MXPA06013539A

MXPA06013539A - 3-[4-(6-{4, 5-dihidroisoxasol- 3-il} piridin-3-il) -3-fenil]-5-(1h-1, 2, 3-triazol-1 -ilmetil)-1, 3-oxazolidin- 2-onas como agentes antibacterianos.

Info

Publication number: MXPA06013539A
Application number: MXPA06013539A
Authority: MX
Inventors: Michael Barry Gravestock; Daniel Robert Carcanague
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2004-05-25
Filing date: 2005-05-24
Publication date: 2007-01-26
Also published as: AU2005247663A1; TW200604185A; EP1753756A1; AR049121A1; US20080064689A1; CA2567454A1; JP2008500315A; NO20065863L; IL179348A0; BRPI0511554A; UY28924A1; KR20070027614A; WO2005116021A1

Abstract

Compuesto de la formula (I): o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de los mismos; en donde R1 se selecciona por ejemplo de hidrogeno, halogeno, metilo opcionalmente sustituido; R2 y R3 se selecciona independientemente de hidrogeno, fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente, por ejemplo, de hidrogeno, metilo, (C2-4)alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R6 o R5 conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos forman un anillo de heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido o un anillo de imidazol opcionalmente sustituido. Tambien se describen metodos para elaborar los compuestos de la formula (I), composiciones que los contienen y su uso como agentes antibacterianos.

Description

3-[4-(6-{4,5-DIHIDROISOXAZOL-3-I }PIRIDIN-3-I )-3-FENIL]-5- (lH-1.2,3-TRIAZOL-l-ILMETI )-l,3-OXAZO IDIN-2-ONAS COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos antibióticos y en particular a compuestos antibióticos que contienen anillos de oxazolidinona e isoxazolina sustituidos. La invención se refiere además a procesos para su preparación, a compuestos intermedios útiles en su preparación, a su uso como agentes terapéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes de la Invención La comunidad microbiológica internacional continúa expresando un serio interés que la evolución de la resistencia a antibióticos puede dar por resultado cepas contra las cuales serán inefectivos los agentes antibacterianos actualmente disponibles. En general, los patógenos bacterianos se pueden clasificar como ya sea patógenos Gram-positivos o Gram-negativos . Los compuestos antibióticos con actividad efectiva contra tanto patógenos Gram-positivos como Gram-negativos se consideran en general como que tienen un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran como efectivos contra tanto patógenos Gram-positivos y ciertos REF:177682 Gram-negativos . Los patógenos Gram-positivos, por ejemplo, estafilococos, enterococos, estreptococos y micobacterias, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son tanto difíciles de tratar como difíciles de erradicar del ambiente hospitalario una vez establecidos. Los ejemplos de estas cepas son estafilococo resistente a meticilina (MRSA) , estafilococo negativo a coagulasa resistente a meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium con múltiple resistencia. El antibiótico principal clínicamente efectivo para el tratamiento de estos patógenos Gram-positivos resistentes es la vancomicina. La vancomicina es un glicopéptido y está asociado con varias toxicidades incluyendo nefrotoxicidad. Adicionalmente, y de manera más importante, también está surgiendo la resistencia antibacteriana a vancomicina y otros glicopéptidos. Esta resistencia está creciendo a velocidad estable volviendo a estos agentes menos y menos efectivos en el tratamiento de patógenos Gram-positivos. Ahora también está apareciendo resistencia creciente hacia agentes tal como ß-lactamas, quinolonas y macrólidos usados para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, también provocadas por ciertas cepas Gram-negativas incluyendo H. influenzae y M. catarrhalis. Se han descrito en la técnica ciertos compuestos antibacterianos que contienen un anillo de oxazolidinona (por ejemplo, Walter A. Gregory et al en J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y 1989, 32(8), 1673-81; Chung-Ho Park et al in J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165). La resistencia bacteriana a los agentes antibacterianos conocidos puede desarrollarse, por ejemplo, por (i) la evolución de los sitios de unión activa en las bacterias que los vuelven un farmacóforo anteriormente activo, menos efectivo o redundante, y/o (ii) la evolución del medio para desactivar químicamente un farmacóforo determinado, y/o (iii) la evolución de las rutas de emanación. Por lo tanto, permanece la necesidad actual de encontrar nuevos agentes antibacterianos con un perfil f rmacológico favorable, en particular para compuestos que contienen nuevos farmacóforos . Nuestra solicitud WO 03/022824 describe una clase de compuestos antibióticos de bi-arilo que contienen dos anillos de oxazolidinona y/o isoxazolina sustituidos que tienen actividad útil contra patógenos Gram-positivos incluyendo MRSA y MRCNS y, en particular, contra varias cepas que exhiben resistencia a vancomicina y/o linezolido y contra cepas de E. faecium . resistentes tanto a aminoglicósidos como a ß-lactamas clínicamente usadas, pero también a cepas Gram-negativas fastidiosas tal como H. influenzae, M. catarrhalis, micoplasma spp. , y cepas de Chlamydia. Estos compuestos contienen de esta manera dos grupos capaces de actuar como farmacóforos, que pueden unirse independientemente a sitios de unión de farmacóforos o alternativamente uno de los grupos puede unirse a un sitio de unión de farmacóforo en tanto que el otro grupo cumple un papel diferente en el mecanismo de acción. En esa solicitud de patente, los anillos de oxazolidinona e isoxazolina tienen cada uno un sustituyente en la posición 5 seleccionado de aquellos sustituyentes reconocidos en general en la técnica por ser adecuados para estos agentes antibacterianos, por ejemplo, metilacetamidas (ver, por ejemplo, WO 93/09103) , heterociclos enlazados a metilamino (ver, por ejemplo, WO 00/21960) y grupos de heterociclilmetilo (ver, por ejemplo, WO 01/81350) . Los compuestos que contienen oxazolidinona que son inhibidores de mono-amina-oxidasa (MAO) también se conocen (ver por ejemplo GB 2028306A) . En realidad, la inhibición de MAO es una causa potencial de efectos secundarios indeseados en los agentes antibacterianos de oxazolidinona y de esta manera en general es deseable que esta propiedad se reduzca al mínimo en cualquier agente antibacteriano potencial (ver, por ejemplo, WO 03/072575) . En particular, las oxazolidinonas con sustituyentes que contienen amina y éter en la posición 5 del anillo de oxazolidinona se han descrito como que tienen una actividad inhibitoria potente de MAO (ver, por ejemplo, GB 2028306A; J. Pharm Pharmacol, 1983, 161-165; J. Am. Chem. Soc, 111, 8891-8895; y referencias en los mismos) . Ahora se ha descubierto de manera inesperada que una clase de compuestos de bi-arilo que contienen un anillo de oxazolidinona y uno de isoxazolina, que tienen cadenas laterales de amina sustituidas en la isoxazolina y un anillo de triazol en la oxazolidinona, poseen niveles aceptables de inhibición en MAO en tanto que tienen actividad antibacteriana útil. Breve Descripción de la Invención Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, 0) en donde : R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, cianometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metiltio, y (C2-4) alquinilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alilo (opcionalmente sustituido en el doble enlace carbono-carbono por 1, 2 ó 3 grupos (Cl-4) alquilo) , metilo, cianometilo, carboximetilo, -CH2C(0)OR6, CH2C(0)NR6R7, (C2 -4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi , azido, ciano, -C(0)OR6, -OC(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NR6R7, -NHC (O) R6 y -NHS (O) 2R6] , -C(0)R6, -C(0)CH2NR6R7, -C(0)ORs, -C(0)NHR6, -C(0)NR6R7y -S02NHR6; o R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionado de O, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (O) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno disponible (con la condición que el nitrógeno no esté de este modo cuaternizado) o por 1 ó 2 grupos (Cl-4) alquilo; o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de imidazol, anillo que está opcionalmente sustituido en un carbono disponible por 1 ó 2 grupos metilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, ciclopropilo (opcionalmente sustituido con metilo), carboximetilo y (C2-4) alquilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, (Cl-4) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, carboxi, (Cl-4) alcoxi e hidroxi; en donde un grupo (Cl-4) alquilamino o di- (Cl-4) alquilamino puede estar opcionalmente sustituido en la cadena de (Cl-4) alquilo con carboxi) ; o R6 o R7 pueden formar un anillo de heterociclilo saturado, enlazado a carbono, de 4 , 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (0) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono disponible por 1 ó 2 (Cl-4) alquilo; o R6 y R7 junto con un nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterociclilo saturado de 4 , 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionado de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (0) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono disponible (con la condición que el nitrógeno al cual R6 y R7 se unen no de este modo cuaternizado) por 1 ó 2 grupos (Cl-4) alquilo; con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alilo (opcionalmente sustituido en el doble enlace carbono-carbono por 1, 2 ó 3 grupos (Cl-4) alquilo) , metilo, cianometilo, carboximetilo, -CH2C(0)0R6, -CH2C(0)NR6R7, (C2 -4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi , (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi, azido, ciano, -C(0)OR6, 0C(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, -S(0)2R6, -S(0)2NRsR7, -NR6R7 -NHC(0)R6 y NHC(0)R6 y -C(0)Rs, -C (O) CH2NR6R7, -C(0)OR6, C(0)NHR6, -C(0)NR6R7y -S02NHR6; o R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionado de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (0) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno disponible (con la condición que el nitrógeno no esté de este modo cuaternizado) por 1 ó 2 grupos (Cl-4) alquilo . En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) como se define anteriormente o a una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente o un profármaco de los mismos. Los ejemplos adecuados de profármacos de los compuestos de la fórmula (I) son esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I) . Por lo tanto en otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente o a un éster hidrolizable in vivo de los mismos. En esta especificación, el término "alquilo" incluye estructuras de cadena recta o ramificada. Por ejemplo, (Cl-4) alquilo incluye propilo e isopropilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tal como "propilo" son específicas sólo para la versión de cadena recta, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tal como "isopropilo" son específicas sólo a la versión de cadena ramificada. Una convención similar aplica a otros radicales, por ejemplo, halo (Cl-4) alquilo incluye 1-bromoetilo y 2-bromoetilo . En esta especificación, los términos "alquenilo" y "cicloalquenilo" incluyen todos los isómeros de posición y geométricos. Donde se elijan sustituyentes opcionales de "0, 1, 2 ó 3" grupos se va a entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los grupos especificados. Una convención análoga aplica a los sustituyentes elegidos de "0, 1 ó 2" grupos y "1 ó 2" grupos . Se entenderá que un anillo de heterociclilo saturado o parcialmente saturado de 4 , 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S (sí o no uno de estos heteroátomos es un átomo N de enlace) , como se define en cualquier definición en la presente, no contiene ningún enlace 0-0, 0-S ó S-S. Dentro de esta especificación, los términos compuestos se usan para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad tal como (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alquilo. Estos términos se van a interpretar de acuerdo con el significado que se tiene por una persona experta en la técnica para cada parte componente. Por ejemplo (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alquilo incluye metoximetoximetilo, etoximetoxipropilo y propoxietoximetilo . Se entenderá que donde un grupo se define tal que esté opcionalmente sustituido por más de un sustituyente, entonces la sustitución es tal que los compuestos químicamente estables se forman. Por ejemplo, se puede permitir un grupo trifluorometilo pero no un grupo trihidroximetilo. Esta convención se aplica si se definen sustituyentes opcionales. Se siguen valores particulares y adecuados para ciertos sustituyentes y grupos referidos en esta especificación. Estos valores se pueden usar donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas más adelante en la presente o de manera posterior. Para evitar la duda cada especie señalada representa un aspecto particular e independiente de esta invención. Los ejemplos de (Cl-4) alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo; los ejemplos de (C2-4) alquilo incluyen etilo, propilo, isopropilo y t-butilo; los ejemplos de (Cl-6) alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo y hexilo; los ejemplos de hidroxi (Cl-4) alquilo incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2 -hidroxietilo y 3 -hidroxipropilo; los ejemplos de hidroxi (C2 -4) alquilo incluyen 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 2 -hidroxipropilo, 3 -hidroxipropilo, 1-hidroxiisopropilo y 2-hidroxiisopropilo; los ejemplos de (Cl-4) alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo; los ejemplos de (C2-4) alquenilo incluyen alilo y vinilo; los ejemplos de (C2-4) alquinilo incluyen etinilo y 2 -propinilo; los ejemplos de (Cl-4) alcanoilo incluyen formilo, acetilo y propionilo; los ejemplos de (Cl-4) alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi; los ejemplos de (Cl-6) alcoxi y (Cl-10) alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi y pentoxi; los ejemplos de (Cl-4) alquiltio incluyen metiltio y etiltio; los ejemplos de (Cl-4) alquilamino incluyen metilamino, etilamino y propilamino; los ejemplos de di- ( (Cl-4) alquil) amino incluyen dimetilamino, N-etilo-N-metilamino, dietilamino, 5 N-metilo-N-propilamino y dipropilamino; los ejemplos de halo incluyen fluoro, cloro y bromo; los ejemplos de (Cl-4) alcoxi- (Cl-4) alcoxi y (Cl-6) alcoxi- (Cl-6) alcoxi incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi , 2-etoxietoxi y 3-metoxipropoxi ; los ejemplos de (Cl-4) alcanoilamino y (Cl-6) alcanoilamino incluyen formamido, acetamido y propionilamino; los ejemplos de (Cl-4) alquilS (O) q- en donde q es O, 1 ó 2 incluyen metiltio, etiltio, metiisulfinilo, etilsulfinilo, metiisulfonilo y etiisulfonilo; los ejemplos de hidroxi- (C2 -4) alcoxi incluyen 2 -hidroxietoxi y 3-hidroxipropoxi ; los ejemplos de (Cl-6) alcoxi- (Cl-6) alquilo y (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alquilo incluyen metoximetilo, etoximetilo y propoxietilo; los ejemplos de (Cl-4) alquilcarbamoilo incluyen metilcarbamoilo y etilcarbamoilo; los ejemplos de di ( (Cl-4) alquil) carbamoilo incluyen di (metil) carbamoilo y di (etil) carbamoilo; los ejemplos de grupos halo incluyen fluoro, cloro y bromo; los ejemplos de halo (Cl-4) alquilo incluyen, halometilo, 1-haloetilo, 2-haloetilo, y 3-halopropilo; los ejemplos de dihalo (Cl-4) alquilo incluyen difluorometilo y diclorometilo; los ejemplos de trihalo (Cl-4) alquilo incluyen trifluorometilo; los ejemplos de amino (Cl-4) alquilo incluyen aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo y 3 -aminopropilo; los ejemplos de ciano (Cl-4) alquilo incluyen cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo; los ejemplos de (Cl-4) alcanoiloxi incluyen acetoxi, propanoiloxi ; los ejemplos de (Cl-6) alcanoiloxi incluyen acetoxi, propanoiloxi y ter-butanoiloxi ; los ejemplos de (Cl-4) alquilaminocarbonilo incluyen metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo; los ejemplos de di ( (Cl-4) alquil) aminocarbonilo incluyen dimetilaminocarbonilo y dietilaminocarbonilo . Un anillo de heterociclilo saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo N de enlace) seleccionado independientemente de O, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)-y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (O) o S (O) 2 puede ser de manera adecuada una morfolina, piperazina, tiomorfolina (y derivados de los mismos en donde el azufre está oxidado a un grupo S(0) o S(0)2), piperidina, pirrolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidroisoxazol , imidazol . Cuando se listen sustituyentes opcionales esta sustitución de manera preferente no es di-sustitución geminal a menos que se especifique de otro modo. Si no se señala en otra parte, los sustituyentes opcionales adecuados para un grupo particular son aquellos señalados para grupos similares en la presente. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas incluyen sales de adición de ácido tal como metanosulfonato, fumarato, clorhidrato, citrato, maleato, tartrato y (de manera menos preferente) bromhidrato. También adecuadas son las sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son sales de base tal como sales de metales alcalinos tal como por ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotérreo por ejemplo calcio o magnesio, o una sal orgánica de amina por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, tris- (2-hidroxietil) amina, N-metil-d-glucamina y aminoácidos tal como lisina. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. Una sal preferida farmacéuticamente aceptable es la sal de sodio. Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, las sales que son menos solubles en el solvente elegido se pueden preferir ya sea farmacéuticamente aceptables o no. Los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma de un profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la invención. Un profármaco se puede usar para alterar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto de origen y se puede formar cuando el compuesto de origen contenga un grupo sustituyente adecuado que se pueda derivatizar para formar un profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos adicionales de profármacos incluyen amidas hidrolizables in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se conocen en la técnica varias formas de profármacos, para ejemplos ver: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 4_2, p. 309-396, edited by K. Widder, et al . (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design y Development, edited by Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Chapter 5 "Design y Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ; d) H. Bundgaard, et al . , Journal of Pharmaceutical Sciences, T7' 285 (1988) ; y e) N. Kakeya, et al . , Chem Pharm Bull, 3_2, 692 (1984) . Los profármacos adecuados para derivados de piridina o triazol incluyen sales de aciloximetilo, piridinio o triazolio, por ejemplo, haluros; por ejemplo un profármaco tal como: (Referencia: T.Yamazaki et al. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents y Chemotherapy, San Diego, 2002; Abstract F820) . Los profármacos adecuados de grupos hidroxilo son esteres de acilo de esteres de acetal -carbonato de la fórmula RCOOC (R, R' ) OCO- , donde R es (Cl-4) alquilo y R1 es (Cl-4) alquilo o H. Los profármacos adecuados adicionales son esteres de carbonato y carabamato RCOO- y RNHCOO- .

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene un grupo carboxi o hidroxi es por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizable en el cuerpo humano o animal para producir el alcohol de origen. Los esteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen esteres de (Cl-6) alcoximetilo, por ejemplo, metoximetilo, esteres de (Cl-6) alcanoiloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de (C3 -8) cicloalcoxicarboniloxi (Cl-6) alquilo por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo; esteres de 1,3-dioxolan-2-onilmetilo por ejemplo 5-metil-l, 3 -dioxolan-2 -ilmetilo; y esteres de (Cl-6) alcoxicarboniloxietilo, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene un grupo hidroxi, o grupos, incluye esteres inorgánicos tal como esteres de fosfato (incluyendo esteres cíclicos fosforamídicos) y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo de la descomposición de éster dan el (los) grupo (s) de hidroxi de origen. Los ejemplos de éteres de -aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi . Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen (Cl-10) alcanoilo (por ejemplo (Cl-4) alcanoilo) , benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, (Cl-10) alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato de alquilo), di (Cl-4) alquilcarbamoilo y N- (di- (Cl-4) alquilaminoetil) -N- (Cl-4) alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), di- (Cl-4) alquilaminoacetilo, carboxi (C2-5) alquilcarbonilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes de anillo en fenilacetilo y benzoilo incluyen clorometilo o aminometilo, (Cl-4) alquilaminometilo y di- ( (Cl-4) alquil) aminometilo, y morfolino o piperazino enlazado de un átomo de nitrógeno de anillo mediante un grupo de enlace de metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Otros esteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, RAC (O) O (Cl-6) alquil-CO- (en donde RA es por ejemplo benciloxi- (Cl-4) alquilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en estos esteres incluyen, por ejemplo, 4- (Cl-4)piperazino- (Cl-4) alquilo, piperazino- (Cl-4) alquilo y morfolino- (Cl-4) alquilo. Los esteres hidrolizables in vivo adecuados adicionales son aquéllos formados a partir de aminoácidos. Por ejemplo, los esteres formados por reacción de un grupo hidroxi de un compuesto con el ácido carboxílico de un aminoácido. Por el termino "aminoácido" se quiere decir en la presente cualquier ácido sustituido con a- u otro amino, incluyendo los que se presentan de forma natural o de otro modo, es decir, que no se presentan de forma natural, y derivados de los mismos tal como aquellos formados por sustitución (por ejemplo por alquilación en el nitrógeno del grupo amino) . El uso de este aminoácido natural o no natural representa aspectos particulares independientes de la invención. Los ejemplos de a-aminoácidos adecuados y derivados de los mismos son valina, leucina, iso-leucina, N-metil-isoleucina, N-ter-butil-isoleucina, lisina, glicina, N-metilglicina, N,N-dimetil-glicina, alanina, glutamina, asparagina, prolina y fenilalanina. En una modalidad, los aminoácidos preferidos son a-aminoácidos que se presentan de forma natural y derivados N-alquilados de los mismos. El uso de aminoácidos que tienen cadenas laterales básicas y/o neutrales, representan aspectos particulares e independientes de la invención. Los esteres hidrolizables in vivo adecuados de un compuesto de la fórmula (I) se describen como sigue. Por ejemplo, un 1,2-diol se puede ciclizar para formar un éster cíclico de la fórmula (PDl) o un pirofosfato de la fórmula (PD2) , y un 1,3-diol se puede ciclizar para formar un éster cíclico de la fórmula (PD3) : (PDl) (PD2) (PD3) Los esteres de los compuestos de la fórmula (I) en donde la función HO en (PDl) , (PD2) y (PD3) se protege por (Cl-4) alquilo, fenilo o bencilo son compuestos intermedios útiles para la preparación de estos profármacos. Los esteres hidrolizables in vivo adicionales incluyen esteres fosforamídicos, y también compuestos de la invención en los cuales cualquier grupo hidroxi libre forma independientemente un éster de fosforilo (npd es 1) o de fosfirilo (npd es 0) de la fórmula (PD4) : (PD4) Para evitar la duda, fosfono es -P(O) (OH)2; (Cl-4) alcoxi (hidroxi) -fosforilo es un mono- (Cl-4) alcoxi derivado de -O-P (O) (0H)2; y di- (Cl-4) alcoxifosforilo es un derivado de di- (Cl-4)alcoxi de -O-P (O) (OH) 2. Los compuestos intermedios útiles para la preparación de estos esteres incluyen compuestos que contienen un grupo de la fórmula (PD4) en el cual cualquiera o ambos de los grupos -OH en (PDl) está independientemente protegido por (Cl-4) alquilo (estos compuestos que también son compuestos interesantes en su propio derecho) , fenilo o fenil- (Cl-4) alquilo (estos grupos fenilo que están opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de (Cl-4) alquilo, nitro, halo y (Cl-4) alcoxi) . De esta manera, se pueden preparar profármacos que contienen grupos tal como (PDl) , (PD2) , (PD3) y (PD4) por reacción de un compuesto de la invención que contiene grupos hidroxi adecuados con un agente de fosforilación adecuadamente protegido (por ejemplo, que contiene un grupo saliente de dialquilamino o cloro) , seguido por oxidación (si es necesario) y desprotección. Otros profármacos adecuados incluyen éteres de fosfonooximetilo y sus sales, por ejemplo un profármaco de R-OH tal como: Cuando un compuesto de la invención contiene varios grupos hidroxi libres, estos grupos que no se convierten en una funcionalidad de profármaco se pueden proteger (por ejemplo, usando un grupo t -butil -dimetilsililo) , y se desprotegen posteriormente. También, se pueden usar métodos enzimáticos para fosforilar y desfosforilar en forma selectiva funcionalidades de alcohol. Los ejemplos de profármacos para un grupo amino incluyen amidas hidrolizables in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Los grupos hidrolizables in vivo adecuados incluyen N-carbometoxi y N-acetilo. Estas amidas pueden formarse por reacción de un grupo amino (o alquilamino) con un derivado de acilo activado tal como un éster activado o un cloruro de ácido, por ejemplo, cloruro de (Cl-6) alcanoilo (tal como tBuCOCl o cloruro de acetilo) , o derivados sustituidos de los mismos . Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, una N-C?-6alquilo o N,N-di-C?-6alquil-amida tal como N-metilo, N-etilo, N-propilo, N,N-dimetilo, N-etil-N-metilo o N,N-dietil-amida . Los valores adecuados adicionales para amidas hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo amina o carboxi son amidas hidrolizables in vivo formadas por reacción con aminoácidos, como se define y describe en la presente para esteres hidrolizables in vivo. Donde se puedan formar sales farmacéuticamente aceptables de un éster o amida hidrolizable in vivo esto se logra por técnicas convencionales. De esta manera, por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de la fórmula (PDl) , (PD2) , (PD3) y/o (PD4) pueden ionizarse (parcial o completamente) para formar sales con un número apropiado de contra-iones. De esta manera, a manera de ejemplo, si un profármaco de éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención contiene dos grupos (PD4) , hay cuatro funcionalidades HO-P- presentes en la molécula completa, cada una de las cuales puede formar una sal apropiada (es decir, la molécula completa puede formar, por ejemplo, una sal de mono-, di-, tri-, o tetra-sodio) . En un aspecto, los profármacos adecuados de la invención son esteres hidrolizables in vivo tal como esteres de (Cl-4) alquilo; esteres de (Cl-4) alquilo sustituidos con (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, carboxi, esteres de (Cl-4) alquilo, amino, (Cl-4) alquilamino, di (Cl-4) alquilamino, tri (Cl-4) alquilamino, (que contiene de este modo un átomo de nitrógeno cuaternizado) , aminocarbonilo, carbamatos, amidas o grupos heterocíclicos (por ejemplo, un éster formado por reacción de un grupo hidroxi en R4 o R5 con ácido metoxi -acético, ácido metoxipropiónico, éster mometílico de ácido adípico, ácido 4-dimetilaminobutanoico, ácido 2-metilaminobutanoico, ácido 5-aminopentanoico, ß-alanina, N,N-dietilalanina, valina, leucina, iso-leucina, N-metil-isoleucina, N-ter-butil-isoleucina, lisina, glicina, N,N-dimetil-glicina, alanina, sarcosina, glutamina, asparagina, prolina, fenilalanina; ácido nicotínico, ácido nicotínico-N-óxido, ácido pirimidina-carboxílico (por ejemplo, ácido pirimidina-5-carboxílico) , ácido pirazina-carboxílico (por ejemplo, ácido pirazina-2 -carboxílico) , o ácido piperidina-4 -carboxílico) ; . esteres de (C3-6) cicloalquilo (opcionalmente sustituido por un grupo (Cl-4) alcoxicarbonilo, alcoxi o carboxi); carbonatos (por ejemplo (Cl-4) alquilcarbonatos y estos carbonatos sustituidos por (Cl-4) alcoxi o di (Cl-4) alquil) amino) ; sulfatos; fosfatos y esteres de fosfato; y carbamatos (ver por ejemplo, Ejemplo 10) ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los profármacos adecuados adicionales son aquellos formados por reacción de un grupo 'hidroxi en R4 o R5 con carbonatos, particularmente carbonatos de alquilo sustituidos con alcoxi tal como metoxipropilcarbonato. Los profármacos adecuados adicionales son esteres formados por reacción de un grupo hidroxi en R4 o R5 con ácido metoxi acético, ácido metoxipropiónico, éster mometílico de ácido adípico, ácido 4-dimetilaminobutanoico, ácido 2-metilaminobutanoico, ácido 5-amino-pentanoico, ß-alanina, N,N-dietilalanina, valina, leucina, iso-leucina, N-metil-isoleucina, N-ter-butil-isoleucina, lisina, glicina, N,N-dimetil-glicina, alanina, sarcosina, glutamina, asparagina, prolina, fenilalanina, ácido nicotínico, ácido nicotínico-N-óxido, ácido pirimidina-5-carboxílico, ácido pirazina-2-carboxílico, o ácido piperidina-4-carboxílico, ácido 2-carboxi-ciclohexano-l-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos particulares de la invención son esteres hidrolizables in vivo formados de aminoácidos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos particulares adicionales de la invención son esteres hidrolizables in vivo formados de ácido 4-dimetilaminobutanoico, ácido 2-metilaminobutanoico, ácido 5-amino-pentanoico, ß-alanina, N,N-dietilalanina, valina, leucina, iso-leucina, N-metil-isoleucina, N-ter-butil-isoleucina, lisina, glicina, N,N-dimetil-glicina, alanina, sarcosina, glutamina, asparagina, prolina, fenilalanina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos particulares adicionales de la invención son esteres hidrolizables in vivo formados a partir de valina, leucina, iso-leucina, N-metil-isoleucina, N-ter-butil-isoleucina, lisina, glicina, N,N-dimetil-glicina, alanina, sarcosina, glutamina, asparagina, prolina, fenilalanina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos de la presente invención tienen un centro quiral en las posiciones C-5 de los anillos de oxazolidinona e isoxazolina. Los diastereómeros farmacéuticamente activos son de la fórmula (la) En un aspecto, un diastereómero preferido es de la fórmula (Ib) . En otro aspecto, un diastereómero preferido es de la fórmula (le) .

