JP4607107B2 - シクロプロピル基置換されたオキサゾリジノン抗生物質およびこれらの誘導体 - Google Patents
シクロプロピル基置換されたオキサゾリジノン抗生物質およびこれらの誘導体 Download PDFInfo
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Description
この出願は、発明の名称が「シクロプロピル基置換されたオキサゾリジノン抗生物質およびこれらの誘導体」という、2003年7月2日に出願された米国仮出願第60/483,904号、および発明の名称が「シクロプロピル基置換されたオキサゾリジノン抗生物質およびこれらの誘導体」という、2004年2月24日に出願された米国仮出願第60/546,984号の優先権(benefit)を主張する。これらの特許は、参照してその全体が本明細書に組み込まれる。
R1は、
i)水素、
ii)(CH2)nNR5R6、
iii)CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14、
iv)C(=O)R13、C(=NOH)H、C(=NOR13)H、C(=NOR13)R13、C(=NOH)R13、C(=O)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2、NHC(=X1)N(R13)2、NRCO2R、(C=NH)R7、N(R13)C(=X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14、
v)(C1−6アルキル)CN、CN、CH=C(R)2、(CH2)pOH、C(=O)CHR13、C(=NR13)R13、NR10C(=X1)R13、または
vi)炭素またはヘテロ原子のどちらかを介して結合し得る、R7のうちの1〜3個の基で場合により置換されているC5−10複素環
を表わし;
Xは、
Yは、NR*、O、CN、またはS(O)pを表わし;
Rxは、水素またはC1−6アルキルを表わし;
R3は、NR(C=X2)R12、NR*R12、C6−10アリールを表わすか、または炭素またはヘテロ原子のどちらかを介して結合し得る−(O)nC5−10ヘテロシクリルを表わし;前記アリールおよびヘテロシクリルは場合により、R7のうちの1〜3個の基で置換されており、
R4、R4a、R4b、およびR4cは独立して、
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)C1−6アルコキシ、または
iv)C1−6アルキル
を表わし;
rおよびsは独立して、1〜3であるが、ただし(R4a)sおよび(R4)rまたは(R4b)および(R4c)sは、ArまたはHAr環へ結合され、rおよびsの合計が4またはそれ以下であるという条件があり;
R5およびR6は独立して、
i)水素、
ii)ハロゲン、CN、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1−6アシルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6ジアルキルアミノスルホニル、4−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5−イソキサゾリル、エチレンイルオキシ、またはエチニルのうちの1〜3個の基で場合により置換されたC1−6アルキルであって、前記フェニルおよびピリジンは場合により、1〜3個のハロゲン、CN、OH、CF3、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシで置換されているもの;
iii)ハロゲン、OH、SH、C1−6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1−6アシルオキシ、アラルキルオキシ、フェニル、ピリジン、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6ヒドロキシアシルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドのうちの1〜3個の基で場合により置換されたC1−6アシルであって、前記フェノキシ、フェニル、およびピリジンが、ハロ、OH、CN、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CF3、またはC1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換されているもの;
iv)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1−6アシルオキシ、またはフェニルのうちの1〜3個の基で場合により置換されたC1−6アルキルスルホニルであって、前記フェニルが、ハロ、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CF3、またはC1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換されているもの;
v)ハロゲン、C1−6アルコキシ、OH、またはC1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換されたアリールスルホニル;
vi)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アシルオキシ、またはフェニルのうちの1〜3個の基で場合により置換されたC1−6アルコキシカルボニルであって、前記フェニルが、ハロ、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CF3、またはC1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換されているもの;
vii)アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはC1−6ジアルキルアミノカルボニルであって、前記アルキル基が、ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、またはフェニルのうちの1〜3個の基で場合により置換されているもの;
viii)ハロゲン、OH、CN、アミノ、C1−6アシルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アシルオキシ、またはC1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換された5〜6員複素環であって、前記アルキルが、ハロゲンまたはC1−6アルコキシのうちの1〜3個の基で場合により置換されているもの;
ix)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、またはCNのうちの1〜3個の基で場合により置換されたC3−6シクロアルキルカルボニル;
x)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、CF3、C1−6ア
ルカノイル、アミノ、またはC1−6アシルアミノのうちの1〜3個の基で場合により置換されたベンゾイル;
xi)C1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換されたピロリルカルボニル;
xii)アシルが、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、4−モルホリノ、4−アミノフェニル、4−(ジアルキルアミノ)フェニル、4−(グリシルアミノ)フェニルで場合により置換されているC1−2アシルオキシアセチル
を表わすか、または
R5およびR6は、あらゆる介在原子と一緒にされて、炭素原子、および独立してO、S、SO、SO2、N、またはNR8から選択された1〜2個のヘテロ原子を含有する、3〜7員複素環状環を形成することがあり;
R7は、
i)水素、ハロゲン、(CH2)pC5−10へテロシクリル、CN、CO2R、CON(R)2、CHO、(CH2)0−3NHAc、C(=NOR)、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、(CH2)1−3NHC(O)C1−6アルキル、(CH2)0−3N(C1−6アルキル)2、NHCO2R、−OCOC1−6アルキル;
ii)(CH2)nアミノ、(CH2)nC1−6アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、またはC1−2アルコキシアミノであって、これらのすべてが、窒素上で、C1−6アシル、C1−6アルキルスルホニル、またはC1−6アルコキシカルボニルで場合により置換されていることがあり、前記アシルおよびアルキルスルホニルが、ハロゲンまたはOHのうちの1〜2個で場合により置換されているもの
を表わし;
R8およびR9は独立して、
i)H、CN、
ii)1〜3個のハロゲン、CN、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アシルオキシ、またはアミノで場合により置換されたC1−6アルキル、
iii)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシのうちの1〜3個の基で場合により置換されたフェニル
を表わすか;または
R7およびR8は一緒にされて、O、S、SO、SO2、NH、およびNR8から選択された1〜2個のヘテロ原子で場合により中断された、3〜7員炭素環を形成することがあり;
X1は、O、S、またはNR13、NCN、NCO2R16、またはNSO2R14を表わし;
X2は、O、S、NH、またはNSO2R14を表わし;
R10は、水素、C1−6アルキル、またはCO2R15を表わし;
R12は、水素、C1−6アルキル、NH2、OR、CHF2、CHCl2、C(R)2Cl、(CH2)nSR、(CH2)nCN、(CH2)nSO2R、(CH2)nS(O)R、C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C5−10ヘテロシクリル、またはC1−6ジアルキルアミノを表わし、ここで前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、OH、またはC1−6アルコキシのうちの1〜3個の基で置換されてもよく、前記ヘテロシクリルは、R7のうちの1〜3個の基で場合により置換されており;
各R13は独立して、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、OH、C1−6アルキルS(O)R、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−OCOアリール、C1−6アシル、O、S、SO、SO2、NH、およびNR8から選択された1〜4個のヘテロ原子で場合により中断されたC3−7員炭素環を表わし、前記C1−6アルキル、アリール、また
はC1−6アシル基は独立して、0〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、N(R)2、CO2R、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよく;
2つのR13基が、同じ原子または2つの隣接原子へ接着されている時、これらは一緒にされて、O、S、SO、SO2、NH、およびNR8から選択された1〜2個のヘテロ原子で場合により中断された3〜7員炭素環を形成してもよく;
Rは、水素またはC1−6アルキルを表わし;
R*は、水素、CN、C(=O)R14、(CH2)pCO2C1−6アルキル、(CH2)pC5−10ヘテロシクリル、またはC1−6アルキルを表わし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、R7のうちの1〜3個の基で場合により置換されており;
R14は、アミノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、(CH2)pC5−10ヘテロシクリル、C1−6ハロアルキル、フェニルを表わし、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルは、R7のうちの1〜3個の基で場合により置換され、R7がアミノまたはヒドロキシル基であるか、またはヘテロ環の一部を形成する窒素である時、前記アミノおよびヒドロキシは、場合によりアミノまたはヒドロキシ保護基によって保護されており;
R15は、C1−6アルキルまたはベンジルであり、前記ベンジルは、ハロ、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、またはC1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換されており;
R16は、水素、C5−10ヘテロアリール、C6−10アリールであり、前記ヘテロアリールおよびアリールは、R7のうちの1〜3個の基で場合により置換されており;
pは0〜2を表わし、そして
m、n、およびqは独立して、0〜1を表わす)。
Carbon Compounds)」(John Wiley and Sons,New York 1994年、特に1119−1190ページ参照)。
ルキル基」と互換的に用いられる。
ではない。すなわち、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミドニル、ピリジノニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアザゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イミダゾピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ナフトピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフラニル、カルボリニル、クロマニル、シノリニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾジオキソリル、およびオキサジアゾリルである。ヘテロアリールの追加の例は、式a、b、c、およびdによって例証される:
リール酸(例えば安息香酸)およびアルカン(C1−6)ジオン酸のアミドが含まれる。
3−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ホスフェート、パントテン酸塩、パモン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トシレート、およびウンデカノエートである。
i)H、
ii)ハロゲン、CN、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1−6アシルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6ジアルキルアミノスルホニル、4−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5−イソキサゾリル、エチレンイルオキシ、またはエチニルのうち
の1〜3個の基で場合により置換されたC1−6アルキルであって、前記フェニルおよびピリジンは、1〜3個のハロゲン、CN、OH、CF3、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシで場合により置換されているもの;
iii)ハロゲン、OH、SH、C1−6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1−6アシルオキシ、フェニル、ピリジン、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6ヒドロキシアシルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドのうちの1〜3個で場合により置換されたC1−6アシルであって、前記フェノキシ、フェニル、およびピリジンが、ハロ、OH、CN、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CF3、またはC1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換されているもの;または
iv)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルカノイル、アミノ、またはC1−6アシルアミノのうちの1〜3個の基で場合により置換されているベンゾイル、およびすべてのほかの変数が本明細書に記載されているものである。
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−
オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−[2−(1−メチルテトラゾール−5−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−[2−(1−メチルテトラゾール−5−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミドS−酸化物、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミドS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
4−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,4−トリアゾール、
4−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,4−トリアゾール、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]プロピオンアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]プロピオンアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]プロピオンアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]シクロペンタンカルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]シクロペンタンカルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−メチル
―3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3,6−ジシアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[(1−アミノシクロプロパン−1−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[2−(フタルイミド−2−イル)エチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−(2−アミノエチル)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−ブロモアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(モルホリン−4−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S)−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S)−ピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリ
ジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4R)−1−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4S)−1−t−ブトキシカルボニル−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール二塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−アセトキシアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−ヒドロキシアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジクロロシクロプロパン)−1−カルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジクロロシクロプロパン)−1−カルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジクロロシクロプロパン)−1−カルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(
2,2−ジフルオロシクロプロパン)−1−カルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジフルオロシクロプロパン)−1−カルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジフルオロシクロプロパン)−1−カルボキサミド、
O−メチル−N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]カルバメート、
O−メチル−N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]カルバメート、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3,6−ジシアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−[2−[(1α,5α,6β)−6−ヒドロキシメチル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−5−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−5−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)アセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.
