる。プロドラッグの例は、本発明の化合物の生体内で（ｉｎ−ｖｉｖｏ）加水分解可能な（ｈｙｄｒｏｌｙｓａｂｌｅ）エステル及びその医薬的に受容可能な塩を含む。

プロドラッグの多様な形態が当該分野で知られており、例えば以下を参照されたい。
ａ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集のＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＫ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．編集のＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）
ｂ）Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集のＡ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ５、及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集の“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｐ．１１３−１９１（１９９１）
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，７７，２８５（１９８８）
ｅ）Ｎ．Ｎａｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）
ピリジンまたはトリアゾール誘導体のための適切なプロドラッグは、アシロキシメチルピリジニウムまたはトリアゾリウム塩（例えばハロゲン化物）を含む。例えば以下のようなプロドラッグ：

（参照：Ｔ．Ｙａｍａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，第４２回Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，２００２；Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｆ８２０）。

ヒドロキシ基の適切なプロドラッグはグリコシドであり、例えばＤ−またはＬ−の立体配置のα−またはβ−グルコシドである（例えば、実施例４０のβ−Ｄグルコシド）。
ヒドロキシ基のさらなる適切なプロドラッグは、式ＲＣＯＯＣ（Ｒ，Ｒ’）ＯＣＯ−のアセタール−カーボネートエステルのアシルエステルである。ここで、Ｒは（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ’は（１−４Ｃ）アルキルまたはＨである。さらに適切なプロドラッグはカーボネート及びカーバメートエステルＲＣＯＯ−及びＲＮＨＣＯＯ−である。

ヒドロキシ基に対する適切なプロドラッグの非限定的な例が実施例６及び実施例７で提供されており、それらは実施例１に対するプロドラッグの例である。プロドラッグのさらなる例が実施例６乃至５５によって提供されている。これらのプロドラッグは、多くの場合、生体内で加水分解可能なエステルプロドラッグの例である。実施例及びそこで開示された個々の化合物はそれぞれ、本発明の別々の独立した態様である。

カルボキシ基またはヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に受容可能な塩の生体内で加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解され親の酸またはアルコールを生じる医薬的に受容可能なエステルである。

カルボキシに対する適切な医薬的に受容可能なエステルは、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチル）、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソラン−２−オニルメチルエステル（１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−２−ｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒｓ）（例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）、及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル）を含み、そして本発明の化合物に存在するカルボキシ基において形成することができる。

ヒドロキシ基を有する本発明の化合物またはその医薬的に受容可能な塩の生体内で加水分解可能なエステルは、リン酸エステル（ホスホロアミディック（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｃ）環状エステルを含む）等の無機エステル、及びα−アシロキシアルキルエーテル、及び生体内加水分解によるエステル分解の結果として親のヒドロキシ基を生じる関連する化合物を含む。α−アシロキシアルキルエーテルの例はアセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。

ヒドロキシに対する生体内で加水分解可能なエステルを形成する基の選択は、（１−１０Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル、置換フェニルアセチル、（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カーバメートを与える）、ジ−（１−４Ｃ）−アルキルアミノアセチル、カルボキシ（２−５Ｃ）アルキルカルボニル、及びカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチル及びベンゾイルの環上置換基の例は、クロロメチルまたはアミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチル及びジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、そして、環窒素原子からメチレン連結基を経てベンゾイル環の３位−または４位−に連結したモルホリノまたはピペラジノ、を含む。他の興味深い生体内で加水分解可能なエステルは、例えば、Ｒ^ＡＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−ＣＯ−を含む（ここでＲ^Ａは、例えば、置換されていてもよいベンゾイル−（１−４Ｃ）アルキルまたは置換されていてもよいフェニルであり、そのようなエステルにおいてフェニル基の適切な置換基は、例えば、４−（１−４Ｃ）ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル及びモルホリノ−（１−４Ｃ）アルキルを含む。

さらに、適切な生体内で加水分解可能なエステルはアミノ酸から形成されるエステルである。例えば、エステルは化合物のヒドロキシ基とアミノ酸のカルボン酸との反応によって形成される。ここで“アミノ酸”の語は、天然または非天然の、α−位または他の位置でアミノ基で置換された酸、及び例えば置換（例えば、アミノ基の窒素原子上のアルキル化）によって形成されるようなそれらの誘導体、を意味する。天然または非天然のアミノ酸の使用は、本発明の特定のそして独立の態様を表す。適切なα−アミノ酸及びその誘導体の例は、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リシン、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、プロリン及びフェニルアラニンである。一つの実施態様において、好ましいアミノ酸は天然のα−アミノ酸及びそのＮ−アルキル化誘導体である。そのようなアミノ酸から誘導される生体内で加水分解可能なエステルの例は、実施例２６、４１、４２、４６及び５５に提供されている。

中性及び／または塩基性の側鎖を有するアミノ酸の使用は、本発明の特定のそして独立の態様を表す。
さらなる生体内で加水分解可能なエステルはホスホロアミディックエステルを含み、そして、また、遊離（ｆｒｅｅ）のヒドロキシ基が、独立に、式（ＰＤ４）のホスホリル（ｎｐｄが１）またはホスフィリル（ｎｐｄが０）エステルを形成する本発明の化合物を含む：

疑義を避けるために、ホスホノは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２のモノ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体であり、そして、ジ−（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２のジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体である。

そのようなエステルを製造するための有用な中間体は、式（ＰＤ４）の−ＯＨの一方または双方が、独立に、（１−４Ｃ）アルキルで保護された式（ＰＤ４）の基を有する化合物（そのような化合物は、それ自体が興味深い化合物である）、及び式（ＰＤ４）の−ＯＨの一方または双方が、独立に、フェニルまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルキル（そのフェニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよい）で保護された式（ＰＤ４）の基を有する化合物、を含む。

従って、（ＰＤ４）のような基を有するプロドラッグは、適切なヒドロキシ基を有する本発明の化合物と適切に保護されたホスホリル化剤（例えば、クロロまたはジアルキルアミノ脱離基を有する）との反応、それに次ぐ（必要であれば）酸化及び脱保護、によって製造することができる。

他の適切なプロドラッグはホスホノオキシメチルエーテル及びその塩を含み、例えば、以下のようなＲ−ＯＨのプロドラッグである：

本発明の化合物がいくつかの遊離のヒドロキシ基を有する場合で、プロドラッグ官能基に変換されないそれらの基は、保護され（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基を利用して）、そして、その後脱保護されることができる。また、アルコール官能基の選択的なホスホリル化または脱ホスホリル化のために、酵素的方法を使用することができる。

生体内で加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩が形成される場合、これは、慣用的技術によって行われる。例えば、式（ＰＤ４）の基を有する化合物をイオン化（部分的にまたは完全に）して、適切な数の対イオンとの塩を形成することができる。一例として、本発明の化合物の生体内で加水分解可能なエステルプロドラッグが二つの（ＰＤ４）基を有している場合、分子全体には四つのＨＯ−Ｐ−官能基が存在しており、その各々が、適切な塩を形成することができる（すなわち、分子全体が、例えば、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−ナトリウム塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの医薬的に受容可能な塩の非限定的な例が実施例２０及び２６に提供されている。

一つの態様において、本発明の適切なプロドラッグは生体内で加水分解可能なエステルであり、例えば、（１−４Ｃ）アルキルエステル；（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルキルエステル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、トリ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（従って、四級化された窒素原子を含む）、アミノカルボニル、カーバメート、アミドまたはヘテロ環基によって置換された（１−４Ｃ）アルキルエステル（例えば、Ｒ^４のヒドロキシ基と、メトキシ酢酸、メトキシプロピオン酸、アジピン酸モノメチルエステル、４−ジメチルアミノブタン酸、２−メトキシアミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リシン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニン、ニコチン酸、ニコチン酸−Ｎ−オキシド、ピリミジンカルボン酸（例えば、ピリミジン−５−カルボン酸）、ピラジンカルボン酸（例えば、ピラジン−２−カルボン酸）、またはピペリジン−４−カルボン酸との反応によって形成されるエステル）；（３−６Ｃ）シクロアルキルエステル（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、アルコキシまたはカルボキシ基で置換されていてもよい）；カーボネート（例えば、（１−４Ｃ）アルキルカーボネート及び（１−４Ｃ）アルコキシまたはジ（１−４Ｃ）アルキルアミノで置換されているカーボネート）；サルフェート；ホスフェート及びホスフェートエステル；及びカーバメート（例えば実施例１０参照）であり、また、それらエステルの医薬的に受容可能な塩である。

さらなる適切なプロドラッグは、Ｒ^４のヒドロキシ基とカーボネート、特にメトキシプロピルカーボネート等のアルコキシ置換アルキルカーボネート、との反応によって形成することができる。例えば、実施例２９のプロドラッグである。

さらなる適切なプロドラッグは、Ｒ^４のヒドロキシ基と、メトキシ酢酸、メトキシプロピオン酸、アジピン酸モノメチルエステル、４−ジメチルアミノブタン酸、２−メトキシアミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リシン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニン、ニコチン酸、ニコチン酸−Ｎ−オキシド、ピリミジン−５−カルボン酸、ピラジン−２−カルボン酸、ピペリジン−４−カルボン酸または２−カルボキシ−シクロヘキサン−１−カルボン酸、との反応によって形成されるエステル、及びそれらの医薬的に受容可能な塩である。

本発明の特定の化合物は、アミノ酸から形成される生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は、４−ジメチルアミノブタン酸、２−メチルアミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リシン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニンから形成される生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。

本発明のさらなる特定の化合物は、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リシン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン及びフェニルアラニンから形成される生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。

本発明のさらなる特定の化合物は、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リシン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン及びプロリンから形成される生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。

本発明のさらなる特定の化合物は、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、リシン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン及びプロリンから形成される生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。

本発明のさらなる特定の化合物は、イソロイシン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン及びサルコシンから形成される生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。

本発明のさらなる特定の化合物は、イソロイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン及びサルコシンから形成される生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。

最も好ましい化合物は、実施例１の生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩であり、特に、上述したように、アミノ酸のカルボン酸基との反応によって形成されるエステルである。

特に、最も好ましい化合物は、イソロイシン、ロイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、フェニルアラニン、プロリン、バリンまたはサルコシンのカルボン酸基との反応によって形成される実施例１の生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。

一つの実施態様において、最も好ましい化合物は、イソロイシンのカルボン酸基との反応によって形成される実施例１の生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。

特に、最も好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンのカルボン酸基との反応によって形成される実施例１の生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。

特に、最も好ましい化合物は、アラニンのカルボン酸基との反応によって形成される実施例１の生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。
特に、最も好ましい化合物は、サルコシンのカルボン酸基との反応によって形成される実施例１の生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。

他の実施態様において、好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物とニコチン酸のカルボン酸基との反応によって形成される生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。

特に、好ましい化合物は、ニコチン酸のカルボン酸基との反応によって形成される実施例１の生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。
他の実施態様において、好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物とホスフェートとの反応によって形成される生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。

特に、好ましい化合物は、リン酸またはそのエステルとの反応によって形成される実施例１の生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。
他の実施態様において、好ましい化合物は、実施例１とニコチン酸誘導体との反応によって形成される生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩である。

本発明の化合物は、オキサゾリジノン環のＣ−５位とイソオキサゾリン環のＣ−４位またはＣ−５位とに不斉中心を有している。そして、医薬的に活性なジアステレオマーは式（ＩＡ）のジアステレオマーである：

そして、好ましいジアステレオマーは式（ＩＢ）である：

Ｒ_１ａがＮ−連結−１，２，３−トリアゾールである場合、（ＩＢ）で表される純粋なジアステレオマーはオキサゾリジノン環上に（５Ｒ）の立体配置を有している。Ｒ_１ａが−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_５である場合、（ＩＢ）で表される純粋なジアステレオマーはオキサゾリジノン環上に（５Ｓ）の立体配置を有している。上記のジアステレオマー（ＩＢ）（Ｒ_４はヒドロキシメチル）はイソオキサゾリン環上に（５’Ｓ）の立体配置を有している。Ｒ_４がＣ−４’にある場合、置換基がＣ−５’にある上述の場合と同様の規定が適用される。

オキサゾリジノン不斉中心上でのエピマーの混合物が使用される場合、それと同量の医薬的に活性なエナンチオマーと同等の効果を達成するには、（ジアステレオマー比に依存するが）より多くの量が必要とされる。

さらに、本発明のいくらかの化合物は、他の不斉中心（例えば、Ｒ_１ａの中に）を有することがある。本発明は、抗菌活性を有する光学異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体混合物のすべてを包含すると理解されるべきである。光学活性体の製造方法は当該技術分野ではよく知られており（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、不斉合成、酵素的分割、生物的変換またはクロマトグラフィーによる分離によって）、また、後述のように、抗菌活性の定量方法も当該技術分野ではよく知られている。

本発明において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は互変異性現象を示すことがあり、そして、本明細書に記載された化学式は可能な互変異性体の一つを表しているにすぎない、ということが理解されるべきである。本発明は、抗菌活性を有するいずれの互変異性体をも包含しており、化学式として使用された一つの互変異性体のみに限定されるものではない、ということが理解されるべきである。

上述のように、好ましいジアステレオマーは式（ＩＢ）である。式（ＩＢ）の化合物は一般に、Ｃ−５’エピマーと比較して、より好ましいＭＡＯプロファイルを示す。本発明の好ましい化合物のＭＡＯ活性の例は、Ｃ−５’エピマーでの比較として下記に示しており、（５’Ｓ）エピマーはより高いＫｉ値（低い効力）を有することを示している。

本発明のある種の化合物は、非溶媒和物だけでなく溶媒和物（例えば、水和物）としても存在できるということが理解されるべきである。そして、本発明は、抗菌活性を有するすべての溶媒和物を包含すると理解されるべきである。

また、本発明のある種の化合物は結晶多形を示すことがあり、そして、本発明は抗菌活性を有するすべての結晶多形を包含すると理解されるべきである。
上述したように、発明者らは、一連の化合物が、最も一般に使用されている抗生物質に耐性であることが知られている微生物を含む広範なグラム陽性病原体に対する優れた活性を有するとともに、インフルエンザ菌、カタラリス菌、マイコプラズマ及びクラミジア菌株等の選好性のグラム陰性病原体に対する活性を有するということを見出した。後述の化合物は、好ましい医薬的及び／または物理的及び／または薬物速度論的性質を有している。特に、以下の化合物は、好ましい、低下されたＭＡＯ効力を有する。

本発明の特に好ましい化合物は、本発明の化合物、またはそれの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、を含む。そして、ここで置換基Ｒ_１ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、上述の意味、または以下の意味を有する（そして、その意味は、ここより前または後で開示される定義または実施態様の適切な場面において使用することができる）。

一つの態様において、式（Ｉ）の化合物が提供される。他の態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩が提供される。また、他の態様において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが提供される。また、他の態様において、式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルが提供される。さらに、他の態様において、式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩が提供される。

一つの態様において、Ｒ_２及びＲ_３は、水素及びフッ素から独立に選択される。一つの実施態様において、Ｒ_２及びＲ_３は共に水素である。他の実施態様において、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はフッ素である。

一つの態様において、Ｒ_１ａは下記：

すなわち、Ｒ_１で４位−が置換されたＮ−連結１，２，３−トリアゾールである。
他の態様において、Ｒ_１ａは−ＮＨ（Ｃ＝Ｗ）Ｒ_５である。
一つの態様においてＷは酸素である。他の態様においてＷは硫黄である。

一つの実施態様において、Ｒ_１は水素、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される。

他の実施態様において、Ｒ_１はハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される。

他の実施態様において、Ｒ_１は水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される。
他の実施態様において、Ｒ_１はハロゲン、シアノ、（２−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される。

他の実施態様において、Ｒ_１はハロゲン、シアノ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される。
Ｒ_１に対する好ましい意味は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニル及びプロピニルである。

Ｒ_１のさらなる適切な意味は、クロロ、ブロモ、フルオロ、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニル及びプロピニルである。