(Ib) Si una mezcla de epímeros en el centro quiral de oxazolidinona se usa, se requerirá una gran cantidad (dependiendo de la relación de los diastereoisómeros) para lograr el mismo efecto como el mismo peso del enantiómero farmacéuticamente activo. Adicionalmente, algunos compuestos de la invención pueden tener otros centros quirales, por ejemplo en el sustituyente R4. Se va a entender que la invención abarca todos estos isómeros ópticos y diastereoisómeros, y mezclas racémicas, que poseen actividad antibacteriana. Es bien conocido en la técnica, preparar formas ópticamente activas (por ejemplo por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis quiral, por resolución enzimática, por biotransformación o por separación cromatográfica) y como determinar la actividad antibacteriana como se describe más adelante en la presente. La invención se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención que poseen actividad antibacteriana. También se va a entender que ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tal como por ejemplo, formas hidratadas. Se va a entender que la invención abarca todas estas formas solvatadas que poseen actividad antibacteriana. También se va a entender que ciertos compuestos de la invención pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas estas formas que poseen actividad antibacteriana. Como se señala anteriormente, se ha descubierto una variedad de compuestos que tienen en general buena actividad contra una amplia variedad de patógenos Gram-positivos incluyendo organismos que se conoce que son resistentes a la mayoría de los antibióticos comúnmente usados, junto con actividad contra patógenos Gram-negativos fastidiosos tal como H. influenzae, M. catarrhalís, Micoplasma y cepas de Chlamydia. Los siguientes compuestos poseen propiedades farmacéuticas y/o físicas y/o farmacocinéticas preferidas, por ejemplo, solubilidad y/o biodisponibilidad . Los compuestos de la invención poseen en general solubilidad y/o biodisponibilidad favorable debido al carácter básico de la cadena lateral de amina y la naturaleza de los sustituyentes R4 y R5 que conduce a especies ionizadas o parcialmente ionizadas a pH fisiológico. Se apreciará que se pueden medir parámetros tal como solubilidad por cualquier método adecuado conocido en la técnica. En una modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) , en una modalidad alternativa se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) , en una modalidad alternativa adicional se proporcionan esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I), y en una modalidad alternativa adicional se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I) . En un aspecto adicional, se proporcionan amidas hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I) . En un aspecto, R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, cianometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etinilo y propinilo. En otro aspecto, R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo. En otro aspecto, R1 es hidrógeno. En un aspecto, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor. En otro aspecto, R2 y R3 son ambos hidrógeno. En otro aspecto, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es flúor. En un aspecto, R4 o R5 es hidrógeno y el otro se selecciona de cualquiera de los valores para R4 y R5 anteriormente en la presente o más adelante en la presente. En un aspecto, R4 o R5 es metilo y el otro se selecciona de cualquiera de los valores para R4 y R5 más adelante o anteriormente en la presente. En una modalidad, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alilo (opcionalmente sustituido en el doble enlace carbono-carbono por 1, 2 ó 3 grupos (Cl-4) alquilo, metilo, cianometilo, carboximetilo, -CH2C(0)OR6, -CH2C(0)NR6R7, (C2-4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl- 4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi, azido, ciano, -C(0)0R6, OC(0)Rs, carboxi, -C(0)NR6R7, -S(0)2Rs, -S(0)2NR6R7, -NR6R7, -NHC(0)R6 y -NHS(0)2R6], -C(0)R6, -C (O) CH2NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NHR6, -C(0)NR6R7 y -S02NHR6, con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno) . En un aspecto, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo, CH2C(0)OR6, -CH2C(0)NR6R7, (C2 -4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi , (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi, azido, ciano, -C(0)OR6, OC(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, -S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NR6R7, -NHC(0)R6 y -NHS(0)2R6], -C(0)R6, -C (0) CH2NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NHRs, -C(0)NR6R7 y -SO.NHR6 (con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno) . En un aspecto adicional, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo, CH2C(0)OR6, -CH2C(0)NR6R7, (C2 -4 ) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi, azido, ciano, -C(0)0R6, OC(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, -S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NR6R7, -NHC (O) R6 y -NHS(0)2R6], -C(0)R6 y -C (O) CH2NR6R7. En un aspecto, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo, CH2C(0)OR6, -CH2C(0)NR6R7 y (C2 -4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi , (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi, azido, ciano, -C(0)OR6, OC(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, -S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NR6R7, -NHC(0)R6 y -NHS(0)2R6], (con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno) . En un aspecto, uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro se selecciona de carboximetilo, CH2C(0)ORG, -CH2C(0)NR6R7 y (C2 -4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4)alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi, azido, ciano, -C(0)OR6, 0C(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, -S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NR6R7, -NHC (O) R6 y -NHS(0)2R6]. En otro aspecto, uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro se selecciona de carboximetilo, CH2C(0)OR6, -CH2C(0)NR6R7 y (C2-4 ) alquilo [sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi , hidroxi (C2 -4) alcoxi , -C(0)OR6, -OC(0)R6, carboxi, -C(0)NRsR7, -S(0)2R6, -S(0)2NRGR7, -NR6R7 , -NHC (O) R6 y -NHS(0)2R6]- En otro aspecto, uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro se selecciona de carboximetilo, CH2C(0)OR6, -CH2C(0)NR6R7 y (C2 -4) alquilo [sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi , -C(0)OR6, -OC(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, -NR6R7 y -NHC (O) R6] . En otro aspecto, uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro se selecciona de -C(0)R6, -C (0) CH2NR6R7, -C(0)0R6, -C(0)NR6R7y -S02NHR6. En otro aspecto, uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro se selecciona de -C(0)R6, -C (O) CH2NR6R7, -C(0)0R6 y -C(0)NR6R7. En otro aspecto, uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro se selecciona de -C(0)Rs, -C (0) CH2NR6R7 y -S02NHRs . En otro aspecto, uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro se selecciona de -C(0)R6 y -C (0) CH2NR6R7. En otro aspecto, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo, CH2C(0)OR6, (C2 -4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 hidroxi], -C(0)Rs y -C (O) CH2NR6R7; o R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de morfolina, piperazina, N-metilpiperazina, tiomorfolina (y derivados de los mismos en donde el azufre se oxida a un grupo S (0) o S(0)2), piperidina y pirrolidina. En otro aspecto, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alilo (opcionalmente sustituido en el doble enlace carbono-carbono por 1, 2 ó 3 grupos (Cl-4) alquilo) , metilo, cianometilo, carboximetilo, -CH2C(0)NR6R7, (C2 -4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi , azido, ciano, -C(0)OR6, -OC(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, NR6R7, -NHC(0)R6 y -NHS(0)2R6], -C(0)Rs, y -S02NHR6; con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno o ambos -C(0)R6 y cuando R4 o R5 es -C(0)R6 entonces R6 se selecciona de ciclopropilo (opcionalmente sustituido por metilo), carboximetilo y (C2-4) alquilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, (Cl-4) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, carboxi, (Cl-4) alcoxi e hidroxi; en donde un grupo (Cl-4) alquilamino o di- (Cl-4) alquilamino puede estar opcionalmente sustituido en la cadena (Cl-4) alquilo con carboxi); o R6 puede formar un anillo de heterociclilo saturado en enlazado a carbono de 4, 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por -C(O)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (O) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno disponible por 1 ó 2 (Cl-4) alquilo; En un aspecto adicional, R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionado de O, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(0)-y en donde un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado a un grupo S (O) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno o carbono disponible (con la condición que el nitrógeno no esté cuaternizado de este modo) por 1 ó 2 grupos (Cl-4) alquilo. En un aspecto adicional, R4 Y R5 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterociclilo saturado de 5 ó 6 miembros y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionado de O, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)- y en donde un átomo de azufre en el anillo puede estar opcionalmente oxidado a un grupo S (O) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono disponible (con la condición que el nitrógeno no esté cuaternizado de este modo) por 1 ó 2 grupos (Cl-4) alquilo . De manera adecuada, estos sustituyentes opcionales son 1 ó 2 grupos metilo. Los valores adecuados para este anillo que comprende R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen son morfolina, piperazina, N-metilpiperazina, tiomorfolina (y derivados de los mismos en donde el azufre está oxidado a un grupo S (O) o S(0)2), piperidina, pirrolidina y tetrahidropiridina . Los valores adecuados adicionales para este anillo que comprenden R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen son morfolina, piperazina, N-metilpiperazina, tiomorfolina (y derivados de los mismos en donde el azufre está oxidado a un grupo S (O) o S(0)2), piperidina y pirrolidina. Los valores adecuados adicionales para este anillo que comprende R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual está unido son piperazina, N-metilpiperazina, piperidina, pirrolidina y tetrahidropiridina. Los valores adecuados adicionales para este anillo que comprende R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos son tiomorfolina y derivados de la misma en donde el azufre está oxidado a un grupo S (O) o S(0)2. Un valor adecuado adicional es morfolina. En otro aspecto, R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo monoinsaturado de 6 miembros tal como tetrahidropiridina. En otro aspecto, R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de imidazol, anillo que está opcionalmente sustituido en un carbono disponible por 1 ó 2 grupos metilo. En un aspecto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, ciclopropilo (opcionalmente sustituido con metilo) , carboximetilo y (C2- 4) alquilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, (Cl- 4) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, carboxi, (Cl-4) alcoxi e hidroxi; en donde un grupo (Cl-4) alquilamino o di- (Cl-4) alquilamino puede estar opcionalmente sustituido en la cadena de (Cl-4) alquilo con carboxi). En otro aspecto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo y (C2 -4) alquilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, (Cl-4) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, carboxi, (Cl-4) alcoxi e hidroxi; en donde un grupo (Cl-4) alquilamino o di- (Cl-4) alquilamino puede estar opcionalmente sustituido en la cadena de (Cl-4) alquilo con carboxi) . En otro aspecto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y (Cl-4) alquilo . En otro aspecto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, carboximetilo y (C2-4) alquilo (sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, (Cl-4) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, carboxi, (Cl-4) alcoxi y hidroxi; en donde un (Cl-4) alquilamino o grupo di- (Cl-4) alquilamino puede estar opcionalmente sustituido en la cadena (Cl-4) alquilo con carboxi) . En otro aspecto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, carboximetilo y (C2-4) alquilo (sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, metilamino, dimetilamino, carboxi, (Cl-4) alcoxi e hidroxi; en donde un grupo metilamino o dimetilamino puede estar opcionalmente sustituido en el grupo metilo con carboxi) . En otro aspecto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, carboximetilo y (C2-4) alquilo (sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de carboxi, (Cl-4) alcoxi y hidroxi) . En otro aspecto R6 o R7 forman un anillo heterocíclico saturado enlazado a ' carbono de 4, 5 o 6 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (O) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono disponible por 1 o 2 (Cl-4) alquilo. En particular, esta definición de R6 aplica cuando R4 es -C(0)R6. Los valores particulares para R6 o R7 como este anillo son azetidina, pirrolidina y piperidina.

