KR101653570B1 - 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 특히 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 화합물에 관한 것이다.
Figure 112011023032398-pat00157
(1)
상기 식에서, R 및 Q는 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 동일하다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 내성균에 대한 항균 스펙트럼이 넓고, 독성이 낮으며, 그람양성 및 그람음성균에 강한 항균효과를 나타내므로, 항생제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 {Novel Oxazolidinone derivatives and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same}
본 발명은 신규한 옥사졸리디논 유도체, 특히 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 포함하는 신규한 옥사졸리디논 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 의약 조성물에 관한 것이다.
옥사졸리디논 항생제인 리네졸리드가 1984년 처음 보고된 이후(유럽 특허공개 제 127,902호), 여러 제약회사들에 의하여 다양한 옥사졸리디논 유도체들이 보고되고 있다. 그러나, 아직 개발 중인 약물 중에는 리네졸리드 (제품명: 자이복스)보다 독성이 적으면서도 효능이 뛰어난 약물은 없는 실정이다. 이러한 문제점은 MRSA 에 대한 치료에서 반코마이신을 대체할 수 있는 최선의 수단으로 리네졸리드가 주목을 받고 있으나, 최근 보고되고 있는 리네졸리드 내성균이 더 확산된다면 이의 치료제는 거의 없어지는 아주 심각한 문제가 생기게 된다.
이러한 이유로 리네졸리드보다 효과나 독성 측면에서 뛰어나며, 리네졸리드 내성균에 대해서도 효과가 있는 약물의 개발은 아주 시급한 실정이다. 본 발명자는 2008년 9월 24일 출원한 대한민국 특허 10-2008-0093712 에 사이클릭 아미드라존 또는 사이클릭 아미독심 기를 가지는 옥사졸리디논 항생제가 약효나 독성 측면에서 리네졸리드 보다 우수한 특성을 보임을 발표하였으며, 사이클릭 아미드라존 기를 도입함으로 많은 장점을 가짐을 보고하였다.
특히 사이클릭 아미드라존 기는 약한 염기성을 띄게 되어 염의 형태를 만들 수 있으며, 염산염의 경우 pKa 가 5 정도로 아세트 산과 유사한 정도의 산성도를 나타낸다. 이러한 정도의 약산성 성질에 의해 항균능력은 떨어지지 않으면서 물에 대한 용해도를 크게 증가 시킬 수 있게 된다.
그러나, 상기 특허의 항생제도 리니졸리드 내성균에 대한 효과는 미미하여, 리네졸리드 내성균이 확산되는 상황에서 리네졸리드 내성균에 대한 문제를 해결하기에는 역부족이다.
본 발명자들은 심도있는 연구와 다양한 실험을 계속한 끝에, 이후 설명하는 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 특히 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 화합물이 리네졸리드 내성균에 우수한 효과를 가지면서도, 기존의 항생제보다 우수한 항균력을 가지며 경구 및 주사제로의 개발을 용이하게 하는 높은 용해도를 가지는 것을 확인하였고, 본 발명은 이를 기초로 완성되었다.
구체적으로, 본 발명의 첫번째 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 두번째 목적은 상기 화합물의 프로드럭, 용매화물, 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 세번째 목적은 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물과, 상기 화합물을 유효량으로 사용하여 항생 처리를 하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 특히 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112011023032398-pat00001
(1)
상기 식에서,
R은 하기 구조에서 선택되는 헤테로 고리이고:
Figure 112011023032398-pat00002
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
R2는 수소, C1-C6 알킬 또는 (CH2)mC(=O)R21 이며;
여기서, R21은 수소, (CH2)nNHR211, CH2OH 또는 CH(OH)CH2OH 이며, 여기서, R211은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이며;
Q는 OR3, NHR3 또는
Figure 112011023032398-pat00003
이며,
여기서, R3는 수소, C1-C6 알킬, -C(=O)R31 또는 하기 구조에서 선택되는 헤테로 방향족 고리이며;
Figure 112011023032398-pat00004
여기서, R31은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 O-(C1-C6) 알킬이다.
본 발명의 화합물은 구조적으로 연구가 거의 되어있지 않은 신규한 화합물인 바, 사이클릭 아미드라존 또는 사이클릭 아미독심 기를 옥사졸리디논 항생제에 도입함으로 흡수도를 크게 개선시킬 수 있었으며, 적당한 염기도를 가짐으로 인해 염의 형태를 만들 수 있어 물에 대한 용해도를 크게 증가시킬 수 있었다. 이러한 물에 대한 용해도의 증가로 굳이 프로드럭의 형태를 취하지 않고도 주사제를 만들 수 있으며, 독성도 크게 나타나지 않는 것을 확인하였다.
본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 현재 시판 중인 리네졸리드에 비하여 훨씬 낮은 농도에서 기존 항생제에 내성을 갖는 스타필로코커스 아우레우스와 엔테로코쿠스 패칼리스 등의 그람 양성균 및 해모필루스 인플루엔자, 모락셀라 카타랄리스 등의 그람 음성균에 대해 항균력을 나타내며, 특히 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 패슘에 대해 탁월한 항균력을 보여준다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '알킬'은 직쇄 및 분지쇄형 구조를 포함한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 등 모든 가능한 위치 및 기하 이성질체를 포함한다.
C3-C6 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로프로필메틸 등 모든 고리 형태의 가능한 위치 및 기하 이성질체를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체의 바람직한 예로는 하기 화학식 2 내지 화학식 4로부터 선택되는 화합물이다.
Figure 112011023032398-pat00005
(2)
Figure 112011023032398-pat00006
(3)
Figure 112011023032398-pat00007
(4)
상기 식에서, R2 및 Q는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체의 더욱 바람직한 예로는 상기 화학식 2 내지 화학식 4에서 Q가 NHC(=O)CH3, NHC(=O)OCH3,
Figure 112011023032398-pat00008
또는
Figure 112011023032398-pat00009
이며; R2는 메틸, C(=O)CH2OH, C(=O)CH2NH2 또는 C(=O)CH(OH)CH2OH인 것을 들 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체는 하기의 화합물들로 예시될 수 있으나, 하기의 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Figure 112011023032398-pat00010
Figure 112011023032398-pat00011
Figure 112011023032398-pat00012
본 발명에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체는 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다. 용어 "수화물", "용매화물", "이성질체", "프로드럭" 역시 상기와 같은 의미를 가진다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수고산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변 이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
기타 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
상기 프로드럭의 다양한 형태는 당업계에 공지되어 있는데, 예를 들어:
a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic press, 1985)];
b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)]; 및
e) 문헌 [N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)];
등의 문헌을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 프로드럭의 예로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다.
Figure 112011023032398-pat00013
위의 예시에서와 같이 하이드록시기에 포스포네이트를 붙이거나 아세틸기를 붙여서 흡수되고 난 뒤에는 활성을 가지는 형태로 돌아가게 하는 형태로 만들거나, 아미노산을 붙이거나 카보네이트 형태로 만드는 방법 등이 가능하다. 이러한 프로드럭은 용해도가 비교적 낮거나 흡수도가 낮은 경우에 주로 이용되며 프로드럭으로 바꿀 경우 용해도 및 흡수가 증가함은 물론, ADME(absorption, distribution, metabolism, excretion)와 PK 프로파일이 향상되기도 한다.
본 발명의 화합물은 옥사졸리디논 고리의 C-5 위치에 키랄 센터를 갖는다. 본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체 화합물의 바람직한 부분입체 이성질체는 상기 화학식 1에 나타낸 것과 같으며, 화학식 1b와 같은 에피머와 비교하여 더 우수한 약효를 나타낸다.
Figure 112011023032398-pat00014
(1b)
옥사졸리디논 키랄 센터 상의 에피머의 임의의 혼합물이 사용될 경우, 거울상 이성질체를 단독으로 사용하는 경우와 제약상 활성이 있는 동일한 효과를 얻기 위해서는 부분 입체 이성질체의 비율을 감안하여 그 사용량을 조절할 수 있다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 호변 이성질화(tautomer) 현상을 나타낼 수 있으므로, 비록 본 명세서 내의 화학식 또는 반응식 들이 하나의 가능성 있는 호변 이성질체 형태만을 표현하고 있다 하더라도, 본 발명은 항균 활성을 갖는 임의의 호변 이성질체 형태를 포함하고 단순히 화학식 또는 반응식 내에 사용된 하나의 호변 이성질체 형태에만 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은, 또한, 동질이상(polymorphism)을 나타낼 수 있으며, 항균 활성을 갖는 임의의 동질이상 화합물도 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체 화합물은 그 치환체의 종류에 따라 알려진 다양한 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들어, 하기 반응식에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응식에 제시된 제조방법은 예시일 뿐이며 특정의 치환체에 따라 당업자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하므로 하기 반응식에 예시된 방법이 본 발명에 따른 옥사졸리디논 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니며, 달리 언급이 없는 한 하기 반응식의 치환체의 정의는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 화합물들의 반응식을 아래 반응식 1에 나타내었다.
<반응식 1>
Figure 112011023032398-pat00015
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 1의 화합물은 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 브로모피리딘 부분인 A part와 옥사졸리디논 기를 가지는 B part의 커플링 반응을 통해 합성된다. 커플링 반응 후 R' 부분에 다양한 유도체를 첨가하여 R기로 전환시키고, Y 부분을 다양한 유도체와 반응시켜 Q기로 전환시켜 최종적으로 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다. 또한, Y 부분에 화학식 1에서 정의한 Q와 동일한 그룹을 도입하여 만들 수도 있으며 Y는 Q를 포함한 다양한 반응 중간체 그룹일 수 있다. 이와 마찬가지로 R' 역시 화학식 1에서 정의한 R을 포함한 다양한 반응 중간체 그룹일 수 있다.
상기 반응식의 A part 중에서 먼저 사이클릭 아미드라존기를 가지는 브로모피리딘화합물들의 합성방법을 아래 반응식 2에 나타내었다.
<반응식 2>
Figure 112011023032398-pat00016
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 2-아미노-5-브로모피리딘을 (Boc)2O과 반응시켜 화합물 I을 합성하고, 알릴브로마이드와 반응시켜 화합물 II를 합성하였다. 상기 화합물 II를 OsO4, NaIO4를 이용하여 알데하이드 화합물 III를 만든 뒤, BocNHNH2와 반응시켜 화합물 IV를 합성하였다. 이 화합물을 산으로 처리하여 화합물 V를 얻은 뒤 오소에스터(orthoester)와 반응시켜 화합물 A-I을 얻었다.
반응식 2 의 방법은 비교적 고가이면서 독성이 강한 OsO4를 사용하므로, 이를 사용하지 않는 다른 방법도 고안하여 실시하였으며, 이를 아래 반응식 3에 나타내었다.
<반응식 3>
Figure 112011023032398-pat00017
상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 에탄올 아민을 Cbz-Cl와 반응시킨 뒤, SO3-Py으로 산화시켜 알데하이드를 만들고 BocNHNH2와 반응시켜 화합물 VII를 합성하였다. 이 화합물을 pmb-l와 반응시켜 화합물 VIII을 합성한 뒤, 수소 하에서 Pd/C으로 Cbz기를 제거한 뒤 다이브로모 피리딘과 반응시켜 화합물 IX를 얻었다. 이 화합물을 염산으로 처리하여 화합물 X을 만들고 오소에스터(orthoester)와 반응시켜 화합물 A-II를 합성하였다.
사이클릭 아미드라존의 아민의 위치가 다른 화합물의 합성을 아래 반응식 4에 나타내었다.