Ｒ_１のさらなる適切な意味は、水素、クロロ、ブロモ、メチル及びフルオロメチルである。
Ｒ_１のさらなる適切な意味は、水素、クロロ、ブロモ及びフルオロメチルである。

Ｒ_１のさらなる適切な意味は、クロロ、ブロモ、メチル及びフルオロメチルである。
Ｒ_１のさらなる適切な意味は、クロロ、ブロモ及びフルオロメチルである。
ＷがＯの場合、適切なＲ_５はメチル、エチル、ジクロロメチル及びシクロプロピルから選択される。好都合には、ＷがＯの場合、Ｒ_５はエチル、ジクロロメチル及びシクロプロピルから選択される。

ＷがＳの場合、適切なＲ_５は（１−４Ｃ）アルキル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ及びメトキシから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ_６）（Ｒ_７）及び−ＯＲ_６から選択される。より好適には、ＷがＳの場合、Ｒ_５は−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ及びメチルから選択される
一つの態様において、Ｒ_４はＣ−４’での置換基である。他の態様において、Ｒ_４はＣ−５’での置換基である。

Ｒ_４がＣ−４’での置換基である場合、一つの態様において、イソオキサゾリン環は（４’Ｓ）の立体配置である。他の態様において、Ｒ_４がＣ−４’での置換基である場合、イソオキサゾリン環は（４’Ｒ）の立体配置である。

Ｒ_４がＣ−５’での置換基である場合、一つの態様において、イソオキサゾリン環は（５’Ｓ）の立体配置である。他の態様において、Ｒ_４がＣ−５’での置換基である場合、イソオキサゾリン環は（５’Ｒ）の立体配置である。好ましくは、イソオキサゾリン環は（５’Ｓ）の立体配置である。

一つの態様において、Ｒ_６及びＲ_７は、独立に、水素及びメチルから選択される。
一つの実施態様において、式（ＩＣ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される：

ここで、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_１は水素、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＣ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。ここで、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_１はハロゲン、シアノ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＣ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。ここで、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_１は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニル及びプロピニルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＣ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。ここで、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_１は水素、クロロ、ブロモ、メチル及びフルオロメチルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＣ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。ここで、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_１はクロロ、ブロモ及びフルオロメチルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＣ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。ここで、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_１は水素及びメチルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＤ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される：

ここで、ＷはＯであり、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_５はメチル、エチル、ジクロロメチル及びシクロプロピルから選択される。
本発明のさらなる態様において、式（ＩＤ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。ここで、ＷはＯであり、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_５はエチル、ジクロロメチル及びシクロプロピルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＤ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。ここで、ＷはＳであり、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_５は（１−４Ｃ）アルキル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ及びメトキシから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ_６）（Ｒ_７）及び−ＯＲ_６から選択され、Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立に、水素及びメチルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＥ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される：

ここで、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_１は水素、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＥ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。ここで、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_１はハロゲン、シアノ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＥ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。ここで、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_１は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニル及びプロピニルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＦ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される：

ここで、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_１は水素、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＦ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。ここで、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_１はハロゲン、シアノ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＦ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。ここで、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_１は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニル及びプロピニルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＧ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される：

ここで、ＷはＯであり、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_５はメチル、エチル、ジクロロメチル及びシクロプロピルから選択される。
本発明のさらなる態様において、式（ＩＧ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。ここで、ＷはＳであり、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_５は（１−４Ｃ）アルキル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ及びメトキシから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ_６）（Ｒ_７）及び−ＯＲ_６から選択され、Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立に、水素及びメチルから選択される。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＨ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される：

ここで、ＷはＯであり、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_５はメチル、エチル、ジクロロメチル及びシクロプロピルから選択される。
本発明のさらなる態様において、式（ＩＨ）の化合物、または、それの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。ここで、ＷはＳであり、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され、Ｒ_５は（１−４Ｃ）アルキル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ及びメトキシから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ_６）（Ｒ_７）及び−ＯＲ_６から選択され、Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立に、水素及びメチルから選択される。

本発明の特に好ましい化合物は、以下の実施例に記載する化合物を含み、そして、そのそれぞれの化合物は、本発明の独立した態様を提供する。従って、本発明は、以下の実施例のいずれかで記載した化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物または生体内で加水分解可能なエステル（特に、化合物及びその塩）、及び、（この中で述べたように）薬剤としてのそれらの使用、を提供する。

製造の部
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステルを製造するための方法を提供する。以下のいくつかの方法において、ある種の置換基は、その望まない反応を防ぐために保護を必要とするであろうということが予想できる。そして、そのような保護が必要とされる場合、及びどのようにして保護基を導入し、そして除去するか、ということを、化学分野の当業者は認識できるであろう。

保護基の例については、保護基に関する多数の一般的書籍を参照されたい（例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ Ｗｕｔｓの‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（発行者：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ））。保護基は文献に記載された慣用的方法、または問題となっている保護基の除去に適していると当業者に知られている方法で除去することができ、また、その方法としては、その分子の他の基に最も影響を与えることなくその保護基を除去できる方法が選択される。

したがって、反応物質が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシ等の基を含んでいる場合、この中で述べるいくつかの反応においては、そのような基を保護することが望ましいであろう。

アミノ基またはアルキルアミノ基に対する適切な保護基は、例えば、アシル基であり、例えばアルカノイル基（例えば、アセチル）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、またはアロイル基（例えば、ベンゾイル）である。前記の保護基に対する脱保護の条件は、保護基の選択によって変化しえる。例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル等のアシル基、またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）等の適切な塩基を用いた加水分解によって除去することができる。一方、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸等の適切な酸で処理することによって除去することができる。また、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｏｎ−ｃａｒｂｏｎ）等を触媒とした水素化によって、または例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素等のルイス酸による処理によって、除去することができる。一級アミノ基に対する他の適切な保護基は、例えば、フタロイル基であり、それはアルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミン）またはヒドラジンとの処理によって除去することができる。

ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、例えば、アルカノイル基（アセチル等）またはアロイル基（例えばベンゾイル）等のアシル基、またはアリールメチル基（例えばベンジル）である。前記の保護基に対する脱保護の条件は、保護基の選択によって変化しえる。例えば、アルカノイル基またはアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）等の適切な塩基を用いた加水分解によって除去することができる。一方、ベンジル等のアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウム等を触媒とした水素化によって除去することができる。

カルボキシ基に対する適切な保護基は、例えば、エステル基であり、例えば、メチル基またはエチル基（これらは、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基を用いた加水分解によって除去することができる）、ｔ−ブチル基（これらは、例えば、酸（例えば、トリフルオロ酢酸等の有機酸）での処理によって除去することができる）、またはベンジル基（これらは、例えば、炭素上パラジウム等を触媒とした水素化によって除去することができる）である。樹脂もまた、保護基として使用することができる。

化学分野の慣用的技術を用いて、合成の適宜な段階において、保護基を除去することができる。
本発明の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステルは、化学的に関連した化合物の製造に適用可能なことが知られている方法によって製造することができる。本発明の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステルの製造に使用される場合、そのような方法は本発明のさらなる形態として提供され、そして、そのような方法は、以下の代表的実施例によって説明されている。必要とされる出発物質は有機化学の標準的方法で得ることができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ参照）。そのような出発物質の製造は、以下の非限定的な実施例において記載されている。また、必要とされる出発物質は、有機化学者にとって普通の技術である、実施例に記載された方法に類似の方法によっても得ることができる。必要とされる出発物質の製造についての情報、または関連する化合物の製造についての情報（必要とされる出発物質の製造に採用することができる）は、いくつかの特許出願公報に存在し、それらの関連する製造の部分の内容は参考文献として本明細書に取り入れられる。例えば以下の公報である；ＷＯ９４−１３６４９、ＷＯ９８−５４１６１、ＷＯ９９−６４４１６、ＷＯ９９−６４４１７、ＷＯ００−２１９６０、ＷＯ０１−４０２２２。

有機化学分野の当業者は、必要とされる出発物質及び目的とする生成物を得るために、前記参考文献、そこに記載されている実施例、及び本明細書の実施例に含まれ及び参照されている情報を採用し、使用することができるであろう。

本発明はまた、本発明の化合物、及びその医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステルが、以下の（ａ）乃至（ｉ）のいずれかの過程（そこで、特に言及しない限り、可変部分は上述の定義通りである）によって製造することができる、ということを提供する。

（ａ）標準的化学手法によって本発明の別の化合物の置換基を修飾すること、または本発明の別の化合物に置換基を導入すること（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ），Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ＆Ｒｅｅｓ参照）；例えば：
ヒドロキシ基は、アシルアミノ基またはチオアシルアミノ基（例えば、アセトアミド基（アミド窒素原子が置換または保護されていてもよい））に変換でき、また、アシロキシ基（例えば、アセトキシ基）に変換でき、また、窒素より連結したヘテロ環基（連結する窒素環原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子上で置換されていてもよい。例えば、４位−で置換されていてもよい１，２，３−トリアゾール−１−イル基）に変換できる。ヒドロキシ基のこのような変換は、直接（例えば、アシル化または光延反応によって）または一つ以上の誘導体（例えばメシレートまたはアジド）の仲介を経て、行うことができる；
アシロキシ基は、ヒドロキシ基またはヒドロキシ基から得られる基（直接またはヒドロキシ基を経由して）に変換することができる；
アシルアミノ基またはチオアシルアミノ基は、別のアシルアミノ基またはチオアシルアミノ基に変換することができ、また、ヘテロ環アミノ基（アミノ窒素原子は置換または保護されていてもよい）に変換でき、また、窒素より連結したヘテロ環基（連結する窒素環原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子上で置換されていてもよい。例えば、４位−で置換されていてもよい１，２，３−トリアゾール−１−イル基）に変換できる。アシルアミノ基のこのような変換は、直接またはアミノ基等の一つ以上の誘導体の仲介を経て、行うことができる；
窒素より連結したヘテロ環基（連結する窒素環原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子上で置換されていてもよい）は、新しい環置換基の導入または存在する置換基の再官能基化によって（例えば、４位−置換の１，２，３−トリアゾール−１−イル基の４位−置換基の修飾によって）、別の窒素より連結したヘテロ環基（連結する窒素環原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子上で置換されていてもよい）に変換することができる。

（ｂ）式（ＩＩ）（ここで、Ｘはパラジウム［０］カップリングにおいて有用な脱離基であり、例えばクロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリルまたはボロン酸残基）の化合物の一当量（ｏｎｅ ｐａｒｔ）と脱離基Ｘを有する式（ＩＩａ）の化合物の一当量との反応。それによって、ピリジル−フェニル結合がフェニル−Ｘ結合及びピリジル−Ｘ結合に取って代わる。このような方法はよく知られており、例えば、以下を参照、Ｓ．Ｐ．Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｂｉａｒｙｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，１９８８，２６３−３０３；Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，１９８６，２５，５０９−５２４；Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ 及び Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，２４５７−２４８３；Ｄ．Ｂａｒａｎａｎｏ，Ｇ．Ｍａｎｎ 及び Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，１，２８７−３０５；Ｓ．Ｐ．Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，１９９８，２６３−３０３；Ｐ．Ｒ．Ｐａｒｒｙ，Ｃ．Ｗａｎｇ，Ａ．Ｓ．Ｂａｔｓａｎｏｖ，Ｍ．Ｒ．Ｂｒｙｃｅ 及び Ｂ．Ｔａｒｂｉｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７５４１−７５４３。

脱離基Ｘは、二つの分子（ＩＩ）及び（ＩＩａ）において同一でもよくまたは異なっていてもよい。例えば：

（ｃ）オキサゾリジノン環を形成するためのピリジル−フェニルカーバメート誘導体（ＩＩＩ）と適切に置換されたオキシランとの反応：

カーバメートをイソシアネートまたはアミンに置き換えたこの方法の変法または／及びオキシランを等価の反応剤Ｘ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｏ−保護されていてもよい）ＣＨ_２Ｒ_１ａ（ここで、Ｘは置換可能な基である）で置き換えたこの方法の変法は、当該分野においてよく知られている。例えば、

（ｄ）式（ＩＶ）：

の化合物（ここで、Ｘはクロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリルまたはボロン酸残基等の置換可能な基である）と、式（Ｖ）：

の化合物（ここで、Ｘ’は置換可能な基（例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリルまたはボロン酸残基等）である）との反応。ここで置換基Ｘ及びＸ’は、パラジウム（０）等の遷移金属によって触媒されるカップリング反応の相補的な基質として適切になるように、当該分野で知られた相補的置換基の対となるように選択される。

（ｅ）未開発の（ｕｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄ）ヘテロアリール部位にイソオキサゾリン環を形成するための、３−ピリジルフェニルビアリールアルデヒド誘導体（ＶＩ）の反応：

オキシム（ＶＩＩ）の酸化以外の方法で反応性中間体（ニトリルオキシドＶＩＩ’）を得るというこの方法の変法は、当該分野においてよく知られている。

（ｆ）Ｒ_１ａがＮ−連結１，２，３−トリアゾールの場合、イソオキサゾール−ピリジン−フェニル環系がすでに形成されている、適切に官能基化された中間体からのトリアゾール環の形成。例えば、以下のスキームに示される。

（ｇ）１，２，３−トリアゾールであるＲ_１ａについて、式（Ｉ）の化合物はアジドとアセチレン類との付加環化によって製造することができる。例えば、アジドメチルオキサゾリジノンと末端アルキンとをＣｕ（Ｉ）触媒を用いて、例えば、水性アルコール溶液中室温で反応させることにより４位−置換１，２，３−トリアゾールを生成する（Ｖ．Ｖ．Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｌ．Ｇ．Ｇｒｅｅｎ，Ｖ．Ｖ．Ｆｏｋｉｎ 及び Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００２，４１，２５９６−２５９９）。

（ｈ）４位−置換１，２，３−トリアゾールであるＲ_１ａについて、式（Ｉ）の化合物はアミノメチルオキサゾリジノンと１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾンとを反応させることによって製造することができる（Ｓａｋａｉ，Ｋｕｎｉｈａｚｕ；Ｈｉｄａ，Ｎｏｂｕｋｏ；Ｋｏｎｄｏ，Ｋｉｙｏｓｉ；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５９，１９８６，１７９−１８３；Ｓａｋａｉ，Ｋｕｎｉｋａｚｕ；Ｔｓｕｎｅｍｏｔｏ，Ｄａｉｅｉ；Ｋｏｂｏｒｉ，Ｔａｋｅｏ；Ｋｏｎｄｏ，Ｋｉｙｏｓｈｉ；Ｈｉｄｏ，Ｎｏｂｏｋｏ ＥＰ１０３８４０Ａ２ １９８４０３２８）。

（ｉ）４位−ハロゲン化１，２，３−トリアゾールであるＲ_１ａについて、式（Ｉ）の化合物はアジドメチルオキサゾリジノンとハロビニルスルホニルクロリドとを０℃乃至１００℃、無溶媒で、または不活性な希釈剤（クロロベンゼン、クロロホルムまたはジオキサン等）中で反応させることによって製造することができる。

上記のビニルスルホニルクロリド反応剤のハロゲンが臭素である場合は、Ｃ．Ｓ．Ｒｏｎｄｅｓｔｖｅｄｔ，Ｊｒ． 及び Ｐ．Ｋ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９５５，６５３２−６５４０を参照。Ｃ．Ｓ．Ｒｏｎｄｅｓｔｖｅｄｔ，Ｊｒ．による１−ブロモ−１−エテンスルホニルクロリドの製造は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６，１９５４，１９３６−１９２９。
Ｒ_１ａが４−クロロ−１，２，３−トリアゾールである式（Ｉ）の化合物を形成する方法における１−クロロ−１−エテンスルホニルクロリドとアジド誘導体との付加環化反応は、０℃乃至１００℃、好ましくは室温で、不活性溶媒（好ましくはクロロベンゼン、クロロホルムまたはジオキサン）中で、または好ましくは溶媒を使用せずに、行われる。