Los valores particulares adicionales para R6 o R7 como este anillo son azetidinona, pirrolidona y piperidona. En un aspecto adicional, Rs y R7 junto con un nitrógeno al cual se unen forman un anillo de heterociclilo saturado de 4 , 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionados de O, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por a -C(0)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (O) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono disponible (con la condición que el nitrógeno al cual se unen R6 y R7 no esté de este modo cuaternizado) por 1 o 2 (Cl-4)alquilo; Los valores adecuados para este anillo que comprenden R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se unen son azetidina, morfolina, piperazina, N-metilpiperazina, tiomorfolina (y derivados de los mismos en donde el azufre está oxidado a un grupo S (O) o S(0)2), piperidina y pirrolidina . Los valores adecuados para sustituyentes opcionales en un anillo que comprende R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se unen son 1 o 2 grupos metilo. En otro aspecto, cuando R6 o R7 es (C2-4) alquilo, entonces el grupo alquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado de los sustituyentes para este grupo en cualquier aspecto anterior o posteriormente en la presente. En un aspecto adicional, cuando Rs o R7 es (C2-4) alquilo, entonces el grupo alquilo está sustituido con 2 sustituyentes seleccionados de los sustituyentes para este grupo en cualquier aspecto anterior o posteriormente en la presente. En un aspecto, cuando R4 o R5 es -C(0)NHR6 o -C(0)OR6 entonces R6 se se selecciona de carboximetilo y (C2-4) alquilo (sustituido por un sustituyente seleccionado de amino, (Cl-4) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, carboxi y hidroxi) . En otro aspecto, cuando R4 o R5 es -C(0)NR6R7 entonces R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se unen no pueden formar un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina. En otro aspecto, cuando R4 o R5 es -C(0)NR6R7 entonces R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se unen no pueden formar un anillo insustituido de pirrolidina, piperidina o morfolina. En un aspecto preferido de la invención, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (la) . En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) como se define anteriormente en la presente, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo carboximetilo -CH2C(0)OR6, -CH2C (O) NR6R7, (C2-4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2-4) alcoxi , azido, ciano, -C(0)OR6, -OC(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NR6R7, -NHC (O) R6 y -NHS (O) 2R6] , -C(0)Rs, -C(0)CH2NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NHR6, -C(0)NR6R7 y -S02NHR6 (con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógenos) ; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo y (C2-4) alquilo (opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, (Cl-4) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, carboxi, (Cl-4) alcoxi y hidroxi; en donde un grupo (Cl-4) alquilamino o di- (Cl-4) alquilamino puede estar opcionalmente sustituido en la cadena de (Cl-4) alquilo con carboxi.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) como se define anteriormente en la presente, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo, -CH2C(0)OR6, -CH2C (O) NR6R7 y (C2-4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi , azido, ciano, -C(0)OR6, -OC(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NR6R7 , -NHC (O) R6 y -NHS (O) 2R6] , (con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno) ; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo y (C2-4) alquilo (opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, (Cl-4) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, carboxi, (Cl-4) alcoxi y hidroxi; en donde un grupo (Cl-4) alquilamino o di- (Cl-4) alquilamino puede estar opcionalmente sustituido en la cadena de (Cl-4) alquilo con carboxi. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) como se define anteriormente en la presente, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro se selecciona de carboximetilo, -CH2C(0)OR6, -CH2C (O) NR6R7 y (C2- 4) alquilo [sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi , (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi , -C(0)OR6, OC(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, -S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NR6R7 , -NHC(0)R6y -NHS(0)2R6]; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo y (C2-4) alquil (opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, (Cl-4) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, carboxi, (Cl-4)alcoxi y hidroxi; en donde un grupo (Cl-4) alquilamino o di- (Cl-4) alquilamino puede estar opcionalmente sustituido en la cadena de (Cl-4) alquilo con carboxi. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) como se define anteriormente en la presente, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro se selecciona de -C(0)Rs, -C (O) CH2NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NR6R7y - S02NHR6 R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo y (C2-4) alquilo (opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, (Cl-4) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, carboxi, (Cl-4) alcoxi y hidroxi; en donde un grupo (Cl-4) alquilamino o di- (Cl-4) alquilamino puede estar opcionalmente sustituido en la cadena (Cl-4) alquilo con carboxi. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) como se define anteriormente en la presente, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, y que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionados de 0 , N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(0)-y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (0) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono disponible (con la condición que el nitrógeno no esté de este modo cuaternizado) por 1 o 2 grupos (Cl-4) alquilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo y (C2-4) alquilo (opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, (Cl- 4) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, carboxi, (Cl-4) alcoxi y hidroxi; en donde un grupo (Cl-4) alquilamino o di-(Cl- 4) alquilamino puede estar opcionalmente sustituido en la cadena de (Cl-4) alquilo con carboxi. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) como se define anteriormente en la presente, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo, -CH2C(0)OR6, -CH2C (0) NR6R7, (C2-4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4)alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi , azido, ciano, -C(0)OR6, -OC(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NR6R7, -NHC(0)R6 y -NHS (O) 2R6] , -C(0)R6, -C(0)CH2NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NHR6, -C(0)NR6R7y -S02NHR6 (con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno) ; R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se unen forman una anillo de azetidina, morfolina, piperazina, N-metilpiperazina, tiomorfolina (o derivados de los mismos en donde el azufre se oxida a un grupo S (O) o S(0)2), piperidina o pirrolidina; opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos metilo . En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) como se define anteriormente en la presente, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo, CH2C(0)OR6, -CH2C (0) NR6R7 y (C2-4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2-4) alcoxi , azido, ciano, -C(0)0R6, -0C(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NR6R7, -NHC(0)R6 y NHC(0)2R6], (con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno) ; R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de azetidina, morfolina, piperazina, N-metilpiperazina, tiomorfolina (o derivados de los mismos en donde el azufre está oxidado a un grupo S (O) o S(0)2), piperidina o pirrolidina; opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos metilo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) como se define anteriormente en la presente, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro se selecciona de carboximetilo, CH2C(0)OR6, -CH2C (0)NR6R7 y (C2-4) alquilo [sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (24C) alcoxi , -C(0)OR6, OC(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, -S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NR6R7, NHC(0)R6 y -NHS(0)2R6]; En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) como se define anteriormente en la presente, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: y fluorometilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; uno de R4 y R5 is hidrógeno o metilo, y el otro se selecciona de -C(0)R6, -C (0) CH2NR6R7, -C(0)0R6, -C(0)NR6R7 y -S02NHR6; Rd y R7 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de azetidina, morfolina, piperazina, N-metilpiperazina, tiomorfolina (o derivados de la misma en donde el azufre está oxidado a un grupo S(0) o S(0)2), piperidina o pirrolidina; opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupo metilo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) como se define anteriormente en la presente, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y fluorometilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, y que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionados de 0, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por a -C(0)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (0) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono disponible (con la condición que el nitrógeno no esté de este modo cuaternizado) por 1 o 2 grupos (Cl-4) alquilo; Los compuestos particulares de la presente invención incluyen cada compuesto individual descrito en los ejemplos, cada uno de los cuales proporciona un aspecto independiente adicional de la invención. En otro aspecto de la invención, se proporciona cualquiera de dos o más de los ejemplos . Sección de procesos: En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Se apreciará que durante ciertos procesos siguientes, ciertos sustituyentes puedan requerir protección para impedir su reacción indeseada. El químico experto apreciará que cuando se requiera esta protección, y cómo estos grupos protectores se pueden poner en su lugar, y remover posteriormente. Para ejemplos de grupos protectores ver uno de los muchos textos generales del tema, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" por Teodora Green (editor: John Wiley & Sons) . Los grupos protectores se pueden remover por cualquier método conveniente como se describe en la literatura o se conoce por el químico experto como sea apropiado para la remoción del grupo protector en cuestión, estos métodos que se eligen para efectuar la remoción del grupo protector con perturbación mínima de los grupos en otra parte de la molécula. De esta manera, si se incluyen reactivos, por ejemplo, grupos tal como amino, carboxi o hidroxi, puede se deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo, acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanolilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se puede remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. De manera alternativa, se puede remover un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarboilo se puede remover, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que se puede remover por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como un grupo acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo se puede remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. De manera alternativa, se puede remover un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbón. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o etilo que se puede remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, por ejemplo un grupo t-butilo que se puede remover, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que se puede remover, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbón. También se pueden usar resinas como un grupo protector. Los grupos protectores se pueden remover en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se puede preparar por cualquier proceso conocido por ser aplicable a la preparación de los compuestos químicamente relacionados. Estos procesos, cuando se usan para preparar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por los siguientes ejemplos representativos. Se pueden obtener materiales de inicio necesarios por procedimientos normales de química orgánica (ver, por ejemplo Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience) , Jerry March or Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie) . La preparación de estos materiales de inicio se describe dentro de los ejemplos no limitantes anexos. De manera alternativa, se pueden obtener materiales de inicio necesarios por procedimientos análogos a aquellos descritos que están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico. La información de la preparación de materiales de inicio, necesarios o compuestos relacionados (que se pueden adaptar para formar materiales de inicio necesarios) también se puede encontrar en ciertas Publicaciones de Solicitud de Patente, los contenidos de las secciones pertinentes de proceso de las cuales se incorporan de este modo en la presente como referencia; por ejemplo WO 94/13649; WO 98/54161; WO 99/64416; WO 99/64417; WO 00/21960; WO 01/40222; WO 01/94342; WO 03/022824, JP2003335762 y WO 03/006440. En particular, referirse a las publicaciones de patente PCT WO 99/64417 y WO 00/21960 en donde se da guía detallada de métodos convenientes para preparar compuestos de oxazolidinona. El químico orgánico experto será capaz de usar y adaptar la información contenida y referida dentro de las referencias anteriores, y los Ejemplos anexos en las mismas y también los Ejemplos en la presente, para obtener materiales de inicio necesarios, y productos. Los términos "grupo desplazable" "grupo saliente" y "grupo reemplazable" se usan de manera indistinta en la presente y se entenderá que tiene el significado convencional en la técnica. Los ejemplos de estos grupos son bien conocidos en la técnica y se dan más adelante los ejemplos adecuados. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona también por lo tanto los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables y esteres hidrolizables in vivo de los mismos, que se pueden preparar por un proceso (a) a (j) ; y posteriormente si es necesario: i) remover cualquier grupo protector; ii) formar un pro-fármaco (por ejemplo un éster hidrolizable in vivo) ; y/o iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; en donde los procesos (a) a (j) son como sigue (en donde las variables son como se define anteriormente a menos que se señale de otro modo) : a) al modificar un sustituyente en, o al introducir un sustituyente en, otro grupo de la invención al usar química normal (ver por ejemplo, Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon), Katritzqui, Met-Cohn & Rees); por ejemplo: un grupo acilamino o grupo tioacilamino se puede convertir en otro grupo acilamino o grupo tioacilamino; en un grupo heterociclilamino (opcionalmente sustituido o protegido en el amino-átomo de nitrógeno) ; un grupo heterocíclico enlazado a través de nitrógeno (opcionalmente sustituido en un carbono diferente de un carbono adyacente al átomo de nitrógeno de enlace) , por ejemplo, un grupo 1 , 2 , 3-triazol-l-ilo opcionalmente 4-sustituido; estas conversiones del grupo acilamino que toma lugar ya sea directamente o a través de la intervención de uno o más derivados tal como un grupo amino; un grupo 1,2,3-triazol-1-ilo se puede convertir por introducción de un nuevo sustituyente de anillo o por re- funcionalización de un sustituyente de anillo existente, por ejemplo, al modificar el 4-sustituyente de un grupo 1, 2 , 3-triazol-l-ilo 4-sustituido, o al introducir un 4 -sustituyente en un grupo 1, 2 , 3-triazol-l-ilo insustituido; un grupo amino se puede convertir en un grupo amino sustituido, por ejemplo, por: alquilación (por ejemplo con un haluro de alquilo, u otro agente activado tal como un éster de sulfonato) , alquilación reductiva (por ejemplo al tratar con un compuesto de carbonilo tal como un aldehido y un agente reductor tal como triacetoxi-borohidruro de sodio) , acilación (por ejemplo con un derivado activado de ácido carboxílico tal como cloruro de acilo o éster activo para dar una amida, un derivado de isocianato para dar una urea, un derivado de cloroformiato para dar un carbamato, alternativamente una amina se puede convertir en un isocianato por ejemplo al convertir primero a un derivado de formamida, luego al tratar con un agente deshidratante, el derivado de isocianato resultante entonces se puede tratar con una amina o alcohol para dar un derivado de urea o carbamato, respectivamente) , o sulfonilación (por ejemplo por tratamiento con un derivado activado de ácido sulfónico tal como un cloruro de sulfonilo para dar una sulfonamida) ; un grupo de alcohol se puede convertir en un grupo amino al convertir primero en un grupo saliente tal como un haluro, o éster de sulfonato tal como un paratoluenosulfonato y luego y luego conversión adicional a un precursor de amina tal como azida o ftalimida, condiciones tipo Mitsunobu (por ejemplo trifenilfosfina, dietilazodicarboxilato, y ácido hidrazoico) se puede usar de manera alternativa para este tipo de transformación, el precursor de amina entonces se puede convertir en una amina por ejemplo por reducción de la azida (por ejemplo con trifenilfosfina acuosa) o hidrólisis de la ftalimida (por ejemplo al tratar con hidrazina); b) por reacción de una parte de un compuesto de la fórmula (II) (en donde X es un grupo saliente útil en el acoplamiento de paladio [O], por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, trifluorometilsulfoniloxi, trimetilestannilo, trialcoxisililo, o un residuo de ácido borónico) con una parte de un compuesto lia, nuevamente con un grupo saliente X, (en donde Y es una amina o derivado de amina, NR4R5 como se define anterior o posteriormente en la presente, un precursor sintético del mismo, o un derivado protegido (PG = grupo protector) del mismo) tal que el enlace de piridil -fenilo reemplace los enlaces de fenil-X y piridil-X; estos métodos son bien conocidos, ver, por ejemplo S.P. Stanfort, Catalytic Cross-Coupling Reactions in Biaryl Synthesis, Tetrahedron, 54, 1998, 263-303; J.K. Stille, Angew Chem . Int . Ed . Eng. , 1986, 25, 509-524; N. Miyaura y A Suzuki, Chem . Rev. , 1995, 95, 2457-2483; D. Baranano, G. Mann, y J.F. Hartwig, Current Org. Chem . , 1997, 1 , 287-305; S.P. Stanfort, Tetrahedron, 54 1998, 263-303; P.R. Parry, C. Wang, A.S. Batsanov, M.R. Bryce; y B. Tarbit, J. Org. Chem . , 2002, 67, 7541-7543; (H) (lia) el grupo saliente X puede ser el mismo o diferente en las dos moléculas (II) y (lia) , como se ilustra, por ejemplo, en el siguiente esquema de reacción: c) por reacción de un derivado de carbamato de piridil-fenilo (III) con un oxirano apropiadamente sustituido para formar un anillo de oxazolidinona; variaciones en este proceso en las cuales el carbamato se reemplaza por un isocianato o por una amina y/o en el cual el oxirano se reemplaza por un reactivo equivalente X-CH2-CH (O-opcionalmente preotegido) CH2triazolR1 en donde X es un grupo desplazable también son bien conocidos en la técnica, y en donde Y es como se define anteriormente en la presente, por ejemplo d) por reacción de un compuesto de la fórmula ( IV) (IV) en donde X es un sustituyente reemplazable, tal como cloruro, bromuro, yoduro, trifluorometilsulfoniloxi , trimetilestannilo, trialcoxisililo, o un residuo de ácido borónico con un compuesto de la fórmula (V) : (V) en donde X' es un sustituyente reemplazable (tal como cloruro, bromuro, yoduro, trifluorometilsulfoniloxi , trimetilestannilo, trialcoxisililo, o un residuo de ácido borónico) y en donde Y es como se define anteriormente en la presente; en donde los sustituyentes X y X' se eligen para ser pares complementarios de los sustituyentes conocidos en la técnica por ser adecuados como sustratos complementarios para reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición tal como paladio (0); e) por reacción de un derivado de 3-piridilfenilbiaril-aldehído (VI) para formar un anillo de isoxazolina en la posición de heteroarilo no desarrollada (en donde Y es como se define anteriormente en la presente) : variaciones en este proceso en las cuales el compuesto intermedio reactivo (un óxido de nitrilo VII') se obtiene diferente por oxidación de la oxima (VII) son bien conocidos en la técnica; (W) f) por formación del anillo de triazol de un compuesto intermedio adecuadamente funcionalizado en el cual el sistema de anillo de isoxazol-piridil-fenilo estaría formado, por ejemplo como se ilustra por el esquema de reacción (en donde Y es como se define anteriormente en la presente) : (grupo saliente LG = por ejemplo mesilato, tosilato etc) g) por cicloadición vía la azida a acetilenos, por ejemplo al hacer reaccionar azidometil-oxazolidinonas con alquinos terminales usando catálisis con Cu (I) en por ejemplo solución alcohólica acuosa a temperaturas ambientes para dar 1, 2 , 3-triazoles 4-sustituidos ( (V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, and K.B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. , 2002, 41, 2596-2599), como se ilustra más adelante (donde Y es como se define anteriormente en la presente) : h) al hacer reaccionar aminometiloxazoidinonas con 1, 1-diahaloacetona-sulfonilhidrazonas (Sakai, Kunihazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi; Bull . Chem . Soc . Jpn . , 59, 1986, 179-183; Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori , Takeo; Kondo, Kiyoshi ; Hido, Noboko EP 103840 A2 19840328), como se ilustra más adelante (donde Y es como se define anteriormente en la presente) : i) al hacer reaccionar ácido metil-oxazolididinonas con cloruro de halovinilsulfonilo a una temperatura entre 0°C y 100°C, ya sea sin solvente o en un diluyente inerte tal como clorobenceno, cloroformo o dioxano, como se lista más adelante (donde Y es como se define anteriormente en la presente) : para el caso cuando el halógeno en el reactivo de vinilsulfonilcloruro mostrado anteriormente es bromo, ver ver C. S. Rondestvedt, Jr. y P.K. Chang, J. Amer. Chem . Soc . , 77, 1955, 6532-6540; para la preparación de cloruro de 1-bromo-l-etenosulfonilo por C. S . Rondestvedt, Jr., J". Amer. Chem . Soc . , 76, 1954 , 1926-1929); la reacción de cicloadición con cloruro de 1-cloro-1-etenosulfonilo con un derivado de azida en un proceso para formar un compuesto de la fórmula (I), en donde R_ es un sustituyente de 4 -cloro se lleva a cabo a 0°C y 100°C, de manera preferente a temperatura ambiente, ya sea en un solvente inerte, de manera preferente clorobenceno, cloroformo, o dioxano, o de manera más preferente sin un solvente . j ) una ruta alternativa a un epímero individual preferido en el anillo de isoxazolina es mediante hidrólisis de esterasa enantioselectiva de una mezcla racémica de esteres en ese centro pro-quiral para dar un grupo hidroxilo que se puede convertir en un sustituyente NR4R5 como se describe en la presente, en donde el isómero indeseado se puede reciclar, por ejemplo como se muestra en el esquema de reacción a continuación La formación de los compuestos de las fórmulas (II) y (lia) como se usa en b) anterior: (II) día) en donde cada X es independientemente un grupo saliente útil en el acoplamiento de paladio [0] por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, trifluorometilsulfomiloxi , trimetilestannilo, trialcoxisililo, o un residuo de ácido borónico se puede llevar a cabo por cualquier método conocido en la técnica para montar estos tipos de compuestos, ver por ejemplo WO 03/022824. Por ejemplo, el sistema de 3 anillos de un compuesto de la fórmula (II) se puede montar de varias maneras diferentes como se ilustra más adelante para el triazol insustituido. Se puede usar procesos similares para triazoles sustituidos. Se apreciará que X en la fórmula (II) como se usa en el esquema de reacción más adelante puede ser el mismo a todo lo largo del montaje del sistema de 3 anillos, o se puede alterar a un punto apropiado antes del acoplamiento con el compuesto de la fórmula (lia) ; por ejemplo un compuesto de la fórmula (II) en donde X es I o Br se puede convertir a un compuesto donde X es un éster o ácido borónico, o un derivado de trimetilestannilo y se puede acoplar con un compuesto de la fórmula (lia) con un sustituyente X adecuado, por ejemplo Br o I. De manera alternativa, un compuesto de la fórmula (lia) en donde X es un éster o ácido borónico, o un derivado de trimetilestannilo, se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde X se un derivado de halo adecuado tal como I o Br.

Los compuestos de la fórmula (Ha) se pueden derivar de un derivado de piridinas sustituido con oxima como se muestra más adelante, en donde X es Br o í. el derivado de oxima mismo se puede derivar de derivados de halo-piridina mediante aldehído-halopiridinas . Donde se requiere un enantiómero individual, el centro quiral en el anillo de isoxazol se puede introducir por cualquier medio conocido en la técnica, por ejemplo por resolución de un grupo éster, por ejemplo usando una enzima tal como una lipasa para lograr selectividad. Este proceso se ilustra más adelante para un éster de butilo, sin embargo, se apreciará que se pueden usar otros esteres de alquilo o alquenilo, y que la resolución e hidrólisis se pueden lograr en un paso individual por hidrólisis de éster selectiva catalizada por enzima. También se apreciará que la resolución se puede lograr por esterificación catalizada por enzima de un grupo hidroxi, seguido por hidrólisis para dar el alcohol quiral mostrado más adelante. El grupo hidroxi se puede elaborar entonces para dar el compuesto requerido de la fórmula (Ha) . Se apreciará que X en la fórmula (Ha) como se muestra en el esquema más adelante puede ser el mismo a todo lo largo del montaje del sistema de dos anillos, o se puede alterar a un punto apropiado antes del acoplamiento con el compuesto de la fórmula (II) : Las ciclización mencionada anteriormente se puede llevar a cabo de manera alternativa con un derivado de amina alílica para dar directamente un derivado de amina como en la secuencia más adelante. Adicionalmente, es bien conocido que mezclas racémicas de amina se pueden resolver por formación de sal con un ácido quiral tal como ácido canforsulfónico seguido por cristalización. Los isómeros se pueden resolver de manera alternativa utilizando cromatografía de fase quiral. formación de sal con ácido o cromatografía quiral; cristalización de fase quiral La conversión del grupo hidroxi en los compuestos intermedios mostrados anteriormente en el sustituyente NR4R5 se puede llevar a cabo como se muestra en la secuencia más adelante. Los precursores alternativos al sustituyente NR4R5 son por ejemplo el azido, ftalimido, halo [u otro grupo saliente (LG) tal como un éster de mesilato o tosilato] . Se apreciará que las secuencias de síntesis mostradas en el esquema de reacción más adelante se pueden aplicar a cualquier etapa apropiada durante el montaje del compuesto y de esta manera que G en los esquemas de reacción más adelante puede representar sistemas de anillo de piridilo, piridil-fenilo, piridil-fenil-oxazolidinona o piridil- fenil -oxazolidinona-metiltriazol adecuadamente sustituidos; Los compuestos donde NR4R5 forman conjuntamente un anillo, se pueden montar de manera alternativa como se resume en la secuencia más adelante. El paso de ciclización se puede llevar a cabo de manera alternativa usando una alquilación reductiva intramulecular si LG = aldehido LG = grupo saliente ciclización Los compuestos de la fórmula (Ha) , en donde X es un éster o ácido borónico e Y es NR4R5 son nuevos y forman un aspecto independiente de la invención. Los compuestos particulares de este aspecto de la invención son compuestos de la fórmula (Ha) en donde R4 y R5 son como se definen en cualquiera de los aspectos o modalidades de la invención, descritos anterior o posteriormente en la presente. Los compuestos de la fórmula (Ha) en donde X es un halógeno e Y es OR4 son nuevos y forman un aspecto independiente de la invención. Los compuestos particulares de este aspecto de la invención son los compuestos intermedios 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 26 y 31. Se entenderá que por "X es un éster o ácido borónico" significa X es el grupo -B(ORA) (ORB) , en donde RA y RB se seleccionan independientemente de hidrógeno y un grupo (Cl-4) alquilo (tal como metilo, etilo e isopropilo), o RA y RB forman conjuntamente un puente de 2 ó 3 carbonos entre los dos átomos de oxígeno unidos al átomo de boro para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, respectivamente (en donde el puente de 2 ó 3 carbonos está opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos metilo, por ejemplo, para formar un puente 1 , 1 , 2 , 2-tetrametiletileno) , o RA y RB forman conjuntamente un grupo 1,2 -fenilo (dando de este modo un éster de catecol) . La remoción de cualquier grupo protector, la formación de una sal farmacéuticamente aceptable y/o la formación de un éster o amida hidrolizable in-vivo están dentro de la habilidad de un químico orgánico ordinario que use las técnicas normales. Adicionalmente, se han proporcionado, por ejemplo en la sección anterior de estos esteres, los detalles de estos pasos, por ejemplo, la preparación de profármacos de éster hidrolizables in-vivo . Cuando se requiera una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, se puede obtener al llevar a cabo uno de los procedimientos anteriores usando un material de inicio ópticamente activo (formado, por ejemplo, por inducción asimétrica de un paso de reacción adecuado) , o por resolución de una forma racémica del compuesto o compuesto intermedio usando un procedimiento normal, o por separación cromatográfica de los diastereoisómeros (cuando se producen) . También pueden ser útiles técnicas enzimáticas para la preparación de compuestos y/o compuestos intermedios ópticamente activos. De manera similar, cuando se requiere un regioisómero puro de un compuesto de la invención, se puede obtener al llevar a cabo uno de los procedimientos anteriores usando un regioisómero puro como un material de inicio, o por resolución de una mezcla de regioisómeros o compuestos intermedios usando un procedimiento normal . Los compuestos de la fórmula (II) en donde X = Br (fórmula (He) se pueden elaborar a partir de los compuestos de la fórmula (II) en donde X = H (fórmula (I Ib) por brominación directa de una solución del compuesto de la fórmula (Hb) usando bromo generado in situ a partir de un bromato, un bromuro y un ácido (en donde R2 y R3 son independientemente H o F y Rp se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, cianometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y -Si [ (Cl-4) alquilo] 3) .

(He) (Hb) Se apreciará que la producción de bromo en el medio de reacción, por ejemplo, por la reacción entre un bromato, un bromuro y ácido, de acuerdo a la reacción: Br03- + 6H+ + 5Br- - 3Br2 + 3H20 es una manera conveniente para circunvenir los problemas asociados con la degradación de las soluciones de bromo con el tiempo. De manera conveniente, el ácido y bromuro se pueden proporcionar conjuntamente por el uso de ácido bromhídrico. De manera adecuada, el bromuro se adiciona como una solución en agua, por ejemplo una solución acuosa de ácido bromhídrico, tal como una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48 % p/p. Se puede usar cualquier concentración conveniente de esta solución. De manera conveniente, el bromato es un bromato de metal alcalino, tal como bromato de potasio o bromato de sodio. De manera adecuada, el bromato se adiciona como una solución en agua. El compuesto de la fórmula (I Ib) , se puede disolver en cualquier solvente orgánico adecuado. En este contexto, adecuado significa que el solvente orgánico debe ser miscible con agua y no debe reaccionar con los otros reactivos . Un solvente adecuado es ácido acético. El compuesto de la fórmula (IIb) se puede disolver en una mezcla del solvente orgánico adecuado, tal como ácido acético, y agua. De manera conveniente, la solución acuosa del bromuro se adiciona a la solución del compuesto de la fórmula (Hb) , entonces se adiciona la solución de bromato. La reacción entre el bromato y bromuro en la presencia de ácido es exotérmica. De manera conveniente, se puede enfriar un recipiente que contiene la mezcla de reacción, por ejemplo en un baño de hielo, pero el mantenimiento de una temperatura particular no es esencial para la producción o calidad del producto producido. De manera conveniente, un recipiente que contiene la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo tal que la temperatura de la reacción varíe entre 10 y 30°C durante la adición del bromato. De manera adecuada, se usan ligeros excesos molares de bromato y bromuro en comparación a la cantidad usada del compuesto de la fórmula (Hb) . La proporción de adición de la solución de bromato no es crítica. De manera conveniente, se adiciona a una proporción tal que la temperatura de la reacción se mantiene entre 10 y 30 °C durante la adición del bromato. La mezcla de reacción se puede agitar, por ejemplo a aproximadamente temperatura ambiente, hasta que está completa la reacción. Típicamente, la reacción puede tomar 3-4 horas para terminar, incluyendo el tiempo requerido para la adición de bromato. Después que se termina la reacción, es deseable remover cualquier bromo en exceso generado después del aislamiento del producto. De manera conveniente, esto se puede lograr por la adición de una solución de metabisulfito, por ejemplo una solución de metabisulfito de sodio en agua. Se adiciona suficiente metabisulfito para reaccionar con cualquier bromo residual. El producto se puede aislar por cualquier medio conveniente, por ejemplo por filtración a partir de la mezcla de reacción, o por disolución en otro solvente orgánico y lavado y evaporación apropiada. Si el producto solidifica de la mezcla de reacción, puede ser conveniente volverlo a disolver (por ejemplo al calentar la solución, por ejemplo a aproximadamente 80-85°C) y permitir la cristalización de una manera controlada. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in-vivo del mismo para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. De acuerdo a una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, en necesidad de este tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in-vivo del mismo. La invención también proporciona un compuesto de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in-vivo del mismo, para el uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la invención de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in-vivo del mismo, en la elaboración de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como el hombre . A fin de usar un compuesto de la invención, un éster hidrolizable in-vivo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in-vivo, (más adelante en la presente en esta sección con respecto a la composición farmacéutica "un compuesto de esta invención") para tratamiento terapéutico (incluyendo profiláctico) de mamífero incluyendo humanos, en particular en el tratamiento de infección, normalmente se formula de acuerdo con práctica farmacéutica normal como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, un éster hidrolizable in-vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in-vivo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas de gelatina dura o blanda, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o como soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas) , para administración como gotas para ojos, para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finalmente dividido o un aerosol líquido) , para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finalmente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, sublingual, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación recta. Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener (es decir a través de la co-formulación) o ser coadministrada (de manera simultánea, secuencial o separada) con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibacterianos clínicamente útiles (por ejemplo, ß-lactamas, macrólidos, quinolonas o aminoglicósidos) y/u otros agentes anti-infectivos (por ejemplo, un triazol o anfotericina antifungal) . Estos pueden incluir carbapenemos , por ejemplo meropenemo o imipenemo, para extender la efectividad terapéutica. Los compuestos de esta invención también se pueden co-formular o co-administrar con productos de proteína bactericida/de incremento de permeabilidad (BPI) o inhibidores de bomba de efluvio para mejorar la actividad contra bacterias gram-negativas y bacterias resistentes a agentes antimicrobianos. Los compuestos de esta invención también se pueden co-formular o co-administrar como una vitamina, por ejemplo, Vitamina B, tal como Vitamina B2 , Vitamina B6, Vitamina B12 y ácido fólico. Los compuestos de la invención también se pueden formular o co-administrar con inhibidores de ciclo-oxigenasa (COX), particularmente inhibidores de COX-2. En un aspecto de la invención, se co- formula un compuesto de la invención con un agente antibacteriano que es activo contra bacterias gram-positivas . En otro aspecto de la invención, un compuesto de la invención se co-formula con un agente antibacteriano que es activo contra bacterias gram-negativas. En otro aspecto de la invención, un compuesto de la invención se co-administra con un agente antibacteriano que es activo contra bacterias gram-positivas . En otro aspecto de la invención, un compuesto de la invención se co-administra con un agente antibacteriano que es activo contra bacterias gram-negativas. Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De esta manera, las composiciones propuestas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Una composición farmacéutica que se va a dosificar de manera intravenosa puede contener de manera ventajosa (por ejemplo, para mejorar la estabilidad) un agente bactericida, antioxidante o reductor adecuado, o un agente secuestrante adecuado. Los excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tal como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granuladores y desintegradores tal como almidón de maíz o ácido algénico; agentes de unión tal como almidón; agentes lubricantes tal como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tal como etil- o propil- p-hidroxibenzoato, y anti-oxidantes, tal como ácido ascórbico. Las formulaciones de tabletas pueden estar sin revestido o estar revestidas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes de revestimiento convencional y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen en general el ingrediente activo en una forma de polvo fino junto con uno o más agentes de suspensión, tal como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tal como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tal como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tal como sacarosa, sacarina o aspartame) . Se pueden formular suspensiones aceitosas al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tal como aquellos expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes, se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones se pueden conservar por adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua contienen en general el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquéllos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales tal como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuate o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionadores adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se presentan de forma natural tal como goma de acacia o goma de tragacanto, o fosfátidos que se presentan de forma natural tal como soya, lecitina, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores. Se pueden formular jarabes y elíxires con agentes edulcorantes tal como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sacarosa, y también pueden contener un agente emoliente, conservador, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o aceitosa, inyectable, estéril, que se puede formular de acuerdo a procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1, 3 -butanodiol . Los agentes mejoradores de solubilidad, por ejemplo, ciclodextrinas se pueden usar. Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional arreglado para distribuir el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene gotas sólidas o líquidas finamente divididas. Los propulsores convencionales de aerosol tal como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles se pueden usar y el dispositivo de aerosol se arregla de manera conveniente para distribuir una cantidad dosificada del ingrediente activo.