0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(ピペラジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール二塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]チオフェン−4−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(ピペリジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(ピロリジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S)−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S)−ピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4R)−1−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4R)−1−t−ブトキシカルボニル−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S,4R)−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(1,3−ジアセトキシプロパン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[(3R,4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘパン−3−イル]カルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(チアトリアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリ
ジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]チオアセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]チオアセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]イソチオシアネート、
O−メチル−N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]チオカルバメート、
O−メチル−N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]チオカルバメート、
またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、または医薬的に許容しうるこれらの塩、水和物、またはプロドラッグ。
−立体配置であろうが、一方で、S−グリシジルエステルを用いた工程1の実施は、結果としてR−立体配置を有する5−ヒドロキシメチルオキサゾリジノンを生じるであろうということにも注目すべきである。
ニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
ジオキサン(0.5mL)および2M炭酸ナトリウム溶液(135μL)中の1−[5(R)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)、1−ブロモ−4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロベンゼン(19.7mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.2mg)の混合物を、80℃で4時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮した。残渣の分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:アセトン=9:1)は、掲題化合物を生じた(19.4mg)。
C29H30FN6O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値545.2313;実測値545.2341
ジクロロメタン−メタノール(10:1)溶液(2.5mL)中の1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(316mg)の溶液へ、ジオキサン(4M、2.5mL)中の塩化水素溶液を添加し、室温で3.5時間攪拌し、ついで真空濃縮した。エタノールでの残渣の処理は掲題化合物を生じた(236mg)。
C24H22FN6O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値445.1788;実測値445.1765
掲題化合物(22.3mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン(19.7mg)から調製した。
C28H30N7O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値528.2359;実測値528.2352
ジクロロメタン−メタノール(10:1)溶液(1.7mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(209mg
)の溶液へ、ジオキサン(4M、1.7mL)中の塩化水素溶液を添加し、混合物を、室温で2.5時間攪拌し、ついで真空濃縮した。ジクロロメタン−メタノール(10:1)溶液での残渣の希釈後、混合物を、2N水酸化ナトリウム溶液の添加によってアルカリ性にした。その結果生じた混合物を、ジクロロメタン−メタノール(10:1)溶液で抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、掲題化合物5を生じた(134mg)。
ジクロロメタン−メタノール(10:1)溶液(2.5mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(287mg)の溶液へ、ジオキサン(4M、168μL)中の塩化水素溶液を0℃で添加し、混合物を真空濃縮した。エタノールでの残渣の処理は、掲題化合物5を生じた(292mg)。
C23H22N7O2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値428.1835;実測値428.1848
掲題化合物6は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)および1−ブロモ−4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロベンゼン(19.6mg)から調製した。
C29H29F2N6O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値563.2218;実測値563.2222
掲題化合物7(211mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフ
ェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(273mg)から調製した。
C24H20F2N6O2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値462.1616;実測値462.1631
掲題化合物8(15.8mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン(18.8mg)から調製した。
C28H29FN7O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値546.2265;実測値546.2247
掲題化合物9(278mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(500mg)から調製した。
C23H21FN7O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値446.1741;実測値446.1733
掲題化合物10(24.9mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(18.9mg)および1−ブロモ−4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロベンゼン(20.0mg)から調製した。
C29H32FN4O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値535.2357;実測値535.2375
掲題化合物11(281mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(360mg)から調製した。
C24H24FN4O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値435.1832;実測値435.1821
掲題化合物12(20.3mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(20.0mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボ
ニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(20.2mg)から調製した。
C28H32N5O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値518.2403;実測値518.2412
掲題化合物13(254mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(366mg)から調製した。
C23H24N5O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値418.1879;実測値418.1885
掲題化合物14(24.9mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(20.0mg)および1−ブロモ−4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロベンゼン(20.2mg)から調製した。
C29H31F2N4O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値553.2263;実測値553.2250
掲題化合物15(290mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(367mg)から調製した。
C24H23F2N4O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値453.1738;実測値453.1747
掲題化合物16(354mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(350mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(337mg)から調製した。
C28H31FN5O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値536.2309;実測値536.2296
掲題化合物17(259mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(400mg)から調製した。
C23H23FN5O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値436.1785;実測値436.1776
掲題化合物18(62.7mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(67.2mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(63.1mg)から調製した。
C27H32FN4O6(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値527.2306;実測値527.2329
ジクロロメタン(1mL)中のN−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(52.0mg)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を0℃で添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムの添加によって反応を急冷した後、混合物を、クロロホルム−メタノール(9:1)溶液で抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(NHシリカ、ジクロロメタン:メタノール=20:1)は、化合物19を生じた(36.7mg)。
C22H23FN4O4(M+)についてのHRMS(EI+):計算値426.1703;実測値426.1741
掲題化合物20(71.1mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で
、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(65.6mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(60.0mg)から調製した。
C27H30FN6O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値537.2262;実測値537.2276
掲題化合物21(238mg)は、実施例18について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(433mg)から調製した。
C22H22FN6O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値437.1737;実測値437.1755
掲題化合物22(302mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド(378mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(337mg)から調製した。
C23H21FN4O4(M+)についてのHRMS(EI+):計算値436.1547;実測値436.1516
掲題化合物23(353mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(388mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(265mg)から調製した。
C23H20FN6O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値447.1581;実測値447.1589
掲題化合物24(387mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(406mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(400mg)から調製した。
C27H33N4O6(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値509.2400;実測値509.2384
掲題化合物25(262mg)は、実施例18について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(380mg)から調製した。
C22H25N4O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値409.1876;実測値409.1838
掲題化合物26(313mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(418mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(400mg)から調製した。
C27H31N6O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値519.2356;実測値519.2382
掲題化合物27(210mg)は、実施例18について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(310mg)から調製した。
C22H23N6O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値419.1832;実測値419.1835
掲題化合物28(318mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(360mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(265mg)から調製した。
C23H23N4O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値419.1719;実測値419.1712
掲題化合物29(344mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(414mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(300mg)から調製した。
C23H21N6O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値429.1675;実測値429.1677
掲題化合物30(480mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(500mg)および5−ブロモ−2−(1−メチルテトラゾール−5−イル)ピリジン(309mg)から調製した。
C19H17FN9O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値422.
1489;実測値422.1508
ジオキサン(13mL)中の5−ブロモ−2−(1−メチルテトラゾール−5−イル)ピリジン(312mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(363mg)、カリウム2−エチルヘキサノエート(355mg)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)−ジクロロメタンアダクト(53.1mg)の混合物を、80℃で1.5時間攪拌し、真空濃縮した。結果として生じた残渣のジオキサン(29mL)中の溶液へ、1−[5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(500mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(135mg)、および2M炭酸ナトリウム溶液(2.9mL)を添加し、混合物を90℃で6時間攪拌した。この混合物のフラッシュクロマトグラフィー(NHシリカ、酢酸エチル)は、掲題化合物31を生じた(246mg)。
C19H16F2N9O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値440.1395;実測値440.1395
ニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
掲題化合物32(362mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(260mg)および1−ブロモ−4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロベンゼン(267mg)から調製した。
C29H28F3N6O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値581.2124;実測値581.2149
掲題化合物33(281mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(360mg)から調製した。
C24H20F3N6O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値481.1600;実測値481.1598
]アセトアミド
掲題化合物34(15.5mg)は、実施例31について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(19.6mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(20.0mg)から調製した。
C28H30F2N5O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値554.2215;実測値554.2201
掲題化合物35(185mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(235mg)から調製した。
C23H22F2N5O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値454.1691;実測値454.1651
掲題化合物36(347mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(300mg)および1−ブロモ−4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロベンゼン(317mg)から調製した。
C29H30F3N4O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値571.2168;実測値571.2159
掲題化合物37(251mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(347mg)から調製した。
C24H21F3N4O3(M+)についてのHRMS(EI+):計算値470.1566;実測値470.1551
掲題化合物38(274mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボ
ロリル)−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(300mg)および1−ブロモ−4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ベンゼン(288mg)から調製した。
C29H32FN4O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値535.2357;実測値535.2325
掲題化合物39(212mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(274mg)から調製した。
C24H24FN4O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値435.1832;実測値435.1818
掲題化合物40(427mg)は、実施例31について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(641mg)および1−ブロモ−4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロベンゼン(700mg)から調製した。
C29H30F3N4O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値571.2168;実測値571.2134
掲題化合物41(340mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(420mg)から調製した。
C24H22F3N4O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値471.1644;実測値471.1611
掲題化合物42(273mg)は、実施例31について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(561mg)および1−ブロモ−4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロベンゼン(600mg)から調製した。
C29H28F3N6O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値581.2124;実測値581.2141
掲題化合物43 1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩(233mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、(270mg)から調製した。
C24H20F3N6O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値481.1600;実測値481.1624