（ｊ）ＮＨＣＯＣＨ_３であるＲ_１ａについて、式（Ｉ）の化合物は、先行技術に記載された慣用的方法によって製造することができる（例えば、Ｕｐｊｏｈｎ特許出願ＷＯ９７／３７９８０参照）。または、例えば以下の式。

（ｋ）Ｃ’４上にあるＲ_４について、適切に二置換されたオレフィンを使用することができる。そこで、Ｙは付加環化反応における位置選択性配向基（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）であり、その後の最終段階では除去される（例えば、Ｓｉ（Ｒ）_３）。例えばＲ_４がアルコキシメチル残基である場合、Ｚ−またはＥ−型オレフィンを使用することができる。以下では、Ｚ型で示してある。

（ｌ）Ｃ４’またはＣ５’での好ましい単一のヒドロキシアルキルＲ_４エピマーへの他の経路は、プロ−キラル中心でのエステルのラセミ混合物のエナンチオ選択的エステラーゼ加水分解を経る。ここで、望みでない異性体は再利用することができる。例えば：

そして、その後、必要であれば、以下を行う：ｉ）任意の保護基の除去、ｉｉ）プロドラッグ（例えば、生体内で加水分解可能なエステル）の形成、及び／または、ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩の形成。

前記（ｂ）で使用される式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）の化合物の形成は：

（ここで、Ｘは、独立に、パラジウム［０］カップリング反応において有用な脱離基であり、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリルまたはボロン酸残基）、そのような形の化合物の組み立てに対して当該分野で既知の方法によって行うことができる。

例えば、Ｒ_１ａがトリアゾール環である場合、式（ＩＩ）の化合物の３環系は、非置換トリアゾールについて以下に示すように、多くの異なった方法によって組み立てることができる。置換トリアゾール及びＲ_１ａの他の意味に対して、類似の方法を使用することができる。以下のスキームに示した式（ＩＩ）のＸは、３環系の組み立てを通して同一であってもよく、また、式（ＩＩａ）の化合物とのカップリング前の適当な時点で変化させられてもよい、ということが認識されるであろう。例えば、ＸがＩまたはＢｒである式（ＩＩ）の化合物を、Ｘがボロン酸またはボロン酸エステル、またはトリメチルスタニル誘導体である化合物に変換し、そして、適当な置換基Ｘ（例えばＢｒまたはＩ）を有する式（ＩＩａ）の化合物とカップリングさせることができる。一方、Ｘがボロン酸またはボロン酸エステル、またはトリメチルスタニル誘導体である式（ＩＩａ）の化合物を、Ｘが適切なハロ誘導体（例えばＩまたはＢｒ）である式（ＩＩ）の化合物と反応させることもできる。

式（ＩＩａ）の化合物は、以下に示したオキシム置換ピリジン誘導体から誘導することができる。そこで、ＸはＢｒまたはＩである。そのオキシム誘導体自体は、ハロ−ピリジン誘導体よりアルデヒド−ハロピリジンを経て誘導することができる。イソオキサゾール環上の不斉中心は既存の方法、例えばエステル基の分割（例えば、選択性を達成するためにリパーゼ等の酵素を使用）、によって導入することができる。この方法は、以下にブチルエステルによって示している。しかしながら、他のアルキルエステルまたはアルキニルエステルが使用できるということは認識できるであろう。そして、分割及び加水分解は、酵素触媒の選択的エステル加水分解によって一段階で達成することができる。以下のスキームに示した式（ＩＩａ）のＸは、２環系の組み立てを通して同一であってもよく、また、式（ＩＩ）の化合物とのカップリング前の適当な時点で変化させられてもよい、ということは認識されるであろう。

Ｘがボロン酸またはボロン酸エステルである式（ＩＩ）の化合物は新規であり、本発明の独立した態様を形成する。本発明のこの態様の特定の化合物は、Ｒ_２及びＲ_３がＨ及びＦから独立に選択され、Ｒ_１ａが

であり、そしてＲ_１が水素、ハロゲン及び（１−４Ｃ）アルキル、特にＲ_１が水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される、式（ＩＩ）の化合物である。
Ｘがボロン酸またはボロン酸エステルである式（ＩＩａ）の化合物は新規であり、本発明の独立した態様を形成する。本発明のこの態様の特定の化合物は、Ｒ_４がイソオキサゾリン環のＣ−４’またはＣ−５’上でのヒドロキシメチル置換基、特にはＲ_４がＣ−５’上での置換基である式（ＩＩａ）の化合物であり、特には、単一の立体異性体である式（ＩＩａ）の化合物である。

“Ｘがボロン酸またはボロン酸エステルである”とは、Ｘが−Ｂ（ＯＲ^Ａ）（ＯＲ^Ｂ）の基であることを意味すると理解されるべきである。ここで、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂは独立に、水素及び（１−４Ｃ）アルキル基（メチル、エチル及びイソプロピル等）から選択されるか、または、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂが一緒になってホウ素原子に結合した酸素原子間に２または３炭素の橋かけ（ｂｒｉｄｇｅ）を形成し、それによって５−または６−員環をそれぞれ形成するか（ここで、２または３炭素の橋かけは１乃至４個のメチル基で置換されていてもよく、例えば１，１，２，２−テトラメチルエチレンの橋かけを形成する）、または、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂが一緒になって１，２−フェニル基を形成する（これによってカテコールエステルを与える）。

任意の保護基の除去、医薬的に受容可能な塩の形成、及び／または生体内で加水分解可能なエステルまたは他のプロドラッグの形成は、標準的な技術を使用する平均的有機化学者の技術に含まれている。さらに、これらの段階の詳細、例えば生体内で加水分解可能なエステルプロドラッグの製造は、例えば、エステルについての上述部分で提供されている。

本発明の化合物の光学活性体が要求される場合、光学活性な出発物質（例えば、適当な反応段階での不斉誘起によって形成できる）を使用して上記製造方法のいずれかを実施することによって、または、標準的方法を使用した化合物または中間体のラセミ体の分割によって、または、（生成している場合には）ジアステレオマーのクロマトグラフィー分割によって、光学活性体を得ることができる。酵素的技術もまた、光学活性な化合物及び／または中間体の製造にとって有用である。

同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が要求される場合、出発物質として純粋な位置異性体を使用して上記製造方法のいずれかを実施することによって、または、標準的方法を使用した中間体の位置異性体の混合物の分割によって、純粋な位置異性体を得ることができる。

本発明のさらなる態様によれば、治療によってヒトまたは動物を処置する方法において使用するための本発明の化合物、またはそれの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、が提供される。

本発明のさらなる態様によれば、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において抗菌効果を生じさせるための方法であって、本発明の化合物、またはそれの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、の有効量を前記動物に投与することを含む前記方法が提供される。

本発明はまた、薬剤として使用するための本発明の化合物、またはそれの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、を提供する。また、本発明は、ヒト等の温血動物に抗菌効果を生じさせるにおいて使用するための薬剤の製造における、本発明の化合物、またはそれの医薬的に受容可能な塩または生体内で加水分解可能なエステル、の使用を提供する。

ヒトを含む哺乳動物の治療（予防を含む）処置、特に感染症の治療に対して、本発明の化合物、それの生体内で加水分解可能なエステルまたはそれの医薬的に受容可能な塩（生体内で加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩を含む）（医薬組成物に関するこの製造の部において、以後、“この発明の化合物”という）を使用するために、一般に、標準的な医薬的方法に沿って、医薬組成物として製剤化される。

従って、他の態様として、本発明は、本発明の化合物、それの生体内で加水分解可能なエステルまたはそれの医薬的に受容可能な塩（生体内で加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩を含む）、及び医薬的に受容可能な希釈剤または担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む医薬組成物を提供する。

本発明の組成物は、経口使用に適した形態（例えば、錠剤、トローチ、ハードまたはソフトカプセル、水性またはオイル性懸濁液、（脂質）エマルジョン、分散剤または顆粒、シロップまたはエリキシル剤）、局所使用に適した形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性またはオイル性の溶液または懸濁液）、吸入法による投与に適した形態（例えば、微細粉末または液体エアロゾル）、ガス注入法による投与に適した形態（例えば、微細粉末）または非経口投与に適した形態（例えば、静脈内、皮下または筋肉内投与のための無菌水溶液またはオイル性溶液、または直腸投与のための坐剤）、とすることができる。

本発明の組成物は、当該分野でよく知られているように、慣用されている医薬用の賦形剤を使用して、慣用されている方法によって得ることができる。従って、経口使用が意図されている組成物では、例えば、一つ以上の着色剤、甘味剤、香料、及び／または防腐剤を含むことができる。

錠剤製剤のための適切な医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム等）、造粒剤及び崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルゲニック酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ））、
結合剤（例えば、デンプン等）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等）、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等）、及び抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸等）を含む。錠剤製剤は被覆されなくてもよく、または、その崩壊及びその後の消化管での活性成分の吸収を調整するために、または、その安定性及び／または外観を改良するために被覆されてもよい。被覆には、当該分野でよく知られた慣用的な被覆剤及び手段を使用できる。

経口使用のための組成物は、硬いゼラチンカプセル（ｈａｒｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅ）の形態であることができ、そこでは活性成分が不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン等）と混合される。また、経口使用のための組成物は、軟らかいゼラチンカプセル（ｓｏｆｔ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅ）の形態であることができ、そこでは活性成分が水またはオイル（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油等）と混合される。

水性懸濁液は、通例、一つ以上の懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカント及びアラビアゴム等）、分散剤または湿潤剤（例えば、レシチン、またはアルケンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または脂肪酸及びヘキシトール（ｈｅｘｉｔｏｌ）から誘導される部分的エステル体とエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステル体とエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、または脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分的エステル体とエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート））と共に、微細粉末状の活性成分を含む。水性懸濁液は、また、一つ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、香料及び／または甘味剤（例えば、ショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を含んでいてもよい。

オイル性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油等）または鉱物油（例えば、流動パラフィン等）に活性成分を懸濁させることによって調製することができる。オイル性懸濁液は、また、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール等の増粘剤を含むことができる。上述したような甘味剤及び香料は、口当たりのよい経口用製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存することができる。

水の添加によって水性懸濁液を製造することに適した分散粉末及び顆粒は、通例、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤及び一つ以上の防腐剤と共に活性成分を含む。適切な分散剤または湿潤剤、及び懸濁化剤は、上述されたものによって例示されている。甘味剤、香料及び着色剤等の追加的な賦形剤を存在させることもできる。

本発明の医薬組成物は、また、水中油エマルジョン（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）の形態であってもよい。オイル相は植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油等）または鉱物油（例えば、流動パラフィン等）、またはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、例えば、天然由来のゴム（例えば、アラビアゴム及びトラガカント等）、天然由来のリン脂質（例えば、大豆レシチン等）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル体または部分的エステル体（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びそのような部分的エステル体とエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等）である。エマルジョンは、また、甘味剤、香料及び防腐剤を含むこともできる。

シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖等）を用いて製剤することができる。また、シロップ及びエリキシル剤は、粘滑剤、防腐剤、香料及び／または着色剤を含むこともできる。

本発明の医薬組成物はまた、無菌の注射可能な水性またはオイル性の懸濁液の形態であってもよい。そして、このような懸濁液は、上述したような、適切な分散剤または湿潤剤、及び懸濁化剤の一つ以上を用いて、既存の方法に従って製剤することができる。無菌の注射可能な製剤は、また、非毒性の非経口投与的に受容可能な希釈剤または溶媒中での無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であってもよい。

静脈内に投与される医薬組成物は、有利に（例えば、安定性を向上させるために）、適切な殺菌剤、抗酸化剤または還元剤、または適切な金属イオン封鎖剤を含むことができる。

吸入による投与のための組成物は、微細固体または液滴を含むエアロゾルとして活性成分を施すように手配された慣用的な加圧型エアロゾルの形態であってもよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素等の従来のエアロゾル噴射剤を使用することができ、そして、エアロゾル装置は、活性成分の一定量が投薬されるように設定される。

製剤に関するさらなる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ５，Ｃｈａｐｔｅｒ２５．２（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０）を参照されたい。

一つ以上の賦形剤と混合されて一つの投薬形態を作成するための活性成分の量は、それが処方される対象及び投与の経路に依存して変化するであろう。例えば、ヒトに対する経口投与を意図された製剤は、全組成の約５乃至約９８質量％の範囲で変化する適当で都合のよい量の賦形剤と共に調合される、例えば、１ｍｇ乃至１ｇの活性成分を、通例、含むであろう。投薬単位形態（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）は、一般に、約１００ｍｇ乃至約１ｇの活性成分を含むであろう。投与の経路と用量についてのさらなる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ５，Ｃｈａｐｔｅｒ２５．３（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０）を参照されたい。

本発明の一つの適切な医薬組成物は、単位投与形態で経口投与に適した組成物であり、例えば、１ｍｇ乃至１ｇ、好ましくは１００ｍｇ乃至１ｇの本発明の化合物を含んでいる錠剤またはカプセルである。特に好ましくは、５０ｍｇ乃至８００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ乃至５００ｍｇの本発明の化合物を含んでいる錠剤またはカプセルである。

他の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射に適した組成物であり、例えば、０．１％ｗ／ｖ乃至５０％ｗ／ｖ（１ｍｇ／ｍｌ乃至５００ｍｇ／ｍｌ）の本発明の化合物を含んでいる注射である。

各患者は、例えば、本発明の化合物を０．５ｍｇｋｇ^−１乃至２０ｍｇｋｇ^−１の用量で、毎日の静脈内、皮下または筋肉内投与を受けることができ、また、組成物は、一日当り１乃至４回投与されることができる。他の実施態様において、本発明の化合物は５ｍｇｋｇ^−１乃至２０ｍｇｋｇ^−１の一日用量で投与される。静脈内、皮下及び筋肉内投与は、ボーラス注入法（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）によって行うことができる。また、静脈内投与は、一定時間での持続注入によって行うこともできる。また、患者は、一日の非経口投与にほぼ等しい経口投与を受けることもでき、そして、医薬組成物は、一日当り１乃至４回投与されることができる。

本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、臨床的に使用されている他の抗菌剤（例えば、β−ラクタム、マクロライド、キノロンまたはアミノグリコシド）及び／または抗感染症剤（例えば、抗真菌性トリアゾールまたはアムホテリシン）から選択される一つ以上の既存の薬剤を含むことができ（すなわち、共製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ））、またはそのような一つ以上の既存の薬剤と共に投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）（同時に、連続してまたは別々に）することができる。これらはまた治療効果を広めるために、カルバペネム（例えば、メロペナムまたはイミペナム）を含むことができる。本発明の化合物は、また、殺菌性／浸透性−増強タンパク（ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ／ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ−ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＢＰＩ）生成物または排出ポンプ（ｅｆｆｌｕｘ ｐｕｍｐ）阻害剤と共製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）または共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）することができ、それによってグラム陰性菌及び抗微生物剤に耐性の細菌に対する活性が改善される。本発明の化合物は、また、例えば、ビタミンＢ（ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸）等のビタミンと共製剤または共投与することができる。本発明の化合物はまた、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、特にＣＯＸ−２阻害剤、と製剤でき、または共投与することができる
本発明の一つの態様において、本発明の化合物はグラム陽性菌に対して活性な抗菌剤と共製剤することができる。

本発明の他の態様において、本発明の化合物はグラム陰性菌に対して活性な抗菌剤と共製剤することができる。
本発明の他の態様において、本発明の化合物はグラム陽性菌に対して活性な抗菌剤と共投与することができる。

本発明の他の態様において、本発明の化合物はグラム陰性菌に対して活性な抗菌剤と共投与することができる。
前記の他の医薬組成物、製造方法、方法、使用、薬剤製造の形態において、この中で記載した本発明の化合物の別の好ましい実施態様を適用することができる。

抗菌活性
本発明の医薬的に受容可能な化合物は、病原菌に対する活性のスクリーニングに使用される標準的なグラム陽性菌に対して、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で、優れた活性スペクトルを持つ有用な抗菌剤である。特に、本発明の医薬的に受容可能な化合物は、ヘモフィルス（ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）菌株及びモラクセラ（ｍｏｒａｘｅｌｌａ）菌株と共に、腸球菌、肺炎球菌、及びメチシリン耐性ブドウ球菌及びメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対する活性を示す。化合物の抗菌スペクトルと有効性は、標準試験系によって決定することができる。