Para información adicional de la formulación, el lector se puede referir al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. La cantidad del ingrediente activo se puede combinar con uno o más excipientes para producir una forma de dosis individual que variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación propuesta para administración oral a humanos contendrá en general, por ejemplo, de 50 mg a 5 g de agente activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de' excipientes que pueden variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosis contendrán en general aproximadamente 200 mg a aproximadamente 2 g de un ingrediente activo. Para información adicional de las Rutas de Administración y Regímenes de Dosis el lector puede hacer referencia al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para administración oral en la forma de dosis unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula que contiene entre 1 mg y 1 g de un compuesto de esta invención, de manera preferente entre 100 mg y 1 g de un compuesto. Especialmente preferida es una tableta o cápsula que contiene entre 50 mg y 800 mg de un compuesto de esta invención, particularmente en el intervalo de 100 mg a 500 mg. En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, por ejemplo, una inyección que contiene entre 0.1 % p/v y 50 % p/v (entre 1 mg/ml y 500 mg/ml) de un compuesto de esta invención. Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis diaria intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0.5 mgkg"1 a 20 mgkg"1 de un compuesto de esta invención, la composición que se administra de 1 a 4 veces por día. En otra modalidad, se administra una dosis diaria de 5 mgkg"1 a 20 mgkg"1 de un compuesto de esta invención. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular se puede dar por medio de una inyección de bolo. De manera alternativa, la dosis intravenosa se puede dar por infusión continua durante un periodo de tiempo. De manera alternativa, cada paciente puede recibir una dosis oral diaria que puede ser apropiadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, la composición que se administra de 1 a 4 veces por día. En lo anterior de la composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de elaboración de medicamento, también aplicas las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en la presente .

Actividad Antibacteriana Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención son agentes antibacterianos útiles que tienen un buen espectro de actividad in vitro contra organismos gram-positivos normales, que se usan para detectar la actividad contra bacterias patógenas. De manera notable, los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención muestran la actividad contra enterococos, pneumococos y cepas de S. aureus resistentes a meticilina, y estafilococos negativos a coagulasa, junto con cepas de haemophilus y moraxella. El espectro antibacteriano y la potencia de un compuesto particular se pueden determinar en un sistema normal de prueba. Las propiedades (antibacterianas) de los compuestos de la invención también se pueden demostrar y valorar in vivo en pruebas convencionales, por ejemplo por dosificación intravenosa y/u oral de un compuesto a un mamífero de sangre caliente usando técnicas normales. Los siguientes resultados se obtuvieron en un sistema normal de prueba in-vitro. La actividad se describe en términos de la concentración inhibitoria mínima (MIC) determinada por la técnica de dilución en agar con un tamaño de inoculo de 104 CFU/punto. Típicamente, los compuestos son activos en el intervalo de 0.01 a 256 µg/ml. Se probaron estafilococos en agar, usando un inoculo de 104 CFU/punto y una temperatura de incubación de 37°C durante 24 horas, las condiciones de prueba normales para la expresión de resistencia a meticilina. Se probaron estreptococos y enterococos en agar complementado con sangre de caballo desfibrinada al 5 %, un inoculo de 104 CFU/punto y una temperatura de incubación de 37°C en una atmósfera de dióxido de carbono al 5 % durante 48 horas, se requiere sangre para el crecimiento de algunos de los organismos de prueba. Los organismos gram-negativos fastidiosos se probaron en caldo de Mueller-Hinton, complementado con hemina y NAD, cultivados de forma aeróbica durante 24 horas a 37°C, y con un inoculo de 5 x 104 CFU/cavidad. Por ejemplo, se obtuvieron los siguientes resultados para el compuesto del Ejemplo 3. Organismo MIC (µg/ml) Staphylococcus aureus : MSQS 0.5 MRQR 0.5 Streptococcus pneumoniae 0.13 Haemophilus influenzae 8 Organismo MIC (µg/ml) Moraxella catarrhalis 1 Streptococcus pneumoniae resistente a 1 linezólido MSQS = sensible a meticilina y sensible a quinolona MRQR = resistente a meticilina y resistente a quinolona. Se probó la actividad de los compuestos de la invención contra MAO-A usando un ensayo normal in-vitro basado en enzima de hígado humano expresado en levadura como se describe en Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 181, 1084-1088. Los compuestos de los ejemplos mostraron valores de Ki de > 5 µM cuando se midieron en este ensayo como antes. El Ejemplo 3 mostró un valor de Ki de >22 µM. En contraste, el Ejemplo 16 de Referencia mostró un valor de Ki de 0.35 µM. Se apreciará que, como se describe en la solicitud de patente WO 03/072575, los compuestos con 4-alquil-triazoles demuestran en general menor inhibición de MAO-A que los compuestos triazol insustituidos análogos. Ciertos compuestos intermedios y/o Ejemplos de Referencia descritos más adelante en la presente están dentro del alcance de la invención y/o pueden poseer también actividad útil, y se proporcionan como una característica adicional de la invención. Un ejemplo particular es el Ejemplo 16 de Referencia. La invención ahora se ilustrará pero no se limitarán por los siguientes ejemplos de los cuales, a menos que se señale de otra manera: (i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria in-vacuo y los procedimientos del tratamiento se llevaron a cabo después de la remoción de los sólidos residuales por filtración; (ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, que es típicamente en el intervalo de 18-26°C y sin exclusión de aire a menos que se señale de otro modo, o a menos que el experto en la técnica trabaje de otro modo bajo una atmósfera inerte; (iii) la cromatografía en columnas se usó para purificar los compuestos, ya sea por procedimiento instantáneo en gel de sílice 60 de fase normal, malla 230-400, o por procedimiento instantáneo en gel de sílice de fase inversa (C-18, RediSep, Isco, Inc.), o por HPLC en gel de sílice de fase inversa (por ejemplo, Waters YMC-ODS AQ, C-18) usando una plataforma Gilson 215, a menos que se señale de otro modo; (iv) los rendimientos se dan para ilustración únicamente y no necesariamente son lo máximo lograble; (v) la estructura de los productos finales de la invención se confirmó en general por RMN y técnicas de espectrometría de masa [espectros de resonancia magnética del protón se determinaron en general en DMSO-d6 a menos que se señale de otro modo, usando un espectrómetro Bruker a 300, 400 ó 500 MHz; se reportan desplazamientos químicos en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano como norma interna (escala d) o con relación al solvente. Las multiplicidades pico se muestran de esta manera: s, singlete; d, doblete; AB o dd, doblete de dobletes; dt , doblete de tripletes; dm, doblete de multiplotes ; t, triplete, m, multiplote; br, amplio; se realizó la espectroscopia de masas usando un espectrómetro de masas Micromass Quattro Micro (para ESP) y un instrumento Agilent 1100 MSD (para APCl) ; se determinaron las rotaciones ópticas a 589 nm a 20°C usando un Polarímetro Perkin Elmer 341; (vi) cada compuesto intermedio se purificó a la norma requerida para la etapa subsiguiente y se caracterizó en suficiente detalle para confirmar que la estructura asignada fue correcta; se valoró la pureza por HPLC, LC-MS, TLC o RMN y se determinó la identidad por espectroscopia de masa y/o espectroscopia de RMN como sea apropiado; (vii) en la cual se pueden usar las siguientes abreviaciones : DMF es N, N-dimetilformamida; DMA es N,N-dimetilacetamida; TLC es cromatografía de capa delgada; HPLC es cromatografía líquida de alta presión; MPLC es líquida de presión media; EMSO es dimetiisulfóxido; CDC13 es cloroformo deuterado; MS es espectroscopia de masa; ESP es electrorrociado; El es impacto de electrones; Cl es ionización química; APCl es ionización química a presión atmosférica; EtOAc es acetato de etilo; MeOH es metanol; fosforilo es (HO)2-P(0)-0; fosfirilo es (HO)--P-O-; blanqueador es "clorox" hipoclorito de sodio al 6.15 %; EDAC es 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida; THF es tetrahidrofurano; TFA es ácido trifluoroacético; RT es temperatura ambiente, éter es éter dietílico; cf. = comparar; HATU es fosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il) -N,N,N' , N' -tetrametiluroniohexafluoro; (viii) las temperaturas se denotan como °C; y (ix) la resina de carbonato MP es una resina de fase sólida para el uso en eliminación de ácido, disponible de Argonaut Technologies, la estructura química es PS-CH^ {C?£R¡) * {COXh s Descripción Detallada de la Invención E enrolo l (5R) -3 [4- (6-f (5S) -5- . (Dimetilamino)meti11 -4,5-dihidroisoxazol-3-il}piridin-3-il) -3-fluorofenil1 -5- (1H-1 ,2,3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona Se combinaron 5-Bromo-2- [ (5S) -5- (clorometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridina (compuesto intermedio 12, 0.30 g, 1.09 mmol), dimetilamina (solución 2M en THF, 6 ml , 12 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) y se calentaron en un frasco sellado a 100°C durante 5 días. La solución se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 0 a 10 % en diclorometano) produciendo { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil }dimetilamina cruda como un sólido ceroso (225 mg) . Este material (220 mg, 0.77 mmol) , (5R) -3- [3 -fluoro-4- (4,4, 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxa-borolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona (compuesto intermedio 7, 330 mg, 0.85 mmol), carbonato de potasio (320 mg, 2.3 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino)paladio (0) (90 mg, 0.078 mmol) es suspendido en DMF (4 ml) y agua (0.4 ml) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora y luego se combinó directamente con una pequeña porción de gel de sílice. Después del secado, el gel de sílice bajo vacío, el material se sometió directamente a cromatografía en columna [gel de sílice, metanol al 1 a 20 % en (acetonitrilo al 20 % en diclorometano) ] . El material obtenido de esta manera se trituró con metanol: éter dietílico (1:10) seguido por filtración y se enjuagó con éter dietílico. El compuesto del título se obtuvo de esta manera como un sólido blanquecino (205 mg) : punto de fusión: 212°C. MS (electrorrociado) : 466 (M+l) para C23H24FN703 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.50 (s, 6H) ; 2.89 (bm, 2H) 3.29 (dd, 1H) ; 3.62 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.30 (t, 1H) 4.86 (d, 2H) ; 5.03 (m, 1H) ; 5.18 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.00 (d, 1H) 8.07 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.83 (s, 1H) .

Compuesto intermedio 1: éster (5R) -3- (3-fluoro-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico de ácido acético Se suspendió (5R) -3- (3-fluorofenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (40 g, 0.189 mol, ver Upjohn WO 94-13649) al agitar en diclorometano seco (400 ml) bajo nitrógeno. Se adicionaron trietilamina (21 g, 0.208 mol) y 4 -dimetilaminopiridina (0.6 g, 4.9 mmol), seguido por la adición gota a gota de anhídrido acético (20.3 g, 0.199 mol) durante 30 minutos, y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionó bicarbonato de sodio acuoso saturado (250 ml) , la fase orgánica se separó, se lavó con fosfato diácido de sodio al 2 %, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y se evaporó para dar el producto deseado (49.6 g) como un aceite.

MS (ESP) : 254 (MH+) para C_2H12FN04 RMN (300 MHz) (CDC13) d: 2.02 (s, 3H) ; 3.84 (dd, 1H) ; 4.16 (t, 1H) ; 4.25 (dd, 1H) ; 4.32 (dd, 1H) ; 4.95 (m, 1H) ; 6.95 (td, 1H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.43 (t, 1H) ; 7.51 (d, 1H) .

Compuesto intermedio 2: éster (5R) -3 - (3 -fluoro-4-yodo-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico de ácido acético Se disolvió éster (5R) -3 - (3-fluoro-fenil) -2 -oxo-oxazolidin-5-ilmetílico de ácido acético (Compuesto intermedio 1, 15.2 g, 60 mmol) en una mezcla de cloroformo (100 ml) y acetonitrilo (100 ml) bajo nitrógeno, y se adicionó trifluoroacetato de plata (16.96 g, 77 mmol) . Se adicionó yodo (18.07 g, 71 mmol) en porciones durante 30 minutos a la solución vigorosamente agitada, y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 18 horas. Puesto que no se terminó la reacción, se adicionó una porción adicional de trifluoroacetato de plata (2.64 g, 12 mmol) y la agitación se continuó durante 18 horas. Después de la filtración, la mezcla se adicionó a solución de tiosulfato de sodio (3 %, 200 ml) y diclorometano (200 ml) , y la fase orgánica se separó, se lavó con tiosulfato de sodio (200 ml) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) , salmuera (200 ml) , se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y se evaporó. El producto crudo se suspendió en isohexano (100 ml) , y suficiente éter dietílico se adicionó para disolver impureza café en tanto que se agitó durante 1 hora. La filtración dio el producto deseado (24.3 g) como una crema sólida . MS (ESP) : 380 (MH+) para C?2HlxFIN04 RMN (300MHz) (DMSO-d6) d: 2.03 (s, 3H) ; 3.82 (dd, 1H) ; 4.15 (t, 1H) ; 4.24 (dd, 1H) ; 4.30 (dd, 1H) ; 4.94 (m, 1H1); 7.19 (dd, 1H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 7.84 (t, 1H) .

Compuesto intermedio 3: (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -5-hidroximetiloxazolidin-2-ona Se trató el éster (5R) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico de ácido acético (Compuesto intermedio 2, 30 g, 79 mmol) con carbonato de potasio (16.4 g, 0.119 mmol) en una mezcla de metanol (800 ml) y diclorometano (240 ml) a temperatura ambiente durante 25 minutos, luego se neutralizó inmediatamente por la adición de ácido acético (10 ml) y agua (500 ml) . El precipitado se filtró, se lavó con agua, se disolvió en diclorometano (1.2 L) , la solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y se secó (sulfato de magnesio) . La filtración y evaporación dio el producto deseado (23 g) . MS (ESP) : 338 (MH+) para C10H9FINO3 RMN (300MHz) (DMSO-d6) d: 3.53 (m, 1H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.82 (dd, 1H) ; 4.07 (t, 1H) ; 4.70 (m, 1H) ; 5.20 (t, 1H) ; 7.21 (dd, 1H) ; 7.57 (dd, 1H) ; 7.81 (t, 1H) .

Compuesto intermedio 4: metanosulfonato de [(5R)-3-(3-fluoro-4 -yodofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metilo Se agitó (5R) -3- (3-Fluoro-4-yodofenil) -5- (hidroximetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 3, 25.0 g, 74.2 mmol) en diclorometano (250 ml) a 0°C. Se adicionó trietilamina (10.5 g, 104 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (11.2 g, 89.0 mmol) y la reacción se agitó durante la noche, calentando lentamente a temperatura ambiente. La solución amarilla se diluyó con bicarbonato de sodio y el compuesto se extrajo usando diclorometano (3x250 ml) . La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y se concentró para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (30.3 g) . MS (ESP) : 416 (MH+) para C^HuFINOsS RMN K (300MHz) (DMSO-d6) : 3.24 (s, 3H) ; 3.82 (dd, 1H) ; 4.17 (t, 1H) ; 4.43-4.52 (m, 2H) ; 4.99-5.03 (m, 1H) ; 7.21 (dd, 1H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 7.83 (t, 1H) .

Compuesto intermedio 5: (5R) -5- (azidometil) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió metanosulfonato de [ (5R) -3- (3 -fluoro-4-yodofenil) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-il] metilo (Compuesto intermedio 4, 6.14 g, 14.7 mmol) en N, N-dimetilformamida (50 ml) . Se adicionó azida sódica (1.92 g, 29.6 mmol) y la reacción se agitó a 75°C durante la noche. La mezcla amarilla se vertió en bicarbonato de sodio medio saturado y se extrajo usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó tres veces con agua, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como sólido amarillo (4.72 g) . MS (ESP) : 363 (MH+) para C?0H8FIN4O2 RMN XH (300MHz) (DMSO-dg) 3.72-3.82 (m, 3H) ; 4.14 (t, 1H) ; 4.89-4.94 (m, 1H) ; 7.22 (dd, 1H) ; 7.57 (dd, 1H) ; 7.83 (t, 1H) .

Compuesto intermedio 6: (5R) -3- (3 -fluoro-4-yodofenil) -5- (1H-1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2 -ona Se agitó (5R) -5- (azidometil) -3- (3-fluoro-4-yodofenil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 5, 30.3 g, 72.9 mmol) en 1,4 -dioxano. Se adicionó biciclo [2.2.1] hepta-2, 5-dieno (40.3 g, 437 mmol) y la reacción se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla café resultante se filtró y el producto deseado se obtuvo como un sólido café claro (14.8 g) . MS (ESP) : 389 (MH+) C_2H?oFIN402 RMN 1H (300Mz) (DMSO-d6: 3.90 (dd, 1H) ; 4.23 (t, 1H) ; 4.84 (d, 2H) ; 5.11-5.18 (m, 1H) , 7.14 (dd, 1H) ; 7.49 (dd, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.82 (t, 1H) ; 8.17 (s, 1H) .

Compuesto intermedio 7 (5R) -3- [3-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona Se suspendieron en DMSO, 15 ml , la (5R)-3-(3-fluoro-4 -yodofenil) -5- (1H-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 6, 2 g, 5.15 mmol), bis (pinacolato) diboro, 2.62 g (10.3 mmol), acetato de potasio, 2.5 g (25.5 mmol), y complejo de 1,1'- [bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) -diclorometano, 0.38 g (0.52 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C durante 40 minutos para dar una solución negro claro. Entonces se adicionó acetato etilo (150 ml) y la mezcla se filtró a través de celita, se lavó con salmuera saturada (2 x 100 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo oscuro se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 40 a 100 % en hexano, seguido por acetonitrilo al 1-5 % en acetato de etilo) para dar el producto como un sólido café claro cristalino, 1.97 g (98 %) . (nota.- impurezas altamente coloreadas se eluyeron en la parte superior de la banda del producto, la elución extendida se requirió para obtener el producto) . RMN(300Mz) (DMSO-ds) d: 1.28 (s, 12H) , 3.91 (dd, 1H) ; 4.23 (t, 1H) ; 4.83 (d, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 7.27 (dd, 1H) ; 7.37 (dd, 1H) ; 7.62 (t, 1H) ; 7.75 (s, 1H) ; 8.16 (s, 1H) . De manera alternativa: Se disolvieron en dioxano, 70 ml , la (5R)-3-(3-fluoro-4 -yodofenil) -5- (1H-1, 2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 6, 5 g, 12.9 mmol), pinacolborano, 2.9 ml (20 mmol), trietilamina, 5.4 ml (39 mmol), y trans-diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II), 0.92 g (1.3 mmol) . La mezcla se calentó a 100°C durante 90 minutos para dar una solución negra, que se concentró, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0 a 5 % en diclorometano con trietilamina al 1 %) para dar el producto como un sólido café claro, 3.1 g.

Compuesto intermedio 8: cloruro de 5-Bromo-N-hidroxipiridin-2-carboximidoilo Se disolvió 5-bromopiridina-2-carbaldehído-oxima (49.5 g, 246.3 mmol) en DMF (150 ml) seguido por la adición de N-clorosuccinimida (39.5 g, 295.5 mmol). Entonces se burbujeó gas de HCl en la solución durante 20 segundos para iniciar la reacción, que entonces se dejó agitar durante 1 hora. La reacción se vertió en agua destilada (1 L) y el precipitado se recolectó por filtración al vacío. La torta del filtro se lavó con agua destilada (2 x 500 ml) y luego se secó durante la noche en un horno al vacío 60 °C (-30 pulgadas de Hg) para producir el producto como un polvo blanco (55 g) . RMN 1H (300Mz) (CDCl3) d: 7.73 (d, 1H) ; 8.09 (d, 1H) ; 8.73 (s, 1H) ; 12.74 (s, 1H) .

NOTA: gas lacrimógeno Compuesto intermedio 8a: 5-Bromopiridina-2-carbaldehído-oxima Se adicionó 5-bromo-piridina-2-carbaldehído (X. Wang et al, Tetrahedron Letters 41 (2000), 4335-4338) (60 g, 322 mmol) a metanol (700 ml) y luego se adicionó agua (700 ml) seguido por la adición de clorhidrato de hidroxilamina (28 g, 403 mmol) . Se adicionó carbonato de sodio (20.5 g, 193.2 mmol) en agua (200 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Entonces se adicionó agua (500 ml) y el precipitado se filtró y se lavó con agua (2 x 300 ml) para dar el producto deseado (60 g) . RMN (DMSO-d6) d: 7.75 (d, 1H) ; 8.09 (t, 2H) , 8.72 (s, 1H1) ; 11.84 (s, 1H) .

Compuesto intermedio 9: butirato de [3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metilo Se adicionó cloruro de 5-bromo-N-hidroxipiridina-2-carboximidoilo (Compuesto intermedio 8, 46 g, 195.7 mmol) a EtOAc (200 ml) seguido por la adición de butirato de alilo (145 ml, 1020.4 mmol) y la solución se enfrió a 0°C. Se adicionó entonces gota a gota durante 1 hora trietilamina (30 ml, 215.8 mmol) en EtOAc (100 ml) . La reacción entonces se dejó agitar durante 1 hora a 0°C y se adicionó entonces EtOAc (1 L) . El precipitado se removió por filtración al vacío y el filtrado se concentró in vacuo para producir el producto (65 g) . RMN 1H (DMSO-de) d: 0.81 (t, 3H) ; 1.43 (m, 2H) ; 2.24 (t, 2H) ; 3.21 (dd, 1H) ; 3.54 (dd, 1H) ; 4.13 (dd, 1H) ; 4.23 (dd, 1H) ; .01 (m, 1H) ; 7.85 (dd, 1H) ; 8.12 (dd, 1H) ; 8.81 (d, 1H) .

Compuesto intermedio 10: butirato de (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5 -dihidroisoxazol -5-il] metilo (+) Isómero asignado como (5S) en base a la comparación con Chem. Lett. 1993 pág. 1847. Se disolvió butirato de [3- (5-bromopiridin-2-il) - 4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metilo racémico (Compuesto intermedio 9, 80 g, 0.244 mol) en acetona (4 L) , y se adicionó amortiguador de fosfato de potasio 0.1 M (pH aproximadamente 7) (4 L) con agitación vigorosa para dar una solución amarillo claro. Se adicionó PS-lipasa (1.45 g, catálogo Sigma número L-9156) y la mezcla se agitó suavemente a temperatura ambiente durante 42 horas. La solución se dividió en 3 volúmenes iguales de aproximadamente 2.6 L y el carbono se extrajo con diclorometano (2 x 1 L) , las fases orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Se aisló el butirato de [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metilo sin reaccionar mediante cromatografía en columna instantánea (hexano: acetato de etilo 9:1) como un aceite amarillo claro, 36.4 g (45.5 %) .