<반응식 4>
Figure 112011023032398-pat00018
다이브로모피리딘과 에틸렌다이아민을 반응시켜 얻은 화합물 XI에 Boc 그룹을 붙여 화합물 XII를 만들었다. 이 화합물을 NaNO2와 Zn으로 아미네이션 반응을 시킨 뒤, 산으로 처리하고 오소에스터와 반응시켜 화합물 A-III을 합성하였다. 또 다른 방법으로 알킬그룹을 도입한 유도체의 합성은 화합물 XII를 알킬레이션하여 먼저 알킬그룹을 도입한 화합물 XV를 만든 뒤, 아미네이션과 오소에스터와의 고리화 반응을 통해 알킬기가 도입된 화합물 A-IV를 합성하였다.
사이클릭 아미독심 기를 가지는 브로모피리딘화합물들의 합성방법을 아래 반응식 5에 나타내었다.
<반응식 5>
Figure 112011023032398-pat00019
먼저 다이브로모피리딘과 에탄올아민을 반응시켜 화합물 XVII를 합성 한 뒤, 하이드록시프탈이미드와 미쯔노브 반응을 통하여 화합물 XVIII을 만들고 하이드라진으로 프탈이미드를 제거한 뒤 오소에스터와의 고리화 반응으로 화합물 A-V를 합성하였다.
다른 형태의 사이클릭 아미독심 기를 가지는 브로모피리딘 화합물의 합성방법은 아래의 반응식 6에 나타내었다.
<반응식 6>
Figure 112011023032398-pat00020
N-알킬에탄올아민을 Boc2O와 반응시킨 뒤 하이드록시프탈이미드와 미쯔노브 반응을 통하여 화합물 XX을 만들고 염산으로 처리하여 Boc 그룹을 제거 한 뒤 하이드라진으로 프탈이미드를 제거하여 알킬기 R1이 도입된 화합물 XXI를 합성하였다. 또한, 알킬기 R1을 나중에 도입하는 방법으로, 먼저 에탄올아민으로부터 미쯔노브 반응을 통하여 화합물 XXII를 만들고 염산으로 처리하여 화합물 XXIII을 만든 뒤, 알데하이드와 반응시켜 알킬기 R1이 도입된 화합물 XXIV를 만들고 하이드라진으로 프탈기를 제거하여 화합물 XXI을 합성할 수도 있었다.
또한, R1의 위치가 다른 화합물들의 합성은, 화합물 XXII로부터 먼저 하이드라진으로 프탈기를 제거하고 알킬 알데하이드와 반응시켜 알킬기가 도입된 화합물 XXVI를 만든 뒤 염산으로 처리하여 Boc 그룹을 제거한 화합물 XXVII을 합성하였다. 이렇게 만들어진 화합물 XXI와 XXVII를 시아노브로모피리딘 화합물 XXVIII와 각각 반응시켜 화합물 A-VI, A-VII, A-VIII를 합성할 수 있었다. 한편, R1이 수소인 화합물의 경우에는 알킬알데하이드와의 반응을 생략하고 진행하여 각각의 화합물을 얻을 수 있었다.
상기 반응식 1에서 옥사졸리디논 기를 가지는 B part 화합물의 합성방법을 아래 반응식 7에 나타내었다.
<반응식 7>
Figure 112011023032398-pat00021
3-플루오로-4-브로모아닐린을 Cbz-Cl 와 반응시켜 화합물 XXIX를 얻은 뒤, (R)-glycidyl butyrate와 반응시켜 chiral한 화합물 B-I을 합성하였다. 화합물 B-I의 알코올을 다양한 종류의 유도체 화합물 Y로 변환시켜 화합물 B-II, B-III, B-IV, B-V, B-VI를 합성하여 A part 와 커플링 반응을 하거나, 브롬을 피나콜보란으로 치환시킨 화합물 B-VII로 만들어 커플링 반응을 하여 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있었다.
본 발명은 또한, (a) 약리학적 유효량의 화학식 1의 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 항생제용 의약 조성물을 제공한다.
용어 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 량을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 량을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
용어 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서, 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 버포와 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제, 알약, 산제, 입제, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 바람직하게는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다.
경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
또한, 예를 들어, 발열물질이 제거되고 무균인 물로, 사용 전에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다.
화합물들은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 량으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 량을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위내에 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 1의 화합물은 약 0.1 내지 1,500 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 1회 내지 3회 투여할 수 있으며 일회 투여량은 약 1 내지 1,500 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 1회 내지 3회 투여할 수 있으며 일회 투여량은 보통 약 1 내지 1,500 mg의 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 기타 임상적으로 유용한 항균제 (예를 들면, β-락탐, 매크롤리드, 퀴놀론 또는 아미노글리코시드) 또는 기타 항감염제 (예를 들면, 항진균성 트리아졸 또는 암포테리신) 중에서 선택된 한 가지 이상의 공지된 약물과 함께 제형화 할 수 있으며, 또는 이들 한 가지 이상의 공지된 약물과 공동으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 그람 음성 세균과 항미생물제에 대해 내성인 세균에 대해 활성을 증진시키기 위해, 살균성/투과-증가성 단백질 (BPI) 생성물 또는 유출 펌프 억제제와 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 및 엽산과 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 특히 COX-2 억제제와 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수도 있다.
본 발명은 또한 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효량으로 사용하여, 항생 처리를 하는 방법을 제공한다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 신규한 옥사졸리디논 유도체는 MRSA, VRE를 비롯한 내성균에 대한 항균 스펙트럼이 넓고, 특히 리네졸리드 내성균에도 높은 활성을 보여주어 2세대 옥사졸리디논계 항생제로 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물들은 사이클릭 아미드라존 또는 사이클릭 아미독심 기를 포함하고 있어 염의 형태를 만들 수 있으므로 기존에 알려진 화합물보다 물에 대한 용해도가 높아 경구용 또는 주사제로의 개발이 용이하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
먼저 화학식 1의 화합물을 합성하기 위해 A part와 B part의 합성을 아래 제조예에 나타내었다.
< 제조예 1> 화합물 I 의 제조
Figure 112011023032398-pat00022
2-아미노-5브로모피리딘 (10 g, 57.80 mmol), 트리에틸아민 (17.4 mL, 124.47 mmol), 다이터트부틸다이카보네이트 (16.3 g, 74.75 mmol) 및 다이메틸아미노피리딘 (0.5 g, 4.05 mmol)을 다이클로로메탄 (270 mL)에 0℃에서 넣고 상온에서 3시간 동안 교반 하였다.
상기 반응물을 다이클로로메탄 (300 mL)에 녹여 중탄산나트륨 포화수용액 (200 mL)로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하고 컬럼크로마토그래피을 이용하여 화합물 I (9.8 g, 36.21 mmol, 63%) 노랑색 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 1.55(s, 9H)
< 제조예 2> 화합물 II 의 제조
Figure 112011023032398-pat00023
화합물 I (9.89 g, 36.21 mmol), 세슘카보네이트 (20 g, 43.45 mmol) 및 아닐부로마이드 (3.76 mL, 43.45 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (200 mL)에 상온에서 넣은 후 70℃에서 2시간 30분 동안 교반 하였다.
상기 반응물을 0℃로 냉각 후 증류수 (200 mL)을 서서히 넣고 에틸아세테이트(600 mL)로 묽히고 증류수 (500 mL), 0.5N-HCl (250 mL), 염화나트륨 포화수용액 (200 mL)로 순차적으로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용해서 탈수시키고 감압농축 하여 화합물 II를 (11 g, 35.12 mmol, 97%) 노랑색 오일로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.53 (m, 2H) 1.50 (s, 9H)
< 제조예 3> 화합물 IV 의 제조
Figure 112011023032398-pat00024
화합물 II (11 g, 35.12 mmol), OsO4 (11 mL, 0.88 mmol)및 NaIO4 (30 g, 140.48 mmol)을 0℃에서 순차적으로 넣은 후 0℃에서 5시간 동안 교반 후 NaIO4 (7 g, 32.73 mmol)을 더 넣고 1시간 동안 교반 하였다. 상기 반응물을 여과하고 에틸아세테이트 (300 mL)로 씻어주었다. 유기층을 증류수 (300 mL)로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용해서 탈수시키고 감압농축 하여 화합물 III (14.19g)을 갈색 오일형태로 얻었다.
이렇게 얻은 화합물 III (14.19g), BocNHNH2 (12.87 g, 97.50 mmol), 소듐사이아노보로하이드라이드 (3.34 g, 53.16 mmol)및 아세트산 (2.1 mL, 35.44 mmol)을 0℃에서 순차적으로 넣은 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 증류수 (150 mL)을 넣어 상온에서 20분간 교반하고 에틸아세테이트 (500 mL), 중탄산나트륨 수용액 (300 mL)을 넣어 추출하고 수층을 에틸아세테이트 (300 mL)로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용해서 탈수시키고 감압농축 하였다. 상기 반응물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 IV (10.92 g, 25.32 mmol, 72%)을 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 1.52 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)
< 제조예 4> 화합물 A-I 의 제조
Figure 112011023032398-pat00025
화합물 VI (10.92 g, 25.32 mmol)을 메탄올 (70 mL)에 넣은 후 4M-HCl (120 mL)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반한 후 감압농축 하였다. 이렇게 얻은 화합물 V (7.5g), 트리메틸오르소포메이트 (40 mL), 소듐아세테이트 (3.91 g, 47.68 mmol)을 아세트산 (40 mL)에 넣고 4시간 동안 환류 교반 하였다. 상기 화합물을 상온으로 냉각시켜 감압농축하고 다이클로로메탄 (300 mL)을 넣고 중탄산나트륨 포화수용액 (300 mL)씩 2회 씻어주고 무수황산나트륨을 이용해서 탈수시켜 감압농축 하여 화합물 A-I (5.9 g, 22.03 mmol, 87%)을 황색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.4 Hz 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H)
< 제조예 5> 화합물 Ⅵ 의 제조
Figure 112011023032398-pat00026
2-아미노에탄올 (32 g, 527.5 mmol)을 다이클로로메탄 (250 mL)에 녹인 뒤 1N NaOH 수용액 (300 mL)을 넣고 교반 하면서 서서히 Cbz-Cl (benzyl chloroformate, 60 g, 351.7 mmol)를 적가 하였다. 상온에서 2시간 동안 교반 한 후, 유기층을 분리하여 물로 두번 세척하고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 화합물 Ⅵ (62 g, 317.6 mmol, 90%)을 백색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 5H), 5.15 (s , 1H), 5.11 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.08 (s, 1H)
< 제조예 6> 화합물 Ⅶ 의 제조
Figure 112011023032398-pat00027
화합물 Ⅵ (30 g, 153.7 mmol), 술폰트리옥사이드 (49 g, 307.4 mmol), 트리에틸아민 (86 mL, 614.4 mmol), DMSO (120 mL)을 0℃에서 다이클로메탄 (250 mL)에 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기반응물을 다이에틸이서(1000 mL)을 넣고 증류수 (500 mL), 0.5N-HCl (800 mL), 증류수 (500 mL)로 순차적으로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하였다.