本発明の化合物の（抗菌）特性は、慣用的試験（例えば、標準的技術を用いて温血哺乳動物に化合物を経口投与及び／または静脈内投与することによって）によって生体内（ｉｎ−ｖｉｖｏ）で明らかにし、そして評価することもできる。

以下の結果は、標準的な生体外（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）試験系によって得られた。活性は、１０^４ＣＦＵ／スポットの接種サイズ（ｉｎｏｃｕｌｕｍ ｓｉｚｅ）を用いた寒天希釈技術によって決定された最小阻害濃度（ＭＩＣ）に関して記載されている。典型的に、化合物は０．０１乃至２５６μｇ／ｍｌの範囲の活性である。

１０^４ＣＦＵ／スポットの接種及び３７℃２４時間の培養（メチシリン耐性の発現に対する標準的な試験条件）、を使用して、寒天上でブドウ球菌の試験を行った。
１０^４ＣＦＵ／スポットの接種及び５％二酸化炭素雰囲気下３７℃４８時間の培養の条件で、５％の馬の脱繊維素血液が補充された寒天上で連鎖球菌及び腸球菌の試験を行った。血液はいくつかの試験生物の成長に必要とされる。ヘミン及びＮＡＤで補充されたＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培養液中、５ｘ１０^４ＣＦＵ／ウェルの接種、３７℃で２４時間好気的に培養、によって、選好性グラム陰性菌の試験が行われた。

例えば、実施例１の化合物に対して以下の結果が得られた：

生物 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
黄色ブドウ球菌： ＭＳＱＳ ０．２５
ＭＲＱＲ ０．５
肺炎連鎖球菌 ０．０２
インフルエンザ菌 ４
カタラリス菌 ０．５

ＭＳＱＳ＝メチシリン感受性及びキノロン感受性
ＭＲＱＲ＝メチシリン耐性及びキノロン耐性

Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，１８１，１０８４−１０８８に記載されているように、酵母中で発現されたヒト肝臓酵素に基づいて、標準的生体外（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）評価を用いて、ＭＡＯ−Ａに対する本発明の化合物の活性の試験が行われた。そのような評価においてＫｉ値が測定され、実施例１の化合物は２０μＭのＫｉ値を示した。

以下で記載されているある種の中間体及び／または参照例は本発明の範囲内であり、そして、それらもまた、有用な活性を有していることがあり、本発明のさらなる態様として提供される。

本発明を以下の実施例によって説明するが、それに限定されるものではない。その実施例において、特に言及しない限り以下の通りである。
（ｉ）エバポレーションは減圧下、ロータリーエバポレーションによって行われた。そして、処理は、ろ過によって固体残渣を除去した後で行われた。

（ｉｉ）操作は室温、典型的には１８−２６℃で行われた。また、特に言及しておらず、または、当業者が不活性雰囲気下で行うであろう場合でない限り、空気を排除することなく操作を行った。

（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は化合物を精製するために使用され、そして、特に言及しない限り、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）を用いて行った。

（ｉｖ）収率は単に説明のために与えられており、必ずしも達成できる最大値ではない。

（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、通例、ＮＭＲ及びマススペクトルによって確認された［プロトン磁気共鳴スペクトルはＤＭＳＯ−ｄ_６中で、特に言及しない限り、３００ＭＨｚの磁場強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ−３００分光計または５００ＭＨｚの磁場強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ−５００分光計を使用して測定された。化学シフトは内部標準のテトラメチルシランから低磁場の百万分の一単位で示されている（δスケール）。ピーク多重度は以下で示される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ＡＢまたはｄｄ、二重の二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ）；ｄｔ、二重の三重線（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ）；ｄｍ、二重の多重線（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード。高速原子衝突（ＦＡＢ）マススペクトルデータは、通例、エレクトロスプレーによるＰｌａｔｆｏｒｍスペクトロメーター（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓより供給される）を使用することによって得た。そして適当な正イオンデータまたは負イオンデータが集められた。］。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ３４１を使用し、メタノール中の７．６ｍＭ溶液について、２０℃、５８９ｎｍで旋光度が測定された。

（ｖｉ）各中間体は、引き続く段階において必要とされる水準で精製され、その構造が正しいことを確認するに十分な程度で特徴付けられた。純度はＨＰＬＣ、ＴＬＣまたはＮＭＲで評価され、同一性は赤外分光法（ＩＲ）、マススペクトルまたはＮＭＲスペクトルによって、必要に応じて行われた。

（ｖｉｉ）以下の略語が使用される：ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー；ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィー；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＣＤＣｌ_３は重水素化クロロホルム；ＭＳはマススペクトル；ＥＳＰはエレクトロスプレー；ＥＩは電子衝撃；ＣＩは化学イオン化；ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；Ｅｔ_２Ｏはジエチルエーテル；ＭｅＯＨはメタノール；ホスホリルは（ＨＯ）_２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−；ホスフィリルは（ＨＯ）_２−Ｐ−Ｏ−；漂白液（Ｂｌｅａｃｈ）は“Ｃｌｏｒｏｘ”６．１５％次亜塩素酸ナトリウム。

（ｖｉｉｉ）温度は℃で提示される。

実施例
実施例１：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

ＤＭＦ（７ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中で、［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１１、０．２７７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７、０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６２２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を混合し、懸濁した。その混合物を７５℃で２時間加熱し、その後、冷水（３０ｍｌ）に注入した。生じた固体を集め、水ですすぎ、そしてジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。そして、その固体を温トリフルオロエタノール（２ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン中の８％メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として表題化合物を得た（０．１９３ｇ）。

MS (ESP): C₂₁H₁₉FN₆O₄について439.22 (M+1)
NMR(300Mz)(DMSO-d ₆ ) d: 3.36 - 3.58 (m, 4H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (t, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.78 (s, 1H).

中間体１：酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル

窒素雰囲気下、（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（４０ｇ、０．１８９ｍｏｌ、ＵｐｊｏｈｎＷＯ９４−１３６４９参照）を乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）に撹拌して懸濁した。トリエチルアミン（２１ｇ、０．２０８ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水酢酸（２０．３ｇ、０．１９９ｍｏｌ）を３０分で滴下し、そして、室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、２％リン酸二水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、エバポレートして、オイルとして目的物（４９．６ｇ）を得た。

MS (ESP): C₁₂H₁₂FNO₄について254 (MH⁺)
NMR(300MHz) (CDCl ₃ ) : 2.02 (s, 3H); 3.84 (dd, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.95 (m, 1H); 6.95 (td, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.43 (t, 1H) ; 7.51 (d, 1H).

中間体２：酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル

窒素雰囲気下、酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（中間体１、１５．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍｌ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物に溶解し、トリフルオロ酢酸銀（１６．９６ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。激しく撹拌しながら、ヨウ素（１８．０７ｇ、７１ｍｍｏｌ）を少しずつ３０分間で加え、その後、室温で１８時間撹拌した。反応が完結していなかったので、さらにトリフルオロ酢酸銀（２．６４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌を続けた。ろ過後、混合物をチオ硫酸ナトリウム（３％、２００ｍｌ）及びジクロロメタン（２００ｍｌ）に加え、有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、エバポレートした。粗生成物をイソヘキサン（１００ｍｌ）に懸濁させ、茶色の不純物を溶解するのに十分なジエチルエーテルを加えて１時間撹拌した。ろ過し、クリーム色固体として目的物（２４．３ｇ）を得た。

MS (ESP): C₁₂H₁₁FINO₄について380 (MH⁺)
NMR(300MHz) (DMSO-d ₆ ) : 2.03 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H) ; 7.84 (t, 1H).

中間体３：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン

メタノール（８００ｍｌ）及びジクロロメタン（２４０ｍｌ）の混合物中、酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（中間体２、３０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、室温で２５分間、炭酸カリウム（１６．４ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）で処理し、その後、すぐに酢酸（１０ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）の添加によって中和した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、ジクロロメタン（１．２Ｌ）に溶解させた。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。ろ過及びエバポレーションによって目的物（２３ｇ）を得た。

MS (ESP): C₁₀H₉FINO₃について338 (MH⁺)
NMR (300MHz)(DMSO-d ₆ ) : 3.53 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.07 (t, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.20 (t, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.81 (t, 1H).

中間体４：［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルメタンスルホネート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３、２５．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）中、０℃で撹拌した。トリエチルアミン（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１１．２ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてゆっくりと室温に昇温させながら一晩撹拌した。その黄色溶液を炭酸水素ナトリウムで希釈し、化合物をジクロロメタン（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮して、淡黄色固体として目的物（３０．３ｇ）を得た。

MS (ESP): C₁₁H₁₁FINO₅Sについて416 (MH⁺)
¹ H-NMR(300MHz) (DMSO-d ₆ ): 3.24 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.43-4.52 (m, 2H); 4.99-5.03 (m, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H).

中間体５：（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルメタンスルホネート（中間体４、６．１４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解した。アジ化ナトリウム（１．９２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で一晩撹拌した。その黄色混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で三回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮して、黄色固体として表題化合物（４．７２ｇ）を得た。

MS (ESP): C₁₀H₈FIN₄O₂について363 (MH⁺)
¹ H-NMR(300MHz) (DMSO-d ₆ ): 3.72-3.82 (m, 3H); 4.14 (t, 1H); 4.89-4.94 (m, 1H); 7.22 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H).

中間体６：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体５、３０．３ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中で撹拌した。ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（４０．３ｇ、４３７ｍｍｏｌ）を加え、一晩１００℃に加熱した。得られた茶色の混合物をろ過し、淡茶色固体として目的物（１４．８ｇ）を得た。

MS (ESP): C₁₂H₁₀FIN₄O₂について389 (MH⁺)
¹ H-NMR(300Mz) (DMSO-d ₆ ): 3.90 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.11-5.18 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.82 (t, 1H); 8.17 (s, 1H).

中間体７：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体６、２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．６２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及び１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．３８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に懸濁した。その混合物を８０℃で４０分間加熱し、透明黒色溶液を得た。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、その混合物をセライトを通してろ過し、飽和ＮａＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。暗色残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の４０％から１００％酢酸エチル、引き続いて酢酸エチル中の１％から５％アセトニトリル）で精製し、結晶性褐色固体として生成物（１．９７ｇ、９８％）を得た（注意−強く着色した不純物が生成物の前に溶離するので、生成物を得るには伸ばされた溶離が必要である）。

NMR(300Mz) (DMSO-d ₆ ) d: 1.28 (s, 12H), 3.91 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 7.27 (dd, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.16 (s, 1H).

もう一つの方法：
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体６、５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（２．９ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．９２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（７０ｍｌ）に溶解した。その混合物を１００℃で９０分間加熱し黒色溶液を得た。その溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１％トリエチルアミンを含むジクロロメタン中の０％から５％メタノール）で精製し、淡茶色固体として生成物（３．１ｇ）を得た。

中間体８：５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド

５−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム（４９．５ｇ、２４６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解後、Ｎ−クロロスクシンイミド（３９．５ｇ、２９５．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液にＨＣｌガスを２０秒間泡立てて反応を開始させ、その後１時間撹拌した。そして、それを蒸留水（１Ｌ）に注ぎ、減圧ろ過によって沈殿物を集めた。ろ過ケーキを蒸留水（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下（−３０インチＨｇ）６０℃で一晩乾燥させ、白色粉末として生成物（５５ｇ）を得た。

¹ H-NMR(300Mz)(CDCl ₃ ) d: 7.73 (d, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 12.74 (s, 1H).

注意：催涙物質
中間体８ａ：５−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム

５−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（Ｘ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４１（２０００），４３３５−４３３８）（６０ｇ、３２２ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍｌ）に加え、その後、水（７００ｍｌ）を加え、引き続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（２８ｇ、４０３ｍｍｏｌ）を添加した。水（２００ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（２０．５ｇ、１９３．２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。水（５００ｍｌ）を加え、沈殿物をろ過し、水（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、目的物（６０ｇ）を得た。

NMR (DMSO-d ₆ ) d: 7.75 (d, 1H); 8.09 (t, 2H), 8.72 (s, 1H); 11.84 (s, 1H).

中間体９：［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート

５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（中間体８、４６ｇ、１９５．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に加え、次いで、アリルブチレート（１４５ｍｌ、１０２０．４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃に冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（３０ｍｌ、２１５．８ｍｍｏｌ）を１時間で滴下した。その後、０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。沈殿物を減圧ろ過で除去し、ろ過液を減圧下で濃縮し生成物（６５ｇ）を得た。

¹ H-NMR(DMSO-d ₆ ) d: 0.81 (t, 3H); 1.43 (m, 2H); 2.24 (t, 2H); 3.21 (dd, 1H); 3.54 (dd, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 5.01 (m,1H); 7.85 (dd, 1H); 8.12 (dd, 1H); 8.81 (d, 1H).

中間体１０：［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート

Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，ｐ．１８４７との比較に基づいて（＋）異性体が（５Ｓ）と帰属される。
ラセミ体の［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート（中間体９、８０ｇ、０．２４４ｍｏｌ）をアセトン（４Ｌ）に溶解し、激しく撹拌しながら０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ〜７）（４Ｌ）を加えて透明黄色溶液を得た。ＰＳ−リパーゼ（１．４５ｇ、Ｓｉｇｍａ ｃａｔ ｎｏ Ｌ−９１５６）を加え、その混合物を４２時間、室温で穏やかに撹拌した。その溶液を３等分（〜２．６Ｌ）し、それぞれをジクロロメタン（２ｘ１Ｌ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。未反応の［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレートをフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：酢酸エチル）を使用し、透明黄色オイルとして単離した（３６．４ｇ、４５．５％）。

中間体１１：［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール

［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート（中間体１０、１６．８８ｇ、０．０５１ｍｏｌ）をメタノール（１１０ｍｌ）に溶解した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で１５分間撹拌し、１ＭＨＣｌ（７５ｍｌ）を加え、そして、全体積が〜１００ｍｌとなるまで減圧下で濃縮した。水（〜５０ｍｌ）を加え、白色沈殿物を集め、水で洗浄した。ろ過液を酢酸エチルで二回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。固体残渣を集め、１０：１ヘキサン：酢酸エチルで洗浄し、最初の沈殿物と合わせた後、減圧下で乾燥して白色結晶性固体として表題化合物（１２．３ｇ、９３％）を得た。キラルＨＰＬＣ分析は、存在している（−）異性体が０．５％より少ないということを示した。［α］_Ｄ＝＋１３９（メタノール中ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ）。

実施例２：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

ＤＭＦ（７ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中で、［（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１２、０．１３９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７、０．２ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３５５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０５９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を混合し、懸濁した。その混合物を７５℃で２時間加熱し、その後、冷水（３０ｍｌ）に注入した。生じた固体を集め、水ですすぎ、そしてジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。そして、その固体をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％ＤＭＦで溶離する）で精製し、白色固体として表題化合物を得た（０．１２５ｇ）。

MS (ESP): C₂₁H₁₉FN₆O₄について439.22 (M+1)
¹ H-NMR(300Mz)(DMSO-d ₆ ) d: 3.36 - 3.58 (m, 4H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (t, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.78 (s, 1H).

中間体１２：［（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール

（Ｒ，Ｓ）−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体９の加水分解で製造された、３．１ｇ）を温メタノール（２５ｍｌ）に溶解し、そして、キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＳ、ヘキサン中の３０％イソプロパノールで溶離する）によって分割した。カラムから最初に溶離する表題化合物［（−）異性体、１．５ｇ］が（＋）異性体（第二のピーク、１．１８ｇ）と共に得られた。キラルＨＰＬＣ分析は、存在している（＋）異性体が２％より少ないということを示した。［α］_Ｄ＝−１２５°（メタノール中ｃ＝０．００７６ｇ／ｍｌ）。

実施例３：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド

ＤＭＦ（７ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中で、［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１１、０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６２２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（中間体１３、０．７３６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．２２５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を混合し、懸濁した。その混合物を７５℃で２時間加熱し、その後、冷水（３０ｍｌ）に注入した。生じた固体を集め、水ですすぎ、そしてジクロロメタンで洗浄した。そして、減圧下で乾燥し、表題化合物（０．４０７ｇ）を得た。

MS (ESP): C₂₁H₂₁FN₄O₅について429.31 (M+1)
NMR(300Mz)(DMSO-d ₆ ) d: 1.82 (s, 3H); 3.3 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.80 (dd, 1H); 4.21 (t, 1H); 4.78 (m, 2H); 5.02 (t, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.21 (t, 1H); 8.78 (s, 1H).