掲題化合物44(14.5mg)は、実施例31について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(19.6mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(20.0mg)から調製した。
C28H28F2N7O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値564.2171;実測値564.2147
掲題化合物45(294mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−
イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(360mg)から調製した。
C23H20F2N7O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値464.1647;実測値464.1648
掲題化合物46(305mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(300mg)および1−ブロモ−4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ベンゼン(281mg)から調製した。
C29H30FN6O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値545.2313;実測値545.2318
掲題化合物47(265mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニ
ル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(305mg)から調製した。
C24H22FN6O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値445.1788;実測値445.1826
掲題化合物48(482mg)は、実施例31について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(750mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(684mg)から調製した。
C27H29F2N6O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値555.2167;実測値555.2159
ジクロロメタン中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(465mg)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(4mL)を室温で添加し、混合物を同じ温度で1時間攪拌し、真空濃縮した。水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加後、混合物を、ジクロロメタン−メタノール(10:1)で抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(NHシリカ、クロロホルム:メタノール=9:1)は、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールを生じた(299mg)。
C22H21F2N6O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値455.1643;実測値455.1649
掲題化合物50(269mg)は、実施例31について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(500mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(467mg)から調製した。
C27H31F2N4O6(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値545
.2212;実測値545.2224
掲題化合物51(278mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(442mg)から調製した。
C22H23F2N4O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値445.1687;実測値445.1699
掲題化合物52(349mg)は、実施例31について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)
オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(600mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(419mg)から調製した。
C23H21F2N4O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値455.1531;実測値455.1505
掲題化合物53(319mg)は、実施例31について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(612mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(419mg)から調製した。
C23H19F2N6O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値465.1487;実測値465.1460
掲題化合物54(1.32g)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(1.51g)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(1.13g)から調製した。
C23H22FN4O3S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値453.1397;実測値453.1402
掲題化合物55(233mg)は、実施例58について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニ
ル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(294mg)から調製した。
C23H22FN4O4S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値469.1346;実測値469.1359
掲題化合物56(292mg)は、実施例59について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(317mg)から調製した。
C23H22FN4O5S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値485.1295;実測値485.1282
掲題化合物57(546mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(582mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(422mg)から調製した。
C23H20FN6O2S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値463.1352;実測値463.1355
ジクロロメタン−メタノール(5:1、8mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(118mg)の溶液へ、ジクロロメタン−メタノール(5:1、1mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(74.5mg)の溶液を−19℃で添加し、混合物を0℃で70分間攪拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(NHシリカ、ジクロロメタン:テトラヒドロフラン=7:3)は、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物を生じた(111mg)。
C23H20FN6O3S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値479.1302;実測値479.1306
ジクロロメタン−メタノール(5:1、14mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(254mg)の溶液へ、ジクロロメタン−メタノール(5:1、2.0mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(438mg)の溶液を0℃で添加し、混合物を室温で1.25時間攪拌した。混合物へのジクロロメタン−メタノール(5:1、0.7mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(146mg)の添加後、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(NHシリカ、ジクロロメタン:テトラヒドロフラン=2:1)は、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物を生じた(261mg)。
C23H20FN6O4S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値495.1251;実測値495.1256
掲題化合物60(64.0mg)は、実施例83について記載されているのと同じ方法で、5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(700mg)から調製した。
掲題化合物61(37.9mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、4−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,4−トリアゾール(64.0mg)から調製した。
C23H21FN7O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値446.1741;実測値446.1756
掲題化合物62(53.8mg)は、実施例66について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(50.0mg)から調製した。
C29H29FN5O6(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値562.2102;実測値562.2074
5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン塩酸塩
掲題化合物63(303mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン(400mg)から調製した。
C24H21FN5O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値462.1578;実測値462.1534
掲題化合物64(58.2mg)は、実施例67について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(50.0mg)から調製した。
C34H38FN6O7(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値661.2786;実測値661.2760
掲題化合物65(280mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン(600mg)から調製した。
C24H22FN6O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値461.1737;実測値461.1712
テトラヒドロフラン(5mL)中のN−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(200mg)、3−ヒドロキシイソキサゾール(55.9mg)、およびトリフェニルホスフィン(199mg)の縣濁液へ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1
33mg)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌し、真空濃縮した。酢酸エチルおよびエーテルでの残渣の処理後、結果として生じた残渣を、クロロホルム中に溶解し、不溶性物質を濾去し、濾過物を真空濃縮すると、5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オンを生じた(205mg)。
C24H20FN4O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値463.1418;実測値463.1439
トルエン(7.5mL)中のN−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(300mg)、3−N−(t−ブトキシカルボニル)アミノイソキサゾール(168mg)、およびテトラメチルアゾジカルボキサミド(196mg)の縣濁液へ、トリブチルホスフィン(230mg)を添加し、混合物を50℃で2時間攪拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)は、5(R)−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オンを生じた(392mg)。
C29H29FN5O6(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値562.2102;実測値562.2123
ジクロロメタン(4.0mL)中の5(R)−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(375mg)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を0℃で添加し、混合物を室温で2時間攪拌し、ついで真空濃縮した。酢酸エチルでの残渣の希釈後、混合物を5%炭酸カリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮すると、5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オンを生じた(189mg)。
C24H21FN5O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値462.1578;実測値462.1602
掲題化合物69(213mg)は、実施例70について記載されているのと同じ方法で、5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3
−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(200mg)から調製した。
C24H24FN4O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値451.1782;実測値451.1753
ピリジン(5mL)中の5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(200mg)の縣濁液へ、無水ジフルオロ酢酸(159mg)を0℃で添加し、混合物を室温で2時間攪拌し、ついで真空濃縮した。ジクロロメタンでの残渣の希釈後、混合物を3%塩酸および5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=15:1)は、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]ジフルオロアセトアミド(230mg)を生じた。
C23H20F3N4O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値473.1437;実測値473.1426
ジクロロメタン(10mL)中の5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(200mg)およびシクロプロパンカルボン酸(56.8mg)の溶液へ、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(146mg)を室温で添加し、混合物を同じ温度で2時間攪拌した。混合物を、水および5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=15:1)は、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]シクロプロパンカルボキサミド(167mg)を生じた。
C25H24FN4O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値463.1782;実測値463.1774
掲題化合物72(305mg)は、実施例92について記載されているのと同じ方法で、5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(300mg)から調製した。
掲題化合物73(165mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]プロピオンアミド(295mg)から調製した。
掲題化合物74(260mg)は、実施例71について記載されているのと同じ方法で、5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(300mg)から調製した。
掲題化合物75(183mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニ
ル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]シクロペンタンカルボキサミド(250mg)から調製した。
C25H25FN5O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値462.1941;実測値462.1938
化合物76(258mg)は、実施例70について記載されているのと同じ方法で、5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(300mg)から調製した。
掲題化合物77(170mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]ジフルオロアセトアミド(250mg)から調製した。
C23H21F3N5O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値472.1596;実測値472.1590
テトラヒドロフラン(0.45mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメ
チル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)の縣濁液へ、酢酸(5.1μL)、35%ホルムアルデヒド溶液(35.6μL)、およびナトリウム(20.0mg)を室温で添加し、混合物を同じ温度で3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液の0℃での添加による反応の急冷後、混合物を、ジクロロメタン−メタノール(5:1)溶液で抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ついで真空濃縮した。残渣の分取薄層クトマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールを生じた(15.0mg)。
C24H23FN7O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値460.1897;実測値460.1888
メタノール(20mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(300mg)および酢酸ナトリウム(390mg)の縣濁液を、室温で30分間攪拌した。その結果生じた縣濁液へ、ジクロロメタン(5M、0.4mL)中の臭化シアンの溶液を0℃で添加し、混合物を同じ温度で8時間攪拌した。不溶性物質を濾去した後、濾過物を真空濃縮した。水およびメタノールでの残渣の処理は、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3,6−ジシアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(138mg)を生じた。
C24H20FN8O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値471.1693;実測値471.1709
ジクロロメタン中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)、(1−t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパン−1−カルボン酸(13.6mg)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(12.9mg)、および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(8.2mg)の混合物を、室温で5時間攪拌した。水での混合物の希釈後、混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、掲題化合物80を生じた(28.6mg)。
C32H34FN8O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値629.2636;実測値629.2633
掲題化合物81(18.4mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(26.6mg)から調製した。
C27H26FN8O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値529.2112;実測値529.2105
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[2−(フタルイミド−2−イル)エチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
アセトニトリル(0.2mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)、2−ブロモエチルフタルイミド(11.4mg)、および炭酸カリウム(9.3mg)の縣濁液を、還流下に一晩加熱し、真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、実施例82の工程1の化合物を生じた(25.2mg)。
C33H28FN8O4についてのHRMS(FAB+):計算値619.2218;実測値619.2214
工程2
掲題化合物82
エタノール中の実施例82の工程1の化合物(20.0mg)とメチルヒドラジン(34.4μL)との混合物を、還流下2日間加熱した。ブラインでの混合物の希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮した。残渣の分取薄層クロマトグラフィー(NHシリカ、酢酸エチル:メタノール=10:1)は、掲題化合物82を生じた(10.8mg)。
C25H26FN8O2についてのHRMS(FAB+):計算値489.2163;実測値489.2195
トルエン中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−(2−アミノエチル)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(29.7mg)、ジメチルホルムアミドアジン(8.6mg)、およびp−トルエンスルホン酸(0.6mg)の混合物を、還流下16時間加熱し、真空濃縮した。残渣の分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、掲題化合物83を生じた(10.9mg)。
C27H26FN10O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値541.2224;実測値541.2203
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−ブロモアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
ジクロロメタン(0.3mL)中の臭化ブロモアセチル(9.8μL)の溶液へ、ジクロロメタン(1.5mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(50.0mg)およびトリエチルアミン(15.6μL)の溶液を0℃で添加し、混合物を、同じ温度で3時間攪拌し、真空濃縮した。ジクロロメタン−メタノール(10:1)溶液での残渣の希釈後、混合物を2N塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮すると、実施例84の工程1の化合物を生じた(88.1mg)。