Compuesto intermedio 11: [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metanol Se disolvió butirato de [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metilo (Compuesto intermedio 10, 16.88 g, 0.051 mol) en metanol (110 ml). Se adicionó hidróxido de sodio acuoso al 50 % (3.6 ml , 0.068 mol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionó HCl 1M (75 ml) , seguido por concentración in vacuo a aproximadamente 100 ml de volumen total. Se adicionó agua (aproximadamente 50 ml) , y el precipitado blanco se recolectó y enjuagó con agua. El filtrado se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se mezclaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo sólido se recolectó y enjuagó con hexano : acetato de etilo 10:1, luego se combinó con precipitado inicial antes de secar in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco, 12.3 g (93 %) . El análisis por HPLC quiral indicó que < 0.5 % del (-) isómero estuvo presente. [ ]D = + 139 (c = 0.01 g/ml en metanol) .

Compuesto intermedio 12: 5-bromo-2 [ (5S) -5- (clorometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridina Se disolvió [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metanol (Compuesto intermedio 11, 4 g, 16 mmol) en diclorometano (80 ml) . Se adicionaron trifenilfosfina (7.0 g, 26.7 mmol) y tetracloruro de carbono (9 ml, 93 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano: diclorometano 7:3) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (3.9 g) . RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 3.42 - 3.73 (m, 4H) ; 4.98 - 5.08 (m, 1H) ; 7.84 (dd, 1H) ; 7.90 (d, 1H) ; 8.65 (d, 1H) .

Ejemplo 2: (5R) -3- [3-fluoro-4- (6- { (5S) -5- [ (metilamino) metil] -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il }piridin-3-il) fenil] -5- (1H-i» .2, ,3--triazol -1-:ilmetil) -i, ,3-oxazol: Ldin-2-ona Se combinaron 5-Bromo-2- [ (5S) -5- (clorometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridina (Compuesto intermedio 12, 0.40 g, 1.45 mmol), metil-amina (solución 2M en THF, 8 ml , 16 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) y se calentaron en un frasco sellado a 100°C durante 5 días. La solución se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 0 a 10 % en diclorometano) produciendo { [ (5S) -3 - (5-bromopiridin-2-ii) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil }metilamina cruda como un sólido ceroso (160 mg) . Este material (155 mg, 0.57 mmol), (5R) -3- [3 -fluoro-4- (4,4, 5 , 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenilo] -5- (1H-1, 2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 245 mg, 0.63 mmol), carbonato de potasio (240 mg, 1.74 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (66 mg, 0.057 mmol) fue suspendida en DMF (3 ml) y agua (0.3 ml) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora y luego se combinó directamente con una pequeña porción de gel de sílice. Después del secado del gel de sílice bajo vacío, el material se sometió directamente a cromatografía en columna [gel de sílice, metanol al 1 a 20 % en (acetonitrilo al 20 % en diclorometano) ] . El material obtenido de esta manera se trituró con metanol: éter dietílico (1:10) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico. El compuesto del título se obtuvo de esta manera como un sólido blanquecino (75 mg) ; punto de fusión: 215°C. MS (electrorrociado) : 452 (M+l) para C22H22FN703 RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d: 2.57 (s, 3H) ; 3.14 (d, 2H) ; 3.37 (dd, 1H) ; 3.67 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.30 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.05 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.01 (d, 1H) ; 8.08 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.24 (bs, 1H) ; 8.84 (s, 1H) .

Ejemplo 3j (5R) -3- (3-fluoro-4- (6- [ (5S) -5- (morfolin-4-ilmetil) -4, 5 -dihidroisoxazol -3-il] piridin-3-il} fenil) -5- (1H- 1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1 , 3 -oxazolidin-2 -ona Se suspendieron en DMF (5 ml) y agua (0.5 ml) 4-{ [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil }morfolina (Compuesto intermedio 13, 325 mg, 0.99 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2- dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2,3, -triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 350 mg, 0.90 mmol), carbonato de potasio (420 mg, 3.04 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino)paladio (0) (120 mg, 0.10 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 30 minutos, se dejó enfriar y se filtró. Los sólidos se enjuagaron con acetonitrilo y el filtrado combinado se evaporó, se volvió a disolver en acetonitrilo y se adsorbió en gel de sílice. El material absorbido se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, metanol al 1 a 10 % en (acetonitrilo al 20 % en diclorometano) ] . El material obtenido de esta manera se agitó con metanol caliente (20 ml) y se diluyó con éter dietílico (20 ml) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico. El compuesto del título se obtuvo de esta manera como un sólido blanquecino (154 mg) : punto de fusión: 230°C. MS (electrorrociado) : 508 (M+l) para C25H26FN704 RM? "H (400 MHz, DMS0-dc) d: 2.47 (bm, 4H) ; 2.56 (m, 2H) ; 3.27 (dd, 1H); 3.54 (dd, 5 1H) ; 3.56 (bm, 4H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.94 (m, 1H) ; 5.19 (m, lH) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H); 8.05 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.81 (s, lH) .

Eiemplo 3a: sal de clorhidrato de (5R)-3--(3--fluoro--4-f6- r(5S)- 5- (morfolin-4-ilmetil) -4 , 5-dihidroisoxazol ) -3-illpiridin -3-il. fenil) -5--UH--1,2 ,3-triazol-1 -ilmetil) --1,3 -oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R)-3-(3-fluoro-4-{6-[ (5S)-5- (morfolin-4-ilmetil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il]piridin-3-il] fenil) -5- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 3, 1 g, 1.97 mmol), en una mezcla de acetonitrilo (5 ml) , metanol (5 ml) , DMF (5 ml) y diclorometano (15 ml) , luego se enfrió a 0°C. Se adicionó ácido clorhídrico (solución 4 M en dioxano, 0.5 ml , 2 mmol) y la solución clara se diluyó con éter dietílico (30 ml) para dar una suspensión. Los sólidos se recolectaron, se enjuagaron con éter dietílico y se secaron bajo vacío a 50°C para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (909 mg) , punto de fusión: 242°C. MS (electrorrociado) : 508 (M+l) C25H26FN704 RMN 'H (300 MHz, DMSO-dc) •: 3.18 (b , 2H) ; 3.33 - 3.55 (bm, 4H) ; 3.72 - 3.88 (bm, 4H) ; 3.95 (m, 3H) ; 4.30 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.19 (m, lH) ; 5.37 (bm, lH) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, lH) ; 7.77 (s, lH) ; 8.02 (d, lH) ; 8.09 (d, 1H) ; 8.19 (S, 1H) ; 8.85 (s, lH) ; 11.17 (bs, lH) .

Ejemplo 3b : Sal de bromhidrato de (5R) -3- (3-Fluoro-4- 6- . ( 5S) - (morf olin-4-ilmetil ) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-ippiridin-3-iP fenil ) -5- ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil ) -1 , 3-oxazolidin-2-ona A una solución del Ejemplo 3 (380 mg, 7.5 mmol) en isopropanol/diclorometano (1:1, 20 mL) se adicionó bajo agitación vigorosa HBr en ácido acético (33 %, 0.3 mL) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se co-destiló dos veces con una mezcla de isopropanol/agua (1:1, 2x5 mL) . El residuo se disolvió en isopropanol/agua caliente (2:1, 20 mL) y el producto se precipitó por la adición de isopropanol frío (20 mL) . El sólido se recolectó por filtración y se secó bajo presión reducida a 48°C para dar 367 mg de la sal de bromhidrato del Ejemplo 3 como un sólido incoloro, p.f. >280°C (descomposición). MS (electrorrociado) : 508 (M+l) para C25H26FN704 RMN *H (300 MHz, DMSO-d,) 6: 3.20 (bm, 2H) ; 3.45 - 3.60 (bm, 4H) 3.70 - 3.84 (bm, 4H) ; 3.92 - 4.01 ( , 3H) ; 4.30 (t, 1H) 4.86 (d, 2H) ; 5.19 (m, lH) ; 5.30 (bm, lH) ; 7.43 (dd, 1H) 7.59 (dd, 1H) ; 7.70 (t, 1H) ; 7.77 (s, lH) ; 8.03 (d, 1H) 8.10 (d, 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.85 (s, 1H) ; 10.13 (bs, 1H) Eiemplo 3c: Sal de ácido metanosulfónico de (5R)-3-(3- Fluoro-4- 6- r (5S) -5- (morfolin-4-ilmetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il]piridin-3-il) fenil) -5- (1H-1 ,2,3-triazol-1-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R)-3-(3-Fluoro-4-{6-[(5S)-5- (morfolin-4-ilmetil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il]piridin-3-il} fenil) -5- (1H-1, 2 , 3-triazol-1-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 3, 100 mg, 0.197 mmol), en acetonitrilo :metanol 1:1 (50 ml) con calentamiento. Se adicionó ácido metanosulfónico (solución 0.5 M en metanol, 0.4 ml, 0.2 mmol) y la solución clara se concentró 10 ml y se diluyó con acetato de etilo para dar una suspensión. Los sólidos se recolectaron, se enjuagaron con acetato de etilo y se secaron bajo vacío a 50°C para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (100 mg) , punto de fusión: 165 -168°C. MS (electrorrociado) : 508 (M+l) para C25H26FN704 RM? "H (300 MHz, DMSO-dc) d: 2.28 (s, 3H) ; 3.19 (bm, 2H) ; 3.40 - 3.59 (bm, 4H) ; 3.64 -3.82 (bm, 4H) ; 3.92 - 4.02 (m, 3H) ; 4.30 (t, lH) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.19 (m, 1H) ; 5.28 (bm, 1H) ; 7.42 (dd, lH) ; 7.59 (dd, lH) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 8.03 (d, 1H) ; 8.10 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.85 (s, lH) ; 10.02 (bs, 1H) .

Compuesto intermedio 13: 4- T5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5- illmetiPrnorfolina Se combinaron 5-Bromo-2- [ (5S) -5- (clorometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il]piridina (0.30 g, 1.09 mmol), morfolina (1 g, 11.5 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) y DMSO (1 ml) se recalentaron a 115°C durante 16 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el producto crudo del título como un sólido amarillo ceroso (345 mg) . MS (electrorrociado) : 327 (M+l) para C13H16BrN302 Eiemplo 4: (5R) -3 r3-Fluoro-4- (6- f (5S) -5- ? (4-metilpiperazin-l-il)metip -4, 5-dihidroisoxazol-3-il)piridin-3-il) fenill -5- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona Se suspendieron en DMF (5 ml) y agua (0.5 ml) 1-{ [ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metil }-4-metilpiperazina (Compuesto Intermedio 14, 360 mg, 1.06 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 350 mg, 0.90 mmol), carbonato de potasio (420 mg, 3.04 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino)paladio (0) (120 mg, 0.10 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 60 minutos, se dejó enfriar, se adsorbió directamente en gel de sílice y se secó in vacuo . El material absorbido se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, metanol a 1 a 20 % en (acetonitrilo al 20 %, trietilamina al 1 % en diclorometano) ] . El material obtenido de esta manera se agitó con metanol caliente (10 ml) y se diluyó con éter dietílico (60 ml) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico. El compuesto del título se obtuvo de esta manera como un sólido blanquecino (190 mg) : punto de fusión: 218°C.

MS (electrorrociado) : 521 (M+l) para C26H29FN303 RMN "H (400 MHz, DMSO-dc) d: 2.22 (bm, 4H) ; 2.55 (bm, 7H) ; 3.25 (dd, 1H); 3.29 (m, 2H) ; 3.52 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, lH) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H; 4.92 (m, 1H) ; 5.19 ( , 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, lH) ; 7.76 (s, lH) ; 7.99 (d, 1H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.81 (s, lH) .

Compuesto intermedio 14: 1- \ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-ipmetil}-4-metilpinerazina Se combinaron 5-bromo-2- [ (5S) -5- (clorometil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il]piridina (Compuesto intermedio 12, 0.30 g, 1.09 mmol), 1-metilpiperazina (0.9 ml, 10 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) y DMSO (1 ml) y se calentaron a 100°C durante 20 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el producto crudo del título como un sólido amarillo ceroso (360 mg) . MS (electrorrociado) : 340 (M+l) para C14H19Br?40 Eiemplo 5: (5R) -3-f3-Fluoro-4- .6- (5S) -5-f \ (2-hidroxietil) mino1metil ) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) piridin-3-ill fenil} -5- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona Se suspendieron en DMF (5 ml) y agua (0.5 ml) , el 2-( f [ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metil}amino) etanol (Compuesto intermedio 15, 315 mg, 1.05 mmol) , (5R) -3- [3-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 350 mg, 0.90 mmol), carbonato de potasio (420 mg, 3.04 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino)paladium(O) (120 mg, 0.10 mmol). La mezcla se calentpo a 80°C durante 60 minutos, se dejó enfriar, se adsorbió directamente en gel de sílice y se secó in vacuo .

El material absorbido se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, metanol al 1 a 20% en (acetonitrilo al 20%, trietilamina al 1% en diclorometano)]. El material obtenido de esta manera se agitó con metanol caliente (10 ml) y se diluyó con éter dietílico (60 ml) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico. El compuesto del título se obtuvo de esta manera como un sólido blanquecino (170 mg) : punto de fusión: 190°C.

MS (electrorrociado) : 482 (M+l) para C23H2«FN704 RMN H (400 MHz, DMSO-dc) d 2.64 (t, 2H) ; 2.78 (d, 2H) ; 3.29 (dd, 1H) ; 3.45 (m, 2H) ; 3.50 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.53 (t, lH) ; 4.85 (m, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) .

Compuesto intermedio 15: 2- ( f ¡ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il1metil)amino) etanol Se combinaron 5-Bromo-2- [ (5S) -5- (clorometil ) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il]piridina (Compuesto intermedio 12, 0.30 g, 1.09 mmol), etanolamina (0.6 ml, 9.7 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) y DMSO (1 ml) y se calentaron a 100°C durante 20 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el producto crudo del título como un sólido amarillo ceroso (315 mg) . MS (electrorrociado) : 301 (M+l) para C^^BrN.,0., Eiemplo 6: (5R) -3- .4- (6- f (5S) -5- \ (Butilamino) metil1 -4.5-dihidroisoxazol-3-il)piridin-3-il) -3-fluorofenil] -5- (1H- 1,2, 3-triazol-1-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se suspendieron en DMF (5 ml) y agua (0.5 ml) N-f (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil }butan-l-amina (Compuesto intermedio 16, 335 mg, 1.07 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2 , 3-triazol-1-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 350 mg, 0.90 mmol), carbonato de potasio (420 mg, 3.04 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino)paladio (0) (120 mg, 0.10 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 60 minutos, se dejó enfriar, se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se secó in vacuo . El material absorbido se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, metanol al 1 a 20 % (acetonitrilo al 20 % en diclorometano) ] . El material obtenido de esta manera se agitó con metanol caliente (10 ml) y se diluyó con éter dietílico (60 ml) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico. El compuesto del título se obtuvo de esta manera como un sólido blanquecino (190 mg) : punto de fusión: 230°C. MS (electrorrociado) : 494 (M+l) para C25H28FN03 RMN *H (400 MHz, DMSO-dc) d: 0.88 (t, 3H) ; 1.31 (m, 2H) ; 1.52 (m, 2H) ; 2.81 (t, 2H) ; 3.06 (d, 2H) ; 3.35 (dd, lH) ; 3.63 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.30 (t, lH) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.99 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, lH) ; 8.01 (d, lH) ; 8.08 (d, lH) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.84 (s, lH) .

Compuesto intermedio 16: N- f [ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il1 metil )butan-1-amina Se combinaron 5-bromo-2- [ (5S) -5- (clorometil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il]piridina (Compuesto intermedio 12, 0.30 g, 1.09 mmol), n-butilamina (1.0 ml, 10 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) y DMSO (1 ml) y se calentaron a 100°C durante 20 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el producto crudo del título como un sólido amarillo ceroso (335 mg) . MS (electrorrociado) : 313 (M+l) para C13H18BrN30 Eiemplo 7: (5R) -3- (3-Fluoro-4- f 6- , (5S) -5- (tiomorfolin-4-ilmetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il]piridin-3-il} fenil) -5- (1H- 1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se suspendieron en DMF (5 ml) y agua (0.5 ml) 4-{[(5S)-3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metil}tiomorfolina (Compuesto intermedio 17, 280 mg, 0.82 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-1-ilmetil) -l,3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 349 mg, 0.90 mmol), carbonato de potasio (340 mg, 2.46 mmol), y tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) (95 mg, 0.082 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora, se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se combinó con gel de sílice y se secó in vacuo. El material adsorbido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 1 a 10 %:diclorometano) . El material obtenido de esta manera se disolvió en metanol caliente (5 ml) y diclorometanol (5 ml) la solución se concentró con calentamiento a 5 ml, y se dejó enfriar, produciendo un precipitado. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con metanol, agua, nuevamente con metanol, luego con éter dietílico y se secaron in vacuo. El compuesto del título se obtuvo de esta manera como un sólido blanquecino (150 mg) : punto de fusión : 222 - 225°C. MS (electrorrociado) : 524 (M+l) para C25H26FN703S RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.58 (bm, 6H) ; 2.75 (bm, 4H) 3.24 (dd, 1H) ; 3.52 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.30 (t, 1H) 4.86 (d, 2H) ; 4.93 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H) 8.05 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Compuesto intermedio 17: 4- ( [ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil} tiomorfolino Se combinaron 5-bromo-2- [ (5S) -5- (clorometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridina (Compuesto intermedio 12, 1 g, 3.26 mmol), tiomorfolino (3 g, 29 mmol), yoduro de tetrabutil amonio (2 mg, cantidad catalítica) y DMSO (3 ml) y se calentaron a 110°C durante 16 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron y se purificaron por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 10 a 50 % en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (635 mg) . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.57 (bm, 6H) ; 2.72 (bm, 4H) ; 3.17 (dd, 1H) ; 3.46 (dd, 1H) ; 4.91 (m, 1H) ; 7.84 (d, 1H) ; 8.11 (d, 1H) ; 8.77 (s, 1H) .

Ejemplo 8: (5R) -3- [3-Fluoro-4- (6-( (5S) -5- [ (1-oxidotiomorfolin-4 - il ) metil] -4 , 5 -dihidroisoxazol -3 -il}piridin-3-il) fenil] -5- (1H-1, 2 , 3 -triazol-1-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona Se suspendieron en DMF (3 ml) y agua (0.5 ml) el 4- { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol -5-il] metil } tiomorfolina-1-óxido (Compuesto intermedio 18, 130 mg, 0.36 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3 -triazol- 1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 155 mg, 0.40 mmol), carbonato de potasio (150 mg, 1.09 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (42 mg, 0.036 mmol) la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora, se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se combinó con gel de sílice y se secó in vacuo . El material adsorbido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 1 a 15 % en diclorometano) . El material obtenido de esta manera se disolvió en metanol caliente (5 ml) y diclorometano (5 ml) , la solución se concentró con calentamiento 5 ml y se dejó enfriar, produciendo un precipitado. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con metanol, luego éter dietílico y se secaron in vacuo. El compuesto del título se obtuvo de esta manera como un sólido blanquecino (110 mg) : punto de fusión: 218 - 220°C. MS (electrorrociado) : 540 (M+l) para C25H26FN704S RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) d: 2.64 - 2.78 (m, 6H) ; 2.87 (bm, 2H) ; 3.01 (bq, 2H) ; 3.26 (dd, 1H) ; 3.53 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.94 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.68 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Compuesto intermedio 18: 4- { [ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4 , 5 -dihidroisoxazol -5-il] metil } tiomorfolina- 1 -óxido Se disolvió 4- { [ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil] tiomorfolina (Compuesto intermedio 17, 150 mg, 0.44 mmol) en acetonitrilo (4 ml) y agua (1 ml) y se enfrió a 0°C. Se adicionó compuesto de monopersulfato 0xoneMR sólido [2KHS05. KHS04. K2S04 (160 mg, 0.26 mmol)] y se removió el baño frío. La mezcla se agitó durante 20 minutos, se suspendió en acetonitrilo: metanol (1:1) y se filtró. EL filtrado se combinó con gel de sílice y se secó in vacuo . El material adsorbido - se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 1-50 en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (130 mg) . MS (electrorrociado) : 359 (M+l) para C?3H?6N302S RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) d: 2.60 - 2.77 (m, 6H) ; 2.86 (bm, 2H) ; 3.00 (bq, 2H) ; 3.20 (dd, 1H) ; 3.48 (dd, 1H) ; 4.93 (m, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.12 (d, 1H) ; 8.78 (s, 1H) .

Ejemplo 9: (5R) -3-[4-(6-{(5S)-5[(l, 1-Dioxidotiomorfolin- 4-il) metil] -4 , 5-dihidroisoxazol -3-il }piridin-3-il) -3-fluorofenil] -5- (1H-1 , 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1,3 -oxazolidin-2-ona Se suspendieron en DMF (3 ml) y agua (0.5 ml) 4-{ [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-díhidroisoxazol-5-il] metil } tiomorfolino-1, 1-dióxido (Compuesto intermedio 19, 185 mg, 0.49 mmol), (5R) -3 - [3-fluoro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 205 mg, 0.53 mmol), carbonato de potasio (200 mg, 1.45 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (60 mg, 0.051 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora, se dejó enfriar, y se filtró. El filtrado se combinó con gel de sílice y se secó in vacuo. El material absorbido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 1 al 10 % en diclorometano) . El material obtenido de esta manera se disolvió en etanol caliente (5 ml) .y diclorometano (5 ml) , la solución se concentró con calentamiento a 5 ml , y se dejó enfriar, produciendo un precipitado. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con metanol, agua, nuevamente con metanol, luego éter dietílico y se secaron in vacuo . El compuesto del título se obtuvo de esta manera como un sólido blanquecino (125 mg) : punto de fusión: 200 - 203°C. MS (electrorrociado) : 556 (M+l) para C25H26FN705S RMN XH (400 MHz, DMS0-d_) d: 2.79 (m, 2H) ; 3.06 (m, 8H) ; 3.26 (dd, 1H) ; 3.54 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.94 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H) ; 8.06 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Compuesto intermedio 19: 4- { [ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) 4 , 5 -dihidroisoxazol -5-il] metil} tiomorfolina- 1 , 1 -dióxido Se disolvió 4- { [ (S5) -3- (5-bromopidin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil }tiomorfolina (Compuesto intermedio 17, 200 mg, 0.56 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y agua (2 ml) y se enfrió a 0°C. Se adicionó compuesto de monopersulfato OxonaMR sólido [2KHS05. KHS04.K2S04 (620 mg, 1.01 mmol)] y se removió el baño frío. La mezcla se agitó durante 16 horas, se suspendió en acetonitrilo : metanol (1:1) y se filtró. El filtrado se combinó con gel de sílice y se secó in vacuo . El material adsorbido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 4-20 % en diclorometano) para dar un sólido blanquecino (215 mg) . Este material se identificó como el N-óxido del compuesto del título: MS (electrorrociado) : 391 (M+l) para C13H?6N304S La conversión del compuesto del título se logró como sigue: El N-óxido preparado anteriormente (205 mg, 0.53 mmol) se combinó con trifenilfosfina (250 mg, 0.95 mmol) en DMF (4 ml) y se calentó a 80°C durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y acetato de etilo: THF (1:1) . Las capas orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice (acetato de etilo al 10 a 100 % en hexanos) para dar 4- { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil} tiomorfolino-1, 1-dióxido como un sólido blanquecino (190 mg) . MS (electrorrociado) : 375 (M+l) para C13H?6N303S RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.76 ( , 2H) ; 3.03 y 3.06 (2 X bm, 8H) ; 3.20 (dd, 1H) ; 3.49 (dd, 1H) ; 4.92 (m, 1H) ; 7.83 (d, 1H) ; 8.12 (d, 1H) ; 8.77 (s, 1H) .