이렇게 얻어진 알데하이드 화합물을 메탄올 (300 mL)에 녹인 후 0℃에서 터트부틸카바자이트 (22 g, 169.0 mmol), 소듐시아노보로하이드라이드 (11.6 g, 184.4 mmol), 아세트산 (11 mL, 184.4 mmol)을 순차적으로 첨가 하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 아세트산 (11 mL, 184.4 mmol)을 넣고 감압농축하고 에틸아세테이트 (800 mL), 포화중탄산나트륨수용액(500 mL)을 이용하여 추출하고 컬럼크로마토 그래피을 이용하여 화합물 Ⅶ (25 g, 80.8. mmol, 53%)을 갈색 오일로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.14 (s , 1H), 5.10 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
< 제조예 7> 화합물 Ⅷ 의 제조
Figure 112011023032398-pat00028
화합물 Ⅶ (25 g, 80.8 mmol), 파라메톡시벤질클로라이드 (32 g, 200 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (43 mL, 243 mmol)을 다이메틸포름아마이드(50 mL)에 첨가하고 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기반응물에 에틸아세테이트 (500 mL)은 넣고 증류수 (500 mL), 포화중탄산나트륨수용 (500 mL)을 이용하여 순차적으로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축고 컬럼크로마토그래피을 이용하여 화합물 Ⅷ (19 g, 44.0 mmol)을 갈색오일형태로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 5H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
< 제조예 8> 화합물 IX 의 제조
Figure 112011023032398-pat00029
화합물 Ⅷ (12 g, 27.9 mmol), Pd/C (1.2g)을 에탄올 (200 mL)에 넣고 수소가스풍선하에서 1시간 동안교반후 셀라이트을 이용하여 여과한 후 감압농축하고, 2,5-다이부로모피리딘 (13.3 g, 55.87 mmol)을 넣고 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기반응물을 다이클로로메탄 (200 mL)에 녹인 후 포화중탄산나트륨 (50 mL)로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시킨 후 감압농축하고 컬럼크로마토그래피을 이용하여 화합물 Ⅸ (4.2 g, 9.3 mmol, 33%)을 갈색오일형태로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
< 제조예 9> 화합물 A- II 의 제조
Figure 112011023032398-pat00030
화합물 Ⅸ (3 g, 6.6 mmol), 4M-HCl (15 mL)을 다이클로로메탄 (15 mL)에 넣고 상온에서 2시간 동안 교반 하고 감압농축하여 Boc 그룹이 제거된 HCl salt 형태의 화합물 X를 얻었다.
이렇게 얻은 화합물 X에 트리메톡시오소포메이트 (10 mL), 아세트산(20 mL)을 첨가 후 2시간 동안 환류교반하였다. 상기반응물을 감압농축하고 에틸아세테이트 (150 mL), 포화중탄산나트륨수용액 (50 mL)을 이용하여 추출하고 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 컬럼크로마토 그래피을 이용하여 화합물A-Ⅱ (1 g, 2.8 mmol, 42%)을 아이보리색 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (dd, J 1 = 9.0 Hz J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H)
< 제조예 10> 화합물 XI 의 제조
Figure 112011023032398-pat00031
2, 5-다이브로모피리딘 (1 g, 4.22 mmol)을 에틸렌 다이아민 (10 mL)에 넣고 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 식힌 후 감압농축하여 에틸렌다이아민을 제거하였다. 농축 액에 다이클로로메탄 (50 mL)을 첨가 해 희석한 후 증류수 (30 mL)로 씻고 다시 회수된 증류수에 다이클로로메탄(50 mL)를 첨가 해 유기층을 추출하고 이 단계를 2회 더 반복하였다. 추출된 유기층을 모아 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 감압농축하여 화합물 XI (0.89 g, 4.12 mmol, 98%)을 밝은노란색 액체로 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.8 Hz), 4.95 (brs, 1H), 3.34 (q, J = 6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6 Hz, 2H)
< 제조예 11> 화합물 XII 의 제조
Figure 112011023032398-pat00032
화합물 XI (0.89 g, 4.12 mmol)을 1,4-다이옥산 (10 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하고 증류수 (20 mL)에 녹인 탄산나트륨 (0.44 g, 4.12 mL)을 첨가하고 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹이 다이터트부틸다이카보네이트 (0.99 mL, 4.32 mmol)를 천천히 적가하였다. 상기 반응물 온도를 상온으로 올리고 15시간 동안 교반 한 후 감압 농축하여 1,4-다이옥산을 제거하고 2N-염산을 0℃에서 천천히 적가하여 pH를 4로 낮추고 에틸아세테이트 (250 mL)를 첨가 하여 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 감압농축하여 얻은 고체 생성물을 n-헥산 (30 mL)으로 씻어주어 화합물 XII(1,28 g, 4.05 mmol, 98%)을 밝은노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94 (brs, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
< 제조예 12> 화합물 XIII 의 제조
Figure 112011023032398-pat00033
화합물 XII (0.5 g, 1.58 mmol)를 아세트산 (6 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하고 증류수 (2 mL)에 녹인 아질산 나트륨 (0.11 g, 1.66 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 온도를 0℃에서 상온으로 천천히 올리며 30분 동안 교반하고 온도를 다시 0℃로 냉각한 후 아연 (0.21 g, 3.16 mmol)을 첨가 하고 추가적으로 1시간 더 교반하였다. 0℃하에서 증류수 (50 mL)와 포화된 탄산수소나트륨을 이용하여 중화하고 1,4-다이옥산에 녹아있는 4M-염산 (0.4 mL)을 첨가한 후 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하여 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압농축하여 화합물 XIII (0.41 g, 1,23 mmol, 79%)을 적갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.18 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 1.32 (s, 9H)
< 제조예 13> 화합물 XIV 의 제조
Figure 112011023032398-pat00034
화합물 XIII (0.4 g, 1.20 mmol)를 다이클로로메탄 (3 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하고 질소 환경에서 1,4-다이옥산에 녹아있는 4M-염산(0.4 mL)을 적가하였다. 15시간 동안 교반 한 후 감압농축하여 고체 생성물을 얻고 다이에틸이서 (20 mL)로 씻어주어 화합물 XIV (0.28 g, 0.97 mmol, 80%)를 밝은노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12(dd, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
< 제조예 14> 화합물 A- III 의 제조
Figure 112011023032398-pat00035
화합물 XIV (710 mg, 2.45 mmol)와 트리메틸오소포메이트 (2 mL)를 아세트산 (8 mL)에 첨가 한 후 5시간 동안 환류교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 식히고 반응 용액을 감압농축하여 제거 한 후 증류수 (10 mL)를 첨가하고 다이클로로메탄 (20 mL)을 이용 해 추출하였다. 추출한 증류수에 다시 다이클로로메탄 (20 mL)를 넣고 재 추출하고 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후 감압농축하고 컬럼크로마토그래피를 이용 해 밝은 노란색의 고체 화합물 A-III (290 mg, 1.07 mmol, 44%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H)
< 제조예 15> 화합물 XV 의 제조
Figure 112011023032398-pat00036
화합물 XII (1 g, 3.16 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 후 0℃하에서 55% 소듐하이드라이드 (0.21 g, 4.74 mmol)을 첨가하고 5분 동안 교반 후 아이오도에탄 (0.3 mL, 3.79 mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 천천히 상온으로 올린 후 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물의 온도를 다시 0℃로 낮춘 후 증류수 (10 mL)를 천천히 첨가하고 5분 교반 후 에틸아세테이트 (30 mL)와 포화된 암모늄클로라이드 (20 mL)를 첨가하여 유기층을 추출하고 싸이오황산나트륨 수용액 (30 mL)으로 다시 유기층을 씻고 무수 황산나트륨으로 탈수 및 감압농축 후 컬럼크로마토그래피을 이용하여 화합물 X (0.48 g, 1.39 mmol, 44%)를 밝은노란색 액체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.26 (brs, 1H), , 3.43 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.10 (t, J = 6.6 Hz, 1H)
<제조예 16> 화합물 XVI의 제조
Figure 112011023032398-pat00037
화합물 XV (0.48 g, 1.39 mmol)를 아세트산 (6 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하고 증류수 (2 mL)에 녹인 아질산 나트륨 (0.11 g, 1.66 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 온도를 0℃에서 상온으로 천천히 올리며 30분 동안 교반하고 온도를 다시 0℃로 냉각한 후 아연 (0.27 g, 4.18 mmol)을 첨가 하고 1시간 동안 교반하였다. 0℃하에 증류수 (50 mL)를 첨가하고 포화된 탄산수소나트륨을 이용하여 중화하고 1,4-다이옥산에 녹아있는 4M-염산 (0.4 mL)을 첨가한 후 에틸아세테이트 (50 mL)로 추출하여 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 감압농축하여 적갈색 고체를 얻었다. 상기 고체화합물에 다이에틸이서(5 mL)와 n-헥산 (10 mL)의 혼합용매로 씻어주어 화합물 XVI (0.51 g, 1.29 mmol, 93%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 1,39~1.30 (m, 9H), 1.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H)
< 제조예 17> 화합물 A- IV 의 제조
Figure 112011023032398-pat00038
화합물 XVI (0.51 g, 1.29 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하고 1,4-다이옥산에 녹아있는 4M-염산(20 mL)을 적가하였다. 1시간 동안 교반 한 후 감압농축하여 고체 생성물을 얻고 다이에틸이서(20 mL)를 이용 해 씻어주어 Boc 이 제거된 밝은 노란색 고체화합물 (0.42 g, 1.26 mmol, 98%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 9.20 (brs, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.97 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H)
이 화합물 (0.4 g, 1.20 mmol)과 트리메틸오소포메이트 (3 mL)를 아세트산 (6 mL)에 첨가 한 후 3시간 동안 환류교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 식히고 반응 용액을 감압농축하여 한 후 증류수 (10 mL)를 첨가하고 다이클로로메탄 (20 mL)을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후 감압농축하고 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 A-IV (171 mg, 0.63 mmol, 53%)을 밝은갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 1 = 9 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
< 제조예 18> 화합물 XVII 의 제조
Figure 112011023032398-pat00039
2, 5-다이브로모피리딘 (10 g, 42.20 mmol)을 2-아미노에탄올(13 mL)에 넣고 3시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 식힌 후 에틸아세테이트에 녹여 중탄산나트륨 포화수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 화합물 XVII (9.05 g, 41.46 mmol, 98%)을 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.8 Hz), 4.87 (s , 1H), 3.81 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.45 (m,2H)
< 제조예 19> 화합물 XVIII 의 제조
Figure 112011023032398-pat00040
화합물 XVII (9 g, 41.46 mmol), N-하이드록시프탈이마이드 (7.44 g, 45.61 mmol), 트라이페닐포스핀 (14.14 g, 53.90 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (150 mL)에 넣고 아르곤가스하에서 교반시킨다. -5℃에서 다이아이소프로필아조카르복시레이트 (10.61 mL, 53.90 mmol)을 천천히 적가한다. 1시간후 생성된 고체는 여과하여 버리고 여액은 감압농축하여 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 XVIII (8.1 g, 54%)를 백색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.46 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 0.6 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H)
< 제조예 20> 화합물 XIX 의 제조
Figure 112011023032398-pat00041
화합물 XVIII (8.1 g, 22.36 mmol)를 에탄올 (100 mL)에 넣고 하이드라진 모노하이드레이트 (2.24 mL, 44.73 mmol)을 적가하고 70℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 다이클로로메탄과 다이에틸이서로 씻어주고 여액을 감압농축하여 화합물 XIX (4.51 g, 19.4 mmol, 87%)를 갈색고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 0.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H)
< 제조예 21> 화합물 A-V 의 제조
Figure 112011023032398-pat00042
화합물 XIX (2.5 g, 10.77 mmol)을 아세트산 (40 mL)과 트라이메 틸오소포메이트(20 mL)에 넣고 1시간 30분 동안 환류 교반하였다. 상기 화합물을 상온으로 냉각하여 감압농축하고 에틸아세테이트 (100 mL)를 넣어주고 중탄산나트륨 포화수용액 (80 mL)씩 2회 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 A-V (2.03 g, 8.42 mmol, 78%)를 흰색고체로 얻었다,
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.35 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 0.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 0.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
< 제조예 22> 화합물 XX 의 제조
Figure 112011023032398-pat00043
2-(메틸아미노)에탄올 (90.1 g, 1.2 mol)을 염화메틸렌 (1.2 L)에 녹인 후, 0℃에서 교반하면서, Boc2O (218 g, 1 mol)을 서서히 넣어준 후, 상온에서 3 시간 교반하였다. 상기 반응물을 포화 암모늄클로라이드수용액 (700 mL)와 물 300 mL로 순차적으로 씻어주고, 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 Boc 으로 보호된 무색의 오일 화합물 (175 g, 1 mol, 100%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.84 (br s, 2H), 7.76 (br s, 2H), 4.34 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.04 (d, J = 15.0 Hz, 3H),1.46 (d, J = 16.2 Hz, 9H)
이렇게 얻은 화합물 (90 g, 0.514 mol)을 테트라히드로푸란 1.5 L에 녹인 후, N-하이드록시프탈이미드 (88.0 g, 539 mol)와 트리페닐포스핀 (141 g, 0.539 mol)을 넣고 0℃에서 교반하면서 서서히 다이이소프로필 아조다이카복실레이트 (106 mL, 0.539 mol)을 넣고 상온으로 올리면서 3 시간 교반하였다. 상기 반응물을 감압농축 후, 이소프로필이서 (600 mL)를 넣고 0℃에서 1 시간 교반 후, 흰색 고체인 트리페닐포스핀옥사이드를 여과하여 제거하였다. 이 고체를 0℃로 냉각시킨 이소프로필이서 (200 mL로) 다시 씻어주고, 첫 번째 여액과 함께 모아서 감압농축하여 화합물 XX 와 다이이소프로필 히드라조다이카복실레이트가 10 ~ 15% 섞인 상태로 (198 g,120%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.84 (br s, 2H), 7.76 (br s, 2H), 4.34 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.04 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 16.2 Hz, 9H)