掲題化合物84
アセトニトリル(1.0mL)中のモルホリン(29.3μL)の溶液へ、アセトニトリル(1.5mL)中の粗実施例84(88.1mg)の溶液を0℃で添加し、混合物を同じ温度で5時間攪拌した。水での残渣の希釈後、混合物をジクロロメタン−メタノール(10:1)溶液で洗浄した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮した。残渣の分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=5:1)は、掲題化合物84を生じた(17.5mg)。
C29H30FN8O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値573.2374;実測値573.2381
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)の縣濁液へ、ジイソプロピルエチルアミン(78μL)を添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。その結果生じた混合物へ、2−ブロモ−5−シアノピリジン(16.4mg)を添加し、混合物を60℃で9時間攪拌した。酢酸エチルおよび水での混合物の希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=20:1)は、掲題化合物85を生じた(12.8mg)。
C29H23FN9O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値548.1959;実測値548.1984
3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
ジクロロメタン−メタノール(10:1、1.0mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(50.0mg)の溶液へ、1,3−ジヒドロキシアセトンディマー(dimmer)(60.7mg)、メタノール(4.0mL)、酢酸(0.5mL)、およびナトリウムシアノボロヒドリド(21.2mg)を添加し、混合物を室温で7.5時間攪拌した。2N塩酸の添加後、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタン−メタノール(10:1)で抽出した。有機抽出物を、無水炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣の分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、掲題化合物86を生じた(13.2mg)。
C26H27FN7O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値520.2109;実測値520.2086
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S)−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
実施例87の工程1の化合物(27.1mg)は、実施例71について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)およびN−Boc−L−プロリン(11.6mg)から調製した。
C33H36FN8O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値643.2793;実測値643.2744
工程2
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S)−ピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩
実施例87の工程2の化合物(16.8mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S)−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(26.9mg)から調製した。
C28H28FN8O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値543.2268;実測値543.2243
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4R)−1−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
実施例88の工程1の化合物(28.4mg)は、実施例71について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)およびN−Boc−4−ヒドロキシ−L−プロリン(12.3
mg)から調製した。
C33H36FN8O6(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値659.2742;実測値659.2775
工程2
化合物88(15.6mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、実施例88の工程1の化合物(27.4mg)から調製した。
C28H28FN8O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値559.2218;実測値559.2247
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4S)−1−t−ブトキシカルボニル−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
実施例89の工程1の化合物(73.6mg)は、実施例71について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(50.0mg)およびN−Boc−(4S)−フルオロ−L−プロリン(31.5mg)から調製した。
C33H35F2N8O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値661.2698;実測値661.2656
工程2
実施例89の化合物(44.0mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、実施例89の工程1の化合物(69.3mg)から調製した。
C28H27F2N8O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値561.2174;実測値561.2142
掲題化合物90(473mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)−フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(600mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン(702mg)から調製した。
C32H39FN7O6(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値636.2946;実測値636.2931
掲題化合物91(305mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−(t−ブトキシカルボニル)−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(397mg)から調製した。
C22H23FN7O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値436.1897;実測値436.1898
ジクロロメタン(0.7mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(30.0mg)の縣濁液へ、トリエチルアミン(28μL)および塩化アセトキシアセチル(7.0μL)を0℃で添加し、混合物を同じ温度で1時間攪拌した。水での混合物の希釈後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、92の掲題化合物を生じた(34.7mg)。
C27H25FN7O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値546.1901;実測値546.1888
メタノール(4.5mL)およびテトラヒドロフラン(1.3mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−アセトキシアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(255mg)の溶液へ、炭酸カリウム(130mg)を室温で添加し、混合物を同じ温度で2時間攪拌し、真空濃縮した。ジクロロメタン−メタノール(5:1)溶液での残渣の希釈後、混合物をブラインで洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=5:1)は、実施例93の掲題化合物を生じた(137mg)。
C25H23FN7O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値504.1796;実測値504.1800
−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジクロロシクロプロパン)−1−カルボキサミドジアステレオマーAおよびジアステレオマーB
掲題化合物94(ジアステレオマーA:100mg、ジアステレオマーB:76.6mg)は、実施例71について記載されているのと同じ方法で、5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(269mg)および2,2−ジクロロシクロプロパンカルボン酸(110mg)から調製した。
MS(FAB+)m/z:630(MH+)
ジアステレオマーB(より高い極性);
MS(FAB+)m/z:630(MH+)
掲題化合物95(ジアステレオマーA’:78.9mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジクロロシクロプロパン)−1−カルボキサミド(ジアステレオマーA’:97.0mg)から調製した。
C25H23Cl2FN5O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値530.1162;実測値530.1198
掲題化合物96(ジアステレオマーB’:57.2mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジクロロシクロプロパン)−1−カルボキサミド(ジアステレオマーB:73.0mg)から調製した。
C25H23Cl2FN5O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値530.1162;実測値530.1137
掲題化合物97(ジアステレオマーC:125mg、ジアステレオマーD:125mg
)は、実施例71について記載されているのと同じ方法で、5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(300mg)および2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(96.5mg)から調製した。
掲題化合物98(ジアステレオマーC’:75.8mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジフルオロシクロプロパン)−1−カルボキサミド(ジアステレオマーC:122mg)から調製した。
C25H23F3N5O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値498.1753;実測値498.1783
シクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジフルオロシクロプロパン)−1−カルボキサミドジアステレオマーD’
掲題化合物99(ジアステレオマーD’:62.2mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジフルオロシクロプロパン)−1−カルボキサミド(ジアステレオマーD:122mg)から調製した。
C25H23F3N5O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値498.1753;実測値498.1740
掲題化合物100(53.2mg)は、実施例92について記載されているのと同じ方法で、5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(200mg)およびメチルクロロホルメート(37μL)から調製した。
掲題化合物101(32.7mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、O−メチル−N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]カルバメート(50.0mg)から調製した。
C23H23FN5O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値452.1734;実測値452.1729
掲題化合物102(12.2mg)は、実施例79について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(15.0mg)から調製した。
C24H19F2N8O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値489.1599;実測値489.1634
掲題化合物103(14.8mg)は、実施例78について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(15.0mg)から調製した。
C24H22F2N7O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値478.1803;実測値478.1825
掲題化合物104(73.2mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法
で、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)−フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(83.4mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−ヒドロキシメチル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン(58.0mg)から調製した。
C23H23FN5O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値452.1734;実測値452.1735
掲題化合物105(101mg)は、実施例31について記載されているのと同じ方法で、4−フルオロ−1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(125mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(122mg)から調製した。
C23H19F2N6O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値465.1487;実測値465.1514
掲題化合物106(301mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、4−フルオロ−1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(370mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(332mg)から調製した。
C28H28F2N7O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値564.2171;実測値564.2168
掲題化合物107(231mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−フルオロ−1,2,3−トリアゾール(290mg)から調製した。
C23H20F2N7O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値464.1647;実測値464.1645
掲題化合物108(169mg)は、実施例31について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−5−フルオロ−1,2,3−トリアゾール(150mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン(202mg)から調製した。
C28H28F2N7O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値564.2171;実測値564.2189
掲題化合物109(118mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−5−フルオロ−1,2,3−トリアゾール(151mg)から調製した。
C23H20F2N7O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値464.1647;実測値464.1679
掲題化合物110(60.7mg)は、実施例78について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(
50.0mg)および1−t−ブトキシカルボニルピペラジン(62.6mg)から調製した。
C34H39FN9O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値672.3058;実測値672.3040
掲題化合物111(57.0mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−アセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(59.7mg)から調製した。
C29H31FN9O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値572.2534;実測値572.2535
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]チオフェン−4−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
掲題化合物112(261mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(388mg)および4−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]チオフェン(270mg)から調製した。
C22H19FN5O3S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値452.1193;実測値452.1180
掲題化合物113(15.7mg)は、実施例84について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)およびピペリジン(17.8μL)から調製した。
C30H32FN8O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値571.2581;実測値571.2579
掲題化合物114(20.7mg)は、実施例84について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)およびピロリジン(15μL)から調製した。
C30H32FN8O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値557.2425;実測値557.2467
掲題化合物115(22.0mg)は、実施例84について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)および4−ジメチルアミノピペリジン二塩酸塩(36.2mg)から調
製した。
C32H37FN9O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値614.3003;実測値614.3049
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S)−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
実施例116の工程1の化合物(13.3mg)は、実施例71について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]−ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(10.0mg)およびN−Boc−L−プロリン(5.6mg)から調製した。
C33H35F2N8O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値661.2698;実測値661.2691
工程2
掲題化合物116(8.4mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、掲題実施例116の工程1の化合物(13.3mg)から調製した。
C28H27F2N8O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値561.2174;実測値561.2220
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4R)−1−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
実施例117の工程1の化合物(12.9mg)は、実施例71について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(10.0mg)およびN−Boc−4−ヒドロキシ−L−プロリン(6.0mg)から調製した。
C33H35F2N8O6(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値677.2698;実測値677.2691
工程2
掲題化合物117(2.7mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、実施例117の工程1の化合物(11.7mg)から調製した。
C28H27F2N8O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値577.2123;実測値577.2123
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4S)−1−t−ブトキシカルボニル−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
実施例118の工程1の化合物(12.8mg)は、実施例71について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(10.0mg)およびN−Boc−(4S)−フルオロ−L−プロリン(6.0mg)から調製した。
C33H34F3N8O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値679.2604;実測値679.2625
工程2
掲題化合物118(8.8mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、実施例118の工程1の化合物(12.6mg)から調製した。
C28H26F3N8O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値579.2080;実測値579.2055
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
実施例119の工程1の化合物(9.8mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(22.3mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(18.4mg)から調製した。
C27H30FN6O4S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値553.2033;実測値553.2039
工程2
掲題化合物119(1.2mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、実施例119の工程1の化合物(4.0mg)から調製した。
C22H22FN6O2S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値453.1509;実測値453.1520