Ejemplo 10: (5R) -3-{3-Fluoro-4- [6- ( (5S) -5- ( [ (2-hidroxietil) (metil) amino] metil} -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) piridin-3-il] fenill -5- (1H-1 , 2 , 3 -triazol- 1-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona Se suspendieron en DMF (5 ml) y agua (0.5 ml) (2-[{ [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil} (metil) amino] etanol (Compuesto intermedio 20, 335 mg, 1.07 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 420 mg, 1.08 mmol), carbonato de potasio (450 mg, 3.26 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino)paladio (0) (125 mg, 0.108 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 40 minutos, se dejó enfriar, se adsorbió directamente en gel de sílice y se secó in vacuo . El material adsorbido se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, metanol al 0 al 20 % en (acetonitrilo al 20 %, trietilamina al 1 % en diclorometanol) ] . El material obtenido de esta manera se recristalizó a partir de metanol, se recolectó y enjuagó con éter dietílico El compuesto del título se obtuvo de esta manera como un sólido blanquecino (70 mg) ; punto de fusión: 153 - 156 °C. MS (electrorrociado) : 496 (M+l) para C24H26FN704 RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d: 2.29 (s, 3H) ; 2.48 (bm, 2H) ; 2.63 (bm, 2H) ; 3.27 (dd, 1H) ; 3.47 (bq, 2H) ; 3.51 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.30 (t, 1H) ; 4.37 (bm, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.89 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.99 (d, 1H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) .

Compuesto intermedio 20: 2- [ { [ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil} (metil) amino] etanol Se combinaron 5-bromo-2- [ (5S) -5- (clorometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridina (Compuesto intermedio 12, 0.30 g, 1.09 mmol), 2- (metilamino) etanol (0.9 ml , 11.2 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) y DMSO (1 ml) y se calentaron a 110°C durante 3.5 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el compuesto crudo del título como un aceite amarillo espeso (335 mg) .

MS (electrorrociado) : 315 (M+l) para C12H16BrN302 Ejemplo 11: (5R) -3- (3 -Fluoro-4- { 6- [ (5R) -5- (morfolin-4-ilmetil) -4, 5-dihidroisoxazol -3-il] piridin-3-il } fenil) -5- (1H-1,2,3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2 -ona Se suspendieron en DMF (5 ml) y agua (0.5 ml) 4- { [ (5R) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol -5-il] metil }morfolino (Compuesto intermedio 23, 320 mg, 0.98 mmol) , (5R) -3- [3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona (400 mg, 1.03 mmol), carbonato de potasio (Compuesto intermedio 7, 450 mg, 3.26 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (120 mg, 0.10 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 60 minutos, se dejó enfriar, se filtró. Luego los sólidos se enjuagaron con acetonitrilo y el filtrado combinado se adsorbió en gel de sílice. El material adsorbido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol a 1 al 10 % en diclorometano) . El sólido blanquecino obtenido de esta manera (430 mg) se disolvió en dioxano caliente (30 ml) y se trató con HCl (solución 4M en dioxano, 0.25 ml , 1 mmol) para dar una suspensión, que se diluyó con éter dietílico (50 ml) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico. La sal del clorhidrato del compuesto del título se obtuvo de esta manera como un sólido blanquecino (400 mg) : punto de fusión: 239 - 245°C. MS (electrorrociado) : 508 (M+l) para C25H2SFN704 RMN H (400 MHz, DMSO-ds) d: 3.18 (bm, 2H) ; 3.37 (dd, 1H) ; 3.49 (bm, 3H) ; 3.77 (m, 4H) ; 3.96 (m, 3H) ; 4.30 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.19 (m, 1H) ; 5.32 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.02 (d, 1H) ; 8.09 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) ; 10.55 (bs, 1H) .

Ejemplo Ha: Sal de bromhidrato de (5R) -3- (3-Fluoro-4- { 6- [ (5R) -5- (morfolin-4-ilmetil) -4, 5-dihidroisoxazol -3-il]piridin-3-il}fenil) -5- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R) -3- (3-Fluoro-4- {6- [ (5R) -5- (morfolin-4 -ilmetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridin-3-il} fenil) -5- (1H-1, 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona (Ejemplo 11, 430 mg, 0.85 mmol) en dioxano caliente (30 ml) y se trató con HCl (solución 4M en dioxano, 0.25 ml, 1 mmol) para dar una suspensión, que se diluyó con éter díetílico (50 ml) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico. El compuesto del título se obtuvo de esta manera como un sólido blanquecino (400 mg) ; punto de fusión : 239 -245 °C. MS (electrorrociado) : 508 (M+l) para C25H2SFN704 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.18 (bm, 2H) ; 3.37 (dd, 1H) ; 3.49 (bm, 3H) ; 3.77 (m, 4H) ; 3.96 (m, 3H) ; 4.30 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.19 (m, 1H) ; 5.32 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.02 (d, 1H) ; 8.09 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) ; 10.55 (bs, 1H) .

Compuesto intermedio 21: [ (5R) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metanol Se disolvió (R, S) - [3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metanol (preparado por hidrólisis de Compuesto intermedio 9, 3.1 g) en metanol caliente (25 ml) , luego se separó por columna quiral (Chiral Pak AS) eluyendo con isopropanol al 30 % en hexanos. El compuesto del título [(-) -isómero, 1.5 g) ] que eluyó primero de la columna y se recolectó junto con el (+) isómero (segundo pico, 1.18 g) . El análisis por HPLC quiral indicó < 2 % del (+) -isómero estuvo presente. [a]D = -125° (c = 0.0076 g/ml en metanol).

Preparación alternativa de Compuesto Intermedio 21: Se disolvió butirato de [3- (5-bromopiridin-2-il) - 4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metilo racémico (Compuesto intermedio 9, 140 mg, 0.43 mmol) en acetona (10 ml) , y amortiguador de fosfato de potasio 0.1 M (pH aproximadamente 7) (10 ml) se adicionó con agitación vigorosa para dar una solución amarillo claro. Se adicionó PS-lipasa (2 mg, Sigma no. de catálogo L-9156) y la mezcla se agitó suavemente a temperatura ambiente durante 5 horas cuando el análisis por HPLC indicó 40 % de conversión. La solución se diluyó con agua a 40 ml y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml) ; las fases orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se trituró con hexano: éter dietílico 3:1 (2 x 20 ml) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (35 mg) . El análisis por HPLC quiral indicó que < 0.5 % del (+) isómero estuvo presente. [a]D = -140° (c = 0.01 g/ml en metanol).

Compuesto intermedio 22: 5-Bromo-2- [ (5R) -5- (clorometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridina Se disolvió [ (5R) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metanol (Compuesto intermedio 21, 0.274 g, 1.06 mmol) en diclorometano (5 ml). Se adicionaron trifenilfosfina (0.8 g, 3.05 mmol) y tetracloruro de carbón (0.6 ml, 6.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó metanol (0.5 ml), y la solución se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 5 a 20 % en hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (280 mg) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) d: 3.42 - 3.73 (m, 4H) ; 4.98 - 5.08 (m, 1H) ; 7.84 (dd, 1H) ; 7.90 (d, 1H) ; 8.65 (d, 1H) .

Compuesto intermedio 23: 4- { [ (5R) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil }morfolina Se combinaron 5-bromo-2- [ (5R) -5- (clorometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridina (Compuesto intermedio 22, 0.276 g, 1.0 mmol), morfolina (0.9 ml , 10.3 mmol), yoduro de tetrabutil -amonio (2 mg, cantidad catalítica) y DMSO (0.9 ml) y se calentaron a 115°C durante 4 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el compuesto crudo del título como un sólido amarillo ceroso ( (320 mg) . MS (electrorrociado) : 327 (M+l ) para C13H16BrN302 Ej emplo 12 : ( 5R) -3 - (3 -Fluoro-4 - ( 6 - [ (5S ) - 5 - (pirrolidin- 1 -ilmetil) -4 , 5 -dihidroisoxazol -3-il] piridin-3-il } fenil) -5- (1H- 1,2, 3 -triazol- 1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2 -ona Se suspendieron en DMF (5 ml) y agua (0.5 ml) 5-bromo-2- [ (5S) -5- (pirrolidin- 1-ilmetil) -4, 5 -dihidroisoxazol -3-il] piridina (Compuesto intermedio 24, 305 mg, 0.98 mmol), (5R) -3- [3 -fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3 -triazol-1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 380 mg, 0.98 mmol), carbonato de potasio (400 mg, 2.9 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino)paladio (0) (114 mg, 0.099 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 40 minutos, se dejó enfriar, se filtró y se adsorbió en gel de sílice. El material adsorbido se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, (metanol al 1 a 10 %, trietilamina 0.025 a 0.5 %) en diclorometano]. El material obtenido de esta manera se disolvió en diclorometano (10 ml) y se diluyó con éter dietílico (20 ml) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico para dar la base libre del compuesto del título (200 mg) . El material se disolvió en metanol : diclorometano (1:5), HCl (solución 4M en dioxano, 0.1 ml) se adicionó, la suspensión resultante se diluyó con éter dietílico para dar un precipitado. Los sólidos se recolectaron, se enjuagaron con éter dietílico, luego acetato de etilo y se secaron in vacuo para dar la sal de clorhidrato del compuesto del título como un sólido blanquecino (170 mg) : punto de fusión: 260 - 263 °C. MS (electrorrociado) : 492 (M+l) para C25H26FN703 RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d: 1.90 (bm, 2H) ; 2.02 (bm, 2H) ; 3.10 (bm, 2H) ; 3.36 (dd, 1H) ; 3.49 (bm, 2H) ; 3.61 (bm, 2H) ; 3.74 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.30 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.19 (m, 2H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (S, 1H) ; 8.02 (d, 1H) ; 8.09 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.85 (s, 1H) ; 9.93 (bs, 1H) .

Compuesto intermedio 24: 5-Bromo-2- [ (5S) -5- (pirrolidin-l-ilmetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridina Se combinaron 5-Bromo-2- [ (5S) -5- (clorometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridina (Compuesto intermedio 12, 0.30 g, 1.09 mmol), pirrolidina (1 ml, 12 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) y DMSO (1 ml) y se calentaron a 85°C durante 16 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el compuesto crudo del título como un sólido amarillo ceroso (305 mg) . MS (electrorrociado) : 311 (M+l) para C13H16BrN30 Ejemplo 13: (5R) -3- (3-Fluoro-4- [6- [ (5S) -5- (piperidin-1-ilmetil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il] piridin-3-il } fenil) -5- (1H- 1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2 -ona Se suspendieron en DMF (5 ml) y agua (0.5 ml) 5-bromo-2- [ (5S) -5- (piperidin- 1-ilmetil) -4 , 5 -dihidroisoxazol -3 -il]piridina (Compuesto intermedio 25, 325 mg, 1.0 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 380 mg, 0.98 mmol), carbonato de potasio (400 mg, 2.9 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (114 mg, 0.099 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 40 minutos, se dejó enfriar, se filtró y se adsorbió en gel de sílice. El material adsorbido se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, (metanol 1 al 10 %, trietilamina al 0.025 a 0.5 %) en diclorometano]. El material obtenido de esta manera se disolvió en diclorometano (10 ml) y se diluyó con éter dietílico (20 ml) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico para dar la base libre del compuesto del título (200 mg) . El material se disolvió en metanol: diclorometano (1:5), HCl (solución 4M en dioxano, 0.16 ml) se adicionó, luego se diluyó con éter dietílico para dar un precipitado. Los sólidos se recolectaron, se enjuagaron con éter dietílico, luego acetato de etilo y se secaron in vacuo para dar la sal de clorhidrato del compuesto del título como un sólido blanquecino (260 mg) : punto de fusión: 211-215°C. MS (electrorrociado) : 506 (M+l) para C26H28FN703 RMN "H (400 MHz, DMSQ-dc) d: 1.17 (t, 2H) ; 1.65-1.87 (bm, 4H) 2.99 (bm, 1H) ; 3.08 (m, 1H) ; 3.36 (dd, 1H) ; 3.41 (bt, 1H) 3.51 (bd, 1H) ; 3.75 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.30 (t, lH) 4.86 (d, 2H) ; 5.19 (m, 1H) ; 5.30 (m, 1H) ; 7.42 (dd, lH) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.02 (d, 1H) ; 8.09 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.85 (s, 1H) ; 9.83 (bs, 1H) .

Compuesto intermedio 25: 5-Bromo-2 [ (5S) -5-_(piperidin-l-ilmetil ) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-ip piridina > Se combinaron 5-bromo-2- [ (5S) -5- (clorometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il]piridina (Compuesto intermedio 12, 0.30 g, 1.09 mmol), piperidina (1 ml , 10.1 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) y DMSO (1 ml) se calentaron a 85°C durante 16 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el compuesto crudo del título como un sólido amarillo ceroso (325 mg) . MS (electrorrociado) : 325 (M+l) para C14H18BrN30 Eiemplo 14: (5R) -3-Í4--Í6-Í5S)--5--(3,6-Dihidropiridin-l(2H)-ilmetii)--4,5-dihidroisoxazol--3-il} -3-piridin-3-il} -3-fluorof<enil) -5--(1H- 1,2,3--triazol--1--ilmetil) -1 , 3-oxazolidin- 2-ona Se suspendieron en DMF (5 ml) y agua (0.5 ml) 5-bromo-2- [ (5S) -5- (3, 6-dihidropiridin-l (2H) -ilmetil) -4,5- dihidroisoxazol-3-il]piridina (Compuesto intermedio 26, 330 mg, 1.02 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 380 mg, 0.98 mmol), carbonato de potasio (400 mg, 2.9 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino)paladio (0) (114 mg, 0.099 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 40 minutos, se dejó enfriar, se filtró y se adsorbió en gel de sílice. El material adsorbido se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice (metanol al 1 a 10 %, trietilamina al 0.025 a 0.5 %) en diclorometano]. El material obtenido de esta manera se disolvió en diclorometano (10 ml) y se diluyó con éter dietílico (20 ml) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico para dar la base libre del compuesto del título (200 mg) . El material se disolvió en metanol : diclorometano (1:5), HCl (solución 4M en dioxano, 0.13 ml), luego se diluyó con éter dietílico para dar un precipitado. Los sólidos se recolectaron, se enjuagaron con éter dietílico, luego acetato de etilo y se secaron in vacuo para dar la sal de clorhidrato del compuesto del título como un sólido blanquecino (230 mg) ; punto de fusión: 250-255°C. MS (electrorrociado) : 504 (M+l) para C26H26FN703 RMN *H (400 MHz, DMSO-d,.) d: 3.22 (bm, lH) ; 3.34-3.62 (m, 6H) ; 3.74 (bm, 1H) ; 3.76 (dd, 1H) ; 3.88 (bm, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.30 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.19 (m, lH) ; 5.31 (m, lH) ; .74 ( , 1H) ; 5.93 (m, lH) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.02 (d, lH) ; 8.10 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.85 (s, lH) ; 10.11 (bs, lH) .

Compuesto intermedio 26:' 5-Bromo-2- [ (5S) -5- (3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -ilmetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-ill piridina Se combinaron 5-bromo-2- [ (5S) -5- (clorometil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il]piridina (Compuesto intermedio 12, 0.30 g, 1.09 mmol), 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (1 ml , 10.9 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) y DMSO (1 ml) y se calentaron a 90°C durante 16 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el compuesto del título crudo como un sólido amarillo ceroso (330 mg) . MS (electrorrociado) : 323 (M+l) para C14H16BrN30 Eiemplo 15: Carbamato de f r (5S) -3- (5-f2-fluoro-4- r (5R) -2-oxo- 5- (lH-l,2,3-triazol-l-ilmetil)-l,3-oxazolidin-3-il]fenil)piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il1 etilo} de ter-butilo Se suspendieron en DMF (7.2 ml) y agua (0.72 ml) f [3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metil}carbamato de ter-butilo (Compuesto intermedio 30, 408 mg, 1.1 mmol), (5R)-3[3-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 ,2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2,3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 427 mg, 1.1 mmol), carbonato de potasio (456 mg, 3.3 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino)paladio (0) (64 mg, 0.06 mmol) . La mezcla se calentó a 85°C durante 1 hora bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró luego se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 100% a acetonitrilo al 50% en acetato de etilo) . El compuesto del título se obtuvo de esta manera como sólido cristalino amarillo (227 mg) ; punto de fusión: 228-230°C. MS (electrorrociado) : 536 (M+l) para C26H28FN05 RMN "H (300 MHz, DMSO-dc) d: 1.37 (s, 9H) ; 3.09-3.33 (m, 2H) ; 3.33 (m, 2H) 3.45-3.55 (m, 1H) ; 3.91-3.96 (m, 1H) ; 4.264-4.32 (m, 1H) ; 4.71-4.83 ( , 1H) 4.84-4.87 (m, 2H) ; 5.14-5.22 (m, lH) ; 7.40-7.42 (dd, 1H) ; 7.56-7.60 (dd, 1H) ; 7.66-7.72 (m, lH) ; 7.77 (s, lH) ; 7.9-88.00 (d, 1H) ; 8.04-8.07 (d, lH) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) .

Compuesto intermedio 27: Metanosulfonato de ¡ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metilo Se adicionó [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (Compuesto intermedio 11, 3 g, 11.7 mmol) a diclorometano anhidro (15 ml) seguido por la adición de trietilamina (2.27 ml, 16.3 mmol). La solución se dejó enfriar a 0°C seguido por adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (1.08 ml, 1.4 mmol). La reacción se dejó agitar durante 2 horas a 0°C y luego se adicionó bicarbonato de sodio acuoso (20 ml) . Después de la extracción adicional con diclorometano (2 x 20 ml), las capas orgánicas se combinaron, se secarón sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado (4.8 g) . RMN 'H (DMSO-dc) d: 3.08 (s, 3H) ; 3.27 (dd, lH) ; 3.47 (dd, 1H) ; 4.37 (m, 2H) ; 5.02 (m, lH) ; 7.53 (m, 4H) .

Compuesto intermedio 28: 2- f (5S) -5- (Azidometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-in -5-bromopiridina Se adicionó metanosulfonato de [(5S)-3-(5- bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metilo (Compuesto intermedio 27, 1.5 g, 4.6 mmol) a dimetilformamida (8 ml) seguido por adición de azida sódica (0.6 g, 9.0 ml) . La mezcla se calentó a 75°C durante seis horas y luego se adicionó a cloruro de sodio acuoso (10 ml) seguido por extracción por acetato de etilo (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para producir el producto deseado (?.? g) • RMN XH (DMSO-d_) d: 3.25 (dd, 1H) ; 3.53 (dd, 1H) ; 3.61 (m, 2H) ; 4.96 (m, 1H) ; 7.65 (d, 2H) ; 7.71 (d, 2H) .

Compuesto intermedio 29: { [ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol -5-il] metil] amina Se disolvió 2- ['(5S) -5- (Azidometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] -5-bromopiridina (Compuesto intermedio 28, 2 g, 7.1 mmol) en diclorometano : metanol : agua 3.5:2:1 (13 ml) seguido por adición de 8 gramos de resina de poliestireno unida a trifenilfosfina (Argonaut Technologies, Inc. Foster City, CA EUA) (1.6 mmol por gramo). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se filtró. La resina se lavó con diclorometano (20 ml) y metanol (10 ml) y luego los solvente se concentraron in vacuo para dar el producto deseado (1.45 g) . RMN XH (DMSO-dg) d: 3.75 (m, 2H) ; 3X5 (dd, 1H) ; 3.44 (dd, 1H) ; 4.69 (m, 1H) ; 7.62 (d, 2H) ; 7.68 (d, 2H) .

Compuesto intermedio 30: { [3- (5-bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5- il] metil }carbamato de ter-butilo Se disolvió { [ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil}amina (400 mg, 1.56 mmol) en diclorometano (4 ml) . Se adicionó bicarbonato de sodio acuoso saturado (4 ml) a la mezcla de reacción en agitación seguido por bicarbonato de di-ter-butilo (1 g, 4.59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionaron diclorometano y agua y las capas se separaron. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 10 a 50 % en hexanos) . La evaporación de las fracciones que contienen el producto y el secado in vacuo proporcionó el compuesto del título (408 mg) . MS (electrorrociado) : 301 (M+l) C14H?8BrN303 Ejemplo 16 de Referencia: (5R) -3- (4- {6- [ (5S) -5- (aminometil) -4, 5 -dihidroisoxazol -3-il] piridin-3-il} -3-fluorofenil) -5- (1H-1,2, 3 -triazol- 1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2 -ona Se disolvió { [ (5S) -3- (5- {2-fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5-(1H-1, 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil }carbamato de ter-butilo (Compuesto intermedio 15, 150 mg, 0.29 mmol), en DMF/dioxano (5 ml) seguido por adición lenta de HCl 4M en dioxano (2.4 ml) y se dejó agitar durante 18 horas. El producto se precipitó con acetonitrilo/éter y se filtró bajo nitrógeno. El sólido amarillo se trituró usando éter. El compuesto del título se obtuvo de esta manera como un sólido cristalino amarillo (120 mg) : punto de fusión: 119-122°C. MS (electrorrociado) : 438.2 (M+l) C_?H20FN7O3 RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d: 2.91-3.32 (m, 2H) ; 3.33-3.45 (m, 1H) ; 3.56-3.71 (m, 2H) ; 4.26-4.32 (m, 1H) ; 4.84-4.87 (m, 2H) ; 5.06 (m, 1H) ; 5.14-5.22 (m, 1H) ; 7.40-7.42 (dd, 1H) ; 7.56-7.60 (dd, 1H) ; 7.66-7.72 (m, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 7.95-8.01 (d, 1H) ; 8.04-8.07 (d, 1H) ; 8.36 (s, 1H) ; 8.85 (s, 1H) .

Ejemplo 17: Clorhidrato de Nx-{ [(5S) -3 -(5-{2--fluoro-4- [(5R)-2--oxo--5- (1H-1 , 2, 3-triazol--1-ilmetil) --i, 3-oxazolidin-•3- il] fenil }piridin-2-il) -4,5--dihidroisoxazol --5- il] metil}-N2, N2- dimetilglicinamida Se suspendieron en DMF (8.1 ml) y agua (0.81 ml) N1- { [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5- X0 il] metil} -N2,N2-dimetilglicinamida (Compuesto intermedio 31, 450 mg, 1.3 mmol), (5R) -3- [3 -fluoro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3 -triazol- 1- ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 512 mg, 1.3 mmol), carbonato de potasio (539 mg, 3.9 mmol), y -15 tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (65 mg, 0.05 mmol). La mezcla se calentó a 85°C durante 1 hora bajo nitrógeno. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con metanol. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice (acetato de etilo al 100 % a metanol al 30 % en acetato de etilo) que produce N1- { [ (5S) -3- (5- {2-fluoro-4- [ (5R) -2-OXO-5- (1H-1, 2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3- il] fenil }piridin-2-il) -4, 5 -dihidroisoxazol -5-il] metil } -N2,N2- 25 dimetilglicinamida (0.435 g) .