< 제조예 23> 화합물 XXI 의 제조
Figure 112011023032398-pat00044
화합물 XX (198 g, 514 mmol)을 1,4-다이옥산 260 mL에 녹인 후 0℃에서 교반하면서 1.4-다이옥산에 녹여진 4M-염산 (385 mL, 1.54 mol)을 서서히 첨가한 후 상온에서 4 시간 교반하고 다시 0℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 후 생긴 흰색 고체를 여과한 뒤 0℃로 냉각시킨 1,4-다이옥산 (200 mL)로 씻어주어 boc가 제거된 화합물 (116 g, 514 mmol)을 백색고체로 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (br s, 1H), 7.88-7.92 (m, 4H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H)
이렇게 얻은 화합물 (53 g, 210 mmol)을 에탄올 (1.5 L)에 녹인 후 상온에서 기계적 교반기 (mechanical stirrer)를 이용해 교반하면서 하이드라진모노하이드레이트 (25.1 mL, 0.518 mol)를 넣고 4 시간 동안 환류교반하였다. 상기 반응물을 0℃로 식히고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 (phthalhydrazide)를 여과한 후 0℃로 냉각시킨 에탄올 (100 mL)을 이용하여 세척하고, 그 여액을 감압농축 하였다. 농축한 액을 다이클로로메탄 (250 mL)와 톨루엔 (500 mL)을 가하여 다시 감압농축 한 후, 다시 톨루엔 (250 mL) 를 넣고 감압농축 하는 작업을 2회 반복하여 과량의 하이드라진을 제거하여 흰색의 고체 화합물 XXI (25.1 g, 202 mmol, 96%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H),
< 제조예 24> 화합물 XXVIII 의 제조
Figure 112011023032398-pat00045
2,5-다이브로모피리딘(30 g, 126.63 mmol), 시안화구리(9.87 g, 108.90 mmol), 시안화나트륨 (5.3 g, 108.90 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (300 mL)에 넣고 150℃로 가열하며 5시간 교반하였다. 상기 화합물을 상온으로 냉각하여 에틸아세테이트 (400 mL)를 넣어주고 물 (300 mL)씩 3회 씻어준다. 유기층은 포화염화나트륨 (200 mL)로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 XXVIII (12.17 g, 53%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 0.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H)
< 제조예 25> 화합물 A- VI 의 제조
Figure 112011023032398-pat00046
화합물 XXVIII (2 g, 10.93 mmol)을 에탄올(1.91 mL)에 넣고 다이옥산에 녹여진 4M-염산 (13.7 mL)을 넣고 아르곤가스하에서 18시간 상온에서 교반한 뒤 감압농축하고 다시 메탄올(30 mL)에 녹였다. 에탄올아민으로부터 상기 제조예 22와 23과 같은 방법으로 합성하여 만든 다이아민 화합물 (2.46 g, 21.86 mmol)을 메탄올(100 mL)에 넣고 교반시키면서 포타슘카보네이트 (3.02 g, 21.86 mmol)를 넣고 30분간 상온에서 교반시킨후 여과하여 여액을 감압농축 후 앞에서 만든 메탄올 용액을 넣어주고 상온에서 12시간 교반해주었다. 이 화합물을 감압농축하고 아세트산 (30 mL)을 넣고 다시 4시간 동안 환류교반시켜 주었다. 상온으로 냉각시킨후 감압농축하여 다이클로로메탄 (100 mL)을 넣어주고 포화 중탄산나트륨 (100 mL)으로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 A-VI (1.14 g, 4.71 mmol, 43%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 2.4 Hz), 7.94 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 0.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.83 (m, 2H)
< 제조예 26> 화합물 A- VII 의 제조
Figure 112011023032398-pat00047
화합물 XXVIII (2 g, 10.93 mmol)으로부터 상기 제조예 25와 같은 방법으로 상기 제조예 23에서 만든 다이아민 화합물 XXI과 반응시켜 화합물 A- VII (1.15 g, 4.49 mmol, 41%)를 백색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 2.4 Hz), 7.89 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H)
< 제조예 27> 화합물 XXIX 의 제조
Figure 112011023032398-pat00048
3-플루오로-4-브로모아닐린 (100 g, 528 mmol)을 다이클로로메탄 (500 mL)에 녹인 뒤 1N NaOH 수용액 (800 mL)을 넣고 교반하면서 서서히 Cbz-Cl (benzyl chloroformate, 82 mL, 580 mmol)를 적가 하였다. 상온에서 1시간 동안 교반 한 후, 유기층을 분리하여 물로 두번 세척하고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 화합물 XXIX (173 g, 528 mmol)을 백색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 7H), 6.93 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.20 (s, 2H)
< 제조예 28> 화합물 B-I 의 제조
Figure 112011023032398-pat00049
화합물 XXIX (119 g, 367 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (300 mL)/ 다이메틸포름아마이드 (150 mL)에 녹인 뒤, 리튬티부톡사이드 (38.19 g, 477 mmol)을 0℃에서 서서히 적가하고 10분간 교반 후 (R)-글리시딜 부티레이트 ((R)-Glycidyl butyrate, 63 mL, 440 mmol), 메탄올 (21 mL, 550 mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 암모늄 클로라이드 수용액을 이용하여 pH를 6 정도로 맞춘 뒤 감압농축하였다. 농축액을 80% 에틸아세테이트/헥산 (1000 mL)에 녹인 후 물과 염화나트륨 포화수용액(brine)으로 순차적으로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하고 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 B-I (93 g, 320 mmol, 87%)을 백색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 2H), 7.15 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 2.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H)
< 제조예 29> 화합물 B- II 의 제조
Figure 112011023032398-pat00050
수산화나트륨 (58 g, 1.45mol)을 물 (580 mL)에 넣고 교반해주면서 염산하이드록시아민(35 g, 0.5mol)을 첨가한 뒤, 메틸 프로피오레이트 (38 mL, 0.43mol)를 메탄올 (600 mL)에 희석시킨 용액을 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 6일 동안 교반한 뒤, 진한염산으로 pH 2로 맞추고 염화나트륨으로 용액을 포화시킨후 다이클로로메탄(500 mL)으로 8회 추출하였다. 이것을 무수황산나트룸을 이용하여 탈수시켜 감압농축한 후 생성된 고체를 뜨거운 헥산(200 mL)로 3회 씻어주어 하이드록시아이소옥사졸 화합물 (11.53 g, 140 mmol, 32%)을 아이보리색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.25 (bs, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.07 ( d, J = 2.0 Hz, 1H)
이렇게 얻은 하이드록시아이소옥사졸 화합물 (5 g, 17.24 mmol)과 화합물 B-I (1.8 g, 20.68 mmol), 트라이페닐포스핀 (5.9 g, 22.41 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (90 mL)에 넣고 0℃에서 다이아이소프로필아조카르복시레이트 (4.4 mL, 22.41 mmol)를 천천히 적가하였다. 상온에서 1시간 30분 교반후 용매를 감압농축하여 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 B-II (4.58 g, 12.8 mmo, 74%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.01(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.59 (dd, J 1 = 11.6 Hz, J 2 = 4.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J 1 = 11.6 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H)
< 제조예 30> 화합물 XXX 의 제조
Figure 112011023032398-pat00051
화합물 B-I (30 g, 103 mmol), 다이아소프로필에틸아민 (23 mL, 134 mmol)을 다이클로로메탄 (350 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 9.6 mL, 124 mmol)를 0℃에서 서서히 적가하고 20분간 교반 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 다이클로로메탄 (300 mL)에 녹인 후 0.5 N 염산 수용액 (200 mL), 중탄산나트륨 포화수용액 (100 mL), 염화나트륨 포화수용액 (100 mL)으로 순차적으로 씻어주고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 화합물 XXX (38 g, 103 mol, 99%)을 갈색고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 2H), 7.14 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.13 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 6.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H)
<제조예 31> 화합물 B- III의 제조
Figure 112011023032398-pat00052
화합물 XXX (2.5 g, 6.87 mmol), Boc-아미노아이소옥사졸 (1.26 g, 6.87 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (7 mL)에 녹인 후 0℃에서 NaH (0.33 g, 7.56 mmol)을 넣고 75℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 에틸아세테이트 와 증류수을 이용하여 추출하고 추출된 유기층을 무수황산나트룸을 이용하여 탈수하고 감압농축하여 컬럼크로마토그래피을 이용하여 화합물 B-III (2.61 g, 5.72 mmol, 83%)을 백색고체로 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.01 (br, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4Hz, 1H), 1.56 (s, 9H)
< 제조예 32> 화합물 XXXI 의 제조
Figure 112011023032398-pat00053
화합물 XXX (38 g, 103 mmol), 소듐아자이드 (16.8 g, 258 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (90 mL)에 넣고 90℃에서 3시간 동안 교반 하였다. 상기 반응물을 에틸아세테이트 (500 mL)에 녹인 후 증류수로 씻어주고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압 농축하여 화합물 XXXI (33 g, 103 mol, 99%)을 연갈색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 2H), 7.15 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.06 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 4.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 4.8 Hz, 1H)
< 제조예 33> 화합물 B- IV 의 제조
Figure 112011023032398-pat00054
화합물 XXXI (4.2 g, 13.3 mmol), Iron powder (2.2 g, 40.0 mmol), 암모늄클로라이드 (7.1 g, 133.3 mmol), 증류수 (10 mL)을 에탄올 (40 mL)에 넣고 12시간 동안 환류교반 하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하여 셀라이트여과 후 감압농축하고 다이클로로메탄과 중탄산나트륨수용액을 이용하여 추출하고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 여과 후 acetic anhydride (1.4 mL, 14.0 mmol)을 첨가 하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 다이클로로메탄과 중탄산나트륨을 이용하여 추출하고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 여과하고 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피을 이용하여 화합물 B- IV (3.5 g, 10.6 mol, 79%)을 연갈색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz 1H), 7.32 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 3.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.12 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.6 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H)
< 제조예 34> 화합물 B-V 의 제조
Figure 112011023032398-pat00055
상기 제조예 33과 같은 방법으로 methyl chloroformate 를 사용하여 화합물 B-V (19.7 g, 56.7 mmol, 54%)을 백색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 2H), 7.11 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.04 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (m, 2H)
< 제조예 35> 화합물 B- VI 의 제조
Figure 112011023032398-pat00056
화합물 XXXI (2.92 g, 9.27 mmol), 2.5-norbornadiene(bycyclo[2,2,1]hepta-2,5-diene) (9.4 mL, 92.7 mmol)을 1,4 다이옥산 (50 mL)에 넣고 2시간30분 동안 환류교반하였다. 상기반응물을 감압농축하고 다이클로로메탄 (150 mL), 증류수 (100 mL)을 이용하여 추출하였다 추출된 유기층을 무수황산나트륨을 이용하여 탈수하고 감압농축하고 컬럼크로마토그래피을 이용하여 화합물 B-VI (2 g, 5.8 mmol, 63%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.49 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J 1 = 10.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.80 (dd, J 1 = 4.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 2H), 4.15 (dd, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 9,6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 6.6 Hz, 1H)
< 제조예 36> 화합물 B- VII 의 제조
Figure 112011023032398-pat00057
N,N-다이메틸포름아마이드 (20 mL)에 화합물 B- II (2 g, 5.60 mmol), 비스피나콜레이토다이보란 (2.1 g, 8.40 mmol), PdCl2(dppf) (274 mg, 0.34 mmol), 포타슘아세테이트 (1.65 g, 16.80 mmol)을 순차적으로 넣고 질소환경하에서 90℃로 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 식히고 증류수(80 mL)와 에틸아세테이트(100 mL)를 첨가 해 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축한 후 컬럼크로마토그래피을 이용하여 화합물 B-VII(1.11 g, 2.75 mmol, 49%)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), ), 7.41 (dd, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), ), 7.28 (dd, J 1 = 7.8 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.6 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H)
< 제조예 37> 화합물 B- VIII 의 제조
Figure 112011023032398-pat00058
N,N-다이메틸포름아마이드 (5 mL)에 화합물 B-IV (0.3 g, 0.90 mmol), 비스피나콜레이토다이보란 (0.3 g, 1.18 mmol), PdCl2(dppf)(22 mg, 0.03 mmol), 포타슘아세테이트 (0.27 g, 2.71 mmol)을 순차적으로 넣고 질소환경하에서 90℃로 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 식히고 증류수 (40 mL)와 에틸아세테이트 (50 mL)를 첨가 해 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축하여 혼합물 형태의 화합물 B- VII (350mg)를 얻었고 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