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物ジアステレオマーEおよびジアステレオマーF
実施例120の工程1の化合物ジアステレオマーE(4.8mg)およびジアステレオマーF(10.2mg)は、実施例58について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)から調製した。
MS(FAB+)m/z:569(MH+)
C27H30FN6O5S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値569.1982;実測値569.1945
ジアステレオマーF(より高い極性)
MS(FAB+)m/z:569(MH+)
C27H30FN6O5S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値569.1982;実測値569.1947
工程2
掲題化合物120ジアステレオマーE’(2.4mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、実施例120の工程1の化合物ジアステレオマーE(3.7mg)から調製した。
C23H20FN6O2S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値469.1458;実測値469.1411
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物
実施例121の工程1の化合物(10.6mg)は、実施例59について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)から調製した。
C27H30FN6O6S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値585.1932;実測値585.1923
工程2
掲題化合物121(2.3mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、実施例121の工程1の化合物(3.0mg)から調製した。
C22H22FN6O4S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値485.1407;実測値485.1397
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
実施例122の工程1の化合物(141mg)は、実施例31について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(188mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(200mg)から調製した。
C27H29F2N6O4S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値571.1939;実測値571.1899
工程2
掲題化合物122(4.2mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(10.0mg)から調製した。
C22H21F2N6O2S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値471.1415;実測値471.1436
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物ジアステレオマーGおよびジアステレオマーH
実施例123の工程1の化合物ジアステレオマーG(10.2mg)およびジアステレオマーH(18.6mg)は、実施例58について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(30.0mg)から調製した。
MS(FAB+)m/z:587(MH+)
C27H29F2N6O5S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値587.1888;実測値587.1860
ジアステレオマーH(より高い極性)
MS(FAB+)m/z:587(MH+)
C27H29F2N6O5S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値587.1888;実測値587.1921
工程2
掲題化合物123ジアステレオマーG’(0.8mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールジアステレオマーG(2.2mg)から調製した。
C22H21F2N6O3S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値487.1364;実測値487.1348
工程1
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物
実施例124の工程1の化合物(19.2mg)は、実施例59について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)から調製した。
C27H29F2N6O6S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値603.1837;実測値603.1873
工程2
掲題化合物124(2.7mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、実施例124の工程1の化合物(4.0mg)から調製した。
C22H21F2N6O4S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値503.1313;実測値503.1306
掲題化合物125(47.8mg)は、実施例66について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(50.0mg)から調製した。
C29H28F2N5O6(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値580.2008;実測値580.1965
掲題化合物126(26.5mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン(47.0mg)から調製した。
C24H20F2N5O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値480.1483;実測値480.1449
掲題化合物127(17.9mg)は、実施例84について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)およびN−メチルピペラジン(20μL)から調製した。
C30H33FN9O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値586.2690;実測値586.2642
掲題化合物128(201mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(263mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ−[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン(200mg)から調製した。
C23H21N6O2S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値445.1447;実測値445.1434
掲題化合物129(21.9mg)は、実施例58について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(22.3mg)から調製した。
C23H21N6O3S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値461.1396;実測値461.1390
掲題化合物130(18.2mg)は、実施例58について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(22.3mg)から調製した。
C23H21N6O4S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値477.1345;実測値477.1329
掲題化合物131(142mg)は、実施例31について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4(トリフルオロメタンスルホニル)−オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(254mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ−[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン(200mg)から調製した。
C23H19F2N6O2S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値481.1258;実測値481.1241
掲題化合物132(18.5mg)は、実施例58について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)から調製した。
C23H19F2N6O3S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値497.1207;実測値497.1251
掲題化合物133(18.9mg)は、実施例58について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)から調製した。
C23H19F2N6O4S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値513.1157;実測値513.1181
ジクロロメタン(0.2mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(7.7mg)の溶液へ、無水酢酸を室温で添加し、混合物を室温で5時間攪拌した。混合物へ、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(9.0mg)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌し、真空濃縮した。残渣の分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、掲題化合物134を生じた(5.8mg)。
C30H31FN7O6(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値604.2320;実測値604.2300
掲題化合物135(3.9mg)は、実施例71について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(20.0mg)および(3R,4S)−1−アザビシクロヘプタン−3−カルボン酸塩酸塩(9.5mg)から調製した。
C30H30FN8O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値569.2425;実測値569.2380
ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)中の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(50.0mg)および2−ピリジルトリフルオロメタンスルホネート(0.86mL)の縣濁液を、90℃で44時間攪拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:メタノール=5:1)は、化合物136を生じた(18.6mg)。
C28H24FN8O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値523.2006;実測値523.1978
掲題化合物137(54.9mg)は、実施例67について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(50.0mg)から調製した。
C34H37F2N6O7(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値679.2692;実測値679.2672
掲題化合物138(20.7mg)は、実施例2について記載されているのと同じ方法で、5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(
イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン(51.8mg)から調製した。
アセトニトリル(1.0mL)中の1,1’−チオカルボニルジイミダゾールの溶液へ、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(50.0mg)を室温で添加し、混合物を同じ温度で1時間攪拌した。混合物へ、ヨードメタン(67.9μL)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌し、真空濃縮した。アセトニトリル(1.0mL)中の残渣およびナトリウムアジド(21.3mg)の縣濁液を室温で一晩攪拌した。水での混合物の希釈後、不溶性物質を濾過によって回収した。不溶性物質の分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、掲題化合物139を生じた(13.7mg)。
C24H20FN10O2S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値531.1475;実測値531.1466
工程1
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]チオアセトアミド
5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(100mg)、エチルジチオアセテート(28.0μL)、トリエチルアミン(62.2μL)、およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物を、室温で一晩攪拌し、真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]チオアセトアミドを生じた(82.0mg)。
工程2
掲題化合物140(46.2mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、実施例140の工程1の化合物(77.0mg)から調製した。
C23H23FN5O2S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値452.1557;実測値452.1531
工程1
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]イソチオシアネート
テトラヒドロフラン(2.0mL)中の5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリン−2−オン(150mg)の溶液へ、二硫化炭素(36.6μL)およびトリエチルアミン(42.4μL)を0℃で添加し、混合物を同じ温度で4時間攪拌した。混合物へ、エチルクロロホルメート(29.1μL)を0℃で添加し、混合物を同じ温度で30分間攪拌し、真空濃縮した。水での残渣の処理は、粗生成物を生じた。ジクロロメタン中の粗生成物の溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)は、実施例141の工程1の化合物を生じた(125mg)。
工程2
O−メチル−N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]チオカルバメート
メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(水素化ナトリウム(26.5mg)およびメタノール(1.0mL)から調製された)へ、メタノール(1.0mL)中の実施例141の工程1の化合物(119mg)の縣濁液を0℃で添加し、混合物を室温で5時間攪拌し、真空濃縮した。水での残渣の希釈後、混合物をジクロロメタン:メタノール(10:1)で抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:酢酸エチル=1.1)は、実施例141の工程2の化合物を生じた(93.5mg)。
工程3
掲題化合物141(43.6mg)は、実施例49について記載されているのと同じ方
法で、実施例141の工程2の化合物(85.0mg)から調製した。
C23H23FN5O3S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値468.1506;実測値468.1524
参考例1
N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
ジメチルスルホキシド(50mL)中のN−[5(S)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(2.00g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.61g)、酢酸カリウム(1.56g)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)−ジクロロメタンアダクト(432mg)の混合物を、80℃で1時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:アセトン=9:1)は、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(889mg)を生じた。
参考例2
N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
参考例2(92.5mg)は、参考例1について記載されているのと同じ方法で、N−[5(S)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(108mg)およびビス(ピナコラト)ジボロン(855mg)から調製した。
C18H25BN2O5(M+)についてのHRMS(EI+):計算値360.1857;実測値360.1875
参考例3
1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
参考例3(1.53g)は、参考例1について記載されているのと同じ方法で、1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(2.69g)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.86g)から調製した。
C18H22BFN4O4(M+)についてのHRMS(EI+):計算値388.1718;実測値388.1752
参考例4
1−[5(R)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
参考例4(147mg)は、参考例1について記載されているのと同じ方法で、1−[
5(R)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(200mg)およびビス(ピナコラト)ジボロン(151mg)から調製した。
C18H23BN4O4(M+)についてのHRMS(EI+):計算値370.1812;実測値370.1814
参考例5
5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン
ジクロロメタン(30mL)中の5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(3.00g)の溶液へ、イミダゾール(1.33g)およびt−ブチルジメチルシリル塩化物(1.48g)を0℃で添加し、混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物を、水、2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮すると、参考例5を生じた(3.66g)。
C16H23FINO3Si(M+)についてのHRMS(EI+):計算値451.0476;実測値451.0511
参考例6
5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン
参考例6(64.4mg)は、参考例1について記載されているのと同じ方法で、5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(100mg)およびビス(ピナコラト)ジボロン(67.0mg)から調製した。
C22H36BFNO5Si(MH+)についてのHRMS(CI+):計算値452.2440;実測値452.2394
参考例7
3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシニトロベンゼン
ジクロロメタン(300mL)中の2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェノール(35.0g)の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン(50.2mL)および塩化メトキシメチル(17.5mL)を0℃で添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を、水、5%炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=9:1)は、参考例7を生じた(35.2g)。
参考例8
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,6−ジフルオロ−1−(メトキシメチル)オキシベンゼン
メタノール(250mL)中の3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシニトロベンゼン(35.0g)およびパラジウム触媒(木炭上10%、3.00g)の縣濁液を、1気圧で2時間、室温で水素化した。触媒の濾過後、濾過物を真空濃縮すると、4−アミノ−2,6−ジフルオロ−1−(メトキシメチル)オキシベンゼンを生じた。これ
は、さらなる精製を行なわずに次の工程で用いた。テトラヒドロフラン(500mL)中のこのようにして得られた粗4−アミノ−2,6−ジフルオロ−1−(メトキシメチル)オキシベンゼンの溶液へ、炭酸水素ナトリウム(17.4g)、水(100mL)、およびベンジルクロロホルメート(30.0g)を0℃で連続的に添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=6:1)は、参考例8を生じた(49.10g)。
C16H15F2NO4(M+)についてのHRMS(EI+):計算値323.0969;実測値323.0963
参考例9
5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン
ドライテトラヒドロフラン(400mL)中の4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,6−ジフルオロ−1−(メトキシメチル)オキシベンゼン(46.3g)中の溶液へ、ヘキサン(1.6M、90.0mL)中のn−ブチルリチウムの溶液を−78℃で添加し、混合物を同じ温度で30分間攪拌した。(R)−グリシジルブチレート(20.3mL)を、混合物へ−78℃で添加し、混合物を室温で3時間放置させておいた。水性塩化アンモニウム溶液の添加での反応の急冷後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。メタノール(300mL)中の残渣の溶液へ、炭酸カリウム(20.0g)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌し、ついで真空濃縮した。水での残渣の希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=1:4)は、参考例9を生じた(36.1g)。
C12H13F2NO5(M+)についてのHRMS(EI+):計算値289.0762;実測値289.0743
参考例10
N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