実施例３の出発物質は以下によって製造された：
中間体１３：Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド

Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（中間体１４、１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．６８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）及び１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１９４ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に懸濁した。その混合物を８０℃で９０分間加熱し、透明黒色溶液を得た。室温に冷却後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、その混合物をセライトを通してろ過し、飽和ＮａＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾固させた。暗色残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、次いでヘキサン（２０ｍｌ）をゆっくりと加えた。生じた沈殿物をろ過し、ヘキサン中の５％ジクロロメタンで洗浄し、目的物（０．９９ｇ）を得た。そして、それ以上精製することなく、中間体として直接使用した。

中間体１４：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド

（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体５、５．００ｇ、０．０１４ｍｏｌ）をチオ酢酸（１０ｍｌ）に懸濁し、その溶液を窒素雰囲気下、室温で約１６時間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール／アセトンで結晶化させ、そしてさらにクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンを使用）で精製して白色固体として表題化合物３．７１ｇを得た。

MS (ESP): C₁₂H₁₂FIN₂O₃について379 (MH⁺)
¹ H-NMR(500MHz) (DMSO-d ₆ ): 1.86 (s, 3H); 3.45 (t, 2H); 3.76 (dd, 1H); 4.14 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 7.22 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.87 (t, 1H); 8.28 (t, 1H).

実施例４：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド

ＤＭＦ（７ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中で、［（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１２、０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、（０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６２２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（中間体１３、０．７３６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．２２５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を混合し、懸濁した。その混合物を７５℃で２時間加熱し、その後、冷水（３０ｍｌ）に注入した。生じた固体を集め、水ですすぎ、そしてジクロロメタンで洗浄した。そして、減圧下で乾燥し、表題化合物（０．４２ｇ）を得た。

MS (ESP): C₂₁H₂₁FN₄O₅について429.31 (M+1)
¹ H-NMR(300Mz)(DMSO-d ₆ ) d: 1.82 (s, 3H); 3.3 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.80 (dd, 1H); 4.21 (t, 1H); 4.78 (m, 2H); 5.02 (t, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.21 (t, 1H); 8.78 (s, 1H).

実施例５：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−｛［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン

［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１１、１．０７５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−５−｛［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体１５、１．６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．４４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）に懸濁した。その混合物を８０℃で２時間加熱し、その後、冷水（１００ｍｌ）に注入した。生じた固体を集め、水ですすぎ、そしてジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。そして、その固体を温トリフルオロエタノール（６ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン中の８％メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として表題化合物を得た（１．３６ｇ）。

MS (ESP): C₂₂H₂₀F₂N₆O₄について471.15 (M+1)
NMR(300Mz)(DMSO-d ₆ ) d: 3.40 (m, 2H); 3.53 (m, 2H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (t, 1H); 5.18 (m, 1H); 5.50 (d, 2H);7.41 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 8.0 (重なりm, 2H); 8.41 (s, br, 1H); 8.85 (s, 1H).

実施例5の出発物質は以下によって製造された：
中間体１５：（５Ｒ）−５−｛［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−｛［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体１６、４．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．０ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２４ｇ、３３．２５ｍｍｏｌ）及び１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．６９５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍｌ）に懸濁した。その混合物を８０℃で９０分間加熱し、透明黒色溶液を得た。室温に冷却後、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、その混合物をセライトを通してろ過し、飽和ＮａＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾固させた。暗色残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、次いでヘキサン（１００ｍｌ）をゆっくりと加えた。生じた沈殿物をろ過し、ヘキサン中の５％ジクロロメタンで洗浄し、目的物（２．７３ｇ）を得た。そして、それ以上精製することなく、中間体として直接使用した。

中間体１６：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−フルオロメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−ブロモメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体１７、６．９４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に溶解／懸濁させた。フッ化カリウム（４．１９ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（１８．４ｍＬ）を加え、そしてその溶液を９０℃で一晩加熱した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル使用）により、オフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体として表題化合物２．７ｇ（４５％）を得た。

MS (ESP): C₁₃H₁₁F₂IN₄O₂について421.34 (MH⁺)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ )d: 3.88 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.84 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 5.45 (d, 2H, J_H,F 52 Hz); 7.14 (m, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.81 (m, 1H); 8.34 (d, 1H).

中間体１７：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−ブロモメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体１８、１４．７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１Ｌ）に懸濁した。四臭化炭素（１２．１６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加えた後０℃に冷却し、次いでトリフェニルホスフィン（１２．３４ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で３０分間撹拌後、室温で一晩撹拌した。後処理のため、反応混合物をシリカゲルカラムに適用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離し、次いで酢酸エチル／メタノール（９５：５）で溶離した。生成物を含む部分を集め、酢酸エチルから再結晶し、無色固体として表題化合物１４ｇを得た。

MS (ESP): C₁₃H₁₁BrFIN₄O₂について482.69 (MH⁺ for Br⁸¹)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ )d: 3.87 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.74 (s, 2H); 4.81 (m, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.81 (m, 1H); 8.22 (d, 1H).

中間体１８：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン

（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体５、１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解した。プロパルギルアルコール（３．２ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）、次いでＣｕＩ（５２６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。凝固した反応混合物を酢酸エチル／アセトニトリルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒をエバポレーションし、１２．３ｇの粗生成物（定量的）を得た。

MS (ESP): C₁₃H₁₂FIN₄O₃について419.13 (MH⁺)
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ )d: 3.88 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.51 (d, 2H); 4.80 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 5.22 (dd, 1H); 7.16 (m, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.83 (m, 1H); 8.01 (d, 1H).

実施例６：エチル［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルヘキサンジオエート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、アジピン酸モノエチルエステル（０．２５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩をＤＭＦ（４ｍｌ）中で混合した。懸濁液を室温で１時間撹拌し、透明溶液を得た。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及びエバポレーションにより得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０．５％から１０％メタノール）で精製した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のジエチルエーテルを使用した粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）によって白色粉末として表題化合物（０．２７５ｇ）を得た。融点８８℃。

MS (ESP): C₂₉H₃₁FN₆O₇について595 (MH⁺)
¹ H-NMR(300MHz)(DMSO-d ₆ ) d: 1.13 (t, 3H); 1.48 (m, 4H); 2.20 (bt, 2H); 2.31 (bt, 2H); 3.28 (m, 2H); 3.58 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.01 (q, 2H); 4.15 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.32 (d, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.00 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H).

実施例６は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例７：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルニコチネート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２００ｍｇ、０．４６ｍＭ）、ニコチノイルクロリド塩酸塩（１７５ｍｇ、０．９８ｍＭ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、２０ｍｇ、０．１７ｍＭ）をフラスコに加えた。無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び無水ピリジン（２ｍＬ）を加え、懸濁液を１６時間撹拌した。撹拌中に透明溶液となった。５００ｍｇのシリカゲルを加え、溶媒をエバポレートした。残渣をジクロロメタン中のメタノール勾配（１−２０％）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、表題化合物（１２０ｍｇ、４８％）を得た。

MS (APCI):C₂₇H₂₂N₇O₅Fについて544 (M+1)
NMR (DMSO-d ₆ ) d: 3.51 (dd, 1H); 3.68 (dd, 1H); 3.95 (dd, 1H); 4.34 (t, 1H); 4.49 (dd, 1H); 4.55 (dd, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.20 (m, 2H); 7.43 (dd, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.71 (t, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.32 (dd, 1H); 8.81 (m, 2H); 9.06 (s, 1H)

実施例７は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例８：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル β−アラニネート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン（０．２７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中で混合した。懸濁液を室温で１時間撹拌し、透明溶液が得られた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及びエバポレーションにより得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１％メタノール）で精製した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のヘキサン：ジクロロメタン（５：１）による粉砕によって、ろうオフホワイト（ｗａｘｙ ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体として表題化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体（０．３４ｇ）を得た。この保護された誘導体を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。得られた淡黄色溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン（２０ｍｌ）に懸濁し、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。得られた粘度の高い懸濁液を１０分間撹拌し、エーテルで希釈し、ろ過して吸湿性の黄色固体として表題化合物の塩酸塩を得た（０．３０ｇ）。融点６８−７５℃。

MS (ESP): C₂₄H₂₄FN₇O₅について510 (MH⁺)
¹ H-NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 2.59 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 2.98 (m, 3H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.62 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H); 4.19 (dd, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.04 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.83 (s, 1H).

実施例８は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例９：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ４−（ジメチルアミノ）ブタノエート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ブタン酸塩酸塩（０．２４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中で混合した。懸濁液を室温で１時間撹拌すると透明溶液が得られた。その混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル：アセトニトリル（１：１）に懸濁し、ろ過した。得られた固体を最小量のメタノールに溶解し、直接、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１％から２０％メタノール）による精製に供した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のジエチルエーテルによる粉砕によって白色固体として表題化合物（０．１９５ｇ）を得た。融点１４８℃。

MS (ESP): C₂₇H₃₀FN₇O₅について552 (MH⁺)
¹ H-NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 2.54 (s, 6H); 2.80 (m, 2H); 3.59 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.17 (dd, 1H); 4.30 (m, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.07 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H).

実施例９は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例１０：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ５−［（メトキシカルボニル）アミノ］ペンタノエート

水（３０ｍｌ）及びジオキサン（１０ｍｌ）に５−アミノペンタン酸塩酸塩（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。クロロぎ酸メチル（５ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）を３０秒間で加え、その後、その混合物を０℃で２．５時間撹拌した。混合物が酸性になるまで濃ＨＣｌを加え、そして混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし、減圧下で乾燥して、白色粉末として５−［（メトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸（１．５ｇ）を得た。

前記のようにして製造されたメチルカーバメート（０．２５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中で混合した。懸濁液を室温で１時間撹拌すると透明溶液が得られた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及びエバポレーションにより得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０．５％から１０％メタノール）で精製した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のジエチルエーテルによる粉砕によって白色粉末として表題化合物（０．３３ｇ）を得た。融点９０℃。

MS (ESP): C₂₈H₃₀FN₇O₇について596 (MH⁺)
¹ H-NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 1.35 (m, 2H); 1.47 (m, 2H); 2.30 (t, 2H); 2.90 (m, 2H); 3.48 (s, 3H); 3.58 (dd, 1H); 3.95 (dd, 1H); 4.14 (dd, 1H); 4.29 (m, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.01 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.07 (bt, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.06 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H).

実施例１０は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例１１：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｎ，Ｎ−ジエチル−β−アラニネート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−β−アラニン塩酸塩（０．２４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中で混合した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。その混合物をアセトニトリル：エーテル（１：１）で希釈し、ろ過した。得られた固体を最小量のメタノールに溶解し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の５％から２０％メタノール）で精製した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のジエチルエーテルによる粉砕によって白色固体として表題化合物（７０ｍｇ）を得た。融点１６７℃。

MS (ESP): C₂₈H₃₂FN₇O₅について566 (MH⁺)
¹ H-NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 1.13 (bt, 6H); 2.82 (bm, 2H); 3.08 (bm, 2H); 3.60 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.15 - 4.35 (m, 4H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.68 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.83 (s, 1H).

実施例１１は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例１２：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル メトキシアセテート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、メトキシ酢酸（０．１５ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中で混合した。懸濁液を室温で１時間撹拌すると透明溶液が得られた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及びエバポレーションにより得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０．５％から５％メタノール）で精製した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のジエチルエーテルによる粉砕によって白色固体として表題化合物（０．２５ｇ）を得た。融点１７０℃。

MS (ESP): C₂₄H₂₃FN₆O₆について511 (MH⁺)
¹ H-NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 3.29 (s, 3H); 3.60 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.06 (s, 2H); 4.19 - 4.35 (m, 4H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.07 (bd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H).

実施例１２は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例１３：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ３−メトキシプロパノエート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロピオン酸（０．１５ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中で混合した。懸濁液を室温で１時間撹拌すると透明溶液が得られた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及びエバポレーションにより得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０．５％から５％メタノール）で精製した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のジエチルエーテルによる粉砕によって白色固体として表題化合物（０．２５５ｇ）を得た。融点１４９℃。

MS (ESP): C₂₅H₂₅FN₆O₆について525 (MH⁺)
¹ H-NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 2.53 (t, 2H); 3.14 (s, 3H); 3.49 (t, 2H); 3.58 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.15 - 4.33 (m, 4H); 4.86 (d, 2H); 5.00 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.07 (bd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H).

実施例１３は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例１４：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル メチルカーボネート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）及びピリジン（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。クロロぎ酸メチル（０．２ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で４５分間撹拌した。追加のクロロぎ酸メチル（０．２ｍｌ）を加え、その混合物をさらに２時間１５分間撹拌した。その後、三回目のクロロぎ酸メチル（０．２ｍｌ）を加え、その混合物をさらに０℃で１時間撹拌した。そして、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及びエバポレーションにより得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中の０％から１０％アセトニトリル）で精製した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のジエチルエーテルによる粉砕によって白色固体として表題化合物（０．１２５ｇ）を得た。融点２０５℃。

MS (ESP): C₂₃H₂₁FN₆O₆について497 (MH⁺)
¹ H-NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 3.59 (dd, 1H); 3.70 (s, 3H); 3.96 (dd, 1H); 4.22 (dd, 1H); 4.28 - 4.33 (m, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.83 (s, 1H).

実施例１４は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例１５：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ２−メトキシエチルカーボネート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）及びピリジン（０．５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。クロロぎ酸２−メトキシエチル（０．２ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で４５分間撹拌した後、追加のクロロぎ酸２−メトキシエチルを加えた。その混合物をさらに０℃で１時間撹拌した。そして、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及びエバポレーションにより得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中の０％から１０％アセトニトリル）で精製した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のジエチルエーテルによる粉砕によって白色固体として表題化合物（０．２０ｇ）を得た。融点１１２℃。

MS (ESP): C₂₅H₂₅FN₆O₇について541 (MH⁺)
¹ H-NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 3.51 (m, 2H); 3.60 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.19 - 4.24 (m, 3H); 4.28 - 4.33 (m, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.83 (s, 1H).

実施例１５は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例１６：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−５−イソオキサゾリル］メチル メチルペンタンジオエート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］−３−ピリジニル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁した。無水ピリジン（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びグルタル酸無水物（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間、室温で撹拌した。その間に混合物は透明溶液となった。反応をメタノール１ｍＬで停止し、そして、ＬＣＭＳで判定してすべての生成物がそのメチルエステルに変換されるまで、ジアゾメタン発生器（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ．Ｎｏ．Ｚ４１，１７３−６）を用い、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）から発生させたジアゾメタンでパージし、溶液が黄色に変化した。溶媒を除去し、生成物がジクロロメタン中のメタノール勾配（０−１０％）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製され、白色固体として表題化合物３１ｍｇ（４０％）を得た。

MS (APCI): C₂₇H₂₇N₆O₇Fについて567(M+1)
NMR (300MHZ) (DMSO-d ₆ ) d: 1.97 (m, 2H); 2.44 (m, 1H); 3.42 (dd, 1H); 3.70 (m, 4H); 4.05 (dd, 1H); 4.30 (m, 3H); 4.88 (m, 2H); 5.07 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.56 (m, 2H); 7.79 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.83 (s, 1H)
¹⁹ F-NMR (300MHZ) (DMSO-d ₆ ) d: -112.79

実施例１６は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例１７：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ４−メトキシブタノエート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．１２５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロピオン酸（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で混合した。懸濁液を室温で１．５時間撹拌すると透明溶液が得られた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及びエバポレーションにより得られた残渣を、ジクロロメタン：エーテル（１：５）の溶液を用いて超音波で処理し、得られた固体を減圧下で乾燥した。白色固体として表題化合物（０．１５ｇ）を得た。融点１５４℃。

MS (ESP): C₂₆H₂₇FN₆O₆について539 (MH⁺)
¹ H-NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 1.66 - 1.75 (m, 2H); 2.33 (t, 2H); 3.15 (s, 3H); 3.26 (t, 2H); 3.58 (dd, 1H); 3.95 (dd, 1H); 4.12 - 4.18 (m, 2H); 4.24 - 4.33 (m, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.00 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.06 (bd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H).