< 제조예 38> 화합물 B- IX 의 제조
Figure 112011023032398-pat00059
화합물 B- VI (1.2 g, 3.52 mmol)을 <제조예 36>과 같은 방법으로 화합물 B- IX (0.75 g, 1.95 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.18 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 5.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 12H)
<제조예 39> 화합물 B-X 의 제조
Figure 112011023032398-pat00060
화합물 B- III (0.74 g, 1.62 mmol)을 <제조예 36>과 같은 방법으로 화합물 B-X (0.8 g, 1.59 mmol, 98%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J 1 = 7.8 Hz, J 2 = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 6.92 (br, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.38 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J 1 = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 5.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.26 (s, 12H)
< 제조예 40> 화합물 B- XI 의 제조
Figure 112011023032398-pat00061
화합물 B-V (1 g, 2.88 mmol)을 <제조예 36>과 같은 방법으로 화합물 B- XI (0.88 g, 2.24 mmol, 78%)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.24 (dd, J 1 = 8.4Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), ), 7.39 (dd, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.07 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.54 (m, 1H) 1.36 (s, 12H)
< 제조예 41> 화합물 B- XII 의 제조
Figure 112011023032398-pat00062
화합물 B-1 (1 g, 3.45 mmol)을 <제조예 36>과 같은 방법으로 화합물 B- XII (1.03 g, 3.06 mmol, 88%)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 1 = 10.8 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 1 = 7.8 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 2.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H)
[실시예]
<실시예 1> 화합물 1 의 제조
Figure 112011023032398-pat00063
상기 제조예에서 합성한 화합물 A-I (0.8 g, 2.99 mmol), 화합물 B- VIII (1.3 g, 3.30 mmol), PdCl2(dppf), 2M-탄산나트륨 수용액을 다메틸포름아마이드 (20 mL)에 넣고 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각시켜 다이클로로메탄 (150 mL), 증류수 (300 mL)을 이용하여 추출하고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 감압농축 하였다.
상기 반응물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 1 (1.04 g, 2.28 mmol, 76%)을 회색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz), 7.63 (m, 2H), 7.43 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.78 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.6 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.84 (s, 3H)
LCMS: C21H21FN6O4에 대하여 441(M+H+)
<실시예 2> 화합물 2 의 제조
Figure 112011023032398-pat00064
상기 실시예 1에서 합성한 화합물 1 (0.6 g, 1.36 mmol)을 메탄올 (4.5 mL), 다이클로로메탄 (4.5 mL)에 녹인 후 4M-HCl (1 mL)을 0℃에서 넣고 30분간 교반하였다. 상기 반응물을 감압농축 하여 화합물 2 (0.8 g, 1.36 mmol)을 노랑색 폼 형태로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.00 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 7.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.19 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.6 Hz, 1H), 3.44 (m, 4H), 1.84 (s, 3H)
LCMS: C20H21FN6O3에 대하여 413(M+H+)
<실시예 3> 화합물 3 의 제조
Figure 112011023032398-pat00065
상기 실시예 2에서 합성한 화합물 2 (0.23 g, 0.50 mmol), 포름알데하이드 (0.06 mL, 0.75 mmol), 다이아이소프로필에틸아민(0.09 mL, 0.50 mmol), 소듐사이아노보로하이드라이드 (47 mg, 0.75 mmol), 아세트산 (0.03 mL, 0.5 mmol)을 0℃에서 메탄올 (2 mL)에 순차적으로 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고 메탄올 (3 mL)로 씻어주어 화합물 3 (78 mg, 0.17 mmol, 34%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.44 (s, 1H), 8.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.41(dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.17 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)
LCMS: C21H23FN6O3에 대하여 427(M+H+)
<실시예 4> 화합물 4 제조
Figure 112011023032398-pat00066
상기 실시예 3과 같은 방법으로 아세트알데하이드를 이용하여 화합물 4 (230 mg, 0.52 mmol, 63%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.11 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.84 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 5.6 Hz, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LCMS: C22H25FN6O3에 대하여 441(M+H+)
<실시예 5> 화합물 5 의 제조
Figure 112011023032398-pat00067
상기 실시예 2에서 합성한 화합물 2 (0.20 g, 0.38 mmol), 다이이소프로필에틸아민 (0.13 mL, .0.76 mmol)을 다이메틸폼아마이드(5 mL)에 순차적으로 넣고 에틸브로모아세테이트 (0.05 mL, 0.46 mmol)을 천천히 넣어주고 80℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각시켜 에틸아세테이트 (50 mL), 증류수 (60 mL)로 2회 씻어주어 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 감압농축하였다. 상기반응물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 5 (110 mg, 0.22 mmol, 58%)을 갈색의 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J 1 = 12.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.99 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LCMS: C24H27FN6O5에 대하여 499(M+H+)
< 실시예 6> 화합물 6 의 제조
Figure 112011023032398-pat00068
상기 실시예 5에서 합성한 화합물 5 (0.11 g, 0.22 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 뒤, 테트라하이드로퓨란에 녹여진 2M-리튬 보로하이드라이드 (0.2 mL)를 천천히 적가하였다. 상온에서 1시간 교반 뒤 다시 테트라하이드로퓨란에 녹여진 2M-리튬보로하이드라이드(0.2 mL)를 천천히 적가하였다. 포화된 암모늄클로라이드 수용액 (0.5 mL)을 넣어주고 다이클로로메탄 (30 mL)으로 묽혀서 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 감압농축하였다. 상기반응물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 6 (24 mg, 0.05 mmol, 24%)을 노란색의 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J 1 = 12.6 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.41(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 6.6 Hz), 4.83 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)
LCMS: C22H25FN6O4에 대하여 457(M+H+)
<실시예 7> 화합물 7 의 제조
Figure 112011023032398-pat00069
상기 실시예 2에서 합성한 화합물 2 (0.10 g, 0.19 mmol), 다이이소프로필에틸아민 (0.06 mL, .0.38 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 순차적으로 넣고 알릴브로마이드 (0.02 mL, 0.23 mmol)을 천천히 넣어주고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 다이클로로메탄 (50 mL), 증류수 (50 mL)로 2회 씻어주어 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 감압농축하였다. 상기반응물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 7 (25 mg, 0.06 mmol, 29%)을 갈색의 고체로 얻었다
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.94 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H)
LCMS: C23H25FN6O3에 대하여 453(M+H+)
<실시예 8> 화합물 8 의 제조
Figure 112011023032398-pat00070
상기 실시예 2에서 합성한 화합물 2 (0.10 g, 0.19 mmol), 다이이소프로필에틸아민 (0.06 mL, .0.38 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (3 mL)에 순차적으로 넣고 톨루엔에 80%로 들어 있는 프로파질 브로마이드 (0.06 mL, 0.38 mmol)을 천천히 넣어주고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 다이클로로메탄(50 mL), 증류수(50 mL)로 2회 씻어주어 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 감압농축하였다. 상기반응물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 8 (40 mg, 0.09 mmol, 47%)을 갈색의 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.09 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.04 (s, 3H)
LCMS: C23H23FN6O3에 대하여 451(M+H+)
<실시예 9> 화합물 9 의 제조
Figure 112011023032398-pat00071
상기 실시예 2에서 합성한 화합물 2 (0.10 g, 0.19 mmol), 다이이소프로필에틸아민 (0.06 mL, .0.38 mmol)을 다이메틸폼아마이드(2 mL)에 순차적으로 넣고 tert-부틸 브로모아세테이트 (0.06 mL, 0.38 mmol)을 천천히 넣어주고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 에틸아세테이트 (50 mL), 증류수(50 mL)로 3회 씻어주어 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 감압농축하였다. 상기반응물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 9 (47 mg, 0.07 mmol, 37%)을 갈색의 고체로 얻었다
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 1 = 12.6 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.41(t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82 (dd, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.30 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 9H), 1.50 (s, 9H)
LCMS: C26H31FN6O5에 대하여 527(M+H+)
<실시예 10> 화합물 10 의 제조
Figure 112011023032398-pat00072
상기 실시예 9에서 합성한 화합물 9 (47 mg, 0.09 mmol)을 다이클로로메탄 (2 mL)에 넣고 다이옥산에 녹여진 4M-염산 (5 mL)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하고 감압농축하여 화합물 10 (26 mg, 0.06 mmol, 62%)을 노란색의 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.52 (s, 1H), 8.37 (bs, 1H), 8.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 1.84 (s, 3H)
LCMS: C22H23FN6O5에 대하여 471(M+H+)
<실시예 11> 화합물 11 의 제조
Figure 112011023032398-pat00073
상기 실시예 2에서 합성한 화합물 2 (0.5 g, 1.11 mmol), 글라이콜릭산 (0.1 g, 1.13 mmol), 다이이소프로필에틸아민 (0.39 mL, 2.22 mmol), PyBoP (0.7 g, 1.33 mmol)을 0℃에서 다이메틸포름아마이드 (3 mL)에 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 다이클로로메탄 (30 mL)에 희석시키고 증류수 (30 mL)로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 감압 농축하고 컬럼크로마토그래피을 이용하여 화합물 11 (70 mg, 0.15 mmol, 14%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.51(s, 1H), 8.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 12.0 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.78 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.6 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H)
LCMS: C22H23FN6O5에 대하여 471(M+H+)
<실시예 12> 화합물 12 의 제조
Figure 112011023032398-pat00074
상기 실시예 2에서 합성한 화합물 2 (100 mg, 0.19 mmol), 다이이소프로필에틸아민 (0.06 mL, .0.38 mmol)을 다이클로로메탄 (2 mL)에 순차적으로 넣고 아세톡시아세틸클로라이드 (0.02 mL, 0.19 mmol)을 천천히 넣어주고 상온에서 1시간 동안 교반한후 감압농축하였다. 상기반응물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 12 (38 mg, 0.08 mmol, 39%)을 노란색의 고체로 얻었다
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.88 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
LCMS: C24H25FN6O6에 대하여 513(M+H+)
<실시예 13> 화합물 13 의 제조
Figure 112011023032398-pat00075
상기 실시예 11에서 합성한 화합물 11 (30 mg, 0.06 mmol), 석시닉 언하이드라이드 (70 mg, 0.07 mmol), 다이메틸아미노피리딘 (7.8 mg, 0.01 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 순차적으로 넣고 상온에서 5시간 동안 교반한후 감압농축하였다. 상기반응물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 13 (30 mg, 0.05 mmol, 83%)을 아이보리색의 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.52 (s, 1H), 8.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.84 (s, 3H)
LCMS: C26H27FN6O8에 대하여 571(M+H+)
<실시예 14> 화합물 14 의 제조
Figure 112011023032398-pat00076
상기 실시예 11에서 합성한 화합물 11 (35 mg, 0.07 mmol), 트리페닐포스핀 (29 mg, 0.11 mmol), DIAD(23 ul, 0.11 mmol), 다이벤질포스페이트 (31 mg, 0.11 mmol)을 상온에서 트라하이드로퓨란 (1 mL)에 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기반응물을 감압농축하고 컬럼크로마토그래피을 이용하여 화합물 14 (40 mg, 0.05 mmol, 71%)을 백색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (dd, J 1 = 12.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 11H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.18 (m, 4H), 5.11 (d, J 1 = 11.4 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.11 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.04 (s, 3H)