Este material (0.250 g, 0.5 mmol) se disolvió en DMF (3 ml) , metanol (10 ml) diclorometano (5 ml) y acetonitrilo (10 ml) seguido por adición de HCl 4M en dioxano (0.15 ml , 0.6 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 25 minutos. Se adicionó éter (30 ml) a la mezcla de reacción. El sólido formado de la precipitación de éter se filtró para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato. Punto de fusión: 202-204°C. MS (electrorrociado) : 523 (M+l) para C25H27FN804 RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6) 2.43-2.55 (m, 6H) ; 3.21-3.35 (m, 1H) ; 3.36-3.48 (m, 2H) ; 3.51-3.68 (m, 1H) ; 4.22 (m, 2H) , 4.30-4.33 (m, 2H) , 4.86 (s, 2H) ; 5.14-5.24 (m, 1H) ; 7.42-7.44 (dd, 1H) ; 7.57-7.62 (dd, 1H) ; 7.67-7.72 (m, 1H) ; 7.78 (S, 1H) ; 7.98-8.01 (d, 1H) ; 8.05-8.08 (d, 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) ; 9.78-9.89 (s, 1H) .

Compuesto intermedio 31: N1- { [ (5S) -3- (5-Bromopiridin-2-il) - 4 , 5 -dihidroisoxazol -5-il] metil} -N2, N2-dimetilglicinamida Se disolvió [ (5S) -3 - (5 -bromopiridin-2 - il ) -4 , 5 -dihidroisoxazol-5-il] metil}amina (Compuesto intermedio 29, 410 mg, 1.6 mmol) en DMF anhidra (5 ml) bajo nitrógeno. Se adicionó diisopropiletilamina (0.836 ml , 4.8 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente. En un matraz separado, se disolvió HATU (670 mg, 1.8 mmol) en DMF anhidra (2 ml) . Se adicionó dimetil-glicina (165 mg, 1.6 mmol) a la mezcla de reacción que contiene HATU y se dejó agitar durante 20 minutos. La mezcla de amina y diisopropiletilamina se adicionó lentamente a la mezcla de HATU y dimetil-glicina. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 18 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se trabajo usando diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol al 1 a 20 % en acetato de etilo) . La evaporación de las fracciones que contienen el producto y el secado in vacuo proporcionaron el compuesto del título como un sólido (450 mg) . MS (electrorrociado): 341.0 (M+l) para C9H?0BrN3O Ejemplo 18: N- { [ (5S) -3 - (5- {2-fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo-5- (1H- 1,2, 3 -triazol- 1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol -5-il] metil} -N-metilglicinato de ter-butilo Se suspendieron en DMF (5 ml) y agua (0.5 ml) N-f [ (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metil}-N-metilglicinato (Compuesto intermedio 32, 275 mg, 0.72 mmol), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio 7, 340 mg, 0.88 mmol), carbonato de potasio (300 mg, 2.2 mmol), y tetraquis (trifenilfosfino)paladio (0) (88 mg, 0.076 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora, se dejó enfriar, se filtró y se adsorbió en gel de sílice. El material adsorbido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 0.5 a 5% en diclorometano). EL material obtenido de esta manera se disolvió en metanol caliente (3 ml) y se diluyó con éter dietílico (10 ml) seguido por filtración y enjuague con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (254 mg) ; punto de fusión: 180°C. MS (electrorrociado) : 566 (M+l) para C28H32FN05 RMN H (400 MHz, DMSO-df) d: 1.43 (s, 9H) ; 3.34 (bm, 6H) ; 3.59 (bs, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.19 (m, 2H); 7.42 (dd, lH) ; 7.59 (dd, lH) ; 7.69 (t, lH) ; 7.77 (s, lH) ; 8.00 (d, 1H) ; 8.07 (d, lH) ; 8.18 (s, lH) ; 8.83 (s, lH) . Compuesto intermedio 32: N- f í (5S) -3- (5-bromopiridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-illmetil}-N-metilqlicinato de ter-butilo Se combinaron 5-bromo-2- [( 5S) -5- (clorometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il]piridina (Compuesto intermedio 12, 0.40 5 g, 1.45 mmol), sal de clorhidrato del éster ter-butí'lico de sarcosina (1.3 g, 7.14 mmol), diisopropiletilamina (2.6 ml , 14.9 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (2 mg, cantidad catalítica) y DMSO (3 ml ) y se calentaron a 105°C durante 2 días. La solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron y purificaron por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 10 a 50 % en hexano) para obtener el compuesto del título como un aceite espeso ( 275 mg) . MS (electrorrociado) : 385 (M+l) para C16H22BrN303 Eiemplo 19: N- f ( 5S) -3- ( 5- f2-Fluoro-4- . ( 5R) -2-oxo-5- (1H-1 , 2 , 3 -triazol-1-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-ill fenil}piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-ill metil } -N-metilglicina Se disolvió N- f [ (5S) -3- (5- f2-fluoro-4- [ (5R) -2-oxo- - (1H-1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1 , 3 -oxazolidin-3 -il] fenil}piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol -5-il] metil } -N-metilglicinato de ter-butilo (Ejemplo 18, 210 mg, 0.37 mmol) en ácido acético (6 ml) , isopropanol (2 ml) y agua (0.5 ml) . La solución se adicionó HCl (solución 4M en dioxano, 1 ml , 4 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas dando un precipitado aceitoso. Se adicionó HCl concentrado (0.5 ml, 6 mmol) para dar la solución clara, que se agitó a temperatura ambiente durante la noche nuevamente dando un precipitado aceitoso. La mezcla se calentó a 80°C (dando una solución clara) durante 3 horas luego se concentró para dar un aceite amarillo espeso. El aceite se disolvió en agua (5 ml) y se pasó a través de una columna de extracción desechable de gel de sílice C18 (2 g) , eluyendo adicionalmente con agua, luego acetonitrilo/agua. El eluyente combinado se concentró para dar un residuo amarillo, que se cristalizó de etanol. El sólido resultante se colectó, se enjuagó con etanol frío y éter, y luego se secó bajo vacío a 50°C para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (155 mg) : punto de fusión: 212-218 °C. MS (electrorrociado) : 510 (M+l) para C24H24FN705 RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg) d: 2.92 (s, 3H) ; 3.37 (dd, 1H) ; 3.47 (bm, 2H) ; 3.73 (dd, 1H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.12 (bm, 2H) ; 4.30 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.19 (m, 1H) ; 5.26 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.01 (d, 1H) ; 8.09 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.84 (s, 1H) Ejemplo 20: Clorhidrato de N-{ [(5S) -3 - (5- {2 -fluoro -4- [(5R)-2--oxo--5- (lH-l,2,3-triazol-l-ilmetil) - 1, 3-oxazolidin-3-il] feni." L}piridin-2-il) -4,5--dihidrclisoxazol--5--il] metil } -L-prolinamida Se disolvió (5R) -3- (4- {6- [ (5S) -5- (aminometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridin-3-il } -3-fluorofenil) -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2 -ona (Ejemplo 16 de Referencia, 300 mg, 0.69 mmol), en DMF anhidro (5 ml) en tanto que se agita bajo nitrógeno. Se adicionó HATU (286 mg, 0.75 mmol) a la mezcla de reacción seguido por la adición de BOC-L-prolina (147 mg, 0.69 mmol) . Se adicionó diisopropiletilamina (358 ml , 2.03 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Después del termino de la reacción, el precipitado blanco formado durante la reacción se filtró para dar (2S) -2- [ ( { [5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5- (1H-1 , 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1,3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil}amino) carbonil] pirrolidina-1-carboxilato de terbutilo (153 mg, pureza mayor a 90 % por LCMS) . El filtrado se purificó por cromatografía (gel • de sílice; elución con metanol al 10 % en acetato de etilo a metanol al 45 % en acetato de etilo) para dar (2S) -2 [ ( { [ (5S) -3 - (5- {2 -fluoro-4- [(5R) -2 -oxo-5- (1H-1, 2, 3 -triazol- 1-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil }amino) carbonil] pirrolidina-1-carboxilato de terbutilo como un sólido blanco (106 mg) y se adicionó al sólido precipitado para producir 259 mg, 0.41 mmol. El sólido se disolvió en DMF (1 ml) al cual se adicionó HCl 4M en dioxano (4 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas luego se calentó a 60°C durante 1 hora en tanto que se monitoriza por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se precipitó con acetonitrilo. El sólido se filtró y se lavó con éter para dar el producto del título como un sólido amarillo (100 mg) después del secado a 40°C bajo vacío durante 32 horas. Punto de fusión: 246-249°C MS (electrorrociado) : 535.5 (M+l) para C26H27FN804 RMN 1H (300 MHz, DMSO-dg) d: (1.58-1.80 m, 1H) ; 2.25 (m, 1H) ; 3.18-3.29 (m, 1H) ; 3.14-3.57 (m, 6H) ; 3.98 (m, 1H) , 4.14 (m, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 4.26-4.33 (m. 2H) , 4.86 (s, 2H) ; 5.17-5.20 (m, 1H) ; 7.42-7.44 (dd, 1H) ; 7.57-7.72 (m, 1H) ; 7.76 (S, 1H) ; 7.98-8.08 (m, 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.43-8.59 (m, 1H) ; 8.82 (m, 2H) ; 9.77 (s, 1H) .

Ejemplo 21: Clorhidrato de Nx-{ [(5S) -3 -(5-{2--fluoro-4- [(5R)-2--oxo--5- (lH-l,2,3-triazol--1-ilmetil) - 1, 3-oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4,5--dihidroisoxazol-•5- il] metil}-D-valinamida Se disolvió (5R) -3- (4 {6- [ (5S) -5- (aminometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridin-3-il} -3-fluorofenil) -5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 16, 300 mg, 0.69 mmol), en DMF anhidra (5 ml) en tanto que se agita bajo nitrógeno. Se adicionó HATU (286 mg, 0.75 mmol) a la mezcla de reacción seguido por la adición de BOC-D-valina (150 mg, 0.69 mmol). Se adicionó diisopropiletilamina (358 ml , 2.03 mmol) y la reacción se dejó agitanar durante 2 horas a temperatura ambiente. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía (gel de sílice; elución con metanol al 10 % en acetato de etilo a metanol al 45 % en acetato de etilo para dar { (IR) -1 [ ( { [ (5S) -3 - (5- {2-fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo-5- (1H-1, 2, 3 -triazol-1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil}amino) carbonil] -2 -metilpropil}carbamato de terbutilo como un blanco (221 mg, 0.35 mmol). El sólido se disolvió en DMF (1 ml) al cual se adicionó HCl 4M en dioxano (4 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se calentó a 60 °C durante 1 hora en tanto que se monitoriza por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se precipitó con acetonitrilo. El sólido se filtró y se lavó con éter para dar el producto del título como un sólido amarillo (132 mg) después del secado a 40°C bajo vacío durante 32 horas. Punto de fusión: 130-134°C MS (electrorrociado) : 537.6 (M+l) para C26H29FN804 RMN XH (300 MHz, DMSO-dg) d: 0.93 (m, 6H) ; 2.07 (m, 1H) ; 2.25 (m, 1H) , 2.71 (s, 1H) ; 2.85 (s, 1H) ; 3.23-3.45 (m, 1H) ; 3.45-3.60 (m, 1H) , 3.98-3.98 (m, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 4.26-4.33 (m. 2H) , 4.86 (s, 2H) ; 5.17-5.20 (m, 1H) ; 7.42-7.44 (dd, 1H) ; 7.57-7.72 (m, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.98-8.08 (m, 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.43-8.59 (m, 1H) ; 8.82 (m, 2H) .

Ejemplo 22: Clorhidrato de N1- { [ (5S) -3- (5- {2-fluoro-4-[ (5R) -2 -oxo-5- (1H-1, 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol -5-il] metil}-L-alaninamida Se disolvió (5R) -3- (4- {6- [ (5S) -5- (aminometil) -4 , 5- dihidroisoxazol-3-il]piridin-3-il}-3-fluorofenil) -5- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 16 de Referencia 300 mg, 0.69 mmol), en DMF anhidro (5 ml) en tanto que se agita bajo nitrógeno. Se adicionó HATU (266 mg, 0.75 mmol) a la mezcla de reacción seguido por la adición de BOC-L-alanina (130 mg, 0.69 mmol). Se adicionó diisopropiletilamina (358 ml , 2.03 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Después del termino de la reacción, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía (gel de sílice; elución con metanol al 10 % en acetato de etilo a metanol al 45 % en acetato de etilo) para dar [ (ÍS) -2- ( { [ (5S) -3- (5- {2-fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo-5- (1H-1, 2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4, 5 -dihidroisoxazol -5-il] metil}amino) -l-metil-2-oxoetil] carbamato de ter-butilo como un sólido blanco (351 mg, 0.58 mmol) . El sólido se disolvió en DMF (1 ml) al cual se adicionó HCl 4M en dioxano (4 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas luego se calentó a 60 °C durante 1 hora en tanto que se monitoriza por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se precipitó con acetonitrilo. El sólido se filtró y se lavó con éter para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (163 mg) después del secado a 40°C bajo vacío durante 32 horas.

Punto de fusión: 242 -244°C MS (electrorrociado) : 509.5 (M+l) para C24H25FN804 RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d: 1.21 (m. 3H) ; 3.23-3.45 (m, 1H) ; 3.45-3.60 (m, 1H) , 3.98-3.98 (m, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 4.26-4.33 (m. 2H) , 4.86 (s, 2H) ; 5.17-5.20 (m, 1H) ; 7.42-7.44 (dd, 1H) ; 7.57-7.72 (m, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.98-8.08 (m, 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.43-8.59 (m, 1H) ; 8.82 (m, 2H) .

Ejemplo 23: N1- { [ (5S) -3- (5- {2-fluoro-4 [ (5R) -2-oxo-5- (1H-1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4, 5 -dihidroisoxazol -5-il] metil} -NX,N2, N2-trimetilglicinamida Se disolvió HATU, (285 mg, 0.75 mmol) en DMF anhidra (5 ml) . Se adicionó dimetilglicina (103 mg, 1 mmol) y la suspensión se agitó durante 60 minutos para dar una solución clara. Se adicionaron (5R) -3- [3-fluoro-4- (6- { (5S) -5- [ (metilamino) metil] -4, 5 -dihidroisoxazol -3 -il }piridin-3-il) fenil] -5- (1H-1, 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona, (Ejemplo 2, 0.225 g, 0.50 mmol), y diisopropiletilamina (0.3 ml , 1.73 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 3.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol al 0.5 %/trietilamina a 0.05 % a metanol al 10 %/trietilamina al 1 % en diclorometano) . La evaporación de las fracciones que contienen el producto y el secado in vacuo dio un residuo del producto crudo (160 mg) . Una porción de este material (50 mg) se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa preparativa (C18, acetonitrilo 5-95 %/agua con ácido trifluoroacético al 0.1 %) . Las fracciones que contienen el producto se evaporaron, se disolvieron en metanol (5 ml) , se trataron con HCl (0.2M en dioxano, 0.6 ml , 0.12 mmol) y se concentraron. La muestra se disolvió en cloruro de metileno/metanol, luego se diluyó con acetato de etilo/éter para dar un precipitado. El precipitado se recolectó, se enjuagó con éter y se secó in vacuo para dar la sal de clorhidrato del compuesto del título como un sólido blanquecino (27 mg) , punto de fusión: 122 - 132 °C. MS (electrorrociado) : 537 (M+l) para C2SH29FN804 RMN XH (400 MHz, DMSO-dg) d: 2.80 (m, 6H) ; 3.02 (s, 3H) ; 3.27 (dd, 1H) ; 3.52 - 3.68 (m, 4H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.30 (m, 2H) 4.86 (d, 2H) ; 4.99 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) 7.59 (dd, 1H) ; 7.68 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.01 (d, 1H) 8.07 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) ; 9.57 (bs, 1H) .

Ejemplo 24: N- {2-1- [ { (5S) -3- (5{2-fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5-(1H-1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3 - il] fenil}piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil} - (metil) amino] -2 -oxoetil } -N-metilgliciña Se disolvió N- {2- [{ [ (5S) -3- (5- {2-fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5- (1H-1, 2 , 3 -triazol-1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol -5-il] metil} (metil) amino] -2-oxoetil} -N-metilglicinato de ter-butilo (Compuesto intermedio 33, 70 mg) en ácido trifluoroacético (5 ml) , luego se calentó a 55°C durante 1 hora. La solución se concentró a sequedad, se disolvió en metanol (1 ml) , luego éter (15 ml) se adicionó y la solución resultante se trató con ultrasonido. El sólido se recolectó, se enjuagó con éter y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (55 mg) . Punto de fusión 135 - 145°C MS (electrorrociado) : 581 (MH+) para C27H29FN80g RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg) d: 2.79 (bs, 3H) ; 2.99 y 3.03 (2 x s, 3H) ; 3.19 - 3.33 (m, 2H) ; 3.52 - 3.69 (m, 3H) ; 3.94 (m, 3H) ; 4.21 (bs, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.86 (d, 2H) ; 4.95 - 5.08 (m, 1H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.58 (d, 1H) ; 7.68 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.02 (t, 1H) ; 8.07 (m, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.82 (2 x s, 1H) .

Compuesto intermedio 33: N- {2- [ { [ (5S) -3- (5- {2-fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo-5- (1H- 1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1 , 3 -oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil } (metil) amino] -2-oxoetil } -N-metilglicinato de ter-butilo Se combinaron (5R) -3- [3-Fluoro-4- (6- { (5S) -5- [ (metilamino) etil] -4, 5 -dihidroisoxazol -3 -il }piridin-3-il) fenil] -5- (1H-1, 2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona (Ejemplo 2, 0.198 g, 0.44 mmol), sal sódica de N-(2-ter-butoxi-2 -oxoetil) -N-metilglicina (Compuesto intermedio 33A, 0.200 g, 0.89 mmol), clorhidrato de N-[3- (dimetilamino) propil] -N' -etilcarbodiimida (0.200 g, 1.04 mmol) , 4 -dimetilaminopiridina (5 mg, cantidad catalítica) y DMF (5 ml) para dar una suspensión. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; MeOH al 0.5 - 5 % en diclorometano) para producir el compuesto del título como un aceite espeso (70 mg) . MS (electrorrociado) : 637 (MH+) para C3?H37FN806 Compuesto intermedio 33A: Sal sódica de N- (2 -ter-butoxi-2- oxoetil) -N-metilglicina Se combinó clorhidrato de éster etílico de sarcosina (3.2 g, 20.7 mmol) con DMF (10 ml) y diisopropiletilamina (3.6 ml , 20.7 mmol) y se enfrió a 0°C. Se adicionó bromoacetato de t-butilo (3 ml , 20.3 mmol) que da una suspensión después de varios minutos de agitación a 0 0°C. Después de 20 minutos, el baño frío se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir éster etílico de N-(2-ter- -, butoxi-2 -oxoetil) -N-metilglicina crudo como un líquido amarillo claro (2.76 g) . El éster etílico crudo (1.08 g, 4.67 mmol) se disolvió en etanol (6 ml) . Se adicionó hidróxido de sodio acuoso (5M, 1 ml , 5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día produciendo una suspensión. El sólido se recolectó y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (260 mg) . RMN U (400 MHz, CD3OD) d: 1.44 (s, 9H) ; 2.39 (s, 3H) ; 3.14 (s, 2H) ; 3.57 (s, 2H) . 5 Ejemplo 25: N [2- ( { [ (5S) -3- (5- {2-Fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5- (1H-1, 2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3 -il] fenil }piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil} amino) -2 -oxoetil] glicina Se disolvió N- (ter-butoxicarbonil) -N- [2- ({[ (5S) -3-(5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2-OXO-5- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil}amino) -2-oxoetil] glicinato de ter-butilo (Compuesto intermedio 34, 157 mg, 0.22 mmol) en ácido trifluoroacético (8 ml), luego se calentó a 45°C durante 1 hora. La solución se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en agua (1 ml) . La solución del producto se filtró a través de una pequeña columna (2 g sílice de fase inversa C18, acetonitrilo al 0 a 100 % en agua) y el eluyente se evaporó. Se adicionó acetato de etilo (5 ml) al residuo seguido por tratamiento con ultrasonido para producir una suspensión. El sólido se recolectó, se enjuagó con éter y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (110 mg) . Punto de fusión 200 - 210°C MS (electrorrociado) : 553 (MH+) para C25H25FN806 RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.26 (dd, 1H) ; 3.43 (m, 2H) ; 3.55 (dd, 1H) ; 3.72 (s, 2H) ; 3.80 (s, 2H) ; 3.96 (dd, 1H) ; 4.29 (t, 1H) ; 4.84 (m, 2H) ; 4.86 (d, 2H) ; 5.19 (m, 1H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.68 (t, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.00 (d, 1H) ; 8.07 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.70 (t, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Compuesto intermedio 34: N- (ter-butoxicarbonil) -N- [2 - ({ [ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo-5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il ) -4,5-dihidroisoxazol -5 -il] metil} amino) -2 -oxoetil] glicinato de ter-butilo Se combinaron N- (ter-Butoxicarbonil) -N- (2-ter-butoxi -2 -oxoetil) glicina [Tetrahedron Letters 1998, 39, 253] (250 mg, 0.90 mmol), (5R) -3- (4- {6- [ (5S) -5- (aminometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridin-3-il } -3-fluorofenil) -5- (1H- 1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 16 de referencia, 197 mg, 0.45 mmol), clorhidrato de N-[3- (dimetilamino) propil] -N' -etilcarbodiimida (180 mg, 0.94 mmol) , 4 -dimetilaminopiridina (5 mg, cantidad catalítica) y DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, luego cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material se purificó por cromatografía en columna, (gel de sílice; MeOH al 0.5 - 4 % en diclorometano) para producir el compuesto crudo del título como un sólido amarillo claro (157 mg) . MS (electrorrociado) : 709 (MH+) para C34H41FN808 Ejemplo 26: (5R) -3- (3-Fluoro-4- {6- [ (5S) -5- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4, 5 -dihidroisoxazol -3-il] piridin-3-il } fenil) -5- (1H- 1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2 -ona Se combinaron en DMF (1.8 ml) y agua destilada (0.18 ml) , luego se calentaron a 80°C durante 30 minutos la -bromo-2- [ (5S) -5- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4,5-dihidroisoxazol-3-il] piridina (Compuesto intermedio 35, 100 mg, 0.33 mmoles), (5R) -3- [3-fluoro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- »3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] - [ (1H-1, 2 , 3 -triazol -1-il) metil] oxazolidin-2-ona (126 mg, 0.33 mmol), carbonato de potasio (137 mg, 1 mmol) y tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (19 mg, 0.017 mmol). La mezcla de reacción se adsorbió directamente en gel de sílice luego se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; MeOH al 0-50 % en diclorometano) para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (70 mg) . Punto de fusión: 239 -242 °C. MS (electrorrociado) : 489 (M+l) para C24H21FN803 RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d: 3.19-3.22 (m, 2H) ; 3.53-3.63 (m, 1H) , 3.98-3.98 (m, 1H) , 4.18-4.35 (m, 2H) , 4.85 (s, 2H) ; 5.04-5.10 (m, 1H) ; 5.17-5.22 (m, 1H) ; 6.88 (s, 1H) ; 7.22 (s, 1H) ; 7.56-7.76 (m, 4H) ; 7.74 (s, 1H) ; 7.94-8.06 (m, 2H) ; 8.18 (s, 1H) ; 8.8 (s, 1H) .

Compuesto intermedio 35: 5-Bromo-2- [ (5S) -5- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridina Se combinó 5-bromo-2- [ (5S) -5- (clorometil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] iridina (Compuesto intermedio 12, 300 mg, 1.09 mmol) con imidazol (700 mg, 10.3 mmol), carbonato de potasio (300 mg, 2.17 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (5 mg, cantidad catalítica) y DMF (1 ml) . La mezcla se agitó a 80°C durante 3 días, se eluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 0.5 a 5 % en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (105 mg) . MS (electrorrociado) : 308 (M+l) para C?2HnBrN40 RMN XH (400 MHz, DMSO-dg) d: 3.18 (dd, 1H) ; 3.52 (dd, 1H) ; 4.20 (dd, 1H) ; 4.27 (dd, 1H) ; 5.06 (m, 1H) ; 6.86 (s, 1H) ; 7.20 (s, 1H) ; 7.63 (s, 1H) ; 7.81 (d, 1H) ; 8.12 (dd, 1H) ; 8.77 (s, 1H) .