実施例１７は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例１８：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−５−イソオキサゾリル］メチルアセテート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］−３−ピリジニル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁した。無水ピリジン（２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びジ−Ｏ−アセチル−Ｌ−酒石酸無水物（２１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間、室温で撹拌した。その間に混合物は黒色となった。反応を１ｍＬのメタノールで停止し、減圧下、溶媒を除去し、生成物をジクロロメタン中のメタノール勾配（０−５％）を使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで単離し、オフホワイト固体として表題化合物５０ｍｇ（２５％）を得た。

MS (APCI): C₂₃H₂₁N₆O₅Fについて481 (M+1)
NMR (300MHZ) (CDCL ₃ ) d: 2.09 (s, 3H); 3.40 (dd, 1H); 3.63 (dd, 1H); 4.02 (dd, 1H); 4.21 (m, 3H); 4.82 (d, 2H); 5.07 (m, 2H); 7.21 (d, 1H); 7.43 (m, 2H); 7.77 (d, 2H); 7.89 (d, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.74 (s, 1H)
¹⁹ F-NMR (300MHZ) (CDCl ₃ ) d: -114.26

実施例１８は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例１９：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−５−イソオキサゾリル］メチル メチル１，２−シクロヘキサンジカルボキシレート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］−３−ピリジニル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁した。無水ピリジン（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ−ヘキサヒドロフタル酸無水物（８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間、室温で撹拌した。その間に混合物は透明溶液となった。反応をメタノール１ｍＬで停止した。そして、ＬＣＭＳで判定してすべての生成物がそのメチルエステルに変換されるまで、ジアゾメタン発生器（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ．Ｎｏ．Ｚ４１，１７３−６）を用い、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）から発生させたジアゾメタンでパージし、そして、過剰のジアゾメタンで溶液が黄色に変化した。溶媒を除去し、生成物がジクロロメタン中のメタノール勾配（０−２０％）を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーで精製され、オフホワイト固体として表題化合物４０ｍｇ（４８％）を得た。

MS (APCI): C₃₀H₃₁N₆O₇Fについて607 (M+1)
NMR (300MHZ) (CDCL ₃ ) d: 1.38 (m, 4H); 1.70 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 2.81 (m. 2H); 3.31 (dd, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.65 (d, 3H); 4.00 (dd, 1H); 4.21 (m, 3H); 4.82 (d, 2H); 5.01 (m, 1H); 5.10 (m, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.77 (d, 2H); 7.89 (d, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.74 (s, 1H).
¹⁹ F-NMR (300MHZ) (CDCl ₃ ) d: -114.46

実施例１９は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例２０：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルホスフェートビスアンモニウム塩

ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルホスフェート（中間体１９、６．０７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２１：１（１００ｍｌ）に加えた。ジオキサン中の４ＮＨＣｌ（１５ｍｌ）を加え、２時間、室温で撹拌した。その溶液をＥｔ_２Ｏ（８００ｍｌ）に注ぎ、沈殿物を減圧ろ過で集めた。沈殿物をＥｔ_２Ｏ（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で１時間乾燥した。得られた固体を、蒸留水（６０ｍｌ）及び濃水酸化アンモニウム（５ｍｌ）の混合物に溶解した。その水溶液を、丸底フラスコ中、ドライアイス／アセトンを用いて凍結させ、凍結乾燥器に２日間設置した。得られた固体をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）及びＥｔ_２Ｏ（２００ｍｌ）の混合物に懸濁させ、そして、ろ過した。固体をさらにＥｔ_２Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、丸底フラスコ中、減圧下に一晩設置して生成物を得た（５．２６２ｇ）。

MS (ESP): C₂₁H₂₀FN₆O₇Pについて519.28 (MH⁺)
¹ H-NMR 500 MHz (D ₂ O) d: 3.28 (m, 1H); 3.44 (dd, 1H); 3.92 (m, 3H); 4.18 (m, 1H); 4.70 (水のピークの中, 2H); 4.81 (dd, 1H); 4.89 (m, 1H); 5.03 (bs, 1H); 5.11 (bs, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.61 (bs, 1H); 7.69 (bs, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.39 (s, 1H).

実施例２０は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

中間体１９：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルホスフェート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）［Ｓｕｚｕｋｉ反応の水沈殿物からの粗物質］をトルエン（２５０ｍｌ）に懸濁し、ほぼ乾固するまで濃縮し、そしてＤＭＦ（１２０ｍｌ）に加熱して溶解し、撹拌しながら０℃に冷却した。この透明溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジエチルホスホロアミダイト（１２ｍｌ、４０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでテトラゾールの０．３４Ｍアセトニトリル溶液（１０７ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を部分に分けて約１０分間で加えた。その溶液を０℃で１時間撹拌した後、追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジエチルホスホロアミダイト（２．７ｍｌ、９．０４ｍｍｏｌ）及びテトラゾールの０．３４Ｍアセトニトリル溶液（２７ｍｌ、９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０℃で３０分間撹拌後、その溶液をドライアイス−イソプロパノール浴で約−７０℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（７０％、９．０４ｇ、３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍｌ）溶液を調製し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、反応混合物に約１０分間で加えた。その透明溶液を冷却浴中で１０分間撹拌し、そして０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム（４００ｍｌ）を加えた。その混合物を冷却浴から出して５分間激しく撹拌した。酢酸エチルを加え、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせられた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０．５％から５％メタノール）で精製した。生成物はジクロロメタンには溶解するが、酢酸エチルにはあまり溶解しない。クリーム色の泡状として表題化合物６．６ｇ（５８％）を得た。必要であれば、この物質を酢酸エチル：ヘキサンから結晶化することができる。この試料は、脱保護を行うためには、十分に純粋であった。

¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 1.36 (s, 9H); 1.39 (s, 9H); 3.33 (dd, 1H); 3.58 (dd, 1H); 4.01 (m, 3H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.99 (bm, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.82 (bs, 1H).

実施例２１：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル硫酸

ピリジン（２ｍｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）に（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、減圧下でピリジンを除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０−５０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ ０．１％ＴＦＡ）によって１５分間で精製し、黄色の流動性のある粉末（ｆｌｏｗｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒ）として化合物（１１７ｍｇ）を得た。

MS (ESP): C₂₁H₁₉FN₆O₇Sについて519.21 (MH⁺)
¹ H-NMR 500 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 3.68 (dd, 1H); 3.53 (dd, 1H); 3.87 (m, 2H); 3.98 (m, 1H); 4.33 (t, 1H); 4.88 (d, 2H); 4.98 (m, 1H); 5.21 (m, 1H); 5.69 (s, 3H); 7.44 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.85 (s, 1H).

実施例２１は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例２２：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ピペリジン−４−カルボキシレート

ＤＭＦ（３ｍｌ）に（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸（１９６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１７．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸留水（５０ｍｌ）に加え、生じた沈殿物をろ過によって集めた。沈殿物をカラムクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して白色粉末（２７１ｍｇ）を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に生成物（２５０ｍｇ）を加えた。そこにジオキサン中の４ＮＨＣｌ（３ｍｌ）を加えて３時間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、生じた沈殿物をろ過によって集め、黄色固体として生成物（２５０ｍｇ）を得た。

MS (ESP): C₂₇H₂₈FN₇O₅について550.30 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 1.67 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.66 (m, 1H); 2.81 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.29 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.91 (dd, 1H); 4.14 (dd, 1H); 4.24 (m, 2H); 4.80 (d, 1H); 4.97 (m, 1H); 5.13 (m, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.64 (dd, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.77 (s, 2H); 9.01 (s, 1H).

実施例２２は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例２３：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ４−（ジメチルアミノ）ペンタノエート

ＤＭＦ（３ｍｌ）に（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、１５０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ペンタン酸（６３．６ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３１．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、酢酸エチル（４０ｍｌ）を加えた。生じた沈殿物をろ過によって集めた。沈殿物をカラムクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して白色粉末（１００ｍｇ）を得た。

MS (ESP): C₂₈H₃₂FN₇O₅について566.32 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 1.34 (m, 3H); 2.17 (t, 2H); 2.29 (s, 4H); 2.73 (m, 2H); 3.11 (m, 4H); 3.39 (dd, 1H); 3.75 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.09 (m, 1H); 4.65 (d, 2H); 4.81 (m, 1H); 4.98 (m, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.82 (dd, 2H); 7.98 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 9.75 (s, 1H).

実施例２３は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例２４：４−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝−４−オキソブタン酸

ＤＭＦ（２．５ｍｌ）及びピリジン（０．５ｍｌ）に（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、１５０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ジヒドロフラン−２，５−ジオン（８３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。生じた沈殿物をろ過によって集め、さらにＥｔ_２Ｏ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。沈殿物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に懸濁し、沈殿物をろ過によって集め、さらにＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄して白色固体として生成物（１３１ｍｇ）を得た。

MS (ESP): C₂₅H₂₃FN₆O₇について539.37 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 2.54 (m, 2H); 3.35 (m, 3H); 3.62 (dd, 1H); 3.99 (dd, 1H); 4.28 (m, 3H); 4.86 (d, 2H); 5.06 (m, 1H); 5.26 (m, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.87 (t, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.07 (t, 2H); 8.24 (s, 1H); 8.84 (s, 1H); 12.26 (s, 1H).

実施例２４は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例２５：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルニコチネート １−オキシド

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、１３０ｍｇ、０．３０ｍＭｏｌ）、ニコチン酸 １−オキシド（１００ｍｇ、０．７２ｍＭｏｌ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（２９０ｍｇ、２．３ｍＭｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍＭｏｌ）を２ｍｌのジメチルホルムアミドに室温で懸濁した。その混合物を一日撹拌した。メタノール（２ｍｌ）で希釈し、５分間撹拌し、そしてさらにジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈して懸濁液を得た。生じた固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄した。そして、アセトニトリル：メタノール（１：１、１５０ｍｌ）に懸濁させ、その混合物を温めて数分間撹拌後、冷却した。懸濁液をろ過し、ろ過液を１０ｍｌまで濃縮し懸濁液を得た。固体を集め、アセトニトリルで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄後、減圧下で乾燥しオフホワイト固体として表題化合物（９０ｍｇ）を得た。融点２５５℃。

MS (エレクトロスプレー):C₂₇H₂₂FN₇O₆について560 (MH⁺)
¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 3.48 (dd, 1H); 3.67 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.45 (dd, 1H); 4.53 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.19 (m, 2H); 7.42 (dd, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.42 (d, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.88 (s, 1H).

実施例２５は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例２６：［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２５０ｍｇ、０．５７ｍＭｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１５０ｍｇ、１．４６ｍＭｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３００ｍｇ、１．５６ｍＭｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍＭｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに室温で懸濁した。その混合物を一晩撹拌後、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１％から１０％メタノールで溶離）で精製して、白色固体として表題化合物の遊離塩基（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）を得た（２５０ｍｇ）。融点１８５−１９８℃。

その試料の一部を酢酸エチル：アセトニトリル（１：１、１２ｍｌ）に温めながら溶解した。そして、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、エーテルで１００ｍｌに希釈した。生じた固体を集め、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、吸湿性の淡黄色固体として表題化合物の塩酸塩を得た（２５０ｍｇ）。融点１７５−１８０℃。

MS (エレクトロスプレー):C₂₅H₂₆FN₇O₅について524 (M+1)
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) [HCl塩] d: 2.82 (s, 6H); 3.38 (dd, 1H); 3.63 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.24 - 4.36 (m, 4H); 4.44 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.07 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.83 (s, 1H); 10.15 (bs, 1H)

実施例２６は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例２７：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ５−［（エトキシカルボニル）アミノ］ペンタノエート

水（１５ｍｌ）及びジオキサン（５ｍｌ）に５−アミノペンタン酸塩酸塩（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を溶解して０℃に冷却した。クロロぎ酸エチル（３ｍｌ、３１．５ｍｍｏｌ）を３０秒で加えた後、その混合物を０℃で４時間撹拌した。酸性となるまで濃ＨＣｌを加えた後、その混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした後、減圧下で乾燥して白色粉末として５−［（メトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸を得た（１．０７ｇ）。

前記によって得たエチルカーバメート（０．１７５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で混合した。懸濁液を室温で３．５時間撹拌すると透明溶液が得られた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及びエバポレーションにより得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０．５％から１０％メタノール）によって精製した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のジエチルエーテルによる粉砕によって白色固体として表題化合物（０．２５ｇ）を得た。融点１８３℃。

MS (エレクトロスプレー): C₂₉H₃₂FN₇O₇について610 (MH⁺)
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 1.12 (t, 3H); 1.35 (m, 2H); 1.47 (m, 2H); 2.30 (t, 2H); 2.90 (m, 2H); 3.30 (dd, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.91 - 3.98 (m, 3H); 4.15 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.00 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.02 (bt, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H).

実施例２７は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例２８：２−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタナミニウムクロリド

［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート（実施例２６、１００ｍｇ、０．１９ｍＭｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに加熱しながら溶解した後、室温に冷却した。ヨウ化メチル（０．１５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４５分間撹拌した後、エーテル（１５ｍｌ）で希釈した。オイル性の懸濁液を超音波で処理し、粉砕し、デカントして残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）で粉砕した。得られた固体を２：１のアセトニトリル：水（６ｍｌ）に溶解し、そして、Ｃ−１８逆相シリカゲルの２ｇカートリッジを通し、そのカートリッジを１：１のアセトニトリル：水（１５ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ過液にＤｏｗｅｘ１Ｘ２−１００（クロリド型イオン交換樹脂、５ｇ）を加えた後、数分間撹拌して、ろ過した。樹脂をアセトニトリルで洗浄し、合わせたろ過液をエバポレートした。残渣を１０：１の酢酸エチル：アセトニトリル（１１ｍｌ）と混合し、超音波処理し粉砕して、固体を得た。固体を集め、酢酸エチルで洗浄した。得られた物質を減圧下で乾燥して、白色固体として表題化合物（１００ｍｇ）を得た。融点１８８℃。

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 3.22 (s, 9H); 3.39 (dd, 1H); 3.63 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.27 - 4.36 (m, 2H); 4.44 (dd, 1H); 4.48 (s, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.83 (s, 1H).

実施例２８は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例２９：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ３−メトキシプロピルカーボネート

３−メトキシ−１−プロパノール（１５５ｍｇ、１．７２ｍＭｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。ホスゲン（トルエン中２０％、１．５ｍｌ、２．８ｍＭｏｌ）を加えた後、その溶液を一晩で、ゆっくりと室温に昇温した。その溶液を減圧下で濃縮して透明オイルとしてクロロぎ酸エステル中間体を得た。そのクロロぎ酸エステル中間体をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２００ｍｇ、０．４６ｍＭｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）及びピリジン（０．４ｍｌ、４．９６ｍＭｏｌ）の氷***液に、そのクロロぎ酸エステルの溶液を加えた。混合物を１０分間で室温に昇温した後、２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした後、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１％から１０％メタノールで溶離）で精製した。生成物を含んでいる部分を合わせ、エバポレートし、最小量のジクロロメタンに溶解した後、エーテルによって沈殿させた。生じた固体をろ過材上に集め、エーテルで洗浄した。白色固体として表題化合物を得た（１３３ｍｇ）。融点１４２℃。

MS (エレクトロスプレー):C₂₆H₂₇FN₆O₇について555 (M+1)
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 1.80 (p, 2H); 3.19 (s, 3H); 3.33 (m, 2H); 3.59 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.12 (t, 2H); 4.22 (dd, 1H); 4.30 (m, 3H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H).