LCMS: C36H36FN6O8P에 대하여 741(M+H+)
<실시예 15> 화합물 15 의 제조
Figure 112011023032398-pat00077
상기 실시예 14에서 합성한 화합물 14 (40 mg, 0.05 mmol), Pd/C(20mg), 중탄산나트륨 (8 mg, 0.1 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (1 mL)/증류수 (2 mL)에 첨가하고 수소풍선하에서 3시간 동안 교반하였다. 상기반응물을 셀라이트여과 후 감압농한 후 증류수 (1 mL)에 녹인 후 에탄올 (3 mL)을 첨가하여 고체화 시키고 여과하여 화합물 15 (15 mg, 0.25 mmol, 50%)을 회백색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.58 (m, 3H), 4.00 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.64 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.34 (dd, J 1 = 15.0 Hz, J 2 = 5.4 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H)
LCMS: C22H24FN6O8P에 대하여 551(M+H+)
<실시예 16> 화합물 16 의 제조
Figure 112011023032398-pat00078
상기 실시예 2에서 합성한 화합물 2 (0.25 g, 0.55 mmol), 카보닐다이이미다졸 (0.18 g, 1.10 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.09 mmol) 을 다이클로로메탄 (20 mL)에 넣고 1시간 동안 교반하였다. 상기반응물을 5 mL 정도 까지 감압농축하고 33%메틸아민 (0.5 mL)을 넣은 후 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기반응물을 상온으로 시킨 후 침전물을 여과하여 화합물 16 (0.17 g, 0.36 mmol, 65%)을 흰색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.42 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.17 (dd, J1= 9.6 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.79 (m, 3H), 3.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H)
LCMS: C22H24FN7O4에 대하여 470(M+H+)
<실시예 17> 화합물 17 의 제조
Figure 112011023032398-pat00079
상기 실시예 16과 같은 방법으로, 메틸아민 대신 암모니아수를 사용하여 화합물 17 (0.14 g, 0.31 mmol, 56%)을 백색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.50 (s, 1H), 8.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.43 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.17 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H)
LCMS: C21H22FN7O4에 대하여 456(M+H+)
<실시예 18> 화합물 18 의 제조
Figure 112011023032398-pat00080
상기 실시예 11과 같은 방법으로, boc-Glycine 을 이용하여 화합물 18 (50 mg, 0.09 mmol, 41%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.52 (s, 1H), 8.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (t, 6.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.17 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.79 (dd, J = 9.0 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 1.84 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
LCMS: C27H32FN7O6에 대하여 570(M+H+)
<실시예 19> 화합물 19 의 제조
Figure 112011023032398-pat00081
상기 실시예 18에서 얻은 화합물 18 (50 mg, 0.09 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL)에 녹인 뒤, 4M-HCl(1 mL)을 첨가하여 1시간 동안 교반 하였다. 상기 반응물을 감압 농축하여 화합물 19 (46 mg, 0.09 mmol, 99%)을 노랑색 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.53 (s, 1H), 8.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (m, 4H), 8.02 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.44 (dd, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (t, 6.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.17 (dd, J 1 = 7.8 Hz, J 2 = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 1.84 (s, 3H)
LCMS: C22H24FN7O4에 대하여 470(M+H+)
<실시예 20> 화합물 20 의 제조
Figure 112011023032398-pat00082
상기 실시예 11과 같은 방법으로, 아세톤으로 보호된 글리세릭 산 (Glyceric acid acetoaceto)을 이용하여 화합물 20 (0.12 g, 0.22 mmol, 50%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.47 (s, 1H), 8.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.39 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (t, 6.6 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.26 (dd, J 1 = 7.8 Hz, J 2 = 7.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.92 (m, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.74 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.6 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)
LCMS: C26H29FN6O6에 대하여 541(M+H+)
<실시예 21> 화합물 21 의 제조
Figure 112011023032398-pat00083
상기 실시예 20 에서 만든 화합물 20 (0.12 g, 0.22 mmol) 을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 녹인 뒤, TFA (2 mL) 를 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 다이에틸이서 (15 mL)을 넣고 여과하여 화합물 21 (65 mg, 0.13 mmol, 59%)을 백색고체로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.47 (s, 1H), 8.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.39 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J1 = 9.0 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.13 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H)
LCMS: C22H25FN6O6에 대하여 501(M+H+)
<실시예 22> 화합물 22 의 제조
Figure 112011023032398-pat00084
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A-I와 화합물 B- XI를 반응시켜 화합물 22 (1.04 g, 2.28 mmol, 76%)을 회색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.51 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (m, 2H)
LCMS: C21H21FN6O5에 대하여 457(M+H+)
<실시예 23> 화합물 23 의 제조
Figure 112011023032398-pat00085
상기 실시예 2와 같은 방법으로, 화합물 22를 염산처리하여 갈색 고체 형태의 화합물 23 (1 g, 2.19 mmol)을 정량적으로 얻었다
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.51 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (m, 2H)
LCMS: C21H21FN6O5에 대하여 457(M+H+)
<실시예 24> 화합물 24 의 제조
Figure 112011023032398-pat00086
상기 실시예 3과 같은 방법으로, 화합물 23으로부터 노란색 고체 형태의 화합물 24 (153 mg, 0.35 mmo, 81%)을 얻었다
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81(m, 1H), 7.54 (dd, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H)
LCMS: C21H23FN6O4에 대하여 443(M+H+)
<실시예 25> 화합물 25 의 제조
Figure 112011023032398-pat00087
상기 실시예 11과 같은 방법으로, 화합물 23으로부터 흰색 고체 형태의 화합물 25 (55 mg, 0.11 mmol, 18%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J 1 = 12.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.57 (m, 1H)
LCMS: C22H23FN6O6에 대하여 487(M+H+)
<실시예 26> 화합물 26 의 제조
Figure 112011023032398-pat00088
상기 실시예 17과 같은 방법으로, 화합물 23으로부터 흰색 고체 형태의 화합물 26 (35 mg, 0.07 mmol, 32%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.18 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.36 (m, 3H)
LCMS: C21H22FN7O5에 대하여 472(M+H+)
<실시예 27> 화합물 27 의 제조
Figure 112011023032398-pat00089
상기 실시예 16과 같은 방법으로, 화합물 23으로부터 흰색 고체 형태의 화합물 27 (56 mg, 0.12 mmol, 46%)을 얻었다
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H)
LCMS: C22H24FN7O5에 대하여 486(M+H+)
<실시예 28> 화합물 28의 제조
Figure 112011023032398-pat00090
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A-I과 화합물 B- XII을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 28 (200 mg, 0.50 mmol, 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 8.50 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.45 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.18 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (m, 5H), 3.67 (m, 1H), 3.58 (m, 1H)
LCMS: C19H18FN5O4에 대하여 400(M+H+)
<실시예 29> 화합물 29 의 제조
Figure 112011023032398-pat00091
상기 실시예 2, 실시예 4와 같은 방법으로, 화합물 28으로부터 흰색 고체 형태의 화합물 29 (55 mg, 0.12 mmol, 28%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.43 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.42 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.14 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.97 (m, 4H), 1.31 (t, J = 5.4 Hz, 3H)
LCMS: C20H22FN5O3에 대하여 400(M+H+)
<실시예 30> 화합물 30 의 제조
Figure 112011023032398-pat00092
상기 실시예 1, 실시예 2와 같은 방법으로, 화합물 A-I과 화합물 B- IX을 반응시켜 갈색 고체 형태의 화합물 30 (900 mg, 1.96 mmol, 68%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.87 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.46 (m, 2H)
LCMS: C20H19FN8O2에 대하여 423(M+H+)
<실시예 31> 화합물 31 의 제조
Figure 112011023032398-pat00093
상기 실시예 3과 같은 방법으로, 화합물 30으로부터 갈색 고체 형태의 화합물 31 (68 mg, 0.15 mmol, 63%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)
LCMS: C21H21FN8O2에 대하여 437(M+H+)
<실시예 32> 화합물 32 의 제조
Figure 112011023032398-pat00094
상기 실시예 11과 같은 방법으로, 화합물 30으로부터 노란색 고체 형태의 화합물 32 (84 mg, 0.17 mmol, 35%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.93 (m, 4H)
LCMS: C21H22FN8O4에 대하여 481(M+H+)
<실시예 33> 화합물 33 의 제조
Figure 112011023032398-pat00095
상기 실시예 17과 같은 방법으로, 화합물 30으로부터 갈색 고체 형태의 화합물 33 (225 mg, 0.48 mmol, 71%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H),3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
LCMS: C21H20FN9O3에 대하여 466(M+H+)
<실시예 34> 화합물 34 의 제조
Figure 112011023032398-pat00096
상기 실시예 16과 같은 방법으로, 화합물 30으로부터 흰색 고체 형태의 화합물 34 (188 mg, 0.39 mmol, 57%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.2 Hz, 3H)
LCMS: C22H22FN9O3에 대하여 480(M+H+)
<실시예 35> 화합물 35 의 제조
Figure 112011023032398-pat00097
상기 실시예 14와 같은 방법으로, 화합물 32로부터 흰색 고체 형태의 화합물 35 (90 mg, 0.12 mmol, 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 11H), 7.20 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H),5.12 (m, 4H), 5.14 (m, 3H) 4.83 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.15 (dd, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H)
LCMS: C36H34FN8O7P에 대하여 741(M+H+)
<실시예 36> 화합물 36 의 제조
Figure 112011023032398-pat00098
상기 실시예 15와 같은 방법으로, 화합물 35로부터 흰색 고체 형태의 화합물 36 (50 mg, 0.08 mmol, 74%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 8.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.13 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.37 (m, 2H)
LCMS: C22H22FN8O7P에 대하여 561(M+H+)
<실시예 37> 화합물 37 의 제조
Figure 112011023032398-pat00099
상기 실시예 20, 21과 같은 방법으로, 화합물 30으로부터 노란색 고체 형태의 화합물 37 (17 mg, 0.03 mmol, 30%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.29 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9,0 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.55 (m, 1H)
LCMS: C23H23FN8O5 에 대하여 511(M+H+)
<실시예 38> 화합물 38의 제조
Figure 112011023032398-pat00100
상기 실시예 18, 19와 같은 방법으로, 화합물 30으로부터 연노란색 고체 형태의 화합물 38 (25 mg, 0.05 mmol, 70%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J1 = 8.8 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.29 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.96 (m, 4H),
LCMS: C22H22FN9O3 에 대하여 480(M+H+)
<실시예 39> 화합물 39 의 제조
Figure 112011023032398-pat00101
상기 실시예 1, 2와 같은 방법으로, 화합물 A-I과 화합물 B-X을 반응시켜 노란색 고체 형태의 화합물 39 (1.1 g, 2.53 mmol, 45%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-6) δ 8.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.22 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz 1H), 4.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 6.6 Hz, 1H), 3.46 (m, 4H)