ジクロロメタン(20mL)中の5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(5.00g)の溶液へ、トリエチルアミン(4.82mL)および塩化メタンスルホニル(2.53mL)を0℃で連続的に添加し、混合物を、同じ温度で1時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮すると、5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−5−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−2−オンを生じた。これは、さらなる精製を行なわずに次の工程で用いた。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のこのようにして得られた粗5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−5−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−2−オンおよびナトリウムアジド(3.93g)の混合物を、60℃で8時間加熱し、ついで真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮すると、5(R)−アジドメチル−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]オキサゾリジン−2−オン(5.43g)を生じた。これは、さらなる精製を行なわずに次の工程で用いた。メタノール(110mL)中の5(R)−アジドメチル−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキ
シメチル)オキシフェニル]オキサゾリジン−2−オン(3.53g)およびリンドラー(Lindlar)触媒(鉛で一部被毒した、CaCo3上の5%パラジウム、700mg)を、1気圧で6時間室温で水素化した。触媒の濾過後、濾過物を真空濃縮した。テトラヒドロフラン(15mL)中の残渣の溶液へ、トリエチルアミン(6.30mL)および無水酢酸(2.10mL)を室温で添加し、混合物を同じ温度で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加による反応の急冷後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)は、参考例10を生じた(3.45g)。
C14H16F2N2O5(M+)についてのHRMS(EI+):計算値330.1027;実測値330.1001
参考例11
N−[5(S)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
メタノール(5mL)中のN−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(200mg)の溶液へ、濃塩酸(0.50mL)を添加し、混合物を室温で1日攪拌し、ついで真空濃縮した。水での残渣の処理は、参考例11を生じた(144mg)。
C12H12F2N2O4(M+)についてのHRMS(EI+):計算値286.0765;実測値286.0747
参考例12
N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
ピリジン(15mL)中のN−[5(S)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(2.70g)の溶液へ、無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)(2.38mL)を0℃で添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。水での混合物の希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、5%塩酸およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:メタノール=19:1)は、参考例12を生じた(3.48g)。
C13H11F5N2O6S(M+)についてのHRMS(EI+):計算値418.0258;実測値418.0210
参考例13
1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
工程1
5(R)−アセトキシメチル−3−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン
テトラヒドロフラン(53mL)中の5(R)−3−(3−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(5.28g)の溶液へ、トリエチルアミン(3.83mL)、無水酢酸(2.55mL)、および(4−ジメチルアミノ)ピリジン(152mg)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。1N塩酸の添加による反応の急冷後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮すると、粗5(R)−アセトキシメチル−3−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(6.33g)を生じた。
5(R)−アセトキシメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン
酢酸(40mL)中の5(R)−アセトキシメチル−3−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オンの溶液へ、一塩化ヨウ素(1.91mL)を添加し、混合物を、室温で18時間攪拌し、ついで真空濃縮した。結果として生じた残渣を、酢酸エチルで溶解し、混合物を水性炭酸水素ナトリウム溶液、20%硫酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で洗浄し、濾過し、ついで真空濃縮すると、粗5(R)−アセトキシメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オンを生じた(9.48g)。
5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン
メタノール(95mL)中の粗5(R)−アセトキシメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(9.48g)の溶液へ、炭酸カリウム(6.91g)を添加し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。不溶性物質が濾去された後、濾過物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。イソプロパノールでの残渣の処理後、結果として生じた沈殿物を、濾過によって収集すると、5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オンを生じ、濾過物を真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)は、さらなる量の生成物を生じた(全部で6.24g)。
1HNMR(CDCl3)δ2.15(t,J=6.4Hz,1H)、3.74−4.80(m,5H)、7.07(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.48(dd,J=10.3,2.4Hz,1H)、7.70(dd,J=8.8,6.8Hz,1H)。
5(R)−アジドメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン
ジクロロメタン(30mL)中の5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(2.00g)の溶液へ、トリエチルアミン(1.24mL)および塩化メタンスルホニル(551μL)を0℃で添加し、混合物を同じ温度で30分間攪拌した。混合物を氷水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の残渣とナトリウムアジド(964mg)との混合物を、80℃で2時間攪拌し、真空濃縮した。水での残渣の希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮すると、5(R)−アジドメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オンを生じた(2.18g)。
C10H8FIN4O2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値361.9676;実測値361.9698
工程5
1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
ジオキサン(45.6mL)中の5(R)−アジドメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(2.18g)および2,5−ノルボルナジエン(6.40mL)の混合物を、80℃で2時間、110℃で4時間攪拌し、ついで真空濃縮すると、参考例13を生じた(1.70g)。
C12H10FIN4O2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値387.9833;実測値387.9835
参考例14
5(R)−アジドメチル−3−(4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン
参考例14(75.3g)は、参考例13について記載されているのと同じ方法で、5(R)−3−(4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(70.0g)から調製した。
C10H9IN4O2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値343.9770;実測値343.9740
参考例15
1−[5(R)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
参考例15(62.5g)は、参考例13について記載されているのと同じ方法で、5(R)−アジドメチル−3−(4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(100mg)から調製した。
C12H11IN4O2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値369.9927;実測値369.9919
参考例16
5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−(4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン
参考例16(2.66g)は、参考例5について記載されているのと同じ方法で、5(R)−3−(4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(2.00g)から調製した。
C16H24INO3Si(M+)についてのHRMS(EI+):計算値433.0570;実測値433.0544
参考例17
シス−N−t−ブトキシカルボニルピロリジン−3,4−ジオール
テトラヒドロフラン(340mL)、t−ブタノール(210mL)、および水(100mL)中のN−t−ブトキシカルボニル−3−ピロリン(69.3g)およびNMO(72.2g)の溶液へ、OsO4(t−ブタノール中の2.5%溶液、4.8mL)を添加し、混合物を還流下2.5時間加熱し、ついで真空濃縮した。ブラインでの残渣の希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、真空濃縮した。残渣のフラッシュクトマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)は、参考例17を生じた(55.0g)。
C9H18NO4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値204.1236;実測値204.1240
参考例18
シス−N−t−ブトキシカルボニルピロリジン−3,4−環状硫酸塩
ジクロロメタン(10mL)中のシスN−t−ブトキシカルボニルピロリジン−3,4−ジオール(406mg)およびトリエチルアミン(1.1mL)の溶液へ、塩化チオニル(220μL)を0℃で添加し、混合物を同じ温度で10分間攪拌した。水(1mL)の添加によって反応を急冷した後、混合物をヘキサンおよび水で希釈した。有機抽出物を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮すると、粗環式スルファイトを生じた(482mg)。四塩化炭素(6mL)、アセトニトリル(6mL)、および水(9mL)中の粗環状スルファイト(482mg)の溶液へ、塩化ルテニウム(III)水和物(6.0mg)およびナトリウムペリオデート(856mg)を0℃で添加し、混合物を同じ温度で2時間攪拌した。ヘキサンおよびエーテルでの混合物の希釈後、混合物をヘキサンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)は、参考例18を生じた(438mg)。
C9H16NO6S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値266.0698;実測値266.0730
参考例19
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン
ジメトキシエタン(110mL)中の水和ナトリウム(60%油分散液、2.24g)の縣濁液へ、ジメトキシエタン(20mL)中の5−ブロモ−2−ピリジルアセトニトリル(5.0g)の溶液、およびジメトキシエタン(20mL)中のシスN−t−ブトキシカルボニルピロリジン−3,4−環状硫酸塩(7.41g)の溶液を0℃で添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。ブラインでの混合物の希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)は、参考例19を生じた(7.50g)。
C16H18BrN3O2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値363.0582;実測値363.0582
参考例20
1−ブロモ−4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロベンゼン
参考例20(334mg)は、参考例19について記載されているのと同じ方法で、4−ブロモ−2−フルオロフェニルアセトニトリル(214mg)およびシス−N−t−ブトキシカルボニルピロリジン−3,4−環状硫酸塩(292mg)から調製した。
C17H19BrFN2O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値381.0614;実測値381.0622
参考例21
5−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロピリジン
塩化ホスホリル(50mL)中の5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシピリジン
(10.0g)の縣濁液を、150℃で4時間加熱した。混合物を氷中に注ぎ入れ、その結果生じた混合物を、炭酸カリウムの添加によってpH10に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮すると、参考例21を生じた(10.9g)。
C5H2BrCIFN(M+)についてのHRMS(EI+):計算値208.9043;実測値208.9064
参考例22
5−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジンアセトニトリル
ジメチルスルホキシド(14mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロピリジン(700mg)とフッ化カリウム(773mg)との混合物を、150℃で12時間加熱した。結果として生じた混合物へ、ジメチルスルホキシド(14mL)中のt−ブチルシアノアセテートのナトリウムアニオンの溶液[ジメチルスルホキシド(14mL)中でt−ブチルシアノアセテート(1.27g)および水素化ナトリウム(346mg)から調製された]を添加し、混合物を室温で2.5日間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液での混合物の希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=5:1)は、粗t−ブチル5−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジンシアノアセテートを生じた。アセトニトリル(5mL)中のt−ブチル5−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジンシアノアセテートの溶液へ、トリフルオロ酢酸(5mL)を0℃で添加し、混合物を室温で2時間攪拌し、氷水および炭酸カリウム中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)は、参考例22を生じた(179mg)。
C7H4BrFN2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値213.9542;実測値213.9558
参考例23
5−ブロモ−2−ピリミジンアセトニトリル
ジメチルスルホキシド(200mL)中の水素化ナトリウム(3.76g)の縣濁液へ、t−ブチルシアノアセテート(13.9mL)を10℃で添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物へ、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(7.00g)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌し、氷水および塩化アンモニウム中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮すると、粗t−ブチル5−ブロモ−2−ピリミジンシアノアセテートを生じた。ジクロロメタン(75mL)中の粗t−ブチル5−ブロモ−2−ピリミジンシアノアセテート(3.9g)の縣濁液へ、トリフルオロ酢酸(75mL)を0℃で添加し、混合物を室温で18時間攪拌し、真空濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液での残渣の希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)は、参考例23を生じた(3.71g)。
C6H4BrN3(M+)についてのHRMS(EI+):計算値196.9589;実測値196.9572
参考例24
1−[5(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキ
サゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール
メタノール(2mL)中の5(R)−アミノメチル−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(100mg)の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン(262μL)およびasym−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(108mg)を0℃で添加し、混合物を室温で20時間攪拌し、真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)は、参考例24を生じた(110mg)。
C13H11F2IN4O2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値420.9895;実測値420.9904
参考例25
シス−テトラヒドロフラン−3,4−環状硫酸塩
四塩化炭素(48mL)中の1,4−アンヒドロエリトリトール(5.00g)の縣濁液へ、塩化チオニル(4.2mL)を添加し、混合物を還流下1時間加熱した。混合物を0℃へ冷却し、アセトニトリル(48mL)で希釈した。混合物に、ナトリウムペリオデート(15.4g)、三塩化ルテニウムn−水和物(49.8mg)、ついで水を0℃で添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。エーテルでの混合物の希釈後、混合物を水で洗浄した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)は、参考例25を生じた(6.70g)。
C4H7O5S(MH+)についてのHRMS(CI+):計算値167.0014;実測値166.9993
参考例26
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン
参考例26(187mg)は、参考例19について記載されているのと同じ方法で、5−ブロモ−2−ピリジルアセトニトリル(197mg)およびシス−テトラヒドロフラン−3,4−環状硫酸塩(183mg)から調製した。
C11H10BrN2O(MH+)についてのHRMS(CI+):計算値264.9976;実測値264.9981
参考例27
6−(5−ブロモピリジン−2−イル)−(1α,5α,6β)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(4.00g)とエタノール(200mL)中の25%水酸化ナトリウム溶液(66mL)との混合物を、還流下6時間加熱し、真空濃縮した。水での残渣の処理は、参考例27を生じた(4.20g)。
C11H11BrN2O2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値282.0004;実測値281.9966
参考例28
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン
6−(5−ブロモピリジン−2−イル)−(1α,5α,6β)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド(2.50g)とt−ブタノール(125
mL)中の四酢酸鉛(7.83g)との混合物を、還流下8時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加による反応の急冷後、混合物を酢酸エチルで希釈した。不溶性物質が濾去された後、濾過物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(NHシリカ、ヘキサン:酢酸エチル=7:3)は、参考例28を生じた(2.10g)。
C15H20BrN2O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値355.0657;実測値355.0656
参考例29
1−ブロモ−4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロベンゼン
参考例29(1.06g)は、参考例19について記載されているのと同じ方法で、4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニルアセトニトリル(1.50g)およびシス−N−t−ブトキシカルボニルピロリジン−3,4−環状硫酸塩(1.89g)から調製した。
C17H18BrF2N2O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値399.0520;実測値399.0522
参考例30
1−ブロモ−4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ベンゼン
参考例30(809mg)は、参考例19について記載されているのと同じ方法で、4−ブロモフェニルアセトニトリル(1.00g)およびシス−N−t−ブトキシカルボニルピロリジン−3,4−環状硫酸塩(1.49g)から調製した。
C17H20BrN2O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値363.0708;実測値363.0730
参考例31
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン
参考例31(5.5mg)は、参考例19について記載されているのと同じ方法で、5−ブロモ−2−ピリジルアセトニトリル(32.3mg)およびシス−テトラヒドロチオフェン−3,4−環状硫酸塩(32.9mg)から調製した。
C11H10BrN2S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値280.9748;実測値280.9743
参考例32
シス−テトラヒドロチオフェン−3,4−環状硫酸塩
ジクロロメタン(2mL)中のシス−テトラヒドロチオフェン−3,4−ジオール(48.8mg)およびトリエチルアミン(22.6μL)の溶液へ、ジクロロメタン(0.4mL)中の塩化スルフリル(48.9μL)の溶液を−78℃で添加し、混合物を同じ温度で1.5時間攪拌した。氷の添加による反応の急冷後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)は、参考例32を生じた(14.6mg)。
C4H6O4S2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値182.0582;実測値182.0582
参考例33
工程1
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−カルボキシル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン
濃硫酸(1.0mL)および水(0.5mL)中の6−(5−ブロモピリジン−2−イル)−(1α,5α,6β)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド(100mg)の溶液へ、ナトリウムニトリル(73.1mg)を0℃で添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。氷水(1.5mL)の添加後、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を、炭酸カリウムの0℃での添加によりpH7に調節した。混合物を、5%塩酸の添加によってpH4に調節し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮すると、5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−カルボキシル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジンを生じた(87.9mg)。
C11H10BrNO3(M+)についてのHRMS(EI+):計算値282.9844;実測値282.9874
工程2
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−ヒドロキシメチル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン
テトラヒドロフラン(5.3mL)中の5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−カルボキシル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(150mg)の溶液へ、トルエン(1.0M、1.32mL)中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を0℃で添加し、混合物を室温で1時間攪拌し、60℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液の添加による反応の急冷後、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=1:3)は、5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−ヒドロキシメチル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジンを生じた(62.3mg)。
C11H12BrNO2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値269.0051;実測値269.0045
参考例34
4−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]チオフェン
参考例34(104mg)は、参考例26について記載されているのと同じ方法で、4−ブロモ−2−チオフェンアセトニトリル(100mg)およびシス−テトラヒドロフラン−3,4−環状硫酸塩(90.4mg)から調製した。
C10H8BrNOS(M+)についてのHRMS(EI+):計算値268.9510;実測値268.9519
参考例35
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピ
リジン
工程1
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−カルバモイル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(4.00g)とエタノール(210mL)中の25%水酸化ナトリウム溶液(70mL)との混合物を、還流下8時間加熱し、真空濃縮した。氷水での残渣の処理は、参考例35の工程1の化合物を生じた(3.88g)。
C16H21BrN3O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値382.0766;実測値382.0776
工程2
参考例35(2.42g)は、参考例28について記載されているのと同じ方法で、参考例35(3.50g)の工程1の化合物から調製した。
C20H29BrN3O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値454.1341;実測値454.1323
参考例36
5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン
参考例36(5.42g)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン(5.00g)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(2.94g)から調製した。
C27H33FN3O4Si(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値510.2224;実測値510.2204
参考例37
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン
テトラヒドロフラン(93mL)中の5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(4.75g)の溶液へ、テトラヒドロフラン(1.0M、11.2mL)中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を0℃で添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液の添加による反応の急冷後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。エーテルでの残渣の処理は、5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(3.07g)を生じた。
C21H18FN3O4(M+)についてのHRMS(EI+):計算値395.1281;実測値395.1261
参考例38
5(R)−アジドメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン
参考例38(1.72g)は、参考例13について記載されているのと同じ方法で、5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(1.90g)から調製した。
C21H18FN6O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値421.1424;実測値421.1431
参考例39
5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン
参考例39(1.40g)は、参考例10について記載されているのと同じ方法で、5(R)−アジドメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(1.60g)から調製した。
C21H20FN4O3(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値395.1519;実測値395.1513
参考例40
5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン
参考例40(109mg)は、実施例1について記載されているのと同じ方法で、5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン(100mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(80.9mg)から調製した。
C32H42FN4O5Si(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値609.2909;実測値609.2886
参考例41
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン
参考例41(3.21mg)は、参考例36について記載されているのと同じ方法で、5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリ
ジン−2−オン(4.24g)から調製した。
C26H28FN4O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値495.2044;実測値495.2048
参考例42
5(R)−アジドメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン
参考例42(1.88g)は、参考例13について記載されているのと同じ方法で、5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(2.00g)から調製した。
C26H27FN7O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値520.2109;実測値520.2137
参考例43
5(S)−アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン
参考例43(48.0mg)は、参考例10について記載されているのと同じ方法で、5(R)−アジドメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(100mg)から調製した。
C26H29FN5O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値494.2204;実測値494.2197
参考例44
5−ブロモ−2−(4−シアノテトラヒドロピラン−4−イル)ピリジン
5−ブロモ−2−ピリジンアセトニトリル(400mg)、塩化トリエチルベンジルアンモニウム(462mg)、ビス(2−ブロモエチル)エーテル(281μL)、および50%水酸化ナトリウム溶液(10mL)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。水性層のデカンテーション後、残渣を、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=7:3)は、5−ブロモ−2−(4−シアノテトラヒドロピラン−4−イル)ピリジンを生じた(104mg)。
C11H11BrN2O(M+)についてのHRMS(EI+):計算値266.0055;実測値266.0038
参考例45
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン
参考例45(105mg)は、参考例31について記載されているのと同じ方法で、5(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(813mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−
6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(1.00g)から調製した。
C26H27F2N4O5(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値513.1950;実測値513.1978
参考例46
5(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン
参考例46(1.91g)は、参考例13について記載されているのと同じ方法で、5(R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(2.00g)から調製した。
C10H8F2IN2O3(M+)についてのHRMS(EI+):計算値354.9517;実測値354.9522
参考例47
5(R)−アジドメチル−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン
参考例47(2.44g)は、参考例13について記載されているのと同じ方法で、5(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(2.30g)から調製した。
C10H8F2IN4O2(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値380.9660;実測値380.9685
参考例48
1−[5(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
参考例48(876mg)は、参考例13について記載されているのと同じ方法で、5(R)−アジドメチル−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(875mg)から調製した。
C12H9F2IN4O2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値405.9738;実測値405.9750
参考例49
4−フルオロ−1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールおよび5−フルオロ−1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
5(R)−アジドメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(700mg)と1−フルオロ−1−エテニルフェニルスルホキシド(987mg)との混合物を、110℃で15時間加熱した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、トルエン:酢酸エチル=2:1)は、4−フルオロ−1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(125mg)および5−フルオロ−1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(258mg)を生じた。
MS(EI+)m/z:406(M+)
C12H9F2IN4O2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値405.9738;実測値405.9744
5−フルオロ−1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
MS(EI+)m/z:406(M+)
C12H9F2IN4O2(M+)についてのHRMS(EI+):計算値405.9738;実測値405.9753
参考例50
4−フルオロ−1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
参考例50(380mg)は、参考例1について記載されているのと同じ方法で、4−フルオロ−1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(430mg)から調製した。
C18H22BF2N4O4(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値407.1702;実測値407.1693
参考例51
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−カルボキシル−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(1.77g)と濃塩酸(17mL)との混合物を、80℃で70分間加熱し、真空濃縮した。水での残渣の処理は、参考例51を生じた(1.81g)。
C11H10BrNO2S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値298.9616;実測値298.9612
参考例52
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン
トルエン(10mL)中の5−ブロモ−2−[(1α,5α,6β)−6−カルボキシル−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン(760mg)の縣濁液へ、ジフェニルホスホリルアジド(0.60mL)およびトリエチルアミン(0.46mL)を室温で添加し、混合物を、同じ温度で75分間攪拌した。混合物を、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで真空濃縮した。t−ブタノール(5mL)中の残渣の溶液を、120℃で9.5時間攪拌し、真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=9:1)は、参考例52を生じた(502mg)。
C15H20BrN2O2S(MH+)についてのHRMS(FAB+):計算値371.0429;実測値371.0407
参考例53
5−ブロモ−2−ピリジルアセトニトリル
工程1
t−ブチル(5−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)シアノアセテート
ドライDMSO(1.5L)中のNaH(66.4g、60%油分散液)の縣濁液へ、t−ブチルシアノアセテート(243mL)を18〜25℃で1時間添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。2,5−ジブロモピリジン(150g)を、結果として生じた混合物へ添加し、混合物を、120℃で6.5時間攪拌した。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ込み、結果として生じた沈殿物を、濾過によって収集し、水および冷却EtOHで洗浄すると、t−ブチル(5−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)シアノアセテートを生じた(166g)。
工程2
参考例53 − アセトニトリル(800mL)中の参考例53の工程1の化合物(120g)およびKSF粘土(80g)の縣濁液を、還流下6時間加熱した。不溶性物質が濾去された後、濾過物を真空濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)は、参考例53を生じた(57.2g)。
抗菌活性
本発明の医薬的に許容しうる化合物は、標準的細菌株に対してインビトロ活性の良好なスペクトルを有する有用な抗菌剤であり、これらは、病原菌に対する活性をスクリーニングするために用いられる。特に、本発明の医薬的に許容しうる化合物は、バンコマイシン耐性腸球菌、ペニシリン耐性S.pneumoniae、メチシリン耐性S.aureus、M.catarrhalis、およびC.pneumoniaeを包含する連鎖球菌に対して活性を示す。ある特定の化合物の抗菌スペクトルおよび効能は、標準的テスト系において決定することができる。
Claims (29)
- 式I:
R1は、
i)水素、
ii)(CH2)nNR5R6 またはNR 5 R 6 、
iii)CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14、
iv)C(=O)R13、C(=NOH)H、C(=NOR13)H、C(=NOR13)R13、C(=NOH)R13、C(=O)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2、NHC(=X1)N(R13)2、NRCO2R、(C=NH)R7、N(R13)C(=X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14、
v)(C1−6アルキル)CN、CN、CH=C(R)2、(CH2)pOH、C(=O)CHR13、C(=NR13)R13、NR10C(=X1)R13、または
vi)炭素またはヘテロ原子のどちらかを介して結合し得る、R7のうちの1〜3個の基で場合により置換されているC5−10複素環を表わし;
Xは、
Yは、NR*、O、またはS(O)pを表わし;
R3は、NR(C=X2)R12、NR*R12、C6−10アリール、炭素またはヘテロ原子のどちらかを介して結合し得る−(O)nC5−10ヘテロシクリル、−C 5−10 ヘテロシクリル、C 5−10 ヘテロアリール、または、1〜4個の窒素原子および少なくとも1個の二重結合を含有する、場合により置換された芳香族へテロ環状基を表わし、かつ1つの結合を介していずれかの窒素上に連結されている
R4、R4a、R4b、およびR4cは独立して、
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)C1−6アルコキシ、または
iv)C1−6アルキル
を表わし;
rおよびsは独立して、1〜3であるが、ただし(R4a)sおよび(R4)rまたは(R4b)および(R4c)sは、ArまたはHAr環へ結合され、rおよびsの合計が4またはそれ以下であるという条件があり;
R5およびR6は独立して、
i)水素、
ii)ハロゲン、CN、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1−6アシルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6ジアルキルアミノスルホニル、4−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5−イソキサゾリル、エチレンイルオキシ、またはエチニルのうちの1〜3個の基で場合により置換されたC1−6アルキルであって、前記フェニルおよびピリジンは場合により、1〜3個のハロゲン、CN、OH、CF3、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシで置換されているもの;
iii)ハロゲン、OH、SH、C1−6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1−6アシルオキシ、アラルキルオキシ、フェニル、ピリジン、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6ヒドロキシアシルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドのうちの1〜3個の基で場合により置換されたC1−6アシルであって、前記フェノキシ、フェニル、およびピリジンが、ハロ、OH、CN、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CF3、またはC1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換されているもの;
iv)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1−6アシルオキシ、またはフェニルのうちの1〜3個の基で場合により置換されたC1−6アルキルスルホニルであって、前記フェニルが、ハロ、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CF3、またはC1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換されているもの;
v)ハロゲン、C1−6アルコキシ、OH、またはC1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換されたアリールスルホニル;
vi)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アシルオキシ、またはフェニルのうちの1〜3個の基で場合により置換されたC1−6アルコキシカルボニルであって、前記フェニルが、ハロ、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CF3、またはC1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換されているもの;
vii)アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはC1−6ジアルキルアミノカルボニルであって、前記アルキル基が、ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、またはフェニルのうちの1〜3個の基で場合により置換されているもの;
viii)ハロゲン、OH、CN、アミノ、C1−6アシルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アシルオキシ、またはC1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換された5〜6員複素環であって、前記アルキルが、ハロゲンまたはC1−6アルコキシのうちの1〜3個の基で場合により置換されているもの;
ix)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、またはCNのうちの1〜3個の基で場合により置換されたC3−6シクロアルキルカルボニル;
x)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルカノイル、アミノ、またはC1−6アシルアミノのうちの1〜3個の基で場合により置換されたベンゾイル;
xi)C1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換されたピロリルカルボニル;