実施例２９は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例３０：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ピラジン−２−カルボキシレート

ピラジン−２−カルボン酸（１１８ｍｇ、０．９５ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２００ｍｇ、０．４６ｍＭｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を混合した後、温めて透明溶液を得た。その溶液を室温に冷却した後、ジイソプロピルカルボジイミド（０．１５ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１８時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートし、１：５のエーテル：ヘキサンで粉砕し、１：１のアセトニトリル：メタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１％から１０％メタノールで溶離）で精製した。生成物を含んでいる部分を合わせ、エバポレートし、白色固体として表題化合物を得た（１５９ｍｇ）。融点２０５−２２６℃。

MS (エレクトロスプレー):C₂₆H₂₁FN₈O₅ について545 (M+1)
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 3.48 (dd, 1H); 3.67 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.49 (dd, 1H); 4.59 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 2H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.70 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.07 (dm, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (dm, 2H); 8.88 (d, 1H); 9.14 (d, 1H).

実施例３０は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例３１：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン

ピリミジン−５−カルボン酸（１１３ｍｇ、０．９１ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２００ｍｇ、０．４６ｍＭｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を混合した後、温めて透明溶液を得た。その溶液を室温に冷却した後、ジイソプロピルカルボジイミド（０．１５ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１８時間撹拌して懸濁液を得た。そしてその懸濁液をエーテル（５０ｍｌ）及びヘキサン（２５ｍｌ）で希釈した。得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、１：１のアセトニトリル：メタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１％から１０％メタノールで溶離）で精製した。生成物を含んでいる部分を合わせ、エバポレートし、白色固体として表題化合物を得た（１６０ｍｇ）。融点２５３−２６４℃。

MS (エレクトロスプレー):C₂₆H₂₁FN₈O₅ について545 (M+1)
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 3.52 (dd, 1H); 3.68 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.47 (dd, 1H); 4.58 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 2H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.70 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.08 (dm, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.83 (s, 1H); 9.17 (s, 2H); 9.39 (s, 1H).

実施例３１は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例３２：２−［（｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝カルボニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウムクロリド

コリンクロリド（２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、ホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ、２８ｍｌ、５４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を４０時間激しく撹拌後、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して白色固体として粗クロロぎ酸コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（２．６６ｇ）を得た。

（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）及びピリジン（０．４ｍｌ）に加熱しながら溶解した後、０℃に冷却した。粗クロロぎ酸コリン（４６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を撹拌し、２時間でゆっくりと室温に昇温し、そして、４時間５０℃に加熱した。二回目の粗クロロぎ酸コリン（４６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１２時間続けた。その混合物をメタノールで希釈して透明溶液を得た後、数分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ８固定相：０．１％ＴＦＡ、５−５０％アセトニトリル／水勾配）で精製した。生成物を含んでいる部分をエバポレートして乾固させ、メタノールに溶解し、〜５ｇのＤｏｗｅｘ１Ｘ２−１００（クロリド型イオン交換樹脂、５ｇ）の層を通し、樹脂をメタノールで洗浄し、合わせたろ過液をエバポレートして泡状黄色固体を得た。その固体を最小量のメタノールに溶解した後、エーテルを加えて凝結させた。得られた濃厚なオイルを超音波で処理し、１：１のアセトニトリル：水で粉砕して固体を得た。固体を集め、エーテルで洗浄した。この物質を減圧下で乾燥して、オフホワイト固体として表題化合物を得た（１１０ｍｇ）。融点１８０−１９０℃。

MS (エレクトロスプレー): C₂₇H₃₁FN₇O₆について569 (MH⁺)
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 3.09 (s, 9H); 3.34 (dd, 1H); 3.61 (dd, 1H); 3.69 (bm, 2H); 3.96 (dd, 1H); 4.24 - 4.32 (m, 2H); 4.37 (dd, 1H); 4.54 (bm, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.04 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.83 (s, 1H).

実施例３２は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例３３：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ５−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ペンタノエート

１−メチル−２−ピペリドン（５ｍｌ、４４．１ｍｍｏｌ）を水酸化バリウム（３．８ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ）及び水（５５ｍｌ）と混合した。その懸濁液を６時間１１０℃で加熱した後、氷浴で冷却した。その溶液の中に２０分間、二酸化炭素ガスを泡立てた。懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮して乾固させた。残渣をアセトニトリルで粉砕し、集めて、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体として５−（メチルアミノ）ペンタン酸を得た（２．９５ｇ）。水（３０ｍｌ）及びジオキサン（１０ｍｌ）中に５−（メチルアミノ）ペンタン酸（２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）を懸濁し、０℃に冷却した。クロロぎ酸メチル（５ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）を３０秒で加え、その後、その混合物を撹拌しながら、１６時間でゆっくりと室温に昇温した。濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加えた後、混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし、減圧下で乾燥して濃厚透明オイルとして、５−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ペンタン酸を得た（２．５６ｇ）。

前記のようにして製造したカーバメート（０．１７５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で混合した。懸濁液を室温で３．５時間撹拌すると透明溶液が得られた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及びエバポレーションにより得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０．５％から１０％メタノール）によって精製した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のジエチルエーテルによる粉砕によって白色固体として表題化合物（０．１８ｇ）を得た。融点８２℃。

MS (エレクトロスプレー): C₂₉H₃₂FN₇O₇について610 (MH⁺)
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 1.42 (bm, 4H); 2.32 (bm, 2H); 2.75 (s, 3H); 3.11 (bm, 2H); 3.28 (m, 1H); 3.53 (s, 3H); 3.58 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.26 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.01 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H).

実施例３３は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例３４：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ペンタノエート

１−メチル−２−ピペリドン（５ｍｌ、４４．１ｍｍｏｌ）を水酸化バリウム（３．８ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ）及び水（５５ｍｌ）と混合した。その懸濁液を６時間１１０℃で加熱した後、氷浴で冷却した。その溶液の中に２０分間、二酸化炭素ガスを泡立てた。懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮して乾固させた。残渣をアセトニトリルで粉砕し、集めて、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体として５−（メチルアミノ）ペンタン酸を得た（２．９５ｇ）。水（３０ｍｌ）及びジオキサン（２０ｍｌ）中に５−（メチルアミノ）ペンタン酸（５ｇ、３８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（５０％水溶液、６．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を懸濁した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、その後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、そして、濃ＨＣｌで約ｐＨ５の酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし、減圧下で乾燥して濃厚透明オイルとして、粗５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ペンタン酸を得た（１４ｇ）。

前記のようにして製造した粗カーバメート（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で混合した。懸濁液を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及びエバポレーションにより得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０．５％から５％メタノール）によって精製した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のジエチルエーテルによる粉砕によってオフホワイト固体として表題化合物（１．２８ｇ）を得た。融点１２１℃。

MS (エレクトロスプレー): C₃₂H₃₈FN₇O₇について652 (MH⁺)
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 1.35 (s, 9H); 1.41 (bs, 4H); 2.33 (bt, 2H); 2.69 (bs, 3H); 3.08 (bt, 2H); 3.29 (dd, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.26 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.00 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.68 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H).

実施例３４は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例３５：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ４−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタノエート

水（５０ｍｌ）及びジオキサン（２５ｍｌ）中に４−（メチルアミノ）ブタン酸塩酸塩（５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を懸濁し、０℃に冷却した。クロロぎ酸メチル（１３ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ）を１分間で加え、その後、その混合物を撹拌しながら、１６時間でゆっくりと室温に昇温した。濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加えた後、混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし、減圧下で乾燥して濃厚透明オイルとして、４−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタン酸を得た（９．７ｇ）。

前記のようにして製造したカーバメート（０．３２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で混合した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及びエバポレーションにより得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０．５％から１０％メタノール）によって精製した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のジエチルエーテルによる粉砕によってオフホワイト固体として表題化合物（０．２３ｇ）を得た。融点１３５℃。

MS (エレクトロスプレー): C₂₈H₃₀FN₇O₇について596 (MH⁺)
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 1.67 (p, 2H); 2.27 (t, 2H); 2.73 (s, 3H); 3.16 (t, 2H); 3.31 (dd, 1H); 3.53 (s, 3H); 3.59 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.15 (dd, 1H); 4.26 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.01 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H).

実施例３５は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例３６：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ６−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ヘキサノエート

Ｎ−メチル−カプロラクタム（１５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を水酸化バリウム（１０．１ｇ、７２ｍｍｏｌ）及び水（１５０ｍｌ）と混合した。その懸濁液を１８時間１１０℃で加熱した後、氷浴で冷却した。その溶液の中に２０分間、二酸化炭素ガスを泡立てた。懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮して乾固させた。残渣をアセトニトリルで粉砕し、集めて、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体として６−（メチルアミノ）ヘキサン酸を得た（１０．７ｇ）。水（５０ｍｌ）及びジオキサン（２５ｍｌ）中に６−（メチルアミノ）ヘキサン酸（５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を懸濁し、０℃に冷却した。クロロぎ酸メチル（１３ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ）を１分間で加え、その後、その混合物を撹拌しながら、１６時間でゆっくりと室温に昇温した。濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加えた後、混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし、減圧下で乾燥して濃厚透明オイルとして、６−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ヘキサン酸を得た（５．７ｇ）。

前記のようにして製造したカーバメート（０．３７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で混合した。懸濁液を室温で３．５時間撹拌すると透明溶液が得られた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及びエバポレーションにより得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０．５％から１０％メタノール）によって精製した。生成物を含んでいる部分のエバポレーション及び得られた固体のジエチルエーテルによる粉砕によってオフホワイト固体として表題化合物（０．２２５ｇ）を得た。融点１０３℃。

MS (エレクトロスプレー): C₃₀H₃₄FN₇O₇について624 (MH⁺)
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 1.16 (p, 2H); 1.36 (p, 2H); 1.48 (p, 2H); 2.29 (t, 2H); 2.74 (s, 3H); 3.10 (t, 2H); 3.29 (dd, 1H); 3.53 (s, 3H); 3.58 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.26 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.00 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.68 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H).

実施例３６は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例３７：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ５−（メチルアミノ）ペンタノエート

［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ペンタノエート（実施例３４、０．５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ）及び塩酸（ジオキサンの４Ｍ溶液、１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）と混合した。その懸濁液を、２分間、約８０℃に温めて懸濁物質の大部分を溶解させた。その混合物をさらに１５分間室温で撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣固体を水（４０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で二回抽出した。水層のエバポレーション及びその後の減圧下での乾燥によって固体を得た。その固体をメタノール（１ｍｌ）に溶解後、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加して沈殿させた。溶液をデカントし、そして、沈殿化を繰り返した。得られた粘着性オイルを減圧下５０℃で乾燥し、吸湿性固体として、表題化合物の塩酸塩を得た（０．４６ｇ）。融点１８４℃。

MS (エレクトロスプレー): C₂₇H₃₀FN₇O₅について552 (MH⁺)
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 1.55 (bm, 4H); 2.36 (t, 2H); 2.49 (s, 3H); 2.82 (m, 2H); 3.31 (dd, 1H); 3.60 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.31 (d, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.01 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.54 (bs, 2H); 8.83 (s, 1H).

実施例３７は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例３８：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン）（メチル）アミノ］ペンタノエート

［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ５−（メチルアミノ）ペンタノエート（実施例３７、１３４ｍｇ、０．２３ｍＭｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１４０ｍｇ、１．３６ｍＭｏｌ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１２１ｍｇ、０．９６ｍＭｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍＭｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに室温で懸濁した。その混合物を一日撹拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１％から１０％メタノール）によって精製して、遊離塩基として表題化合物を得た。その試料を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液、０．０５ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈した。懸濁液を超音波で処理し、粉砕し、固体から溶液をデカントした。そして、その固体をジエチルエーテルに再懸濁し、ついで超音波で処理し、ろ過した。得られた固体を減圧下で乾燥し、淡黄色固体として表題化合物の塩酸塩を得た（９５ｍｇ）。融点１３３℃。

MS (エレクトロスプレー): C₃₁H₃₇FN₈O₆について673 (MH⁺)
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) d: 1.42 - 1.53 (bm, 4H); 2.36 (m, 2H); 2.78 (s, 6H); 2.85 (s, 3H); 3.27 - 3.36 (m, 3H); 3.60 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.13 - 4.32 (m, 5H); 4.86 (d, 2H); 5.00 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.00 (d, 1H).

実施例３８は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例３９：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（（５Ｓ）−５−｛［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中で、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２３８μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエトキシメチルクロリド（ＭＥＭＣｌ）（７８μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を混合し、室温で一晩撹拌した。そして、さらにジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＭＥＭＣｌ（１００μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた後、６時間撹拌した。再度、ＭＥＭＣｌ（９０μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。アセトン／ヘキサン３：１を用いたシリカゲルのクロマトグラフィー及びジクロロメタン／ヘキサンからの沈殿化によって、オフホワイト固体として生成物を得た（２６１ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₅H₂₇FN₆O₆について527.57 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 3.23 (s, 3H); 3.26-3.70 (m, 8H); 3.96 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.66 (s, 2H); 4.86 (d, 2H); 4.93 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.97-8.07 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (s, 1H).

実施例３９は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例４０：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル β−Ｄ−グルコピラノシド

窒素雰囲気下、ＤＭＦ／水（１０：１、５ｍＬ）中で、［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル β−Ｄ−グルコピラノシド（中間体２０、０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７、０．１５３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１５２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０４１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を混合し、浴温７０℃で４時間加熱した。そして、減圧下、溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール５：１を用いたシリカゲルのクロマトグラフィー、次いでエタノールからの結晶化によって、無色固体として生成物を得た（８３ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₇H₂₉FN₆O₉について601.06 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (MeOD-d ₄ ) d: 3.17-3.60 (m, 7H); 3.75-3.90 (m, 2H); 4.00-4.10 (m, 2H); 4.28-4.39 (m, 2H); 4.85-4.95 (m, 2H); 5.03 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.53-7.60 (m, 2H); 7.76 (s, 1H); 8.00 (m, 2H); 8.09 (s, 1H); 8.74 (s, 1H).

実施例４０は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

中間体２０：［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル β−Ｄ−グルコピラノシド

モレキュラーシーブ（ｐｅｒｌｅｄ、４Å）上の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１１、０．３６９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−α−Ｄ−グルコピラノース（Ｒ．Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ 及び Ｊ．Ｍｉｃｈｅｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９（１９８０），７３１−７３１）の溶液に、−２０℃でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートのジクロロメタン溶液（０．０２Ｍ、１０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２時間で室温に昇温後、追加の触媒の溶液（５ｍＬ）を加え、そして室温で一晩反応させた。トリエチルアミン（３滴）を加えて反応を停止し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン／アセトン２：１を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、中間体１１との混合物として粗［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。この混合物の乾燥メタノール（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０ｍｇ）を加え、室温で４時間、激しく撹拌した。そして、反応混合物をアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＣＧ−５０−ＩＩ（Ｈ^＋−型）で中和し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール８：１を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、無色固体として生成物を得た（１５７ｍｇ）。

MS (ESP): C₁₅H₁₉BrN₂O₇について419/ 421 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ + D ₂ O) d: 2.90-3.16 (m, 4H); 3.25 (dd, 1H); 3.37-3.48 (m, 2H); 3.59-3.65 (m, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.18 (d, 1H, J_{H1, H2} 7.7 Hz, H-1); 4.92 (m, 1H); 7.82 (d, 1H); 8.08 (dd, 1H); 8.71 (brs, 1H).

実施例４１：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｎ−メチルグリシネート

乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中で、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を混合し、室温で一晩撹拌した。さらにＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、２４時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水で洗浄し（５ｍＬで二回）、硫酸マグネシウムで乾燥した。そして、溶媒を減圧下でエバポレートした。ジクロロメタン中の３％メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ＢＯＣで保護された中間体を無色固体として得た。この固体を乾燥１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌを加え（４Ｍ、４ｍＬ）、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過で集め、乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下６０℃で乾燥し、無色固体として生成物のＨＣｌ塩を得た（１７３ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₄H₂₄FN₇O₅について510.54 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 2.60 (s, 3H); 3.35 (dd, 1H); 3.60 (dd, 1H); 3.95 (m, 3H); 4.29 (dd, 2H); 4.40 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.05 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.97-8.07 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 9.21 (brs, 2H).