LCMS: C21H21FN7O3 에 대하여 439(M+H+)
<실시예 40> 화합물 40 의 제조
Figure 112011023032398-pat00102
상기 실시예 3과 같은 방법으로, 화합물 39로부터 흰색 고체 형태의 화합물 40 (45 mg, 0.10 mmol, 23%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J 1 =8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.21 (dd, J 1 =9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.88 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.6 Hz, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.92 (s, 3H)
LCMS: C22H22FN7O3 에 대하여 452(M+H+)
<실시예 41> 화합물 41 의 제조
Figure 112011023032398-pat00103
상기 실시예 11과 같은 방법으로, 화합물 39로부터 흰색 고체 형태의 화합물 41 (28 mg, 0.06 mmol, 15%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.05 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.20 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.46 (s, 2H)
LCMS: C23H22FN7O5 에 대하여 496(M+H+)
<실시예 42> 화합물 42 의 제조
Figure 112011023032398-pat00104
상기 실시예 18, 19와 같은 방법으로, 화합물 39로부터 흰색 고체 형태의 화합물 42 (20 mg, 0.04 mmol, 40%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 8.41 (d, J = 0.6Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.45 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.21 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.87 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.6 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 1.29 (m, 2H)
LCMS: C23H23FN8O4 에 대하여 495(M+H+)
<실시예 43> 화합물 43 의 제조
Figure 112011023032398-pat00105
상기 실시예 20, 21과 같은 방법으로, 화합물 39로부터 흰색 고체 형태의 화합물 43 (62 mg, 0.12 mmol, 41%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.21 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.84 (m, 5H), 3.47 (m, 2H)
LCMS: C24H24FN7O6 에 대하여 526(M+H+)
<실시예 44> 화합물 44 의 제조
Figure 112011023032398-pat00106
상기 실시예 1, 2와 같은 방법으로, 화합물 A-I과 화합물 B- VII을 반응시켜 노란색 고체 형태의 화합물 44 (887 mg, 1.84 mmol, 35%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.95 (m, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.8Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (m, 3H), 3.39 (m, 2H)
LCMS: C21H20FN6O4 에 대하여 440(M+H+)
<실시예 45> 화합물 45 의 제조
Figure 112011023032398-pat00107
상기 실시예 3과 같은 방법으로, 화합물 44로부터 흰색 고체 형태의 화합물 45 (54 mg, 0.12 mmol, 57%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.57 (dd, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.61 (dd, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 3.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H)
LCMS: C22H22FN6O4 에 대하여 454(M+H+)
<실시예 46> 화합물 46 의 제조
Figure 112011023032398-pat00108
상기 실시예 11과 같은 방법으로, 화합물 44로부터 갈색 고체 형태의 화합물 46 (88 mg, 0.18 mmol, 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.47 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 3.93 (m, 4H)
LCMS: C23H22FN6O6 에 대하여 498(M+H+)
<실시예 47> 화합물 47 의 제조
Figure 112011023032398-pat00109
상기 실시예 18과 같은 방법으로, 화합물 44로부터 노란색 고체 형태의 화합물 47 (100 mg, 0.17 mmol, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.47 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 3.93 (m, 4H)
LCMS: C23H22FN6O6 에 대하여 498(M+H+)
<실시예 48> 화합물 48 의 제조
Figure 112011023032398-pat00110
상기 실시예 19와 같은 방법으로, 화합물 47로부터 노란색 고체 형태의 화합물 48 (70 mg, 0.14 mmol, 88%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.53 (dd, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.98 (m, 5H)
LCMS: C23H23FN7O5 에 대하여 497(M+H+)
<실시예 49> 화합물 49 의 제조
Figure 112011023032398-pat00111
상기 실시예 20과 같은 방법으로, 화합물 44로부터 흰색 고체 형태의 화합물 49 (234 mg, 0.41 mmol, 79%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.89 ( m, 1H), 7.60 (dd, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.61 (dd, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 3.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 4.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)
LCMS: C27H28FN6O7 에 대하여 568(M+H+)
<실시예 50> 화합물 50 의 제조
Figure 112011023032398-pat00112
상기 실시예 21과 같은 방법으로, 화합물 49로부터 흰색 고체 형태의 화합물 50 (88 mg, 0.17 mmol, 47%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01(m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.56(m, 1H)
LCMS: C24H24FN6O7 에 대하여 528(M+H+)
<실시예 51> 화합물 51 의 제조
Figure 112011023032398-pat00113
상기 실시예 9, 10과 같은 방법으로, 화합물 44로부터 흰색 고체 형태의 화합물 51 (40 mg, 0.08 mmol, 34%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 12.43 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (d, 1.8 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.51 (dd, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
LCMS: C23H22FN6O6 에 대하여 498(M+H+)
<실시예 52> 화합물 52 의 제조
Figure 112011023032398-pat00114
상기 제조예 14에서 합성한 화합물 A- III (0.3 g, 0.90 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (5 mL)에 녹인 뒤, 상기 제조예 37에서 합성한 화합물 B- VIII (350mg), PdCl2(dppf) (22 mg, 0.03 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액 (0.9 mL)을 넣고 질소환경하에서 90℃로 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 식히고 셀라이트를 이용해 여과하여 잔여물을 제거하고 에틸아세테이트(50 mL)와 포화된 암모늄클로라이드 (40 mL)로 추출하여 유기층을 감압농축하였다. 생성된 고체에 에틸아세테이트 (20 mL)와 다이클로로메탄 (20 mL)을 이용해 씻어준 후 건조하여 회색고체 화합물 52 (75 mg, 0.17 mmol, 19%)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7. 85~7.81 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 1.97 (s, 3H)
LCMS: C21H21FN6O4에 대하여 441(M+H+)
<실시예 53> 화합물 53 의 제조
Figure 112011023032398-pat00115
상기 실시예 52에서 합성한 화합물 52 (44 mg, 0.1 mmol)을 메탄올 (7 mL)에 녹인 뒤, 10% Pd/C (10mg), 1,4-다이옥산에 녹아있는 4M-염산 (1 mL)를 0℃하에서 순차적으로 첨가하고 수소환경 하에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 메탄올 (30 mL)을 이용 해 셀라이트로 여과하고 감압 농축하여 화합물 53 (44 mg, 0.10 mnol, 98%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.24 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.44~3.37 (m, 4H), 1.84 (s, 3H)
LCMS: C20H21FN6O3에 대하여 413(M+H+)
<실시예 54> 화합물 54 의 제조
Figure 112011023032398-pat00116
상기 실시예 53에서 합성한 화합물 53 (58.1 mg, 0.14 mmol), HATU (80.2 mg, 0.21 mmol), 글라이콜릭산(32.2 mg, 0.42 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(1.5 mL)에 녹인 후 0℃하에서 트리에틸아민 (59㎕, 0.42 mmol)을 천천히 첨가 한 후 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물에 에틸아세테이트(30 mL)와 포화된 암모늄클로라이드 (30 mL)를 넣어 유기층을 추출하고 무수 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축하여 얻은 고체 생성물을 에틸아세테이트(5 mL)와 n-헥산 (5 mL)의 혼합용액으로 씻어주어 황토색의 고체 화합물 54 (20 mg, 0.04 mmol, 30%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.35 (s, 1H), 8.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61~7.57 (m, 2H), 7.44~7.39 (m, 2H), 5.32 (brs, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.41 (brs, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.84~3.76 (m, 2H), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 1.84 (s, 3H)
LCMS: C22H23FN6O5에 대하여 471(M+H+)
<실시예 55> 화합물 55 의 제조
Figure 112011023032398-pat00117
상기 실시예 53에서 합성한 화합물 53 (110 mg, 0.24 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (2 mL)에 녹인 후 다이이소프로필에틸아민(0.21 mL, 1.22 mmol)을 첨가하고 톨루엔에 80%로 들어 있는 프로파질 브로마이드 (54㎕, 0.36 mmol)를 적가한 후 80℃로 5시간 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 식히고 증류수 (20 mL)와 에틸아세테이트 (30 mL)를 첨가하여 추출하고 추출된 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축 후, 컬럼크로마토그래피을 이용하여 회색고체 화합물 55 (14 mg, 0.03 mmol, 13%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.43 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J 1 = 12.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 1 = 9 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.66 (dd, J 1 = 17.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.13 (dd, J 1 = 17.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.77~3.71 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.26 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H)
LCMS: C23H23FN6O3에 대하여 451(M+H+)
<실시예 56> 화합물 56 의 제조
Figure 112011023032398-pat00118
상기 제조예 17에서 합성한 화합물 A- IV (171 mg, 0.63 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (4 mL)에 녹인 뒤, 상기 제조예 37에서 합성한 화합물 B- VIII (180mg), PdCl2(dppf) (16 mg, 0.02 mmol), 2M-탄산나트륨 수용액 (0.95 mL, 1.91 mmol)을 넣고 질소환경하에서 85℃로 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 식히고 셀라이트를 이용해 여과하여 잔여물을 제거하고 에틸아세테이트 (50 mL)와 포화된 암모늄클로라이드 (40 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수 및 감압농축 후 컬럼크로마토그래피을 이용하여 노란색의 고체 화합물 56 (19 mg, 0.04 mmol, 7.2%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.11~4.06 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
LCMS: C22H25FN6O3에 대하여 441(M+H+)
<실시예 57> 화합물 57 의 제조
Figure 112011023032398-pat00119
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A-V와 화합물 B-VIII을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 57 (113 mg, 0.27 mmol, 41%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H)
LCMS: C20H20FN5O4에 대하여 414(M+H+)
<실시예 58> 화합물 58 의 제조
Figure 112011023032398-pat00120
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A-V와 화합물 B-XII을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 58 (130 mg, 0.35 mmol, 20%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.52 (s, 1H), 7.99 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.14 (m, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 1H)
LCMS: C18H17FN4O4에 대하여 373(M+H+)
<실시예 59> 화합물 59 의 제조
Figure 112011023032398-pat00121
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A-V와 화합물 B-XI을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 59 (115 mg, 0.27 mmol, 19%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33 (m, 2H)
LCMS: C20H20FN5O5에 대하여 430(M+H+)
<실시예 60> 화합물 60 의 제조
Figure 112011023032398-pat00122
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A-V와 화합물 B-IX을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 60 (36 mg, 0.08 mmol, 35%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
LCMS: C20H18FN7O3에 대하여 424(M+H+)
<실시예 61> 화합물 61 의 제조
Figure 112011023032398-pat00123
상기 실시예 1, 2와 같은 방법으로, 화합물 A-V와 화합물 B-X을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 61 (81 mg, 0.18 mmol, 75%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.44 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.21 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.47 (m, 2H)
LCMS: C21H19FN6O4 에 대하여 439(M+H+)
<실시예 62> 화합물 62 의 제조
Figure 112011023032398-pat00124