Ejemplo 26a: Sal de clorhidrato de (5R) -3 - (3 -Fluoro-4- {6- [ (5S) -5- (1H-imidazol -1-ilmetil) -4, 5 -dihidroisoxazol -3-il]piridin-3-il}fenil) -5- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona Se disolvió (5R) -3- (3-fluoro-4- { 6- [ (5S) -5- (1H-imidazol -1-ilmetil) -4 , 5-dihidroisoxazol -3 -il] piridin-3-il} fenil) -5- (1H-1, 2, 3 -triazol-1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona (Ejemplo 26, 60 mg, 0.13 mmol) en DMF:dioxano (1 ml : 2 ml) . Se adicionó HCl 4M en dioxano (0.035 ml , 0.14 mmol) a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con éter (1 ml) para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino, sal de clorhidrato (40 mg) . MS (electrorrociado) : 489 (MH+) para C24H2_FN803 RMN 1H (300 MHz, DMSO-dg) d: 3.37-3.48 (m, 1H) ; 3.57 (s, 1H) , 3.66-3.75 (m, 1H) , 3.95-4.00 (m, 1H) ; 4.28-4.34 (m. 1H) , 4.43-4.58 (m, 2H) ; 4.88 (m, 4 H) ; 5.24 (m, 2H) ; 7.40-7.43 (m, 1H) ; 7.56-7.76 (m, 3H) ; 7.95-8.10 (m, 2H) ; 8.13 (s, 1H) ; 8.81 (s, 1H) .

Ejemplo 27: N- [2 - ( { [ (5S) -3 - (5- {2-fluoro-4 - [ (5R) -2 -oxo-5- ( 1H-1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1 , 3 -oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4 , 5 -dihidroisoxazol -5-il] metil } amino) -2 -oxoetil] -N-metilglicina Se disolvió ácido iminodiacético (800 mg, 5.4 mmol) en DMF (10 ml) y agua 1 ml) seguido por N-[3- (dimetilamino) propil] -N' -etilcarbodiimida-HCl (140 mg, 0.73 mmol). En un frasco separado, se disolvió (5R) -3- (4- {6- [ (5S) -5- (aminometil) -4, 5-dihidroisoxazol -3 -il] piridin-3-il] -3 -fluorofenil) -5- (1H-1,2, 3-triazol-l-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 16 de referencia, 200 mg, 0.46 mmol) en DMF (5 ml) en tanto que se agita bajo nitrógeno, luego se adicionó diisopropil -etil -amina (0.2 ml , 1.6 mmol) . La mezcla de reacción de amina se adicionó a la mezcla de reacción de ácido acético. La mezcla resultante se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo/agua. La capa de acetato de etilo se secó y luego se concentró a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice, (elución con diclorometano al 100 % a metanol al 100 %) (130 mg) . El sólido se purificó adicionalmente por cromatografía preparativa de fase inversa (C18-acetonitrilo al O % - 95 % en agua, ácido trifluoroacético al 0.1 %) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (73 mg) después del secado a 40 °C bajo vacío durante 24 horas. Punto de fusión: 185-188°C MS (electrorrociado) : 567 (M+l) para C26H27FN8Oe RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) d: 2.50 (m, 3H) ; 3.33-3.46 (m, 10 H) ; 3.47-3.69 (m, 4H) , 3.93-3.99 (m, 1H) ; 4.22-4.33 (m, 1H) ; 4.86-4.87 (m, 2H) ; 5.17-5.22 (m, 1H) ; 7.41-7.43 (dd, 1H) ; 7.56-7.72 (m, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.98-8.08 (m, 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.43 (m, 1H) ; 8.82 (m, 1H) .

Ejemplo 28: N1- { [ (5S) -3- (5- {2-Fluoro-4- [ (5R) -2-OXO-5- (1H-1,2,3 -triazol-1-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin- 2-il) -4 , 5 -dihidroisoxazol -5-il] metil } -L-a-asparagina Se disolvió N2- (ter-butoxicarbonil) -N1- {[ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo-5- (1H-1, 2, 3 -triazol-1-ilmetil) -1,3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol -5-il] metil} -L-a-asparaginato de ter-butilo (Compuesto intermedio 36, 371 mg, 0.52 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró a sequedad, se disolvió en metanol (1 ml) , luego se adicionó éter (15 ml) . El sólido se recolectó, se enjuagó con éter y se secó bajo vacío para dar el producto del título como un sólido blanquecino (276 mg) . Punto de fusión 224 - 226°C MS (electrorrociado) : 553 (M+l) para C25H25FN80g RMN XH (300 MHz, DMSO-dg) d: 1.22-1.25 (m, 2H) ; 3.33-3.74 (m, 4 H) ; 3.95 (m, 1H) , 4.29 (m, 1H) ; 4.85 (m, 2H) ; 5.16 (m, 1H) ; 7.41-7.43 (dd, 1H) ; 7.54 -7.74 . (m, 2H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.98-8.08 ( , 3H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.32 (m, 1H) ; 8.82 (m, 1H) .

Compuesto intermedio 36: N2- (ter-butoxicarbonil) -N1- {[ (5S) -3-(5- {2 -fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo- 5- (1H-1 , 2 , 3 -triazol- 1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol -5-il] metil } -L- -asparaginato Se combinaron (5R) -3- (4- { 6- [ (5S) -5- (Aminometil) -4, 5 -dihidroisoxazol -3-il] piridin-3-il} -3 -fluorofenil) -5- (1H- 1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 16, 287 mg, 0.66 mmol), diisopropil-etil-amina (0.345 ml , 1.98 mmol), hexafluorofosfato de N- [ (dimetilamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] piridin-3-iloxi) metileno] -N-metilmetanaminio (300 mg, 0.79 mmol), éster 4-ter-butílico del ácido N-ter-butoxicarbonil-L-aspártico (190 mg, 0.66 mmol) y DMF (3 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se adsorbió en gel de sílice y se purificó por una columna de gel de sílice (elución con diclorometano al 100 % a metanol al 10 % en diclorometano) . El producto del título se obtuvo como un sólido amarillo después del secado a 40 °C bajo vacío durante 24 horas (371 mg) . MS (electrorrociado) : 709 (M+l) para C34H41FN808 Ejemplo 29: N1- { [ (5S) -3- (5- {2-Fluoro-4- [ (5R) -2-OXO-5- (1H-1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4 , 5 -dihidroisoxazol -5-il] metil} -L-a-glutamina Se disolvió N2- (ter-butoxicarbonil) -N1- {[ (5S) -3- (5-{2 -fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo-5- (1H-1, 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1,3-oxazolidin-3 -il] fenil }piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil } -L-a-glutaminato (Compuesto intermedio 37, 500 mg, 0.69 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró a sequedad, se disolvió en metanol (1 ml) , luego se adicionó éter (15 ml) . El sólido se recolectó, se enjuagó con éter y se secó bajo vacío para dar el producto del título como un sólido blanquecino (276 mg) . Punto de fusión 215.0 - 217.0°C MS (electrorrociado) : 567 (M+l) para C_6H2 FN806 RMN XH (300 MHz, DMSO-dg) d: 1.22-1.25 (m, 3H) ; 3.33-3.74 (m, 8H) ; 3.95 (m, 1H) , 4.29 (m, 1H) ; 4.85 (m, 3H) ; 5.16 (m, 1H) ; 7.41-7.43 (dd, 1H) ; 7.54-7.74 (m, 2H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.98-8.08 (m, 3H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.32 (m, 1H) ; 8.82 (m, 1H) .

Compuesto intermedio 37: N2- (ter-butoxicarbonil) -N1- {[ (5S) -3-(5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo-5- (1H-1, 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1 , 3 -oxazolidin-3 -il] fenil }piridin-2-il) -4,5-dihidroisoxazol-5-il] metil } -L-a-glutaminato de ter-butilo Se combinaron (5R) -3- (4- {6- [ (5S) -5- (aminometil) -4, 5 -dihidroisoxazol -3-il] piridin-3-il } -3-fluorofenil) -5- (1H-1 , 2 , 3 -triazol-1-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo de referencia 16, 287 mg, 0.66 mmol), diisopropil-etil-amina (0.345 ml, 1.98 mmol), hexafluorofosfato de N-[ (dimetilamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] piridin-3-iloxi) metileno] -N-metilmetanaminio (300 mg, 0.79 mmol), éster ?-ter-butílico de ácido N-ter-butoxicarbonil-L- glutámico (200 mg, 0.66 mmol) y DMF (3 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se adsorbió en gel de sílice y se purificó por columna en gel de sílice (elución con diclorometano al 100 % a metanol al 10 % en diclorometano) . El producto del título (500 mg) se obtuvo como un sólido amarillo después del secado a 40°C bajo vacío durante 24 horas. MS (electrorrociado) : 723 (M+l) para C35H43FN808 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula (I), o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, (i) caracterizado porque: R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, cianometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metiltio, y (C2-4) alquinilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alilo (opcionalmente sustituido en el doble enlace carbono-carbono por 1, 2 ó 3 grupos (Cl-4) alquilo) , metilo, cianometilo, carboximetilo, -CH2C(0)OR6,
CH2C (0)NR6R7, (C2 -4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi , azido, ciano, -C(0)OR6, -OC(0)R6, carboxi, -C(0)NRsR7, S(0)2Rs, -S(0)2NReR7, -NR6R7, -NHC (O) R6 y -NHS (O) 2R6] , -C(0)R6,
-C(0)CH2NR6R7, -C(0)ORs, -C(0)NHR6, -C(0)NR6R7y -S02NHR6; o R4 y Rs conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionado de O, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (O) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno disponible (con la condición que el nitrógeno no esté de este modo cuaternizado) o por 1 ó 2 grupos (Cl-4) alquilo; o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de imidazol, anillo que está opcionalmente sustituido en un carbono disponible por 1 ó 2 grupos metilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, ciclopropilo (opcionalmente sustituido con metilo), carboximetilo y (C2-4) alquilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, (Cl-4) alquilamino, di-(Cl-4) alquilamino, carboxi, (Cl-4) alcoxi e hidroxi; en donde un grupo (Cl-4) alquilamino o di- (Cl-4) alquilamino puede estar opcionalmente sustituido en la cadena de (Cl-4) alquilo con carboxi) ; o R6 o R7 pueden formar un anillo de heterociclilo saturado, enlazado a carbono, de 4 , 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(0)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (O) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono disponible por 1 ó 2 (Cl-4) alquilo; o R6 y R7 junto con un nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterociclilo saturado de 4 , 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionado de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(0)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (O) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono disponible (con la condición que el nitrógeno al cual R6 y R7 se unen no de este modo cuaternizado) por 1 ó 2 grupos (Cl-4) alquilo; con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno. 2. Compuesto de la fórmula (I), o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo caracterizado porque: R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, cianometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metiltio, y (C2-4) alquinilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alilo (opcionalmente sustituido en el doble enlace carbono-carbono por 1, 2 ó 3 grupos (Cl-4) alquilo) , metilo, cianometilo, carboximetilo, -CH2C(0)ORd, CH2C (0)NRsR7, (C2 -4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi, (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi , azido, ciano, -C(0)OR6, -OC(0)R6, carboxi, -C(0)NR6R7, S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NR6R7, -NHC(0)R6 y -NHS (O) 2R6] , -C(0)R6, -C(0)CH2NR6R7, -C(O)0R6, -C(0)NHR6, -C(0)NR6R7y -S02NHR6; o R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionado de O, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(0)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (O) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno disponible (con la condición que el nitrógeno no esté de este modo cuaternizado) o por 1 ó 2 grupos (Cl-4) alquilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, ciclopropilo (opcionalmente sustituido con metilo), carboximetilo y (C2-4) alquilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, (Cl-4) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, carboxi, (Cl-4) alcoxi e hidroxi; en donde un grupo (Cl-4) alquilamino o di- (Cl-4) alquilamino puede estar opcionalmente sustituido en la cadena de (Cl-4) alquilo con carboxi) ; o R6 o R7 pueden formar un anillo de heterociclilo saturado, enlazado a carbono, de 4 , 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(0)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (0) o
S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono disponible por 1 ó 2 (Cl-4) alquilo; o
R6 y R7 junto con un nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterociclilo saturado de 4 , 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionado de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(0)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (O) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono disponible (con la condición que el nitrógeno al cual Rd y R7 se unen no de este modo cuaternizado) por 1 ó 2 grupos (Cl-4) alquilo; con la condición que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno. 3. Compuesto de la fórmula (I) , o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque R1 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo. 4. Compuesto de la fórmula (I) , o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoro. 5. Compuesto de la fórmula (I) , o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a 4, caracterizado porque R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, carboximetilo,
CH2C(0)OR6, -CH2C(0)NR6R7, (C2 -4) alquilo [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, (Cl-4) alcoxi , (Cl-4) alcoxi (Cl-4) alcoxi, hidroxi (C2 -4) alcoxi, azido, ciano, -C(0)OR6, OC(0)R6, carboxi, -C(0)NRdR7, -S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NR6R7, -NHC (O) R6 y -NHS(0)2R6], -C(0)R6, y -C (O) CH2NR6R7. 6. Compuesto de la fórmula (I) , o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a 4, caracterizado porque R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo N de enlace) independientemente seleccionado de O, N y S, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)- y en donde un átomo de azufre en el anillo se puede oxidar opcionalmente a un grupo S (O) o S(0)2; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno disponible (con la condición que el nitrógeno no esté de este modo cuaternizado) o por 1 ó 2 grupos (Cl-4) alquilo .
7. Compuesto de la fórmula (I) , o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a 6, caracterizado porque R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, ciclopropilo (opcionalmente sustituido con metilo) , carboximetilo y (C2-4) alquilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de amino, (Cl-4) alquilamino, di- (Cl-4) alquilamino, carboxi, (Cl-4) alcoxi e hidroxi; en donde un grupo (Cl-4) alquilamino o di- (Cl-4) alquilamino puede estar opcionalmente sustituido en la cadena de (Cl-4) alquilo con carboxi).
8. Compuesto de la fórmula (I) , o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a 7, caracterizado porque es un diastereomero de la fórmula (la) da)
9. Compuesto de la fórmula (I), o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a 8, caracterizado porque se selecciona de: (5R)-3-[4-(6-{ (5S)-5-[ (Dimetilamino) metil] -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il}piridin-3-il) -3-fluorofenil] -5- (1H-1,2, 3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona; • (5R)-3 [3-Fluoro-4-(6-{ (5S)-5-[ (metilamino) metil ] - 4, 5 -dihidroisoxazol -3-il}piridin-3-il) fenil] -5- (1H-1,2,3-triazol- 1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona; (5R) -3- (3-Fluoro-4-{6- [ (5S) -5- (morfolin-4-ilmetil) -4, 5 -dihidroisoxazol -3 -il] piridin-3-il } fenil) -5- (1H-1,2,3 -triazol -1-ilmetil) -1 , 3 -oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [3-Fluoro-4- (6-{ (5S) -5- [ (4-metilpiperazin-1-il) metil] -4, 5 -dihidroisoxazol -3 - il }piridin-3-il) fenil] -5- (1H-1 , 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona; (5R) -3-{3-Fluoro-4- [6- ( (5S) -5-{ [ (2-hidroxietil) amino] metil} -4, 5-dihidroisoxazol -3-il) piridin-3-il) fenil} -5- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona; (5R) -3- [4- (6-{ (5S) -5- [ (Butilamino) metil] -4,5-dihidroisoxazol-3 -il }piridin-3-il) -3-fluorofenil] -5- (1H-1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona; (5R) -3- (3-Fluoro-4-{6-R5S) -5- (tiomorfolin-4 -ilmetil) -4, 5 -dihidroisoxazol -3-il] piridin-3-il] fenil) -5- (1H-1,2, 3 -triazol- 1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2 -ona; (5R) -3- [3-Fluoro-4- (6-{ (5S) -5- [ (1-oxidotiomorfolin-4-il) metil] -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il}piridin-3-il) fenil] -5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilmetil) -1,3-oxazolidin-2 -ona; (5R) -3- [4- (6-{ (5S) -5- [ (1 , 1-Dioxidotiomorfolin-4-il) metil] -4 , 5-dihidroisoxazol-3 -il}piridin-3-il) -3-fluorofenil] -5- (1H-1, 2 , 3 -triazol- 1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin- 2 -ona ; (5R) -3-{3-Fluoro-4- [6((5S)-5-{[(2-hidroxíetil) (metil) amino] metil } -4 , 5 -dihidroisoxazol -3-il) piridin-3-il] fenil} -5- (1H-1 , 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1,3- , oxazolidin-2-ona; (5R) -3- (3-Fluoro-4-{6- [ (5R) -5- (morfolin-4-ilmetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-3-il] piridin-3-il } fenil) -5- (1H-1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona; (5R) -3- (3-Fluoro-4-{6- [ (5S) -5- (pirrolidin-1-ilmetil) -4, 5 -dihidroisoxazol -3 -il] piridin-3- ) il} fenil) -5-(1H-1 , 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona; (5R) -3- (3-Fluoro-4-{6- [ (5S) -5- (piperidin-1-ilmetil) -4 , 5 -dihidroisoxazol -3-il] piridin-3-il } fenil) -5- (1H-1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2-ona; 5 (5R) -3- (4-{6- [ (5S) -5- (3 , 6-Dihidropiridin-l (2H) -ilmetil) -4, 5 -dihidroisoxazol -3 -il }piridin-3 - il } -3-fluorofenil) -5- (1H-1, 2 , 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-2 -ona ; { [ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo-5- (1H-1,2,3-triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il]metil}carbamato de ter-butilo; N1- [ (5S) -3- (5-2-Fluoro-4- [ (5R) -2-OXO-5- (1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil} -N2,N2-dimetilglicinamida; Nx[ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo-5- (1H-1,2,3- triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3-il] fenil }piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil} -N-metilglicinato de terbutilo; N-{ [ (5S) -3- (5- [2-Fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo-5- (1H- 1,2,3-triazol -1-ilmetil) -1 , 3 -oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2 -il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil} -N-metilglicina; N-{ [(5S) -3- (5-{2-Fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo-5- (1H-1,2,3-triazol- 1-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metil } -L-prolinamida; Nx-{ [ (5S) -3- (5-{2-Fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5- (1H- 1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4 , 5 -dihidroisoxazol -5-il] metil} -D-valinamida; Nx-{ [ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2-OXO-5- (1H-1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3 -il] fenil }piridin-2-il) -4 , 5 -dihidroisoxazol -5-il] metil} -L-alaninamida; Nx-{ [ (5S) -3- (5-{2-fluoro-4- [ (5R) -2-OXO-5- (1H-1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol -5-il] metil N2-trimetilglicinamida; N-{2-{{ [(5S) -3- (5-{2-Fluoro-4- [ (5R) -2 -oxo-5- (1H- 1,2, 3 -triazol -1-ilmetil) -1, 3 -oxazolidin-3 -il] fenil }piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol -5-il] metil} (metil) amino] -2-oxoetil } -N-metilglicina; N- [2- ( [ (5S) -3- (5-{2-Fluoro-4- [ (5R) -2-oxo-5- (1H-1,2, 3 -triazol- 1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-3-il] fenil }piridin- 2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil}amino) -2-oxoetil] glicina; (5R) -3- (3-Fluoro-4-{6- [ (5S) -5- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4, 5-dihidroisoxazol-3 -il]piridin-3-il} fenil) -5- (1H-1,2, 3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona; N- [2- ( {R5S) -3- (5-{2-Fluoro-4- [ (5R) -2-OXO-5- (1H-1,2, 3-triazol-1-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il] metil}amino) -2-oxoetil] -N-metilglicina; N'-fR5S) -3- (5-f2-Fluoro-4- [ (5R) -2-OXO-5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-1-ilmetil) -1, 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metil}-L-a-asparagina; N'-f [ (5S)-3-(5-{2-Fluoro-4-[ (5R) -2-oxo-5- (1H-1 , 2 , 3-triazol-1-ilmetil) -1 , 3-oxazolidin-3-il] fenil}piridin-2-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-il]metil}-L-a-glutamina
10. Método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
11. Compuesto de la invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque es para el uso como un medicamento .
12. Uso de un compuesto de la invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente.
13. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la invención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
14. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la composición comprendé una combinación de un compuesto de la fórmula (I) y un agente antibacteriano activo contra bacterias gram-positivas .
15. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la composición comprende una combinación de un compuesto de la fórmula (I) y un agente antibacteriano activo contra bacterias gramnegativas .
16. Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizables in vivo, • el proceso está caracterizado porque comprende uno de los procesos (a) a (j); y posteriormente si es necesario: i) remover cualquier grupo protector; ii) formar un pro-fármaco (por ejemplo un éster hidrolizable in vivo) ; y/o iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; en donde los procesos (a) a (j) son como sigue (en donde las variables son como se define en la reivindicación 1 a menos que se señale de otro modo) : a) al modificar un sustituyente en, o introducir un sustituyente en otro compuesto de la invención; b) por la reacción de una parte de un compuesto de la fórmula (II) en donde X es un grupo saliente útil en el acoplamiento de paladio[0], con una parte de un compuesto lia, en donde Y es una amina o derivado de amina, NR4R5 como se define anterior o posteriormente en la presente, un precursor sintético del mismo, o un derivado protegido (PG = grupo protector) del mismo y X es un grupo saliente que puede ser el mismo o diferente que en el compuesto (H) ; c) por la reacción de un derivado de carbamato de piridil-fenilo (III) (lll) en donde Y es una amina o un derivado de amina NR4R5 como se define anteriormente en la presente con un oxirano apropiadamente sustituido de la fórmula para formar un anillo de oxazolidinona; o por variaciones en este proceso en las cuales el carbamato se reemplaza por un isocianato o por una amina y/o en el cual el oxirano se reemplaza por un reactivo equivalente X-CH2-CH(0-opcionalmente preotegido) CH2R1 en donde X es un grupo desplazable; d) por reacción de un compuesto de la fórmula (I ) : en donde X es un sustituyente reemplazable con un compuesto de la fórmula (V) (V) en donde X' es un sustituyente reemplazable y en donde Y es como se define anteriormente en la presente; en donde los sustituyentes X y X' se eligen para ser pares complementarios de los sustituyentes conocidos en la técnica por ser adecuados como sustratos complementarios para reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición; e) por reacción de una oxima de la fórmula (VII) (Vil) con un compuesto de la fórmula (donde Y es como se define anteriormente en la presente) para formar un anillo de isoxazolina; f) por formación del anillo de triazol de un compuesto intermedio adecuadamente funcionalizado en el cual el sistema de anillo de isoxazol-piridil-fenilo estaría formado, por ejemplo; g) or cicloadición de una azida de la fórmula 1 con un acetilano = R ; h) por reacción de una aminometiloxazolidinona de la fórmula con una 1, 1-diahaloacetona-sulfonilhidrazona apropiada; i) para compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es halógeno, al reaccionar una azidometil -oxazolidinona de la fórmula con un cloruro de halovinilsulfonilo apropiado; j) por hidrólisis de esterasa enantioselectiva de una mezcla racémica de esteres de la fórmula en el centro pro-quiral para dar un grupo hidroxilo que se puede convertir en un sustituyente NR4R5.
17. Compuesto de la fórmula (Ha) caracterizado porque ya sea: a) X es un ácido borónico o éster y Y es NR4R5, en donde R4 y R5 son como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1; o b) X es halógeno e Y es -OR4, en donde R4 es como se define para la fórmula (I) en la reivindicación 1.