実施例４１は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例４２：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｌ−アラニネート

アミノ酸構成成分としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、実施例４１で述べた方法に従って製造した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（１７５ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₄H₂₄FN₇O₅について510.58 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 1.35 (d, 3H); 2.70 (d, 2H); 3.35 (dd, 1H); 3.65 (dd, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.05 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.97-8.07 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.45 (brs, 2H); 8.85 (s, 1H).

実施例４２は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例４３：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｌ−バリネート

ＨＡＴＵ／ＨＯＢｔの代わりに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）が使用され、そしてジイソプロピルエチルアミンの代わりに４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例４１で述べた方法に従って、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（１１３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と反応させた。無色固体として生成物のＨＣｌ塩を得た（２００ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₆H₂₈FN₇O₅について538.56 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 0.91 (2xd, 6H); 2.12 (m, 1H); 3.35 (dd, 1H); 3.60 (dd, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.29 (dd, 2H); 4.40 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.05 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.97-8.07 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.61 (brs, 1H); 8.81 (s, 1H).

実施例４３は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例４４：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｌ−ロイシネート

アミノ酸構成成分としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（２０８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、実施例４３で述べた方法に従って製造した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（１６１ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₇H₃₀FN₇O₅について552.60 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 0.71 (2xd, 6H); 1.5 (dd, 2H); 1.65 (m, 1H); 3.35 (dd, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.31 (m, 3H); 4.86 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.97-8.07 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.51 (brs, 2H); 8.81 (s, 1H).

実施例４４は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例４５：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル グリシネート

アミノ酸構成成分としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（１５８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、実施例４３で述べた方法に従って製造した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（１４０ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₃H₂₂FN₇O₅について496.52 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 3.35 (dd, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.95 (m, 3H); 4.31 (m, 3H); 4.86 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.97-8.07 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.31 (brs, 2H); 8.81 (s, 1H).

実施例４５は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例４６：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｌ−イソロイシネート

実施例４３で述べた方法に従って、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２０００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン（２．１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．８４ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を反応させた。生成物のＨＣｌ塩をオフホワイト固体として得た（２．０ｇ）。

MS (ESP): C₂₇H₃₀FN₇O₅について552.17 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 0.71 (t, 3H); 0.87 (d, 3H); 1.20 (m, 1H); 1.40 (m, 1H); 1.85 (m, 1H);3.35 (dd, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.31 (m, 3H); 4.86 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.97-8.07 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.55 (br, 2H); 8.81 (s, 1H).

実施例４６は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例４７：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｌ−グルタミネート

アミノ酸構成成分としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン（２２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、実施例４３で述べた方法に従って製造した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（２００ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₆H₂₇FN₈O₆について496.52 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 2.00 (m, 2H); 2.26 (m, 2H); 3.40 (dd, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.31 (m, 3H); 4.86 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 6.98 (brs, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.97-8.07 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.71 (brs, 2H); 8.81 (s, 1H).

実施例４７は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例４８：１−［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｌ−アスパルテート

アミノ酸構成成分としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ジシクロヘキシルアンモニウム塩（４２３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、実施例４３で述べた方法に従って製造した。５％〜９５％アセトニトリル水溶液を使用した逆相ＨＰＬＣによって、生成物の粗ＨＣｌ塩をさらに精製して、無色固体として生成物を得た（９８ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₅H₂₄FN₇O₇について552.57 (M-H^-)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 2.82 (dd, 2H); 3.35 (dd, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.31 (m, 4H); 4.86 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.97-8.07 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.41 (brs, 2H); 8.81 (s, 1H); 13.00 (brs, 1H).

実施例４８は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例４９：４−［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｌ−アスパルテート

アミノ酸構成成分としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、実施例４３で述べた方法に従って製造した。５％〜９５％アセトニトリル水溶液を使用した逆相ＨＰＬＣによって、生成物の粗ＨＣｌ塩をさらに精製して、無色固体として生成物を得た（９８ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₅H₂₄FN₇O₇について554.56 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 2.85 (m, 2H); 3.35 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.15-4.35 (m, 3H); 4.86 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.97-8.07 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H).

実施例４９は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例５０：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｌ−リシネート

実施例４３で述べた方法に従って、乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、３７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ^２，Ｎ^６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシン（４４４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を混合し、反応させた。生成物のビスＨＣｌ塩を無色固体として得た（４００ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₇H₃₁FN₈O₅について567.48 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 1.45 (m, 4H); 1.76 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 3.35 (dd, 1H); 3.60 (dd, 1H); 4.0 (m, 2H); 4.29 (dd, 1H); 4.40 (d, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.05 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.90-8.10 (m, 4H); 8.18 (s, 1H); 8.55 (m, 2H); 8.81 (s, 1H).

実施例５０は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例５１：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｌ−フェニルアラニネート

アミノ酸構成成分としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（２４４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、実施例４３で述べた方法に従って製造した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（２５５ｍｇ）。

MS (ESP): C₃₀H₂₈FN₇O₅について586.12 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 3.35 (dd, 1H); 3.45 (dd, 2H); 3.60 (dd, 1H); 4.0 (dd, 1H); 4.31 (m, 3H); 4.86 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.21 (m, 5H); 7.41 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.97-8.07 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.51 (brs, 2H); 8.81 (s, 1H).

実施例５１は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例５２：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｌ−プロリネート

アミノ酸構成成分としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（１９８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、実施例４３で述べた方法に従って製造した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（２９０ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₆H₂₆FN₇O₅について636.19 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ )(HCl塩) d: 1.95 (m, 3H); 2.16 (m, 1H); 3.18 (m, 2H); 3.35 (dd, 1H); 3.60 (dd, 1H); 4.0 (dd, 1H); 4.31 (m, 2H); 4.4 (m, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.97-8.07 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 9.05 (brs, 1H); 10.12 (brs, 1H).

実施例５２は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

実施例５３：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ｛２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝アセテート

乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び中間体２１（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を混合し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタン中の３％メタノールを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより、無色固体として生成物を得た（１１０ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₈H₃₀FN₇O₈について612.14 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (CDCl ₃ ) d: 2.95 (s, 3H); 3.35 (dd, 1H); 3.45 (m, 2H); 3.60-3.67 (m, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.0 (dd, 1H); 4.12 (s, 2H); 4.25 (dd, 1H); 4.36 (m, 2H); 4.82 (d, 2H); 5.0-5.2 (m, 2H); 7.21 (dd, 1H); 7.41 (m, 2H); 7.75 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.87 (dd, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.78 (s, 1H).

実施例５３は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

中間体２１：｛２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝酢酸

乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中、［２−（メチルアミノ）エトキシ］酢酸（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．；１９５６，１２１０）（１３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）と混合した。クロロぎ酸メチル（１８５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２０分間撹拌後、反応を水で停止した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を加えてｐＨを〜２に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、オイルとして粗生成物を得た（１００ｍｇ）。そして、これ以上精製することなく使用した。

MS (ESP): C₇H₁₃NO₅について190.2 (M-H^-)

実施例５４：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル ［２−（メチルアミノ）エトキシ］アセテート

乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び中間体２２（２２９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を混合し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー及びＢＯＣ基の開裂を実施例２１に記載したようにして行って、無色固体として生成物のＨＣｌ塩を得た（２００ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₆H₂₈FN₇O₆について554.05 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (CDCl ₃ ) d: 2.50 (s, 3H); 2.55 (t, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.35 (dd, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.95 (dd, 1H); 4.23 (s, 2H); 4.30 (m, 2H); 4.82 (d, 2H); 5.05 (m,1H); 5.20 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.60 (dd,1H); 7.70 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.95-8.10 (m, 2H); 8.20 (s, 1H); 8.85 (brs, 2H).

実施例５４は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

中間体２２：｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝酢酸

中間体２１に対して述べたのと同様にして、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中、［２−（メチルアミノ）エトキシ］酢酸（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．；１９５６，１２１０）（１３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６４７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と混合し、反応させ、オイルとして粗生成物を得た（２２９ｍｇ）。そして、これ以上精製することなく使用した。

MS (ESP): C₁₀H₁₉NO₅について232.22 (M-H^-)

実施例５５：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシネート

実施例４３で述べた方法に従って、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１、２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシン（２８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を混合し、反応させた。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（１５０ｍｇ）。

MS (ESP): C₂₈H₃₂FN₇O₅について566.45 (MH⁺)
¹ H-NMR 300 MHz (DMSO-d ₆ ) d: 0.71 (t, 3H); 0.87 (d, 3H); 1.20 (m, 1H); 1.40 (m, 1H); 1.85 (m, 1H); 2.57 (s, 3H); 3.35 (dd, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.31 (m, 3H); 4.86 (d, 2H); 5.08 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.97-8.07 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 9.20 (brs, 1H); 9.50 (brs, 1H).

実施例５５は本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの非限定的な例であり、そして、実施例１の適切なプロドラッグである。

Claims (21)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   

   

   （式中、Ｒ_１ａは−ＮＨ（Ｃ＝Ｗ）Ｒ_５または
   

   

   であり；
   ＷはＯまたはＳであり；
   Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｍｅ及びＥｔから選択され；
   Ｒ_１は、水素、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル及び（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルから選択され、そして、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分を含むＲ_１置換基の各存在においては、それらの各部分は、可能な炭素原子上において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮから独立に選択される一つ、二つ、三つまたはそれより多い置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ_５は水素、（２−６Ｃ）アルキル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、メチルチオ、アジド及びシアノから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）、メチル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、エチニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、アジド及びシアノから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい）、５−ハロ−２−チエニル、−Ｎ（Ｒ_６）（Ｒ_７）、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、（２−４Ｃ）アルケニル、−（１−８Ｃ）アルキルアリール、パーハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ_２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキル及び−（ＣＨ_２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルから選択され、ここでｐは０、１または２であり；
   Ｒ_６及びＲ_７は水素及び（１−４Ｃ）アルキル（一つ、二つ、三つまたはそれより多いハロゲン原子で置換されていてもよい）から独立に選択され；
   ここで、Ｒ_４はイソオキサゾリン環のＣ−４’上のヒドロキシメチル置換基であるか、またはイソオキサゾリン環のＣ−５’上のヒドロキシメチル置換基であり；そして、イソオキサゾリン環のＣ−５’とオキサゾリジノン環のＣ−５の立体化学は式（Ｉ）の化合物が単一のジアステレオマーであるように選択される）、または、
   式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
2. 式（ＩＣ）の化合物である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ：
   

   

   （式中、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され；
   Ｒ_１は水素、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される）。
3. 式（ＩＤ）の化合物である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ：
   

   

   （式中、ＷはＯであり；
   Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され；
   Ｒ_５はメチル、エチル、ジクロロメチル及びシクロプロピルから選択される）。
4. 式（ＩＥ）の化合物である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ：
   

   

   （式中、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され；
   Ｒ_１は水素、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される）。
5. 式（ＩＦ）の化合物である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ：
   

   

   （式中、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され；
   Ｒ_１は水素、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される）。
6. 式（ＩＧ）の化合物である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ：
   

   

   （式中、ＷはＯであり；
   Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され；
   Ｒ_５はメチル、エチル、ジクロロメチル及びシクロプロピルから選択される）。
7. 式（ＩＨ）の化合物である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ：
   

   

   （式中、ＷはＯであり；
   Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、水素及びフッ素から選択され；
   Ｒ_５はメチル、エチル、ジクロロメチル及びシクロプロピルから選択される）。
8. （５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
9. 請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物の生体内で加水分解可能なエステル。
10. 請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステル、またはその医薬的に受容可能な塩。
11. エステルがアミノ酸から形成される、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステル、またはその医薬的に受容可能な塩。
12. アミノ酸がロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リシン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン、バリン、フェニルアラニン及びプロリンから選択される、請求項１１に記載の生体内で加水分解可能なエステル、及びその医薬的に受容可能な塩。
13. 温血動物において抗菌効果を生じさせるための方法であって、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは生体内で加水分解可能なエステル、の有効量を前記動物に投与することを含む前記方法。
14. 薬剤として使用するための、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは生体内で加水分解可能なエステル。
15. 温血動物に抗菌効果を生じさせる際に使用するための薬剤の製造における、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは生体内で加水分解可能なエステル、の使用。
16. 請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは生体内で加水分解可能なエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤または担体、を含む医薬組成物。
17. 請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは生体内で加水分解可能なエステル、を製造するための方法であって、過程（ａ）乃至（ｌ）のいずれか一つを含む前記方法：
    （ａ）本発明の別の化合物の置換基を修飾すること、または本発明の別の化合物に置換基を導入すること；
    （ｂ）ピリジル−フェニル結合がフェニル−Ｘ結合及びピリジル−Ｘ結合に取って代わる、式（ＩＩ）（ここで、Ｘはパラジウム［０］カップリングにおいて有用な脱離基である）の化合物の一当量と脱離基Ｘを有する式（ＩＩａ）の化合物の一当量との反応；
    

    

    （ｃ）オキサゾリジノン環を形成するためのピリジル−フェニルカーバメート誘導体（ＩＩＩ）と適切に置換されたオキシランとの反応：
    

    

    （ｄ）式（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｘは置換可能な基である）と：
    

    

    式（Ｖ）の化合物（ここで、Ｘ’は置換可能な基である）：
    

    

    との反応（ここで置換基Ｘ及びＸ’は、パラジウム（０）等の遷移金属によって触媒されるカップリング反応の相補的な基質として適切になるように、当該技術分野で知られた相補的置換基の対となるように選択される）；
    （ｅ）未開発のヘテロアリール部位にイソオキサゾリン環を形成するための、３−ピリジルフェニルビアリールアルデヒド誘導体（ＶＩ）の反応：
    

    

    （ｆ）Ｒ_１ａがＮ−連結１，２，３−トリアゾールの場合、イソオキサゾール−ピリジン−フェニル環系がすでに形成されている、適切に官能基化された中間体からの当該トリアゾール環の形成；
    （ｇ）１，２，３−トリアゾールであるＲ_１ａについて、アジドとアセチレン類との付加環化；
    （ｈ）４−置換１，２，３−トリアゾールであるＲ_１ａについて、式（Ｉ）の化合物はアミノメチルオキサゾリジノンと１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾンとを反応させることによって製造することができる；
    （ｉ）４−ハロゲン化１，２，３−トリアゾールであるＲ_１ａについて、アジドメチルオキサゾリジノンとハロビニルスルホニルクロリドとを反応させることによる式（Ｉ）の化合物；
    （ｊ）ＮＨＣＯＣＨ_３であるＲ_１ａについて、式（Ｉ）の化合物は以下の式によって製造することができる；
    

    

    （ｋ）Ｃ’４上にあるＲ_４について、以下に示したように、適切に二置換されたオレフィンを使用することができる（ここで、Ｙは付加環化反応における位置選択性配向基であり、その後、最終段階では除去される）；
    

    

    （ｌ）プロ−キラル中心でのエステルのラセミ混合物のエナンチオ選択的エステラーゼ加水分解を経る、Ｃ４’またはＣ５’での好ましい単一のヒドロキシアルキルＲ_４エピマーへの他の経路；
    そして、必要であれば、以下を行う：
    ｉ）任意の保護基の除去；
    ｉｉ）プロドラッグ（例えば、生体内で加水分解可能なエステル）の形成；及び／または、ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩の形成。
18. グラム陽性菌に対して活性な抗菌剤と共製剤化された、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは生体内で加水分解可能なエステル、を含む医薬組成物。
19. グラム陰性菌に対して活性な抗菌剤と共製剤化された、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは生体内で加水分解可能なエステル、を含む医薬組成物。
20. グラム陽性菌に対して活性な抗菌剤とともに共投与するための、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは生体内で加水分解可能なエステル、を含む医薬組成物。
21. グラム陰性菌に対して活性な抗菌剤とともに共投与するための、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは生体内で加水分解可能なエステル、を含む医薬組成物。