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A- VIII와 화합물 B- VIII을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 62 (30 mg, 0.07 mmol, 68%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.72 (m, 1H), 7.88 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 3.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J 1 = 12.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 6.6 Hz, 1H), 3.75~3.65 (m, J = 6.6 Hz, 2H)
LCMS: C21H22FN5O4 에 대하여 428(M+H+)
<실시예 63> 화합물 63 의 제조
Figure 112011023032398-pat00125
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A- VIII와 화합물 B- XI을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 63 (326 mg, 0.73 mmol, 51%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.56 (dd, J 1 = 12.6 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.10 (s, 3H)
LCMS: C21H22FN5O5 에 대하여 444(M+H+)
<실시예 64> 화합물 64 의 제조
Figure 112011023032398-pat00126
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A- VI와 화합물 B- VIII을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 64 (168 mg, 0,41 mmol, 56%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.77 (s, 1H), 8.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.80 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 3.6 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H)
LCMS: C20H20FN5O4 에 대하여 414(M+H+)
<실시예 65> 화합물 65 의 제조
Figure 112011023032398-pat00127
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A- VI와 화합물 B- XI을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 65 (391 mg, 0.91 mmol, 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 8.77 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J 1 = 13.6 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.19 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.84 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.48 (m, 4H)
LCMS: C20H20FN5O5에 대하여 430(M+H+)
<실시예 66> 화합물 66 의 제조
Figure 112011023032398-pat00128
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A- VI와 화합물 B- IX을 반응시켜 연분홍색 고체 형태의 화합물 66 (78 mg, 0.18 mmol, 75%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.77 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.47 (m, 2H)
LCMS: C20H18FN7O3에 대하여 424(M+H+)
<실시예 67> 화합물 67 의 제조
Figure 112011023032398-pat00129
상기 실시예 1, 2와 같은 방법으로, 화합물 A- VI와 화합물 B-X을 반응시켜 연노란색 고체 형태의 화합물 67 (88 mg, 0.20 mmol, 68%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 9.08 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.23 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 9.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.90 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 6.6 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.47 (m, 2H)
LCMS: C21H19FN6O4 에 대하여 439(M+H+)
<실시예 68> 화합물 68 의 제조
Figure 112011023032398-pat00130
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A- VI와 화합물 B- VII을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 68 (111 mg, 0.25 mmol, 62%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 8.78 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J 1 = 15.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.47 (m, 2H)
LCMS: C21H19FN5O5 에 대하여 441(M+H+)
<실시예 69> 화합물 69 의 제조
Figure 112011023032398-pat00131
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A- VII와 화합물 B- VIII을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 69 (120 mg, 0.28 mmol, 53%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J 1 = 12.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 6.6 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
LCMS: C21H22FN5O4 에 대하여 428(M+H+)
<실시예 70> 화합물 70 의 제조
Figure 112011023032398-pat00132
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A- VII와 화합물 B- XI을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 70 (437 mg, 0.98 mmol, 84%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.81(s, 1H), 7.93(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.72(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.60(dd, J 1 = 13.2Hz, J 2 = 1.8Hz, 1H), 7.47(t, J = 8.4Hz, 1H), 7.35(dd, J 1 = 9.0Hz, J 2 = 2.4Hz, 1H), 5.13(m, 1H), 4.82(m, 1H), 4.17(t, J = 4.8Hz, 2H), 4.11(t, J = 9.0Hz, 1H), 3.87(t, J = 7.8Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.65(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.51(t, J = 7.8Hz, 2H), 2.94(s, 3H)
LCMS: C21H22FN5O5 에 대하여 444(M+H+)
<실시예 71> 화합물 71 의 제조
Figure 112011023032398-pat00133
상기 실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 A- VII와 화합물 B- XII을 반응시켜 흰색 고체 형태의 화합물 71 (71 mg, 0.16 mmol, 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 8.82 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 5.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.76 (m 1H), 4.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.90 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 6.1 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 1H)
LCMS: C19H19FN4O4 에 대하여 444(M+H+)
< 실험예 1> 시험관 내 항균활성 측정
상기 실시예 1 내지 71에서 합성한 옥사졸리디논 유도체의 항균력을 알아보기 위하여 시험관 내 활성 검사를 하기와 같은 방법으로 수행하였다.
본 발명의 실시예 1 내지 71의 옥사졸리디논 유도체들의 시험관 내 항균 활성은 분광 측정에 의한 약물 비처리 대조군 성장과 비교하여 균의 성장을 90%까지 억제할 수 있는 항생제의 최소 농도인 90% 억제 농도(MIC90, ug/ mL)를 측정하는 것으로 평가하였다. MIC90는 CLSI 표준[참고: Clinical and Laboratory Standards Institute Document. (2000) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-Fifth Edition: M7-A5. CLSI, Villanova, PA]에 기초한 브로스 마이크로 희석법 (Broth microdilution method)으로 측정하였다.
1) 시험 균주
스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 (Methicillin Resistant Staphylococcus epidermidis), 엔테로코쿠스 패칼리스 (Enterococcus faecalis), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패칼리스 (Vancomycin Resistant Enterococcus faecalis), 리네졸리드, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패칼리스 (Linezolid and Vancomycin Resistant Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 패슘 (Enterococcus faecium), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패슘 (Vancomycin Resistant Enterococcus faecium), 리네졸리드, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패슘 (Linezolid and Vancomycin Resistant Enterococcus faecium), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis) 등 모두 12 개 균주에 대해 활성도를 측정하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다.
2) 시험물질 제조법
시험물질 (실시예 1 내지 71에서 합성한 본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체 화합물 1 내지 71)을 10240 ug/mL의 농도로 DMSO에 녹인 후 2배(fold)씩 희석하여 멸균된 3차 증류수로 20배(fold) 희석하였다. 항균 실험 시 최종농도는 최고 128 ug/mL에서 최저 0.063 ug/mL이었으며, 부형제로 사용된 DMSO의 농도는 최종적으로 2.5%(V/V)였다. 대조물질로는 Pfizer의 리네졸리드(화학식 B)를 사용하여 항균활성을 비교하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[화학식 B]
Figure 112011023032398-pat00134

<표 1> 화학식 1의 화합물들의 항균력 (MIC 90 , ug/ mL)
Figure 112011023032398-pat00135
Figure 112011023032398-pat00136
Figure 112011023032398-pat00137
Figure 112011023032398-pat00138
Figure 112011023032398-pat00139
Figure 112011023032398-pat00140
Figure 112011023032398-pat00141
1. 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)
2. 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus)
3. 스타필로코쿠스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis)
4. 메티실린 내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 (Methicillin Resistant Staphylococcus epidermidis)
5. 엔테로코쿠스 패칼리스 (Enterococcus faecalis)
6. 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패칼리스 (Vancomycin Resistant Enterococcus faecalis)
7. 리네졸리드, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패칼리스 (Linezolid and Vancomycin Resistant Enterococcus faecalis)
8. 엔테로코쿠스 패슘 (Enterococcus faecium)
9. 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패슘 (Vancomycin Resistant Enterococcus faecium)
10, 11. 리네졸리드, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패슘 (Linezolid and Vancomycin Resistant Enterococcus faecium)
12. 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis)
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 대조물질인 리네졸리드에 비하여 훨씬 낮은 농도에서 기존 항생제에 내성을 갖는 그람양성균 (MRSA, VRE 등)에 효과적이며, 특히 리네졸리드 내성균에도 아주 효과적임을 알 수 있다. 특히, 화합물 3, 11, 54의 경우에는 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 패칼리스 및 패슘에 대해서도 매우 높은 항균력을 보여주고 있어 최근 발현하기 시작하여 앞으로 큰 문제가 될 수 있는 리네졸리드 내성균에도 유용하게 사용 될 수 있음을 보여준다.
따라서, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 그람 양성균에 대한 브로드 스펙트럼(broad spectrum)을 가지는 항생제이면서 MRSA, VRE 와 같은 내성균주와 특히 리네졸리드 내성균에 의한 감염 치료제로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로, 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016057804881-pat00158
    (1)
    상기 식에서,
    R은 하기 구조들에서 선택되는 헤테로 고리이고:
    Figure 112016057804881-pat00159

    R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
    R2는 수소, C1-C6 알킬 또는 (CH2)mC(=O)R21 이며;
    여기서, R21은 수소, (CH2)nNHR211, CH2OH 또는 CH(OH)CH2OH 이며, 여기서, R211은 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이며;
    Q는 OR3, NHR3 또는
    Figure 112016057804881-pat00160
    이며,
    여기서, R3는 수소, C1-C6 알킬, -C(=O)R31 또는 하기 구조에서 선택되는 헤테로 방향족 고리이며;
    Figure 112016057804881-pat00161

    여기서, R31은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로로알킬 또는 O-(C1-C6) 알킬이며;
    상기 프로드럭은 하기 화학식 5 내지 7로 표시되는 화합물이다:
    Figure 112016057804881-pat00162
    (5)
    Figure 112016057804881-pat00163
    (6)
    Figure 112016057804881-pat00164
    (7)
    상기 식에서, Q는 상기에서의 정의와 동일하며; M+은 Na+ 또는 K+ 알칼리 금속이거나 암모늄 이온이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 2 내지 4로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016057804881-pat00165
    (2)
    Figure 112016057804881-pat00166
    (3)
    Figure 112016057804881-pat00167
    (4)
    상기 식에서, R2 및 Q는 청구항 1에서의 정의와 동일하다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 2 내지 화학식 4에서 Q가 NHC(=O)CH3, NHC(=O)OCH3,
    Figure 112016057804881-pat00168
    또는
    Figure 112016057804881-pat00169
    이며; R2는 메틸, C(=O)CH2OH, C(=O)CH2NH2 또는 C(=O)CH(OH)CH2OH 인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016057804881-pat00170

    Figure 112016057804881-pat00171

    Figure 112016057804881-pat00172
  6. (a) 약리학적 유효량의 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 하나에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합:
    을 포함하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 항생제용 의약 조성물.
  7. 삭제
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