xii)アシルが、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、4−モルホリノ、4−アミノフェニル、4−(ジアルキルアミノ)フェニル、4−(グリシルアミノ)フェニルで場合により置換されているC1−2アシルオキシアセチル
を表わすか、または
R5およびR6は、あらゆる介在原子と一緒にされて、炭素原子、および独立してO、S、SO、SO2、N、またはNR8から選択された1〜2個のヘテロ原子を含有する、3〜7員複素環状環を形成することがあり;
R7は、
i)水素、ハロゲン、(CH2)pC5−10へテロシクリル、CN、CO2R、CON(R)2、CHO、(CH2)0−3NHAc、C(=NOR)、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、(CH2)1−3NHC(O)C1−6アルキル、(CH2)0−3N(C1−6アルキル)2、NHCO2R、−OCOC1−6アルキル;
ii)(CH2)nアミノ、(CH2)nC1−6アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、またはC1−2アルコキシアミノであって、これらのすべてが、窒素上で、C1−6アシル、C1−6アルキルスルホニル、またはC1−6アルコキシカルボニルで場合により置換されていることがあり、前記アシルおよびアルキルスルホニルが、ハロゲンまたはOHのうちの1〜2個で場合により置換されているものを表わし;
R8およびR9は独立して、
i)H、CN、
ii)1〜3個のハロゲン、CN、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アシルオキシ、またはアミノで場合により置換されたC1−6アルキル、
iii)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシのうちの1〜3個の基で場合により置換されたフェニル
を表わすか;または
R7およびR8は一緒にされて、O、S、SO、SO2、NH、およびNR8から選択された1〜2個のヘテロ原子で場合により分断された、3〜7員炭素環を形成することがあり;
X1は、O、S、またはNR13、NCN、NCO2R16、またはNSO2R14を表わし;
X2は、O、S、NH、またはNSO2R14を表わし;
R10は、水素、C1−6アルキル、またはCO2R15を表わし;
R12は、水素、C1−6アルキル、NH2、OR、CHF2、CHCl2、C(R)2Cl、(CH2)nSR、(CH2)nCN、(CH2)nSO2R、(CH2)nS(O)R、C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C5−10ヘテロシクリル、またはC1−6ジアルキルアミノを表わし、ここで前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、OH、またはC1−6アルコキシのうちの1〜3個の基で置換されてもよく、前記ヘテロシクリルは、R7のうちの1〜3個の基で場合により置換されており;
各R13は独立して、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、OH、C1−6アルキルS(O)R、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−OCOアリール、C1−6アシル、O、S、SO、SO2、NH、およびNR8から選択された1〜4個のヘテロ原子で場合により分断されたC3−7員炭素環を表わし、前記C1−6アルキル、アリール、またはC1−6アシル基は独立して、0〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、N(R)2、CO2R、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよく;
2つのR13基が、同じ原子または2つの隣接原子へ結合されている場合、これらは一緒にされて、O、S、SO、SO2、NH、およびNR8から選択された1〜2個のヘテロ原子で場合により分断された3〜7員炭素環を形成してもよく;
Rは、水素またはC1−6アルキルを表わし;
R*は、水素、CN、C(=O)R14、(CH2)pCO2C1−6アルキル、(CH2)pC5−10ヘテロシクリル、またはC1−6アルキルを表わし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、R7のうちの1〜3個の基で場合により置換されており;
R14は、アミノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、(CH2)pC5−10ヘテロシクリル、C1−6ハロアルキル、フェニルを表わし、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルは、R7のうちの1〜3個の基で場合により置換され、R7がアミノまたはヒドロキシル基であるか、またはヘテロ環の一部を形成する窒素である時、前記アミノおよびヒドロキシは、場合によりアミノまたはヒドロキシ保護基によって保護されており;
R15は、C1−6アルキルまたはベンジルであり、前記ベンジルは、ハロ、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、またはC1−6アルキルのうちの1〜3個の基で場合により置換されており;
R16は、水素、C5−10ヘテロアリール、C6−10アリールであり、前記ヘテロアリールおよびアリールは、R7のうちの1〜3個の基で場合により置換されており;
pは0〜2を表わし、そして
nは1を表わす)。 - 組合わされたaおよびbについてのr+sは、≦3である、請求項1に記載の化合物。
- YはNR*であり、R1は、H、NR5R6、CN、OH、またはCR7R8R9である、請求項3に記載の化合物。
- R1は、NR5R6またはCNである、請求項4に記載の化合物。
- R3は、C5−10ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが場合により、R7のうちの1〜3個の基で置換されている、請求項5に記載の化合物。
- 1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミドS−酸化物、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミドS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
4−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,4−トリアゾール、
4−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,4−トリアゾール、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]プロピオンアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]プロピオンアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]プロピオンアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]シクロペンタンカルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]シクロペンタンカルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−メチル―3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3,6−ジシアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[(1−アミノシクロプロパン−1−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[2−(フタルイミド−2−イル)エチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−(2−アミノエチル)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−ブロモアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(モルホリン−4−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S)−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S)−ピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4R)−1−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4S)−1−t−ブトキシカルボニル−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール二塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−アセトキシアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−ヒドロキシアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジクロロシクロプロパン)−1−カルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジクロロシクロプロパン)−1−カルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジクロロシクロプロパン)−1−カルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジフルオロシクロプロパン)−1−カルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジフルオロシクロプロパン)−1−カルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−(2,2−ジフルオロシクロプロパン)−1−カルボキサミド、
O−メチル−N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]カルバメート、
O−メチル−N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]カルバメート、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3,6−ジシアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−[2−[(1α,5α,6β)−6−ヒドロキシメチル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−5−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−5−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)アセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(ピペラジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール二塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]チオフェン−4−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(ピペリジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(ピロリジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S)−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S)−ピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4R)−1−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4R)−1−t−ブトキシカルボニル−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S,4R)−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(4−メチルピペラジン−6−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(1,3−ジアセトキシプロパン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[(3R,4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘパン−3−イル]カルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(チアトリアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]チオアセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]チオアセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]イソチオシアネート、
O−メチル−N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]チオカルバメート、
O−メチル−N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]チオカルバメート、
またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、医薬的に許容しうるこれらの塩または水和物
である化合物。 - 1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
4−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[(1−アミノシクロプロパン−1−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、これらの医薬的に許容しうる塩または水和物
である、請求項8に記載の化合物。 - 1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、または
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩
である、請求項9に記載の化合物。 - 医薬的に許容しうる担体と組合わせた、請求項1に記載の化合物からなる医薬組成物であって、場合により、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、および葉酸からなる群から選択されたビタミンと組合わされた組成物。
- R3が1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,5−トリアゾール、テトラゾール、ピラゾールまたはイミダゾールであり、いずれかが、R7から選ばれた1〜3個の置換基を含み得る、請求項1に記載の化合物。
- 1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−3−フルオロフェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
4−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,4−トリアゾール、
4−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,4−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3,6−ジシアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[1−アミノシクロプロパン−1−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[2−(フタルイミド−2−イル)エチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−(2−アミノエチル)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−ブロモアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(モルホリン−4−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(3−シアノピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S)−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S)−ピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4R)−1−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4S)−1−t−ブトキシカルボニル−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール二塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−アセトアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−ヒドロキシアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3,6−ジシアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−[2−[(1α,5α,6β)−6−ヒドロキシメチル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−5−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−5−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)アセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(ピペラジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール二塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]チオフェン−4−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(ピペリジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(ピロリジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S)−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S)−ピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4R)−1−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[((2S,4R)−1−t−ブトキシカルボニル−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−[((2S,4R)−4−フルオロピロリジン−2−イル)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS−酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾールS,S−二酸化物、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(1,3−ジアセトキシプロパン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−3−[(3R,4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]へパン−3−イル]カルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−(チアトリアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、これらの医薬的に許容しうる塩または水和物
である、請求項12に記載の化合物。 - N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチル−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]プロピオンアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]シクロプロパンカルボキサミド、
1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−[2−[(1α,5α,6β)−6−ヒドロキシメチル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−フルオロ−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]チオフェン−4−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、これらの医薬的に許容しうる塩または水和物
である、請求項8に記載の化合物。 - N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−アミノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、またはこれらの医薬的に許容しうる塩または水和物
である、請求項14に記載の化合物。 - N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、またはこれらの医薬的に許容しうる塩または水和物
である、請求項15に記載の化合物。 - N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
またはその医薬的に許容しうる塩または水和物
である、請求項16に記載の化合物。 - N−[5(S)−3−[4−[4−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
またはその医薬的に許容しうる塩または水和物
である、請求項16に記載の化合物。 - N−[5(S)−3−[4−[2−[(1α,5α,6β)−6−シアノ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
またはその医薬的に許容しうる塩または水和物
である、請求項16に記載の化合物。 - 請求項13に記載の化合物と医薬的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- 請求項14に記載の化合物と医薬的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- 請求項17に記載の化合物と医薬的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- 請求項18に記載の化合物と医薬的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- 請求項19に記載の化合物と医薬的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- 請求項13に記載の化合物と医薬的に許容しうる担体を含み、場合によりビタミンB2、ビタミンB6、ビタミン12および葉酸から選ばれるビタミンと組み合わせられる、医薬組成物。
- 請求項14に記載の化合物と医薬的に許容しうる担体を含み、場合によりビタミンB2、ビタミンB6、ビタミン12および葉酸から選ばれるビタミンと組み合わせられる、医薬組成物。
- 請求項17に記載の化合物と医薬的に許容しうる担体を含み、場合によりビタミンB2、ビタミンB6、ビタミン12および葉酸から選ばれるビタミンと組み合わせられる、医薬組成物。
- 請求項18に記載の化合物と医薬的に許容しうる担体を含み、場合によりビタミンB2、ビタミンB6、ビタミン12および葉酸から選ばれるビタミンと組み合わせられる、医薬組成物。
- 請求項19に記載の化合物と医薬的に許容しうる担体を含み、場合によりビタミンB2、ビタミンB6、ビタミン12および葉酸から選ばれるビタミンと組み合わせられる、医薬組成物。
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